JP6538266B2 - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ） - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ） Download PDF

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Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；治療用薬剤の製造におけるこれらの用途；これらを用いた治療方法；これらを含有する薬剤学的組成物；及びこれらの製造方法に関する。
細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後の修正（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）は、クロマチンを構成する主要なタンパク質として、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を手伝う。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ., Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性は低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子は活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ., Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、ｚｉｎｃを補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、及びＣｌａｓｓＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ., Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５（９），７６９−７８４）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階又は臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）治療薬として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ−５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ., Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１０，３，２７５１−２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１）。
一方、選択的ｃｌａｓｓＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ., Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ. ２００８，２８，１６８８−１７０１）。
ＣｌａｓｓＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０，ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ., Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５，１８，６０１−６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化されたタンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ., Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １１９：２５７９−２５８； Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ., Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，１６，７２−７８； Ｈｕ ｅｔ ａｌ., Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１−８）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、及び亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，ＺＢＧ）で構成されているということである。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ., Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３ ７８：５０５１−５０６５； Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，９７３−９７８）。
上記亜鉛結合グループのほとんどは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）又はベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、そのうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ., Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは異なって副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。
国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ−１２１５ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ−Ｋ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ 国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、これらの製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための前記化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における前記化合物の用途を提供することである。
本発明の別の目的は、前記化合物を含有する薬剤学的組成物の治療学的に有効な量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療方法を提供することである。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制又は治療に用いることにより、本発明を完成した。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ５は何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、 Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明の好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよく；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明のより好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は−（Ｃ１アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
また、本発明の特に好ましい実施様態によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０アルキル）−であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘである）；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ又はＣｌである。
本発明の化学式Ｉで表される具体的な化合物は、下記［表１］の通りである:
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物１１３０１、１１３０２、１１３０３、１１３０５、１１３０６、１１３０７、１１３０８、１１３１３、１１３１４、１１３１５、１１３１６、１１３１８、１１３２１、１１３６３、１１３７９、１１４４０、１１４９８、１１５７４、１１５７５、１１６４１、１１６５３、１１６５４、１１６５９、１１６６２、１１６７０、１１６７１、１１６７２、１１８２３、１１８２４、１１８２５、１１８２６、１１８２７、１１８２８、１１８２９、１１８３０、１１８３１、１１８３２、及び１１８３３からなる群から選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物１１３０１、１１３０２、１１３０３、１１３０５、１１３０６、１１３１３、１１３１４、１１３１５、１１３１６、１１３６３、１１３７９、１１４４０、１１４９８、１１５７４、１１６４１、１１６５４、１１６５９、１１６７０、１１６７１、１１６７２、１１８２５、１１８２９、１１８３０、１１８３１、及び１１８３２からなる群から選択されるものである。
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、及び硫酸などで製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩； グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩； 及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙したこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩を含み、これらの化合物の好ましい例としては、本願明細書の化合物１１２９３、１１３０１、１１３０６、１１３０９、１１３１３、１１３１７、１１３２１、及び１１７８７がある。
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有していてもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体の混合物、及びそれぞれの部分立体異性体として存在してもよい。これらの異性体は、従来の技術、例えば、化学式Ｉで表される化合物は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの分割により分離が可能である。又は、化学式Ｉで表される化合物のそれぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質及び／又は試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、下記反応式１〜反応式６の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる。
前記［反応式１］は、スルファミド構造を有する化合物の一般的な合成方法であり［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，ｖｏｌ．６８，１１５−１１９］、１，１’−スルホニルジイミダゾールにメチル基を導入して反応性を増加させた後、アミンを置換する方法を２回行い、化学式３−１−５を製造する。そして、水素化ナトリウムを用いてアルキル基を導入し、エステル部分をヒドラジンで置換して化学式３−１−７を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて化学式３−１−９を合成するか、又は化学式３−１−８を合成した後、最終的に、１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて、オキサジアゾール構造を有する化合物１１１９８、１１１９９、１１４４０、及び１１４９８を合成する。
前記［反応式２］は、２次アミンに置換基を導入する方法であり、［反応式１］で合成した化学式３−１−９から保護基を除去して、化合物１１２９３、１１３０１、１１３０９、１１３１３、１１３１７、及び１１３２１を合成する。その後、化学式３−２−１と、アシルクロリド、スルホニルクロリドとを反応させて置換基を導入するか、還元的アミノ化反応（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）によりアルキル基が導入された化合物１１２９４、１１２９５、１１２９６、１１２９７、１１２９８、１１２９９、１１３００、１１３０２、１１３０３、１１３０４、１１３０５、１１３０６、１１３０７、１１３０８、１１３１０、１１３１１、１１３１２、１１３１４、１１３１５、１１３１６、１１３１８、１１３１９、１１３２０、及び１１３２２を合成する。
前記［反応式３］は、２次アミンに置換基を導入する別の方法であり、［反応式１］で合成された化学式３−１−６の保護基を除去して化学式３−３−１を合成した後、還元的アミノ化反応（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）によりアルキル基が導入された化学式３−３−２を合成する。その後、［反応式１］と同様の合成方法で化合物１１３６３、１１３７９、１１５２７、１１５２８、１１５７４、１１５７５、１１６４０、１１６４１、１１６４２、１１６４３、１１６４４、１１６５１、１１６５２、１１６５３、１１６５４、１１６５９、１１６６０、１１６６１、１１６６２、１１６７０、１１６７１、１１６７２、１１６７３、１１６７４、１１８２３、１１８２４、１１８２５、１１８２６、１１８２７、１１８２８、１１８２９、１１８３０、１１８３１、１１８３２、及び１１８３３を合成する。
前記［反応式４］は、スルファミド構造に置換される化合物を合成する反応であり、２次アミンに保護基を導入した後、メタンスルホニルクロリドと反応させて化合
物３−４−３を製造する。
前記［反応式５］は、スルファミド構造を有する化合物の一般的な合成方法であり、化学式３−５−１と化学式３−５−２を反応させて化学式３−５−３を製造し、クロロスルホニルイソシアネートとｔ−ブタノールを反応させた後、化学式３−５−３と反応させて化学式３−５−４を製造する。２次アミンにメチル基を導入して化学式３−５−５を製造した後、保護基を除去して化学式３−５−６を製造する。反応式４で製造された化学式３−４−３と置換反応させて化学式３−５−７を製造し、保護基を除去して化学式３−５−８を製造する。その後、置換反応又は還元的アミノ化反応により化学式３−５−９を製造し、ヒドラジンを用いて化学式３−５−１０を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させてオキサジアゾール構造を有する化学式３−５−１１を製造する。
前記反応式で製造される化合物は、１１７０２、１１７０４、１１７１３、及び１１７１４である。
前記［反応式６］は、２次アミンに置換基を導入する方法であり、［反応式１］で合成した化学式３−１−６からヒドラジンを用いて化学式３−６−１を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させてオキサジアゾール構造を有する化学式３−６−２を製造した後、保護基を除去して化合物１１７８７を合成する。化合物１１７８７又は化学式３−６−３から還元的アミノ化反応（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）によりアルキル基が導入された化合物１１７８８及び１１７８９を合成する。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性に関連する疾患の予防又は治療に著しい効果を示す。
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患は、プリオン病のような感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）又は悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンフォーマ、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、皮膚癌、肝臓癌、脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌、又は神経膠腫）のような新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシス、又は糖尿病などの内分泌、栄養、及び代謝疾患；うつ病又はレット症候群などの精神及び行動障害；中枢神経系の系統性萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、又は、中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎のような眼及び付属器疾患；心房細動又は脳卒中などの循環器疾患；喘息のような呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚及び皮下組織の疾患；関節リウマチ、変形性関節症、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系及び結合組織の疾患；又は常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形、及び染色体異常を含み、他にもヒストン脱アセチル化酵素の異常機能に関連する症状又は疾患を含む。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩で説明した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与するか、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉで表される化合物の１日あたりの投与量は、約１〜１０００mg／kgであり、好ましくは５〜１００mg／kgであり、一日一回〜数回に分けて投与してもよい。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
本発明で使われる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を意味する。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候発現前に病気そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害したり避けたりすることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的容量は、病気又は状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。容量及び頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を考慮することを当然とするこの分野の通常の知識を有する者によって容易に選択されることができる。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物とともに疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量をさらに投与することを含んでいてもよく、前記化学式Ｉの化合物に加えてさらなる活性製剤を使用することにより、相乗効果又は相加効果を得ることができる。
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
以下、実施例及び実験例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例などは、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物の製造
化学式Ｉの化合物の具体的な製造方法は、下記の通りである。
実施例１：化合物１１１９８の合成、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン−４−スルホンアミド
[ステップ１］Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−スルホンアミドの合成
メチル４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．３４７ｍＬ、７．３４５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３６ｇ、９０．５％、無色オイル）。
[ステップ２］化合物１１１９８の合成
ステップ１で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．０６７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で攪拌し、トリフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４７ｇ、５９．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ - ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２５ - ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ３．１７ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例２：化合物１１１９９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−スルホンアミド
実施例１のステップ１で製造されたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．０６７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で攪拌し、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２１ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、６５．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ - ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．２５ - ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ３．１７ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例３：化合物１１２９３の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１０．０００ｇ、５０．４５４ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（５．７１０ｍＬ、５０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１６．７２０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．５００ｇ、１３．４２２ｍｍｏｌ）とステップ１で製造された１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（５．８３５ｇ、１６．１０７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．４１７ｇ、５６．９％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４１７ｇ、７．６４０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９０８ｍＬ、８．０２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３．５１０ｇ、９５．６％）を白色固体として得た。
[ステップ４］ｔ−ブチル４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．５１０ｇ、７．３０５ｍｍｏｌ）とアニリン（０．７３４ｍＬ、８．０３６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．４４０ｇ、９７．８％）を白色固体として得た。
[ステップ５］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４４０ｇ、７．１４６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７２ｇ、９．２９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．９４２ｇ、７．８６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．０７０ｇ、８４．６％）を白色固体として得た。
[ステップ６］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ５で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５７０ｇ、５．０６３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（４．７８２ｍＬ、１０１．２６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．４６２ｇ、９５．８％、白色固体）。
[ステップ７］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ６で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４５８ｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９６ｍＬ、５．７４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で攪拌し、トリフルオロ酢酸無水物（０．４８６ｍＬ、３．４４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６１４ｇ、３５．４％）を白色固体として得た。
[ステップ８］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ７で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１４ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．３６４ｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５７６ｇ、９６．７％）を白色固体として得た。
[ステップ９］化合物１１２９３の合成
