CN107980040A - 作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物及含其的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其用于制备治疗药物的用途，含有其的医药组合物，使用该组合物治疗疾病的方法，及用于制备这些新颖化合物的方法。根据本发明的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐具有组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制活性且有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附件的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
Description
技术领域
本发明涉及具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的医药组合物；及其制备的方法。
背景技术
转译后修饰，诸如乙酰化，为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且作为线轴围绕在DNA链周围。此外，组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡在调控基因表现方面具有至关重要的作用。
组蛋白去乙酰酶(HDAC)为自染色质组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知与基因沉默相关，且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，据报导，抑制HDAC的酶功能可藉由降低癌细胞存活相关因子的活性且活化癌细胞的细胞凋亡相关因子，在体内诱导癌细胞的凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人类中，已经鉴别出18种HDAC且基于其与酵母HDAC的同源性细分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类(HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV类(HDAC11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT1-7)需要NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已经确认为抗癌剂，且仅伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用是由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，可以开发选择性HDAC抑制剂作为治疗剂以有效治疗各种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包括微管蛋白在内的多种非组蛋白底物(HSP90、皮层蛋白等)的去乙酰化(Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为底物，且因此在包括癌症、发炎疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症在内的各种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood 2012 119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各种HDAC抑制剂的常见结构特征为由封端基团、连接基团及锌结合基团(ZBG)组成的结构，如下伏立诺他结构中所示。许多研究人员藉由在结构上改变封端基团及连接基团来对酶抑制活性及选择性进行研究。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
锌结合基团一般为异羟肟酸或苯甲酰胺衍生物。在本文中，异羟肟酸衍生物展现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物的问题在于，其会在活体内产生有毒代谢物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出版)。
因此，需要开发用于治疗诸如癌症、发炎疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症的疾病的选择性HDAC6抑制剂，其具有生物利用率改善的锌结合基团且同时不引起副作用，不同于引起副作用的非选择性抑制剂。
发明内容
[技术难题]
本发明的目的是提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供医药组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明的又另一目的是提供用于制备这些新颖化合物的方法。
本发明的又另一目的是提供含有上述化合物的医药组合物，其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，包括传染性疾病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附件的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
本发明的又另一目的是提供这些化合物的用途，其是用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物。
本发明的又一目的是提供用于治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包含投与治疗有效量的含有这些化合物的医药组合物。
[技术解决方案]
本发明人发现具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本发明。
1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物
为实现上述目的，本发明提供一种由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物，其立体异构体或其医药学上可接受的盐：
[式I]
其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为 或-NR8R9，
其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1、2或3，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
点线为单键或双键，
R4及R5各自独立地为-H、-X、-(C1-C4烷基)、芳基或-NReRf，其限制条件为该点线为双键，R5不存在，
Re及Rf各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或胺保护基，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，该-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X、-OH或-CF3取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可在该环中含有N、O或S原子，
且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在，
R8及R9各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中该-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基的至少一个H可被-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)取代；且
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-芳基、-杂芳基或
其中该-(C3-C7环烷基)、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基或-NR11R12，
R11及R12各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
R1、L1、Z1、Z2、Z3及Z4如以上所定义；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的优选实施例，
L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为或-NR8R9，
其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1或2，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在，
R8及R9各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可经-X取代；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的更优选实施例，
L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为
其中Y为-N-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1或2，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-S(＝O)2-时，R6及R7不存在；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X取代；且
X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的特别优选实施例，
L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为或
其中Y为-N-或-S(＝O)2-，
a及b为2，c及d为1，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-S(＝O)2-时，R6及R7不存在；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-F取代；且
X为F或Cl。
由式I表示的具体化合物显示于下表1中：
[表1]
较优地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选自，由以下化合物组成的群：11301、11302、11303、11305、11306、11307、11308、11313、11314、11315、11316、11318、11321、11363、11379、11440、11498、11574、11575、11641、11653、11654、11659、11662、11670、11671、11672、11823、11824、11825、11826、11827、11828、11829、11830、11831、11832及11833。更优地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选自由以下化合物组成的群：11301、11302、11303、11305、11306、11313、11314、11315、11316、11363、11379、11440、11498、11574、11641、11654、11659、11670、11671、11672、11825、11829、11830、11831及11832。
如本文所使用，术语「医药学上可接受的盐」意谓常用于医药领域中的任何盐。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)与无机离子形成的盐，无机离子诸如钙、钾、钠或镁离子；与无机酸形成的盐，无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸；与有机酸形成的盐，有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸或类似酸；与磺酸形成的盐，磺酸诸如甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸；与氨基酸形成的盐，氨基酸诸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸；及与胺形成的盐，胺诸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本发明中，优选的盐包括与盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、溴酸、顺丁烯二酸、酒石酸或类似酸形成的盐，且这些化合物的优选实施例包括如本文所揭示的化合物11293、11301、11306、11309、11313、11317、11321及11787。
由式I表示的化合物可含有一或多个不对称碳原子，且因此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体形式存在。式I化合物可藉由此领域中已知的方法，例如柱层析法或HPLC分离成此类异构体。或者，可使用光学纯起始物质及/或具有已知结构的试剂，藉由立体特异性合成来合成式I化合物的立体异构体。
用于制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物的方法
本发明提供用于制备由式I呈现的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐的方法。
用于制备由式I呈现的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐的优选方法如以下反应流程1至6中所示，且亦包括本领域技术人员显而易见的修改。
[反应流程1]
以上反应流程1显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法[Journal ofOrganic Chemistry,2003,第68卷,115-119]。如反应流程1中所示，将甲基引入1,1'-磺酰基二咪唑中以增加反应性，随后用胺取代。此工序进行两次，由此制备式3-1-5的化合物。接着，在氢化钠存在下，将烷基引入式3-1-5的化合物中，且用肼取代酯部分，由此制备式3-1-7的化合物。接着，使式3-1-7的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以合成式3-1-9或式3-1-8的化合物，接着使其与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(methaneimidate)(伯吉斯试剂(Burgessreagent))反应，由此合成具有噁二唑结构的化合物11198、11199、11440及11498。
[反应流程2]
以上反应流程2显示将取代基引入仲胺中的方法。如其中所示，自根据反应流程1合成的式3-1-9的化合物移除保护基，由此合成化合物11293、11301、11309、11313、11317及11321。接下来，式3-2-1的化合物藉由与酰氯或磺酰氯反应而引入取代基，或藉由还原胺化将烷基引入式3-2-1的化合物中，由此合成化合物11294、11295、11296、11297、11298、11299、11300、11302、11303、11304、11305、11306、11307、11308、11310、11311、11312、11314、11315、11316、11318、11319、11320及11322。
[反应流程3]
以上反应流程3显示将取代基引入仲胺中的另一方法。如其中所示，移除根据反应流程1合成的式3-1-6的化合物的保护基以合成式3-3-1的化合物，且藉由还原胺化将烷基引入式3-3-1的化合物中，由此合成式3-3-2的化合物。接下来，根据与反应流程1中所示相同的合成方法，合成化合物11363、11379、11527、11528、11574、11575、11640、11641、11642、11643、11644、11651、11652、11653、11654、11659、11660、11661、11662、11670、11671、11672、11673、11674、11823、11824、11825、11826、11827、11828、11829、11830、11831、11832及11833。
[反应流程4]
以上反应流程4显示用于合成将取代入磺酰胺结构中的化合物的反应。如其中所示，将保护基引入仲胺中，接着使其与甲磺酰氯反应以制备式3-4-3的化合物。
[反应流程5]
以上反应流程5显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式3-5-1的化合物与式3-5-2的化合物反应以制备式3-5-3的化合物，且使氯磺酰基异氰酸酯与叔丁醇彼此反应，且接着与式3-5-3的化合物反应，由此制备式3-5-4的化合物。接下来，将甲基引入仲胺中以制备式3-5-5的化合物，接着脱除保护基，由此制备式3-5-6的化合物。使式3-5-6的化合物与根据反应流程4制备的式3-4-3的化合物发生取代反应，由此制备式3-5-7的化合物。使式3-5-7的化合物脱除保护基，由此制备式3-5-8的化合物。接下来，使式3-5-8的化合物进行取代反应或还原胺化反应以制备式3-5-9的化合物，接着使其与肼反应以制备式3-5-10的化合物。接下来，使式3-5-10的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式3-5-11的化合物。
根据以上反应流程5，制备化合物11702、11704、11713及11714。
[反应流程6]
以上反应流程6显示将取代基引入仲胺中的方法。如其中所示，使根据反应流程1合成的式3-1-6的化合物与肼反应以合成式3-6-1的化合物。接下来，使式3-6-1的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式3-6-2的化合物。接下来，使式3-6-2的化合物脱除保护基，由此合成化合物11787。藉由还原胺化将烷基引入化合物11787或式3-6-3的化合物中，由此合成化合物11788及11789。
包含1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物的组合物、其用途及疾病治疗方法
本发明提供一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的医药组合物，其含有由下式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐作为活性成分：
[式I]
其中式I如上文所定义。
根据本发明的医药组合物藉由选择性抑制组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)而对组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病的预防或治疗展现显著作用。
这些组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)活性相关疾病包括感染性疾病，诸如朊病毒疾病；赘瘤，诸如良性肿瘤(例如，骨髓发育不良症候群)或恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰脏癌、头颈癌、口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌、营养及代谢疾病，诸如威尔逊氏疾病(Wilson'sdisease)、淀粉样变性或糖尿病；精神及行为病症，诸如抑郁症或瑞特氏症候群(Rett'ssyndrome)及类似病症；神经疾病，诸如中枢神经系统萎缩(例如，亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑失调(SCA))、神经退化性疾病(例如，阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease))、运动障碍(例如，帕金森氏病(Parkinson'sdisease))、神经病(例如，遗传性神经病(恰克-马利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Toothdisease))、偶发性神经病、发炎性神经病、药物诱发的神经病)、运动神经元疾病(肌肉萎缩性侧索硬化(ALS))或中枢神经系统的脱髓鞘疾病(例如，多发性硬化(MS))及类似疾病；眼睛及附件的疾病，诸如葡萄膜炎；心血管疾病，诸如心房颤动或中风及类似疾病；呼吸疾病，诸如哮喘；消化疾病，诸如酒精性肝病、发炎性肠病、克隆氏病(Crohn'sdisease)或溃疡性肠病，及类似疾病；皮肤及皮下组织的疾病，诸如牛皮癣；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)，及类似疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常，诸如常染色体显性多囊性肾病，以及与组蛋白去乙酰酶功能异常有关的病症或疾病。
医药学上可接受的盐是如上文关于根据本发明的由式I表示的化合物的医药学上可接受的盐所描述。
对于投药，根据本发明的医药组合物除式I的化合物、其异构体或其医药学上可接受的盐外，还可进一步含有至少一种医药学上可接受的载体。本发明中所使用的医药学上可接受的载体可为生理食盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringersolution)、缓冲生理食盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇中的至少一种，及其中两种或超过两种的混合物。必要时，该组合物可含有其他常规的添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，该组合物可使用稀释剂、分散剂、界面活性剂、黏合剂及润滑剂调配成可注射调配物，诸如溶液、悬浮液、不透明流体等；丸剂；胶囊；颗粒剂；或片剂。因此，本发明的组合物可呈贴片、液体、丸剂、胶囊、颗粒剂、锭剂、栓剂等形式。这些调配物可藉由此项技术中用于调配的常规方法或藉由Remington'sPharmaceuticalScience(最新版),MackPublishingCompany,EastonPA中所揭示的方法制备。
取决于预定用途，本发明的医药组合物可经口或非经肠(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部)投与。医药组合物的剂量取决于患者的体重、年龄、性别、健康状况及饮食、投与时间、投与模式、排泄速率、疾病的严重程度及类似因素而变化。根据本发明的式I化合物的日剂量可为约1至1000mg/kg，优选为5至100mg/kg，且可一日一次至数次投与。
除由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐外，本发明的医药组合物可进一步含有一或多种展现与其一致或类似的药物功效的活性成分。
本发明亦提供一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶介导的疾病的方法，其包含投与治疗有效量的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
如本文所使用，术语「治疗有效量」是指有效预防或治疗组蛋白去乙酰酶6活性相关疾病的由式I表示的化合物的量。
本发明亦提供一种选择性抑制HDAC6的方法，其包含向包括人类在内的哺乳动物投与式I的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
根据本发明的预防或治疗组蛋白去乙酰酶6活性相关疾病的方法包括在症状发作的前，藉由投与由式I表示的化合物来抑制或防止该疾病以及解决该疾病本身。在管理疾病时，特定活性成分的防治或治疗剂量的量值将随疾病或病况的性质及严重程度而变化，且亦可根据投与活性成分的途径而变化。剂量及剂量频率亦将根据个别患者的年龄、体重及反应而变化。适合给药方案可由熟习此项技术者适当考虑此类因素容易地选择。此外，根据本发明的预防或治疗组蛋白去乙酰酶6活性相关疾病的方法可进一步包含投与治疗有效量的有助于与由式I表示的化合物一起治疗该疾病的额外活性剂，其中该额外活性剂可与式I的化合物展现协同效应或展现辅助作用。
本发明亦意欲提供由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗组蛋白去乙酰酶6活性相关疾病用的药物。对于该药物的制备，可将由式I表示的化合物与医药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体或类似物混合，且与其他活性剂组合以使这些活性成分可具有协同效应。
除非彼此对立，否则本发明的用途、组合物及治疗方法中提及的细节可适当地组合。
[有利作用]
由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选择性抑制HDAC6，且因此对组蛋白去乙酰酶6活性相关疾病的预防或治疗展现优良作用。
具体实施方式
在下文中，将呈现实施例优选以帮助理解本发明。然而，这些实施例仅出于较佳理解本发明而提供且不意欲限制本发明的范围。
制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物
用于制备式I化合物的具体方法如下。
实施例1：化合物11198，N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)吗啉-4-磺酰胺
[步骤1]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-磺酰胺
在微波下，将4-((N-(4-氟苯基)吗啉-4-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.367mmol)及一水合肼(0.347mL，7.345mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在120℃下加热2小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(0.136g，90.5％，无色油状物)。
[步骤2]化合物11198
在0℃下搅拌N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-磺酰胺(0.067g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.328mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，且将其与三氟乙酸酐(0.028mL，0.197mmol)混合。在80℃下再搅拌反应混合物18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至40％)，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.047g，59.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04～8.02(m,2H),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),7.25～7.22(m,2H),7.02～6.98(m,2H),4.85(s,2H),3.64(t,4H,J＝4.7Hz),3.17(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 487.4(M++1)。
实施例2：化合物11199，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(4-氟苯基)吗啉-4-磺酰胺
在0℃下搅拌N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)吗啉-4-磺酰胺(0.067g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.328mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，且与2,2-二氟乙酸酐(0.021mL，0.197mmol)混合。在80℃下再搅拌反应混合物18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至40％)，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.051g，65.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04～8.02(m,2H),7.40(d,2H,J＝8.3Hz),7.25～7.21(m,2H),7.02～6.98(m,2H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),4.85(s,2H),3.64(t,4H,J＝4.7Hz),3.17(t,4H,J＝4.7Hz)；LRMS(ES)m/z469.3(M++1)。
