RU2695133C1 - Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2695133C1
RU2695133C1 RU2018117502A RU2018117502A RU2695133C1 RU 2695133 C1 RU2695133 C1 RU 2695133C1 RU 2018117502 A RU2018117502 A RU 2018117502A RU 2018117502 A RU2018117502 A RU 2018117502A RU 2695133 C1 RU2695133 C1 RU 2695133C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amine
pyrimidin
oxadiazol
cyclobutyl
difluoromethyl
Prior art date
Application number
RU2018117502A
Other languages
English (en)
Inventor
Юнтае Ким
Чанг Сик ЛИ
Дзунг Таек ОХ
Хиесеунг СОНГ
Дзин ЧОЙ
Дзаеиоунг ЛЕЕ
Original Assignee
Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. filed Critical Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2695133C1 publication Critical patent/RU2695133C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению производного оксадиазоламина, представленному формулой I, где R1 представляет собой -CF2H или -CF3; L1 и L2 отсутствуют; Z1-Z4, каждый независимо, представляет собой N или CRZ {где три или более Z1-Z4 не могут одновременно представлять собой N}, где RZ представляет собой -H; R2 представляет собой -H; Y1 представляет собой -CH2-, -NRc-, где RC представляет собой -H, -C(=O)-O(C1-C4алкил)фенил; a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4 {где a и b, все не могут быть равны 0}; L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует; кольцо В представляет собой -фенил, -гетероарил (выбранный из тиофена и пиридина), структуру (а), где Z5 и Z6, каждый независимо, представляет собой -O-; и R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина и морфолина {где гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом}, структуру (b), где Y2 представляет собой -O-, Y3-Y5, каждый независимо, представляет собой -CH- или -N-, c-f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 {где c и e, все не могут быть равны 0, и d и f, все не могут быть равны 0}. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой I, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Производное оксадизоламина по изобретению предназначено для лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 106 пр.
Figure 00000390
Figure 00000391
кольцо В,
Figure 00000392
структура (а),

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-549048RU/20
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛАМИНА, В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, производным оксадиазоламина, обладающим ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям; их применению при получении терапевтических препаратов; использующим их способам лечения; содержащим их фармацевтическим композициям и способам их получения.
Уровень техники
Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование, являются очень важными регуляторными модулями в основе биологических процессов в клетках и строго регулируются множеством ферментов. Гистоны являются компонентами главного белка хроматина и действуют в качестве стержня, вокруг которого скручивается ДНК. Кроме того, баланс гистонацетилирования и деацетилирования играет чрезвычайно важную роль в регуляции экспрессии генов.
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильные группы из лизиновых остатков на гистонпротеинах хроматина, и, как известно, ассоциированы с сайленсингом генов и индуцируют блокировку клеточного цикла, ангиогенное ингибирование, иммунное регулирование, гибель клеток и т.д. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование ферментативной функции HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток in vivo путем снижения активности факторов, связанных с выживанием раковых клеток, и активации факторов, связанных с опоптозом раковых клеток (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
У людей идентифицировано 18 HDAC, и они подразделяются на четыре класса на основе гомологии дрожжей HDAC. Среди них, 11 HDAC используют цинк в качестве кофактора, и их можно разделить на три группы: класс I (HDAC1, 2, 3 и 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7 и 9; IIb: HDAC6 и 10), класс IV (HDAC 11). Дополнительно, 7 HDAC класса III (SIRT 1-7) требуют NAD+ вместо цинка в качестве кофактора (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Различные ингибиторы HDAC находятся на доклинических или клинических стадиях разработки, но на сегодняшний день, только неселективные ингибиторы HDAC были определены в качестве противоопухолевых средств, и только вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) были одобрены для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Однако, в больших дозах, как известно, неселективные ингибиторы HDAC, как правило, вызывают побочные эффекты, такие как усталость и тошнота (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Такие побочные эффекты, как сообщается, связаны с ингибированием класса I HDAC. Из-за таких побочных эффектов использование неселективных ингибиторов HDAC в разработке лекарственных препаратов, за исключением противораковых препаратов, было ограниченно (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
Между тем, сообщалось, что селективное ингибирование класса II HDAC не проявляет токсичности, показанной при ингибировании класса I HDAC. Кроме того, при разработке селективных ингибиторов HDAC, побочные эффекты, такие как токсичность, которая вызывается при неселективном ингибировании HDAC, могут быть преодолены. Таким образом, селективные ингибиторы HDAC имеют потенциал для разработки в качестве терапевтических средств, эффективных при лечении различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Известно, что HDAC6, член класса IIb HDAC, присутствует главным образом в цитоплазме и участвует в деацетилировании ряда негистонных субстратов (HSP90, кортактин и т.д.), включая тубулин (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и домен с цинковыми пальцами C-конца можно связать к убиквитинированными белками. Известно, что HDAC6 имеет ряд негистонных белков в качестве субстратов и, таким образом, играет важную роль в различных заболеваниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные расстройства (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
Общей структурной характеристикой ингибиторов различных HDAC является структура, состоящая из кэп группы, линкерной и цинк связывающей группы (ZBG), как показано ниже на структуре вориностата. Многие исследователи провели изучение активности ингибирования фермента и селективности путем структурной модификации кэп группы и линкера. Среди этих групп, связывающая цинк группа, как известно, играет наиболее важную роль в активности ингибирования фермента и селективности (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 00000001
Связывающая цинк группа обычно представляет собой производное гидроксамовой кислоты или бензамида. В данном случае, производное гидроксамовой кислоты проявляет мощный ингибирующий HDAC эффект, но имеет проблемы, связанные с низкой биодоступностью и жесткой целевой активностью. Кроме того, у производного бензамида проблема заключается в том, что оно может продуцировать токсичные метаболиты in vivo, поскольку содержит анилин (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
Соответственно, существует необходимость в разработке селективных ингибиторов HDAC6 для лечения таких заболеваний, как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные расстройства, которые имеют связывающую цинк группу, с улучшенной биодоступностью и, в то же время, не вызывают каких-либо побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов, которые вызывают побочные эффекты.
Описание
Технические проблемы
Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения, производного оксадиазоламина, обладающего ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих соединения, производные оксадиазоламина, обладающие селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение способов получения новых соединений.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций для профилактики или лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, включая инфекционные заболевания; новообразования; заболевания эндокринной системы, относящиеся к питанию и метаболические заболевания; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; болезни глаз и придатков матки; сердечно-сосудистые заболевания; респираторные заболевания; заболевания органов пищеварения; болезни кожи и подкожной клетчатки; заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани; или врожденные пороки, деформации и хромосомные аномалии, которые содержат приведенные выше соединения.
Также другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения данных соединений при получении терапевтических препаратов против связанных с активностью HDAC6 заболеваний.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способов лечения связанных с активностью HDAC6 заболеваний, включающих введение терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих данные соединения.
Техническое решение поставленных задач
Настоящие авторы раскрыли соединения, производные оксадиазоламина, которые обладают ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и обнаружили, что эти соединения могут использоваться для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), тем самым завершив настоящее изобретение.
Как используется в данном описании, термин ʺ-(C1-C2алкил)-ʺ относится к -CH2- или -CH2CH2-.
Как используется в данном описании, термин ʺ-(C1-C4алкил) или -(C1-C6алкил)ʺ относится к насыщенному C1-C4 или C1-C6 углеводороду с прямой или разветвленной цепью, например, метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, пентилу или гексилу.
Как используется в данном описании, термин ʺ-(C2-C4алкенил)ʺ относится к ненасыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющей по меньшей мере одну двойную связь, например, этенилу, пропенилу или бутенилу.
Как используется в данном описании, термин ʺгетероциклоалкилʺ относится к насыщенному циклическому соединению, содержащему 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве члена кольца.
Как используется в данном описании, термин ʺгетероарилʺ относится к ароматическому циклическому соединению, содержащему 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве члена кольца.
Соединения, производные оксадиазоламина
Для достижения указанных выше целей, настоящее изобретение предоставляет соединение, производное оксадиазоламина, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль:
[формула I]
Figure 00000002
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
L1 и L2, каждый независимо, представляет собой -(C1-C2алкил)- или отсутствует;
Z1-Z4, каждый независимо, представляет собой N или CRZ {где три или более Z1-Z4 не могут одновременно представлять собой N}, где RZ представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I или -O(C1-C4алкил);
R2 представляет собой -H или -(C1-C4алкил);
Y1 представляет собой -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-, где RC представляет собой -H, -(C1-C6алкил), -(C1-C4алкил)-OH, -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкил), -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-O(C1-C4алкил), -C(=O)-O(C1-C4алкил)арил, -(C1-C4алкил)-C(=O)-O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4алкил), арил, -(C1-C4алкил)арил, -(C2-C4алкенил)арил, гетероарил, -(C1-C4алкил)-гетероарил, -C(=O)-(C3-C7циклоалкил), -(C2-C6гетероциклоалкил) или -(C1-C4алкил)-C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкил), {где по меньшей мере один H из -(C1-C6алкила), -(C1-C4алкил)-OH, -(C1-C4алкил)-O-(C1-C4алкила), -C(=O)-(C1-C4алкила), -C(=O)-O(C1-C4алкила), -C(=O)-O(C1-C4алкил)арила, -(C1-C4алкил)-C(=O)-O(C1-C4алкила), -(C1-C4алкил)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4алкила), арила, -(C1-C4алкил)арила, (C2-C4алкенил)арила, гетероарила, -(C1-C4алкил)гетероарила, -C(=O)-(C3-C7циклоалкила), -C2-C6гетероциклоалкила или -(C1-C4алкил)-C(=O)-(C2-C6гетероциклоалкила) может быть заменен -X (а именно: -F, Cl, Br или I)};
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4 {где a и b, все не могут быть равны 0};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -SO2-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000003
представляет собой -арил, -гетероарил,
Figure 00000004
или гетероциклоалкил, где Z5 и Z6, каждый независимо, представляет собой -CH2- или -O-; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, гетероциклоалкил {где гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом или гетероциклоалкилом},
Figure 00000005
, -O-арил, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4алкил), -C(=O)-O(C1-C4алкил), -NRARB, -C(=O)-NRARB или -S(=O)2-(C1-C4алкил), где Y2 представляет собой -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-, Y3-Y5, каждый независимо, представляет собой -CH- или -N-, и c-f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4 {где c и e, все не могут быть равны 0, и d и f, все не могут быть равны 0}, где RA и RB, каждый независимо, представляет собой -H или -(C1-C4алкил) {где по меньшей мере один H из -(C1-C4алкила) может быть заменен -X (а именно: -F, Cl, Br или I) или -OH}.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения,
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
L1 и L2 отсутствуют;
Z1 и Z3 представляют собой N;
Z2 и Z4 представляют собой CRZ, где RZ представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I или -O(C1-C4алкил);
R2 представляет собой -H или -(C1-C4алкил);
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где RC представляет собой -H или -C(=O)-O(C1-C4алкил)арил {где по меньшей мере один H из -C(=O)-O(C1-C4алкил)арила может быть заменен -X};
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, (C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000003
представляет собой фенил, пиридин, бензо[d][1,3]диоксол, тиофен, пиримидин, пиразин или пиридазин; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, пиперидин, морфолино, пиперазин или пирролидин {где пиперидин, морфолино, пиперазин или пирролидин может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом} или
Figure 00000005
, где Y2 представляет собой -O-, Y3 и Y5 представляют собой -CH-, Y4 представляет собой -N-, c и e, каждый независимо, равен целому числу 0, 1 или 2 {где c и e, все не могут быть равны 0}, и d и f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где d и f, все не могут быть равны 0}.
Предпочтительно, соединением, производным оксазоламина, представленным указанной выше формулой I, может быть соединение, представленное следующей формулой II:
[формула II]
Figure 00000006
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где Rc представляет собой -H или -C(=O)-O(C1-C4алкил)арил;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, предпочтительно, кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил, когда Y1 представляет собой -CH2-, или кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероциклоалкил, содержащий один N, когда Y1 представляет собой -NRc-};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, (C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000003
представляет собой фенил, пиридин, бензо[d][1,3]диоксол и тиофен; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, пиперидин, морфолино {где пиперидин может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом} или
Figure 00000007
.
Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения,
R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где RC представляет собой -H или
Figure 00000008
;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, и кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил, когда Y1 представляет собой -CH2-, или кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероциклоалкил, содержащий один N, когда Y1 представляет собой -NRc-};
L3 представляет собой -CH2-,-CH2-SO2- или отсутствует;
Figure 00000003
представляет собой фенил, пиридин, бензо[d][1,3]диоксол и тиофен; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, морфолино,
Figure 00000009
,
Figure 00000007
или
Figure 00000010
, где R7 представляет собой -H или -(C1-C4алкил).
Согласно одному из вариантов осуществления, соединением, представленным формулой I, может быть соединение, представленное формулой I-1:
[формула I-1]
Figure 00000011
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2 -, -NH- или
Figure 00000012
,
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, и кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил, когда Y1 представляет собой -CH2-, или кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероциклоалкил, содержащий один N, когда Y1 представляет собой -NRc-};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, морфолино, пиперидин {где пиперидин может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом} или
Figure 00000007
.
Предпочтительно, пиперидин представляет собой
Figure 00000009
или
Figure 00000010
, и R7 представляет собой -H или -(C1-C4алкил).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединением, представленным формулой I, может быть соединение, представленное следующей формулой I-2:
[формула I-2]
Figure 00000013
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, и кольцо, сформированное a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует; и
X1 и X2, каждый независимо, представляет собой N или C {где оба X1 и X2 не могут одновременно представлять собой N}.
Согласно еще другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединением, представленным формулой I, может быть соединение, представленное следующей формулой I-3:
[формула I-3]
Figure 00000014
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, и кольцо, сформированное a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует; и
X3 и X4, каждый независимо, представляет собой S или C {где X3 и X4 не могут одновременно представлять собой S или C}.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, соединением, представленным формулой I, может быть соединение, представленное следующей формулой I-4:
[формула I-4]
Figure 00000015
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, и кольцо, сформированное a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил}; и
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует.
Конкретные соединения, представленные формулой I, показаны в таблице 1 ниже:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Названия конкретных соединений, представленных формулой I, показаны в таблице 2 ниже:
Таблица 2
Прим. Соединение Название соединения
1 1524 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пиримидин-2-амин
2 1526 N-(1-фенилциклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
3 1559 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амин
4 1579 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопентил)пиримидин-2-амин
5 1580 N-(1-фенилциклопентил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
6 1581 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклогексил)пиримидин-2-амин
7 1582 N-(1-фенилциклогексил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
8 1603 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
9 1604 N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
10 1605 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
11 1606 N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
12 1607 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
13 1608 N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
14 1609 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
15 1610 N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
16 1611 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
17 1612 N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
18 1614 N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
19 1615 N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
20 1616 N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
21 1617 N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
22 1618 N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
23 1640 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин
24 1641 N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
25 1642 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
26 1670 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
27 1671 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
28 1672 N-(1-(о-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
29 1673 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(м-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
30 1674 N-(1-(м-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
31 1675 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(п-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
32 1676 N-(1-(п-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
33 1677 бензил 4-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
34 1678 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(4-фенилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амин
35 1683 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
36 1711 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
37 1712 N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
38 1713 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
39 1714 N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
40 1722 N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
41 1723 N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
42 1738 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
43 1740 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
44 1741 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
45 1742 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
46 1761 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклобутил)фенол
47 1779 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
48 1780 N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
49 1817 N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
50 1818 N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
51 1819 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
52 1820 N-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
53 1821 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
54 1822 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
55 1826 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
56 1827 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
57 1828 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
58 1832 N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
59 1833 N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
60 1834 N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
61 1835 N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
62 1836 N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
63 1837 N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
64 1838 N-(1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
65 1913 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин
66 1959 N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
67 1960 N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
68 1961 N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
69 1962 N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
70 1963 N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
71 1964 N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
72 1965 N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
73 1966 N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
74 2023 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
75 2026 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тозилметил)циклобутил)пиримидин-2-амин
76 2027 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
77 2028 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
78 2030 N-(1-бензилциклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
79 2033 N-(1-(2-(трифторметокси)фенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
80 2034 N-(1-(2,4-дифторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
81 2035 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
82 2036 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
83 2037 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
84 2038 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тиофен-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин
85 2040 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тиофен-2-ил)циклопропил)пиримидин-2-амин
86 2041 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
87 2042 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
88 2043 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
89 2044 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
90 2045 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
91 2046 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фтор-3-морфолинофенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
92 2047 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
93 2048 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
94 2049 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
95 2050 N-(1-(3-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
96 2051 N-(1-(3-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
97 2052 N-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
98 2053 N-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
99 2054 N-(1-(4-хлор-3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
100 2055 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклопропил)пиримидин-2-амин
101 2056 N-(1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
102 2057 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
103 2058 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
104 2060 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
105 2061 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
106 2062 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-морфолинофенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
Предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 1524, 1559, 1579, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1614, 1615, 1616 и 1640. Более предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 1559, 1607, 1609, 1614, 1615 и 1640.
Как используется в данном описании, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ означает любую соль, которая обычно используется в фармацевтической области. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но, не ограничиваясь ими, соли с неорганическими ионами, такими как ионы кальция, калия, натрия или магния, соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислот, йодистоводородная кислота, хлорная кислота или серная кислота, соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, угольная кислота, ванилиновая кислота, йодистоводородная кислота или подобные, соли сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, соли аминокислот, таких как глицин, аргинин или лизин, и соли с аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, аммиак, пиридин или пиколин.
В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, бромистой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой или подобными.
Соединения, представленные формулой I, могут содержать один или более асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в форме рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Соединения формулы I могут быть разделены на такие изомеры методами, известными в данной области техники, например, колоночной хроматографией или ВЭЖХ. Альтернативно, стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ и/или реагентов известной конфигурации.