ステップ８で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９６９ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、８．２７４ｍＬ、３３．０９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８６０ｇ、９９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例４：化合物１１２９４の合成、４−アセチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．００８ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、６６．０％）を明るい黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例５：化合物１１２９５の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−４−プロピオニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化プロピオニル（０．０１０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２４ｇ、７７．１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．８３ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４２．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６：化合物１１２９６の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−イソブチリル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化イソブチリル（０．０１２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、７８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．８３ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ）， ０．９８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５６．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７：化合物１１２９７の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２９ｇ、８９．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ）， ７．８４ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例８：化合物１１２９８の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０７１ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３１ｇ、６４．８％）を明るい黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例９：化合物１１２９９の合成、４−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０２７ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、４６．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．８３ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１４．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例１０：化合物１１３００の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０３５ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、３９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．０， １．６ Ｈｚ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例１１：化合物１１３０１の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ６で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４５８ｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９６ｍＬ、５．７４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で攪拌し、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．３７５ｍＬ、３．４４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、４．８％）を無色オイルとして得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６７１ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．４１０ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３８２ｇ、５８．７％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１３０１の合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４６０ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、４．０５２ｍＬ、１６．２０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４００ｇ、９７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ − ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６８．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例１２：化合物１１３０２の合成、４−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．００８ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１７ｇ、５６．０％）を明るい黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４０ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例１３：化合物１１３０３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−プロピオニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化プロピオニル（０．０１０ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、６７．４％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．５ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例１４：化合物１１３０４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−イソブチリル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化イソブチリル（０．０１２ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、７１．９％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．６ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ）， ０．９８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３８．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例１５：化合物１１３０５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、８６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ − ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４６．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例１６：化合物１１３０６塩酸塩の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］化合物１１３０６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０７４ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ）， ７．８０ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４６ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８２．５ （Ｍ＋＋１）．
[ステップ２］化合物１１３０６塩酸塩の合成
ステップ１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０４０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、０．２４９ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３６ｇ、８３．７％）を白色固体として得た。
実施例１７：化合物１１３０７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−エチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０２８ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、５０．８％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９６．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例１８：化合物１１３０８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１１で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０３６ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１９ｇ、３７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， １．６ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１０．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例１９：化合物１１３０９の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．３４０ｇ、６．９５２ｍｍｏｌ）と３−フルオロアニリン（０．７３２ｍＬ、７．６４７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９５０ｇ、７８．０％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９５０ｇ、５．４２５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２８２ｇ、７．０５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．４７４ｇ、５．９６８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８１０ｇ、９８．５％）を白色固体として得た。
[ステップ３］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８１０ｇ、５．３４７ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（５．１９７ｍＬ、１０６．９３２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（７０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１００℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．３７６ｇ、８４．６％、白色固体）。
[ステップ４］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．２６５ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５９ｍＬ、４．７５７ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５５ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。
[ステップ５］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８５５ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．４９２ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２５ｇ、６３．２％）を白色固体として得た。
[ステップ６］化合物１１３０９の合成
ステップ５で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５２５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、４．３４９ｍＬ、１７．３９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４６０ｇ、９８．０％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４３ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０４．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２０：化合物１１３１０の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１９で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４４ｇ、８１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８２．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２１：化合物１１３１１の合成、４−アセチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１９で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、６９．３％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．８４ − ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４４ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４６．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例２２：化合物１１３１２の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例１９で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０６９ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、８３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．６ Ｈｚ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例２３：化合物１１３１３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例１９のステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３７０ｇ、２．６０７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．３２４ｍＬ、２．６０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９０３ｍＬ、６．５１７ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２３０ｇ、７８．２％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２３０ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．７２８ｇ、３．０５７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９４１ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１３１３の合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９４１ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、８．０３５ｍＬ、３２．１４０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７８５ｇ、９３．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ）， ７．６７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４６ − ７．３６ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ − ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２４：化合物１１３１４の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４７ｇ、８７．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， １．５ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４６ − ７．３６ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．１９ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６４．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例２５：化合物１１３１５の合成、４−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３６ｇ、７１．２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ）， ７．８１ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２８．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２６：化合物１１３１６の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２３で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０７１ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、７９．４％）を明るい黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２７：化合物１１３１７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．３４０ｇ、６．９５２ｍｍｏｌ）とピリジン−３−アミン（０．７２０ｇ、７．６４７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．７４５ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７４５ｇ、５．０９６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２６５ｇ、６．６２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．３８５ｇ、５．６０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２２０ｇ、４７．１％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２２０ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（２．３３２ｍＬ、４７．９７８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．７０２ｇ、５７．５％、白色固体）。
[ステップ４］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８６ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３３ｇ、５９．５％）を白色固体として得た。
[ステップ５］化合物１１３１７の合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２３３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、２．０４９ｍＬ、８．１９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２１０ｇ、９４．８％）を明るい黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８６ − ７．７９ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．７５ − ７．３７ （ｍ， ３．７５Ｈ）， ５．１１ （２， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６９．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例２８：化合物１１３１８の合成、４−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２７で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、３８．２％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ）， ７．９７ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．５ Ｈｚ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２８ − ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１１．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例２９：化合物１１３１９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２７で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、８１．２％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ７．６９ − ７．６０ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １．２５Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４７．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例３０：化合物１１３２０の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例２７で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．０６９ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５９ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１１ｇ、２４．７％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ８．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．７， １．５ Ｈｚ）， ７．９６ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．６ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ − ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例３１：化合物１１３２１の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例２７のステップ３で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０９６ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７２１ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９７ｇ、２４．０％）を白色固体として得た。
[ステップ２］化合物１１３２１の合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、０．８２７ｍＬ、３．３０７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物にヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０８２ｇ、８８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．９１ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８７．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例３２：化合物１１３２２の合成、４−アセチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
実施例３１で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドジヒドロクロリド（０．０７０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４６ｇ、６９．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．１， １．７ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２９．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例３３：化合物１１３６３の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、温度を室温に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０９１ｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて５分間攪拌した後、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．４８５ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５８５ｇ、６７．９％）を白色固体として得た。
[ステップ２］メチル６−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートジヒドロクロリドの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５８５ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、４．４７２ｍＬ、１７．８８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５５０ｇ、９９．５％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］メチル６−（（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートジヒドロクロリド（０．５５０ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７．００％水溶液、０．８８４ｍＬ、１１．８７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７５５ｇ、３．５６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（３ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４２０ｇ、８７．５％）を白色固体として得た。