实施例3：化合物11293，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将1,1'-磺酰基双(1H-咪唑)(10.000g，50.454mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液与三氟甲烷磺酸盐(MeOTf，5.710mL，50.454mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(16.720g，91.5％)。
[步骤2]4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.500g，13.422mmol)及1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(5.835g，16.107mmol)于乙腈(50mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.417g，56.9％)。
[步骤3]1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.417g，7.640mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与MeOTf(0.908mL，8.022mmol)混合，并在室温下搅拌5小时。反应混合物用己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.510g，95.6％)。
[步骤4]4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.510g，7.305mmol)及苯胺(0.734mL，8.036mmol)于乙腈(40mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(20mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.440g，97.8％)。
[步骤5]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.440g，7.146mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加NaH(60.00％，0.372g，9.290mmol)，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.942g，7.861mmol)处理反应混合物，且在室温下再搅拌1小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.070g，84.6％)。
[步骤6]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在微波下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.570g，5.063mmol)及一水合肼(4.782mL，101.265mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在120℃下加热2小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(2.462g，95.8％，白色固体)。
[步骤7]4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下搅拌4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.458g，2.872mmol)及三乙胺(0.796mL，5.745mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，且将其与三氟乙酸酐(0.486mL，3.447mmol)混合。在80℃下再搅拌反应混合物18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈白色固体状的标题化合物(0.393g，23.3％)。
[步骤8]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在微波下，将4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.614g，1.017mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(methanimidate)(伯吉斯试剂，0.364g，1.526mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色固体状的标题化合物(0.576g，96.7％)。
[步骤9]化合物11293
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.969g，1.655mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.274mL，33.096mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.860g，99.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,2H),7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.83(d,1H,J＝10.2Hz),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.43(d,2H,J＝8.1Hz),7.37(t,2H,J＝7.6Hz),7.29(m,1H),5.05(s,2H),3.40-3.37(m,4H),3.13-3.11(m,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
实施例4：化合物11294，4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.008mL，0.115mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈亮黄色油状的4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.020g，66.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,1H,J＝8.2Hz),7.81(d,1H,J＝10.0Hz),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.44(d,2H,J＝7.6Hz),7.35(t,2H,J＝7.6Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.04(s,2H),3.44(s,4H),3.20(m,2H),3.14(m,2H),2.00(s,3H)；LRMS(ES)m/z 528.3(M++1)。
实施例5：化合物11295，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-4-丙酰基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与丙酰氯(0.010mL，0.115mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈无色液体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-4-丙酰基哌嗪-1-磺酰胺(0.024g，77.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.44(d,2H,J＝7.3Hz),7.34(t,2H,J＝7.6Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.04(s,2H),3.45(m,4H),3.18(m,4H),2.32(q,2H,J＝7.4Hz),0.98(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 542.3(M++1)。
实施例6：化合物11296，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丁酰基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与异丁酰氯(0.012mL，0.115mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丁酰基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.025g，78.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.44(d,2H,J＝7.9Hz),7.34(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.05(s,2H),3.49(m,4H),3.16(s,4H),2.84(dt,1H,J＝13.6,6.8Hz),0.98(d,6H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
实施例7：化合物11297，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.009mL，0.115mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.172mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.029g，89.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.84-7.78(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.45(d,2H,J＝8.1Hz),7.36(t,2H,J＝7.7Hz),7.27(t,1H,J＝7.3Hz),5.05(s,2H),3.31-3.25(m,4H),3.19-3.07(m,4H),2.90(s,3H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
实施例8：化合物11298，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.287mmol)处理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.071mL，0.958mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈浅黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.031g，64.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.81(d,1H,J＝10.1Hz),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.43(d,2H,J＝7.5Hz),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.2Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.30(s,4H),2.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M++1)。
实施例9：化合物11299，4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.287mmol)处理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)及乙醛(0.027mL，0.479mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈褐色固体状的4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.023g，46.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.83-7.77(m,1H),7.62(t,1H,J＝7.6Hz),7.43(d,2H,J＝8.1Hz),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.48-2.08(m,6H),0.97(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 514.1(M++1)。
实施例10：化合物11300，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.287mmol)处理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)及丙酮(0.035mL，0.479mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.020g，39.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.81(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.48-7.41(m,2H),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.12(m,4H),2.69-2.60(m,1H),2.36(m,4H),0.93(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 528.1(M++1)。
实施例11：化合物11301，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下搅拌4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.458g，2.872mmol)及三乙胺(0.796mL，5.745mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，且将其与2,2-二氟乙酸酐(0.375mL，3.447mmol)混合。在80℃下再搅拌反应混合物18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至70％)，得到呈无色油状的标题化合物(0.078g，4.8％)。
[步骤2]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在微波下，将4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.671g，1.146mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.410g，1.719mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色固体状的标题化合物(0.382g，58.7％)。
[步骤3]化合物11301
在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.460g，0.810mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.052mL，16.209mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.400g，97.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),7.84(m,1H),7.78(m,1H),7.67(s,0.25H),7.61(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(s,0.5H),7.44-7.38(m,2.25H),7.37(t,2H,J＝7.6Hz),7.30(t,1H,J＝7.2Hz),5.04(s,2H),3.41-3.37(m,4H),3.14-3.09(m,4H)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
实施例12：化合物11302，4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.060mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.008mL，0.119mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈浅黄色液体状的4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.017g，56.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(m,1H),7.77(m,1H),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J＝7.7Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J＝7.5Hz),7.40(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.43(s,4H),3.19(m,2H),3.14(m,2H),2.00(s,3H)；LRMS(ES)m/z 510.3(M++1)。
实施例13：化合物11303，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-4-丙酰基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.060mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与丙酰氯(0.010mL，0.119mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈无色液体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基-4-丙酰基哌嗪-1-磺酰胺(0.021g，67.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J＝7.4Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.44(s,4H),3.16(m,4H),2.32(q,2H,J＝7.4Hz),0.98(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.3(M++1)。
实施例14：化合物11304，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-异丁酰基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.060mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与异丁酰氯(0.012mL，0.119mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-异丁酰基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.023g，71.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.47-7.42(m,2H),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.6Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.50(m,4H),3.16(s,4H),2.84(dt,1H,J＝13.6,6.7Hz),0.98(d,6H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 538.1(M++1)。
实施例15：化合物11305，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.060mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.009mL，0.119mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.031mL，0.179mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.028g，86.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(m,1H),7.78(d,1H,J＝10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.46(d,2H,J＝7.4Hz),7.41(s,0.25H),7.36(t,2H,J＝7.7Hz),7.28(t,1H,J＝7.3Hz),5.04(s,2H),3.31-3.21(m,4H),3.19-3.06(m,4H),2.90(s,3H)；LRMS(ES)m/z546.2(M++1)。
实施例16：化合物11306盐酸盐，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]化合物11306，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.298mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.099mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.074mL，0.992mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.020g，41.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.80-7.74(m,1H),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J＝7.7Hz),7.53(s,0.5H),7.46-7.42(m,2H),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.6Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.00(s,2H),3.20-3.07(m,4H),2.36-2.20(m,4H),2.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 482.5(M++1)。
[步骤2]化合物11306盐酸盐
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.040g，0.083mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液与盐酸(1.00M的EtOAc溶液，0.249mL，0.249mmol)混合，且在相同温度下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(2mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.036g，83.7％)。
实施例17：化合物11307，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.298mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.099mmol)及乙醛(0.028mL，0.496mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈褐色液体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.025g，50.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,1H,J＝10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.61(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.44(d,2H,J＝8.0Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.03(s,2H),3.15(m,4H),2.33(m,6H),0.97(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 496.1(M++1)。
实施例18：化合物11308，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.298mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.099mmol)及丙酮(0.036mL，0.496mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.019g，37.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.2,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.44(d,2H,J＝8.0Hz),7.41(s,0.25H),7.35(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),5.00(s,2H),3.19-3.07(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.43-2.34(m,4H),0.92(d,6H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 510.4(M++1)。
实施例19：化合物11309，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]4-(N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.340g，6.952mmol)及3-氟苯胺(0.732mL，7.647mmol)于乙腈(30mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.950g，78.0％)。
[步骤2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.950g，5.425mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.282g，7.053mmol)，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.474g，5.968mmol)处理，且在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.810g，98.5％)。
[步骤3]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.810g，5.347mmol)及水合肼(5.197mL，106.932mmol)混合于乙醇(70mL)中，且接着在100℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2.376g，84.6％，白色固体)。
[步骤4]4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.000g，1.903mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液与2,2,2-三氟乙酸酐(0.265mL，1.903mmol)及三乙胺(0.659mL，4.757mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.855g，72.3％)。
[步骤5]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.855g，1.376mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.492g，2.063mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至30％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.525g，63.2％)。
[步骤6]化合物11309