Способы получения соединений, производных оксадиазоламина
Настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений, производных оксазоламина, представленных формулой I, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительные способы получения соединений, производных оксазоламина, представленных формулой I, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей показаны на реакционных схемах 1-6 ниже, а также включают модификации, очевидные специалисту в данной области техники.
На реакционных схемах 1-6 ниже, R3 обозначает
Figure 00000022
.
На реакционной схеме 1 ниже показан способ получения промежуточного продукта для получения соединения, производного оксазоламина, представленного формулой I, его оптического изомера или их фармацевтически приемлемой соли.
[Реакционная схема 1]
Figure 00000023
На реакционной схеме 1 выше, показан способ получения соединения имеющего в своем строении структуру первичного амина. Как показано на реакционной схеме 1, соединения формулы 1-1-6, которые имеют различные структуры, получают из конкретных исходных веществ по следующим трем методикам.
1. Соединение формулы 1-1-1 подвергают взаимодействию с цианидом калия, с получением соединения формулы 1-1-2. Соединение формулы 1-1-2 подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-1-3, с получением соединения формулы 1-1-4. Нитрильное соединение формулы 1-1-4 подвергают гидролизу, с получением соединения формулы 1-1-5, имеющего в своем строении структуру амина, которое затем подвергают реакции перегруппировки Гофмана, с получением, таким образом, соединения формулы 1-1-6, имеющего в своем строении структуру амина.
2. К соединению формулы 1-1-7 добавляют сульфинамид Эльмана, с получением аминного соединения формулы 1-1-8, которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы 1-1-9, которое является нуклеофилом, с получением, таким образом, соединения формулы 1-1-10. Соединение формулы 1-1-10 обрабатывают хлористоводородной кислотой для удаления алкилсульфинила (например, бутилсульфинила), с получением, таким образом, аммониевой соли соединения формулы 1-1-6, имеющего в своем строении структуру амина.
3. Использование соединения формулы 1-1-11, при котором получают соединение формулы 1-1-6, которое имеет введенный циклопропан (Kulinkovich-Szymoniak Reaction, J. Org. Chem., 2002, 67, 3965.).
[Реакционная схема 2]
Figure 00000024
На реакционной схеме 2 выше, показан способ синтеза соединения, имеющего в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Как показано в данном описании, соединение формулы 1-1-6, полученное согласно реакционной схеме 1 выше, подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-2-1, с получением соединения формулы 1-2-2. Сложноэфирную группу соединения формулы 1-2-2 подвергают замещению гидразином, и затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты или ангидридом дифторуксусной кислоты с получением, таким образом, соединения формулы 1-2-5. Альтернативно, в случае соединения формулы 1-2-4, которое не имеет сформированного оксадиазольного кольца, его подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-(триэтиламмониосульфонил)метанимидатом (реагент Бургесса), с получением, таким образом, соединения формулы 1-2-5, которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола.
В настоящем изобретении соединения, которые получены согласно приведенной выше реакционной схеме, включают соединения 1524, 1526, 1559, 1579, 1580, 1581, 1582, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1640, 1641, 1642, 1670, 1671, 1672, 1673, 1674, 1675, 1676, 1711, 1712, 1713, 1714, 1722, 1723, 1738, 1740, 1741, 1742, 1761, 1779, 1780, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1913, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1964, 1965, 1966, 2026, 2027, 2028, 2030, 2033, 2034, 2038, 2040, 2042, 2043, 2044, 2045, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2057, 2058 и 2061.
[Реакционная схема 3]
Figure 00000025
На реакционной схеме 3 выше, показан способ синтеза 1,3,4-оксадизольного соединения, имеющего в своем строении гетероциклоалкильную структуру. Как показано в данном описании, к амину формулы 1-3-1 добавляют защитную группу, с получением соединения формулы 1-3-2. Соединение формулы 1-3-2 подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-1-2, с получением соединения формулы 1-3-3, и нитрильное соединение формулы 1-3-3 подвергают гидролизу, с получением соединения формулы 1-3-4, имеющего в своем строении структуру амина, которое затем подвергают реакции перегруппировки Гофмана, с получением, таким образом, соединения формулы 1-3-5, имеющего в своем строении структуру амина. Затем соединение формулы 1-3-5 подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-2-1, с получением соединения формулы 1-3-6, и сложноэфирную группу формулы 1-3-6 подвергают замещению гидразином, и затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты или ангидридом дифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы 1-3-8. Затем, соединение формулы 1-3-8 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-(триэтиламмониосульфонил)метанимидатом (реагент Бургесса), с получением соединения формулы 1-3-9 (например, соединения 1677), которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Затем защитную группу удаляют, с получением, таким образом, соединения формулы 1-3-10 (например, соединения 1678).
[Реакционная схема 4]
Figure 00000026
На реакционной схеме 4 выше, показан способ синтеза соединения, имеющего в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Как показано в данном описании, соединение формулы 1-4-1 подвергают гидролизу, с получением соединения формулы 1-4-2, которое затем подвергают реакции сочетания амидов, с получением соединения формулы 1-4-3. Затем соединение формулы 1-4-3 подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты или ангидридом дифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы 1-4-4, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-(триэтиламмониосульфонил)метанимидатом (реагент Бургесса), с получением, таким образом, соединения формулы 1-4-5, которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Соединение формулы 1-4-5 подвергают реакции окисления, с получением соединения формулы 1-4-6, которое затем подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-1-6, с получением, таким образом, соединения формулы 1-4-7 (например, соединения 1683).
[Реакционная схема 5]
Figure 00000027
На реакционной схеме 5 выше, показан способ синтеза соединения, которое включает производное гетероциклического амина, и которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Как показано в данном описании, к амину формулы 1-1-6 добавляют защитную группу, с получением соединения формулы 1-5-1. Затем, соединение формулы 1-5-1 подвергают реакции сочетания C-N (реакция Бухвальда) с соединением формулы 1-5-2, которое представляет собой производное гетероциклического амина, с получением, таким образом, соединения формулы 1-5-3. Затем защитную группу удаляют, с получением соединения формулы 1-5-4. На реакционной схеме 5 выше, X представляет собой -CH2-, -NH-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-, и n и m, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3, при условии, что n и m, все не могут быть равны 0.
Кроме того, соединение формулы 1-5-4 подвергают реакции сочетания C-N (реакция Бухвальда) с соединением формулы 1-5-2, с получением соединения формулы 1-5-5. Затем нитрильное соединение формулы 1-5-5 подвергают гидролизу, с получением соединения формулы 1-5-6, имеющего в своем строении структуру амина, которое затем подвергают реакции перегруппировки Гофмана, с получением, таким образом, соединения формулы 1-5-4.
Соединение формулы 1-5-4 подвергают реакции замещения с соединением формулы 1-2-1, с получением соединения формулы 1-5-7. Сложноэфирную группу соединения формулы 1-5-7 подвергают замещению гидразином, и затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты или ангидридом дифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы 1-5-9, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-(триэтиламмониосульфонил)метанимидатом (реагент Бургесса), с получением, таким образом, соединения формулы 1-5-10, которое включает производное гетероциклического амина, и которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола.
В настоящем изобретении соединения, которые получены согласно приведенной выше реакционной схеме, включают соединения 2041, 2062 и 2046.
[Реакционная схема 6]
Figure 00000028
На реакционной схеме 6 выше, показан способ синтеза соединения, которое включает производное гетероциклического амина, и которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. Как показано в данном описании, амин формулы 1-2-2 подвергают реакции сочетания C-C (реакция Судзуки) с защищенным соединением формулы 1-6-1, с получением соединения формулы 1-6-2. Затем соединение формулы 1-6-2 подвергают гидрированию, с получением соединения формулы 1-6-3, которое затем подвергают восстановительному аминированию и реакциям замещения, с получением, таким образом, соединения формулы 1-6-4. Сложноэфирную группу соединения формулы 1-6-4 подвергают замещению гидразином, и затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты или ангидридом дифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы 1-6-6, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-(триэтиламмониосульфонил)метанимидатом (реагент Бургесса), с получением, таким образом, соединения формулы 1-6-7, которое включает производное гетероциклического амина, и которое имеет в своем строении структуру 1,3,4-оксадизола. На реакционной схеме 6 выше, R представляет собой либо
Figure 00000029
замещающую группу, определенную как
Figure 00000005
в формуле I, или -(C1-C4алкил).
В настоящем изобретении, соединения, которые получены согласно приведенной выше реакционной схеме, включают соединения 2023, 2035, 2036, 2037 и 2060.
Композиции, содержащие соединения, производные оксадиазоламина, их применение и способы лечения заболеваний
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль:
[формула I]
Figure 00000002
где формула I определена, как указано выше.
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), содержащую соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль:
[формула I]
Figure 00000002
где формула I определена, как указано выше.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет существенный эффект при профилактике или лечении связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6) заболеваний путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6 (HDAC6).
Связанные с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6) заболевания включают инфекционные заболевания, такие как прионная инфекция; новообразования, такие как доброкачественные опухоли (например, миелодиспластический синдром) или злокачественные опухоли (например, множественная миелома, лимфома, лейкемия, рак легких, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак простаты, уротелиальная карцинома, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак мозга, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); эндокринные, относящихся к питанию и метаболические заболевания, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие расстройства, такие как депрессия или синдром Ретта, и подобные; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (SMA), спиноцеребеллярная атаксия (SCA)), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), расстройства движения (например, болезнь Паркинсона), невропатия (например, наследственная нейропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадические нейропатии, воспалительная невропатия, индуцированная лекарством нейропатия), заболевания двигательного нейрона (боковой амиотрофический склероз (ALS)) или демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)), и подобные; болезни глаз и придатков матки, таких как увеит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как фибрилляция предсердий или инсульт, и подобные; респираторные заболевания, такие как астма; заболевания органов пищеварения, такие как алкогольные заболевания печени, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона или язвенная болезнь кишечника, и подобные; болезни кожи и подкожной клетчатки, такие как псориаз; болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит или системная красная волчанка (SLE), и подобные; или врожденные пороки развития, деформация и хромосомные аномалии, такие как аутосомно-доминирующая поликистозная болезнь почек, а также расстройства или заболевания, связанные с аномальной функцией гистондеацетилазы.
Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше в связи с фармацевтически приемлемой солью соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению.
Для введения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к соединению формулы I, его изомеру или их фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель, который используется в настоящем изобретении, может представлять собой по меньшей мере один из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, буферизованного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и смеси двух или более из них. При необходимости, композиция может содержать другие общепринятые добавки, такие как антиоксидант, буферирующий или бактериостатический агент. Кроме того, композиция может быть сформулирована в инъецируемые формы, такие как растворы, суспензии, густая жидкость и т.д., пилюли, капсулы, гранулы или таблетки при использовании разбавителя, диспергирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего и лубриканта. Таким образом, композиция настоящего изобретения может быть представлена в форме пластыря, жидкости, пилюли, капсулы, гранулы, таблетки, суппозитория и т.д. Такие составы могут быть получены общеизвестными способами, которые используются для формулирования в данной области, или способами, описанными в Remington's Pharmaceutical Science (the latest edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от предполагаемого использования. Доза фармацевтической композиции варьируется в зависимости от массы пациента, возраста, пола, состояния здоровья и диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и подобного. Дневная доза соединения формулы I по настоящему изобретению может составлять примерно от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, и может вводиться от одного до нескольких раз в день.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать, в дополнение к соединению, представленному формулой I, его стереоизомеру или их фармацевтически приемлемой соли, один или более активных ингредиентов, которые проявляют идентичную или аналогичную лекарственную эффективность.
Настоящее изобретение также предоставляет способ профилактики или лечения опосредованного гистондеацетилазой заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в данном описании, термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения, представленного формулой I, которое эффективно для профилактики или лечения связанного с активностью гистондеацетилазы 6 заболевания.
Настоящее изобретение также предоставляет способ селективного ингибирования HDAC6, включающий введение соединения формулы I, его стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли млекопитающим, включая человека.
Способ профилактики или лечения связанного с активностью гистондеацетилазы 6 заболевания по настоящему изобретению включает ингибирование или предотвращение заболевания, а также направлен на саму болезнь до появления симптомов путем введения соединения, представленного формулой I. При лечении заболеваний, величина профилактической или терапевтической дозы конкретного активного ингредиента зависит от характера и тяжести болезни или состояния и может также варьироваться в зависимости от пути, по которому активный ингредиент вводится. Доза и частота дозирования также будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Подходящие схемы дозирования могут быть легко выбраны специалистом в данной области с должным учетом всех таких рассмотренных факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения связанного с активностью гистондеацетилазы 6 заболевания по настоящему изобретению может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, полезного при лечении данного заболевания вместе с соединением, представленным формулой I, в котором дополнительное активное средство может проявлять синергический эффект с соединением формулы I или способствовать данному эффекту.
Настоящее изобретение предназначено также для обеспечения применения соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения связанного с активностью гистондеацетилазы 6 заболевания. При получении лекарственного препарата соединение, представленное формулой I, может быть смешано с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем или подобным, и объединено с другим активным средством таким образом, чтобы активные ингредиенты могли обладать синергическими эффектами.
Подробности, приведенные при применении в композиции и способе лечения по настоящему изобретению, могут быть соответствующим образом комбинироваться, если отсутствуют противоречия друг относительно друга.
Положительные эффекты
Соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли могут селективно ингибировать HDAC6 и, таким образом, проявлять превосходное воздействие на профилактику или лечение связанного с активностью гистондеацетилазы 6 заболевания.
Варианты осуществления изобретения
Далее будут представлены предпочтительные примеры для оказания помощи в понимании настоящего изобретения. Однако эти примеры предоставлены только для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Получение соединений, производных оксадиазоламина
Конкретными способами получения соединений формулы I являются следующие.
Пример 1: Соединение 1524, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] этил 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000030
Раствор гидрохлорида 1-фенилциклопропан-1-амина (1,000 г, 5,894 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (1,155 г, 6,189 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,265 мл, 12,968 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (5 мл) и гексана (50 мл). Выпавший в результате осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили, с получением этил 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилата в виде бледно-оранжевого твердого вещества (0,900 г, 53,9%).
[Стадия 2] 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000031
Этил 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,400 г, 1,412 ммоль) и моногидрат гидразина (1,372 мл, 28,236 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,367 г, 96,5%).
[Стадия 3] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000032
Раствор 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,200 г, 0,743 ммоль) и триэтиламина (0,155 мл, 1,114 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,083 мл, 0,668 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили, с получением N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,144 г, 55,8%).
[Стадия 4] Соединение 1524
Figure 00000033
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,268 г, 0,772 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,276 г, 1,157 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30% до 60%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,031 г, 12,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 7,33-7,27 (м, 4H), 7,24-7,20 (м, 1H), 6,91 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 1,50-1,40 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 330,3 (M++1).
Пример 2: Соединение 1526, N-(1-фенилциклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-фенилциклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000034
Раствор 2-((1-фенилциклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,200 г, 0,743 ммоль) и триэтиламина (0,155 мл, 1,114 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,093 мл, 0,668 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30% до 100%), что давало 2-((1-фенилциклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,051 г, 18,8%).
[Стадия 2] Соединение 1526
Figure 00000035
2-((1-фенилциклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,097 г, 0,266 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,095 г, 0,398 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30% до 60%), что давало N-(1-фенилциклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,003 г, 3,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 7,33-7,20 (м, 5H), 6,48 (с, 1H), 1,47-1,46 (м, 2H), 1,43-1,42 (м, 2H); ЖХМС (ES) m/z 348,1 (M++1).
Пример 3: Соединение 1559, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] этил 2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000036
Гидрохлорид 1-фенилциклобутан-1-амина (0,353 г, 1,922 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,377 г, 2,018 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,343 мл, 7,687 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), и затем суспензию перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,277 г, 48,5%).
[Стадия 2] 2-((1-Фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000037
Этил 2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,277 г, 0,932 ммоль) и моногидрат гидразина (0,905 мл, 18,631 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,163 г, 61,8%).
[Стадия 3] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000038
Раствор 2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,163 г, 0,575 ммоль) и триэтиламина (0,120 мл, 0,863 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,056 мл, 0,518 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10% до 50%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,128 г, 61,6%).
[Стадия 4] Соединение 1559
Figure 00000039
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,128 г, 0,354 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,127 г, 0,531 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,029 г, 23,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,25-7,23 (м, 1H), 6,89 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 2,80-2,73 (м, 2H), 2,66-2,59 (м, 2H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 344,3 (M++1).
Пример 4: Соединение 1579, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопентил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-Фенилциклопентан-1-карбонитрил
Figure 00000040
Раствор фенилацетонитрила (2,000 г, 17,085 ммоль) и 1,4-дибромбутана (2,325 мл, 17,085 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с гидридом натрия (60,00%, 1,504 г, 37,588 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C дополнительно в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-Фенилциклопентан-1-карбонитрил использовали без дальнейшей очистки (3,830 г, 121,0%, коричневое масло).
[Стадия 2] 1-Фенилциклопентан-1-карбоксамид
Figure 00000041
Раствор 1-фенилциклопентан-1-карбонитрила (1,530 г, 8,935 ммоль) и полифосфорной кислоты (115,00%,, 5 мл) смешивали при комнатной температуре, перемешивали при 110°C дополнительно в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. И затем, полученную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (300 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением 1-фенилциклопентан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (1,340 г, 79,2%).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-Фенилциклопентан-1-амина
Figure 00000042
Раствор 1-фенилциклопентан-1-карбоксамида (1,350 г, 7,248 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 6,765 мл, 20,294 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с гипохлоритом натрия (11,00% раствор, 5,675 мл, 10,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 17 часов. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор, 2,718 мл, 10,872 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Гидрохлорид 1-фенилциклопентан-1-амина отделяли фильтрованием и сушили, что гидрохлорид давало 1-фенилциклопентан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,753 г, 53,4%).