[ステップ４］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（（４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．４２０ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、ヒドラジンモノハイドレート（１．００９ｍＬ、２０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（７０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２９９ｇ、７１．２％）を白色固体として得た。
[ステップ５］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ４で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２９９ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８８ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２５６ｇ、７１．８％）を明るい黄色の固体として得た。
[ステップ６］化合物１１３６３の合成
ステップ５で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２５６ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．６３２ｇ、２．６５３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０８２ｇ、３３．３％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．４０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ）， ７．７０ − ７．６８ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ）， ７．４３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．３８ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４６５．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例３４：化合物１１３７９の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．６４０ｇ、５．２０１ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）に混ぜた懸濁溶液に、塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、１３．００３ｍＬ、５２．０１２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．２８０ｇ、９８．７％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ２］メチル３−フルオロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ１で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．４４０ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．２１４ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６３０ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（３ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２８６ｇ、６２．３％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル３−フルオロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．２８６ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．３００ｍＬ、６．１７０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２４１ｇ、８４．３％）を白色固体として得た。
[ステップ４］Ｎ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２４１ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６８ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２７０ｇ、９５．９％、褐色固体）。
[ステップ５］化合物１１３７９の合成
ステップ４で製造されたＮ−（４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−フルオロベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２７０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３８ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４２ｇ、１６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．２， １．７ Ｈｚ）， ７．６９ − ７．５７ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．４８ − ７．４０ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．４０ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．４１ （ｐ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．２０ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２４．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例３５：化合物１１４４０の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド
[ステップ１］４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドの合成
１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．４００ｇ、１２．１４５ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．９７０ｇ、１４．５７４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．６３５ｇ、５０．７％）を白色固体として得た。
[ステップ２］１−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１で製造された４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．６３５ｇ、６．１６３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．７４４ｍＬ、６．７７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（４０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．６００ｇ、９８．２％）を白色固体として得た。
[ステップ３］Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ２で製造された１−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．３００ｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アニリン（０．４１５ｍＬ、４．５４１ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、２５．０％）を褐色固体として得た。
[ステップ４］メチル６−（（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン）−４−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ３で製造されたＮ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２２０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３６ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５分間攪拌した。反応混合物にメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．２２７ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２５０ｇ、７５．１％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ５］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ４で製造されたメチル６−（（（１，１−ジオキシド−Ｎ−フェニルチオモルホリン）−４−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．２５０ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０３６ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２１２ｇ、８４．８％）を白色固体として得た。
[ステップ６］Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ５で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２１２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６３ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．２２０ｇ、８８．１％、黄色液体）。
[ステップ７］化合物１１４４０の合成
ステップ６で製造されたＮ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２２０ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０３ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４３ｇ、２０．３％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．３９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ）， ７．７２ − ７．６３ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．５９ − ７．４７ （ｍ， ２．５Ｈ）， ７．４６ − ７．３４ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．２９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５００．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例３６：化合物１１４９８の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド
[ステップ１］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
１−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．４６０ｇ、３．４００ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．５９４ｇ、４．０８０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７０９ｇ、６０．８％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ２］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ１で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．４００ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、０．０６１ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５分間攪拌した。反応混合物にメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．３２２ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４８ｇ、６０．６％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．２５０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、ヒドラジンモノハイドレート（０．４９４ｍＬ、１０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２０７ｇ、８２．８％）を明るい黄色の固体として得た。
[ステップ４］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２０７ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１１５ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４８ｇ、６１．７％）を明るい黄色の固体として得た。
[ステップ５］化合物１１４９８の合成
ステップ４で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１４８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、３５．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ）， ８．４０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ）， ７．７１ − ７．６４ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．６２ − ７．５１ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．４７ − ７．３７ （ｍ， １．２５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５２．５ （Ｍ＋＋１）．
実施例３７：化合物１１５２７の合成、Ｎ−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．５００ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１６８ｍＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．２９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５８９ｇ、９７．６％）を白色固体として得た。
[ステップ２］化合物１１５２７の合成
ステップ１で製造されたＮ−（２−フルオロ−４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．５６９ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．１５７ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５４ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１８６ｇ、３３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ）， ７．８４ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４２．５ （Ｍ＋＋１）．
実施例３８：化合物１１５２８の合成、４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル６−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートジヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７６０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に混ぜた懸濁溶液に、塩化水素（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、５．８０９ｍＬ、２３．２３８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７１０ｇ、９８．９％）を褐色固体として得た。
[ステップ２］メチル６−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートジヒドロクロリド（０．７１０ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．２６９ｍＬ、４．５９７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６７ｍＬ、３．８３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６４９ｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６２１ｇ、９０．８％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ３］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．６２１ｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、ヒドラジンモノハイドレート（１．３５２ｍＬ、２７．８１５ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４２０ｇ、６７．６％）を淡褐色固体として得た。
[ステップ４］４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ３で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．２００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７０ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝８０％〜１００％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（３ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２０２ｇ、８３．１％）を白色固体として得た。
[ステップ５］化合物１１５２８の合成
ステップ４で製造された４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．２０２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜたｓｌｕｒｒｙに、メタンスルホニルクロリド（０．０５８ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（３ｍＬ）とヘキサン（１５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０９２ｇ、４７．１％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．４３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５６ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３４ − ２．２８ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２５．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例３９：化合物１１５７４の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．６００ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、加熱還流状態で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．５０１ｍＬ、４．０３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３６ｍＬ、５．３７５ｍｍｏｌ）を加えて１時間さらに加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４８０ｇ、７０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６８ （ｍ， １．２５Ｈ）， ７．５９ − ７．４３ （ｍ， ２．７５Ｈ）， ７．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例４０：化合物１１５７５の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０６０ｇ、６．２５０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に混ぜたｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎに、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１５．６２５ｍＬ、６２．５０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．５６０ｇ、９６．２％）を白色固体として得た。
[ステップ２］メチル４−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（２．５６０ｇ、６．０１０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．７０４ｍＬ、１２．０２１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７０ｍＬ、９．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５４８ｇ、１２．０２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で６時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．４５０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。
[ステップ３］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ２で製造されたメチル４−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（１．８５０ｇ、４．１５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．４７７ｇ、８３．０４７ｍｍｏｌ）を室温で水（５ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ヒドラジンモノハイドレート（６．０５４ｍＬ、１２４．５７１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．１２０ｇ、６０．５％）を白色固体として得た。
[ステップ４］化合物１１５７５の合成
ステップ３で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．５００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、加熱還流状態で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．４１９ｍＬ、３．３６７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８６ｍＬ、３．３６７ｍｍｏｌ）を加え、１時間さらに加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３９７ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６６ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．５２ − ７．５０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， ２．２５Ｈ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ４．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０６．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例４１：化合物１１６４０の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ１で製造された１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．０００ｇ、１１．０４１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．６０３ｇ、１２．１４５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８００ｇ、７３．６％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］１−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．８００ｇ、８．１２９ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロメタンスルホネート（０．８９２ｍＬ、８．１２９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した。（表題化合物、４．０００ｇ、９６．８％、白色固体）。
[ステップ３］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造された１−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．０００ｇ、７．８６６ｍｍｏｌ）とアニリン（０．７９０ｍＬ、８．６５２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．８００ｇ、６１．９％）を白色固体として得た。
[ステップ４］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７００ｇ、４．６０１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．９５４ｇ、６．９０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１５９ｇ、５．０６１ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．３８２ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．１００ｇ、８８．２％）を白色固体として得た。
[ステップ５］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、２．８９８ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．４４９ｍＬ、５．７９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、１．３００ｇ、９８．８％、白色固体）。
[ステップ６］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ５で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０３９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６６．２％）を黄色オイルとして得た。