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.525g，0.870mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.349mL，17.396mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.460g，98.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H),7.88-7.85(m,2H),7.64(t,1H,J＝7.7Hz),7.43-7.38(m,2H),7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.16(t,1H,J＝8.5Hz),5.07(s,2H),3.53-3.38(m,4H),3.22-3.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
实施例20：化合物11310，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.093mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.014mL，0.185mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.049mL，0.278mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-磺酰胺(0.044g，81.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,1H,J＝8.1Hz),7.83(d,1H,J＝10.2Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.43-7.37(m,2H),7.32(d,1H,J＝7.9Hz),7.15(m,1H),5.08(s,2H),3.32(m,4H),3.15(m,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 582.2(M++1)。
实施例21：化合物11311，4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.093mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.013mL，0.185mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.049mL，0.278mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至80％)，得到呈褐色液体状的4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.035g，69.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.84-7.79(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.44-7.34(m,2H),7.30(m,1H),7.12(m,1H),5.07(s,2H),3.45(m,4H),3.23(m,2H),3.19(m,2H),2.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 546.1(M++1)。
实施例22：化合物11312，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.059g，0.278mmol)处理N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.093mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.069mL，0.926mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.040g，83.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.84(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.43-7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.16(m,1H),5.07(s,2H),3.41(m,4H),3.02(m,4H),2.68(s,3H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M++1)。
实施例23：化合物11313，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.370g，2.607mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.324mL，2.607mmol)及三乙胺(0.903mL，6.517mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.230g，78.2％)。
[步骤2]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.230g，2.038mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.728g，3.057mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝5％至30％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.941g，78.9％)。
[步骤3]化合物11313
在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.941g，1.607mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.035mL，32.140mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙醚(5mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.785g，93.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),7.85(dd,1H,J＝7.9,1.8Hz),7.81(d,1H,J＝10.2Hz),7.67(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(s,0.5H),7.46-7.36(m,2.25H),7.29(d,1H,J＝7.1Hz),7.17(t,1H,J＝8.4Hz),5.07(s,2H),3.44-3.37(m,4H),3.14-3.12(m,4H)；LRMS(ES)m/z486.2(M++1)。
实施例24：化合物11314，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.015mL，0.192mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-磺酰胺(0.047g，87.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝10.2,1.5Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.46-7.36(m,2.25H),7.32(d,1H,J＝8.9Hz),7.19-7.10(m,1H),5.07(s,2H),3.31(m,4H),3.20-3.11(m,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 564.3(M++1)。
实施例25：化合物11315，4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.014mL，0.192mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至80％)，得到呈黄色液体状的4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.036g，71.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.81-7.75(m,1H),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(s,0.5H),7.43-7.37(m,2H),7.36(s,0.25H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(t,1H,J＝7.3Hz),5.07(s,2H),3.44(m,4H),3.23(m,4H),3.17(m,2H),2.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 528.2(M++1)。
实施例26：化合物11316，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.287mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.071mL，0.958mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈浅黄色液体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.038g，79.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,1H,J＝8.0Hz),7.80(d,1H,J＝10.1Hz),7.66(s,0.25H),7.62(t,1H,J＝7.7Hz),7.54(s,0.5H),7.45-7.35(m,2.25H),7.30(d,1H,J＝8.2Hz),7.12(t,1H,J＝7.1Hz),5.06(s,2H),3.17(s,4H),2.36(m,4H),2.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.2(M++1)。
实施例27：化合物11317，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐
[步骤1]4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.340g，6.952mmol)及吡啶-3-胺(0.720g，7.647mmol)于乙腈(30mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.745g，73.3％)。
[步骤2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.745g，5.096mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.265g，6.625mmol)，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.385g，5.606mmol)处理，且在相同温度下再搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.220g，47.1％)。
[步骤3]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.220g，2.399mmol)及水合肼(2.332mL，47.978mmol)混合于乙醇(50mL)中，且接着在100℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，0.702g，57.5％，白色固体)。
[步骤4]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.688mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.688mmol)及三乙胺(0.238mL，1.721mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至40％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.233g，59.5％)。
[步骤5]化合物11317
在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.233g，0.410mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，2.049mL，8.196mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈亮黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.210g，94.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,2H),8.81(m,1H),8.60(m,1H),8.20(d,1H,J＝8.0Hz),7.86-7.79(m,1.25H),7.75-7.37(m,3.75H),5.11(2,2H),3.49(m,4H),3.14(m,4H)；LRMS(ES)m/z 469.3(M++1)。
实施例28：化合物11318，4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.092mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.013mL，0.185mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.065mL，0.369mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈褐色液体状的4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.018g，38.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(m,1H),8.45(dd,1H,J＝4.7,1.4Hz),7.97-7.89(m,1H),7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J＝10.1,1.5Hz),7.65(d,1H,J＝8.9Hz),7.52(s,0.25H),7.53(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.41(t,1H,J＝4.1Hz),5.08(s,2H),3.46(s,4H),3.28-3.16(m,4H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 511.2(M++1)。
实施例29：化合物11319，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.092mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.014mL，0.185mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.065mL，0.369mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(甲基磺酰基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.041g，81.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.46(d,1H,J＝4.5Hz),7.95(d,1H,J＝8.7Hz),7.85(d,1H,J＝8.2Hz),7.79(d,1H,J＝9.8Hz),7.69-7.60(m,1.25H),7.53(s,0.5H),7.42(m,1.25H),5.08(s,2H),3.34(m,4H),3.16(s,4H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z547.0(M++1)。
实施例30：化合物11320，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.059g，0.277mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.092mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.069mL，0.924mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色液体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.011g，24.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H,J＝2.6Hz),8.44(dd,1H,J＝4.7,1.5Hz),7.96-7.89(m,1H),7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J＝10.1,1.6Hz),7.66(s,0.25H),7.63(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.41(t,1H,J＝4.1Hz),5.07(s,2H),3.26-3.13(m,4H),2.36-2.22(m,4H),2.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 483.3(M++1)。
实施例31：化合物11321，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐
[步骤1]4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.688mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液与2,2,2-三氟乙酸酐(0.096mL，0.688mmol)及三乙胺(0.238mL，1.721mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至40％)，得到呈白色固体的4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.097g，24.0％)。
[步骤2]化合物11321
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.097g，0.165mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(于1,4-二噁烷中的4.00M溶液，0.827mL，3.307mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗，并干燥，得到呈白色固体的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.082g，88.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,2H),8.76(d,1H,J＝2.3Hz),8.57(d,1H,J＝4.1Hz),8.16(d,1H,J＝8.3Hz),7.91-7.80(m,2H),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.60(dd,1H,J＝8.3,4.9Hz),5.13(s,2H),3.53-3.45(m,4H),3.14(s,4H)；LRMS(ES)m/z 487.3(M++1)。
实施例32：化合物11322，4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺二盐酸盐(0.070g，0.125mmol)于二氯甲烷(3mL)中的浆液与乙酰氯(0.018mL，0.250mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.087mL，0.501mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色液体状的4-乙酰基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.046g，69.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H,J＝2.2Hz),8.44(dd,1H,J＝4.7,1.4Hz),7.93(m,1H),7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.8Hz),7.41(m,1H),5.09(s,2H),3.48-3.45(m,4H),3.25(m,2H),3.20(m,2H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
实施例33：化合物11363，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.757mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(60.00％，0.091g，2.285mmol)，且在相同温度下将混合物搅拌5分钟。反应混合物用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.485g，2.109mmol)处理，且在相同温度下再搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到粗产物，将其溶解于己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.585g，67.9％)。
[步骤2]6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
在室温下，将4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.585g，1.192mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.472mL，17.887mmol)混合，且在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.550g，99.5％)。
[步骤3]6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.755g，3.561mmol)处理6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.550g，1.187mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.884mL，11.870mmol)于二氯甲烷(15mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，将其溶解于二氯甲烷(3mL)及己烷(50mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.420g，87.5％)。
[步骤4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((4-甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.420g，1.038mmol)于乙醇(10mL)中的浆液与一水合肼(1.009mL，20.767mmol)混合，且在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用二氯甲烷(10mL)及乙醚(70mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈白色固体的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.299g，71.2％)。
[步骤5]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在70℃下，将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.299g，0.739mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.088mL，0.813mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，将其溶解于二氯甲烷(5mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈亮黄色固体状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.256g，71.8％)。
[步骤6]化合物11363
在室温下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.256g，0.531mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.632g，2.653mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，将其溶解于己烷(20mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.082g，33.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.70-7.68(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.51(dd,2H,J＝8.3,1.0Hz),7.43(s,0.25H),7.38-7.34(m,2H),7.24(m,1H),5.11(s,2H),3.17(t,4H,J＝5.0Hz),2.28(t,4H,J＝4.7Hz),2.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
实施例34：化合物11379，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.640g，5.201mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的浆液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，13.003mL，52.012mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.280g，98.7％)。
[步骤2]3-氟-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.440g，0.991mmol)、3-氧杂环丁酮(0.214g，2.974mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.630g，2.974mmol)混合于二氯甲烷(10mL)中，且接着在相同温度下将混合物搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，将其溶解于二氯甲烷(3mL)及己烷(50mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的3-氟-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.286g，62.3％)。
[步骤3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将3-氟-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.286g，0.617mmol)及一水合肼(0.300mL，6.170mmol)混合于乙醇(10mL)中，且接着在100℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用二氯甲烷(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.241g，84.3％)。
[步骤4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在70℃下，将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.241g，0.520mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.624mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.136mL，0.780mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺，0.270g，95.9％，褐色固体)。
[步骤5]化合物11379