[Стадия 4] этил 2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000043
Гидрохлорид 1-фенилциклопентан-1-амина (0,753 г, 3,809 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,746 г, 3,999 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,317 мл, 19,043 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 90°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 15%), что давало этил 2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого масла (0,345 г, 29,1%).
[Стадия 5] 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000044
Этил 2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,345 г, 1,108 ммоль) и моногидрат гидразина (1,077 мл, 22,159 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,303 г, 92,0%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000045
Раствор 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,504 ммоль) и триэтиламина (0,105 мл, 0,757 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,454 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 60%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,183 г, 96,6%).
[Стадия 7] Соединение 1579
Figure 00000046
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклопентил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,192 г, 0,511 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,183 г, 0,767 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопентил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,047 г, 25,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,22 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (т, J=51,7 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 2,48-2,44 (м, 2H), 2,26-2,23 (м, 2H), 1,94-1,90 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 358,5 (M++1).
Пример 5: Соединение 1580, N-(1-фенилциклопентил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-фенилциклопентил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000047
Раствор 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,504 ммоль) и триэтиламина (0,105 мл, 0,757 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,064 мл, 0,454 ммоль). Реакционную смесь, полученную при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. И затем к фильтрату добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 60%), что давало 2-((1-фенилциклопентил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,145 г, 73,1%).
[Стадия 2] Соединение 1580
Figure 00000048
2-((1-фенилциклопентил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,150 г, 0,385 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,138 г, 0,578 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-фенилциклопентил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,010 г, 6,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,46-7,43 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,25-2,21 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 2,48-2,43 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 2H), 1,92-1,90 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 376,5 (M++1).
Пример 6: Соединение 1581, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклогексил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-Фенилциклогексан-1-карбонитрил
Figure 00000049
Раствор фенилацетонитрила (2,000 г, 17,072 ммоль) и 1,5-дибромпентана (2,036 мл, 17,072 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с гидридом натрия (60,00%, 1,502 г, 37,559 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C дополнительно в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-фенилциклогексан-1-карбонитрил использовали без дальнейшей очистки (3,370 г, 115,3%, коричневое масло).
[Стадия 2] 1-Фенилциклогексан-1-карбоксамид
Figure 00000050
Чистую смесь 1-фенилциклогексан-1-карбонитрила (1,660 г, 8,960 ммоль) и полифосфорной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем при 110°C дополнительно в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. И затем, полученную смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) при 0°C, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (10 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало 1-фенилциклогексан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (1,090 г, 59,8%).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-Фенилциклогексан-1-амина
Figure 00000051
Раствор 1-фенилциклогексан-1-карбоксамида (1,090 г, 5,362 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 5,004 мл, 15,013 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с гипохлоритом натрия (11,00%, 5,080 г, 7,507 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 17 часов. И затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор, 2,011 мл, 8,043 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-фенилциклогексан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,536 г, 47,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000052
Гидрохлорид 1-фенилциклогексан-1-амина (0,536 г, 2,532 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,496 г, 2,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,205 мл, 12,658 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), затем перемешивали при 90°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. И затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 15%), что давало этил 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого масла (0,372 г, 45,2%).
[Стадия 5] 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000053
Этил 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,372 г, 1,143 ммоль) и моногидрат гидразина (1,111 мл, 22,863 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,342 г, 96,1%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000054
Раствор 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,170 г, 0,546 ммоль) и триэтиламина (0,114 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,086 г, 0,491 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 60%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,205 г, 96,4%).
[Стадия 7] Соединение 1581
Figure 00000055
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,215 г, 0,552 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,197 г, 0,828 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклогексил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,065 г, 31,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,46-7,43 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,01-6,75 (м, 1H), 6,11 (с, 1H), 2,54 (д, J=13,5 Гц, 2H), 1,94 (тд, J=13,1, 3,7 Гц, 2H), 1,81-1,60 (м, 5H), 1,42-1,29 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 372,3 (M++1).
Пример 7: Соединение 1582, N-(1-фенилциклогексил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-фенилциклогексил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000056
Раствор 2-((1-фенилциклогексил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,170 г, 0,546 ммоль) и триэтиламина (0,114 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,069 мл, 0,491 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 60%), что давало 2-((1-фенилциклогексил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,180 г, 80,9%).
[Стадия 2] Соединение 1582
Figure 00000057
2-((1-фенилциклогексил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,180 г, 0,442 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,158 г, 0,663 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-фенилциклогексил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бледно-желтого твердого вещества (0,020 г, 11,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,44 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,15 (с, 1H), 2,54 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,94 (тд, J=13,1, 3,7 Гц, 2H), 1,81-1,60 (м, 5H), 1,43-1,36 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 390,3 (M++1).
Пример 8: Соединение 1603, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000058
Раствор 2-(4-метоксифенил)ацетонитрила (5,000 г, 33,972 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,989 г, 74,738 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (3,447 мл, 33,972 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (1,760 г, 27,7%).
[Стадия 2] 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000059
Раствор 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,760 г, 9,400 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,376 г, 2,350 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 3,197 г, 28,199 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,030 г, 0,094 ммоль) в метаноле (150 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,810 г, 93,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000060
Раствор 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,810 г, 8,818 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 6,904 мл, 12,345 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 8,230 мл, 24,691 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 3,307 мл, 13,227 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,546 г, 29,0%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000061
Гидрохлорид 1-(4-метоксифенил)циклобутан-1-амина (0,546 г, 2,555 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,501 г, 2,683 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,225 мл, 12,774 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,239 г, 28,6%).
[Стадия 5] 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000062
Этил 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,478 г, 1,460 ммоль) и моногидрат гидразина (1,419 мл, 29,202 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,433 г, 94,6%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000063
Раствор 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,319 ммоль) и триэтиламина (0,067 мл, 0,479 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,287 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,040 г, 32,0%).
[Стадия 7] Соединение 1603
Figure 00000064
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,040 г, 0,102 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,037 г, 0,153 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,022 г, 57,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20-6,76 (м, 3H), 6,40 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,76-2,70 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,20-2,13 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 374,4 (M++1).
Пример 9: Соединение 1604, N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000065
Раствор 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,204 г, 0,651 ммоль) и триэтиламина (0,136 мл, 0,977 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,083 мл, 0,586 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 60%), что давало 2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,057 г, 21,4%).
[Стадия 2] Соединение 1604
Figure 00000066
2-((1-(4-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,057 г, 0,139 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,050 г, 0,209 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,008 г, 14,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 392,4 (M++1).
Пример 10: Соединение 1605, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000067
Раствор 2-(3-метоксифенил)ацетонитрила (5,000 г, 33,972 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,989 г, 74,738 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (3,447 мл, 33,972 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,810 г, 44,2%).
[Стадия 2] 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000068
Раствор 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,810 г, 15,007 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,600 г, 3,752 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,105 г, 45,022 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,048 г, 0,150 ммоль) в метаноле (150 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,970 г, 64,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000069
Раствор 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,970 г, 9,598 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 7,515 мл, 13,437 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 8,958 мл, 26,873 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 3,599 мл, 14,396 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,070 г, 52,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000070
Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)циклобутан-1-амина (1,070 г, 5,007 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,981 г, 5,257 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,360 мл, 25,034 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (1,140 г, 69,5%).
[Стадия 5] 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000071
Этил 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (1,140 г, 3,482 ммоль) и моногидрат гидразина (3,385 мл, 69,644 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,636 г, 58,3%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000072
Раствор 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,336 г, 1,072 ммоль) и триэтиламина (0,224 мл, 1,608 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,105 мл, 0,965 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,103 г, 24,5%).
[Стадия 7] Соединение 1605
Figure 00000073
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,100 г, 0,256 ммоль) и хлористоводородную кислоту (0,010 г, 0,268 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,056 г, 58,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 2H), 7,02-6,76 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,22-2,15 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 374,4 (M++1).
Пример 11: Соединение 1606, N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000074
Раствор 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,300 г, 0,957 ммоль) и триэтиламина (0,200 мл, 1,436 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,122 мл, 0,862 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 60%), что давало 2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,080 г, 20,4%).
[Стадия 2] Соединение 1606
Figure 00000075
2-((1-(3-метоксифенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,423 г, 1,033 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 37,00%, 0,998 г, 1,550 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,049 г, 12,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,11-7,07 (м, 2H), 6,81-6,78 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 392,1 (M++1).
Пример 12: Соединение 1607, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000076
Раствор 2-(3-фторфенил)ацетонитрила (6,000 г, 44,398 ммоль) и гидрид натрия (2,344 г, 97,676 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (4,504 мл, 44,398 ммоль), перемешивали при 50°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили при 0°C добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией гексаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (4,270 г, 54,9%).
[Стадия 2] 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000077
Раствор 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,400 г, 13,698 ммоль), гидроксид натрия (25,00%, 0,548 г, 3,424 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 4,659 г, 41,094 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,044 г, 0,137 ммоль) в метаноле (150 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (2,200 г, 83,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000078
Раствор 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (4,200 г, 21,737 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 17,019 мл, 30,432 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 20,288 мл, 60,863 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 8,151 мл, 32,605 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (2,390 г, 54,5%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000079
Гидрохлорид 1-(3-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,609 г, 3,020 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,592 г, 3,171 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,630 мл, 15,099 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,390 г, 146,0%).
[Стадия 5] 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000080
Этил 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (1,390 г, 4,408 ммоль) и моногидрат гидразина (4,285 мл, 88,156 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,932 г, 70,2%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000081
Раствор 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,500 г, 1,659 ммоль) и триэтиламина (0,347 мл, 2,489 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,162 мл, 1,493 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,112 г, 17,8%).
[Стадия 7] Соединение 1607
Figure 00000082
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,112 г, 0,295 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,106 г, 0,443 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,012 г, 11,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,02-6,76 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 362,4 (M++1).
Пример 13: Соединение 1608, N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000083
Раствор 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,432 г, 1,434 ммоль) и триэтиламина (0,300 мл, 2,150 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,182 мл, 1,290 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 60%), что давало 2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,071 г, 12,5%).
[Стадия 2] Соединение 1608
Figure 00000084
2-((1-(3-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,071 г, 0,179 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,064 г, 0,268 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,040 г, 59,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 380,4 (M++1).
Пример 14: Соединение 1609, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000085
Раствор 2-(2-фторфенил)ацетонитрила (3,000 г, 22,199 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 1,953 г, 48,838 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (2,253 мл, 22,199 ммоль), перемешивали при 50°C в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили при 0°C добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,000 г, 51,4%).
[Стадия 2] 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000086
Раствор 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,760 г, 10,045 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,402 г, 2,511 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 3,417 г, 30,135 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,032 г, 0,100 ммоль) в метаноле (150 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,760 г, 90,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000087
Раствор 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,760 г, 9,109 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 7,132 мл, 12,752 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 8,502 мл, 25,505 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 3,416 мл, 13,663 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,609 г, 33,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000088
Гидрохлорид 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,609 г, 3,020 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,592 г, 3,171 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,630 мл, 15,099 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,565 г, 59,3%).
[Стадия 5] 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000089
Этил 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,565 г, 1,792 ммоль) и моногидрат гидразина (1,742 мл, 35,833 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,350 г, 64,8%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000090
Раствор 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,200 г, 0,664 ммоль) и триэтиламина (0,139 мл, 0,996 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,065 мл, 0,597 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,062 г, 24,6%).
[Стадия 7] Соединение 1609
Figure 00000091
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,062 г, 0,163 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,058 г, 0,245 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,008 г, 13,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 2H), 7,64 (тд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,12 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,03-6,76 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,20-2,19 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 362,4 (M++1).
Пример 15: Соединение 1610, N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000092
Раствор 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,498 ммоль) и триэтиламина (0,104 мл, 0,747 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,063 мл, 0,448 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 60%), что давало 2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,037 г, 18,7%).
[Стадия 2] Соединение 1610
Figure 00000093
2-((1-(2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,037 г, 0,093 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,033 г, 0,140 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,005 г, 14,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (с, 2H), 7,64 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,03-6,98 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,28-2,17 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 380,4 (M++1).
Пример 16: Соединение 1611, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000094
Раствор 2-(4-фторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 36,999 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 3,255 г, 81,397 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (3,773 мл, 36,999 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (3,420 г, 52,8%).
[Стадия 2] 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000095
Раствор 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,420 г, 19,519 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,781 г, 4,880 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 6,640 г, 58,558 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,063 г, 0,195 ммоль) в метаноле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (3,190 г, 84,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000096
Раствор 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (3,119 г, 16,142 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 12,639 мл, 22,599 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 15,066 мл, 45,198 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 6,053 мл, 24,213 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (2,380 г, 73,1%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000097
Гидрохлорид 1-(4-фторфенил)циклобутан-1-амина (1,000 г, 4,959 ммоль), этил 2-хлорoпиримидин-5-карбоксилат (0,972 г, 5,207 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,296 мл, 7,438 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 20%), что давало этил 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (1,090 г, 69,7%).
[Стадия 5] 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000098
Этил 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (1,090 г, 3,456 ммоль) и моногидрат гидразина (3,360 мл, 69,130 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,976 г, 93,7%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000099
Раствор 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,500 г, 1,659 ммоль) и триэтиламина (0,347 мл, 2,489 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,162 мл, 1,493 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,226 г, 35,9%).
[Стадия 7] Соединение 1611
Figure 00000100
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,226 г, 0,596 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,213 г, 0,894 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,081 г, 37,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,04-6,76 (м, 3H), 6,39 (с, 1H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 362,2 (M++1).
Пример 17: Соединение 1612, N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 22-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000101
Раствор 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,476 г, 1,580 ммоль) и триэтиламина (0,330 мл, 2,369 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,201 мл, 1,422 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10% до 70%), что давало 2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,312 г, 49,7%).
[Стадия 2] Соединение 1612
Figure 00000102
2-((1-(4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (8,000 г, 20,134 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 7,197 г, 30,202 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,062 г, 0,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,50-7,47 (м, 2H), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 380,3 (M++1).
Пример 18: Соединение 1614, N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000103
К перемешиваемому раствору 2-(2-хлорфенил)ацетонитрила (3,000 г, 19,790 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (0,950 г, 39,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (2,018 мл, 19,790 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (1,470 г, 38,8%).
[Стадия 2] 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000104
Раствор 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,470 г, 7,670 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,025 г, 0,077 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 7,670 мл, 23,009 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 1,799 мл, 23,009 ммоль) в метаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид, 1,450 г, 90,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000105
Раствор 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,450 г, 6,916 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 6,324 мл, 10,373 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор, 6,916 мл, 20,747 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли дихлорметаном, и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в диоксане, 3,458 мл, 13,831 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили, с получением 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,800 г, 63,7%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000106
Раствор гидрохлорида 1-(2-хлорфенил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 2,202 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,411 г, 2,202 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,767 мл, 4,404 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,500 г, 68,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000107
Смесь этил 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,500 г, 1,507 ммоль) и моногидрата гидразина (1,465 мл, 30,139 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,250 г, 52,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000108
Раствор 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,127 г, 0,400 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,039 мл, 0,360 ммоль) и триэтиламина (0,084 мл, 0,599 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. И затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 100%), что давало 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде бесцветного масла (0,050 г, 31,6%).
[Стадия 7] Соединение 1614
Figure 00000109
Смесь 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,030 г, 0,076 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,027 г, 0,114 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бесцветного масла (0,010 г, 34,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 2H), 7,75 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,31~7,24 (м, 2H), 7,20~7,15 (м, 1H), 7,01~6,75 (м, 2H), 2,90~2,83 (м, 2H), 2,78~2,71 (м, 2H), 2,30~2,19 (м, 1H), 1,96~1,82 (м, 1H). ЖХМС (ES) m/z 378,39 (M++1).
Пример 19: Соединение 1615, N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000110
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлорфенил)ацетонитрила (3,000 г, 19,790 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 1,583 г, 39,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (3,995 г, 19,790 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,250 г, 59,3%).
[Стадия 2] 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000111
Раствор 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,250 г, 11,740 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,053 г, 0,164 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 11,740 мл, 35,219 ммоль) и пероксида водорода (30,00%, раствор, 2,754 мл, 35,219 ммоль) в метаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид, 2,400 г, 97,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000112
Раствор 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (2,400 г, 11,447 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 10,468 мл, 17,170 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор, 11,447 мл, 34,340 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли дихлорметаном (20 мл), и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в диоксане, 5,723 мл, 22,893 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили, с получением 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид в виде белого твердого вещества (1,200 г, 57,7%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000113
Раствор гидрохлорида 1-(3-хлорфенил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 2,202 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,411 г, 2,202 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,767 мл, 4,404 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,420 г, 57,5%).
[Стадия 5] 2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000114
Раствор этил 2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,450 г, 1,356 ммоль) и моногидрата гидразина (1,318 мл, 27,125 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,110 г, 25,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] Соединение 1615
Figure 00000115
Раствор 2-((1-(3-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,110 г, 0,346 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,034 мл, 0,312 ммоль) и триэтиламина (0,072 мл, 0,519 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде желтого масла (0,030 г, 22,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,51 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,41~7,40 (м, 1H), 7,40~7,38 (м, 1H), 7,29~7,25 (м, 1H), 7,23~7,20 (м, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,89 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,50 (с, 1H), 2,77~2,70 (м, 2H), 2,62~2,55 (м, 2H), 2,25~2,17 (м, 1H), 2,08~1,99 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 378,1 (M++1).
Пример 20: Соединение 1616, N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000116
К перемешиваемому раствору 2-(4-хлорфенил)ацетонитрила (3,000 г, 19,790 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (0,950 г, 39,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (2,018 мл, 19,790 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (1,840 г, 48,5%).