[ステップ７］（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ６で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１４２ｍＬ、２．９１８ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ、７６．９％）を白色固体として得た。
[ステップ８］化合物１１６４０の合成
ステップ７で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、６１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ − ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ − ７．２４ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ − ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ − ２．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ − １．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９８ − ０．８２ （ｍ， ３ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０６．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例４２：化合物１１６４１の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４１のステップ５で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）、そして酢酸無水物（０．０８３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、６９．１％）を黄色オイルとして得た。
[ステップ２］（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１４０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１４８ｍＬ、３．０４６ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０９８ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１６４１の合成
ステップ２で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４１ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３９ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ − ８．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ − ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ − ７．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．４ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０ − ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３１ − １．２２ （ｍ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２０．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例４３：化合物１１６４２の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−４−プロピルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−４−プロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４１のステップ５で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０５１ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、７４．１％）を黄色オイルとして得た。
[ステップ２］（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−４−プロピルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−４−プロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０１６ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１１０ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１６４２の合成
ステップ２で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−４−プロピルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４１ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３４ｇ、６０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ − ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ − ７．２７ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６４ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ − １．４０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２９ − １．２６ （ｍ， ３ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２０．３（Ｍ＋＋１）．
実施例４４：化合物１１６４３の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４１のステップ５で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０６６ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６０ｇ、８４．２％）を白色固体として得た。
[ステップ２］（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１６０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１８０ｍＬ、３．７０８ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１３０ｇ、８１．２％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１６４３の合成
ステップ２で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ，０．５７９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３６ｇ、６３．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ − ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ − ７．２５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５６ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ − ２．３７ （ｍ， ５ Ｈ）， １．２９ − １．２６ （ｂｒｓ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９２．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例４５：化合物１１６４４の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロアセチル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
実施例４１のステップ５で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１７５ｍＬ、３．５９３ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．１１０ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。
[ステップ２］化合物１１６４４の合成
ステップ１で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロアセチル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０３１ｇ、４６．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ − ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ − ７．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）， ２．７６ − ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ − １．３７ （ｍ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５５．９ （Ｍ＋＋１）．
実施例４６：化合物１１６５１の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．５００ｇ、３．１２２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．６８２ｇ、４．６８３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７１０ｇ、５７．７％）を紫色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７１０ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２１６ｇ、５．４０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．６１９ｇ、２．７０４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６１６ｇ、６３．０％）を白色固体として得た。
[ステップ３］メチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１６ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１．１３６ｍＬ、４．５４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３３０ｇ、６０．７％）を白色固体として得た。
[ステップ４］メチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とプロパン−２−オン（０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４２ｇ、４１．５％）を白色固体として得た。
[ステップ５］（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ４で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０４２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０８４ｍＬ、１．７３６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０３８ｇ、９０．５％、無色オイル）。
[ステップ６］化合物１１６５１の合成
ステップ５で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０４２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３２ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００９ｇ、１９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４ - ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２５ - ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ３．１７ （ｔ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４４．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例４７：化合物１１６５２の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４６のステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９８ｇ、９４．５％）を白色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０９８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１９２ｍＬ、３．９５２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８７ｇ、８８．８％、無色オイル）。
[ステップ３］化合物１１６５２の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０９８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７４ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、６．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ - ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ - ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ - ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６７ - ４．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６０ - ３．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ - ３．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４５ - ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５６．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例４８：化合物１１６５３の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４６のステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．０２０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７９ｇ、７５．９％）を白色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０７９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１５４ｍＬ、３．１７３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０６８ｇ、８６．１％、無色オイル）。
[ステップ３］化合物１１６５３の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０７６ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５７ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ - ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ - ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ - ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ - ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３ - ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７８ - ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ - ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２０ - １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８０ - １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５８．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例４９：化合物１１６５４の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４６のステップ３で製造されたメチル４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．０６０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．００６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、６６．４％）を白色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０３８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０８１ｍＬ、１．６６７ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０３３ｇ、８６．８％、無色オイル）。
[ステップ３］化合物１１６５４の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０３８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３１ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、１８．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ - ８．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ - ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ - ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８０ - ３．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８ - ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１６．０ （Ｍ＋＋１）．
実施例５０：化合物１１６５９の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４１のステップ３で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１１０ｇ、３．００４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６２３ｇ、４．５０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．７６０ｇ、３．３０５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２４９ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４４０ｇ、９２．４％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］メチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．４４０ｇ、２．７７７ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．３８８ｍＬ、５．５５３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．９００ｇ、７１．２％、白色固体）。
[ステップ３］メチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、そして酢酸無水物（０．０６２ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６４．２％）を透明オイルとして得た。
[ステップ４］（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１３０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１３７ｍＬ、２．８２３ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０８５ｇ、６５．４％）を白色固体として得た。
[ステップ５］化合物１１６５９の合成
ステップ４で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０８５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）、そしてジフルオロ酢酸無水物（０．０６９ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１５ｇ、１５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４６ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ − ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， ２．７９ − ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２１．２（Ｍ＋＋１）．
実施例５１：化合物１１６６０の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４１のステップ２で製造された１−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．０００ｇ、３．９３３ｍｍｏｌ）とピリジン−３−アミン（０．４０７ｇ、４．３２６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１００ｇ、７５．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１０ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２８５ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３４７ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．１１４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３００ｇ、４２．０％）を白色固体として得た。
[ステップ３］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．２７０ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１５０ｇ、６１．１％、黄色固体）。
[ステップ４］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチルＮ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ３で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１２０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）そして酢酸無水物（０．０３７ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８１ｇ、６６．７％）を黄色オイルとして得た。
[ステップ５］（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ４で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０８１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０８５ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３９ｇ、４８．１％）を白色固体として得た。
[ステップ６］化合物１１６６０の合成
ステップ５で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０３９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４３ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、そしてジフルオロ酢酸無水物（０．０４４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、４５．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５３ − ８．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７９ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３８ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （０．３ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８８ − ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ − １．２５ （ｍ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２１．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例５２：化合物１１６６１の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例５０のステップ２で製造されたメチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０３９ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、５６．０％）を黄色オイルとして得た。
[ステップ２］（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１１０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１２０ｍＬ、２．４６３ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．０５５ｇ、５０．０％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１６６１の合成