在室温下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.270g，0.499mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.238g，0.997mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.042g，16.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.69-7.57(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.48-7.40(m,2.25H),7.40-7.31(m,2H),7.31-7.22(m,1H),5.03(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.6Hz),4.40(t,2H,J＝6.1Hz),3.41(p,1H,J＝6.2Hz),3.20-3.17(m,4H),2.25(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 524.4(M++1)。
实施例35：化合物11440，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)硫代吗啉1,1-二氧化物
在室温下，将1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.400g，12.145mmol)及硫代吗啉1,1-二氧化物(1.970g，14.574mmol)于乙腈(50mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到粗产物，将其溶解于二氯甲烷(10mL)及己烷(200mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.635g，50.7％)。
[步骤2]1-((1,1-二氧代硫代吗啉基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.635g，6.163mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与三氟甲烷磺酸甲酯(0.744mL，6.779mmol)混合，并在室温下搅拌5小时。反应混合物用己烷(40mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-((1,1-二氧代硫代吗啉基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.600g，98.2％)。
[步骤3]N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
在室温下，将1-((1,1-二氧代硫代吗啉基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.300g，3.027mmol)于乙腈(10mL)中的溶液与苯胺(0.415mL，4.541mmol)混合。反应混合物在回流下加热16小时，并冷却至室温以终止反应。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈褐色固体状的N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，25.0％)。
[步骤4]6-(((1,1-二氧代-N-苯基硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，向N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，0.758mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.036g，0.909mmol)，并在相同温度下将混合物搅拌5分钟。反应混合物用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.227g，0.985mmol)处理，且在相同温度下再搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到粗产物，将其溶解于二氯甲烷(5mL)及己烷(50mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的6-(((1,1-二氧代-N-苯基硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，75.1％)。
[步骤5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
在室温下，将6-(((1,1-二氧代-N-苯基硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，0.569mmol)及一水合肼(0.036mL，0.739mmol)混合于乙醇(10mL)中，且接着在100℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.212g，84.8％)。
[步骤6]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
在70℃下，将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.212g，0.482mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.579mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.724mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物,0.220g，88.1％，黄色液体)。
[步骤7]化合物11440
在室温下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.203g，0.850mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.043g，20.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H,J＝2.2Hz),8.39(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72-7.63(m,1.25H),7.59-7.47(m,2.5H),7.46-7.34(m,2.25H),7.29(t,1H,J＝7.3Hz),5.11(s,2H),3.69-3.68(m,4H),3.22-3.20(m,4H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M++1)。
实施例36：化合物11498，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
将在环境温度下制备的1-((1,1-二氧代硫代吗啉基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.460g，3.400mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.594g，4.080mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.709g，60.8％)。
[步骤2]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，向N-(3-氯-4-氟苯基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.400g，1.167mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60.00％，0.061g，1.517mmol)，并在相同温度下将混合物搅拌5分钟。反应混合物用6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.322g，1.400mmol)处理，且在相同温度下再搅拌3小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈米色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.348g，60.6％)。
[步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代硫代吗啉)-4-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，0.508mmol)于乙醇(10mL)中的浆液与一水合肼(0.494mL，10.164mmol)混合，且在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.207g，82.8％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物
在70℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.207g，0.421mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.115mL，0.926mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.220mL，1.262mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.148g，61.7％)。
[步骤5]化合物11498
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.148g，0.260mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(伯吉斯试剂，0.093g，0.390mmol)混合于四氢呋喃(5mL)中，且接着在微波下将混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈褐色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.051g，35.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.86(dd,1H,J＝6.6,2.7Hz),7.71-7.64(m,1.25H),7.62-7.51(m,1.5H),7.47-7.37(m,1.25H),5.11(s,2H),3.79-3.71(m,4H),3.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 552.5(M++1)。
实施例37：化合物11527，N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在70℃下，将N-(2-氟-4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.500g，1.079mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液与三氟乙酸酐(0.168mL，1.187mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.225mL，1.294mmol)混合，且在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.589g，97.6％)。
[步骤2]化合物11527
在室温下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.569g，1.017mmol)于二氯甲烷(10mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.157mL，2.034mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.354mL，2.034mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.186g，33.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.84-7.77(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.48-7.41(m,2H),7.36(t,2H,J＝7.6Hz),7.28(t,1H,J＝7.2Hz),5.05(s,2H),4.53(s,2H),4.39(s,2H),3.40(m,1H),3.19(s,4H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z542.5(M++1)。
实施例38：化合物11528，4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
在室温下，将4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.760g，1.549mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.809mL，23.238mmol)混合，且在相同温度下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.710g，98.9％)。
[步骤2]6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.649g，3.065mmol)处理6-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.710g，1.532mmol)、3-氧杂环丁酮(0.269mL，4.597mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.667mL，3.831mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.621g，90.8％)。
[步骤3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.621g，1.391mmol)于乙醇(10mL)中的浆液与一水合肼(1.352mL，27.815mmol)混合，且回流下加热16小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。对残余物进行层析(SiO2，80g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.420g，67.6％)。
[步骤4]4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
在70℃下，将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.200g，0.448mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与三氟乙酸酐(0.070mL，0.493mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.537mmol)混合，且在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.202g，83.1％)。
[步骤5]化合物11528
在室温下，将4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.202g，0.372mmol)于二氯甲烷(10mL)中的浆液与甲烷磺酰氯(0.058mL，0.745mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.130mL，0.745mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(15mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.092g，47.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H,J＝2.1Hz),8.43(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.70(d,1H,J＝8.2Hz),7.56-7.48(m,2H),7.37(t,2H,J＝7.7Hz),7.26(t,1H,J＝7.4Hz),5.13(s,2H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),3.37(m,1H),3.23(s,4H),2.34-2.28(s,4H)；LRMS(ES)m/z 525.4(M++1)。
实施例39：化合物11574，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在回流下，将在环境温度下制备的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.600g，1.344mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.501mL，4.031mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.936mL，5.375mmol)混合。反应混合物在回流下再加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.480g，70.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.43-8.36(m,1H),7.70-7.68(m,1.25H),7.59-7.43(m,2.75H),7.36(t,2H,J＝7.7Hz),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.12(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.6Hz),4.40(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(t,1H,J＝6.4Hz),3.21(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 507.2(M++1)。
实施例40：化合物11575，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.060g，6.250mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，15.625mL，62.501mmol)混合，且在相同温度下搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(100mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.560g，96.2％)。
[步骤2]4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.560g，6.010mmol)、3-氧杂环丁酮(0.704mL，12.021mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.570mL，9.016mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌30分钟，且用三乙酰氧基硼氢化钠(2.548g，12.021mmol)处理。在相同温度下再搅拌反应混合物6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.450g，91.5％)。
[步骤3]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，用一水合肼(6.054mL，124.571mmol)处理4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.850g，4.152mmol)及碳酸钾(11.477g，83.047mmol)于水(5mL)/甲醇(50mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(1.120g，60.5％)。
[步骤4]化合物11575
将在环境温度下制备的N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.500g，1.122mmol)于四氢呋喃(15mL)中的经搅拌溶液在回流下与2,2-二氟乙酸酐(0.419mL，3.367mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.586mL，3.367mmol)混合。反应混合物在回流下再加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到粗产物，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.397g，70.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,2H,J＝8.0Hz),7.66(s,0.25H),7.52-7.50(m,2.5H),7.45-7.36(m,2.25H),7.34(t,2H,J＝7.6Hz),7.24(m,1H),5.03(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.5Hz),4.40(t,2H,J＝6.1Hz),3.41(m,1H),3.20(s,4H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z506.3(M++1)。
实施例41：化合物11640，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.000g，11.041mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.603g，12.145mmol)于乙腈(100mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的(2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.800g，73.6％)。
[步骤2]1-(((3S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将(2S,6R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.800g，8.129mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.892mL，8.129mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-(((3S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐，4.000g，96.8％，白色固体)。
[步骤3](2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的1-(((3S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.000g，7.866mmol)及苯胺(0.790mL，8.652mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.800g，61.9％)。
[步骤4](2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.700g，4.601mmol)及碳酸钾(0.954g，6.902mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.159g，5.061mmol)及碘化钾(0.382g，2.301mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.100g，88.2％)。
[步骤5]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.500g，2.898mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.449mL，5.796mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用(4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，1.300g，98.8％，白色固体)。
[步骤6]4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.441mmol)、乙醛(0.039g，0.881mmol)及乙酸(0.028mL，0.485mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g，0.881mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，66.2％)。
[步骤7](3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，0.292mmol)及一水合肼(0.142mL，2.918mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.100g，76.9％)。
[步骤8]化合物11640
在70℃下，将(3S,5R)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.050g，0.112mmol)、三乙胺(0.078mL，0.561mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.337mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.035g，61.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-8.01(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,5H),7.04(s,0.3H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.3H),4.90(s,2H),3.55-3.53(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.97-2.49(m,4H),1.16-1.00(m,6H),0.98-0.82(m,3H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
实施例42：化合物11641，(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.441mmol)、三乙胺(0.092mL，0.661mmol)及乙酸酐(0.083mL，0.881mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.140g，69.1％)。
[步骤2](3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.140g，0.305mmol)及一水合肼(0.148mL，3.046mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.098g，70.0％)。
[步骤3]化合物11641
在70℃下，将(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.050g，0.109mmol)、三乙胺(0.076mL，0.544mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.326mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.039g，69.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.36-7.16(m,5H),7.04(s,0.2H),6.91(s,0.4H),6.79(s,0.2H),4.94(s,2H),3.97(brs,2H),3.53-3.45(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.06(s,3H),1.31-1.22(m,6H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