[Стадия 2] 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000117
Раствор 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,840 г, 9,600 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,031 г, 0,096 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 9,600 мл, 28,801 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 2,252 мл, 28,801 ммоль) в метаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид, 1,970 г, 97,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000118
Раствор 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,970 г, 9,396 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 8,592 мл, 14,094 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор, 9,396 мл, 28,187 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли дихлорметаном (20 мл), и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в диоксане, 4,698 мл, 18,791 ммоль) при перемешивании при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили, с получением гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,900 г, 52,7%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000119
Раствор гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 2,202 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,411 г, 2,202 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,767 мл, 4,404 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,420 г, 57,5%).
[Стадия 5] 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000120
Смесь этил 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,420 г, 1,266 ммоль) и моногидрата гидразина (1,230 мл, 25,316 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,310 г, 77,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000121
Раствор 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,176 г, 0,554 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,054 мл, 0,498 ммоль) и триэтиламина (0,116 мл, 0,831 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде бесцветного масла (0,098 г, 44,7%).
[Стадия 7] Соединение 1616
Figure 00000122
Смесь 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,098 г, 0,248 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,089 г, 0,371 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бесцветного масла (0,015 г, 16,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 7,47~7,44 (м, 2H), 7,32~7,28 (м, 2H), 7,02 (с, 0,25H), 6,89 (с, 0,5H), 6,76 (с, 0,25H), 6,54 (с, 1H), 2,76~2,69 (м, 2H), 2,63~2,55 (м, 2H), 2,24~2,17 (м, 1H), 2,06~2,03 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 378,1 (M++1).
Пример 21: Соединение 1617, N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000123
Раствор 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,106 г, 0,334 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,042 мл, 0,300 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,500 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 100%), что давало 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде бесцветного масла (0,063 г, 45,6%).
[Стадия 2] Соединение 1617
Figure 00000124
Смесь 2-((1-(2-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,063 г, 0,152 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,054 г, 0,228 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бесцветного масла (0,015 г, 24,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86~8,85 (м, 2H), 7,75 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,31~7,25 (м, 2H), 7,20~7,16 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 2,90~2,83 (м, 2H), 2,78~2,71 (м, 2H), 2,30~2,21 (м, 1H), 1,97~1,87 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,37 (M++1).
Пример 22: Соединение 1618, N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000125
Раствор 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,098 г, 0,308 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,039 мл, 0,278 ммоль) и триэтиламина (0,064 мл, 0,463 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде бесцветного масла (0,062 г, 48,6%).
[Стадия 2] Соединение 1618
Figure 00000126
Смесь 2-((1-(4-хлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,062 г, 0,150 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,054 г, 0,225 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бесцветного масла (0,015 г, 25,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88~8,87 (м, 2H), 7,47~7,43 (м, 2H), 7,32~7,28 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 2,77~2,70 (м, 2H), 2,63~2,56 (м, 2H), 2,24~2,17 (м, 1H), 2,04~2,02 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,43 (M++1).
Пример 23: Соединение 1640, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000127
Раствор 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила (5,000 г, 42,323 ммоль) и гидрида натрия (2,234 г, 93,110 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (8,545 г, 42,323 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 17 часов, и гасили при 0°C добавлением воды (10 мл, 10-минутное перемешивание) и затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 40%), что давало 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бледно-желтого масла (0,891 г, 11,4%).
[Стадия 2] 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000128
Раствор 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбонитрила (0,891 г, 5,632 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,225 г, 1,408 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 1,916 г, 16,896 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,018 г, 0,056 ммоль) в метаноле (15 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (0,384 г, 38,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-амина
Figure 00000129
Раствор 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (0,384 г, 2,179 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 1,706 мл, 3,051 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 2,034 мл, 6,101 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 0,817 мл, 3,269 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, что давало гидрохлорид 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,240 г, 59,6%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000130
Гидрохлорид 1-(пиридин-2-ил)циклобутан-1-амина (0,240 г, 1,300 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,252 г, 1,365 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,679 мл, 3,899 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 20%), что давало этил 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (0,243 г, 62,7%).
[Стадия 5] 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000131
Этил 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,243 г, 0,814 ммоль) и моногидрата гидразина (0,792 мл, 16,290 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,154 г, 66,5%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000132
Раствор 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,080 г, 0,281 ммоль) и триэтиламина (0,059 мл, 0,422 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,253 ммоль), перемешивали при 80°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,051 г, 50,0%).
[Стадия 7] Соединение 1640
Figure 00000133
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,051 г, 0,141 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,067 г, 0,282 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,046 г, 94,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,64-8,62 (м, 1H), 7,69 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,02-6,77 (м, 2H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,70-2,63 (м, 2H), 2,26-2,24 (м, 1H), 2,15-2,12 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 345,4 (M++1).
Пример 24: Соединение 1641, N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000134
Раствор 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,074 г, 0,260 ммоль) и триэтиламина (0,054 мл, 0,390 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,033 мл, 0,234 ммоль), перемешивали при 80°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 70%), что давало 2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,041 г, 41,4%).
[Стадия 2] Соединение 1641
Figure 00000135
2-((1-(пиридин-2-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,041 г, 0,108 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,039 г, 0,162 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,010 г, 25,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,63-8,61 (м, 1H), 7,68 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,71-2,64 (м, 2H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 363,4 (M++1).
Пример 25: Соединение 1642, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000136
Раствор 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (3,000 г, 16,203 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 1,426 г, 35,647 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (1,731 мл, 16,203 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (0,945 г, 25,9%).
[Стадия 2] 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000137
Раствор 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрила (0,945 г, 4,196 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,168 г, 1,049 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 1,427 г, 12,588 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,014 г, 0,042 ммоль) в метаноле (15 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,000 г, 98,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3] 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000138
Раствор 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,000 г, 4,111 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 3,219 мл, 5,756 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 3,837 мл, 11,512 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 1,542 мл, 6,167 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,519 г, 50,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000139
Гидрохлорид 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина (0,519 г, 2,062 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,404 г, 2,165 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,078 мл, 6,186 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 10%), что давало этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,338 г, 44,9%).
[Стадия 5] 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000140
Этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,338 г, 0,925 ммоль) и моногидрат гидразина (0,899 мл, 18,502 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,205 г, 63,1%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000141
Раствор 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,285 ммоль) и триэтиламина (0,060 мл, 0,427 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,028 мл, 0,256 ммоль), перемешивали при 80°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 70%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде бледно-желтого твердого вещества (0,060 г, 49,1%).
[Стадия 7] Соединение 1642
Figure 00000142
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,060 г, 0,140 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,050 г, 0,210 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,005 г, 8,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,02-7,76 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 2,81-2,74 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,28-2,21 (м, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 412,2 (M++1).
Пример 26: Соединение 1670, 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000143
Раствор 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (3,000 г, 16,203 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 1,426 г, 35,647 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) смешивали при 0°C с 1,3-дибромпропаном (1,731 мл, 16,203 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (0,945 г, 25,9%).
[Стадия 2] 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000144
Раствор 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбонитрила (0,945 г, 4,196 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,168 г, 1,049 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 1,427 г, 12,588 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,014 г, 0,042 ммоль) в метаноле (15 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,000 г, 98,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000145
Раствор 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,000 г, 4,111 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 3,219 мл, 5,756 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 3,837 мл, 11,512 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 1,542 мл, 6,167 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид в виде белого твердого вещества (0,519 г, 50,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000146
Гидрохлорид 1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутан-1-амина (0,519 г, 2,062 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,404 г, 2,165 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,078 мл, 6,186 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (10 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 10%), что давало этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,338 г, 44,9%).
[Стадия 5] 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000147
Этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,338 г, 0,925 ммоль) и моногидрат гидразина (0,899 мл, 18,502 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,205 г, 63,1%).
[Стадия 6] N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000148
Раствор 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,105 г, 0,299 ммоль) и триэтиламина (0,062 мл, 0,448 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,038 мл, 0,269 ммоль), перемешивали при 80°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,097 г, 72,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 7] Соединение 1670
Figure 00000149
N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,097 г, 0,217 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,078 г, 0,325 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 15%), что давало неочищенный продукт, который повторно хроматографировали (SiO2 пластина, 20×20×1 мм; этилацетат/гексан=30%), что давало 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,009 г, 9,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 6,46 (с, 1H), 2,81-2,74 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,26-2,23 (м, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 430,4 (M++1).
Пример 27: Соединение 1671, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(о-толил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000150
Раствор 2-(о-толил)ацетонитрила (5,000 г, 38,116 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 3,354 г, 83,854 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с 1,3-дибромпропаном (3,867 мл, 38,116 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 3 часов и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(о-толил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бледно-желтого масла (1,460 г, 22,4%).
[Стадия 2] 1-(о-толил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000151
Раствор 1-(о-толил)циклобутан-1-карбонитрила (1,460 г, 8,526 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,341 г, 2,132 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 2,900 г, 25,578 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,027 г, 0,085 ммоль) в метаноле (70 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(о-толил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (1,560 г, 96,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(о-толил)циклобутан-1-амина
Figure 00000152
Раствор 1-(о-толил)циклобутан-1-карбоксамида (1,560 г, 8,243 ммоль), гипохлорита натрия (8,50% раствор, 8,352 мл, 11,540 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 7,693 мл, 23,079 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 3,091 мл, 12,364 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, что давало гидрохлорид 1-(о-толил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,200 г, 73,6%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000153
Гидрохлорид 1-(о-толил)циклобутан-1-амина (0,600 г, 3,035 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,595 г, 3,186 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,586 мл, 9,104 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл), и затем перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 10%), что давало этил 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,355 г, 37,6%).
[Стадия 5] 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000154
Этил 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,355 г, 1,140 ммоль) и моногидрат гидразина (1,108 мл, 22,801 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,200 г, 59,0%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000155
Раствор 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,122 г, 0,410 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,040 мл, 0,369 ммоль) и триэтиламина (0,086 мл, 0,615 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. К концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,155 г, 100,6%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 7] Соединение 1671
Figure 00000156
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,155 г, 0,413 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,148 г, 0,619 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,062 г, 42,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 2H), 7,66 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,21 (тд, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (тд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,01-6,76 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 2,88-2,81 (м, 2H), 2,75-2,68 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,23 (м, 1H), 1,96-1,91 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 358,5 (M++1).
Пример 28: Соединение 1672, N-(1-(о-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000157
Раствор 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,078 г, 0,262 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,033 мл, 0,236 ммоль) и триэтиламина (0,055 мл, 0,393 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,100 г, 96,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1672
Figure 00000158
2-((1-(о-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,100 г, 0,254 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,091 г, 0,381 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(о-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,007 г, 7,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (с, 2H), 7,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,21 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 2,88-2,21 (м, 2H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,30-2,23 (м, 1H), 1,97-1,89 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 376,3 (M++1).
Пример 29: Соединение 1673, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(м-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(м-толил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000159
Раствор 2-(м-толил)ацетонитрила (5,000 г, 38,116 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с гидридом натрия (2,012 г, 83,854 ммоль) и 1,3-дибромпропаном (7,695 г, 38,116 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 3 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(м-толил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бледно-желтого масла (2,770 г, 42,4%).
[Стадия 2] 1-(м-толил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000160
Раствор 1-(м-толил)циклобутан-1-карбонитрила (2,770 г, 15,898 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,636 г, 3,974 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,408 г, 47,693 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,051 г, 0,159 ммоль) в метаноле (70 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(м-толил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (2,020 г, 67,1%, бледно-желтое масло.
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(м-толил)циклобутан-1-амина
Figure 00000161
Раствор 1-(м-толил)циклобутан-1-карбоксамида (1,000 г, 5,284 ммоль), гипохлорита натрия (8,50% раствор, 5,354 мл, 7,397 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 4,931 мл, 14,794 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом и хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 1,981 мл, 7,926 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, что давало гидрохлорид 1-(м-толил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,800 г, 76,6%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000162
Гидрохлорид 1-(м-толил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 2,023 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,396 г, 2,124 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,057 мл, 6,069 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 10%), что давало этил 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,349 г, 55,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000163
Этил 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,349 г, 1,121 ммоль) и моногидрат гидразина (1,089 мл, 22,416 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,278 г, 83,4%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000164
Раствор 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,148 г, 0,498 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,049 мл, 0,448 ммоль) и триэтиламина (0,104 мл, 0,747 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,180 г, 96,3%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 7] Соединение 1673
Figure 00000165
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,180 г, 0,480 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,171 г, 0,719 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(м-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,047 г, 27,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,02-6,76 (м, 1H), 6,55 (с, 1H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 358,4 (M++1).
Пример 30: Соединение 1674, N-(1-(м-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000166
Раствор 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,130 г, 0,437 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,056 мл, 0,393 ммоль) и триэтиламина (0,091 мл, 0,656 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,170 г, 98,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1674
Figure 00000167
2-((1-(м-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,170 г, 0,432 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,154 г, 0,648 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(м-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,041 г, 25,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 2H), 7,32-7,31 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 376,3 (M++1).
Пример 31: Соединение 1675, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(п-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(п-толил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000168
Раствор 2-(п-толил)ацетонитрила (5,000 г, 38,116 ммоль) и гидрида натрия (2,012 г, 83,854 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с 1,3-дибромпропаном (7,695 г, 38,116 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 3 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл, 10-минутное перемешивание). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. И затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(п-толил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бледно-желтого масла (2,640 г, 40,4%).
[Стадия 2] 1-(п-толил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000169
Раствор 1-(п-толил)циклобутан-1-карбонитрила (2,640 г, 15,417 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 0,617 г, 3,854 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,244 г, 46,251 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,050 г, 0,154 ммоль) в метаноле (70 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре 17 часов. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, с получением 1-(п-толил)циклобутан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (2,950 г, 101,1%).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(п-толил)циклобутан-1-амина
Figure 00000170
Раствор 1-(п-толил)циклобутан-1-карбоксамида (2,950 г, 15,587 ммоль), гипохлорита натрия (8,50% раствор, 15,794 мл, 21,822 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 14,548 мл, 43,644 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. И затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом, и добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 5,845 мл, 23,381 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, что давало гидрохлорид 1-(п-толил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,860 г, 60,4%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000171
Гидрохлорид 1-(п-толил)циклобутан-1-амина (1,000 г, 5,058 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,991 г, 5,311 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,643 мл, 15,174 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (15 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,706 г, 45,1%).
[Стадия 5] 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000172
Этил 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,706 г, 2,267 ммоль) и моногидрат гидразина (2,204 мл, 45,345 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (5 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,537 г, 79,7%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000173
Раствор 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,287 г, 0,965 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,094 мл, 0,869 ммоль) и триэтиламина (0,202 мл, 1,448 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре. Полученную смесь фильтровали, и затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,360 г, 99,4%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 7] Соединение 1675
Figure 00000174
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,360 г, 0,959 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,343 г, 1,439 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(п-толил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,094 г, 27,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,02-6,76 (м, 1H), 6,49 (с, 1H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,65-2,59 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 376,3 (M++1).
Пример 32: Соединение 1676, N-(1-(п-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000175
Раствор 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,841 ммоль) и триэтиламина (0,176 мл, 1,261 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,107 мл, 0,757 ммоль). Реакционную смесь, полученную при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Полученную смесь фильтровали, и затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,330 г, 99,8%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1676
Figure 00000176
2-((1-(п-толил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,330 г, 0,839 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,300 г, 1,258 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(п-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,035 г, 11,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 2,78-2,71 (м, 2H), 2,66-2,60 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,19-2,16 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 376,3 (M++1).
Пример 33: Соединение 1677, Бензил 4-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
[Стадия 1] Бензил бис(2-хлорэтил)карбамат
Figure 00000177
Раствор гидрохлорида бис(2-хлорэтил)амина (16,000 г, 89,646 ммоль) и триэтиламина (31,237 мл, 224,115 ммоль) в дихлорметане (300 мл) смешивали при 0°C с бензилхлорформиатом (13,437 мл, 94,128 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 40%), что давало бензил бис(2-хлорэтил)карбамат в виде белого твердого вещества (12,700 г, 51,3%).
[Стадия 2] бензил 4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000178
Раствор 2-фенилацетонитрила (5,000 г, 42,680 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 3,755 г, 93,897 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с бензил бис(2-хлорэтил)карбаматом (11,787 г, 42,680 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C дополнительно в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=30% до 100%), что давало бензил 4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (7,500 г, 54,8%).
[Стадия 3] Бензил 4-карбамоил-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000179
Раствор бензил 4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (1,500 г, 4,682 ммоль), карбоната калия (1,941 г, 14,045 ммоль) и пероксида водорода (30,00%, 2,654 г, 23,409 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем дополнительно в течение 17 часов при 60°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли водой (200 мл) при перемешивании при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, с получением бензил 4-карбамоил-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,000 г, 63,1%).
[Стадия 4] гидрохлорид бензил 4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000180
Раствор бензил 4-карбамоил-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (5,960 г, 17,612 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 13,789 мл, 24,656 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 16,438 мл, 49,313 ммоль) в 1-бутаноле (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (20 мл), и добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 6,604 мл, 26,418 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, что давало гидрохлорид бензил 4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (4,000 г, 65,5%).
[Стадия 5] этил 2-((1-((бензилокси)карбонил)-4-фенилпиперидин-4-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000181
Гидрохлорид бензил 4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (3,000 г, 8,649 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (1,614 г, 8,649 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,465 мл, 19,893 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (30 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 40%), что давало этил 2-((1-((бензилокси)карбонил)-4-фенилпиперидин-4-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (1,900 г, 51,5%).
[Стадия 6] Бензил 4-((5-(гидразинкарбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000182
Этил 2-((1-((бензилокси)карбонил)-4-фенилпиперидин-4-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,900 г, 1,954 ммоль) и моногидрат гидразина (1,900 мл, 39,085 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат разбавляли этилацетатом (5 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением бензил 4-((5-(гидразинкарбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,480 г, 55,0%).