ステップ２で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６２ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、そしてジフルオロ酢酸無水物（０．０６４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、３３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ − ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ − ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５５ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ − ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０ − ２．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６２ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， １．１９ − １．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９９ − ０．８２ （ｍ， ３ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０７．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例５３：化合物１１６６２の合成、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例５１のステップ３で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１２０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０１７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２０ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２２ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９５ｇ、７６．６％）を透明オイルとして得た。
[ステップ２］（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．０９５ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１０７ｍＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０４８ｇ、５０．５％）を白色固体として得た。
[ステップ３］化合物１１６６２の合成
ステップ２で製造された（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−３，４，５−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０４８ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４１ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１９ｇ、３４．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５３ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．５１ − ８．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ − ８．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５６ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ − ２．３２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．２９ − １．２３ （ｍ， ６ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．１（Ｍ＋＋１）．
実施例５４：化合物１１６７０の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４６のステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８００ｇ、４．５７０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．５４８ｇ、１３．７１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（１．２６２ｇ、５．４８４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１４０ｇ、４５．９％）を白色固体として得た。
[ステップ２］メチル６−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１４０ｇ、２．０９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．０９９ｍＬ、８．３９８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９８０ｇ、９７．４％、赤色固体）。
[ステップ３］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、プロパン−２−オン（０．０３４ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１２ｇ、７３．８％）を黄色固体として得た。
[ステップ４］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１５３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．４６０ｍＬ、９．４６５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４７ｇ、９６．１％、白色固体）。
[ステップ５］化合物１１６７０の合成
ステップ４で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−イソプロピルピペラジン−１−スルホンアミド（０．１４７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１１３ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８５ｇ、５１．５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．６２ - ７．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ - ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３ - ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６７ - ２．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６２ - １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ - ０．９７ （ｍ， ５ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４５．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例５５：化合物１１６７１の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例５４のステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．０３５ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９３ｇ、５９．８％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２９３ｍＬ、６．０３６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９８ｇ、９８．０％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１６７１の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７５ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、３３．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．６０ - ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ - ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５０ - ３．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７８ - ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５３ - ２．０４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９３ - １．５９ （ｍ， ４ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５７．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例５６：化合物１１６７２の合成、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例５４のステップ２で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．０３０ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５４ｇ、９８．６％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１５４ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．４５０ｍＬ、９．２５９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０５３ｇ、３４．４％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１６７２の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０５３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４０ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、５３．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ - ９．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．６１ - ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ - ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３ - ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ０．５ Ｈ ）， ６．８０ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６５ - ４．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ - ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ - ３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ - ３．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４０ - ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５９．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例５７：化合物１１６７３の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４０のステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）とプロパン−２−オン（０．０３９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４２ｇ、９３．４％）を白色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１４９ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．５０３ｍＬ、１０．３５８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３５ｇ、９０．６％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１６７３の合成
ステップ２で製造されたＮ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．１３５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１１７ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０８ｇ、７０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ - ７．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ - ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ - ７．２２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５０ - ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００ - ２．２０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．８０ - １．４０ （ｍ， １ Ｈ），１．２０ - ０．８２ （ｍ， ５ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９２．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例５８：化合物１１６７４の合成、４−シクロブチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル４−（（（４−シクロブチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートの合成
実施例４０のステップ１で製造されたメチル４−（（Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．０３９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５４ｇ、９８．６％）を白色固体として得た。
[ステップ２］４−シクロブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（４−シクロブチル−Ｎ−フェニルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ベンゾエート（０．１５４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．５０６ｍＬ、１０．４１６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９０．９％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１６７４の合成
ステップ２で製造された４−シクロブチル−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−スルホンアミド（０．１４０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１１８ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８５ｇ、５３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ - ７．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ - ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２ - ７．２３ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ０．２５ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４０ - ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２０ - ２．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ - １．４０ （ｍ， ５ Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５０３．９ （Ｍ＋＋１）．
実施例５９：化合物１１７０２の合成、２−（（４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル））フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（０．９４３ｍＬ、７．６８１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ-tert-ブチル（１．７６０ｇ、８．０６５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７５０ｇ、９８．９％）を無色液体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７５０ｇ、７．５９８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．７０６ｍＬ、９．１１８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．５８９ｍＬ、１１．３９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．８５０ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。
[ステップ３］メチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエートの合成
アニリン（４．９０２ｍＬ、５３．６８８ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５２８ｇ、５９．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．４５６ｇ、２６．８４４ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１１．１３０ｇ、８０．５３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（７．８００ｇ、６０．２％）を黄色液体として得た。
[ステップ４］メチル４−（（（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
クロロスルホニルイソシアネート（０．７０４ｇ、４．９７３ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（０．４５６ｍＬ、４．７６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１時間攪拌し、ステップ３で製造されたメチル４−（（フェニルアミノ）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、４．１４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８６６ｍＬ、６．２１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１９０ｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
[ステップ５］メチル４−（（（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ４で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．４００ｇ、３．３３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保持しつつ、水素化ナトリウム（６０．００％、０．２００ｇ、４．９９４ｍｍｏｌ）を徐々に加えて０．５時間攪拌した後、ヨードメタン（０．３１１ｍＬ、４．９９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．０９５ｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
[ステップ６］メチル４−（（（Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ５で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．０９５ｇ、２．５２０ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、６．３００ｍＬ、２５．２０１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．７１１ｇ、８４．４％）を白色固体として得た。
[ステップ７］ｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ６で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．７１１ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）、ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７８７ｇ、２．５５２ｍｍｏｌ）、そして水素化ナトリウム（６０．００％、０．１０２ｇ、２．５５２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７３２ｇ、６２．９％）を無色液体として得た。
[ステップ８］メチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成
ステップ７で製造されたｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７３２ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３．３４５ｍＬ、１３．３８１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．４８０ｇ、７４．３％）をアイボリー色固体として得た。
[ステップ９］メチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
ステップ８で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．０１０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で０．５時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５４ｇ、７０．８％）を無色液体として得た。
[ステップ１０］４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジドの合成
ステップ９で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０５４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０５７ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．０２５ｇ、４６．３％）を白色固体として得た。
[ステップ１１］化合物１１７０２の合成
ステップ１０で製造された４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジド（０．０２５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６７ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、８０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、８１．４％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５４ - ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．５ Ｈｚ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ - ２．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２１．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例６０：化合物１１７０４の合成、２−（（４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル））フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
実施例５９のステップ８で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．０８０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．０２４ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で０．５時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７５ｇ、９０．６％）を無色液体として得た。
[ステップ２］４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０７５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０７３ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０７１ｇ、９４．２％、無色液体）。
[ステップ３］化合物１１７０４の合成
ステップ２で製造された４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジド（０．０７１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１７６ｍＬ、１．４１３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、８０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３１ｇ、３９．０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ）， ７．５３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．５， １．８ Ｈｚ）， ７．４１ - ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．５７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．５０ - ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ - ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．３６ - ２．３３ （ｍ， ４Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５６３．４ （Ｍ＋＋１）.