实施例43：化合物11642，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.441mmol)、丙醛(0.051g，0.881mmol)及乙酸(0.028mL，0.485mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g，0.881mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，74.1％)。
[步骤2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.326mmol)及一水合肼(0.016mL，0.573mmol)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.110g，73.3％)。
[步骤3]化合物11642
在70℃下，将(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.050g，0.109mmol)、三乙胺(0.076mL，0.544mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.326mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基-4-丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.034g，60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.27(m,5H),7.04(s,0.3H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.3H),4.88(s,2H),3.65(brs,4H),3.29-3.21(m,4H),1.64-1.60(m,2H),1.45-1.40(m,6H),1.29-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
实施例44：化合物11643，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
将在环境温度下制备的4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.441mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.441mmol)、低聚甲醛(0.066g，2.203mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g，0.881mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，84.2％)。
[步骤2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.371mmol)及一水合肼(0.180mL，3.708mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.130g，81.2％)。
[步骤3]化合物11643
在70℃下，将(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.050g，0.116mmol)、三乙胺(0.081mL，0.579mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.348mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.036g，63.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.35-7.25(m,5H),7.04(s,0.3H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.3H),4.90(s,2H),3.56-3.53(m,2H),2.50(brs,2H),2.41-2.37(m,5H),1.29-1.26(brs,6H)；LRMS(ES)m/z 492.1(M++1)。
实施例45：化合物11644，(3S,5R)-4-(2,2-二氟乙酰基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.359mmol)及一水合肼(0.175mL，3.593mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.110g，73.3％)。
[步骤2]化合物11644
在70℃下，将(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.050g，0.120mmol)、三乙胺(0.083mL，0.599mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.359mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-(2,2-二氟乙酰基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.031g，46.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.01(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.36-7.05(m,5H),6.92(s,0.3H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.3H),6.23(s,0.3H),6.09(s,0.5H),5.96(s,0.3H),4.93(s,2H),4.55(brs,1H),4.24-4.22(m,1H),3.56(d,2H,J＝12.4Hz),2.76-2.72(m,2H),1.42-1.37(m,6H)；LRMS(ES)m/z 555.9(M++1)。
实施例46：化合物11651，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.500g，3.122mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.682g，4.683mmol)混合于乙腈(100mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈紫色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.710g，57.7％)。
[步骤2]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.710g，1.803mmol)及氢化钠(60.00％，0.216g，5.408mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.619g，2.704mmol)混合，且在50℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，63.0％)。
[步骤3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苄基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，1.136mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与盐酸(4.00M的二噁烷溶液，1.136mL，4.546mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.330g，60.7％)。
[步骤4]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.209mmol)及丙-2-酮(0.023mL，0.314mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.627mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.042g，41.5％)。
[步骤5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.042g，0.087mmol)及一水合肼(0.084mL，1.736mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺，0.038g，90.5％，无色油状物)。
[步骤6]化合物11651
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.042g，0.087mmol)及三乙胺(0.024mL，0.174mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.260mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.009g，19.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04～8.02(m,2H),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),7.25～7.22(m,2H),7.02～6.98(m,2H),4.85(s,2H),3.64(t,4H,J＝4.7Hz),3.17(t,4H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 544.0(M++1)。
实施例47：化合物11652，N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.209mmol)及环丁酮(0.023mL，0.314mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.627mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.098g，94.5％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.098g，0.198mmol)及一水合肼(0.192mL，3.952mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-磺酰胺，0.087g，88.8％，无色油状物)。
[步骤3]化合物11652
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)哌嗪-1-磺酰胺(0.098g，0.198mmol)及三乙胺(0.055mL，0.395mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)哌嗪-1-磺酰胺(0.007g，6.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05～8.00(m,2H),7.40～7.35(m,2H),7.15～7.04(m,2H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.82(s,2H),4.67～4.60(m,4H),3.60～3.45(m,1H),3.40～3.20(m,4H),2.45～2.23(m,4H)；LRMS(ES)m/z 556.0(M++1)。
实施例48：化合物11653，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.209mmol)及3-氧杂环丁酮(0.020mL，0.314mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.627mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.079g，75.9％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.079g，0.159mmol)及一水合肼(0.154mL，3.173mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺，0.068g，86.1％，无色油状物)。
[步骤3]化合物11653
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.076g，0.153mmol)及三乙胺(0.043mL，0.305mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.057mL，0.458mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.008g，9.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05～8.02(m,2H),7.40～7.35(m,3H),7.16～7.12(m,1H),7.07～7.03(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.82(s,2H),3.43～3.22(m,4H),2.78～2.82(m,1H),2.62～2.21(m,4H),2.20～1.81(m,4H),1.80～1.61(m,2H)；LRMS(ES)m/z558.0(M++1)。
实施例49：化合物11654，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.060g，0.125mmol)及低聚甲醛(0.006g，0.188mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.080g，0.376mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.038g，66.4％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.038g，0.083mmol)及一水合肼(0.081mL，1.667mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺，0.033g，86.8％，无色油状物)。
[步骤3]化合物11654
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.038g，0.083mmol)及三乙胺(0.023mL，0.167mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.031mL，0.250mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.008g，18.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05～8.03(m,2H),7.40～7.36(m,3H),7.20～7.08(m,2H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.83(s,2H),3.80～3.57(m,4H),3.18～2.80(m,4H),2.64(s,3H)；LRMS(ES)m/z516.0(M++1)。
实施例50：化合物11659，(3S,5R)-4-乙酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-苯基氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.110g，3.004mmol)及碳酸钾(0.623g，4.506mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.760g，3.305mmol)及碘化钾(0.249g，1.502mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的(2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.440g，92.4％)。
[步骤2]6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(2S,6R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.440g，2.777mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.388mL，5.553mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用(6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.900g，71.2％，白色固体)。
[步骤3]6-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.440mmol)、三乙胺(0.032g，0.319mmol)及乙酸酐(0.062mL，0.659mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状的6-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，64.2％)。
[步骤4](3S,5R)-4-乙酰基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将6-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.282mmol)及一水合肼(0.137mL，2.823mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，65.4％)。
[步骤5]化合物11659
在70℃下，将(3S,5R)-4-乙酰基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，0.185mmol)、三乙胺(0.129mL，0.923mmol)及二氟乙酸酐(0.069mL，0.554mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.015g，15.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.37-8.35(m,1H),7.69(d,1H,J＝8.2Hz),7.46-7.44(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.06(s,0.3H),6.93(s,0.5H),6.81(s,0.3H),5.15(s,2H),4.63(brs,1H),3.95(brs,1H),3.53(d,2H,J＝12.1Hz),2.79-2.76(m,2H),2.08(s,3H),1.28(s,6H)；LRMS(ES)m/z 521.2(M++1)。
实施例51：化合物11660，(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-(((3S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.000g，3.933mmol)及吡啶-3-胺(0.407g，4.326mmol)于乙腈(5mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，75.5％)。
[步骤2](2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.510g，1.377mmol)及碳酸钾(0.285g，2.065mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，1.514mmol)及碘化钾(0.114g，0.688mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.300g，42.0％)。
[步骤3]4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(2S,6R)-4-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)氨磺酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.540mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.270mL，1.080mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用(4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.150g，61.1％，黄色固体)。
[步骤4]4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.120g，0.264mmol)、三乙胺(0.032g，0.317mmol)及乙酸酐(0.037mL，0.396mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.081g，66.7％)。
[步骤5](3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.081g，0.176mmol)及一水合肼(0.085mL，1.759mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.039g，48.1％)。
[步骤6]化合物11660
在70℃下，将(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.039g，0.085mmol)、三乙胺(0.043g，0.423mmol)及二氟乙酸酐(0.044g，0.254mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.020g，45.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(brs,1H),8.53-8.52(m,1H),8.06(d,2H,J＝8.1Hz),7.79-7.77(m,1H),7.46(d,2H,J＝7.6Hz),7.38-7.36(m,1H),7.05(0.3H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.3H),5.02(s,2H),3.59-3.51(m,2H),3.50(s,2H),2.88-2.85(m,2H),2.10(s,3H),1.32-1.25(m,6H)；LRMS(ES)m/z 521.3(M++1)。
实施例52：化合物11661，(3S,5R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.440mmol)、乙醛(0.039g，0.879mmol)及乙酸(0.028mL，0.484mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.186g，0.879mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，56.0％)。
[步骤2](3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将6-((((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，0.246mmol)及一水合肼(0.120mL，2.463mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.055g，50.0％)。
[步骤3]化合物11661
在70℃下，将(3S,5R)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.055g，0.123mmol)、三乙胺(0.062g，0.616mmol)及二氟乙酸酐(0.064g，0.369mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.021g，33.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.37-8.35(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.3H),5.13(s,2H),3.55-3.53(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.60-2.46(m,3H),1.62(brs,1H),1.19-1.01(m,6H),0.99-0.82(m,3H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M++1)。
实施例53：化合物11662，(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((((3S,5R)-3,5-二甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.120g，0.287mmol)、低聚甲醛(0.017g，0.573mmol)、乙酸(0.020mL，0.344mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.573mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状的4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，76.6％)。
[步骤2](3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将4-((((3S,5R)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.220mmol)及一水合肼(0.107mL，2.196mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.048g，50.5％)。
[步骤3]化合物11662
在70℃下，将(3S,5R)-N-(4-(肼羰基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.048g，0.111mmol)、三乙胺(0.077mL，0.555mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.333mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的(3S,5R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,4,5-三甲基-N-(吡啶-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.019g，34.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H,J＝2.2Hz),8.51-8.50(m,1H),8.06-8.03(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),4.93(s,2H),3.56-3.53(m,2H),2.85(brs,2H),2.46-2.32(m,5H),1.29-1.23(m,6H)；LRMS(ES)m/z 493.1(M++1)。
实施例54：化合物11670，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.800g，4.570mmol)及氢化钠(60.00％，0.548g，13.710mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.262g，5.484mmol)混合。在50℃下再搅拌反应混合物18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.140g，45.9％)。
[步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.140g，2.099mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液与盐酸(4.00M的二噁烷溶液，2.099mL，8.398mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.980g，97.4％，红色固体)。
[步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.313mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.626mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与丙-2-酮(0.034mL，0.469mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.112g，73.8％)。