[Стадия 7] Бензил 4-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000183
Раствор бензил 4-((5-(гидразинкарбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,224 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,022 мл, 0,202 ммоль) и триэтиламина (0,047 мл, 0,336 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Бензил 4-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат использовали без дальнейшей очистки (0,113 г, 96,2%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 8] Соединение 1677
Figure 00000184
Бензил 4-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат (0,113 г, 0,215 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,077 г, 0,323 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 30%), что давало бензил 4-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,070 г, 64,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (шир.с, 1H), 8,76 (шир.с, 1H), 7,43-7,31 (м, 9H), 7,27-7,25 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,15-4,14 (м, 2H), 3,51-3,49 (м, 2H), 2,61 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,21-2,15 (м, 2H); ЖХМС (ES) m/z 507,6 (M++1).
Пример 34: Соединение 1678, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(4-фенилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амин
Figure 00000185
Раствор бензил 4-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,118 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали при комнатной температуре 10%-Pd/C (10 мг) и перемешивали при этой же температуре в атмосфере водорода (H2 баллонный) в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(4-фенилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,020 г, 45,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,87 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,63-7,37 (м, 3H), 7,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,88-2,81 (м, 4H), 2,52-2,51 (м, 2H), 1,89-1,84 (м, 2H); ЖХМС (ES) m/z 373,5 (M++1).
Пример 35: Соединение 1683, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновая кислота
Figure 00000186
Раствор этил 2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (4,500 г, 22,700 ммоль) и гидроксида натрия (4,539 г, 113,499 ммоль) в смеси метанол (20 мл)/вода (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита для удаления твердых веществ. К фильтрату добавляли 1Н. водный раствор хлористоводородной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновая кислота, 3,330 г, 86,2% белое твердое вещество).
[Стадия 2] 2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000187
Раствор 2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты (3,300 г, 19,390 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (3,459 г, 21,329 ммоль) и моногидрата гидразина (4,712 мл, 96,950 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразид, 1,000 г, 28,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] N'-(2,2-дифторацетил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000188
Раствор 2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразида (1,000 г, 5,428 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,675 мл, 5,428 ммоль) и триэтиламина (1,135 мл, 8,142 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (1,200 г, 84,3%).
[Стадия 4] 2-(дифторметил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол
Figure 00000189
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбогидразида (0,410 г, 1,564 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,559 г, 2,345 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 2-(дифторметил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадизол в виде белого твердого вещества (0,192 г, 50,3%).
[Стадия 5] 2-(дифторметил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадизол
Figure 00000190
Раствор 2-(дифторметил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадизола (0,192 г, 0,786 ммоль) и 3-хлорпербензойной кислоты (0,407 г, 2,359 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (Na2S2O3), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 2-(дифторметил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадизол в виде белого твердого вещества (0,100 г, 46,0%).
[Стадия 6] Соединение 1683
Figure 00000191
Раствор гидрохлорида 1-(2-фторфенил)циклопропан-1-амина (0,034 г, 0,181 ммоль), 2-(дифторметил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадизола (0,050 г, 0,181 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,095 мл, 0,544 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,010 г, 15,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,05-8,89 (м, 2H), 7,69 (тд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,11-7,01 (м, 2H), 7,00-6,78 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 1,50-1,30 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 348,38 (M++1).
Пример 36: Соединение 1711, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000192
Раствор 2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,522 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,783 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,058 мл, 0,470 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,105 г, 55,1%, белое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1711
Figure 00000193
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,105 г, 0,287 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,103 г, 0,431 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,019 г, 19,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,05-6,79 (м, 4H), 6,54 (с, 1H), 1,48-1,44 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 348,1 (M++1).
Пример 37: Соединение 1712, N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000194
Раствор 2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,522 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,783 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,066 мл, 0,470 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,132 г, 89,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1712
Figure 00000195
2-((1-(4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,132 г, 0,344 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,123 г, 0,517 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,010 г, 7,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,03-6,89 (м, 3H), 6,55 (с, 1H), 1,50-1,42 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 366,4 (M++1).
Пример 38: Соединение 1713, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000196
Раствор 2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,327 г, 1,138 ммоль) и триэтиламина (0,238 мл, 1,707 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,127 мл, 1,024 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,232 г, 55,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1713
Figure 00000197
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,232 г, 0,635 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,227 г, 0,953 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,066 г, 29,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,04-6,79 (м, 3H), 6,55 (с, 1H), 1,42-1,39 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 348,1 (M++1).
Пример 39: Соединение 1714, N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000198
Раствор 2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,300 г, 1,044 ммоль) и триэтиламина (0,218 мл, 1,566 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,117 мл, 0,940 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,084 г, 21,0%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1714
Figure 00000199
2-((1-(3-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,084 г, 0,219 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,078 г, 0,329 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при 100°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,032 г, 40,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,01-6,97 (м, 2H), 6,59 (с, 1H), 1,42-1,39 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 366,4 (M++1).
Пример 40: Соединение 1722, N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] этил 4-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)бензоат
Figure 00000200
Гидрохлорид 1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропан-1-амина (2,000 г, 9,006 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (1,764 г, 9,456 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,706 мл, 27,017 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (20 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 4-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)бензоат в виде белого твердого вещества (1,530 г, 50,9%).
[Стадия 2] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000201
Этил 4-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)бензоат (1,000 г, 2,996 ммоль) и моногидрат гидразина (2,912 мл, 59,918 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (15 мл), перемешивали при 120°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,813 г, 84,3%).
[Стадия 3] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000202
Раствор 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,200 г, 0,622 ммоль) и триэтиламина (0,130 мл, 0,932 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,070 мл, 0,559 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к концентрату добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (5 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали дихлорметаном и сушили, с получением 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,200 г, 80,5%).
[Стадия 4] Соединение 1722
Figure 00000203
2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,200 г, 0,500 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,179 г, 0,750 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде бледно-желтого твердого вещества (0,155 г, 81,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,37 (дд, J=6,9, 2,4 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,09-6,79 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 1,42-1,40 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 382,3 (M++1).
Пример 41: Соединение 1723, N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000204
Раствор 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,200 г, 0,622 ммоль) и триэтиламина (0,130 мл, 0,932 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,079 мл, 0,559 ммоль), перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,258 г, 99,4%, бледно-оранжевое твердое вещество).
[Стадия 2] Соединение 1723
Figure 00000205
2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,200 г, 0,479 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,171 г, 0,718 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,064 г, 33,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 7,37 (дд, J=6,9, 2,4 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 1,45-1,40 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 400,2 (M++1).
Пример 42: Соединение 1738, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] гидрохлорид 1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-амина
Figure 00000206
Этилмагнийбромид (3,00М раствор, 8,961 мл, 26,882 ммоль) и изопропоксид титана (5,190 мл, 17,532 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)бензонитрила (2,000 г, 11,688 ммоль) в 2-метокси-2-метилпропане (MTBE, 50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре (0°C) в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре эфиратом трифторбора (3,318 г, 23,375 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем, остаток разбавляли дихлорметаном (30 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (11,688 мл, 46,751 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре в течение 1 часа. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, что давало желаемый продукт в виде белого твердого вещества (1,400 г, 50,4%).
[Стадия 2] этил 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000207
Раствор гидрохлорида 1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-амина (0,500 г, 2,104 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,510 г, 2,735 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,916 мл, 5,260 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,350 г, 47,4%).
[Стадия 3] 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000208
Смесь этил 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,350 г, 0,996 ммоль) и моногидрата гидразина (0,968 мл, 19,924 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,330 г, 98,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] Соединение 1738
Figure 00000209
Раствор 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,157 г, 0,465 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,052 мл, 0,419 ммоль) и триэтиламина (0,097 мл, 0,698 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало желаемый продукт в виде белого твердого вещества (0,020 г, 10,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,05 (с, 0,25H), 6,91 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 1,55-1,26 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 398,2 (M++1).
Пример 43: Соединение 1740, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000210
Раствор гидрохлорида 1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-амина (0,500 г, 2,104 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,510 г, 2,735 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,916 мл, 5,260 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,567 г, 76,7%).
[Стадия 2] 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000211
Смесь этил 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,567 г, 1,614 ммоль) и моногидрата гидразина (1,569 мл, 32,277 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,500 г, 91,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000212
Раствор 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,045 г, 0,133 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,015 мл, 0,120 ммоль) и триэтиламина (0,028 мл, 0,200 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,055 г, 99,3%).
[Стадия 4] Соединение 1740
Figure 00000213
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,055 г, 0,132 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,047 г, 0,199 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,040 г, 76,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 2H), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,05 (с, 0,25H), 6,92 (с, 0,5H), 6,79 (с, 0,25H), 6,68 (с, 1H), 1,53-1,45 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 398,38 (M++1).
Пример 44: Соединение 1741, 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000214
Раствор 2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,270 г, 0,800 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,720 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,201 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,136 г, 39,2%).
[Стадия 2] Соединение 1741
Figure 00000215
Смесь N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,136 г, 0,314 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,112 г, 0,471 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,100 г, 76,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ 9,00-8,99 (м, 2H), 7,53-7,40 (м, 4H), 6,71 (с, 1H), 1,54-1,43 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 416,17 (M++1).
Пример 45: Соединение 1742, 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000216
Раствор 2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,130 г, 0,385 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,054 мл, 0,385 ммоль) и триэтиламина (0,081 мл, 0,578 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,111 г, 66,5%).
[Стадия 2] Соединение 1742
Figure 00000217
Смесь N'-(2,2,2-трифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,110 г, 0,254 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,091 г, 0,381 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,040 г, 37,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 1,55~1,43 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 416,23 (M++1).
Пример 46: Соединение 1761, 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклобутил)фенол
Figure 00000218
Раствор 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амина (0,056 г, 0,150 ммоль) и трибромида бора (1,00М раствор в DCM, 0,375 мл, 0,375 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°C в течение 2 часов и затем дополнительно в течение 8 часов при комнатной температуре. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением 3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклобутил)фенола в виде коричневого твердого вещества (0,032 г, 59,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,02 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,63 (с, 0,25H), 7,51 (с, 0,5H), 7,38 (с, 0,25H), 7,09 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,92-6,90 (м, 1H), 6,86 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,58-6,57 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 4H), 2,05-1,91 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 360,34 (M++1).
Пример 47: Соединение 1779, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] гидрохлорид 1-(3,4-дифторфенил)циклопропан-1-амина
Figure 00000219
Раствор 3,4-дифторбензонитрила (3,000 г, 21,567 ммоль), изопропоксида титана (9,578 мл, 32,351 ммоль) и EtMgBr (3,00М раствор, 16,535 мл, 49,605 ммоль) в 2-метокси-2-метилпропане (MTBE, 200 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа и смешивали с диэтилэфиратом трифторида бора (5,324 мл, 43,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 часов, и гасили при 0°C добавлением воды (10 мл, 10-минутное перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом, добавляли хлористоводородную кислоту (1,00М раствор в EA, 23,724 мл, 23,724 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(3,4-дифторфенил)циклопропан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,142 г, 3,2%).
[Стадия 2] этил 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000220
Гидрохлорид 1-(3,4-дифторфенил)циклопропан-1-амина (0,142 г, 0,691 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,142 г, 0,760 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,361 мл, 2,072 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (4 мл), перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало этил 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,127 г, 57,6%).
[Стадия 3] 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000221
Этил 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,127 г, 0,398 ммоль) и моногидрат гидразина (0,387 мл, 7,955 ммоль) в этаноле (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 110°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,115 г, 94,7%, бледно-желтое масло.
[Стадия 4] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000222
Раствор 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,065 г, 0,213 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,319 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,024 мл, 0,192 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,080 г, 98,0%, желтое масло).
[Стадия 5] Соединение 1779
Figure 00000223
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,080 г, 0,209 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,149 г, 0,626 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амин в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г, 39,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 7,05-6,79 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 1,42 (с, 4H); ЖХМС (ES) m/z 366,1 (M++1).
Пример 48: Соединение 1780, N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000224
Раствор 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,050 г, 0,164 ммоль) и триэтиламина (0,034 мл, 0,246 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,021 мл, 0,147 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. 2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,065 г, 98,9%, желтое масло).
[Стадия 2] Соединение 1780
Figure 00000225
2-((1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид (0,065 г, 0,162 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре, нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,032 г, 51,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 7,04-7,00 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 1,42-1,41 (м, 4H); ЖХМС (ES) m/z 384,0 (M++1).
Пример 49: Соединение 1817, N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] гидрохлорид 1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000226
Раствор 1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (4,360 г, 19,151 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 19,151 мл, 57,454 ммоль), гипохлорита натрия (8,90%, 23,921 г, 28,727 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00М раствор в диоксане, 9,576 мл, 38,303 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное соединение использовали без дальнейшей очистки (гидрохлорид 1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина, 3,000 г, 66,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 2] этил 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000227
Раствор гидрохлорида 1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина (1,000 г, 4,235 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,869 г, 4,659 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,844 мл, 10,588 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 10 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,020 г, 68,9%).
[Стадия 3] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000228
Смесь этил 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (1,080 г, 3,088 ммоль) и моногидрата гидразина (3,001 мл, 61,751 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,980 г, 94,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000229
Раствор 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,188 г, 0,560 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,070 мл, 0,560 ммоль) и триэтиламина (0,117 мл, 0,840 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,158 г, 68,2%).
[Стадия 5] Соединение 1817
Figure 00000230
Смесь 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,363 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,173 г, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,078 г, 54,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=15,8 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 7,40~7,36 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (с, 0,25H), 6,91 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,25H), 6,77 (с, 1H), 2,75~2,68 (м, 2H), 2,61~2,54 (м, 2H), 2,23~2,16 (м, 1H), 2,06~1,90 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,3 (M++1).
Пример 50: Соединение 1818, N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000231
Раствор 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,309 г, 0,920 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,130 мл, 0,920 ммоль) и триэтиламина (0,192 мл, 1,380 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,276 г, 69,5%).
[Стадия 2] Соединение 1818
Figure 00000232
Смесь 2-((1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,276 г, 0,639 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,305 г, 1,278 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,200 г, 75,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=15,8 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 7,40~7,36 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 2,76~2,68 (м, 2H), 2,62~2,25 (м, 2H), 2,24~2,14 (м, 1H), 2,07~1,95 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 414,3 (M++1).
Пример 51: Соединение 1819, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000233
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дифторфенил)ацетонитрила (4,620 г, 30,170 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,017 г, 75,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (6,091 г, 30,170 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (3,400 г, 58,3%).
[Стадия 2] 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000234
Раствор 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,400 г, 17,598 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,057 г, 0,176 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 17,598 мл, 52,795 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 4,128 мл, 52,795 ммоль) в метаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид, 3,400 г, 91,5%, бесцветное масло).
[Стадия 3] 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-амин
Figure 00000235
Раствор 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (3,400 г, 16,098 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 16,098 мл, 48,293 ммоль) и гипохлорита натрия (8,90% раствор, 18,195 мл, 24,147 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-амин, 2,000 г, 67,8%, бесцветное масло).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000236
Раствор 1-(3,5-дифторфенил)циклобутан-1-амина (0,500 г, 2,729 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,560 г, 3,002 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,188 мл, 6,823 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 10 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде коричневого масла (0,240 г, 26,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000237
Смесь этил 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,240 г, 0,720 ммоль) и моногидрата гидразина (0,350 мл, 7,200 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,230 г, 100,0%).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000238
Раствор 2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,270 г, 0,846 ммоль), триэтиламина (0,177 мл, 1,268 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,119 мл, 0,846 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,078 г, 23,2%).
[Стадия 7] Соединение 1819
Figure 00000239
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,156 г, 0,393 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,140 г, 0,589 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,078 г, 52,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91~8,87 (м, 2H), 7,06~7,00 (м, 2H), 7,03 (с, 0,25H), 7,00 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,25H), 6,84 (с, 1H), 6,71~6,68 (м, 1H), 2,74~2,67 (м, 2H), 2,61~2,54 (м, 2H), 2,22~2,17 (м, 1H), 2,08~2,01 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 380,3 (M++1).
Пример 52: Соединение 1820, N-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000240
К перемешиваемому раствору 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрила (5,120 г, 31,770 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,177 г, 79,424 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (6,414 г, 31,770 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,840 г, 44,4%).
[Стадия 2] 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000241
Раствор 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбонитрила (2,840 г, 14,113 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,045 г, 0,141 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 14,113 мл, 42,340 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 3,311 мл, 42,340 ммоль) в метаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбоксамид, 2,800 г, 90,5%, бесцветное масло).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-амина
Figure 00000242
Раствор 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-карбоксамида (3,400 г, 15,508 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 15,508 мл, 46,524 ммоль), гипохлорита натрия (8,90% раствор, 17,528 мл, 23,262 ммоль) и хлористоводородной кислоты (4,00М раствор в диоксане, 7,754 мл, 31,016 ммоль) в 1-бутаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (гидрохлорид 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-амина, 2,500 г, 70,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 4] этил 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000243
Раствор гидрохлорида 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутан-1-амина (0,500 г, 2,196 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,451 г, 2,416 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,956 мл, 5,490 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 90°C в течение 10 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало этил 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,490 г, 65,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000244
Смесь этил 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,450 г, 1,318 ммоль) и моногидрата гидразина (1,281 мл, 26,364 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,430 г, 99,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000245
Раствор 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,345 г, 1,054 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,131 мл, 1,054 ммоль) и триэтиламина (0,220 мл, 1,581 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,178 г, 41,7%).
[Стадия 7] Соединение 1820
Figure 00000246
Смесь 2-((1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,337 г, 0,831 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,297 г, 1,247 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,178 г, 55,3%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,04 (с, 0,25H), 6,91 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,25H), 7,01~6,96 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 2,98~2,60 (м, 4H), 2,11~1,93 (м, 2H).; ЖХМС (ES) m/z 388,3 (M++1).
Пример 53: Соединение 1821, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000247
К перемешиваемому раствору 2-(2,5-дифторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 32,652 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,265 г, 81,630 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (6,592 г, 32,652 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (3,160 г, 50,1%).