実施例６１：化合物１１７１３の合成、２−（（４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル））フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
実施例５９のステップ８で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．０４０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）、そして酢酸無水物（０．０１７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３９ｇ、９６．４％）を無色液体として得た。
[ステップ２］４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０３９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０３９ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を、８０℃でエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３７ｇ、９５．１％）を黄色液体として得た。
[ステップ３］化合物１１７１３の合成
ステップ２で製造された４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジド（０．０３７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０１９ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、８０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で０．５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００９ｇ、２１．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４２ - ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ３．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ３．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ - ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４９．４ （Ｍ＋＋１）．
実施例６２：化合物１１７１４の合成、２−（（４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル））フェニル）−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
[ステップ１］メチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートの合成
実施例５９のステップ８で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエートヒドロクロリド（０．０４０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）、そしてメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４３ｇ、９９．０％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジドの合成
ステップ１で製造されたメチル４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（０．０４３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０４０ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、８０℃でエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３９ｇ、９０．７％）を無色液体として得た。
[ステップ３］化合物１１７１４の合成
ステップ２で製造された４−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）スルファモイル）（フェニル）アミノ）メチル）ベンゾヒドラジド（０．０３９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０１８ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、８０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で０．５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１１ｇ、２５．３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４２ - ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．１９ - ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ - ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８５．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６３：化合物１１７８７の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミドヒドロクロリド
[ステップ１］ｔ−ブチル７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ１で製造された１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．０００ｇ、５．５２０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル２、７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．１８７ｇ、５．２４４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８３０ｇ、４２．２％）を白色固体として得た。
[ステップ２］１−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．９００ｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３０５ｍＬ、２．７７７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２８２ｇ、９７．５％）を白色固体として得た。
[ステップ３］ｔ−ブチル７−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
ステップ２で製造された１−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．２８２ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）とアニリン（０．２７０ｍＬ、２．９５５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９２ｇ、２０．４％）を無色液体として得た。
[ステップ４］ｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
ステップ３で製造されたｔ−ブチル７−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．１９２ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１３８ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、そして水素化ナトリウム（６０．００％、０．０３０ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５１ｇ、５６．５％）を白色固体として得た。
[ステップ５］ｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成
ステップ４で製造されたｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０６９ｍＬ、１．４１６ｍｍｏｌ）を、８０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．０７３ｇ、９７．３％）を白色固体として得た。
[ステップ６］ｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ステップ５で製造されたｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．０７３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５１ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、８０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で０．５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８１ｇ、９９．７％）を白色固体として得た。
[ステップ７］化合物１１７８７の合成
ステップ６で製造されたｔ−ブチル７−（Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニルスルファモイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．３４３ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．０６７ｇ、９２．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４１ - ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２４ - ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ - １．８６ （ｍ， ４Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９０．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６４：化合物１１７８８の合成、Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−２−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド
実施例６３のステップ７で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．００８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２１ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４１ - ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．７ Ｈｚ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８， ５．０ Ｈｚ）， ３．２０ - ３．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．７９ - １．７６ （ｍ， ４Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４６．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６５：化合物１１７８９の合成、２−シクロブチル−Ｎ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミド
実施例６３のステップ７で製造されたＮ−（４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｎ−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミドヒドロクロリド（０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．００８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２３ｇ、７４．２％）を透明液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４０ - ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５１．６ Ｈｚ）， ３．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２ - ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ - ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７９ （ｍ， ４Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４４．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６６：化合物１１８２３の合成、（Ｒ）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ１で製造された１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（９．６００ｇ、２６．４９７ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．８３８ｇ、２９．１４７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（４．６００ｇ、５２．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｒ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．６００ｇ、１３．９２３ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロメタンスルホネート（１．５２７ｍＬ、１３．９２３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、６．７００ｇ、９７．３％、白色固体）。
[ステップ３］ｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．３５０ｇ、６．７７５ｍｍｏｌ）とｍ−トルイジンヒドロクロリド（１．０７０ｇ、７．４５２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１００ｇ、４３．９％）を黄色固体として得た。
[ステップ４］ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、４．０８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．８４６ｇ、６．１２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（１．０３３ｇ、４．４９０ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．３３９ｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１８０ｇ、５５．７％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］メチル（Ｒ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．０６０ｍＬ、４．２４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．８５０ｇ、８８．１％、黄色固体）。
[ステップ６］メチル（Ｒ）−６−（（（３，４−ジメチルＮ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．３００ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０４０ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７９ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、４２．１％）を黄色固体として得た。
[ステップ７］（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１２０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１２３ｍＬ、２．５２９ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１００ｇ、８３．３％、白色固体）。
[ステップ８］化合物１１８２３の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６１ｍＬ、１．１５６ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８６ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８２ｇ、７２．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．３６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．７３ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２６ − ７．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ − ７．１７ （ｍ， １．３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ − ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６７：化合物１１８２４の合成、（Ｒ）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル（Ｒ）−６−（（（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例６６のステップ５で製造されたメチル（Ｒ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．３００ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０９５ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７９ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、４７．９％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１５０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１５４ｍＬ、３．１６１ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１００ｇ、６６．７％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１８２４の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７３ｇ、６４．８％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ − ９．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．７２ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２８ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６３ − ４．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４２ − ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ − ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ − ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例６８：化合物１１８２５の合成、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６６のステップ２で製造された（Ｒ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．７００ｇ、７．４８２ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（１．０５０ｇ、８．２３１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６１０ｇ、２０．９％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１０ｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３２４ｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．３９６ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．１３０ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６６０ｇ、７８．３％）を黄色固体として得た。
[ステップ３］メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．６１２ｍＬ、２．４４９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４５０ｇ、７７．３％、黄色固体）。
[ステップ４］メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３，４−ジメチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２１０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０２７ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８７ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、５７．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３，４−ジメチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１１５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１２３ｍＬ、２．５３９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０９０ｇ、７８．３％、白色固体）。
[ステップ６］化合物１１８２５の合成
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（０．０９０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６１ｇ、５９．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ − ９．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ − ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ − ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１３．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例６９：化合物１１８２６の合成、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例６８のステップ３で製造されたメチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０６１ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、４８．０％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｒ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．０９８ｍＬ、２．０２０ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０８５ｇ、８５．０％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１８２６の合成