[步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.153g，0.315mmol)及一水合肼(0.460mL，9.465mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺，0.147g，96.1％，白色固体)。
[步骤5]化合物11670
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.147g，0.303mmol)及三乙胺(0.084mL，0.606mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.113mL，0.909mmol)混合，且在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)，得到呈无色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.62～7.60(m,1H),7.55～7.52(m,1H),7.35～7.31(m,1H),7.11～7.06(m,1H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.01(s,2H),3.43～3.24(m,4H),2.67～2.47(m,4H),1.62～1.59(m,2H),1.10～0.97(m,5H)；LRMS(ES)m/z 545.2(M++1)。
实施例55：化合物11671，N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.313mmol)及环丁酮(0.035mL，0.469mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.626mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.093g，59.8％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.201mmol)及一水合肼(0.293mL，6.036mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺，0.098g，98.0％，白色固体)。
[步骤3]化合物11671
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.100g，0.201mmol)及三乙胺(0.056mL，0.402mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.604mmol)混合，且在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.038g，33.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.60～7.58(m,1H),7.54～7.52(m,1H),7.35～7.31(m,1H),7.26～7.07(m,1H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.00(s,2H),3.50～3.15(m,4H),2.78～2.75(m,1H),2.53～2.04(m,6H),1.93～1.59(m,4H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
实施例56：化合物11672，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.313mmol)及3-氧杂环丁酮(0.030mL，0.469mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.626mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.154g，98.6％)。
[步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.154g，0.309mmol)及一水合肼(0.450mL，9.259mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着将混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺，0.053g，34.4％，白色固体)。
[步骤3]化合物11672
在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.053g，0.106mmol)及三乙胺(0.030mL，0.212mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.319mmol)混合，且在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.032g，53.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23～9.22(m,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.61～7.59(m,1H),7.54～7.52(m,1H),7.34～7.30(m,1H),7.13～7.06(m,1H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.01(s,2H),4.65～4.62(m,2H),4.56～4.53(m,2H),3.50～3.42(m,1H),3.40～3.20(m,4H),2.40～2.20(m,4H)；LRMS(ES)m/z 559.2(M++1)。
实施例57：化合物11673，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((4-异丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.352mmol)及丙-2-酮(0.039mL，0.528mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.149g，0.704mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((4-异丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.142g，93.4％)。
[步骤2]N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((4-异丙基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.149g，0.345mmol)及一水合肼(0.503mL，10.358mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺，0.135g，90.6％，白色固体)。
[步骤3]化合物11673
在室温下，将N-(4-(肼羰基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.135g，0.313mmol)及三乙胺(0.087mL，0.626mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.117mL，0.938mmol)混合，且在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4-异丙基-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.108g，70.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01～7.99(m,2H),7.42～7.40(m,2H),7.30～7.22(m,5H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.89(s,2H),3.50～3.10(m,4H),3.00～2.20(m,5H),1.80～1.40(m,1H),1.20～0.82(m,5H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例58：化合物11674，4-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(((4-环丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-((N-苯基哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.352mmol)及环丁酮(0.039mL，0.528mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.149g，0.704mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((4-环丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，98.6％)。
[步骤2]4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将4-(((4-环丁基-N-苯基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，0.347mmol)及一水合肼(0.506mL，10.416mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺，0.140g，90.9％，白色固体)。
[步骤3]化合物11674
在室温下，将4-环丁基-N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.140g，0.316mmol)及三乙胺(0.088mL，0.631mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.118mL，0.947mmol)混合，且在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，53.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01～7.99(m,2H),7.41～7.39(m,2H),7.32～7.23(m,5H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.88(s,2H),3.71～3.08(m,4H),2.40～2.20(m,3H),2.20～2.00(m,3H),2.00～1.40(m,5H)；LRMS(ES)m/z 503.9(M++1)。
实施例59：化合物11702，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[步骤1]4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.943mL，7.681mmol)及二碳酸二叔丁酯(1.760g，8.065mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.750g，98.9％)。
[步骤2]4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.750g，7.598mmol)、甲烷磺酰氯(0.706mL，9.118mmol)及三乙胺(1.589mL，11.398mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.850g，78.9％)。
[步骤3]4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将苯胺(4.902mL，53.688mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.528g，59.057mmol)、碘化钾(4.456g，26.844mmol)及碳酸钾(11.130g，80.533mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈黄色液体状的4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(7.800g，60.2％)。
[步骤4]4-(((N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，将氯磺酰基异氰酸酯(0.704g，4.973mmol)及叔丁醇(0.456mL，4.766mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌1小时，且将其与4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，4.144mmol)及三乙胺(0.866mL，6.217mmol)混合。在室温下将反应混合物再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.190g，68.3％)。
[步骤5]4-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-(((N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.400g，3.330mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(60.00％，0.200g，4.994mmol)，且将混合物搅拌0.5小时。反应混合物用碘甲烷(0.311mL，4.994mmol)处理，并在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.095g，75.7％)。
[步骤6]4-(((N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.095g，2.520mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.300mL，25.201mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的4-(((N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.711g，84.4％)。
[步骤7]4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4-(((N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.711g，2.126mmol)、4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.787g，2.552mmol)及氢化钠(60.00％，0.102g，2.552mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈无色液体状的4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.732g，62.9％)。
[步骤8]4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(2-((N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.732g，1.338mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，3.345mL，13.381mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈乳白色固体状的4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.480g，74.3％)。
[步骤9]4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.080g，0.166mmol)及低聚甲醛(0.010g，0.331mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌0.5小时，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.070g，0.331mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.054g，70.8％)。
[步骤10]4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.054g，0.117mmol)及一水合肼(0.057mL，1.172mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.025g，46.3％)。
[步骤11]化合物11702
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.025g，0.054mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.543mmol)及三乙胺(0.038mL，0.271mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.023g，81.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),7.54～7.25(m,6H),7.22(t,1H,J＝51.5Hz),5.00(s,2H),3.23(t,2H,J＝6.9Hz),2.88(s,3H),2.47～2.43(m,10H),2.27(s,3H)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)
实施例60：化合物11704，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[步骤1]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.080g，0.166mmol)及3-氧杂环丁酮(0.024g，0.331mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌0.5小时，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.070g，0.331mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色液体状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.075g，90.6％)。
[步骤2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.075g，0.150mmol)及一水合肼(0.073mL，1.500mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用(4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼，0.071g，94.2％，无色液体)。
[步骤3]化合物11704
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.071g，0.141mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.176mL，1.413mmol)及三乙胺(0.098mL，0.706mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色液体状的2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.031g，39.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(dt,1H,J＝8.6,1.8Hz),7.53(dt,1H,J＝2.5,1.8Hz),7.41～7.32(m,4H),7.29～7.25(m,1H),7.22(t,1H,J＝51.6Hz),4.99(s,2H),4.67(t,2H,J＝6.8Hz),4.57(t,2H,J＝6.3Hz),3.50～3.44(m,1H),3.23(t,2H,J＝6.9Hz),2.87(s,3H),2.52～2.45(m,4H),2.47(t,2H,J＝6.9Hz),2.36～2.33(m,4H)；LRMS(ES)m/z563.4(M++1)
实施例61：化合物11713，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[步骤1]4-(((N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.040g，0.083mmol)、三乙胺(0.023mL，0.166mmol)及乙酸酐(0.017g，0.166mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色液体状的4-(((N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.039g，96.4％)。
[步骤2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼
在80℃下，将4-(((N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.039g，0.080mmol)及一水合肼(0.039mL，0.798mmol)于乙醇(2mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈黄色油状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.037g，95.1％)。
[步骤3]化合物11713
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.037g，0.076mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.152mmol)及三乙胺(0.021mL，0.152mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色液体状的2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.009g，21.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),7.42～7.26(m,5H),7.22(t,1H,J＝51.6Hz),5.01(s,2H),3.55(t,2H,J＝5.0Hz),3.51(t,2H,J＝5.0Hz),3.26(t,2H,J＝6.6Hz),2.89(s,3H),2.52～2.49(m,4H),2.44(t,2H,J＝5.0Hz),2.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z549.4(M++1)
实施例62：化合物11714，2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[步骤1]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(((N-甲基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.040g，0.083mmol)、三乙胺(0.023mL，0.166mmol)及甲烷磺酰氯(0.013mL，0.166mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.043g，99.0％)。
[步骤2]4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.043g，0.082mmol)及一水合肼(0.040mL，0.820mmol)于乙醇(2mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈无色液体状的4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.039g，90.7％)。
[步骤3]化合物11714
在80℃下，将4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酰肼(0.039g，0.074mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.018mL，0.149mmol)及三乙胺(0.021mL，0.149mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的2-((4-(((N-甲基-N-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨磺酰基)(苯基)氨基)甲基))苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.011g，25.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,2H,J＝8.5Hz),7.54(d,2H,J＝8.6Hz),7.42～7.26(m,5H),7.22(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.24(t,2H,J＝6.6Hz),3.19～3.17(m,4H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),2.56～2.54(m,4H),2.50(t,2H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z585.3(M++1)。
实施例63：化合物11787，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐
[步骤1]7-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.000g，5.520mmol)及2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.187g，5.244mmol)于乙腈(20mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的7-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.830g，42.2％)。
[步骤2]1-((2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将7-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.900g，2.525mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.305mL，2.777mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-((2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.282g，97.5％)。
[步骤3]7-(N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.282g，2.463mmol)及苯胺(0.270mL，2.955mmol)于乙腈(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色液体状的7-(N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.192g，20.4％)。
[步骤4]7-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在室温下，将7-(N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.192g，0.503mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.138g，0.604mmol)及氢化钠(60.00％，0.030g，0.755mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的7-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.151g，56.5％)。
[步骤5]7-(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在80℃下，将7-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.075g，0.142mmol)及一水合肼(0.069mL，1.416mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的7-(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.073g，97.3％)。