[Стадия 2] 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000248
Раствор 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,160 г, 16,356 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,527 г, 1,636 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 16,356 мл, 49,068 ммоль) и пероксида водорода (1,669 г, 49,068 ммоль) в метаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид, 3,150 г, 91,2%, бесцветное масло).
[Стадия 3] 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000249
Раствор 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (3,150 г, 14,914 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 14,914 мл, 44,742 ммоль) и гипохлорита натрия (8,90% раствор, 17,010 мл, 22,371 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в диоксане, 7,457 мл, 29,828 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием и сушили, с получением гидрохлорида 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,500 г, 45,8%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000250
Раствор гидрохлорида 1-(2,5-дифторфенил)циклобутан-1-амина (0,385 г, 1,753 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,360 г, 1,928 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,763 мл, 4,382 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,400 г, 68,5%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000251
Смесь этил 2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,400 г, 1,200 ммоль) и моногидрата гидразина (1,166 мл, 24,000 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,350 г, 91,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000252
Раствор 2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,248 г, 0,777 ммоль), триэтиламина (0,162 мл, 1,165 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,097 мл, 0,777 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,037 г, 12,0%).
[Стадия 7] Соединение 1821
Figure 00000253
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,037 г, 0,093 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,044 г, 0,186 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,025 г, 70,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 2H), 7,38~7,33 (м, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,98~6,87 (м, 2H), 6,69 (с, 1H), 2,83~2,75 (м, 2H), 2,66~2,59 (м, 2H), 2,26~2,19 (м, 1H), 2,00~1,93 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 380,3 (M++1).
Пример 54: Соединение 1822, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000254
К перемешиваемому раствору 2-(4-трифторметокси)фенил)ацетонитрила (5,000 г, 24,857 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 2,485 г, 62,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (5,018 г, 24,857 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (3,300 г, 55,0%).
[Стадия 2] 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000255
Раствор 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,300 г, 13,681 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,441 г, 1,368 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 13,681 мл, 41,043 ммоль) и пероксида водорода (1,396 г, 41,043 ммоль) в метаноле (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбоксамид, 3,300 г, 93,0%, бесцветное масло).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000256
Раствор 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-карбоксамида (3,300 г, 12,730 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 12,730 мл, 38,190 ммоль) и гипохлорита натрия (8,90% раствор, 14,519 мл, 19,095 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) DCM, и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4,00М раствор в диоксане, 6,365 мл, 25,460 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением гидрохлорида 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,200 г, 35,2%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000257
Раствор гидрохлорида 1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутан-1-амина (0,373 г, 1,393 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,286 г, 1,533 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,607 мл, 3,484 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,330 г, 62,1%).
[Стадия 5] 2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000258
Смесь этил 2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,330 г, 0,865 ммоль) и моногидрата гидразина (0,841 мл, 17,306 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,250 г, 78,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000259
Раствор 2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,681 ммоль), триэтиламина (0,142 мл, 1,021 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,085 мл, 0,681 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,219 г, 72,3%).
[Стадия 7] Соединение 1822
Figure 00000260
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,219 г, 0,492 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,234 г, 0,983 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,180 г, 85,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90~8,88 (м, 2H), 7,56~7,52 (м, 2H), 7,19~7,15 (м, 2H), 7,03 (с, 0,25H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,76 (с, 1H), 2,78~2,71 (м, 2H), 2,65~2,58 (м, 2H), 2,25~2,05 (м, 2H).; ЖХМС (ES) m/z 428,3 (M++1).
Пример 55: Соединение 1826, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000261
К перемешиваемому раствору 2-(2,4,5-трифторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 29,219 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 2,922 г, 73,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (5,899 г, 29,219 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,660 г, 43,1%).
[Стадия 2] 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000262
Раствор 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,660 г, 12,595 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,406 г, 1,260 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 12,595 мл, 37,786 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 2,955 мл, 37,786 ммоль) в метаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (1,790 г, 62,0%).
[Стадия 3] 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000263
Раствор 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,790 г, 7,810 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 7,810 мл, 23,429 ммоль) и гипохлорита натрия (8,90% раствор, 8,827 мл, 11,715 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), и затем добавляли хлористоводородную кислоту (1,00М раствор в этилацетате, 11,715 мл, 11,715 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре в течение 2 часов. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, что давало гидрохлорид 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,200 г, 64,7%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000264
Раствор гидрохлорида 1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 1,683 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,314 г, 1,683 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,733 мл, 4,208 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,447 г, 75,6%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000265
Смесь этил 2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,477 г, 1,358 ммоль) и моногидрата гидразина (1,320 мл, 27,154 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,394 г, 86,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000266
Раствор 2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,394 г, 1,168 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,145 мл, 1,168 ммоль) и триэтиламина (0,244 мл, 1,752 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,364 г, 75,0%).
[Стадия 7] Соединение 1826
Figure 00000267
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,364 г, 0,876 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,313 г, 1,315 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого пенообразного твердого вещества (0,250 г, 71,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 2H), 7,53~7,46 (м, 1H), 7,13 (с, 1H)., 7,04 (с, 0,25H), 6,91 (с, 0,5H), 6,78 (с, 0,25H), 6,88~6,81 (м, 1H), 2,80~2,73 (м, 2H), 2,65~2,59 (м, 2H), 2,27~2,16 (м, 1H), 1,99~1,90 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 398,3 (M++1).
Пример 56: Соединение 1827, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000268
К перемешиваемому раствору 2-(2,3-дифторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 32,652 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,265 г, 81,630 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (6,592 г, 32,652 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (3,510 г, 55,6%).
[Стадия 2] 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000269
Раствор 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,510 г, 18,168 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,586 г, 1,817 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 3,633 г, 54,503 ммоль) и пероксида водорода (30,00%, 6,180 г, 54,503 ммоль) в метаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (2,290 г, 59,7%).
[Стадия 3] 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000270
Раствор 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (2,290 г, 10,842 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 10,842 мл, 32,527 ммоль), гипохлорита натрия (8,90% раствор, 13,602 г, 16,263 ммоль) и хлористоводородной кислоты (1,00М раствор в этилацетате, 16,263 мл, 16,263 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и затем добавляли хлористый водород (1,00М раствор в этилацетате, 16,263 мл, 16,263 ммоль) при перемешивании при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, что давало гидрохлорид 1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,250 г, 52,5%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000271
1-(2,3-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид (0,400 г, 1,821 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,340 г, 1,821 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,793 мл, 4,552 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,506 г, 83,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000272
Смесь этил 2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,504 г, 1,512 ммоль) и моногидрата гидразина (1,470 мл, 30,239 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,412 г, 85,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000273
Раствор 2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,412 г, 1,290 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,160 мл, 1,290 ммоль) и триэтиламина (0,270 мл, 1,935 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,350 г, 68,3%).
[Стадия 7] Соединение 1827
Figure 00000274
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,116 г, 0,292 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,104 г, 0,438 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого пенообразного твердого вещества (0,067 г, 60,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 2H), 7,42~7,37 (м, 1H), 7,08 (с, 0,25H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 7,08~7,01 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 2,87~2,80 (м, 2H), 2,68~2,61 (м, 2H), 2,29~2,18 (м, 1H), 2,07~1,98 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 380,2 (M++1).
Пример 57: Соединение 1828, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000275
К перемешиваемому раствору 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 32,652 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,265 г, 81,630 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (6,592 г, 32,652 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат хроматографировали (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,340 г, 37,1%).
[Стадия 2] 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000276
Раствор 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,340 г, 12,112 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (0,390 г, 1,211 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 12,112 мл, 36,335 ммоль) и пероксида водорода (30,00%, 4,120 г, 36,335 ммоль) в метаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (1,208 г, 47,2%).
[Стадия 3] 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000277
Раствор 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,208 г, 5,719 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 5,719 мл, 17,158 ммоль), гипохлорита натрия (8,90%, 6,464 мл, 8,579 ммоль) и хлористоводородной кислоты (1,00М раствор в этилацетате, 8,579 мл, 8,579 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и затем добавляли хлористый водород (1,00М раствор в этилацетате, 8,579 мл, 8,579 ммоль) и перемешивании при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, что давало гидрохлорид 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,800 г, 63,7%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000278
Раствор гидрохлорида 1-(2,6-дифторфенил)циклобутан-1-амина (0,400 г, 1,821 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,340 г, 1,821 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,793 мл, 4,552 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 15%), что давало этил 2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,342 г, 56,3%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000279
Смесь этил 2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,342 г, 1,026 ммоль) и моногидрата гидразина (0,997 мл, 20,520 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,290 г, 88,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000280
Раствор 2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,249 г, 0,780 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,097 мл, 0,780 ммоль) и триэтиламина (0,163 мл, 1,170 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,127 г, 41,0%).
[Стадия 7] Соединение 1828
Figure 00000281
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,127 г, 0,320 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,114 г, 0,479 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого пенообразного твердого вещества (0,080 г, 66,0%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (с, 2H), 7,17~7,13 (м, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,89 (с, 0,5H), 6,76 (с, 0,25H), 6,84~6,79 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 2,90~2,85 (м, 2H), 2,69~2,64 (м, 2H), 2,36~2,19 (м, 1H), 2,03~2,00 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 380,2 (M++1).
Пример 58. Соединение 1832: N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000282
К перемешиваемому раствору 2-(2,3-дихлорфенил)ацетонитрила (5,581 г, 29,999 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,000 г, 74,997 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (3,059 мл, 29,999 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 21 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало желаемый продукт в виде белого твердого вещества (3,696 г, 54,5%).
[Стадия 2] 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000283
Раствор 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,696 г, 16,347 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 1,362 мл, 4,087 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,560 г, 49,042 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,053 г, 0,163 ммоль) в метаноле (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (1,525 г, 38,2%).
[Стадия 3] 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000284
Раствор 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,525 г, 6,247 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 7,650 г, 8,746 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 5,830 мл, 17,491 ммоль) в 1-бутаноле (25 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат добавляли хлористый водород (1,00М раствор в этилацетате, 9,370 мл, 9,370 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,884 г, 56,0%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000285
Раствор гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)циклобутан-1-амина (0,800 г, 3,168 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,650 г, 3,484 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,383 мл, 7,919 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,990 г, 85,3%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000286
Раствор этил 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (1,153 г, 3,148 ммоль) и гидразин (50,00% раствор в воде, 3,952 мл, 62,964 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,692 г, 62,4%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000287
Раствор 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,710 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,148 мл, 1,065 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,088 мл, 0,710 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,250 г, 81,9%).
[Стадия 7] Соединение 1832
Figure 00000288
Смесь 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,232 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,111 г, 0,465 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (10 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который затем подвергали хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,062 г, 64,7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=13,8 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,99 (с, 0,25H), 6,86 (с, 0,5H), 6,73 (с, 0,5H), 6,64 (с, 1H), 2,90-2,62 (м, 4H), 2,32-2,16 (м, 1H), 1,89 (дтт, J=11,2, 8,9, 4,4 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 412,0 (M++1).
Пример 59. Соединение 1833: N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000289
Раствор 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,710 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,148 мл, 1,065 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (0,100 мл, 0,710 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,302 г, 94,9%).
[Стадия 2] Соединение 1833
Figure 00000290
Смесь 2-((1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,223 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,106 г, 0,446 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (10 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,054 г, 58,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=15,1 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 2,89-2,68 (м, 4H), 2,33-2,16 (м, 1H), 1,90 (ддкв, J=15,7, 9,0, 4,4 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 430,0 (M++1).
Пример 60. Соединение 1834: N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000291
К перемешиваемому раствору 2-(3,4-дихлорфенил)ацетонитрила (5,581 г, 29,999 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,000 г, 74,997 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (3,059 мл, 29,999 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 21 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветной жидкости (3,864 г, 57,0%).
[Стадия 2] 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000292
Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,864 г, 17,091 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 1,424 мл, 4,273 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,814 г, 51,273 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,055 г, 0,171 ммоль) в метаноле (100 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде бесцветного масла (2,332 г, 55,9%).
[Стадия 3] 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000293
Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (2,332 г, 9,551 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 11,696 г, 13,371 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 8,914 мл, 26,742 ммоль) в 1-бутаноле (25 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат добавляли хлористый водород (1,00М в этилацетате, 14,326 мл, 14,326 ммоль), разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина в виде бледно-желтого твердого вещества (1,116 г, 46,3%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000294
Раствор гидрохлорида 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина (1,000 г, 3,959 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,813 г, 4,355 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,729 мл, 9,899 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1,153 г, 79,5%).
[Стадия 5] 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000295
Раствор этил 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (1,153 г, 3,148 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 3,952 мл, 62,964 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 1,108 г, 99,9%, бледно-желтое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000296
Раствор 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,710 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,148 мл, 1,065 ммоль) и 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,088 мл, 0,710 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,205 г, 67,1%).
[Стадия 7] Соединение 1834
Figure 00000297
Смесь 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,232 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,111 г, 0,465 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (10 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,078 г, 81,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (шир, 2H), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,30 (шир, 1H), 2,77-2,66 (м, 2H), 2,61-2,49 (м, 2H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 411,9 (M++1).
Пример 61. Соединение 1835: N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000298
Раствор 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,710 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,148 мл, 1,065 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (0,100 мл, 0,710 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,315 г, 99,0%).
[Стадия 2] Соединение 1835
Figure 00000299
Смесь 2-((1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,223 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,106 г, 0,446 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (10 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,082 г, 85,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=27,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,34 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,40 (шир, 1H), 2,78-2,66 (м, 2H), 2,63-2,50 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 429,9 (M++1).
Пример 62. Соединение 1836: N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000300
К перемешиваемому раствору 2-(2,4-дихлорфенил)ацетонитрила (5,581 г, 29,999 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,000 г, 74,997 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (3,059 мл, 29,999 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 21 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (1,918 г, 28,3%).
[Стадия 2] 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000301
Раствор 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,918 г, 8,482 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 0,707 мл, 2,121 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 2,885 г, 25,446 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,027 г, 0,085 ммоль) в метаноле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,764 г, 36,9%).
[Стадия 3] 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000302
Раствор 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (0,764 г, 3,130 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 3,833 г, 4,381 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 2,921 мл, 8,763 ммоль) в 1-бутаноле (25 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат добавляли хлористый водород (1,00М в этилацетате, 4,694 мл, 4,694 ммоль) и разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,496 г, 62,8%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000303
Раствор гидрохлорида 1-(2,4-дихлорфенил)циклобутан-1-амина (0,496 г, 1,964 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,403 г, 2,160 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,858 мл, 4,910 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,663 г, 92,2%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000304
Раствор этил 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,660 г, 1,802 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 2,262 мл, 36,042 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,437 г, 68,8%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000305
Раствор 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,236 г, 0,670 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,140 мл, 1,005 ммоль) и 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,083 мл, 0,670 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,175 г, 60,7%).
[Стадия 7] Соединение 1836
Figure 00000306
Смесь 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,110 г, 0,256 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,122 г, 0,511 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (20 мл) и воде (10 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,096 г, 91,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=14,6 Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,1 Гц,z 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,89 (с, 0,5H), 6,76 (с, 0,25H), 6,64 (шир, 1H), 2,90-2,64 (м, 4H), 2,34-2,15 (м, 1H), 1,92 (дтт, J=11,3, 9,1, 4,6 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 412,0 (M++1).
Пример 63. Соединение 1837: N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000307
Раствор 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,236 г, 0,670 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,140 мл, 1,005 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (0,095 мл, 0,670 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,150 г, 49,9%).
[Стадия 2] Соединение 1837
Figure 00000308
Смесь 2-((1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,100 г, 0,223 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,106 г, 0,446 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (20 мл) и воде (10 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,075 г, 78,1%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=16,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,70 (шир, 1H), 2,82 (ддд, J=17,3, 9,8, 5,4 Гц, 2H), 2,77-2,60 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1H), 1,92 (дтт, J=11,3, 9,1, 4,6 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 429,9 (M++1).
Пример 64. Соединение 1838: N-(1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000309
К перемешиваемому раствору 2-(2,6-дихлорфенил)ацетонитрила (5,581 г, 29,999 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 3,000 г, 74,997 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (3,059 мл, 29,999 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 21 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (2,174 г, 32,0%).
[Стадия 2] 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000310
Раствор 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,174 г, 9,614 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор, 0,801 мл, 2,404 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 3,270 г, 28,843 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,031 г, 0,096 ммоль) в метаноле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,603 г, 25,7%).
[Стадия 3] 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000311
Раствор 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-карбоксамида (0,603 г, 2,470 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 3,025 г, 3,458 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 2,305 мл, 6,916 ммоль) в 1-бутаноле (25 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат добавляли хлористый водород (1,00М в этилацетате, 3,705 мл, 3,705 ммоль), разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид в виде белого твердого вещества (0,359 г, 57,5%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000312
Раствор гидрохлорида 1-(2,6-дихлорфенил)циклобутан-1-амина (0,359 г, 1,421 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,292 г, 1,564 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,621 мл, 3,554 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,506 г, 97,2%).
[Стадия 5] 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000313
Раствор этил 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,505 г, 1,379 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 1,731 мл, 27,578 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,382 г, 78,7%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000314
Раствор 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,381 г, 1,082 ммоль) в дихлорметане (8 мл) смешивали при комнатной температуре с триэтиламином (0,226 мл, 1,623 ммоль) и 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,134 мл, 1,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,038 г, 8,2%).
[Стадия 7] Соединение 1838
Figure 00000315
Смесь 2-((1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,038 г, 0,088 ммоль) и реагента Бургесса (0,042 г, 0,177 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 15 0°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (20 мл) и воде (10 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 50%), что давало N-(1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,028 г, 76,9%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 2H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,05 (дд, J=8,3, 7,7 Гц, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,89 (с, 0,5H), 6,78 (шир, 1H), 6,76 (с, 0,25H), 3,01 (квт, J=8,9, 3,2 Гц, 2H), 2,93-2,82 (м, 2H), 2,26 (ддт, J=18,7, 8,0, 5,4 Гц, 1H), 1,88 (ддд, J=17,8, 8,9, 5,3 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 411,9 (M++1).