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０８５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６４ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５３ｇ、５５．６％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ − ９．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５０ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６４ − ４．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ − ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ − ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ − ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５５．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７０：化合物１１８２７の合成、（Ｓ）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ１で製造された１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（８．９００ｇ、２４．５６５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．４１２ｇ、２７．０２２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（５．０５０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｓ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネートの合成
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．０００ｇ、１５．１３３ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロメタンスルホネート（１．６６０ｍＬ、１５．１３３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、５．８００ｇ、７７．５％、白色固体）。
[ステップ３］ｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．０００ｇ、８．０８９ｍｍｏｌ）とｍ−トルイジンヒドロクロリド（１．２７８ｇ、８．８９８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１６０ｇ、３８．８％）を黄色固体として得た。
[ステップ４］ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．９７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６１７ｇ、４．４６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．７５３ｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２４７ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１５０ｇ、７４．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］メチル（Ｓ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．０６０ｍＬ、４．２４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．９００ｇ、９３．３％、黄色固体）。
[ステップ６］メチル（Ｓ）−６−（（（３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０２６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、６３．１％）を黄色固体として得た。
[ステップ７］（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１２０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１３５ｍＬ、２．７７４ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０９２ｇ、７６．７％、白色固体）。
[ステップ８］化合物１１８２７の合成
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０９２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６３ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７９ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６７ｇ、６４．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ − ９．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ７．０６ − ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ − ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７１：化合物１１８２８の合成、（Ｓ）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル（Ｓ）−６−（（（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例７０のステップ５で製造されたメチル（Ｓ）−６−（（（３−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０６３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６２．３％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１３０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１３３ｍＬ、２．７３９ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１００ｇ、７６．９％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１８２８の合成
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７９ｇ、７０．１％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ − ９．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２８ − ７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ７．０７ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６５ − ４．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７４ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ − ３．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋＋１）．
実施例７２：化合物１１８２９の合成、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例７０のステップ２で製造された（Ｓ）−１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．０００ｇ、６．０６７ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（０．８５１ｇ、６．６７３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６６０ｇ、２７．９％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．４２８ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．１４０ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６９０ｇ、７５．６％）を黄色固体として得た。
[ステップ３］メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．６９０ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）と塩化水素（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．６４０ｍＬ、２．５６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．４６０ｇ、７５．６％、黄色固体）
[ステップ４］メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３，４−ジメチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０２５ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、７３．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３，４−ジメチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１４０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１５０ｍＬ、３．０９１ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１１０ｇ、７８．６％、白色固体）。
[ステップ６］化合物１１８２９の合成
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（０．１１０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６９ｍＬ、１．２１４ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０９１ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８５ｇ、６８．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２５ − ９．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５０ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６４ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．０４ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５１３．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７３：化合物１１８３０の合成、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例７２のステップ３で製造されたメチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０５９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、そして酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、５２．８％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
メチル（Ｓ）−６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１１０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１０８ｍＬ、２．２２２ｍｍｏｌ）を９０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．０８３ｇ、７５．５％、白色固体）。
[ステップ３］化合物１１８３０の合成
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．０８３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６３ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を７０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５９ｇ、６３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ − ９．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５０ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６５ − ４．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ − ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ − ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５５．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７４：化合物１１８３１の合成、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．７５０ｇ、９．８８６ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（１．２４１ｍＬ、１１．８６３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．７７０ｇ、７４．５％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、２．６６０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２１３ｇ、５．３２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．７３４ｇ、３．１９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、８５．９％）を黄色固体として得た。
[ステップ３］メチル６−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９００ｇ、３．６１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、３．６１９ｍＬ、１４．４７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．２００ｇ、７１．９％、黄色固体）。
[ステップ４］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．０５８ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４１３ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７４ｇ、５５．９％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ４で製造されたメチル６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−シクロブチルピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．１７４ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．５３０ｍＬ、１０．８９８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１６８ｇ、９６．５％、黄色固体）。
[ステップ６］化合物１１８３１の合成
ステップ５で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−４−シクロブチル−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１６８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１３１ｍＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８２ｇ、４３．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，）， ８．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４９ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ） ； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５３９．２ （Ｍ＋＋１）．
実施例７５：化合物１１８３２の合成、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］メチル６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
実施例７４のステップ３で製造されたメチル６−（（Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．０５０ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４１３ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１１ｇ、６７．５％）を黄色固体として得た。
[ステップ２］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１で製造されたメチル６−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．２１１ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．６４０ｍＬ、１３．１６１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１８８ｇ、８９．１％、黄色固体）。
[ステップ３］化合物１１８３２の合成
ステップ２で製造されたＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１８８ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１４６ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９４ｇ、４４．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，）， ８．３７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５０ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ − ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ − ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５４１．３ （Ｍ＋＋１）．
実施例７６：化合物１１８３３の合成、Ｎ−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド
[ステップ１］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３のステップ３で製造された１−（（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．７５０ｇ、９．８８６ｍｍｏｌ）とｍ−トルイジンヒドロクロリド（１．７０４ｇ、１１．８６３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．１１０ｇ、６０．０％）を白色固体として得た。
[ステップ２］ｔ−ブチル４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ステップ１で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、２．８１３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．２２５ｇ、５．６２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間攪拌し、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．７７７ｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１７０ｇ、８２．４％）を黄色固体として得た。
[ステップ３］メチル６−（（Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリドの合成
ステップ２で製造されたｔ−ブチル４−（Ｎ−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ｍ−トリル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３００ｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、２．５７６ｍＬ、１０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９８０ｇ、８６．３％、赤色固体）。
[ステップ４］メチル６−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートの合成
ステップ３で製造されたメチル６−（（Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネートヒドロクロリド（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オン（０．０５３ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３３ｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４８ｇ、７９．１％）を黄色固体として得た。
[ステップ５］Ｎ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミドの合成
ステップ４で製造されたメチル６−（（（４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン）−１−スルホンアミド）メチル）ニコチネート（０．２４８ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．７８５ｍＬ、１６．１５５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１７７ｇ、７１．４％、黄色固体）。
[ステップ６］化合物１１８３３の合成
ステップ５で製造されたＮ−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−スルホンアミド（０．１７７ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．９２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１４３ｍＬ、１．１５３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、６５．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２０ − ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ −７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ − ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ − ２．２９ （ｍ， ７Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５２１．４ （Ｍ＋＋１）．
本発明の化合物の活性の測定及び分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の検索（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ６酵素活性の阻害実験を通じて、本発明の化学式Ｉで表される化合物のＨＤＡＣ６の選択性を確認すべく、既存の開発物質を対照群とし、比較実験を行った。
ＨＤＡＣ酵素活性は、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５１１、５１６）を用いて測定した。ＨＤＡＣ１酵素活性試験のために、ヒト組み換えＨＤＡＣ１（ＢＭＬ−ＳＥ４５６）を酵素源として用い、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（商標登録）−″ＳＩＲＴ１（ＢＮＬ−ＫＩ１７７）を基質として用いた。９６ウェルプレートに５倍に希釈した化合物を分注した後、各ウェル当り０．３μｇの酵素と１０μＭの基質を入れ、３０℃で６０分間反応させた後、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（商標登録） ＤｅｖｅｌｏｐｅｒＩＩ（ＢＭＬ−ＫＩ１７６）を入れて３０分間反応させて終了した後、ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光値（Ｅｘ ３６０、Ｅｍ ４６０）を測定した。ＨＤＡＣ６酵素は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社のヒト組み換えＨＤＡＣ６（３８２１８０）を用い、ＨＤＡＣ１酵素活性試験法と同様のプロトコルで実験した。最終的な結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
上記［表２］に記載の通り、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６の活性阻害試験の結果から本発明の１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、約１４２〜７１４２倍の優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。
＜実験例２＞ ＨＤＡＣ６特異的阻害剤がミトコンドリアの軸索輸送に及ぼす効果の分析（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ６特異的阻害剤がミトコンドリアの軸索輸送に及ぼす効果を分析を通じて、本発明の化学式Ｉで表される化合物がＨＤＡＣ６活性を選択的に阻害し、ＨＤＡＣ６の主要基質であるＴｕｂｕｌｉｎのアセチル化を増加させることによって、神経細胞の軸索内でＡｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ処理により減少しているミトコンドリアの輸送速度について改善効果を示すか確認すべく、既存の開発物質を対照群とし、比較実験を行った。
受精１７〜１８日目（Ｅ１７−１８）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの胎児から海馬神経細胞を細胞外基質がコーティングされたイメージング用の培養容器に７日間培養し、Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａタンパク切片を１μＭの濃度で処理した。２４時間後、器内培養８日目に化合物を処理し、３時間後にＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ ＣＭＸＲｏｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＮＹ、ＵＳＡ）を最終５分間処理してミトコンドリアを染色した。染色された神経細胞のミトコンドリアの軸索輸送は共焦点顕微鏡（Ｌｅｉｃａ ＳＰ８；Ｌｅｉｃａ ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＫ）を用い、１秒間隔で１分間のイメージを撮影し、ＩＭＡＲＩＳ解析プログラム（ＢＩＴＰＬＡＮＥ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で各ミトコンドリアの１秒当たりの輸送速度を測定した。
その結果、本発明の１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、ミトコンドリアの軸索輸送速度に改善効果を示すことを確認した。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ −Ｃ ２ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
又は−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ ５ は、何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ ３ で置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＯＣＦ ３ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ １１ Ｒ １２ で置換されていてもよく、
Ｒ １１ 及びＲ １２ は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｒ １ 、Ｌ １ 、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、及びＺ ４ は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
［実施形態２］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
又は−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態1の記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態３］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態2に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態４］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ又はＣｌである、
実施形態3に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態５］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態６］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態７］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態８］
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態９］
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、実施形態８に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態１０］
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
［実施形態１１］
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。

Claims (10)

  1. 下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合、又は−（Ｃ １ −Ｃ２ アルキレン）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
    Ｒ２は、
    又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
    Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールであり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
    Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
    であり、
    ここで、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、 Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり、そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
  2. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
    Ｌ２は、−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
    Ｒ２は、
    又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
    ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
    Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
    Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
    （ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
    請求項1の記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
    Ｌ２は−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、
    であり、
    ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
    Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
    （ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
    請求項2に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式Ｉで表される化合物は、
    前記化学式Ｉにおいて、
    Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
    Ｌ２は、−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
    Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
    ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
    Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、
    であり、
    ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
    Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
    Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
    Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
    （ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
    Ｘは、Ｆ又はＣｌである、
    請求項3に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
  6. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
  7. 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
  8. 請求項１乃至請求項７のいずれか一項による化学式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
  9. 前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  10. ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至請求項７のいずれか一項による化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
JP2018504096A 2015-07-27 2016-07-27 ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ） Active JP6538266B2 (ja)

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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3291809B1 (en) 2015-05-07 2021-08-25 CHDI Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
CN107735088B (zh) 2015-05-07 2021-11-02 Chdi基金会股份有限公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其组合物和使用方法
HUE048534T2 (hu) 2015-07-27 2020-07-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazol-szulfamid-származékok hiszton deacetiláz 6 inhibitorként és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
CN108026056B (zh) 2015-07-27 2021-08-03 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
RU2697665C1 (ru) 2015-07-27 2019-08-16 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфонамида в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
BR112018002304B1 (pt) 2015-08-04 2023-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
WO2017065473A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA3071825A1 (en) * 2017-07-31 2019-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR102059027B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-24 주식회사 비엔에이치리서치 Hdac6 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3919055A4 (en) 2019-01-30 2022-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
BR112021020682A2 (pt) 2019-04-17 2021-12-07 Fund Kertor Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inibidores de histona deacetilase
CA3156060A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-ISOINDOL-1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS HDAC6 INHIBITORS
JP2023508907A (ja) 2019-12-20 2023-03-06 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド フルオロアルキル－オキサジアゾールおよびその使用
KR102537616B1 (ko) * 2020-02-25 2023-05-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102504830B1 (ko) * 2020-07-14 2023-03-02 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3189738A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Italfarmaco S.P.A. Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors
WO2022226388A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Tenaya Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy
JP2024519499A (ja) * 2021-05-04 2024-05-14 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド 代謝疾患及びｈｆｐｅｆの治療に使用するための２－フルオロアルキル－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル－チアゾール、ｈｄａｃ６阻害剤
TW202412772A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 義大利商義大利藥品股份有限公司 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物
WO2024033293A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Italfarmaco S.P.A. Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors
KR20240035172A (ko) * 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2024079682A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Sulfoximine compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0276432A3 (de) 1986-12-12 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
KR100265385B1 (ko) 1998-02-27 2000-11-01 윤여표 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2462601A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DE60232276D1 (de) 2001-12-20 2009-06-18 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulfonamid)acetamidderivate als beta-amyloidinhibitoren
CN101263121A (zh) 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
WO2007032445A1 (ja) 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
AU2007228539B2 (en) 2006-03-23 2013-01-10 Biota Scientific Management Pty Ltd Antibacterial agents
TW200808707A (en) * 2006-06-14 2008-02-16 Methylgene Inc Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
US20100086544A1 (en) 2006-12-11 2010-04-08 Mass Robert D Compositions and methods for treating a neoplasm
WO2009010479A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
KR100903743B1 (ko) 2007-08-28 2009-06-19 전병태 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물
JP5572095B2 (ja) 2007-11-02 2014-08-13 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非抗凝固性多糖組成物
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
CA2731730C (en) * 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
CN102802623A (zh) 2009-04-20 2012-11-28 人类健康研究所 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
US8981084B2 (en) * 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
CA2787018A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase (hdac) enzymes
CA2787756C (en) 2010-01-22 2019-06-18 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
MX2012009829A (es) 2010-02-25 2013-02-07 Piramal Entpr Ltd Compuestos de oxadiazol, su preparacion y uso.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
PL2673285T3 (pl) 2010-12-09 2017-12-29 Wockhardt Limited Związki ketolidowe
KR101262870B1 (ko) 2011-01-28 2013-05-09 환인제약 주식회사 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
US9512083B2 (en) 2011-07-20 2016-12-06 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
WO2013041407A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Cellzome Ag Hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
CA2850757A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
WO2013066838A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066833A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
WO2013066839A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
JP5966014B2 (ja) 2011-11-28 2016-08-10 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用
US9345905B2 (en) 2011-11-29 2016-05-24 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Heterocyclic amides compounds which are HDAC6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
JP6233812B2 (ja) 2012-03-07 2017-11-22 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 選択的ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
TR201900057T4 (tr) * 2013-12-12 2019-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Selektif histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri olarak yeni azaindol deriveleri ve bunları içeren farmasötik bileşimler.
CN104744446B (zh) 2013-12-30 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
AU2015353073B2 (en) * 2014-11-24 2018-04-19 Medifron Dbt Inc. Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands II
CN106349451B (zh) 2015-07-14 2020-11-13 罗门哈斯公司 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法
RU2697665C1 (ru) * 2015-07-27 2019-08-16 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфонамида в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
CN108026056B (zh) 2015-07-27 2021-08-03 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物
HUE048534T2 (hu) 2015-07-27 2020-07-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazol-szulfamid-származékok hiszton deacetiláz 6 inhibitorként és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
BR112018002304B1 (pt) 2015-08-04 2023-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
WO2017065473A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same

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