[步骤6]7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在80℃下，将7-(N-(4-(肼羰基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.073g，0.138mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.051mL，0.413mmol)及三乙胺(0.058mL，0.413mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌0.5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.081g，99.7％)。
[步骤7]化合物11787
在室温下，将7-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基氨磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.081g，0.137mmol)及盐酸(4.00M溶液，0.343mL，1.374mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液搅拌2小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐(0.067g，92.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,2H,J＝8.1Hz),7.52(d,2H,J＝8.2Hz),7.41～7.24(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),4.98(s,2H),3.85(s,4H),3.24～3.22(m,4H),1.89～1.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 490.3(M++1)
实施例64：化合物11788，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)及3-氧杂环丁酮(0.008g，0.114mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌1小时，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.024g，0.114mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺(0.021g，67.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.52(d,2H,J＝8.2Hz),7.41～7.39(m,2H),7.35～7.31(m,2H),7.27～7.23(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),4.74(t,2H,J＝6.8Hz),4.48(dd,1H,J＝6.8,5.0Hz),3.20～3.16(m,8H),1.79～1.76(m,4H)；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)
实施例65：化合物11789，2-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺
在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺盐酸盐(0.030g，0.057mmol)及环丁酮(0.008g，0.114mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌1小时，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.024g，0.114mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色液体状的2-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-N-苯基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-磺酰胺(0.023g，74.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.51(d,2H,J＝8.5Hz),7.40～7.37(m,2H),7.35～7.31(m,2H),7.28～7.24(m,1H),7.22(t,1H,J＝51.6Hz),3.61(s,4H),3.22～3.19(m,4H),2.24～2.16(m,2H),2.10～2.01(m,2H),1.91～1.83(m,2H),1.82～1.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z544.3(M++1)
实施例66：化合物11823，(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(9.600g，26.497mmol)及(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.838g，29.147mmol)于乙腈(100mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的(R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.600g，52.5％)。
[步骤2](R)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将(R)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.600g，13.923mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(1.527mL，13.923mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((R)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐，6.700g，97.3％，白色固体)。
[步骤3](R)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的(R)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.350g，6.775mmol)及间甲苯胺盐酸盐(1.070g，7.452mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的(R)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，43.9％)。
[步骤4](R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(R)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，4.082mmol)及碳酸钾(0.846g，6.123mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.033g，4.490mmol)及碘化钾(0.339g，2.041mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的(R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.180g，55.7％)。
[步骤5](R)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(R)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.121mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.060mL，4.242mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((R)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.850g，88.1％，黄色固体)。
[步骤6](R)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(R)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.659mmol)、低聚甲醛(0.040g，1.319mmol)、乙酸(0.045mL，0.791mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.279g，1.319mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，42.1％)。
[步骤7](R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(R)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，0.253mmol)及一水合肼(0.123mL，2.529mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺，0.100g，83.3％，白色固体)。
[步骤8]化合物11823
在70℃下，将(R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.100g，0.231mmol)、三乙胺(0.161mL，1.156mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.694mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.082g，72.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,1H,J＝2.1Hz),8.36(d,1H,J＝8.3Hz),7.73(d,1H,J＝8.2Hz),7.26-7.21(m,3H),7.19-7.17(m,1.3H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.12(s,2H),3.58-3.48(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.25-2.20(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.04(d,3H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
实施例67：化合物11824，(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](R)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(R)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.659mmol)、3-氧杂环丁酮(0.095g，1.319mmol)、乙酸(0.045mL，0.791mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.279g，1.319mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，47.9％)。
[步骤2](R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(R)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.316mmol)及一水合肼(0.154mL，3.161mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰
胺，0.100g，66.7％，白色固体)。
[步骤3]化合物11824
在70℃下，将(R)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.054mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.632mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的(R)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.073g，64.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.21(m,1H),8.37(d,1H,J＝8.2Hz),7.72(d,1H,J＝7.2Hz),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.21(m,2H),7.08-7.06(m,1H),7.05(s,0.2H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.3H),5.11(s,2H),4.63-4.55(m,4H),3.75-3.71(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.16-2.10(m,1H),0.88(d,3H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 535.1(M++1)。
实施例68：化合物11825，(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](R)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的(R)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.700g，7.482mmol)及3-氯苯胺(1.050g，8.231mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的(R)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.610g，20.9％)。
[步骤2](R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(R)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.610g，1.565mmol)及碳酸钾(0.324g，2.347mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.396g，1.721mmol)及碘化钾(0.130g，0.782mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的(R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.660g，78.3％)。
[步骤3](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(R)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.660g，1.224mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.612mL，2.449mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.450g，77.3％，黄色固体)。
[步骤4](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.210g，0.442mmol)、低聚甲醛(0.027g，0.883mmol)、乙酸(0.030mL，0.530mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g，0.883mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.115g，57.5％)。
[步骤5](R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.115g，0.254mmol)及一水合肼(0.123mL，2.539mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，0.090g，78.3％，白色固体)。
[步骤6]化合物11825
在70℃下，将(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.090g，0.199mmol)、三乙胺(0.138mL，0.993mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.596mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.061g，59.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.23(m,1H),8.39-8.36(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.34-7.21(m,2H),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.10(s,2H),3.58-3.47(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.27(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.04(d,3H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 513.3(M++1)。
实施例69：化合物11826，(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.421mmol)、3-氧杂环丁酮(0.061g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.841mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，48.0％)。
[步骤2](R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(R)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.202mmol)及一水合肼(0.098mL，2.020mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用((R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺，0.085g，85.0％，白色固体)。
[步骤3]化合物11826
在70℃下，将(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，0.172mmol)、三乙胺(0.120mL，0.859mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.515mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的(R)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.053g，55.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26-9.23(m,1H),8.39-8.36(m,1H),7.65(d,1H,J＝8.3Hz),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.09(s,2H),4.64-4.55(m,4H),3.75-3.71(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.17-3.15(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.39-2.38(m,1H),2.15-2.10(m,1H),0.87(d,3H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++1)。
实施例70：化合物11827，(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(8.900g，24.565mmol)及(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.412g，27.022mmol)于乙腈(5mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的(S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.050g，62.2％)。
[步骤2](S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐
在0℃下，将(S)-4-((1H-咪唑-1-基)磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.000g，15.133mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(1.660mL，15.133mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐，5.800g，77.5％，白色固体)。
[步骤3](S)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的(S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.000g，8.089mmol)及间甲苯胺盐酸盐(1.278g，8.898mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的(S)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.160g，38.8％)。
[步骤4](S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(S)-2-甲基-4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.977mmol)及碳酸钾(0.617g，4.466mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.753g，3.275mmol)及碘化钾(0.247g，1.489mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的(S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.150g，74.5％)。
[步骤5](S)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(S)-4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.121mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.060mL，4.242mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((S)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.900g，93.3％，黄色固体)。
[步骤6](S)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(S)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.440mmol)、低聚甲醛(0.026g，0.879mmol)及乙酸(0.030mL，0.528mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.186g，0.879mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(S)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，63.1％)。
[步骤7](S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(S)-6-(((3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，0.277mmol)及一水合肼(0.135mL，2.774mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用((S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺，0.092g，76.7％，白色固体)。
[步骤8]化合物11827
在室温下，将(S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.092g，0.213mmol)、三乙胺(0.148mL，1.063mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.638mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.067g，64.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-9.20(m,1H),8.37-8.34(m,1H),7.73(d,1H,J＝8.2Hz),7.28-7.17(m,3H),7.07(s,0.3H),7.06-7.03(m,1H),6.93(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.12(s,2H),3.59-3.48(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),2.21-2.19(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.04(d,3H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
实施例71：化合物11828，(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](S)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(S)-6-(((3-甲基-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.440mmol)、3-氧杂环丁酮(0.063g，0.879mmol)及乙酸(0.030mL，0.528mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.186g，0.879mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(S)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，62.3％)。
[步骤2](S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(S)-6-(((3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.274mmol)及一水合肼(0.133mL，2.739mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用((S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺，0.100g，76.9％，白色固体)。
[步骤3]化合物11828
在70℃下，将(S)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.054mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.632mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的(S)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.079g，70.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.20(m,1H),8.37-8.35(m,1H),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.28-7.20(m,3H),7.08(s,0.3H),7.07-7.05(m,1H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.11(s,2H),4.65-4.56(m,4H),3.74-3.71(m,1H),3.39-3.33(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.49-2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.15-2.10(m,1H),0.87(d,3H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 535.1(M++1)。
实施例72：化合物11829，(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](S)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在环境温度下制备的(S)-1-((4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(3.000g，6.067mmol)及3-氯苯胺(0.851g，6.673mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的(S)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.660g，27.9％)。
[步骤2](S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将(S)-4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.660g，1.693mmol)及碳酸钾(0.351g，2.539mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.428g，1.862mmol)及碘化钾(0.140g，0.846mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的(S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.690g，75.6％)。
[步骤3](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将(S)-4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.690g，1.280mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.640mL，2.560mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。粗产物不经进一步纯化即使用((S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.460g，75.6％，黄色固体)。
[步骤4](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.421mmol)、低聚甲醛(0.025g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.841mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，73.5％)。
[步骤5](S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3,4-二甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，0.309mmol)及一水合肼(0.150mL，3.091mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，0.110g，78.6％，白色固体)。
[步骤6]化合物11829
在70℃下，将(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.110g，0.243mmol)、三乙胺(0.169mL，1.214mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.091mL，0.729mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.085g，68.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.23(m,1H),8.39-8.36(m,1H),7.67(d,1H,J＝8.2Hz),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.10(s,2H),3.58-3.48(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.27(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.04(d,3H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 513.3(M++1)。
实施例73：化合物11830，(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1](S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.421mmol)、3-氧杂环丁酮(0.059g，0.841mmol)及乙酸(0.029mL，0.505mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.841mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，52.8％)。
[步骤2](S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在90℃下，将(S)-6-(((N-(3-氯苯基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，0.222mmol)及一水合肼(0.108mL，2.222mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺，0.083g，75.5％，白色固体)。
[步骤3]化合物11830
在70℃下，将(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.083g，0.168mmol)、三乙胺(0.117mL，0.838mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.503mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.059g，63.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26-9.24(m,1H),8.39-8.36(m,1H),7.66(d,1H,J＝8.2Hz),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.07(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.3H),5.09(s,2H),4.65-4.56(m,4H),3.75-3.71(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.15-3.14(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.15-2.10(m,1H),0.87(d,3H,J＝6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++1)。
实施例74：化合物11831，N-(3-氯苯基)-4-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.750g，9.886mmol)及3-氯苯胺(1.241mL，11.863mmol)于乙腈(50mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.770g，74.5％)。
[步骤2]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.660mmol)及氢化钠(60.00％，0.213g，5.321mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.734g，3.193mmol)混合。在室温下将反应混合物再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.200g，85.9％)。
[步骤3]6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.900g，3.619mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与盐酸(4.00M的二噁烷溶液，3.619mL，14.476mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，1.200g，71.9％，黄色固体)。
[步骤4]6-(((N-(3-氯苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.650mmol)及环丁酮(0.058mL，0.780mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.413g，1.951mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.174g，55.9％)。
[步骤5]N-(3-氯苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-4-环丁基哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.174g，0.363mmol)及一水合肼(0.530mL，10.898mmol)混合于乙醇(10mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺，0.168g，96.5％，黄色固体)。
[步骤6]化合物11831
在室温下，将N-(3-氯苯基)-4-环丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.168g，0.351mmol)及三乙胺(0.244mL，1.754mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.131mL，1.052mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯苯基)-4-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-磺酰胺(0.082g，43.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(d,1H,J＝1.7Hz,),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.66(d,1H,J＝8.2Hz),7.49-7.48(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.09(s,2H),3.32-3.28(m,4H),2.83-2.70(m,1H),2.34-2.30(m,4H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z539.2(M++1)
实施例75：化合物11832，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.650mmol)及3-氧杂环丁酮(0.050mL，0.780mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.413g，1.951mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.211g，67.5％)。
[步骤2]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.211g，0.439mmol)及一水合肼(0.640mL，13.161mmol)混合于乙醇(10mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺，0.188g，89.1％，黄色固体)。
[步骤3]化合物11832
在室温下，将N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.188g，0.391mmol)及三乙胺(0.272mL，1.954mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.146mL，1.173mmol)混合，且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-磺酰胺(0.094g，44.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(d,1H,J＝1.7Hz,),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.65(d,1H,J＝8.2Hz),7.50-7.47(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.09(s,2H),4.66-4.63(m,2H),4.56-4.53(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.31-3.29(m,4H),2.31-2.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
实施例76：化合物11833，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
[步骤1]4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将1-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓三氟甲烷磺酸盐(4.750g，9.886mmol)及间甲苯胺盐酸盐(1.704g，11.863mmol)于乙腈(50mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.110g，60.0％)。
[步骤2]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，将4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.813mmol)及氢化钠(60.00％，0.225g，5.627mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.777g，3.376mmol)混合。在室温下将反应混合物再搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g滤筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.170g，82.4％)。
[步骤3]6-((N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
在室温下，将4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.300g，2.576mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与盐酸(4.00M的二噁烷溶液，2.576mL，10.305mmol)混合，且在相同温度下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.980g，86.3％，红色固体)。
[步骤4]6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯
在室温下，将6-((N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.680mmol)及3-氧杂环丁酮(0.053mL，0.816mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.433g，2.041mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.248g，79.1％)。
[步骤5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺
在室温下，将6-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪)-1-磺酰胺基)甲基)烟酸甲酯(0.248g，0.538mmol)及一水合肼(0.785mL，16.155mmol)混合于乙醇(10mL)中，且接着在80℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺，0.177g，71.4％，黄色固体)。
[步骤6]化合物11833
在室温下，将N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.177g，0.384mmol)及三乙胺(0.268mL，1.922mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.143mL，1.153mmol)混合，且在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g滤筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌嗪-1-磺酰胺(0.130g，65.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20-9.19(m,1H),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(d,1H,J＝8.2Hz,),7.26(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06-7.05(m,1H),7.03(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.10(s,2H),4.66-4.62(m,2H),4.56-4.53(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.30-3.28(m,4H),2.37-2.29(m,7H)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
本发明化合物的活性的量测及分析方案
实验实施例1：HDAC酶活性抑制分析(活体外)
为了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析,检查本发明的式I化合物的HDAC6选择性，使用常规物质作为对照物执行实验。
HDAC酶活性是使用HDAC荧光药物发现试剂盒(HDAC Fluorimetric DrugDiscovery Kit；BML-AK511，516，EnzoLifeScience)量测。对于HDAC1酶活性测试，使用人类重组HDAC1(BML-SE456)作为酶来源，且使用-”SIRT1(BNL-KI177)作为底物。将5倍稀释的化合物接种于96孔盘中，且接着将0.3μg酶及10μM底物添加至该盘的各孔中且使其在30℃下反应60分钟。接着，向其中添加-显色剂II(BML-KI176)，且使其反应30分钟，其后使用多盘读取器(Flexstation3，MolecularDevice)量测荧光度值(Ex360，Em460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用人类重组HDAC6(382180)(Calbiochem)测试HDAC6酶。基于所得值，使用GraphPadPrism4.0程序计算每一IC50值。
[表2]HDAC酶活性抑制分析的结果
由上表2可以看出，根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中显示高约142至约7142倍的选择性HDAC6抑制活性。
实验实施例2：有关HDAC6特异性抑制剂对粒线体轴突运输的影响的分析(活体外)
分析HDAC6特异性抑制剂对粒线体轴突运输的影响。具体言的，为了检查根据本发明的由式I表示的化合物是否选择性抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其为HDAC6的主要底物)的乙酰化，藉此改善神经元轴突中因类淀粉-β处理而减小的粒线体轴突运输速度，使用已开发作为对照物的化合物执行比较实验。
在涂布细胞外基质的培养皿中，将来自史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胚胎第17-18天胚胎(E17-18)的海马神经元培养7天以便成像，且接着用1μM类淀粉-β肽处理。24小时的后，在第8天神经元在活体外用化合物处理3小时，且用MitoTracker线粒体红色荧光探针(MitoTracker RedCMXRos(Life Technologies,NY,USA))处理最后5分钟以对粒线体染色。经染色的粒线体的轴突运输使用共焦显微镜(LeicaSP8；LeicaMicrosystems,UK)以1秒时间间隔持续1分钟成像，且使用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich,Switzerland)测定每一粒线体的每秒运输速度。
因此，已发现根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或医药学上可接受的盐改善粒线体轴突运输的速度。
Claims (11)
1.一种由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
[式I]
其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为
或-NR8R9，
其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1、2或3，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
点线为单键或双键，
R4及R5各自独立地为-H、-X、-(C1-C4烷基)、-芳基或-NReRf，限制条件为该点线为双键，R5不存在，
Re及Rf各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基或胺保护基，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，该-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X、-OH或-CF3取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可在该环中含有N、O或S原子，
且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在，
R8及R9各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中该-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-芳基、-杂芳基或-(C1-C4烷基)-芳基的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；且
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-芳基、-杂芳基或其中该-(C3-C7环烷基)、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基或-NR11R12，
R11及R12各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
R1、L1、Z1、Z2、Z3及Z4如以上所定义；且
X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CX2H或-CX3；
R2为或-NR8R9，
其中Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1或2，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R6及R7不存在，
R8及R9各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X取代；且
X为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求2所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为
其中Y为-N-或-S(＝O)2-，
a至d各自独立地为整数1或2，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-S(＝O)2-时，R6及R7不存在；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可经-X取代；且
X为F、Cl、Br或I。
4.如权利要求3所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中L1或L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中RZ为-H或-X；
R1为-CF2H或-CF3；
R2为
其中Y为-N-或-S(＝O)2-，
a及b为2，c及d为1，
Ra至Rd各自独立地为-H或-(C1-C4烷基)，
当Y为-N-时，R6及R7各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)，其中该-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，且该-(C2-C6杂环烷基)可含有N、O或S原子，
且当Y为-S(＝O)2-时，R6及R7不存在；
R3为-芳基或-杂芳基，其中该-芳基或-杂芳基的至少一个H可经-F取代；且
X为F或Cl。
5.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中该由式I表示的化合物是选自，由下表中描述的化合物组成的群：
6.如权利要求5所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中该由式I表示的化合物是选自，由下表中描述的化合物组成的群：
7.如权利要求6所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中该由式I表示的化合物是选自，由下表中描述的化合物组成的群：
8.一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶介导的疾病的医药组合物，其包含权利要求1至7中任一项的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐作为活性成分。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中该组蛋白去乙酰酶介导的疾病是选自感染性疾病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附件(adnexa)的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
10.一种用于治疗组蛋白去乙酰酶介导的疾病的方法，其包含投与治疗有效量的如权利要求1至7中任一项的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
11.一种如权利要求1至7中任一项的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗组蛋白去乙酰酶介导的疾病的药物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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