Пример 65: Соединение 1913, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000316
К перемешиваемому раствору 2-(пиридин-3-ил)ацетонитрила (8,000 г, 67,716 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,00%, 6,771 г, 169,291 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1,3-дибромпропаном (13,671 г, 67,716 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (6,200 г, 57,9%).
[Стадия 2] 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000317
Раствор 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбонитрила (6,800 г, 42,984 ммоль), тетра-н-бутиламмонийбромида (1,386 г, 4,298 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в H2O, 42,984 мл, 128,951 ммоль) и пероксида водорода (30,00% раствор, 10,083 мл, 128,951 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбоксамид, 5,900 г, 77,9%, бесцветное масло).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-амина
Figure 00000318
Раствор 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-карбоксамида (5,900 г, 33,481 ммоль), гидроксида натрия (4,017 г, 100,443 ммоль) и гипохлорита натрия (3,738 г, 50,221 ммоль) в трет-бутаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (20 мл) и затем хлористоводородной кислотой (1,00М раствор в EA, 50,221 мл, 50,221 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили, с получением гидрохлорида 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-амина в виде желтого твердого вещества (3,500 г, 56,6%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000319
Раствор гидрохлорида 1-(пиридин-3-ил)циклобутан-1-амина (0,180 г, 0,975 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,200 г, 1,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,424 мл, 2,437 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 9 0°C в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало этил 2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветного масла (0,260 г, 89,4%).
[Стадия 5] 2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000320
Смесь этил 2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,260 г, 0,871 ммоль) и моногидрата гидразина (0,424 мл, 8,715 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 12 0°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,250 г, 100,9%, белое твердое вещество).
[Стадия 6] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000321
Раствор 2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,320 г, 1,125 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,140 мл, 1,125 ммоль) и триэтиламина (0,235 мл, 1,688 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 10%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,265 г, 65,0%).
[Стадия 7] Соединение 1913
Figure 00000322
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(пиридин-3-ил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,256 г, 0,707 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,337 г, 1,413 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде бесцветного масла (0,140 г, 57,5%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,90~8,82 (м, 2H), 8,82 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,89~7,86 (м, 1H), 7,31~7,28 (м, 1H), 7,03 (с, 0,25H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,95 (с, 1H), 2,82~2,75 (м, 2H), 2,66~2,58 (м, 2H), 2,27~2,19 (м, 1H), 2,07~2,01 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 345,3 (M++1).
Пример 66. Соединение 1959: N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетонитрила
Figure 00000323
Раствор 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола (10,000 г, 44,749 ммоль), цианида калия (8,739 г, 134,246 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (1,443 г, 4,475 ммоль) в смеси дихлорметан (60 мл)/вода (60 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетонитрил в виде белого твердого вещества (6,830 г, 90,0%).
[Стадия 2] 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000324
Раствор 2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 29,485 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,948 г, 73,712 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с 1,3-дибромпропаном (3,006 мл, 29,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (1,629 г, 26,4%).
[Стадия 3] 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000325
Раствор 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (1,629 г, 7,770 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 1,295 мл, 3,885 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 2,643 г, 23,310 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,050 г, 0,155 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,982 г, 55,5%).
[Стадия 4] 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000326
Раствор 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (0,982 г, 4,313 ммоль), гипохлорит натрия (8,51%, 5,282 г, 6,039 ммоль) и гидроксид натрия (3,00М раствор в воде, 4,026 мл, 12,078 ммоль) в 1-бутаноле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли хлористоводородной кислотой (1,0М раствор в этилацетате, 6,47 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,620 г, 60,9%).
[Стадия 5] этил 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000327
Раствор гидрохлорида 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,600 г, 2,541 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,522 г, 2,795 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,107 мл, 6,353 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией(SiO2, 25 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (0,832 г, 93,6%).
[Стадия 6] 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000328
Раствор этил 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,600 г, 1,715 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 2,153 мл, 34,306 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,504 г, 87,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 7] 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000329
Раствор 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,210 г, 84,0%).
[Стадия 8] Соединение 1959
Figure 00000330
Смесь 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,363 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,173 г, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,032 г, 22,3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=9,8, 3,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 7,02(с, 0,25H), 6,93-6,86 (м, 1H), 6,89 (с, 0,5H), 6,76 (с, 0,25H), 6,64 (шир, 1H), 2,82 (дт, J=19,5, 8,7 Гц, 3H), 2,76-2,68 (м, 3H), 2,34-2,17 (м, 2H), 1,99-1,86 (м, 2H).; ЖХМС (ES) m/z 396,0 (M++1).
Пример 67. Соединение 1960: N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000331
Раствор 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,116 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 15%), что давало 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,208 г, 64,7%).
[Стадия 2] Соединение 1960
Figure 00000332
Смесь 2-((1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,347 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,166 г, 0,695 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,094 г, 65,4%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=10,2 Гц, 2H), 7,46 (дт, J=10,4, 5,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 6,90 (ддд, J=8,7, 7,6, 3,1 Гц, 1H), 6,68 (шир, 1H), 2,83 (ддд, J=17,1, 9,7, 5,3 Гц, 2H), 2,76-2,67 (м, 2H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,99-1,87 (м, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 413,8 (M++1).
Пример 68. Соединение 1961: N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрил
Figure 00000333
Раствор 2-(бромметил)-1-хлор-4-фторбензола (10,000 г, 44,749 ммоль), цианида калия (8,739 г, 134,246 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (1,443 г, 4,475 ммоль) в смеси дихлорметан (60 мл)/вода (60 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрил в виде белого твердого вещества (7,120 г, 93,8%).
[Стадия 2] 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000334
Раствор 2-(2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 29,485 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,948 г, 73,712 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с 1,3-дибромпропаном (3,006 мл, 29,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (2,271 г, 36,7%).
[Стадия 3] 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000335
Раствор 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (2,271 г, 10,832 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 1,805 мл, 5,416 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 3,685 г, 32,497 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,070 г, 0,217 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (1,444 г, 58,6%).
[Стадия 4] гидрохлорид 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000336
Раствор 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (1,444 г, 6,343 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 7,768 г, 8,880 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 5,920 мл, 17,760 ммоль) в 1-бутаноле (15 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли хлористоводородной кислотой (1,0М раствор в этилацетате, 9,514 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,573 г, 38,3%).
[Стадия 5] этил 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000337
Раствор гидрохлорида 1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,600 г, 2,541 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,522 г, 2,795 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,107 мл, 6,353 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 25 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде (0,747 г, 84,0%).
[Стадия 6] 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000338
Раствор этил 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,600 г, 1,715 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 2,153 мл, 34,306 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,530 г, 92,0%, белое твердое вещество).
[Стадия 7] 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000339
Раствор 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,195 г, 63,3%).
[Стадия 8] Соединение 1961
Figure 00000340
Смесь 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,363 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,173 г, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,064 г, 44,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=14,4 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=8,7, 6,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 0,25H), 6,98 (ддд, J=8,7, 7,9, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (с, 0,5H), 6,76 (с, 0,25H), 6,63 (шир, 1H), 2,82 (ддд, J=16,4, 9,3, 5,1 Гц, 2H), 2,77-2,66 (м, 2H), 2,26 (дп, J=11,1, 8,5 Гц, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,0 (M++1).
Пример 69. Соединение 1962: N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000341
Раствор 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,116 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,258 г, 80,3%).
[Стадия 2] Соединение 1962
Figure 00000342
Смесь 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,579 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,276 г, 1,158 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение добавляли к дихлорметану (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 2-((1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,196 г, 78,4%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=14,9 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=8,7, 6,1 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,98 (ддд, J=8,7, 7,9, 2,7 Гц, 1H), 6,66 (шир, 1H), 2,83 (ддд, J=17,3, 9,8, 5,5 Гц, 2H), 2,76-2,67 (м, 2H), 2,26 (дп, J=11,6, 8,7 Гц, 1H), 1,93 (дтт, J=11,2, 9,0, 4,5 Гц, 1H).; ЖХМС (ES) m/z 413,8 (M++1).
Пример 70. Соединение 1963: N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-(5-хлор-2-фторфенил)ацетонитрила
Figure 00000343
Раствор 2-(бромметил)-4-хлор-1-фторбензола (5,000 г, 22,371 ммоль), цианида калия (4,369 г, 67,114 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,721 г, 2,237 ммоль) в смеси дихлорметан (30 мл)/вода (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 2-(5-хлор-2-фторфенил)ацетонитрил в виде бесцветной жидкости (3,440 г, 90,7%).
[Стадия 2] 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000344
Раствор 2-(5-хлор-2-фторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 29,485 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,948 г, 73,712 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с 1,3-дибромпропаном (3,006 мл, 29,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде белого твердого вещества (3,543 г, 57,3%).
[Стадия 3] 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000345
Раствор 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,543 г, 16,900 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 2,817 мл, 8,450 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 5,748 г, 50,699 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,109 г, 0,338 ммоль) в метаноле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (2,480 г, 64,5%).
[Стадия 4] 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000346
Раствор 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (2,480 г, 10,893 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 13,340 г, 15,251 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 10,167 мл, 30,502 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли хлористоводородной кислотой (1,0М раствор в этилацетате, 16,34 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,336 г, 51,9%).
[Стадия 5] этил 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000347
Раствор гидрохлорида 1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,600 г, 2,541 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат(0,522 г, 2,795 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,107 мл, 6,353 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 25 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 60%), что давало этил 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,742 г, 83,5%).
[Стадия 6] 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000348
Раствор этил 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,600 г, 1,715 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 2,153 мл, 34,306 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,521 г, 90,5%, белое твердое вещество).
[Стадия 7] 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000349
Раствор 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное соединение распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме, с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,225 г, 73,0%).
[Стадия 8] Соединение 1963
Figure 00000350
Смесь 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,363 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,173 г, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,093 г, 64,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 2H), 7,62 (дд, J=6,9, 2,7 Гц, 1H), 7,18 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,7 Гц, 1H), 7,03 (с, 0,25H), 6,94 (дд, J=10,6, 8,7 Гц, 1H), 6,90 (с, 0,5H), 6,77 (с, 0,25H), 6,44 (шир, 1H), 2,86-2,70 (м, 2H), 2,71-2,53 (м, 2H), 2,22 (тт, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 2,07-1,80 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,0 (M++1).
Пример 71. Соединение 1964: N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000351
Раствор 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,116 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат распределяли между дихлорметаном (5 мл) и воде (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 20%), что давало 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,265 г, 82,4%).
[Стадия 2] Соединение 1964
Figure 00000352
Смесь 2-((1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,347 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,166 г, 0,695 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,063 г, 43,8%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 2H), 7,61 (дд, J=6,9, 2,7 Гц, 1H), 7,19 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=10,6, 8,7 Гц, 1H), 6,48 (шир, 1H), 2,85-2,72 (м, 2H), 2,68-2,57 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1H), 2,04-1,91 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 413,8 (M++1).
Пример 72. Соединение 1965: N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-(3-хлор-2-фторфенил)ацетонитрил
Figure 00000353
Раствор 1-(бромметил)-3-хлор-2-фторбензола (5,000 г, 22,371 ммоль), цианида калия (4,369 г, 67,114 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,721 г, 2,237 ммоль) в смеси дихлорметан (30 мл)/вода (30 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов, и распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало 2-(3-хлор-2-фторфенил)ацетонитрил в виде бледно-желтой жидкости (3,047 г, 80,3%).
[Стадия 2] 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000354
Раствор 2-(3-хлор-2-фторфенил)ацетонитрила (5,000 г, 29,485 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 2,948 г, 73,712 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с 1,3-дибромпропаном (3,006 мл, 29,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветной жидкости (3,736 г, 60,4%).
[Стадия 3] 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000355
Раствор 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбонитрила (3,736 г, 17,820 ммоль), гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 2,970 мл, 8,910 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 6,062 г, 53,461 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,115 г, 0,356 ммоль) в метаноле (50 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 20 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 80%), что давало 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (2,330 г, 57,4%).
[Стадия 4] 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина гидрохлорид
Figure 00000356
Раствор 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-карбоксамида (2,330 г, 10,235 ммоль), гипохлорита натрия (8,51%, 12,534 г, 14,328 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 9,552 мл, 28,657 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли хлористоводородной кислотой (1,0М раствор в этилацетате, 15,352 мл) и перемешивали при окружающей температуре в течение 30 мин. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (1,510 г, 62,5%).
[Стадия 5] этил 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000357
Раствор гидрохлорида 1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутан-1-амина (0,600 г, 2,541 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (0,522 г, 2,795 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,107 мл, 6,353 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 25 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (0,811 г, 91,2%).
[Стадия 6] 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000358
Раствор этил 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,600 г, 1,715 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 2,153 мл, 34,306 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,522 г, 90,6%).
[Стадия 7] 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000359
Раствор 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,102 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, концентрат которого очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 15%), что давало 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,268 г, 87,0%).
[Стадия 8] Соединение 1965
Figure 00000360
Смесь 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2-дифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,180 г, 0,435 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,207 г, 0,870 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,139 г, 80,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,55 (тд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 7,06 (тд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,82 (ддд, J=12,1, 9,1, 7,9 Гц, 2H), 2,64 (тдд, J=8,8, 6,5, 3,5 Гц, 2H), 2,29-2,18 (м, 1H), 1,97 (дтт, J=11,1, 9,0, 5,4 Гц, 1H); ЖХМС (ES) m/z 396,0 (M++1).
Пример 73. Соединение 1966: N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000361
Раствор 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,250 г, 0,745 ммоль), триэтиламина (0,208 мл, 1,489 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,116 мл, 0,819 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0% до 15%), что давало 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,281 г, 87,4%).
[Стадия 2] Соединение 1966
Figure 00000362
Смесь 2-((1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)амино)-N'-(2,2,2-трифторацетил)пиримидин-5-карбогидразида (0,150 г, 0,347 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,166 г, 0,695 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,080 г, 55,7%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,54 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,07 (тд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 6,51 (шир, 1H), 2,82 (ддд, J=12,1, 9,1, 7,8 Гц, 2H), 2,68-2,59 (м, 2H), 2,32-2,17 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H); ЖХМС (ES) m/z 413,8 (M++1).
Пример 74: Соединение 2023, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000363
Раствор 2-(4-бромфенил)ацетонитрила (10,000 г, 51,007 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 4,488 г, 112,216 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 мин и смешивали с 1,3-дибромпропаном (5,175 мл, 51,007 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение дополнительного 1 часа, гасили при 0°C добавлением воды (50 мл, 30-минутное перемешивание), и распределяли между гексаном и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 5%), что давало 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (7,220 г, 60,0%).
[Стадия 2] 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000364
Раствор 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбонитрила (7,500 г, 31,765 ммоль), гидроксида натрия (25,00%, 1,270 г, 7,941 ммоль), пероксида водорода (30,00%, 10,805 г, 95,295 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (0,102 г, 0,318 ммоль) в метаноле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбоксамид использовали без дальнейшей очистки (8,120 г, 100,6%, белое твердое вещество).
[Стадия 3] гидрохлорид 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-амина
Figure 00000365
Раствор 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-карбоксамида (8,120 г, 31,952 ммоль), гипохлорита натрия (11,00% раствор, 25,101 мл, 44,733 ммоль) и гидроксида натрия (3,00М раствор в воде, 29,822 мл, 89,466 ммоль) в 1-бутаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат разбавляли этилацетатом (20 мл), затем обрабатывали хлористоводородной кислотой (4,00М раствор в 1,4-диоксане, 11,982 мл, 47,928 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (3,320 г, 39,6%).
[Стадия 4] этил 2-((1-(4-бромфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000366
Гидрохлорид 1-(4-бромфенил)циклобутан-1-амина (3,300 г, 12,568 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (2,462 г, 13,196 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,567 мл, 37,703 ммоль) смешивали при комнатной температуре в 1,4-диоксане (100 мл), затем перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 20%), что давало этил 2-((1-(4-бромфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (2,320 г, 49,1%).
[Стадия 5] этил 2-((1-(4-(1-((бензилокси)карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000367
Этил 2-((1-(4-бромфенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (1,500 г, 3,987 ммоль), бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,642 г, 4,784 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид (Pd(dtbpf)Cl2, 0,130 г, 0,199 ммоль) и карбонат цезия (3,897 г, 11,960 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (6 мл)/вода (2 мл) смешивали при комнатной температуре, затем нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=5% до 40%), что давало этил 2-((1-(4-(1-((бензилокси)карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (1,640 г, 80,2%).
[Стадия 6] этил 2-((1-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000368
Этил 2-((1-(4-(1-((бензилокси)карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (1,640 г, 3,199 ммоль) растворяли в смеси метанол (20 мл)/тетрагидрофуран (10 мл) при комнатной температуре. 10%-Pd/C (200 мг) медленно добавляли к полученному раствору, перемешивали при этой же температуре в атмосфере водорода (H2 баллонный) в течение 17 часов и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0% до 40%), что давало этил 2-((1-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,710 г, 58,3%).
[Стадия 7] этил 2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000369
Раствор этил 2-((1-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,300 г, 0,788 ммоль), оксетан-3-она (0,085 г, 1,183 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,334 г, 1,577 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем дополнительно в течение 17 часов при этой же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этанолом (5 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением этил 2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,274 г, 79,6%).
[Стадия 8] 2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000370
Этил 2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (0,276 г, 0,632 ммоль) и моногидрата гидразина (0,615 мл, 12,644 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (4 мл), затем перемешивали при 110°C в течение 17 часов и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Выпавшие в осадок вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили, с получением 2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида в виде белого твердого вещества (0,200 г, 74,9%).
[Стадия 9] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000371
2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,200 г, 0,473 ммоль), 2,2-дифторуксусный ангидрид (0,088 мл, 0,710 ммоль) и триэтиламин (0,132 мл, 0,947 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл), затем перемешивали при этой же температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид использовали без дальнейшей очистки (0,100 г, 42,2%, белое твердое вещество).
[Стадия 10] Соединение 2023
Figure 00000372
N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид (0,100 г, 0,200 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,143 г, 0,599 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=60% до 100%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,031 г, 32,2%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (шир.с, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02-6,76 (м, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,81-4,70 (м, 4H), 3,64 (шир.с, 1H), 3,01 (шир.с, 2H), 2,78-2,73 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 3H), 2,23-1,92 (м, 8H); ЖХМС (ES) m/z 483,3 (M++1).
Пример 75. Соединение 2026: 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тозилметил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] N-циклобутилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид
Figure 00000373
Раствор циклобутанона (1,613 мл, 21,401 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (2,723 г, 22,471 ммоль) и этоксида титана (8,974 мл, 42,802 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 3 час. Реакционную смесь гасили при комнатной температуре добавлением хлорида аммония (5,00М раствор в воде, 17,121 мл, 85,604 ммоль, 5-минутное перемешивание), фильтровали через рыхлый слой целита для удаления твердых веществ. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 30%), что давало N-циклобутилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде бесцветной жидкости (2,648 г, 71,4%).
[Стадия 2] гидрохлорид 1-(тозилметил)циклобутан-1-амина
Figure 00000374
К перемешиваемому раствору 1-метил-4-(метилсульфонил)бензола (0,400 г, 2,350 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли бутиллитий (1,60М раствор в гексане, 1,615 мл, 2,585 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, обрабатывали при этой же температуре N-циклобутилиден-2-метилпропан-2-сульфинамидом (0,407 г, 2,350 ммоль) и этоксидом титана (0,493 мл, 2,350 ммоль), дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=50% до 90%), что давало неочищенный продукт, который растворяли в этилацетате (10 мл) и водном растворе 1M-хлористоводородной кислоты (15 мл) и перемешивали при окружающей температуре. Выпавший в результате осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, с получением гидрохлорида 1-(тозилметил)циклобутан-1-амина в виде белого твердого вещества (0,238 г, 36,7%).
[Стадия 3] этил 2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат
Figure 00000375
Раствор гидрохлорида 1-(тозилметил)циклобутан-1-амина (0,238 г, 0,863 ммоль), этил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,161 г, 0,863 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,376 мл, 2,157 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало этил 2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,167 г, 49,7%).
[Стадия 4] 2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000376
Раствор этил 2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (0,167 г, 0,429 ммоль) и гидразина (50,00% раствор в воде, 0,538 мл, 8,576 ммоль) в этаноле (4 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид, 0,155 г, 96,3%, белое твердое вещество).
[Стадия 5] N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид
Figure 00000377
Раствор 2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,155 г, 0,413 ммоль), 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,051 мл, 0,413 ммоль) и триэтиламина (0,144 мл, 1,032 ммоль) в дихлорметане (5 мл), полученный при комнатной температуре, перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=5% до 20%), что давало N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразид в виде белого твердого вещества (0,162 г, 86,5%).
[Стадия 6] Соединение 2026
Figure 00000378
Смесь N'-(2,2-дифторацетил)-2-((1-(тозилметил)циклобутил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (0,160 г, 0,353 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидата (реагент Бургесса, 0,168 г, 0,706 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры для завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Затем, в реакционную смесь добавляли воду (5 мл), с последующей экстракцией дихлорметаном (5 мл), и фильтровали через пластиковую фритту. Полученный в результате органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 50%), что давало 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тозилметил)циклобутил)пиримидин-2-амин в виде белого твердого вещества (0,110 г, 71,6%).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 2H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,06 (с, 0,25H), 6,93 (с, 0,5H), 6,80 (с, 0,25H), 6,08 (шир, 1H), 4,05 (с, 2H), 2,63-2,54 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=11,0, 10,0, 5,3 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,13-1,97 (м, 2H); ЖХМС (ES) m/z 436,1 (M++1).
Пример 76: Соединение 2027, 5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амин
[Стадия 1] 1-(2,4-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000379
2-(2,4-дифторфенил)ацетонитрил (5,000 г, 32,652 ммоль) растворяли при 0°C в N,N-диметилформамиде (50 мл). В реакционную смесь добавляли гидрид натрия (60,00%, 3,265 г, 81,630 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 1,3-дибромпропан (6,592 г, 32,652 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали колоночной хроматографией (SiO2, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0% до 10%), что давало 1-(2,4-дифторфенил)циклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла (2,860 г, 45,3%).
[Стадия 2] 1-(2,4-дифторфенил)циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000380

Claims (175)

1. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное следующей формулой I:
[формула I]
Figure 00000381
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
L1 и L2 отсутствуют;
Z1-Z4, каждый независимо, представляет собой N или CRZ {где три или более Z1-Z4 не могут одновременно представлять собой N}, где RZ представляет собой -H;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2-, -NRc-, где Rс представляет собой -H, -C(=O)-O(C1-C4алкил)фенил;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4 {где a и b, все не могут быть равны 0};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, -(C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000382
представляет собой -фенил, -гетероарил (выбранный из тиофена и пиридина),
Figure 00000383
, где Z5 и Z6, каждый независимо, представляет собой -O-; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина и морфолина {где гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом},
Figure 00000384
, где Y2 представляет собой -O-, Y3-Y5, каждый независимо, представляет собой -CH- или -N-, c-f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 {где c и e, все не могут быть равны 0, и d и f, все не могут быть равны 0}.
2. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой I, по п.1,
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
L1 и L2 отсутствуют;
Z1 и Z3 представляют собой N;
Z2 и Z4 представляют собой CRZ, где RZ представляет собой -H;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где Rс представляет собой -H или -C(=O)-O(C1-C4алкил)фенил;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, (C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000382
представляет собой фенил, пиридин, тиофен; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, пиперидин, морфолино {где пиперидин, морфолино может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом}, или
Figure 00000384
, где Y2 представляет собой -O-, Y3 и Y5 представляют собой -CH-, Y4 представляет собой -N-, c и e, каждый независимо, равен целому числу 0, 1 или 2 {где c и e, все не могут быть равны 0}, и d и f, каждый независимо, равен целому числу 0, 1 или 2 {где d и f, все не могут быть равны 0}.
3. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой I, по п.1,
где соединение, представленное указанной выше формулой I, представляет собой соединение, представленное следующей формулой II:
[формула II]
Figure 00000385
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где Rc представляет собой -H или -C(=O)-O(C1-C4алкил)фенил;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0};
L3 представляет собой -(C1-C2алкил)-, (C1-C2алкил)-SO2- или отсутствует;
Figure 00000382
представляет собой фенил, пиридин, тиофен; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, пиперидин, морфолино {где пиперидин может быть незамещенным или замещен C1-C4алкилом} или
Figure 00000386
.
4. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой II, по п.3,
где R1 представляет собой -CF2H или -CF3;
R2 представляет собой -H;
Y1 представляет собой -CH2- или -NRc-, где Rс представляет собой -H или
Figure 00000387
;
a и b, каждый независимо, равен целому числу 0, 1, 2 или 3 {где a и b, все не могут быть равны 0, кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный циклоалкил, когда Y1 представляет собой -CH2-, или кольцо, сформированное Y1, a и b, представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероциклоалкил, содержащий один N, когда Y1 представляет собой -NRc-};
L3 представляет собой -CH2-, -CH2-SO2- или отсутствует;
Figure 00000382
представляет собой фенил, пиридин, тиофен; и
R4-R6, каждый независимо, представляет собой -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4алкил), -(C1-C4алкил), -CF3, -OCF3, морфолино,
Figure 00000388
,
Figure 00000386
или
Figure 00000389
, где R7 представляет собой -H или -(C1-C4алкил).
5. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой I, по п.1,
где соединения формулы I выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-фенилциклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопентил)пиримидин-2-амина;
N-(1-фенилциклопентил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклогексил)пиримидин-2-амина;
N-(1-фенилциклогексил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(о-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(м-толил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(м-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(п-толил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(п-толил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
бензил 4-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(4-фенилпиперидин-4-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
3-(1-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклобутил)фенола;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,5-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4,5-трифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,3-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,6-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,3-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,6-дихлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(5-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлор-2-фторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тозилметил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметокси)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-бензилциклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-(трифторметокси)фенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2,4-дифторфенил)циклобутил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тиофен-3-ил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(тиофен-2-ил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(пиперидин-1-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фтор-3-морфолинофенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлор-3-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(о-толил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,5-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)фенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклопропил)пиримидин-2-амина и
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-морфолинофенил)циклобутил)пиримидин-2-амина.
6. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой I, по п.5,
где соединения формулы I выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклопентил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-метоксифенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(4-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина и
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амина.
7. Соединение, производное оксадиазоламина, представленное формулой I, по п.6,
где соединения формулы I выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-фенилциклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(3-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(2-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(1-(3-хлорфенил)циклобутил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина и
5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(1-(пиридин-2-ил)циклобутил)пиримидин-2-амина.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой I, по любому из пп.1-7 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, по любому из пп.1-7.
10. Применение соединения, представленного формулой I, по любому из пп.1-7 при получении лекарственного препарата для лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания.
RU2018117502A 2015-10-12 2016-10-11 Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция RU2695133C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0142014 2015-10-12
KR20150142014 2015-10-12
PCT/KR2016/011355 WO2017065473A1 (en) 2015-10-12 2016-10-11 Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2695133C1 true RU2695133C1 (ru) 2019-07-22

Family

ID=58517488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018117502A RU2695133C1 (ru) 2015-10-12 2016-10-11 Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10494355B2 (ru)
EP (1) EP3362445B1 (ru)
JP (1) JP6697074B2 (ru)
KR (1) KR101839137B1 (ru)
CN (1) CN108699048B (ru)
AU (1) AU2016338118B2 (ru)
CA (1) CA3001666C (ru)
DK (1) DK3362445T3 (ru)
ES (1) ES2940413T3 (ru)
FI (1) FI3362445T3 (ru)
HR (1) HRP20230201T1 (ru)
HU (1) HUE061967T2 (ru)
MX (1) MX2018004447A (ru)
MY (1) MY196174A (ru)
NZ (1) NZ740809A (ru)
PH (1) PH12018500773B1 (ru)
PL (1) PL3362445T3 (ru)
PT (1) PT3362445T (ru)
RU (1) RU2695133C1 (ru)
TW (1) TWI694073B (ru)
WO (1) WO2017065473A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
CN107873023B (zh) 2015-02-02 2021-07-23 福马治疗股份有限公司 作为hdac抑制剂的3-烷基-4-酰氨基-双环[4，5，0]异羟肟酸
MY197262A (en) 2015-07-27 2023-06-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
KR101799009B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP6538266B2 (ja) 2015-07-27 2019-07-03 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ）
BR112018002304B1 (pt) 2015-08-04 2023-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
NZ740809A (en) 2015-10-12 2019-04-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2018165520A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN113473860A (zh) * 2018-12-21 2021-10-01 拜耳公司 作为新的抗真菌剂的1，3，4-噁二唑及其衍生物
EP3919055A4 (en) 2019-01-30 2022-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
BR112022005595A2 (pt) 2019-09-27 2022-07-19 Takeda Pharmaceuticals Co Composto, medicamento, métodos para inibir histona deacetilase 6 e para profilaxia ou tratamento de doença de alzheimer ou paralisia supranuclear progressiva em um mamífero, e, uso de composto
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途
US11339150B2 (en) 2019-12-27 2022-05-24 Onkure, Inc. Benzimidazole compounds as HDAC6 inhibitors
BR112022025710A2 (pt) 2020-06-19 2023-03-07 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas e 1,3,4-oxadiazol piridinas como fungicidas
WO2021255091A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as fungicides
UY39276A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag Uso de compuestos de 1,3,4–oxadiazol–2–ilpirimidina para controlar microorganismos fitopatógenos, métodos de uso y composiciones.
WO2021255093A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combination
UY39275A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas como fungicidas, procesos e intermediarios para su preparación, métodos de uso y usos de los mismos
US20230286970A1 (en) 2020-08-07 2023-09-14 Italfarmaco S.P.A. Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors
EP4308097A1 (en) * 2021-03-15 2024-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use
JP2024514356A (ja) 2021-04-23 2024-04-01 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド 拡張型心筋症の治療に使用するためのｈｄａｃ６阻害剤
KR20240016950A (ko) 2021-05-04 2024-02-06 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 대사 질환 및 hfpef의 치료에 사용하기 위한 2-플루오로알킬-1,3,4-옥사디아졸-5-일-티아졸, hdac6 억제제
WO2022266162A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Celgene Corporation Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230322747A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Eikonizo Therapeutics, Inc. Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof
WO2024033293A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Italfarmaco S.P.A. Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors
CN115286615A (zh) * 2022-09-01 2022-11-04 深圳市真味生物科技有限公司 一种消旋尼古丁的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032445A1 (ja) * 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
WO2011133888A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
US20120027874A1 (en) * 2010-05-12 2012-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013066839A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013080120A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Novartis Ag Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
CN104744446A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871753A (en) 1986-12-12 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation 3-Phenyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole compounds which are useful pesticides
KR100265385B1 (ko) 1998-02-27 2000-11-01 윤여표 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2462601A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DK1465861T3 (da) 2001-12-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(N-sulfonamid)acetamidderivater som beta-amyloidhæmmere
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2617532A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds
MY148430A (en) 2006-03-23 2013-04-30 Biota Scient Management Antibacterial agents
WO2007143822A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Methylgene Inc. Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
ZA200903489B (en) 2006-12-11 2010-08-25 Genentech Inc Compositions and methods for treating a neoplasm
WO2008156726A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
WO2009010479A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
KR100903743B1 (ko) 2007-08-28 2009-06-19 전병태 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
KR20100095430A (ko) 2007-11-02 2010-08-30 메틸진 인크. 히스톤 탈아세틸화효소의 저해물질
RU2010122324A (ru) 2007-11-02 2011-12-10 Момента Фармасьютикалз, Инк. (Us) Полисахаридные композиции, не обладающие антикоагулянтными свойствами
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
CN102802623A (zh) 2009-04-20 2012-11-28 人类健康研究所 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
AU2011205283B2 (en) 2010-01-13 2014-07-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2523664A4 (en) 2010-01-13 2013-06-26 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
JP2013520490A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 ピラマル・エンタープライゼズ・リミテッド オキサジアゾール化合物、ならびにそれらの製造および用途
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
MX348084B (es) 2010-12-09 2017-05-26 Wockhardt Ltd Compuestos de cetolido.
KR101262870B1 (ko) 2011-01-28 2013-05-09 환인제약 주식회사 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
EA201490228A1 (ru) 2011-07-08 2014-08-29 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
US9512083B2 (en) 2011-07-20 2016-12-06 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066833A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
CA2857193A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amides compounds which are hdac6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
EA029661B1 (ru) 2013-09-06 2018-04-30 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов
DK3080125T3 (en) 2013-12-12 2019-01-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp PRESENT UNKNOWN AZA DERIVATIVE DERIVATIVES AS SELECTIVE HISTONDEACETYLASE (HDAC) INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING THESE
EP3224252B1 (en) 2014-11-24 2019-01-09 Medifron Dbt Inc. Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii
CN106349451B (zh) 2015-07-14 2020-11-13 罗门哈斯公司 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法
KR101799009B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP6538266B2 (ja) 2015-07-27 2019-07-03 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ）
MY197262A (en) 2015-07-27 2023-06-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
BR112018002304B1 (pt) 2015-08-04 2023-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
NZ740809A (en) 2015-10-12 2019-04-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032445A1 (ja) * 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
WO2011133888A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
US20120027874A1 (en) * 2010-05-12 2012-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013066839A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013080120A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Novartis Ag Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
EA201491060A1 (ru) * 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
CN104744446A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARISH RAJAK et al.: "2,5-Disubstituted -1,3,4-oxadiazole/thiadiazoles as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic besaed histone deacetylase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISRTY LETTERS, 2011, vol.21, p.5735-5738. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016338118A1 (en) 2018-04-12
US20180273495A1 (en) 2018-09-27
JP2018530571A (ja) 2018-10-18
TW201716397A (zh) 2017-05-16
PT3362445T (pt) 2023-03-20
NZ740809A (en) 2019-04-26
US10494355B2 (en) 2019-12-03
MY196174A (en) 2023-03-20
BR112018007289A2 (pt) 2018-10-23
WO2017065473A1 (en) 2017-04-20
CA3001666C (en) 2021-03-30
MX2018004447A (es) 2018-08-01
EP3362445B1 (en) 2023-01-25
PL3362445T3 (pl) 2023-08-07
DK3362445T3 (da) 2023-02-27
ES2940413T3 (es) 2023-05-08
JP6697074B2 (ja) 2020-05-20
EP3362445A4 (en) 2019-05-22
HUE061967T2 (hu) 2023-09-28
CN108699048A (zh) 2018-10-23
CA3001666A1 (en) 2017-04-20
KR101839137B1 (ko) 2018-03-26
PH12018500773A1 (en) 2018-10-29
FI3362445T3 (fi) 2023-03-21
AU2016338118B2 (en) 2019-03-14
PH12018500773B1 (en) 2018-10-29
KR20170043091A (ko) 2017-04-20
CN108699048B (zh) 2021-12-28
EP3362445A1 (en) 2018-08-22
TWI694073B (zh) 2020-05-21
HRP20230201T1 (hr) 2023-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2695133C1 (ru) Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
CA2994688C (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
RU2695227C1 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
EP3164395B1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2002030891A1 (fr) Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements
TW201125858A (en) Cyclohexane derivatives and uses thereof
TW200924779A (en) Organic compounds
US11420950B2 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2013192610A2 (en) Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2663080A1 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
WO2019079609A1 (en) SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
JP2023521836A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
BR112018007289B1 (pt) Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
KR20120137310A (ko) 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
FR2930940A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique