CN106573924A - 作为LpxC抑制剂的异噁唑啉异羟肟酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明概括而言涉及式I的化合物和包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗细菌感染的方法。在某些方面中，本发明涉及用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染的方法和组合物。
Description
发明领域
本发明总体而言涉及用于治疗细菌感染的化合物和组合物和方法。在一些方面，本发明涉及治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染。更具体而言，本发明涉及使用本文公开的化合物治疗革兰氏阴性细菌感染。不希望受理论所束缚，所述化合物被认为通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性起作用。本发明包括抑制LpxC的式(I)的化合物、包含所述抑制剂的药物制剂、使用所述化合物和药物制剂治疗患者的方法，和制备所述药物制剂和抑制剂的方法。所述抑制剂可以用于治疗患者的革兰氏阴性细菌感染。这些化合物单独或与其他抗菌药组合使用。
发明背景
在过去的几十年中，抗微生物剂耐药性的频率及其与严重感染性疾病的相关性以惊人的速度增加。尤其是作为引起医院交叉感染(也称为医源性感染)的原因的耐药性病原体的普遍增加特别令人不安。在美国每年发生的两百万次医院交叉感染中，50-60％是因细菌的抗微生物剂抗性株导致。对常用抗菌剂的高比例的耐药性增加了发病率、死亡率和与医院交叉感染相关的成本。在美国，认为医院交叉感染每年促成或导致超过77,000起死亡并且每年花费近50-100亿美元。在革兰氏阳性菌中，最重要的抗性病原体是甲氧西林-(苯唑西林-)抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、β-内酰胺-抗性和多重耐药肺炎球菌(pneumococci)和万古霉素-抗性肠球菌(enterococci)。革兰氏阴性菌抗性的重要原因包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠埃希氏杆菌(Escherichiacoli)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、肠杆菌属(Enterobacter)物种和弗氏柠檬细菌(Citrobacter freundii)中的高水平第三代头孢菌素(Amp C)β-内酰胺酶抗性，以及在假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)和狭长平胞属(Stenotrophomonas)中观察到的多药耐药性基因。
抗细菌抗性问题由于存在对多种抗菌药耐药的菌株的存在而更加棘手。例如对氟喹诺酮类具有抗性的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)分离物实际上全部耐受其他抗菌药。
因此，对新抗菌药、特别是避免了至少一些普遍存在的耐药机制的具有新作用机制或新的化学结构的抗菌药存在需求。在制药工业中作出的大量抗菌研发努力的目的在于研发有效针对革兰氏阳性细菌的药物。然而，对新的抗革兰氏阴性细菌药物也存在需求。革兰氏阴性细菌一般比革兰氏阳性细菌更耐受大量抗菌药和化疗剂。
发明概述
本发明提供了新的化合物、包含所述化合物的药物制剂、抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和治疗革兰氏阴性细菌感染的方法。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，包含这些化合物的组合物，和使用这些化合物和组合物治疗感染的方法。本发明的化合物一般具有式(I)的结构，
或其可药用盐，其中:
或其可药用盐，其中:
Z是N或CR1，其中R1选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
R4是H或C1-4烷基；
X选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和CN；
L选自-C≡C-、-CR5＝CR6-、-O-、-S-和A与包含Z的环之间的直接键；
R5和R6独立地选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
A是卤代基、CN或任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基，
其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基各自任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、羟基、CN、R10、-(CH2)0-2OR10、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10、-S(O)(NH)R10和-(CH2)0-2N(R10)2；
其中R10各自独立地是H或C1-4烷基，其任选地被1或2个选自氨基、羟基、C1-4烷氧基和CN的基团取代；且-N(R10)2可以表示5-6元的杂环，其任选地包含另外的作为环成员的选自N、O和S的杂原子，且任选地被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氨基。
本文进一步描述了这些化合物的多个实施方案。
在一个方面、本发明提供了在革兰氏阴性细菌中抑制脱乙酰酶由此影响细菌生长的方法，其包括向需要这种抑制的患者施用式I的化合物。在本发明的该方面和以下的方面中，可以使用本文描述的式I的任何具体化合物或亚类。
在另一个方面，本发明提供了抑制LpxC由此调节细菌感染的致病力(virulence)的方法，其包括向需要这种抑制的患者施用式I的化合物。
在另一个方面，本发明提供了干扰革兰氏阴性细菌的细菌外膜的生物合成的方法，其包括将所述细菌与式I的化合物接触。
在另一个方面，本发明提供了治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，其包括向有需要的个体施用抗菌有效量的式I的化合物和可药用载体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，且在一些其他实施方案中，所述个体是人。
在另一个方面，本发明提供了向发酵的或非发酵的革兰氏阴性细菌施用抑制量的式I的化合物的方法。在向发酵的或非发酵的革兰氏阴性细菌施用抑制量的式I的化合物的方法的某实施方案中，革兰氏阴性细菌选自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和其他假单胞菌属(Pseudomonas)物种、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)和其他伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)物种、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜血菌属(Haemophilus)、莫拉氏菌属(Moraxella)、拟杆菌属(Bacteroides)、弗朗西丝氏菌属(Fransicella)、志贺菌属(Shigella)、变形杆菌属(Proteus)、弧菌属(Vibrio)、沙门氏菌属(Salmonella)、博德特菌属(Bordetella)、螺杆菌属(Helicobactor)、军团菌属(Legionella)、柠檬酸杆菌属(Citrobactor)、沙雷氏菌属(Serratia)、弯曲杆菌属(Campylobactor)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和奈瑟氏球菌属(Neisseria)物种。
在另一个实施方案中，本发明提供了将抑制量的式I的化合物施用至革兰氏阴性细菌的方法，诸如肠杆菌科，其选自有机体、诸如沙雷氏菌属(Serratia)、变形杆菌属(Proteus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、摩根菌属(Morganella)、西地西菌属(Cedecea)、耶尔森氏菌属(Yersina)和爱德华菌属(Edwardsiella)的物种和大肠埃希氏菌(Escherichia coli)。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I的化合物和与其混合的其可药用载体。在一些实施方案中，组合物包含有效量的如本文所述的式I化合物。
提供根据本发明的药物制剂，其包含上文所述的化合物中的任一种和可药用载体。在一些实施方案中，所述制剂包含至少两种可药用载体或赋形剂。
下文讨论了本发明的其他方面。
本发明提供新颖的化合物、抑制革兰氏阴性菌中LpxC的方法和治疗细菌感染的新颖的方法。可以将本文提供的化合物配制成用于本发明方法的药物制剂和药物。本发明还提供所述化合物在制备药物和药物制剂中的应用，所述化合物用于抑制LpxC的用途和所述化合物在治疗个体中细菌感染的用途。
在本申请上下文中使用如下缩写和定义：
"LpxC"是表示UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的缩写。
本发明涉及式I及其亚式的化合物及其中间体和包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗细菌感染。本发明还涉及作为LpxC抑制剂的本发明的化合物或其组合物。这些化合物特别用于干扰革兰氏阴性菌的生命周期及治疗或预防革兰氏阴性菌感染或与之相关的生理病症。本发明还涉及使用本发明化合物或其药物组合物或药盒与至少一种其他治疗剂的组合来治疗或预防患者革兰氏阴性菌感染的联合疗法。
发明详述
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，另有其他说明除外，无论何时当适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数，反之亦然。
定义
说明书中使用的术语具有以下含义:
用于本文的术语“个体”是指动物。在一些方面中，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是人。
本文所用的术语"抑制"意指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或显著减少生物活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗"任意疾病或障碍在一个实施方案中意指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减轻该病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，"治疗"意指缓解或改善至少一种身体参数，包括无法由患者辨别的那些。在另一个实施方案中，"治疗"意指调节身体(例如稳定可辨别的症状)、生理(例如稳定身体参数)疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，"治疗"意指预防或延缓疾病或障碍发作或发展或进展。
除非本文另有指定或上下文中出现明显的矛盾，否则本文所用的单数形式的术语、“该”、“所述”和本发明上下文中使用的类似术语(尤其是在权利要求上下文中)被视为覆盖单数和复数。
除非本文另有指定或上下文中出现明显的矛盾，否则本文所述的所有方法均可以按照任意适合的次序进行。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如"诸如”)的应用均被指定为仅为更好地阐明本发明，但对请求保护的本发明的范围不具有限定作用。
术语"抗菌剂"意指在实验室中合成或修饰的具有杀菌或抑菌活性的活性剂。上下文中的"活性"剂抑制铜绿假单胞菌和/或其他革兰氏阴性菌生长。术语"抑制生长"表示特定细菌群体的数量增加速率下降。因此，该术语包括细菌群体增加、但速率下降的情况和该群体生长停止的情况以及细菌群体数量下降或群体甚至被消除的情况。如果酶活性测定法用于筛选抑制剂，则可以改变化合物的摄取/流出、溶解度、半衰期等，以便将酶抑制与生长抑制建立相关性。
"任选地被取代的"表示提及的基团可以在一个或多个位置被后面所列的任何一个基团或任何基团的组合取代。
本文所用的"卤素"可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的"C1-C6-烷基"是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。如果不同的碳原子数量被具体指明，诸如C6或C3，则相应地修改该定义，诸如"C1-C4-烷基"将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的"C1-C6-烷氧基"是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。如果不同的碳原子数量被具体指明，诸如C6或C3，则相应地修改该定义，诸如"C1-C4-烷氧基"将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的"C1-C4-卤代烷基"是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个氢被卤素取代。如果不同的碳原子数量被具体指明，诸如C6或C3，则相应地修改该定义，诸如"C1-C4-卤代烷基"将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其有至少一个氢被卤素取代，诸如其中卤素是氟:CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
本文所用的“C3-C8-环烷基”是指3至8个碳原子的饱和的单环烃环。所述基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果不同的碳原子数量被具体指明，诸如C3-C6，则相应地修改该定义。
“4-至8-元的杂环基”、“5-至6-元的杂环基”、“3-至10-元的杂环基”、“3-至14-元的杂环基”、“4-至14-元的杂环基”和“5-至14-元的杂环基”分别是指4-至8-元的、5-至6-元的、3-至10-元的、3-至14-元的、4-至14-元的和5-至14-元的杂环，其包含1至7、1至5或1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是饱和的或部分饱和的。所述杂环基团可以在杂原子或碳原子处被连接。术语“杂环基”包括单环基团，稠合环基团和桥连基团。所述杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫杂环己烷、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、氮杂环丁烷、亚乙二氧基(ethylenedioxo)、oxtane或噻唑。
"杂芳基"是完全不饱和的(芳族)环。术语"杂芳基"是指5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系统，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。通常，杂芳基是5-10元的环系统(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系统。典型的杂芳基包括呋喃、异三唑、噻二唑、噁二唑、吲唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-(1,2,4-三唑基)、4-或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三嗪、嘧啶、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH的基团。
除非本文另有指定或上下文中出现明显的矛盾，否则本文所用的单数形式的术语、"该"、"所述"和本发明上下文中使用的类似术语(尤其是在权利要求上下文中)被视为覆盖单数和复数。
本发明的不同实施方案如本文所述。应当确认的是在每种实施方案中指出的特征可以与其他具体的特征组合，得到另外的实施方案。
本发明提供了如本文所述的式(I)及其各种亚类的化合物，和使用这些化合物治疗感染或抑制细菌生长或存活的方法。以下例举的实施方案代表本发明的一些方面:
1.式(I)的化合物:
或其可药用盐，其中:
或其可药用盐，其中:
Z是N或CR1，其中R1选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
R4是H或C1-4烷基；
X选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和CN；
L选自-C≡C-、-CR5＝CR6-、-O-、-S-和A与包含Z的环之间的直接键；
R5和R6独立地选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
A是卤代基、CN或任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基，
其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基各自任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、羟基、CN、R10、-(CH2)0-2OR10、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10、-S(O)(NH)R10和-(CH2)0-2N(R10)2；
其中R10各自独立地是H或C1-4烷基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：氨基、羟基、C1-4烷氧基和CN；且-N(R10)2可以表示5-6元的杂环，其任选地包含另外的作为环成员的选自N、O和S的杂原子，且任选地被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氨基。
在这些化合物的所选择的实施方案中，
Z是N或CR1，其中R1选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基、
R4是H或C1-4烷基；
X选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和CN；
L选自-C≡C-、-CR5＝CR6-、-O-、-S-和A与包含Z的环之间的直接键；
R5和R6独立地选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
A是卤代基、CN或任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基和包含至多3个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基，
其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基任选地被至多3个选自卤素、羟基、CN、-OR和-NR2的基团取代，其中R各自独立地是H或C1-4烷基，其任选地被1或2个选自氨基、羟基、C1-4烷氧基和CN的基团取代。
在这些实施方案中的一些中，A是卤代基、CN或任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、5-6元的杂芳基、诸如吡啶基、三唑基、噁唑基或噻唑基、及包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基、诸如吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。
表A化合物中的每一个是本发明的一个具体的实施方案。
2.实施方案1的化合物或其可药用盐，其中X是H或F。
3.实施方案1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
4.实施方案1-3中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3是甲基。
5.实施方案1-4中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是H。
6.实施方案1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Z是CH或CF。
7.实施方案1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Z是N。
8.实施方案1-7中任意一项的化合物或其可药用盐，其中A-L-是式的基团，其中A是任选地被取代的选自C1-4烷基和C3-6环烷基的基团，其中A任选地被至多3个选自的卤素、羟基、CN、-OR和-N(R10)2基团取代，其中R10各自独立地是H或C1-4烷基。
9.实施方案8的化合物或其可药用盐，其中A是C1-4烷基或环丙基，且任选地被F、OH或OMe取代。
10.实施方案1-9中任意一项的化合物，其具有下式的结构:
或其可药用盐。
11.药物组合物，其包含:
根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
12.药物组合产品，其包含:
根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，
抗菌有效量的第二种治疗剂和
可药用载体。
13.根据实施方案12的药物组合组合物，其中所述第二种治疗剂选自氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶(Cefatazidime)、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、Tegacyclin、利福平、万古霉素和多粘菌素。
14.在革兰氏阴性细菌中抑制脱乙酰酶的方法，其包括:
将革兰氏阴性细菌与根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐接触。
15.治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，其包括:
向个体施用抗菌有效量的根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
16.实施方案15的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染是包括至少一种选自以下的细菌的感染：假单胞菌属、嗜麦芽糖寡养单胞菌、伯霍尔德杆菌属、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科、嗜血菌属、莫拉氏菌属、拟杆菌属(Bacteroids)、弗朗西丝氏菌属、志贺菌属、变形杆菌属、弧菌属、沙门氏菌属、博德特菌属、螺杆菌属、军团菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、弯曲杆菌属、耶尔森氏菌属和奈瑟氏球菌属。
17.实施方案16的方法，其中所述细菌是肠杆菌科，其选自沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森氏菌属和爱德华菌属物种和大肠埃希氏菌。
18.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
19.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗革兰氏阴性细菌感染。
20.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗革兰氏阴性细菌感染，其中所述细菌感染选自绿脓杆菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科、嗜血菌属和奈瑟氏球菌属物种。
21.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中治疗革兰氏阴性细菌感染，其中所述细菌感染选自绿脓杆菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌、木糖氧化产碱菌、不动杆菌属、肠杆菌科、嗜血菌属和奈瑟氏球菌属物种。
22.实施方案21的应用，其中所述细菌感染由选自以下的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)引起：沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属和爱德华菌属物种和大肠埃希氏菌。
本发明的化合物包括：以下化合物中的每一个或其任何组合，以及它们的可药用盐:
3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[1-A、1-B]
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[2-A]
3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[3-A、3-B]
3-(3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[4-A、4-B]
3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[5-A、5-B]
(R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[6-A]
3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[8-A,8-B]
N-羟基-3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[10-A、10-B]
3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[12A,12B]
3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[13-A、13-B]
N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[14-A、14-B]
3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[15-A、15-B]
3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[16-A、16-B]
3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[17-A、17-B]
(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺22
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[23]
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[24]
(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[29]
30.(2R)-N-羟基-3-((5R)-3-(4-(5-羟基己-1,3-二炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
31.(R)-3-((R)-3-(4-乙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
32.(R)-3-((R)-3-(4-(乙硫基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
33.(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺
34.(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺
39A.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(((1r,3R)-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
39B.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(((1s,3S)-3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
40.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
41.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
42.(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
43.(R)-3-((R)-3-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
44.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-((3-甲氧基环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
45.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
46.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((S)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
47.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)
48.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
49.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
50.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-羟基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
51.(2R)-N-羟基-3-((5R)-3-(4'-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
52.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
53.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
54.(R)-3-((R)-3-(4-((3-氟环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
55.(R)-3-((R)-3-(4-((3-(氰基甲基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
56.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((S)-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
57.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)
58.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)
59.(R)-3-((R)-3-(2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)
60.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
61.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
62.(R)-3-((R)-3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
64.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
65.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
66.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
67.(R)-N-羟基-2-甲基-3-((R)-3-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺
68.(R)-N-羟基-2-甲基-3-((R)-3-(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺
69.(R)-3-((R)-3-(4'-(2-氰基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
70.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)
71.(R)-3-((R)-3-(4-(2-乙基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
72.(2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
73.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(1-(羟基甲基)环丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
74.(2R)-N-羟基-2-甲基-3-((5R)-3-(4'-(甲基亚磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺
75.(2R)-N-羟基-3-((5R)-3-(4'-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺丙酰胺[
76.(2R)-N-羟基-2-甲基-3-((5R)-3-(4'-(S-甲基亚胺磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺
77.(R)-3-((R)-3-(4'-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
78.(R)-3-((R)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
79.(R)-3-((R)-3-(2',6'-二氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
80.(R)-3-((R)-3-(4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
81.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
82.(R)-3-((R)-3-(4-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
83.(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
84.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
85.(R)-3-((R)-3-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
86.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
87.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(羟基甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
88.(R)-3-((R)-3-(2',6'-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
89.(R)-3-((R)-3-(2'-氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
90.(R)-3-((R)-3-(2'-甲基-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
91.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
92.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(异噻唑-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
93.(R)-3-((R)-3-(4'-((2S,3R)-2,3-二羟基丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
94.(R)-3-((R)-3-(4'-((S)-1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
95.(R)-3-((R)-3-(4'-((R)-1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
96.(2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,3-二羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
97.(R)-3-((R)-3-(4-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
98.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
99.(R)-3-((R)-3-(4-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
100.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
101.(R)-3-((R)-3-(4-乙基-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
102.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)
103.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
104.(R)-3-((R)-3-(4'-(氰基甲基)-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
105.(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
107.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
108.(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
109.(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
110.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
111.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
112.(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(2-异丙基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
113.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
114.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
115.(R)-3-((R)-3-(2,2'-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
116.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(2,2',6'-三氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺
117.(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
118.(R)-3-((R)-3-(4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
119.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
120.(R)-3-((R)-3-(4-乙基-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
121.(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
122.(R)-3-((R)-3-(2,6-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺
123.(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺。
本发明的化合物可通过以下的一般合成途径合成，其具体实例在实施例中详细描述。
本发明还包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应成分以其盐或旋光纯的物质形式使用。
还可以根据本领域技术人员通常所公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
在本文范围内，除非上下文中另有指示，否则仅将易于除去的基团命名为“保护基”，并且所述易于除去的基团并非本发明化合物的特别期望的终产物的组成部分。例如在标准参考书中描述了这种保护基对官能团的保护、保护基自身及其裂解反应，J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London和New York 1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis",第三版,Wiley,New York 1999,"The Peptides"；Volume 3(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London和New York 1981,"Methoden der organischenChemie"(有机化学的方法),Houben Weyl,第4版,Volume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982和JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物的化学：单糖及其衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基的特征(即不出现不期望的继发反应)在于它们易于通过例如溶剂解、还原、光解或生理条件下(例如酶裂解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选地使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐用常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化为游离化合物。例如可以通过用适宜的酸处理来转化金属和铵盐，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来转化酸加成盐。
可以用本领域技术人员已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如硅胶色谱分离、或例如使用反相柱的中压液相色谱分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和分离所得非对映异构体混合物、例如通过分步结晶或使用光学活性柱材料的色谱法分离来对外消旋体进行分离。
可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常适用于本发明上下文中所提及的所有方法。
所有以上提及的方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度、例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至60℃，室温，-20至40℃或在回流温度，在大气压或在密闭容器中，酌情在加压下，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体，或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与"另外的方法步骤"下所述方法类似地进行分离。
除非在所述方法的描述中指定，否则可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮：羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配。
本发明的化合物、包括其盐也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及所述方法的以下形式，其中在任何方法阶段可获得的中间体化合物用作起始材料并进行剩余方法步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式使用，或者在所述处理条件下制备可用本发明方法获得的化合物并原位进一步处理。
用于合成本发明化合物的全部原料、结构单元、试剂、酸、脱水剂、溶剂和催化剂均为商购或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,Volume 21)。
如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物可以存在的任意不同的立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语"手性"是指与其镜像无法重叠的分子，而“非手性”是指与其镜像可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。
根据起始材料和工艺步骤选择的不同，化合物可以以一种可能的异构体形式或者作为混合物形式存在，例如作为纯的光学异构体，或作为异构体混合物如外消旋物和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子数量。本发明意欲包括所有这些可能的异构体、包括外消旋混合物、非对映异构混合物和旋光纯的形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意欲被包括在内。
可以根据成分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分级结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
而且，本发明的化合物、包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明意指包括溶剂化的和非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知其对受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物、包括其盐、水合物和溶剂化物，可固有地或通过设计形成多晶型物。
如本文所使用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学上或在其它方面不期望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
可以衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐可以衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、N,N’-二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时期望使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的目录可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中。
任何本文给出的通式也意图表示本发明的化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的通式描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换之外。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本发明的化合物，例如存在放射性同位素如3H和14C的那些、或存在非放射性同位素如2H和13C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于放射性治疗患者。特别地，18F标记的本发明的化合物可特别地适于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于随附实施例和制备中描述的那些方法、使用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记试剂来制备。
此外，用较重的同位素、特别地是氘(即2H或D)取代可提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数有所改善。应理解，氘在这种意义上被视为本发明的化合物的取代基。此类较重同位素、特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来定义。如本文所使用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度和指定同位素的天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基记为氘，则对于每个指定的氘原子，此类化合物的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子，52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
依据本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
包含能用作氢键的供体和/或受体的本发明的化合物能与适合的共晶形成剂(former)形成共晶。这些共晶可由本发明的化合物、通过已知的共晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中使本发明的化合物与共晶形成剂在结晶条件下接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些。因此本发明还提供包含本发明的化合物的共晶。
本文中描述的所有方法可以以任何适合的顺序进行，除非本文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
本发明提供了新的化合物、包含所述化合物的药物制剂、抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和治疗革兰氏阴性细菌感染的方法。
用重同位素例如氘、即2H取代因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低且由此在一些情况中优选。例如在不可交换的烃键(例如C-H)上的氘取代可以阻止体内差向异构化和/或代谢氧化。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与随附实施例和制备部分中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代先前所用的非标记试剂制备本发明同位素标记的化合物，即式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明提供了在革兰氏阴性细菌中抑制脱乙酰酶的方法，所述方法包括将革兰氏阴性细菌与本发明的化合物、例如式I的化合物或其盐接触的步骤。
在另一个方面，本发明提供了治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，所述方法包括向有需要的个体施用抗菌有效量的本发明化合物、例如式I的化合物或其盐以及可药用载体的步骤。
本发明的化合物可以用于治疗因细菌的内毒素生成以及特别是由革兰氏阴性菌和在脂多糖(LPS)或内毒素生物合成中使用LpxC的细菌而导致的病症。
本发明的化合物还可用于治疗患有或易感肺炎、脓毒症、囊性纤维化、伤口、并发糖尿病足或并发尿道感染和性传播疾病(其是由革兰阴性病原体引起的)的患者。本发明的化合物还可用于因细菌的脂质A和LPS或内毒素生成导致或因其加剧的病症，例如脓毒症、脓毒性休克、全身性炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)。对这些病症而言，治疗包括施用本发明的化合物或本发明化合物任选与第二种活性剂的组合，其中第二种活性剂是第二种抗菌剂或第二种非抗菌剂。
就脓毒症、脓毒性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)而言，优选的第二种非抗菌剂包括：抗内毒素、包括内毒素受体-结合抗体、内毒素结合抗体、抗CD14-结合蛋白抗体、抗脂多糖结合蛋白抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
在严重或慢性呼吸道感染的治疗中，本发明的化合物还可以与第二种通过吸入施用的非抗菌剂联用。用于这种治疗的优选的非抗菌剂包括抗炎类固醇、非类固醇抗炎药、支气管扩张药、粘液溶解药、平喘治疗剂和肺流体表面活性剂。特别地，非抗菌剂可以选自阿布叔醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)、布地奈德、倍氯米松、地塞米松、奈多罗米、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、曲安西龙、ibuprofin、罗非昔布、萘普生、塞来昔布、奈多罗米、异丙阿托品、奥西那林、吡布特罗、salneterol、支气管扩张药、粘液溶解药、calfactant、贝拉康坦、猪肺磷脂、surfaxin和阿法链道酶(也称作domaseα)。
本发明的化合物可以单独使用或与第二种抗菌剂联用以治疗严重或慢性呼吸道感染，包括严重肺和医院交叉感染，诸如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、催产克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯霍尔德杆菌、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenesxylosoxidans)、脑膜炎脓毒性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)和弗氏枸橼酸杆菌(Citrobacter freundi)导致的感染；群体性肺感染，诸如由流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、军团菌属物种、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肠杆菌属物种、不动杆菌属物种、克雷伯氏菌属物种和变形杆菌属物种导致的感染；和其他细菌物种导致的感染，诸如奈瑟球菌属的物种、志贺菌属物种、沙门菌属物种、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、弧菌科(Vibrionaceae)和博德特菌属物种；以及由布鲁杆菌属(Brucella)物种、土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)和/或耶尔森氏杆菌(Yersinia Pestis)导致的感染。
本发明的化合物还可以与其他活性剂联用，例如属于或不属于式I的其他抗生素，以用于治疗个体细菌感染。
术语“组合”意指用于组合施用的在一种剂量单位形式或成套药盒中的固定组合，其中本发明的化合物与组合的配对物可以同时独立地施用或在定时间隔内分开施用，所述的定时间隔尤其是能够使各组合的配对物显示协作作用，例如协同效果，或其任意的组合。
当用用于治疗革兰氏阴性细菌时，本发明化合物可以用于使革兰氏阴性细菌对第二种活性剂的作用敏感。
本发明的一个实施方案是与第二种抗菌剂组合使用的本发明的化合物，所述抗菌剂的非限制性实例选自：
(1)大环内酯类或酮内酯类，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；
(2)β-内酰胺类，包括青霉素，例如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢菌素例如cepalothin、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑林、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟；和卡巴配能类例如碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南和PZ-601；
(3)单菌胺类，例如氨曲南；
(4)喹诺酮类，例如萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、ganefloxacin、吉米沙星和帕珠沙星；
(5)抗菌磺酰胺类和抗菌氨苯磺胺类，包括对-氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑和酞磺胺噻唑；
(6)氨基糖苷类，例如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、dibekalin和异帕米星；
(7)四环素类，例如四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、tegacycline；
(8)利福霉素类，例如利福平(也称作利福平)、利福喷汀、利福布丁、bezoxazinorifamycin和利福昔明；
(9)林可胺类，例如林可霉素和克林霉素；
(10)糖肽类例如万古霉素和替考拉宁；
(11)链阳菌素类，例如奎奴普丁和daflopristin；
(12)噁唑烷酮类，例如利奈唑胺；
(13)多粘菌素、粘菌素和粘菌素；
(14)甲氧苄啶和杆菌肽；
(15)流出泵抑制剂。
可以将第二种抗菌剂与本发明的化合物组合施用，其中将第二种抗菌剂在本发明化合物之前、与之同时或在其之后施用。当期望同时施用本发明化合物与第二种活性剂且施用途径相同时，可以将本发明的化合物与第二种活性剂一起配入同一剂型。包含本发明化合物与第二种活性剂的剂型的实例是片剂或胶囊。
当用于治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明的化合物可以单独使用或与提供吸入施用的第二种抗菌剂联用。就吸入而言，优选的第二种抗菌剂选自妥布霉素、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、多粘菌素、粘菌素、粘菌素、阿奇霉素和克拉霉素。
措辞化合物的“有效量”是治疗或预防细菌感染和/或本文所述的疾病或病症所需的或者足够的量。在一个实例中，LpxC抑制剂的有效量是足以治疗个体细菌感染的量。在另一个实例中，LpxC抑制剂的有效量是足以治疗个体细菌感染例如不限于产气肠杆菌的量。该有效量可以根据如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素变化。例如，本发明化合物的选择可影响“有效量”的组成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素并在不进行过度实验的情况下确定本发明化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的组成。本发明的化合物可在细菌感染开始前或开始后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用一些分割剂量以及交错剂量，或者可以连续输注施用，或者可以快速浓注。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧迫程度按比例增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、障碍或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了在这些疾病的治疗中的使用本发明化合物的方法，或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂的使用的方法。
措辞“药物组合物”包括适于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物作为药物被施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身给予或者以包含例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分以及可药用载体的药物组合物给予。
短语“可药用的载体”是本领域公知的，并且包括适于将本发明化合物施用于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。该载体包括参与将主题物质从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其他成分可相容和对患者无害的意义上必须是“可接受”的。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖(malt)；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其他可相容的无毒物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂。
可药用抗氧剂的实例包括：水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、吸入、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些制剂。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体物质联合制备单剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。以百分之一为单位，该量通常为约1％-约99％的活性成分，优选为约5％-约70％，最优选为约10％-约30％的活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合在一起的步骤。一般而言，该制剂是通过将本发明化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者紧密且均匀地混合到一起，然后，如有需要，将该产物成型而制备。
适于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合到一起：填充剂或增充剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作填充剂在软填充和硬填充明胶胶囊中，其中使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模塑制备。压缩片可以用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制备。
片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣来制备。它们也可以配制以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放，使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放特性、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过用截留细菌的滤器过滤，或在可于临用前溶解于无菌水或一些其他可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂。这些组合物还可任选地包含遮光剂，且可以是仅在或优选地在胃肠道的某些部分释放、任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于本发明化合物口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除隋性稀释剂外，该口服组合物还可包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以被配制为栓剂形式，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激赋形剂或载体、包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯混合来制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括包含本领域已知的适宜载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，该软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂粘土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规的抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的控制递送的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。
在本发明范围内也涵盖眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
适用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物和一种或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂、或是可在临用前被重建到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使得该制剂与受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适宜的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。在所述组合物中还可能希望包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来延长胃肠外施用的药物形式的吸收。
可注射的储库制剂形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋到可与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给予。其当然是以适用于各施用途径的形式被给予。例如，其以片剂或胶囊形式施用，通过注射剂、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；用洗剂或软膏被局部施用；和通过栓剂被直肠施用。优选口服施用。
本文所用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”是指除肠和局部施用外的施用方式，通常是注射施用，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身性施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指化合物、药物或其他材料除直接施用于中枢神经系统之外的施用，从而使其进入到患者的系统中并由此进行代谢和其他相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何适宜的施用途径被施用于人和其他动物进行治疗，包括口服、鼻、例如以喷雾形式、直肠、阴道内、胃肠外、池内和局部如以散剂、软膏或滴剂形式施用，包括颊和舌下途径。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物配制为可药用的剂型。
可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效获得所需治疗响应、同时对患者无毒的活性成分量。
所选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定化合物联用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史、以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开出有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可在低于为了获得所需治疗作用所需的剂量水平上开始药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加其剂量直至获得所需作用。
一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该有效剂量通常将取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛作用时，本发明化合物用于患者的静脉内和皮下剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天，优选地为约0.01至约50mg/kg/天，并且更优选地为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗细菌感染的量。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天内以二、三、四、五、六个或更多个亚剂量形式以适宜的时间间隔分开施用，任选地以单位剂型形式施用。
虽然本发明化合物可以单独施用，但是其优选以药物组合物形式施用。
如实施方案中定义的化合物可通过以下的一般合成途径合成，其具体实例在实施例中详细描述。
通用合成流程
合成式(I)的化合物的通用方法在流程A中定义描述。第一个步骤是从醛肟A-1原位生成氧化腈，然后用烯烃砜A-2使其经历环加成，得到异噁唑啉A-3。通过与苯基溴或吡啶基溴进行的过度金属催化的反应可以在化合物A-4中的苯基/吡啶基环上引入基团-L-A，如步骤2中所示。所述偶联反应可以通过各种技术进行，这对于本领域技术人员将会是显而易见的。通过将乙酯皂化、并用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(THPONH2)酰胺化游离酸、随后在酸性条件下将THP脱保护，可以将A-4中的酯转化为异羟肟酸I。
流程A
通用合成操作
使用本领域技术人员已知的操作，由商购化合物制备本发明的化合物，包括任意一种或多种下列条件，但不限于此：
在本文范围内，除非上下文中另有指示，否则仅将并易于除去的基团命名为“保护基团”，并且所述易于除去的基团并非本发明化合物的特别期望的终产物的组成部分。例如在标准参考书中描述了这种保护基团对官能团的保护、保护基自身及其裂解反应，例如Science of Synthesis：Houben-Weyl Method of Molecular Transformation.GeorgThieme Verlag,Stuttgart,Germany.2005.第41627页(网址：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48Volumes))；J.F.W.McOmie,"Protective Groups in OrganicChemistry",Plenum Press,London和New York 1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,New York 1999,"ThePeptides"；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London和New York1981,"Methoden der organischen Chemie"(有机化学的方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物的化学：单糖及其衍生物),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。保护基的特征(即不出现不期望的继发反应)在于它们易于通过例如溶剂解、还原、光解或生理条件下(例如酶裂解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选地使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐用常规方式获得，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化为游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来转化金属和铵盐，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来转化酸加成盐。
可以用本身已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或例如使用反相柱的中压液相色谱分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和分离所得非对映异构体混合物、例如通过分步结晶或使用光学活性柱材料的色谱法分离来对外消旋体进行分离。
可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
通用方法条件
以下总体而言适用于本发明上下文所提及的所有方法。
用于合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂如阳离子交换剂、例如H+型，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度、例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至60℃，室温，-20至40℃或在回流温度，在大气压或在密闭容器中，酌情在加压下，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体，或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of MolecularTransformation.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany.2005中所述方法类似地进行分离。
除非在所述方法的描述中指定，否则可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮：羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配。
化合物、包括其盐也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及所述方法的以下形式，其中在任何方法阶段可获得的中间体化合物用作起始材料并进行剩余方法步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式使用，或者在所述处理条件下制备可用本发明方法获得的化合物并原位进一步处理。
根据上述描述，本发明在另一个方面中提供：
药物组合产品，其包含a)第一种是本发明化合物的活性剂，例如式I或其任意子式的化合物；和b)共用活性剂，例如如上述所定义的第二种药物。
如上述所定义的方法，其包含共同施用，例如同时或依次施用治疗有效量的本发明化合物，例如式I或其任意子式的化合物；和共用活性剂，例如如上述所定义的第二种药物。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括对单一患者施用所选择的治疗剂，并且意在包括这样的治疗方案，其中不一定通过相同施用途径或同时施用活性剂。固定组合也属于本发明的范围。施用本发明的药物组合产品与仅施用其药物活性成分之一的单一疗法相比产生有益效果，例如协同治疗效果。
可以单独、共同或以其任意组合施用本发明组合产品的每种成分。
可以将本发明的化合物和任何另外的活性剂配制成分开的剂型。或者，为了降低对患者施用的剂型数量，可以将本发明的化合物和任何另外的活性剂以任何组合配制在一起。例如，可以将本发明抑制剂的化合物配制成一种剂型并且将另外的活性剂一起配制成另一种剂型。可以同时或在不同时间给予任何分开的剂型。
或者，本发明的组合物包含如本文所述的另外的活性剂。每种成分可以存在于各组合物、联用组合物或单一组合物中。
实施例
通过下列实施例进一步示例本发明，不应将这些实施例视为进一步的限定作用。实施例中使用的测定法是可接受的。这些测定法中的功效证明预示了在个体中的功效。
通用合成方法
用于合成本发明化合物的全部原料、结构单元、试剂、酸、脱水剂、溶剂和催化剂均为商购或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,Volume 21)。此外，可以通过本领域技术人员所知晓的如下列实施例中所示的有机合成方法生产本发明的化合物。
缩写列表
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水
Ar 芳基
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu＝正丁基,tBu＝叔丁基)
CDI 羰二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DiBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N-乙基二异丙胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EI 电喷射离子化
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 快速色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
H2O 水
L 升
LC-MS 液相色谱-质谱法
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
MgSO4 硫酸镁
Me 甲基
MeI 碘代甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH2OH 羟胺
Pd/C 钯碳
Pd(OH)2 氢氧化钯
PG 保护基团
Ph 苯基
Ph3P 三苯膦
Prep 制备型
Rf 前沿比
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
SiO2 硅胶
SOCl2 亚硫酰氯
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
一般条件:
在使用电喷射离子化和WATERS Acquity Single Quard检测器的LC-MS系统进行质谱检测。[M+H]+指单-同位素分子质量。
NMR谱在开发入口的Varian 400NMR谱仪上进行检测。在298K测定谱图并使用溶剂峰作为参比。
如果没有另外指定，分析UPLC条件如下:
方法A
柱:Phenonemax Kinetix C18Column；2.1mm x 50mm；2.6u核心尺寸
实施例1。3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[1-A、1-B]的合成
试剂:步骤1:NH2OH.HCl、NaOH、水，70℃。步骤2:NaH(60％)、N,N-二甲基甲酰胺、0℃至室温。步骤3:Et2Zn、(R,R)-DIPT、tBuOCl、氯仿、1,4-二噁烷、0℃至室温，3h。步骤4:LiOH.H2O、MeOH、水，室温。步骤5:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、TEA、二氯甲烷，室温。步骤6:35.5％HCl水溶液,EtOH，室温。
步骤1。4-溴苯甲醛肟[1a]的合成
将4-溴苯甲醛(5g，27.0mmol，1.0当量)与水(40ml)混合，并将该反应混合液在70℃搅拌。在相同的温度将盐酸羟胺(2.27g，32.0mmol，1.2当量)和氢氧化钠(1.29g，35.0mmol，1.3当量)在水(10mL)中的溶液加入该反应混合液中。使该反应混合液搅拌3小时。然后过滤白色沉淀，并干燥，得到产物1a(5g，92％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),8.14(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H)。
步骤2。2-甲基-2-(甲磺酰基)戊-4-烯酸乙酯[1b]的合成
将2-(甲磺酰基)丙酸乙酯(1g，5.6mmol，1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，并冷却至0℃。加入NaH(0.3g，在矿物油中的60％，8.3mmol，1.5当量)。将该反应混合液在0℃搅拌1hr。将烯丙基溴(0.73g，6.1mmol，1.1当量)加入该反应混合液中，并将得到的混合液在室温搅拌5小时。然后将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-30％在己烷中的EtOAc)，得到产物1b(0.7g。61.4％收率)。LCMS(m/z):238.2[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.75-5.60(m,1H),5.28-5.16(m,2H),4.27-4.16(m,2H),3.14(d,J＝1.1Hz,3H),2.97(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.50-2.45(m,1H),1.45(d,J＝3.8Hz,3H),1.26-1.19(m,3H)。
步骤3。3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[1d-A&1d-B]的合成
将1b(0.7g，3.4mmol，1.0当量)溶于氯仿(10ml)中，并冷却至0℃。加入二乙基锌(1M，在己烷中)(0.94g，7.5mmol，2.2当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。加入(R,R)-DIPT(0.79g，3.4mmol，1.0当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌1小时。加入1a(0.61g，3.1mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(0.73g，6.8mmol，2.0当量)和t-BuOCl(0.45g，5.1mmol，1.5当量)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-30％在己烷中的EtOAc)，得到产物1d(0.55g，37.0％收率)。将产物经制备型HPLC进一步纯化，得到两个非对映异构体。1d-A(0.2g，14.08％)LCMS(m/z):418.2[M-H]。1d-B(0.19g，13.4％)。LCMS(m/z):418.2[M-H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72-7.65(m,2H),7.64-7.58(m,2H),5.01-4.87(m,1H),4.27-4.11(m,2H),3.57(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.63(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),2.06(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),1.58(s,3H),1.28-1.16(m,3H)。
步骤4。3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[1e-A]的合成
将1d-A(0.2g，0.5mmol，1.0当量)溶于MeOH(5ml)和水(2ml)中。加入LiOH.H2O(0.04g,1.0mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过1N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物1e(0.18g，96.5％收率)。LCMS(m/z):390.2[M-H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.58(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.64-7.55(m,2H),4.96-4.87(m,1H),3.58(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.62(dd,J＝13.9,10.0Hz,1H),2.08(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),1.54(s,3H)。
步骤5。3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[1f-A]的合成
将1e-A(0.18g，0.5mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(3mL)中。加入TEA(0.23g，2.3mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.13g，0.7mmol，1.5当量)、HOBT(0.11g，0.8mmol，1.8当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.11g，0.9mmol，2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-5％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物1f-A(0.2g，88.4％收率)。LCMS(m/z):489.4[M-H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(d,J＝21.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(dd,J＝8.6,1.2Hz,2H),4.88-4.77(m,1H),4.57(d,J＝4.9Hz,1H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.63-3.47(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.17(ddd,J＝17.0,7.5,4.5Hz,1H),3.04(d,J＝5.6Hz,3H),2.71(td,J＝12.9,9.1Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.58(s,3H),1.53(dd,J＝15.2,7.5Hz,3H),1.49-1.42(m,3H)。
步骤6。3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[1-A]的合成
将1f-A(0.065g，1.0mmol，1.0当量)溶于乙醇(1mL)中。加入35.5％HCl水溶液(1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩，得到残余物。将残余物用正戊烷研磨，将溶剂倾析。将剩余产物材料经制备型HPLC进一步纯化，得到产物1-A(0.026g,48.4％收率)。LCMS(m/z):405.2[M-H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.15(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.78(dd,J＝20.6,10.7Hz,1H),3.58(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.16(dd,J＝17.0,7.9Hz,1H),2.74(dd,J＝13.8,8.5Hz,1H),2.07(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),1.58(d,J＝13.7Hz,3H)。
根据步骤4-6中描述的方法从1d-B合成非对映异构体3-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[1-B]。LCMS(m/z):405.2[M-H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.65(td,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.57(dt,J＝26.4,13.2Hz,1H),3.14(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.10-3.00(m,3H),2.66(dd,J＝14.0,3.3Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.59(s,3H)。
实施例2。化合物(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[2-A]的合成
试剂:步骤1:NCS、DMF，50℃。步骤2:TEA、乙醚、0℃至室温。步骤3:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO，100℃。步骤4:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤5:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤6:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，室温。
步骤1。4-溴-N-羟基苯甲亚胺酰氯[1a]的合成
将溴苯甲醛肟(2g，10.0mmol，1.0当量)溶于DMF(20mL)中。加入NCS(2g，15.0mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在50℃搅拌2小时。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(10％己烷)，得到所需产物1a(2g，85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.78-7.64(m,4H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[1d-A]的合成
通过手性HPLC使用以下条件将外消旋物质1b分离为两个对映异构体。设备:VWRLa制备型HPLC系统；
流动相:庚烷/乙醇95/5；
流速:170mL/min；
柱:Chiralpak AD 20uM 7.65X39.3cm+5X50cm；
测定UV:210nM。
第二种级分测定为(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)戊-4-烯酸乙酯(R)-1b。
向烧瓶中装入1a(2.04g，10.2mmol，1.5当量)、(R)-1d-A(1.5g，6.8mmol，1.0当量)和乙醚(25mL)。在0℃，加入TEA(1.37g，13.6mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(在50％二氯甲烷/己烷中填充的柱，洗脱剂系统-1至47％EtOAc)，得到两个非对映异构体(R)-1d-A和(R)-1d-B。(R)-1d-A:(1g，35.1％收率)。LCMS(m/z):418.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),4.83-4.71(m,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.23-3.15(m,1H),3.15(d,J＝7.1Hz,3H),2.60(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),2.19(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。(R)-1d-B:(0.8g，28％收率)。LCMS(m/z):418.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),4.98-4.89(m,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),3.22-3.15(m,1H),3.11(d,J＝13.6Hz,3H),2.63(dd,J＝13.9,10.7Hz,1H),2.06(dd,J＝13.8,3.3Hz,1H),1.55(d,J＝20.4Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。将结构显示为(R)-1d-A的极性较小的非对映异构体用于之后的步骤。
步骤3。(2R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[2b]的合成
向烧瓶中装入(R)-1d-A(1g，2.39mmol，1.0当量)和DMSO(10mL)。加入丁-2-炔酸(0.3g，3.58mmol，1.5当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.023g，0.05mmol，0.02当量)、DBU(0.73g，4.78mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.018g，0.026mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(35-40％EtOAc/己烷)，得到产物2b(0.8g，88％收率)。LCMS(m/z):378.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.76(ddd,J＝11.3,8.3,3.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.22-3.06(m,4H),2.59(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),2.07(s,3H),1.63(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸[2c]的合成
将2b(0.8g，2.12mmol，1.0当量)溶于THF(16mL)、MeOH(2mL)和水(2mL中)。加入LiOH.H2O(0.17g，4.24mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 4至5，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物2c(0.62g，84％收率)。将产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS(m/z):350.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.03(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.77(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),3.62(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),3.16-3.07(m,3H),2.56(d,J＝3.1Hz,1H),2.15(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),2.07(s,3H),1.60(s,3H)。
步骤5。(2R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[2d]的合成
向烧瓶中装入2c(0.6g，1.7mmol，1.0当量)和THF(25mL)。加入N-甲基吗啉(0.87g，8.6mmol，5.0当量)、HOBT(0.28g，2.0mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.4g，3.4mmol，2.0当量)、EDC.HCl(0.49g，2.6mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(35-50％EtOAc/己烷)，得到产物2d(0.65g，88％收率)。LCMS(m/z):365.0[M-THP]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.61(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.67(d,J＝9.8Hz,1H),4.07(dd,J＝18.4,10.0Hz,1H),3.64-3.43(m,2H),3.14(dd,J＝17.1,7.5Hz,1H),3.06(d,J＝8.7Hz,3H),2.71-2.63(m,1H),2.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.70(s,3H),1.61(d,J＝4.3Hz,3H),1.54(s,3H)。
步骤6。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[2-A]的合成
将2d(0.6g，1.33mmol，1.0当量)溶于甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)中。加入10％HCl(在IPA中)(0.3mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用正戊烷研磨/乙醚，将溶剂倾析，并干燥，得到产物2-A(0.48g，90％收率)。LCMS(m/z):365.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.28(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.63(dt,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.57(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.14(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.05(d,J＝11.5Hz,3H),2.66(dd,J＝14.2,3.3Hz,1H),2.07(s,3H),2.02(dd,J＝14.6,6.2Hz,1H),1.59(s,3H)。
实施例3。3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[3-A,3-B]的合成
试剂:步骤1:CH3COOK、PdCl2(dppf)、1,4-二噁烷，100℃。步骤2:LiOH.H2O、MeOH、水，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、TEA、二氯甲烷，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-([1,1’-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[3a]的合成
将1d-A&1-d-B(0.5g，1.0mmol，1.0当量)、苯基硼酸(0.18g，1.2mmol，1.2当量)和乙酸钾(0.351g，2.9mmol，3.0当量)溶于1,4-二噁烷(10mL)中，并脱气5分钟。将PdCl2(dppf)(0.087g，0.1mmol，0.1当量)加入该反应混合物中。将得到的反应混合液在100℃搅拌4小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-50％在己烷中的EtOAc)，得到产物3a(0.35g，70.6％收率)。LCMS(m/z):416[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(dt,J＝8.6,7.5Hz,6H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.64(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),3.29-3.16(m,1H),3.11(d,J＝21.0Hz,3H),2.63(t,J＝12.4Hz,1H),2.19(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),2.07(d,J＝13.3Hz,1H),1.68-1.53(m,3H),1.26-1.18(m,3H)。
步骤3。3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[3b]的合成
将3a(0.35g，0.8mmol，1.0当量)溶于MeOH(4mL)和水(2mL)中。加入LiOH.H2O(0.070g，1.6mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过1N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物3b(0.24g，73.6％收率)。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):388.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.85-7.69(m,6H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.38(m,1H),5.02-4.70(m,1H),3.76-3.57(m,1H),3.23(ddd,J＝16.9,7.3,4.3Hz,1H),3.17-3.03(m,3H),2.61(ddd,J＝17.6,13.9,6.6Hz,1H),2.14(ddd,J＝17.5,14.0,6.0Hz,1H),1.59(d,J＝21.1Hz,3H)。
步骤4。3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[3c]的合成
将3b(0.24g，0.6mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入TEA(0.31g，3.0mmol，5.0当量)。加入EDC.HCl(0.18g，0.9mmol，1.5当量)、HOBt(0.15g，1.1mmol，1.8当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.145g，1.2mmol，2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液减压浓缩，得到粗制产物。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-4％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物3c(0.2g，66.4％收率)。LCMS(m/z):487.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(dt,J＝8.6,7.9Hz,6H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),4.86-4.65(m,1H),4.05(dd,J＝28.6,21.5Hz,1H),3.77(ddd,J＝11.1,7.9,3.1Hz,1H),3.62(ddd,J＝21.0,10.3,5.1Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.27-3.15(m,1H),3.07(t,J＝7.2Hz,3H),2.79-2.65(m,1H),2.10(ddd,J＝16.7,9.9,5.0Hz,1H),1.65-1.52(m,6H)。
步骤5。3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[3-A,3-B]的合成
将3c(0.2g，0.4mmol，1.0当量)溶于乙醇(2ml)中。加入35.5％HCl水溶液(1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩至干燥，得到残余物。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到产物3，为两个非对映异构体(3-A(0.027g,16.3％收率),LCMS(m/z):403.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.17(s,1H),7.75(dt,J＝7.2,6.6Hz,6H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),4.80(d,J＝9.9Hz,1H),3.63(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.21(dd,J＝17.0,8.0Hz,1H),3.07(s,3H),2.76(dd,J＝13.9,8.6Hz,1H),2.09(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),1.58(s,3H)。3-B(0.023g，13.9％收率),LCMS(m/z):403.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.31(s,1H),7.85-7.70(m,6H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),4.66(d,J＝7.0Hz,1H),3.62(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.0,8.0Hz,1H),3.07(d,J＝5.9Hz,3H),2.69(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),2.07(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),1.61(s,3H)。
实施例4。3-(3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[4-A,4-B]的合成
试剂:步骤1:三苯基膦、DEAD、苯、THF，室温。步骤2:NH2OH.HCl、NaOH、水，70℃。步骤3:Et2Zn、(R,R)-DIPT、t-BuOCl、氯仿、1,4-二噁烷、0℃至室温，4h。步骤4:LiOH.H2O、MeOH、水，室温。步骤5:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、TEA、二氯甲烷，室温。步骤6:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯甲醛[4a]的合成
将丁-2-炔-1-醇(2.58g，36.9mmol，1.5当量)、三苯基膦(7.73g，29.5mmol，1.2当量)和4-羟基苯甲醛(3g，24.6mmol，1.0当量)与苯:THF(2:1,30mL)混合。将该反应混合液在室温搅拌10分钟。逐步加入DEAD(5.13g，29.5mmol，1.2当量)，并使该反应混合液搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-25％在己烷中的EtOAc)，得到产物4a(3.5g，81.8％收率)。LCMS(m/z):175.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92-9.84(m,1H),7.95-7.83(m,2H),7.24-7.10(m,2H),4.89(q,J＝2.3Hz,2H),1.88-1.81(m,3H)。
步骤2。(E)-4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯甲醛肟[4b]的合成
将4a(3.5g，20.1mmol，1.0当量)和水(20ml)的混合物在70℃搅拌。将盐酸羟胺(1.68g，24.1mmol，1.2当量)和氢氧化钠(1.04g，26.1mmol，1.3当量)在水(10mL)中的溶液在相同的温度加入该反应混合液中。使该反应混合液在70℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至0℃，并通过过滤收集沉淀，得到产物4b(2.8g，73.2％收率)。LCMS(m/z):190.1[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.07(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(t,J＝8.9Hz,2H),4.78(dq,J＝4.5,2.3Hz,2H),1.89-1.79(m,3H)。
步骤3。3-(3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[4c]的合成
将1b(1.25g，5.7mmol，1.0当量)溶于氯仿(20ml)中，并冷却至0℃。加入二乙基锌(1.0M，在己烷中)(1.57g，12.5mmol，2.2当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。加入(R,R)-DIPT(1.33g，5.7mmol，1.0当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌7小时。然后加入4b(1.29g，6.8mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(0.75g，8.5mmol，1.5当量)和t-BuOCl(1.22g，11.4mmol，2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-60％在己烷中的EtOAc)，得到产物4c(1.6g，69.2％收率)。LCMS(m/z):408.3[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.67-7.48(m,2H),7.06(t,J＝12.3Hz,2H),4.93(td,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.88-4.76(m,2H),4.38-4.13(m,3H),3.65-3.46(m,1H),3.23-3.04(m,4H),2.68-2.55(m,1H),2.10(ddd,J＝17.2,14.1,5.9Hz,1H),1.84(t,J＝2.1Hz,3H),1.68-1.50(m,3H),1.21(ddt,J＝16.0,9.7,5.0Hz,3H)。
步骤4。3-(3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[4d]的合成
将4c(1.6g，3.9mmol，1.0当量)溶于MeOH(10ml)和水(8ml)中。加入LiOH.H2O(0.33g，7.8mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物用正戊烷研磨，倾析溶剂，得到产物4d(1.05g，70.5％收率。LCMS(m/z):380.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.78(d,J＝180.1Hz,1H),7.72-7.38(m,2H),7.15-6.95(m,2H),4.93-4.66(m,3H),3.58(ddd,J＝20.6,16.9,10.2Hz,1H),3.23-2.94(m,4H),2.69-2.52(m,1H),2.09(ddd,J＝17.4,14.0,6.0Hz,1H),1.84(t,J＝2.1Hz,3H),1.69-1.45(m,3H)。
步骤5。3-((R)-3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[4e]的合成
将4d(0.5g，1.3mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入TEA(0.66g,6.6mmol，5.0当量)。加入EDC.HCl(0.38g，2.0mmol，1.5当量)、HOBT(0.32g，2.4mmol，1.8当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.31g，2.6mmol，2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液减压浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-3％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物4e(0.47g，74.5％收率)。LCMS(m/z):479.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68-7.56(m,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),4.70(d,J＝56.0Hz,1H),4.07(d,J＝37.1Hz,1H),3.52(ddd,J＝15.1,10.6,6.2Hz,2H),3.20-2.97(m,4H),2.75-2.61(m,1H),2.12-1.95(m,1H),1.56(d,J＝16.6Hz,6H)。
步骤6。3-(3-(4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[4-A,4-B]的合成
将4e(0.47g，0.9mmol，1.0当量)溶于乙醇(5ml)中。加入35.5％HCl水溶液(2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到产物4，为两个非对映异构体(4-A(0.055g，14.5％收率),LCMS(m/z):395.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.15(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),4.80(s,2H),4.72(s,1H),3.55(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,7.9Hz,1H),3.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.05(d,J＝14.1Hz,1H),1.84(s,3H),1.56(s,3H)。4-B(0.050g，13.2％收率)LCMS(m/z):395.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.28(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),4.81(s,2H),4.59(d,J＝7.5Hz,1H),3.55(dd,J＝17.1,10.5Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),3.07(s,3H),2.65(d,J＝17.1Hz,1H),2.02(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H),1.84(s,3H),1.59(s,3H)。
实施例5。化合物3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[5-A、5-B]的合成
试剂:步骤1:Pd(OAc)2、三环己基膦、K3PO4、1,4-二噁烷、水，130℃。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、TEA、二氯甲烷，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[5a]的合成
将1d-A&1d-B(0.25g，0.6mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(0.062g，0.7mmol，1.2当量)、K3PO4(0.38g，1.8mmol，3.0当量)和三环己基膦(0.017g，0.06mmol，0.1当量)溶于1,4-二噁烷:水(4:1,15mL)中，并脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(0.007g，0.02mmol，0.05当量)，并将得到的反应混合液在130℃搅拌1小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(20-30％在己烷中的EtOAc)，得到产物5a(0.19g，64.2％收率)。LCMS(m/z):380.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J＝20.3Hz,2H),7.56-7.44(m,2H),4.89(d,J＝27.7Hz,1H),4.34-4.12(m,2H),3.58(dd,J＝17.5,10.5Hz,1H),3.16(ddd,J＝32.2,19.0,4.3Hz,4H),2.71-2.55(m,1H),2.26-2.11(m,1H),2.08(s,1H),1.61(dd,J＝22.2,3.7Hz,3H),1.25-1.21(m,3H),1.05-0.69(m,4H)。
步骤2。3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[5b]的合成
将5a(0.19g，0.5mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.063g，1.5mmol，3.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物5b(0.155g，88.1％收率)。LCMS(m/z):352.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝4.4Hz,2H),7.55-7.43(m,2H),4.89(s,1H),3.59(dd,J＝18.3,11.3Hz,1H),3.20(d,J＝13.9Hz,1H),3.11(dd,J＝16.9,2.1Hz,3H),2.64(d,J＝32.5Hz,1H),2.27-2.02(m,2H),1.57(dd,J＝20.8,3.8Hz,3H),1.20-0.99(m,2H),0.90-0.69(m,2H)。
步骤3。3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[5c]的合成
将5b(0.155g，0.4mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入TEA(0.22g，2.22mmol，5.0当量)。加入EDC.HCl(0.13g，0.7mmol，1.5当量)、HOBT(0.107g，0.8mmol，1.8当量)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.103g，0.9mmol，2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0.5-2％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物5c(0.145g，72.5％收率)。LCMS(m/z):454.3[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝4.4Hz,2H),7.55-7.43(m,2H),4.89(s,1H),3.59(dd,J＝18.3,11.3Hz,1H),3.20(d,J＝13.9Hz,1H),3.11(dd,J＝16.9,2.1Hz,3H),2.64(d,J＝32.5Hz,1H),2.27-2.02(m,2H),1.57(dd,J＝20.8,3.8Hz,3H),1.20-0.99(m,2H),0.90-0.69(m,2H)。
步骤4。3-(3-(4-环丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[5-A、5-B]的合成
将5c(0.145g，0.3mmol，1.0当量)溶于乙醇(2ml)中。加入35.5％HCl水溶液(0.5mL)，并将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液减压浓缩至干燥。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到产物5，为两个非对映异构体。5-A:0.020g，17.1％收率，LCMS(m/z):367.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.15(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.72(s,1H),3.55(dd,J＝16.9,10.2Hz,2H),3.15(d,J＝8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.74(d,J＝8.8Hz,1H),2.07(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),1.98-1.92(m,1H),1.55(s,3H),1.00(dt,J＝6.2,4.2Hz,2H),0.72(dt,J＝6.5,4.3Hz,2H)。5-B(0.015g，12.8％收率),LCMS(m/z):367.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(s,1H),3.54(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),3.07(s,3H),2.64(s,1H),2.07-1.92(m,2H),1.59(s,3H),1.00(dt,J＝6.3,4.2Hz,2H),0.75-0.65(m,2H)。
实施例6。(R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[6-A]的合成
试剂:步骤1:二乙胺、三苯膦、CuI、PdCl2(pph3)2、DMF，100℃。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，室温。
步骤1。(R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[6a]的合成
向烧瓶中装入(R)-1d-A(0.75g，1.79mmol，1.0当量)、二乙胺(10mL)和DMF(2mL)。加入CuI(0.017g，0.089mmol，0.05当量)、三苯膦(0.093g，0.36mmol，0.2当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(pph3)2(0.062g，0.089mmol，0.05当量)、乙炔基环丙烷(0.24g，3.58mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌4小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(25-40％EtOAc/己烷)，得到产物6a(0.6g，83％收率)。LCMS(m/z):404.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),4.75(d,J＝7.5Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.20-3.11(m,4H),2.61(s,1H),2.21-2.16(m,1H),1.63(s,3H),1.60-1.55(m,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.88(m,2H),0.76(dt,J＝6.9,3.9Hz,2H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[6b]的合成
将6a(0.6g，1.49mmol，1.0当量)溶于THF(12mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中。加入LiOH.H2O(0.13g，2.97mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液倾入水中，通过2.0N HCl水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物6b(0.5g，90％收率)。LCMS(m/z):376.2[M+H]。将产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.02(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.76(d,J＝7.8Hz,1H),3.61(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.25-2.99(m,4H),2.55(s,1H),2.15(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H),1.73-1.49(m,4H),0.98-0.85(m,2H),0.83-0.64(m,2H)。
步骤3。(2R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[6c]的合成
将6b(0.5g，1.34mmol，1.0当量)溶于THF(35mL)中。加入N-甲基吗啉(0.68g，6.68mmol，5.0当量)、HOBT(0.22g，1.6mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.32g，2.67mmol，2.0当量)和EDC.HCl(0.38g，2.0mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(40-60％EtOAc/己烷)，得到产物6c(0.55g，87％收率)。LCMS(m/z):475.5[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.15-4.04(m,1H),3.55(ddd,J＝33.2,16.6,7.8Hz,2H),3.14(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.06(d,J＝8.7Hz,3H),2.66(d,J＝10.8Hz,1H),2.06(dd,J＝13.7,8.5Hz,1H),1.69(s,3H),1.64-1.38(m,6H),0.96-0.85(m,2H),0.81-0.64(m,2H)。
步骤4。(R)-3-((R)-3-(4-(环丙基乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[6-A]的合成
将6c(0.55g，1.16mmol，1.0当量)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)中。加入10％HCl(在IPA中)(0.25mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制产物。将粗制的产物用正戊烷/乙醚研磨，得到产物6-A(0.43g，94％收率)。LCMS(m/z):391.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.28(s,1H),7.62(t,J＝14.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.64(d,J＝7.4Hz,1H),3.56(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),3.06(s,3H),2.69-2.63(m,1H),2.04(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),1.65-1.50(m,4H),0.96-0.87(m,2H),0.80-0.69(m,2H)。
实施例8。3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[8-A,8-B]的合成
试剂:步骤1:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO，100℃。步骤2:LiOH.H2O、MeOH、水，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、TEA、二氯甲烷，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[8a]的合成
将1d-A &1d-B(0.5g，1.2mmol，1.0当量)、戊-2-炔酸(0.12g，1.2mmol，1.0当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.011g，0.027mmol，0.02当量)加入DMSO(5mL)中。加入DBU(0.36g，2.4mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.009g，0.012mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-50％在己烷中的EtOAc)，得到产物8a(0.4g，86.6％收率)。LCMS(m/z):392.5[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.63(dd,J＝8.3,1.4Hz,2H),7.49(dd,J＝22.5,21.1Hz,2H),4.99-4.71(m,1H),4.34-4.10(m,2H),3.59(td,J＝17.2,10.3Hz,1H),3.26-2.96(m,4H),2.67-2.54(m,1H),2.46(q,J＝7.5Hz,2H),2.12(ddd,J＝17.2,14.1,5.9Hz,1H),1.70-1.49(m,3H),1.25-1.15(m,6H)。
步骤2。3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[8b]的合成
将8a(0.4g，1.0mmol，1.0当量)溶于MeOH(4mL)和水(2mL)中。加入LiOH.H2O(0.085g，2.0mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH4至5，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物8b(0.36g，96.9％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):364.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67-7.58(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.94-4.87(m,1H),3.61(s,1H),3.10(d,J＝14.7Hz,4H),2.68(s,1H),2.45(s,1H),1.56(d,J＝17.9Hz,3H)。
步骤3。3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[8c]的合成
将8b(0.35g，1.0mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入TEA(0.49g，4.8mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.28g，1.4mmol，1.5当量)、HOBT(0.23g，1.7mmol，1.8当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.23g，1.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-4％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物8c(0.38g，85.3％收率)。LCMS(m/z):463.6[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝6.9Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(s,1H),4.85-4.75(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.56(s,1H),3.52(s,2H),3.17-3.10(m,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,3H),2.69(s,1H),2.05(s,1H),1.65-1.54(m,9H)。
步骤4。3-(3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[8-A,8-B]的合成
将8c(0.38g，0.8mmol，1.0当量)溶于乙醇(2ml)中。加入35.5％HCl水溶液(1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。然后将该反应混合液减压浓缩。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到8，为两个非对映异构体(8-A,0.07g，22.4％收率),LCMS(m/z):379.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.15(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(s,1H),3.57(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.16(dd,J＝17.1,7.9Hz,1H),3.11-2.95(m,3H),2.77-2.65(m,1H),2.45(d,J＝7.4Hz,2H),2.08-2.01(m,1H),1.56(s,3H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。(8-B,0.045g，14.4％收率),LCMS(m/z):379.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.10(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),3.54(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.14(dd,J＝17.1,7.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.63(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),2.45(d,J＝7.5Hz,2H),2.02(dd,J＝13.9,8.1Hz,1H),1.56(s,3H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例10。N-羟基-3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[10-A、10-B]的合成
试剂:步骤1:n-BuLi(2.5M在己烷中)、CO2、THF，-40℃。步骤2:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO、100℃。步骤3:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤4:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBt、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤5:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。5-羟基戊-2-炔酸[10a]的合成
将丁-3-炔-1-醇(1g，14.3mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)中，并将该反应混合液在-40℃冷却。滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中)(6.8mL，17.1mmol，1.2当量)，并将该反应混合液在-40℃搅拌1小时。将CO2气体通入反应混合液中，并在-40℃搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过35.5％HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物10a(0.9g，69.3％收率)。将粗制的物质未经进一步纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),4.98(s,1H),3.51(dt,J＝13.9,6.7Hz,2H),2.57-2.50(m,2H)。
步骤2。3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[10b]的合成
将1d-A&1d-B(0.77g，1.8mmol，1.0当量)、5-羟基戊-2-炔酸(0.21g，1.8mmol，1.0当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.014g，0.04mmol，0.02当量)和DBU(0.56g，3.7mmol，2.0当量)加入DMSO(10mL)中，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.013g，0.02mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-50％在己烷中的EtOAc)，得到产物10b(0.29g，74.5％收率)。LCMS(m/z):408.3[M+H]。
步骤3。3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[10c]的合成
将10b(0.290g，0.7mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.086g，2.1mmol，3.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物10c(0.23g，85.2％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):380.3[M+H]。
步骤4。3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[10d]的合成
将10c(0.18g，0.5mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.24g，2.4mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.14g，0.7mmol，1.5当量)、HOBT(0.12g，0.8mmol，1.8当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.11g，0.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。然后将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(1-2％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物10d(0.19g，63.8％收率)。LCMS(m/z):395.2[M-THP]。
步骤5。N-羟基-3-(3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[10-A、10-B]的合成
将10d(0.14g，0.3mmol，1.0当量)溶于乙醇(5mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.4mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到10，为两个非对映异构体。10-A:0.023g,15.1％收率。LCMS(m/z):395.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),9.16(s,1H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),4.96(m,1H),4.77(m,1H),3.59(s,3H),3.12(m,1H),3.05(s,3H),2.73(m,1H),2.58(s,2H),2.07(m,1H),1.55(s,3H)。(10-B,0.029g，19％收率),LCMS(m/z):395.5[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21-10.87(m,1H),9.55-9.21(m,1H),7.62(d,J＝6.9Hz,2H),7.47(d,J＝6.6Hz,2H),4.94(m,1H),4.64(m,1H),3.60(s,3H),3.15(s,1H),3.06(s,3H),2.65(d,J＝14.5Hz,1H),2.58(m,2H),2.04(m,1H),1.58(s,3H)。
实施例12。3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[12A,12B的合成]
试剂:步骤1:NH2OH.HCl、NaOH、水，70℃。步骤2:Et2Zn、(R,R)-DIPT、tBuOCl、氯仿、1,4-二噁烷，0℃至室温。步骤3:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO、90℃。步骤4:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温至40℃。步骤5:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBt、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤6:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。4-溴-3-氟苯甲醛肟[12a]的合成
将4-溴-3-氟苯甲醛(10g，49.2mmol，1.0当量)加入水(150mL)中，并将该反应混合液在70℃搅拌。将盐酸羟胺(4.1g，59.1mmol，1.2当量)和氢氧化钠(2.56g，64.0mmol，1.3当量)在水(50mL)中的溶液在相同的温度加入该反应混合液中，并将该反应混合液搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温。通过过滤收集沉淀，然后用己烷洗涤，得到产物12a(7.5g，69.8％收率)。LCMS(m/z):218.0[M+H]。
步骤2。3-(3-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[12b]的合成
将1b(6.9g，31.3mmol，1.0当量)在氯仿(80mL)中的溶液在冰水浴中冷却。加入二乙基锌(1M，在己烷中)(4.3g，34.1mmol，1.1当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌20分钟。加入(R,R)-DIPT(7.3g，31.3mmol，1.0当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌1小时。缓慢加入二乙基锌(1M，在己烷中)(4.3g，34.1mmol，1.1当量)、1,4-二噁烷(4.14g，47.0mmol，1.5当量)和在氯仿(20mL)中的12a(6.8g，31.3mmol，1.0当量)。加入t-BuOCl(6.8g，62.7mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(0-40％在己烷中的EtOAc)，得到产物12b(9.7g，70.9％收率)。LCMS(m/z):436.6[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(dt,J＝9.8,1.7Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),4.93-4.76(m,1H),4.24(ddd,J＝10.6,10.0,5.1Hz,2H),3.66-3.54(m,1H),3.23-3.17(m,1H),3.11(d,J＝9.0Hz,3H),2.72-2.55(m,1H),2.24-2.03(m,1H),1.65-1.57(m,3H),1.22-1.17(m,3H)。
步骤3。3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[12c]的合成
将12b(0.25g，0.6mmol，1.0当量)、丁-2-炔酸(0.057g，0.7mmol，1.2当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.005g，0.013mmol，0.02当量)加入DMSO(9mL)中。加入DBU(0.17g，1.1mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.004g，0.006mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在90℃搅拌6小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-40％在己烷中的EtOAc)，得到产物12c(0.18g，79.3％收率)。LCMS(m/z):396.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64-7.44(m,3H),4.91-4.73(m,1H),4.23(dq,J＝29.2,7.1Hz,2H),3.59(ddd,J＝20.1,17.0,10.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.6,6.3Hz,1H),3.12(d,J＝20.0Hz,3H),2.68-2.55(m,1H),2.14-1.98(m,4H),1.68-1.55(m,3H),1.23-1.20(m,3H)。
步骤4。3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[12d]的合成
将12c(0.18g，0.5mmol，1.0当量)溶于THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.038g，0.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在40℃搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取。将水层通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。然后向残余物中加入正戊烷。倾析溶剂，并干燥剩余的材料，得到产物12d(0.16g，94.7％收率)。LCMS(m/z):368.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.64(s,1H),7.53(ddd,J＝27.3,17.5,8.6Hz,3H),4.88(d,J＝56.3Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),3.20(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.12(t,J＝11.9Hz,3H),2.64(d,J＝13.9Hz,1H),2.27-2.00(m,4H),1.67-1.47(m,3H)。
步骤5。3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[12e]的合成
将12d(0.16g，0.43mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.22g，2.15mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.12g，0.6mmol，1.5当量)、HOBT(0.069g，0.5mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.1g，0.8mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-5％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物12e(0.16g，76.8％收率)。LCMS(m/z):467.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.63-7.41(m,3H),4.95(s,1H),4.71(s,1H),3.58(s,1H),3.44(dd,J＝7.1,3.6Hz,2H),3.19-3.11(m,1H),3.11-2.96(m,3H),2.70(d,J＝14.0Hz,1H),2.06(d,J＝9.9Hz,1H),1.68(d,J＝13.8Hz,3H),1.44(ddd,J＝13.0,6.6,3.2Hz,6H)。
步骤6。3-(3-(3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[12-A、12-B]的合成
将12e(0.16g，0.34mmol，1.0当量)溶于乙醇(5mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.3mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化，得到12，为两个非对映异构体。12-A:0.023g，17.6％收率。LCMS(m/z):383.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.15(s,1H),7.64-7.41(m,3H),4.80(s,1H),3.57(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝17.1,7.8Hz,1H),3.11-2.99(m,3H),2.74(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),2.05(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),1.62-1.48(m,3H)。12-B:0.020g，15.3％收率。LCMS(m/z):383.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.29(s,1H),7.60-7.45(m,3H),4.67(d,J＝6.8Hz,1H),3.58(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.14(dd,J＝17.3,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.66(d,J＝14.2Hz,1H),2.05(dd,J＝14.1,8.5Hz,1H),1.59(s,3H)。
实施例13。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[13-A、13-B]的合成
试剂:步骤1:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO，100℃。步骤2:NaOH、MeOH，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[13a]的合成
将12b(0.3g，0.7mmol，1.0当量)、3-环丙基丙炔酸(0.075g，0.7mmol，1.0当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.007g，0.015mmol，0.02当量)加入DMSO(8mL)中。加入DBU(0.21g，1.3mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.005g，0.007mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌8小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将残余物经硅胶柱色谱纯化(50-70％在己烷中的EtOAc)，得到产物13a(0.21g，72％收率)。LCMS(m/z):422.5[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59-7.41(m,3H),4.92-4.73(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.58(ddd,J＝20.0,17.1,10.3Hz,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12(d,J＝20.0Hz,3H),2.66-2.55(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.71-1.55(m,4H),1.25-1.22(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。
步骤2。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[13b]的合成
将13a(0.21g，0.5mmol，1.0当量)溶于MeOH(5mL)中。加入NaOH(0.039g，0.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取。将水层通过2.0N HCl水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物13b(0.17g，87％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):394.4[M+H]。
步骤3。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[13c]的合成
将13b(0.17g，0.43mmol，1.0当量)溶于THF(8mL)中。加入N-甲基吗啉(0.22g，2.16mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.12g，0.6mmol，1.5当量)、HOBT(0.07g，0.5mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.1g，0.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将残余物经硅胶柱色谱纯化(50-70％在己烷中的EtOAc)，得到产物13c(0.18g，89.5％收率)。LCMS(m/z):409.4[M-THP]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58-11.22(m,1H),7.60-7.42(m,3H),5.21-5.07(m,1H),4.99-4.85(m,1H),3.74(qd,J＝8.9,4.6Hz,1H),3.52(ddd,J＝12.6,10.0,4.1Hz,2H),3.21-3.13(m,1H),3.05(dd,J＝10.2,4.7Hz,3H),2.70(ddd,J＝21.8,14.0,8.1Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.70-1.45(m,10H),0.98-0.91(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
步骤4。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[13-A、13-B]的合成
将13c(0.18g，0.36mmol，1.0当量)溶于乙醇(5mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将残余物经制备型HPLC纯化，得到13，为两个非对映异构体。13-A:0.028g，18.6％收率。LCMS(m/z):409.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.14(s,1H),7.62-7.40(m,3H),4.78(d,J＝4.5Hz,1H),3.56(dd,J＝17.1,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝17.0,7.9Hz,1H),3.11-2.99(m,3H),2.73(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H),2.05(dd,J＝13.9,4.7Hz,1H),1.63(ddd,J＝13.2,8.2,5.0Hz,1H),1.53(d,J＝20.1Hz,3H),0.99-0.89(m,2H),0.82-0.74(m,2H)。13-B:0.020g，13.4％收率。LCMS(m/z):409.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.29(s,1H),7.58-7.42(m,3H),4.66(d,J＝7.9Hz,1H),3.57(dd,J＝17.1,10.5Hz,1H),3.13(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.70-2.61(m,1H),2.05(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),1.68-1.61(m,1H),1.59(s,3H),0.95(td,J＝6.7,4.1Hz,2H),0.84-0.76(m,2H)。
实施例14。N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[14-A、14-B]的合成
试剂:步骤1:NH2OH.HCl、Na2CO3、MeOH、水，室温。步骤2:NaOCl(14％)、氯仿，0℃至室温。步骤3:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO，120℃。步骤4:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤5:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBt、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤6:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。5-溴吡啶甲醛肟[14a]的合成
将5-溴吡啶甲醛(picolinaldehyde)(1g，5.4mmol，1.0当量)溶于MeOH(18mL)和水(2mL)中。加入在水(10mL)中的盐酸羟胺(0.45g，6.4mmol，1.2当量)、碳酸钠(0.57g，5.4mmol，1.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物14a(0.81g，75％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):201.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01-11.72(m,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.30-7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H)。
步骤2。3-(3-(5-溴吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[14b]的合成
将14a(0.6g,3.0mmol，1.0当量)和1b(0.72g，3.3mmol，1.1当量)溶于氯仿(20mL)中，并冷却至0℃。加入NaOCl(14％)(0.45g，6.0mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制产物。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(20-30％在己烷中的EtOAc)，得到产物14b(0.49g，33.6％收率)。LCMS(m/z):419.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.18-8.09(m,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.26-4.14(m,2H),3.58(s,1H),3.13(t,J＝9.6Hz,3H),2.96(s,1H),2.67(s,1H),2.09(s,1H),1.61(d,J＝20.9Hz,3H),1.27-1.24(m,4H)。
步骤3。2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[14c]的合成
将14b(0.25g，0.6mmol，1.0当量)、丁-2-炔酸(0.055g，0.7mmol，1.1当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.005g，0.012mmol，0.02当量)加入DMSO(5mL)中。加入DBU(0.18g，1.2mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.004g，0.006mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在120℃搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-40％在己烷中的EtOAc)，得到产物14c(0.17g，73.3％收率)。LCMS(m/z):379.4[M+H]。
步骤4。2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸[14d]的合成
将14c(0.17g，0.4mmol，1.0当量)溶于THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.055g，1.3mmol，3.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 5至6，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物14d(0.095g，62.5％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):351.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.24-13.67(s,1H),8.63(d,J＝22.9Hz,1H),7.97-7.82(m,2H),4.89(d,J＝51.3Hz,1H),3.65-3.59(m,1H),3.23(d,J＝8.7Hz,1H),3.13(s,3H),2.59(s,1H),2.14-2.03(m,4H),1.57(d,J＝19.3Hz,3H)。
步骤5。2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[14e]的合成
将14d(0.095g，0.3mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.14g，1.4mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.078g，0.4mmol，1.5当量)、HOBT(0.066g，0.5mmol，1.8当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.063g，0.5mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(2-3％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物14e(0.09g，73.8％收率)，将其直接用于下一个干燥中。LCMS(m/z):366.4[M-THP]。
步骤6。N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-(3-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[14-A、14-B]的合成
将14e(0.09g，0.2mmol，1.0当量)溶于乙醇(5mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到14，为两个非对映异构体。14-A:0.009g，12.9％收率。LCMS(m/z):366.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.15(s,1H),8.66(s,1H),7.87(s,2H),4.85(s,1H),3.60(d,J＝7.1Hz,1H),3.18(dd,J＝17.4,8.2Hz,1H),3.05(s,3H),2.71(d,J＝8.9Hz,1H),2.10(d,J＝13.3Hz,4H),1.56(s,3H)。14-B:0.014g，20％收率。LCMS(m/z):366.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.31(s,1H),8.66(s,1H),7.88(s,2H),4.69(s,1H),3.59(dd,J＝17.5,10.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.9,8.4Hz,1H),3.07(s,3H),2.69(d,J＝10.6Hz,1H),2.14-2.03(m,4H),1.59(s,3H)。
实施例15。3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[15-A、15-B]的合成
试剂:步骤1:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO、120℃。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[15a]的合成
将14b(0.24g，0.6mmol，1.0当量)、3-环丙基丙炔酸(0.069g，0.7mmol，1.1当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.005g，0.012mmol，0.02当量)加入DMSO(5mL)中。加入DBU(0.17g，1.1mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.004g，0.006mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在120℃搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-40％在己烷中的EtOAc)，得到产物15a(0.17g，73.6％收率)。
步骤2。3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[15b]的合成
将15a(0.17g，0.4mmol，1.0当量)溶于THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.053g，1.3mmol，3.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 5至6，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物15b(0.1g，63.3％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):377.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.63(s,1H),7.91(d,J＝44.3Hz,2H),4.83(s,1H),3.66(s,1H),3.19-3.05(m,3H),2.95(s,1H),2.19(s,1H),1.81-1.45(m,4H),0.88(d,J＝55.2Hz,4H)。
步骤3。3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[15c]的合成
将15b(0.1g，0.3mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.13g，1.3mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.076g，0.4mmol，1.5当量)、HOBT(0.065g，0.5mmol，1.8当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.062g，0.5mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(2-3％在二氯甲烷中的MeOH)，得到产物15c(0.09g，71.4％收率)。LCMS(m/z):392.4[M-THP]。
步骤4。3-(3-(5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[15-A、15-B]的合成
将15c(0.09g，0.2mmol，1.0当量)溶于乙醇(5mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到15，为两个非对映异构体。15-A:0.007g，9.5％收率。LCMS(m/z):392.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.15(s,1H),8.62(s,1H),7.85(s,2H),4.84(s,1H),3.59(s,1H),3.21-3.15(m,1H),3.05(s,3H),2.68(s,1H),2.08(s,1H),1.56(s,4H),0.89(dd,J＝41.2,13.1Hz,4H)。15-B:0.010g，13.5％收率。LCMS(m/z):392.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.31(s,1H),8.62(s,1H),7.85(s,2H),4.70(s,1H),3.58(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),3.18(dd,J＝17.8,8.1Hz,1H),3.12-3.02(m,3H),2.68(d,J＝10.8Hz,1H),2.06(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),1.66-1.54(m,4H),0.94(dd,J＝8.2,2.7Hz,2H),0.80(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H)。
实施例16。3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[16-A、16-B]的合成
试剂:步骤1:NH2OH.HCl、NaOH、水，80℃。步骤2:NaOCl、THF，室温。步骤3:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO、120℃。步骤4:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤5:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤6:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。4-溴-2-氟苯甲醛肟[16a]的合成
将4-溴-2-氟苯甲醛(10g，49.2mmol，1.0当量)溶于水(80mL)中，并将该反应混合液在70℃搅拌。将盐酸羟胺(6.6g，98mmol，2.0当量)和氢氧化钠(3.94g，98mmol，2.0当量)在水(20mL)中的溶液在相同的温度加入该反应混合液中。将该反应混合液在70℃搅拌6小时。将该反应混合液冷却至室温，并过滤。将收集的固体用己烷研磨，倾析溶剂，并干燥，得到产物16a(9.12g，84％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(d,J＝19.9Hz,1H),8.16(d,J＝20.1Hz,1H),7.78-7.58(m,2H),7.52-7.41(m,1H)。
步骤2。3-(3-(4-溴-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[16b]的合成
将16a(6g，25mmol，1.0当量)溶于THF(50mL)中。加入1b(5.6g，25mmol，1.0当量)和次氯酸钠(7.6g，50mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(10-15％在己烷中的EtOAc)，得到产物16b(8g，68％收率)。LCMS(m/z):436.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78-7.65(m,2H),7.54(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.84(dd,J＝68.4,8.4Hz,1H),4.29-4.16(m,2H),3.63(dd,J＝16.7,8.5Hz,1H),3.21(d,J＝17.3Hz,1H),3.17-3.09(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.63(t,J＝20.8Hz,3H)。
步骤3。3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[16c]的合成
将16b(0.6g，1.37mmol，1.0当量)、丁-2-炔酸(0.25g，2.75mmol，2.0当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.009g，0.027mmol，0.02当量)加入DMSO(10mL)中。加入DBU(0.41g，2.7mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.012g，0.014mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在120℃搅拌12小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(20-25％在己烷中的EtOAc)，得到产物16c(0.42g，77％收率)。LCMS(m/z):396.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(dd,J＝29.6,9.5Hz,2H),4.83(d,J＝67.9Hz,1H),4.23(dq,J＝24.8,7.1Hz,2H),3.22(s,1H),3.16-3.07(m,3H),2.65-2.58(m,1H),2.20(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),1.60(d,J＝21.6Hz,3H),1.24(dt,J＝9.2,7.1Hz,3H)。
步骤4。3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[16d]的合成
将16c(0.42g，1.0mmol，1.0当量)溶于THF(6mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中。加入LiOH.H2O(0.069g，1.6mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物16d(0.35g，92％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):368.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.68(td,J＝8.0,3.3Hz,1H),7.33(dd,J＝28.9,10.1Hz,2H),4.83(dd,J＝55.1,8.4Hz,1H),3.67-3.55(m,1H),3.20(dd,J＝17.1,7.3Hz,1H),3.11(d,J＝15.3Hz,3H),2.62(dd,J＝13.9,10.1Hz,1H),2.20-2.04(m,4H),1.54(t,J＝18.6Hz,3H)。
步骤5。3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[16e]的合成
将16d(0.35g，0.95mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)中。加入N-甲基吗啉(0.48g，4.76mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.33g，1.7mmol，1.8当量)、HOBT(0.19g，1.43mmol，1.5当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.22g，1.9mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-40％在己烷中的EtOAc)，得到产物16e(0.3g，68％收率)。LCMS(m/z):383.6[M-THP]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(dd,J＝28.6,9.9Hz,2H),5.13(d,J＝34.3Hz,1H),4.84(d,J＝26.2Hz,1H),3.58(s,1H),3.47(d,J＝10.2Hz,2H),3.17(d,J＝18.0Hz,1H),3.09-3.02(m,3H),2.70(d,J＝14.0Hz,1H),2.06(d,J＝20.6Hz,4H),1.69(s,3H),1.49(d,J＝33.0Hz,6H)。
步骤6。3-(3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[16-A、16-B]的合成
将16e(0.3g，0.64mmol，1.0当量)溶于乙醇(10mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到16，为两个非对映异构体。16-A:0.030g，12.5％收率。LCMS(m/z):383.4[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.15(s,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(dd,J＝28.0,9.9Hz,2H),4.77(s,1H),3.60(dd,J＝16.6,10.7Hz,1H),3.18(dd,J＝16.7,7.6Hz,1H),3.14-2.89(m,3H),2.72(d,J＝15.4Hz,1H),2.15(d,J＝55.6Hz,4H),1.55(s,3H)。16-B:0.028g，11.7％收率),LCMS(m/z):383.4[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.28(s,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝28.4,10.0Hz,2H),4.63(d,J＝7.8Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.18(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H),3.12-2.99(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.17-1.91(m,4H),1.75-1.49(m,3H)。
实施例17。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[17-A、17-B]的合成
试剂:步骤1:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO，120℃。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2O-THP、EDC.HCl、HOBt、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:35.5％HCl水溶液、EtOH，室温。
步骤1。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[17a]的合成
将16b(0.6g，1.3mmol，1.0当量)、3-环丙基丙炔酸(0.3g，2.7mmol，2.0当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.011g，0.027mmol，0.02当量)加入DMSO(10mL)中。加入DBU(0.41g，2.7mmol，2.0当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(0.009g，0.014mmol，0.01当量)，并将该反应混合液在120℃搅拌15小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(20-22％在己烷中的EtOAc)，得到产物17a(0.54g，93％收率)。LCMS(m/z):422.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.21(m,2H),4.99-4.70(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.67-3.54(m,1H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),3.15-3.07(m,3H),2.61(ddd,J＝18.2,12.9,9.6Hz,1H),2.13(ddd,J＝17.2,14.2,5.8Hz,1H),1.71-1.50(m,4H),1.24(dt,J＝9.7,7.1Hz,3H),0.98-0.86(m,2H),0.83-0.73(m,2H)。
步骤2。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[17b]的合成
将17a(0.54g，1.2mmol，1.0当量)溶于THF(6mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中。加入LiOH.H2O(0.08g，1.9mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物17b(0.45g，83％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):394.4[M+H]。
步骤3。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[17c]的合成
将17b(0.45g，1.14mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)中。加入N-甲基吗啉(0.58g，5.71mmol，5.0当量)、EDC.HCl(0.39g，2.05mmol，1.8当量)、HOBT(0.23g，1.72mmol，1.5当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.27g，2.28mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-50％在己烷中的EtOAc)，得到产物17c(0.42g，75％收率)。LCMS(m/z):491.5[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.30(dd,J＝29.9,10.0Hz,2H),5.12(d,J＝29.4Hz,1H),4.84(d,J＝25.4Hz,1H),3.75(d,J＝11.1Hz,1H),3.53(d,J＝36.4Hz,2H),3.21-3.13(m,1H),3.05(dd,J＝8.7,4.5Hz,3H),2.68(s,1H),2.06(s,1H),1.79-1.64(m,4H),1.56(dd,J＝15.3,8.9Hz,6H),0.93(dt,J＝6.3,4.0Hz,2H),0.81-0.75(m,2H)。
步骤4。3-(3-(4-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[17-A、17-B]的合成
将17c(0.42g，0.87mmol，1.0当量)溶于乙醇(10mL)中。加入35.5％HCl水溶液(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用水稀释，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到17，为两个非对映异构体。17-A:0.080g，25.6％收率),LCMS(m/z):409.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.14(s,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝27.7,9.8Hz,2H),4.77(s,1H),3.59(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),3.17(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),3.03(d,J＝19.7Hz,3H),2.85-2.61(m,1H),2.08(d,J＝10.4Hz,1H),1.90-1.22(m,4H),1.19-0.48(m,4H)。17-B:0.070g，22.4％收率。LCMS(m/z):409.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.28(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.20(m,2H),4.63(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),3.59(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),3.11-2.88(m,3H),2.67(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),2.13-1.94(m,1H),1.77-1.33(m,4H),1.05-0.64(m,4H)。
实施例22。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺22的合成
试剂:步骤1:二乙胺、三苯膦、CuI、PdCl2(pph3)2、N,N-二甲基甲酰胺、100℃。步骤2:DAST、二氯甲烷、-78℃至室温。步骤3:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤4:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤5:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，室温。
步骤1。(R)-3-((R)-3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[22a]的合成
将(R)-1d-A(0.25g，0.59mmol，1.0当量)加入二乙胺(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入CuI(0.011g，0.059mmol，0.1当量)、三苯膦(0.031g，0.12mmol，0.2当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(pph3)2(0.02g，0.03mmol，0.05当量)、丁-3-炔-1-醇(0.083g，1.19mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(50-55％EtOAc/己烷)，得到产物22a(0.2g，82％收率)。LCMS(m/z):408.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.63(dd,J＝8.1,4.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.76(td,J＝11.3,3.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.53(m,3H),3.22-3.06(m,4H),2.59(dd,J＝12.9,6.1Hz,3H),2.21-2.14(m,1H),1.61(d,J＝22.3Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[22b]的合成
将22a(0.18g，0.44mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(10mL)中，并冷却至-78℃。滴加DAST(0.14g，0.88mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌12小时。将该反应混合液倾入水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(25-30％EtOAc/己烷)，得到产物22b(0.08g，45％收率)。LCMS(m/z):410.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(t,J＝10.8Hz,2H),4.76(ddd,J＝18.8,8.4,3.3Hz,1H),4.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),4.33-4.18(m,2H),3.61(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.24-3.04(m,4H),2.93(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(t,J＝6.0Hz,1H),2.59(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),2.18(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),1.61(d,J＝22.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[22c]的合成
将22b(0.08g，0.19mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.024g，0.58mmol，3.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液倾入水中，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 4至5，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物22c(0.065g，87％收率)。将产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS(m/z):382.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.03(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.52(dd,J＝22.8,8.4Hz,2H),4.77(d,J＝7.4Hz,1H),4.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),3.63(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.23-3.16(m,1H),3.14(d,J＝7.7Hz,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(t,J＝6.1Hz,1H),2.56(s,1H),2.20-2.14(m,1H),1.60(s,3H)。
步骤4。(2R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[22d]的合成
将22c(0.065g，0.17mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.086g，0.852mmol，5.0当量)、HOBT(0.027g，0.2mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.04g，0.34mmol，2.0当量)、EDC.HCl(0.048g，0.26mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30-40％EtOAc/己烷)，得到产物22d(0.065g，79％收率)。LCMS(m/z):498.3[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.52(dd,J＝23.0,8.4Hz,2H),4.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.65(t,J＝6.0Hz,2H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.05(dt,J＝14.3,9.8Hz,2H),3.64-3.49(m,2H),3.15(dd,J＝17.3,7.7Hz,1H),3.06(d,J＝8.7Hz,3H),2.90(dt,J＝24.2,6.1Hz,2H),2.68(d,J＝12.3Hz,1H),2.07(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.70(s,3H),1.61(d,J＝4.3Hz,3H),1.54(s,3H)。
步骤5。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[22]的合成
将22d(0.065g，0.14mmol，1.0当量)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中。加入10％HCl(在IPA中)(0.02mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用正戊烷研磨/乙醚。倾析溶剂，并将剩余的物质干燥，得到产物22(0.02g，38％收率)。LCMS(m/z):397.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.29(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(t,J＝6.0Hz,2H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),3.58(dd,J＝17.0,10.5Hz,1H),3.14(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(t,J＝6.0Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.04(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.59(s,3H)。
实施例23。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[23]的合成
试剂:步骤1:CuI、PdCl2(dppf)、THF，160℃(MW)。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，10℃至室温。
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[23a]的合成
将(R)-1d-A(0.2g，0.47mmol，1.0当量)溶于THF(1mL)中。加入CuI(0.005g，0.024mmol，0.05当量)、PdCl2(dppf)(0.017g，0.024mmol，0.05当量)、丙基溴化锌(II)(5.0M，在THF中)(1.9mL，9.56mmol，20.0当量)，并将该反应混合液在微波辐照下在160℃搅拌10分钟。将该反应混合液经Celite过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到产物23a(0.1g，55％收率)。LCMS(m/z):382.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),4.72(dt,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.22-3.08(m,4H),2.59(dd,J＝9.3,5.5Hz,3H),2.17(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),1.71-1.53(m,5H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸[23b]的合成
将23a(0.1g，0.26mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.022g，0.52mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 3至4，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物23b(0.09g，97.8％收率)。LCMS(m/z):354.2[M+H]。将产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),4.77-4.68(m,1H),3.58(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),3.10(d,J＝4.6Hz,3H),2.57(t,J＝7.5Hz,3H),2.11(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),1.63-1.46(m,5H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3。(2R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[23c]的合成
将23b(0.09g，0.25mmol，1.0当量)溶于THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.13g，1.3mmol，5.0当量)、HOBT(0.041g，0.31mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.06g，0.5mmol，2.0当量)、EDC.HCl(0.073g，0.38mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到产物23c(0.09g，78.3％收率)。LCMS(m/z):369.3[M-THP]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.98(d,J＝9.3Hz,1H),4.64(d,J＝6.9Hz,1H),4.07(dd,J＝28.7,6.2Hz,1H),3.63-3.46(m,2H),3.14(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),3.06(d,J＝8.5Hz,3H),2.67(d,J＝14.3Hz,1H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.06(dd,J＝14.3,8.8Hz,1H),1.70(s,3H),1.64-1.51(m,8H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤4。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-丙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[23]的合成
将23c(0.09g，0.19mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)、甲醇(0.5mL)中，并将该反应混合液冷却至10℃。加入10％HCl(在IPA中)(0.2mL)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液通过饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将残余物用正戊烷研磨和乙醚。倾析溶剂，并将剩余的固体在真空下干燥，得到产物23(0.043g，56.6％收率)。LCMS(m/z):369.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.11(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(s,1H),3.53(dd,J＝16.6,10.0Hz,1H),3.13(dd,J＝16.7,7.7Hz,1H),3.06(s,3H),2.70-2.55(m,3H),2.02(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),1.60(dd,J＝16.0,8.4Hz,5H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例24。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[24]的合成
试剂:步骤1:Cs2CO3、PdCl2(dppf)、1,4-二噁烷、100℃。步骤2:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤3:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤4:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，室温。
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[24a]的合成
将(R)-1d-A(0.2g，0.48mmol，1.0当量)和Cs2CO3(0.47g，1.43mmol，3.0当量)加入1,4-二噁烷(10mL)中。加入(E)-丙-1-烯-1-基硼酸(0.05g，0.57mmol，1.2当量)，并将该反应混合液脱气10分钟。加入PdCl2(dppf)(0.024g，0.033mmol，0.07当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(25-35％EtOAc/己烷)，得到产物24a(0.15g，80％收率)。LCMS(m/z):380.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,2H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),4.74(s,1H),4.35-4.19(m,2H),3.61(dt,J＝20.7,10.3Hz,1H),3.24-3.00(m,4H),2.60(d,J＝14.5Hz,1H),2.19(s,1H),1.87(d,J＝4.9Hz,1H),1.64(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸[24b]的合成
将24a(0.15g，0.38mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.024g，0.57mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液倾入水中，通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 4至5，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物24b(0.11g，78％收率)。LCMS(m/z):352.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.04(s,1H),7.67(s,1H),7.62-7.54(m,1H),7.47(s,2H),6.51-6.34(m,1H),4.76(s,1H),3.62(dt,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.19(dd,J＝17.4,9.7Hz,1H),3.13(s,3H),2.56(s,1H),2.16(dd,J＝11.8,6.9Hz,1H),1.88(dd,J＝48.3,43.2Hz,3H),1.60(s,3H)。
步骤3。(2R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[24c]的合成
将24b(0.11g,0.3mmol，1.0当量)溶于THF(10mL)中。加入N-甲基吗啉(0.15g，1.5mmol，5.0当量)、HOBT(0.048g，0.36mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.071g，0.6mmol，2.0当量)、EDC.HCl(0.086g，0.45mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物24c(0.11g，78％收率)。LCMS(m/z):450.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.49-7.39(m,2H),6.48-6.31(m,1H),4.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.63(s,1H),4.16-4.02(m,1H),3.65-3.42(m,2H),3.14(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),3.02(t,J＝12.6Hz,3H),2.72-2.60(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.82(dd,J＝24.6,5.3Hz,3H),1.68(s,3H),1.60(d,J＝2.4Hz,3H),1.53(s,3H)。
步骤4。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[24]的合成
将24c(0.11g，0.23mmol，1.0当量)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中。加入10％HCl(在IPA中)(0.05mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到产物24(0.02g，23％收率)。LCMS(m/z):367.1[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.28(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.52-6.35(m,2H),4.62(d,J＝7.3Hz,1H),3.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),3.13(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.66(d,J＝13.8Hz,1H),2.04(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.87(d,J＝5.2Hz,3H),1.59(s,3H)。
实施例29。(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[29]的合成
试剂:步骤1:PdCl2(dppf)、Cs2CO3、1,4-二噁烷，110℃。步骤2:NEt3.3HF、NBS、二氯甲烷、0℃至室温。步骤3:DBU，85℃。步骤4:LiOH.H2O、THF、MeOH、水，室温。步骤5:NH2OTHP、EDC.HCl、HOBT、N-甲基吗啉、THF，室温。步骤6:HCl(在IPA中)、MeOH、二氯甲烷，室温。
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((Z)-丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[29a]的合成
将(R)-1d-A(0.2g，0.47mmol，1.0当量),(Z)-丙-1-烯-1-基硼酸(0.053g，0.62mmol，1.3当量)加入在密封管中的1,4-二噁烷(4mL)中。加入Cs2CO3(0.47g，1.43mmol，3.0当量)，并将该反应混合液脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)(0.017g，0.023mmol，0.05当量)，并将该反应混合液在110℃搅拌24小时。将该反应混合液经Celite过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/二氯甲烷)，得到产物29a(0.17g，93.7％收率)。LCMS(m/z):380.6[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(d,J＝13.8Hz,1H),5.92-5.82(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),3.23-3.06(m,4H),2.60(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),1.89(dt,J＝7.3,3.6Hz,3H),1.64(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2。(2R)-3-((5R)-3-(4-(2-溴-1-氟丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[29b]的合成
将29a(0.17g，0.44mmol，1.0当量)加入二氯甲烷(6mL)中，并冷却至0℃。加入NEt3.3HF(0.11g，0.66mmol，1.5当量)和NBS(0.086g，0.48mmol，1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并将该混合液通过NH4OH中和。然后将该混合液用二氯甲烷萃取。将有机层用1.0N HCl和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(30-50％EtOAc/己烷)，得到产物29b(0.045g，20.9％收率)。LCMS(m/z):480.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77-7.58(m,2H),7.56-7.20(m,2H),5.64(ddd,J＝44.4,22.9,6.1Hz,1H),4.75(dd,J＝17.0,6.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.68-3.57(m,1H),3.24-3.04(m,4H),2.64-2.53(m,1H),2.19(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),2.05-1.77(m,1H),1.63(q,J＝6.7Hz,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3。(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸乙酯[29c]的合成
将29b(0.19g，0.39mmol，1.0当量)加入DBU(0.06g，0.39mmol，1.0当量)中，并将该反应混合液在85℃搅拌1小时。将该反应混合液用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，得到产物29c(0.09g，57.3％收率)。LCMS(m/z):398.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80-7.35(m,4H),5.88(dt,J＝46.1,6.9Hz,1H),4.76(d,J＝7.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.26-3.09(m,4H),2.60(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),2.04-1.68(m,3H),1.69-1.57(m,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4。(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[29d]的合成
将29c(0.09g，0.23mmol，1.0当量)溶于THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中。加入LiOH.H2O(0.01g，0.23mmol，1.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将水层通过1.0N HCl水溶液酸化至pH 4至5，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物29d(0.075g，90.4％收率)，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z):370.3[M+H]。
步骤5。(2R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[29e]的合成
将29d(0.075g，0.2mmol，1.0当量)加入THF(5mL)中。加入N-甲基吗啉(0.1g，1.01mmol，5.0当量)、HOBT(0.033g，0.24mmol，1.2当量)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.047g，0.41mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌5分钟。加入EDC.HCl(0.058g，0.3mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到产物29e(0.09g，94.7％收率)。LCMS(m/z):385.3[M-THP]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.87-7.53(m,4H),5.88(dd,J＝39.2,7.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.68(s,1H),4.09-3.97(m,1H),3.58(ddd,J＝28.7,16.3,11.2Hz,2H),3.21-3.12(m,3H),2.68(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),2.09(t,J＝6.0Hz,1H),1.74-1.65(m,3H),1.62(d,J＝4.3Hz,3H),1.55(s,3H),1.27-1.20(m,3H)。
步骤6。(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[29]的合成
将29e(0.09g，0.19mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(1mL)中。加入10％HCl(在IPA中)(0.1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，用乙醚和正戊烷研磨，倾析溶剂，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经制备型HPLC纯化，得到产物29，为Z-异构体(0.022g，30％收率)。LCMS(m/z):385.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27-10.76(m,1H),9.85-9.32(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.56(m,2H),5.88(dq,J＝39.3,7.0Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),3.58(dd,J＝16.9,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),3.05(d,J＝14.1Hz,3H),2.65(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),2.04(dd,J＝14.0,8.3Hz,1H),1.78(dd,J＝7.1,2.2Hz,3H),1.58(s,3H)。
31。(R)-3-((R)-3-(4-乙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[31]的合成
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-3-((R)-3-(4-乙烯基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸乙酯[31a]的合成
将(R)-1d-A(0.2g，0.48mmol，1.0当量)溶于1,4-二噁烷(5mL)中。加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.1g，0.62mmol，1.3当量)、Cs2CO3(0.47g，1.43mmol，3.0当量)，并将该反应混合液脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)(0.025g，0.033mmol，0.07当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需产物31(0.16g，94％收率)。LCMS(m/z):366.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(dd,J＝28.7,8.3Hz,4H),6.78(dd,J＝17.8,10.9Hz,1H),5.94(d,J＝17.7Hz,1H),5.35(d,J＝11.0Hz,1H),4.75(d,J＝8.1Hz,1H),4.33-4.16(m,2H),3.67-3.55(m,1H),3.31-2.98(m,4H),2.60(d,J＝11.2Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),1.64(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-乙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯[31b]的合成
将31a(0.16g，0.45mmol，1.0当量)溶于甲醇(5mL)中。将Pd/C(0.02g)加入该溶液中，并在室温将H2(气)溶入该反应混合液50分钟。将该反应混合液经celite床过滤，并将滤液浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到所需产物31b(0.13g，78％收率)。LCMS(m/z):368.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(d,J＝7.7Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),3.21-3.11(m,4H),2.64(dd,J＝15.3,7.8Hz,3H),2.17(dd,J＝14.3,8.4Hz,1H),1.64(s,3H),1.26(d,J＝1.9Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3。(R)-3-((R)-3-(4-乙基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[31]的合成
通过用于2-A合成所述的方法将乙酯31b转化为化合物31。LCMS(m/z):355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.60(s,1H),3.56(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),3.20-3.10(m,1H),3.07(s,3H),2.64(dd,J＝14.8,7.7Hz,3H),2.03(dd,J＝13.4,8.8Hz,1H),1.59(s,3H),1.20(dd,J＝17.7,10.2Hz,3H)。
101。(R)-3-((R)-3-(4-乙基-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[101]的合成
通过实施例31的方法合成化合物101。LCMS(m/z):373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)1.23(t,J＝7.56Hz,3H)1.69(s,3H)2.22(dd,J＝14.18,8.66Hz,1H)2.55-2.81(m,3H)3.01(s,3H)3.11(dd,J＝16.92,8.36Hz,1H)3.54(dd,J＝16.92,10.37Hz,1H)4.56-4.87(m,1H)7.19-7.47(m,3H)
120。(R)-3-((R)-3-(4-乙基-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[120]
通过实施例31的方法合成化合物120。LCMS(m/z):373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)1.24(t,J＝7.63Hz,3H)1.96(dt,J＝4.69,2.35Hz,4H)2.17(dd,J＝13.89,3.72Hz,1H)2.63-2.82(m,4H)3.01(s,3H)3.19(ddd,J＝17.22,7.43,1.96Hz,1H)3.61(ddd,J＝17.22,10.17,1.96Hz,1H)4.86(dt,J＝7.14,3.28Hz,1H)6.94-7.23(m,2H)7.68(t,J＝8.02Hz,1H)9.35-9.67(m,1H)
32。(R)-3-((R)-3-(4-(乙硫基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[32]的合成
步骤1。(R)-3-((R)-3-(4-(乙硫基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯[32a]的合成
将K2CO3(0.07g，0.48mmol，1.0当量)溶于二甲苯(4mL)中，并冷却至0℃。滴加乙硫醇(0.15g，2.39mmol，5.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将(R)-1d-A(0.2g，0.48mmol，1.0当量)、Pd2(dba)3(0.022g，0.024mmol，0.05当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨(0.028g，0.048mmol，0.1当量)加入二甲苯(8mL)中。将该反应混合液在室温搅拌20分钟。将该溶液加入以上的硫醇钾(potassium thiolate)中，并将该反应混合液在回流温度下搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(60％EtOAc/己烷)，得到所需产物32a(0.17g，86.2％收率)。LCMS(m/z):400.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(t,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),4.73(dd,J＝15.3,8.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.20-3.11(m,4H),3.07-3.00(m,2H),2.59(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.21(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),1.63(s,3H),1.27(dd,J＝7.2,1.1Hz,3H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-(乙硫基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[32]的合成
通过用于合成2-A所述的方法将乙酯32a转化为化合物31。LCMS(m/z):387.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.28(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),4.62(d,J＝7.2Hz,1H),3.55(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.12(dd,J＝17.0,8.0Hz,1H),3.04(dd,J＝13.9,6.6Hz,5H),2.65(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.59(s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。
33。(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺[33]的合成
步骤1。(R)-3-((R)-3-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯[33a]的合成
将(R)-1d-A(0.3g，0.72mmol，1.0当量)溶于二乙胺:N,N-二甲基甲酰胺(5:1)(20mL)中。加入CuI(0.013g，0.071mmol，0.1当量)、三苯基膦(0.037g，0.14mmol，0.2当量)，并将该反应混合液脱气15分钟。加入PdCl2(pph3)2(0.024g，0.035mmol，0.05当量)、丙-2-炔-1-醇(0.06g，1.07mmol，1.5当量)，并将该反应混合液在120℃搅拌24小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(65-70％EtOAc/己烷)，得到产物33a(0.27g，87.1％收率)。LCMS(m/z):394.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),5.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.78(s,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(d,J＝7.1Hz,1H),3.61(s,1H),3.27-3.07(m,4H),2.61(s,1H),2.19(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),1.64(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2。(R)-3-((R)-3-(4-(3-羟基丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯[33b]的合成
将33a(0.27g，0.68mmol，1.0当量)溶于甲醇(10mL)中。将Pd/C(10％)(0.027g)加入该溶液中，并在室温将H2(气)通过该反应混合液达1小时。将该反应混合液经celite床过滤，用甲醇洗涤，并将滤液浓缩，得到所需产物33b(0.2g，73.5％收率)。LCMS(m/z):398.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(s,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),4.79-4.69(m,1H),4.51(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.41(dd,J＝10.4,6.1Hz,2H),3.18-3.16(m,1H),3.14(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.59(dd,J＝14.6,3.4Hz,1H),2.17(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),1.77-1.67(m,2H),1.64(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3。(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯[33c]的合成
将33b(0.15g，0.38mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(18mL)中，并冷却至-78℃。滴加DAST(0.12g，0.75mmol，2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的残余物。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(30-35％EtOAc/己烷)，得到所需产物33c(0.1g，49.8％收率)。LCMS(m/z):400.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),4.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.21-3.09(m,4H),2.74-2.69(m,1H),2.59(d,J＝14.7Hz,2H),2.18(dt,J＝15.8,6.5Hz,2H),2.00(d,J＝5.8Hz,1H),1.64(s,3H),1.26(dd,J＝8.7,5.5Hz,3H)。
步骤4.(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟丙基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺[33]的合成
通过用于合成2-A所述的方法将乙酯33ca转化为化合物33。LCMS(m/z):387.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15-10.72(m,1H),9.51-9.09(m,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),4.63(s,1H),4.51(t,J＝5.7Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),3.55(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),3.07(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.65(d,J＝14.9Hz,1H),2.00(dd,J＝29.9,21.4Hz,3H),1.58(s,3H)。
34。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟丁基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺[34]的合成
通过实施例33的方法合成化合物34。LCMS(m/z):401.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.60(s,1H),4.52(s,1H),4.40(s,1H),3.55(s,1H),3.19-3.00(m,4H),2.65(d,J＝6.6Hz,3H),2.08-1.98(m,1H),1.63(d,J＝31.6Hz,7H)。
39。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-((3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺[39A&39B]的合成
39A(0.065g，21.9％收率)。LCMS(m/z):463.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.29(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.64(d,J＝6.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.62-3.51(m,1H),3.19-3.09(m,2H),3.07(s,3H),2.66(d,J＝13.5Hz,1H),2.46(d,J＝8.0Hz,1H),2.37(dd,J＝18.1,8.3Hz,2H),2.08-1.95(m,3H),1.59(s,3H),1.01(s,6H)。39B(0.055g，18.6％收率)。LCMS(m/z):463.6[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.21-10.94(m,1H),9.45-9.16(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),4.63(s,1H),4.23(s,1H),3.56(dd,J＝17.1,10.5Hz,1H),3.14(dd,J＝17.2,7.8Hz,1H),3.06(s,3H),3.02(d,J＝8.2Hz,1H),2.65(d,J＝14.6Hz,1H),2.16(s,1H),2.15(d,J＝5.9Hz,3H),2.11-2.00(m,3H),1.58(s,3H),0.97(s,6H)。
通过以下方法之一合成化合物40-122。
方法A。
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[91]的合成
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸苄基酯[91b]的合成
向(R)-3-((R)-3-(4-溴苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯(91a,70mg，0.146mmol)和噻吩-3-基硼酸(37.3mg，0.291mmol)在DME(2mL)中的混合液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(11.90mg，0.015mmol)，随后加入Na2CO3(46.3mg，0.437mmol)和水(0.5mL)。将生成的混合液密封，并使用微波反应器在110℃搅拌10min。将该反应混合液用EtOAc稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗制的残余物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,10至80％)，得到产物91b(29mg，41.2％收率)。LCMS:m/e:484.3[M+H]+。
步骤2:(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[91]的合成
可以从91a通过2-A的方法或通过以下的一步骤方法合成化合物91。
向91a和NH2OH(0.091mL，在水中的50％,2.89mmol)在THF(0.15mL)和MeOH(0.30mL)中的混合液中加入NaOH(23.16mg，0.579mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该混合液经反相HPLC纯化，得到产物91(9mg，0.021mmol，36.5％收率)。LCMS:m/e:409.3[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO)1.58(s,4H)1.93-2.14(m,2H)2.59-2.74(m,2H)3.05(s,3H)3.09-3.23(m,2H)3.49-3.67(m,1H)4.50-4.80(m,2H)7.66(d,J＝7.68Hz,4H)7.80(s,2H)7.88-8.08(m,1H)9.14-9.39(m,1H)10.84-11.19(m,1H)
方法B。
(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[81]的合成
步骤1。(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酸苄基酯[81a]的合成
将91a(140mg，0.29mmol，1.0当量)、联硼酸频那醇酯(pinacol diboron)(81mg，0.32mmol，1.1当量)和乙酸钾(86mg，0.87mmol，3.0当量)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液脱气5分钟。将PdCl2(dppf).CH2Cl2(12mg，0.015mmol，0.05当量)加入该反应混合物中。将得到的反应混合液在100℃搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(20-75％在己烷中的EtOAc)，得到81a(145mg，94％收率)。LCMS(m/z):528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.34(m,5H),5.32(d,J＝12.1Hz,1H),5.27(d,J＝12.1Hz,1H),4.79(qd,J＝8.3,3.5Hz,1H),3.39(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.97(s,3H),2.61(dd,J＝14.2,3.4Hz,1H),2.41(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H),1.55(s,3H),1.35(s,12H)。
步骤2:(R)-3-((R)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯[81b]的合成
将81a(60mg，0.114mmol，1.0当量),2-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(0.32mmol，1.2当量)和乙酸钾(60mg，0.284mmol，2.5当量)溶于THF(0.6mL)/H2O(0.3mL)中，并脱气5分钟。将PdCl2(dppf).CH2Cl2(10mg，0.012mmol，0.1当量)加入该反应混合物中。将得到的反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(25-100％在己烷中的EtOAc)，得到产物(32mg，52％收率)。LCMS(m/z):537.3[M+H]+。
步骤3。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[81]的合成
通过为91步骤2的合成所述的方法从81b合成化合物81。LCMS(m/z):462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.63(d,J＝5.4Hz,1H),8.20-8.12(m,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.76-4.61(m,1H),3.63(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.20(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.06(dd,J＝13.8,8.6Hz,1H),1.59(s,3H),1.55(s,6H)。
方法C:(R)-N-羟基-2-甲基-3-((R)-3-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺[67]的合成
通过2-A的合成中所述的方法从91a合成化合物67a。将67a(40mg，0.082mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(22.39mg，0.163mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.67mg，8.17μmol)和Na2CO3(26.0mg，0.245mmol)在DME(3mL)中的混合液使用微波反应器在110℃搅拌15min。将该反应混合液用水(10ml)稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质溶于MeOH(5.0mL)中，随后溶于4.0N在二噁烷中的HCl(1.0mL)中。将得到的混合液搅拌25min，然后浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到产物67(22mg，61.2％收率)。LCMS(m/z):418.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.50-1.67(m,3H)2.05(dd,J＝13.99,8.41Hz,1H)2.59-2.74(m,4H)2.99-3.10(m,3H)3.18(dd,J＝17.07,8.12Hz,2H)3.61(dd,J＝16.99,10.39Hz,3H)4.66(d,J＝7.09Hz,2H)7.64-7.97(m,5H)8.43(d,J＝7.63Hz,1H)8.99(d,J＝1.61Hz,1H)11.04(宽s.,1H)
40。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[40]的合成
通过方法A合成化合物40。LCMS(m/z):447.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.89-2.14(m,1H)2.59-2.71(m,1H)2.75(t,J＝6.94Hz,2H)3.05(s,3H)3.18(d,J＝8.17Hz,1H)3.47-3.73(m,3H)4.64(宽s.,2H)7.31(d,J＝8.12Hz,2H)7.61(d,J＝8.12Hz,2H)7.65-7.80(m,4H)9.25(s,1H)11.03(s,1H)
41。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法A合成化合物41。LCMS(m/z):433.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.05(dd,J＝14.06,8.34Hz,1H)2.66(dd,J＝14.06,3.35Hz,1H)3.05(s,3H)3.16(dd,J＝17.04,8.09Hz,1H)3.59(dd,J＝16.95,10.29Hz,1H)4.53(s,2H)4.63(dd,J＝10.27,3.13Hz,1H)5.07-5.42(m,1H)7.41(d,J＝8.12Hz,2H)7.61-7.84(m,6H)9.26(s,1H)11.04(s,1H)
42。(R)-3-((R)-3-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[42]的合成
通过方法A合成化合物42。LCMS(m/z):422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),7.84-7.76(m,4H),7.69(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.68(ddt,J＝11.8,8.6,3.7Hz,1H),3.63(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.20(dd,J＝17.1,8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.61(s,3H)。
43。(R)-3-((R)-3-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[43]
LCMS(m/z):394.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),9.26(s,1H),8.16(s,2H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),4.64(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.61(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.20(dd,J＝17.1,8.2Hz,1H),3.05(s,3H),2.71-2.64(m,1H),2.05(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),1.59(s,3H)。
45。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法A合成化合物45。LCMS(m/z):461.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.04(d,J＝6.11Hz,3H)1.59(s,3H)1.95-2.16(m,1H)2.68(s,3H)3.05(s,3H)3.12-3.22(m,2H)3.51-3.69(m,2H)3.73-3.93(m,1H)4.48-4.71(m,1H)7.29(d,J＝8.17Hz,2H)7.53-7.82(m,6H)11.03(s,1H)
46。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((S)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法A合成化合物46。LCMS(m/z):461.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.04(d,J＝6.11Hz,3H)1.59(s,3H)2.05(dd,J＝14.18,8.22Hz,1H)2.54-2.76(m,3H)2.97-3.08(m,3H)3.16(dd,J＝17.02,8.12Hz,1H)3.59(dd,J＝16.92,10.27Hz,7H)3.77-3.93(m,2H)4.51-4.74(m,1H)7.29(d,J＝8.12Hz,2H)7.54-7.82(m,6H)11.04(宽s.,1H)
47。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物47。LCMS(m/z):502.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.93-2.16(m,1H)2.60-2.74(m,1H)3.05(s,3H)3.08-3.22(m,4H)3.54-3.70(m,3H)3.84-4.05(m,2H)4.39(宽s.,2H)4.56-4.78(m,1H)7.43-7.97(m,8H)9.06-9.38(m,1H)9.69-10.06(m,1H)11.04(s,1H)
48。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物48。LCMS(m/z):477.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.06(d,J＝8.41Hz,1H)2.65(宽s.,1H)3.05(s,3H)3.15(dd,J＝17.04,8.09Hz,1H)3.52-3.63(m,1H)3.63-3.72(m,2H)4.05-4.24(m,2H)4.49-4.76(m,1H)7.03(d,J＝8.75Hz,2H)7.47-7.81(m,6H)9.08-9.41(m,1H)11.03(s,1H)
49。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物49。LCMS(m/z):447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.19-1.40(m,3H)1.50-1.66(m,3H)1.93-2.13(m,1H)2.57-2.77(m,2H)3.05(s,3H)3.10-3.24(m,2H)3.50-3.74(m,1H)4.52-4.68(m,1H)4.69-4.85(m,1H)4.99-5.38(m,1H)7.30-7.54(m,2H)7.58-7.90(m,5H)9.02-9.48(m,1H)10.92-11.17(m,1H)
50。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(2-羟基乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物50。LCMS(m/z):463.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.04(dd,J＝14.04,8.36Hz,1H)2.66(dd,J＝13.96,3.35Hz,1H)3.05(s,3H)3.15(dd,J＝16.99,8.14Hz,2H)3.58(dd,J＝16.97,10.32Hz,2H)3.72(t,J＝4.96Hz,2H)4.02(t,J＝4.99Hz,2H)4.46-4.72(m,1H)7.03(d,J＝8.80Hz,2H)7.59-7.79(m,6H)11.03(s,1H)
51。(2R)-N-羟基-3-((5R)-3-(4'-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[51]
通过方法A合成化合物51。LCMS(m/z):491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),4.68-4.62(m,1H),3.61(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.24(s,3H),3.18(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.68(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),2.10-2.04(m,1H),1.61(s,3H),1.43(s,3H)。
56。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((S)-1-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物56。LCMS(m/z):447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.27-1.38(m,3H)1.97-2.14(m,1H)2.62-2.73(m,1H)2.98-3.08(m,3H)3.10-3.22(m,2H)3.51-3.67(m,2H)4.54-4.69(m,1H)4.70-4.82(m,1H)5.08-5.29(m,1H)7.32-7.49(m,2H)7.60-7.67(m,2H)7.68-7.82(m,3H)
57。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物57。LCMS(m/z):433.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.92-2.16(m,1H)2.58-2.73(m,1H)3.05(s,3H)3.11-3.22(m,2H)3.48-3.59(m,1H)4.56(s,2H)4.59-4.72(m,1H)7.24-7.37(m,1H)7.37-7.49(m,1H)7.73(d,J＝4.11Hz,6H)10.88-11.18(m,1H)
58。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物58。LCMS(m/z):481.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.51-1.68(m,3H)1.90-2.18(m,2H)2.59-2.78(m,2H)3.05(s,3H)3.10-3.20(m,1H)3.25(s,4H)3.53-3.74(m,1H)4.54-4.79(m,1H)7.70-7.82(m,2H)7.82-7.90(m,2H)7.92-8.12(m,4H)9.12-9.37(m,1H)10.93-11.13(m,1H)
59。(R)-3-((R)-3-(2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物59。LCMS(m/z):451.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.44-1.66(m,3H)2.05(dd,J＝14.06,8.34Hz,1H)2.40-2.53(m,4H)2.66(dd,J＝14.04,3.33Hz,27H)2.99-3.07(m,2H)3.16(dd,J＝17.02,8.12Hz,1H)3.59(dd,J＝16.97,10.27Hz,1H)3.74-3.87(m,2H)4.63(dd,J＝10.17,3.28Hz,1H)6.80-7.05(m,2H)7.42-7.77(m,6H)9.01-9.09(m,1H)11.04(s,1H)
60。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[60]的合成
通过方法A合成化合物60。LCMS(m/z):491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),3.81(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),3.60(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.26-3.23(m,2H),3.18(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.78(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.68(d,J＝14.1Hz,1H),2.61(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.09-2.03(m,2H),1.60(s,3H)。
61。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物61。LCMS(m/z):477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.15(d,J＝6.26Hz,3H)1.59(s,3H)1.93-2.14(m,1H)2.54-2.74(m,1H)3.05(s,3H)3.09-3.24(m,2H)3.49-3.67(m,1H)3.75-3.89(m,2H)3.89-4.03(m,1H)4.52-4.76(m,1H)7.02(d,J＝8.75Hz,2H)7.49-7.81(m,6H)9.02-9.42(m,1H)10.85-11.19(m,1H)
62。(R)-3-((R)-3-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[62]的合成
通过方法C合成化合物62。LCMS(m/z):379.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),9.28-9.22(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.68-4.59(m,1H),3.56(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.17-3.09(m,1H),3.06(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.04(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.59(s,3H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
64。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[64]的合成
通过方法A合成化合物64。LCMS(m/z):472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),9.28(s,1H),9.16(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(qd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.64(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.21(dd,J＝17.2,8.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.08(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
65。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物65。LCMS(m/z):434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.05(dd,J＝14.01,8.39Hz,1H)2.56-2.75(m,1H)2.99-3.10(m,3H)3.18(dd,J＝17.07,8.22Hz,2H)3.61(dd,J＝17.02,10.42Hz,5H)4.67(s,3H)7.68(d,J＝8.17Hz,1H)7.76(d,J＝8.36Hz,2H)7.80-7.97(m,2H)8.31(d,J＝8.12Hz,1H)8.90(d,J＝2.01Hz,1H)11.04(s,1H)
66。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物66。LCMS(m/z):434.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.05(dd,J＝14.04,8.41Hz,1H)2.66(dd,J＝14.01,3.45Hz,1H)3.05(s,3H)3.16(dd,J＝17.04,8.14Hz,2H)3.89(s,4H)4.63(d,J＝7.14Hz,1H)6.92(d,J＝8.71Hz,1H)7.59-7.85(m,4H)8.06(dd,J＝8.66,2.59Hz,1H)8.54(d,J＝2.45Hz,1H)11.04(宽s.,1H)
68。(R)-N-羟基-2-甲基-3-((R)-3-(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物68。LCMS(m/z):434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.58(s,3H)1.92-2.15(m,1H)2.58-2.73(m,1H)3.05(s,3H)3.15(dd,J＝17.02,8.12Hz,2H)4.45-4.76(m,1H)6.48(d,J＝9.44Hz,1H)7.67(s,3H)7.87(dd,J＝9.44,2.64Hz,1H)8.22(d,J＝2.54Hz,1H)11.03(s,1H)
69。(R)-3-((R)-3-(4'-(2-氰基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物69。LCMS(m/z):470.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.45-1.78(m,9H)2.07(d,J＝8.36Hz,1H)2.65(d,J＝2.64Hz,1H)3.05(s,3H)3.10-3.25(m,2H)3.50-3.69(m,1H)4.51-4.78(m,1H)7.61(d,J＝8.46Hz,2H)7.67-7.84(m,5H)11.04(s,1H)
70。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物70。LCMS(m/z):472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)2.06(dd,J＝14.01,8.39Hz,1H)2.67(dd,J＝14.11,3.30Hz,1H)3.05(s,3H)3.19(dd,J＝17.12,8.17Hz,2H)3.56-3.70(m,3H)4.67(d,J＝7.09Hz,1H)7.80(d,J＝8.41Hz,2H)8.03(d,J＝8.41Hz,2H)8.09(d,J＝4.30Hz,1H)8.23(s,1H)8.83(d,J＝5.14Hz,1H)11.04(s,1H)
71。(R)-3-((R)-3-(4-(2-乙基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物71。LCMS(m/z):432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.16-1.39(m,2H)1.49-1.66(m,2H)2.09(s,1H)2.65(宽s.,1H)2.85-2.99(m,2H)3.00-3.10(m,2H)3.20(dd,J＝17.22,8.17Hz,2H)3.63(dd,J＝16.99,10.39Hz,2H)4.51-4.81(m,2H)7.74-8.13(m,4H)8.71(d,J＝5.58Hz,1H)11.05(s,1H)
72。(2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法A合成化合物72。LCMS(m/z):463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.94-2.14(m,1H)2.60-2.74(m,1H)3.05(s,3H)3.10-3.22(m,2H)3.41-3.51(m,2H)3.53-3.70(m,1H)4.42-4.77(m,3H)7.27-7.50(m,2H)7.72(d,J＝7.68Hz,6H)9.11-9.35(m,1H)10.89-11.15(m,1H)
73。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(1-(羟基甲基)环丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
通过方法C合成化合物73。LCMS(m/z):473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm0.64-0.91(m,4H)1.59(s,3H)1.92-2.15(m,1H)2.57-2.74(m,2H)3.05(s,3H)3.10-3.23(m,2H)3.55(s,3H)4.46-4.78(m,2H)7.38(d,J＝8.31Hz,2H)7.51-7.82(m,6H)9.05-9.42(m,1H)11.03(s,1H)
74。(2R)-N-羟基-2-甲基-3-((5R)-3-(4'-(甲基亚磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺[74]的合成
通过方法A合成化合物74。LCMS(m/z):465.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.07(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.67(qd,J＝8.4,3.8Hz,1H),3.63(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.20(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.08(s,3H),2.80(s,3H),2.69(dd,J＝14.0,3.5Hz,1H),2.08(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.62(s,3H)。
75。(2R)-N-羟基-3-((5R)-3-(4'-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺丙酰胺[75]的合成
通过方法A合成化合物75。LCMS(m/z):477.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1HNMR(500MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),4.65(qd,J＝8.3,3.5Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.44(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),3.21(s,3H),3.22-3.14(m,1H),3.07(s,3H),2.68(dd,J＝14.1,3.4Hz,1H),2.06(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),1.60(s,3H)。
76。(2R)-N-羟基-2-甲基-3-((5R)-3-(4'-(S-甲基亚胺磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(甲磺酰基)丙酰胺[76]的合成
通过方法A合成化合物76。LCMS(m/z):480.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)11.08(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),4.72-4.65(m,1H),3.73-3.59(m,1H),3.64(s,3H),3.21(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.08(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.62(s,3H)。
77。(R)-3-((R)-3-(4'-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[77]的合成
通过方法A合成化合物77。LCMS(m/z):470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),9.26(s,1H),8.15(s,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),4.70-4.58(m,1H),3.61(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.18(dd,J＝17.0,8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.67(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.06(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H),1.59(s,3H)。
78。(R)-3-((R)-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[78]的合成
化合物78通过方法A合成。LCMS(m/z):404.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),8.88-8.79(m,2H),8.19-8.08(m,2H),8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),4.68(ddt,J＝12.1,8.7,3.9Hz,1H),3.63(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.19(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.68(dd,J＝14.9,3.6Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.59(s,3H)。
79。(R)-3-((R)-3-(2',6'-二氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[79]的合成
化合物79通过方法A合成。LCMS(m/z):469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),9.29(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝10.1Hz,2H),4.72-4.60(m,1H),3.84(s,3H),3.61(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.18(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.07(dd,J＝13.7,8.7Hz,1H),1.60(s,3H)。
80。(R)-3-((R)-3-(4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[80]的合成
化合物80通过方法A合成。LCMS(m/z):452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.04(d,J＝5.4Hz,1H),4.72-4.58(m,1H),3.87(s,3H),3.61(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.17(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.67(dd,J＝13.8,2.8Hz,1H),2.05(dd,J＝14.1,8.5Hz,1H),1.59(s,3H)。
82。(R)-3-((R)-3-(4-(3-氯吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[82]的合成
化合物82通过方法A合成。LCMS(m/z):438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.75(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),3.62(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.18(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.06(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H),1.59(s,3H)。
83。(R)-3-((R)-3-(4-(4-氟吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[83]的合成
化合物83通过方法B合成。LCMS(m/z):422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),8.69(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,2H),8.15-8.10(m,1H),7.86(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),4.67(ddt,J＝11.8,8.6,4.0Hz,1H),3.62(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.19(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.76-2.64(m,1H),2.07(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
84。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[84]的合成
化合物84通过方法B合成。LCMS(m/z):462.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),8.85(s,1H),8.28-8.13(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.83-7.77(m,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),4.71-4.58(m,1H),3.62(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.18(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.06(s,3H),2.68(dd,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.06(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),1.60(s,3H),1.49(s,6H)。
85。(R)-3-((R)-3-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[85]的合成
化合物85通过方法B合成。LCMS(m/z):418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),8.84-8.58(m,3H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),4.76-4.62(m,1H),3.64(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),3.07(s,3H),2.72-2.65(m,1H),2.34(s,3H),2.07(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
86。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[86]的合成
化合物86通过方法B合成。LCMS(m/z):491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.03(s,1H),9.25(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.63(ddt,J＝11.6,8.4,3.6Hz,1H),3.59(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),3.40-3.23(m,2H),3.26(s,3H),3.16(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.85-2.62(m,3H),2.05(dd,J＝14.6,7.8Hz,1H),1.59(s,3H)。
87。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-(羟基甲基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的合成
化合物87通过方法C合成。LCMS(m/z):447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.15(s,2H)1.59(s,3H)1.99-2.12(m,1H)2.22(s,3H)2.60-2.73(m,1H)3.05(s,3H)3.12-3.23(m,2H)3.51-3.66(m,2H)3.93-4.11(m,1H)4.49(s,2H)4.56-4.75(m,1H)5.73(s,3H)7.09-7.28(m,3H)7.40(d,J＝8.12Hz,2H)7.69(d,J＝8.07Hz,2H)11.04(s,1H)
88.(R)-3-((R)-3-(2',6'-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[88]的合成
化合物88通过方法B合成。LCMS(m/z):497.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),9.25(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),4.71-4.57(m,1H),3.85(q,J＝6.5Hz,1H),3.60(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),3.16(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.75(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),2.65(m,2H),2.05(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),1.58(s,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)。
89。(R)-3-((R)-3-(2'-氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[89]的合成
化合物89通过方法A合成。LCMS(m/z):479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),9.28(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(m,1H),7.34(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),4.73-4.53(m,1H),3.89(q,J＝6.1Hz,1H),3.62(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),3.24-3.13(m,1H),3.07(s,3H),2.77(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.73-2.64(m,2H),2.07(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.61(s,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
90。(R)-3-((R)-3-(2'-甲基-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[90]的合成
化合物90通过方法A合成。LCMS(m/z):475.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),9.27(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.14-7.07(m,3H),4.72-4.60(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.61(dd,J＝16.9,10.5Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),3.07(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.22(s,3H),2.06(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),1.61(s,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)。
92。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4-(异噻唑-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[92]的合成
化合物92通过方法A合成。LCMS(m/z):410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.96-2.19(m,1H)2.58-2.76(m,1H)3.05(s,3H)3.12-3.25(m,1H)3.49-3.74(m,1H)4.52-4.78(m,1H)7.71(d,J＝8.02Hz,2H)7.90(d,J＝8.02Hz,2H)9.10(s,1H)9.19-9.34(m,1H)9.45(s,1H)10.88-11.25(m,1H)
93。(R)-3-((R)-3-(4'-((2S,3R)-2,3-二羟基丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[93]的合成
化合物93通过方法A合成。LCMS(m/z):491.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)ppm1.18(d,J＝5.48Hz,3H)1.71(s,3H)1.96(宽s.,4H)2.55-2.79(m,3H)2.83-2.99(m,2H)3.11-3.33(m,1H)3.50-3.80(m,3H)4.75(d,J＝7.48Hz,1H)7.22-7.47(m,2H)7.51-7.90(m,6H)
94。(R)-3-((R)-3-(4'-((S)-1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[94]的合成
化合物94通过方法A合成。LCMS(m/z):463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.89-2.13(m,1H)2.66(dd,J＝14.01,3.30Hz,1H)3.05(s,3H)3.16(dd,J＝17.02,8.12Hz,2H)3.41-3.48(m,4H)3.59(dd,J＝16.97,10.27Hz,2H)4.47-4.76(m,2H)7.28-7.87(m,8H)
95。(R)-3-((R)-3-(4'-((R)-1,2-二羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[95]的合成
化合物95通过方法A合成。LCMS(m/z):463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.92-2.17(m,1H)2.54-2.80(m,1H)3.05(s,3H)3.11-3.23(m,1H)3.45(d,J＝5.87Hz,2H)3.51-3.71(m,1H)4.57(s,3H)5.13-5.35(m,1H)7.43(d,J＝8.27Hz,2H)7.57-7.86(m,6H)9.24(s,1H)
96。(2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,3-二羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[96]的合成
化合物96通过方法B合成。LCMS(m/z):477.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),9.29(s,1H),7.83-7.70(m,4H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),5.24-5.09(m,1H),4.72(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.66(dd,J＝10.2,3.5Hz,1H),3.66-3.58(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.46(dt,J＝10.4,6.1Hz,1H),3.19(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),3.08(s,3H),2.69(dd,J＝14.1,3.4Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.61(s,3H)。
97.(R)-3-((R)-3-(4-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[97]的合成
化合物97通过实施例22的方法合成。LCMS(m/z):487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.58(s,3H)1.89-2.18(m,3H)2.56-2.80(m,2H)3.05(s,3H)3.09-3.23(m,2H)3.36-3.48(m,3H)3.48-3.69(m,1H)4.45-4.58(m,1H)4.58-4.98(m,2H)5.19-5.47(m,1H)7.25-7.87(m,8H)
98。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[98]的合成
化合物98通过实施例22的方法合成。LCMS(m/z):487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.49-1.67(m,5H)1.75-1.89(m,2H)2.03(dd,J＝13.62,7.95Hz,1H)2.63(dd,J＝14.04,3.28Hz,1H)2.78-3.05(m,4H)3.12(dd,J＝17.04,8.05Hz,2H)3.54(dd,J＝17.02,10.42Hz,2H)3.79(dt,J＝11.51,4.18Hz,2H)4.63(dd,J＝10.25,3.06Hz,1H)7.35-7.74(m,4H)11.01(s,1H)
99。(R)-3-((R)-3-(4-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[99]的合成
化合物99通过实施例22的方法合成。LCMS(m/z):487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.58(s,3H)1.89-2.18(m,3H)2.56-2.80(m,2H)3.05(s,3H)3.09-3.23(m,2H)3.36-3.48(m,3H)3.48-3.69(m,1H)4.45-4.58(m,1H)4.58-4.98(m,2H)5.19-5.47(m,1H)7.25-7.87(m,8H)
100。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[100]的合成
化合物100通过方法A合成。LCMS(m/z):440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),8.67(s,2H),7.90-7.74(m,2H),7.74-7.58(m,2H),4.69(dtd,J＝11.7,8.4,3.6Hz,1H),3.69-3.57(m,1H),3.20(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),3.07(s,3H),2.78-2.62(m,1H),2.08(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
102。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2-羟基乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[102]的合成
化合物102通过方法A合成。LCMS(m/z):465.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)ppm1.50-1.78(m,3H)1.87-2.07(m,10H)2.75-3.07(m,4H)3.17(dd,J＝16.99,8.49Hz,1H)3.60(dd,J＝16.92,10.32Hz,1H)3.77(t,J＝6.77Hz,2H)4.70-4.98(m,2H)7.38(d,J＝8.12Hz,2H)7.44-7.73(m,4H)。
103。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[103]的合成
化合物103通过方法C合成。LCMS(m/z):451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)ppm1.63-1.75(m,4H)1.76-1.85(m,2H)2.61-2.79(m,3H)3.02(s,3H)3.09-3.27(m,2H)3.50-3.71(m,2H)4.59-4.70(m,2H)4.71-4.87(m,1H)7.42-7.51(m,2H)7.51-7.67(m,5H)
104。(R)-3-((R)-3-(4'-(氰基甲基)-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[104]的合成
化合物104通过方法A合成。LCMS(m/z):460.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,4H)1.94-2.18(m,1H)2.58-2.72(m,1H)3.05(s,3H)3.09-3.24(m,2H)3.48-3.68(m,1H),4.10(s,3H)4.55-4.78(m,1H)6.51(s,1H)7.47(d,J＝8.17Hz,3H)7.52-7.72(m,6H)9.25(s,1H)11.04(s,1H)
105。(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[105]的合成
化合物105通过方法C合成。LCMS(m/z):452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.58(s,3H)1.97-2.18(m,2H)2.61-2.75(m,2H)3.05(s,4H)3.10-3.24(m,3H)3.50-3.72(m,3H)3.89(s,3H)4.50-4.81(m,2H)6.83-7.07(m,2H)7.50-7.60(m,2H)7.60-7.74(m,1H)7.87-8.06(m,1H)8.26-8.52(m,1H)
107。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[107]的合成
化合物107通过方法C合成。LCMS(m/z):479.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.04(d,J＝6.11Hz,3H)1.59(s,3H)1.95-2.16(m,1H)2.68(s,3H)3.05(s,3H)3.12-3.22(m,2H)3.51-3.69(m,2H)3.73-3.93(m,1H)4.48-4.71(m,1H)7.29(d,J＝8.17Hz,2H)7.53-7.82(m,5H),9.30(s,1H),11.03(s,1H)
108。(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[108]的合成
化合物108通过方法C合成。LCMS(m/z):452.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.58(s,3H)1.98-2.16(m,1H)2.56-2.78(m,1H)3.05(s,3H)3.09-3.24(m,2H)3.57(d,J＝10.37Hz,2H)4.58-4.79(m,1H)6.42(d,J＝7.04Hz,1H)6.57(s,1H)7.47-7.61(m,2H)7.66(s,1H)7.78(d,J＝7.09Hz,1H)11.04(s,1H)
109。(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[109]的合成
化合物109通过方法C合成。LCMS(m/z):452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,3H)1.96-2.17(m,2H)2.58-2.74(m,2H)3.05(s,3H)3.12-3.23(m,3H)3.54-3.68(m,3H)4.62(s,3H)7.61(s,3H)7.66-7.76(m,1H)7.94-8.13(m,1H)8.58-8.81(m,1H)10.88-11.12(m,1H)
110。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[110]的合成
化合物110通过方法C合成。LCMS(m/z):479.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.31-1.67(m,8H)1.95-2.11(m,2H)2.60-2.78(m,2H)3.05(s,3H)3.11-3.22(m,2H)3.47-3.70(m,2H)4.51-4.80(m,2H)7.56(s,7H)9.11-9.42(m,1H)10.84-11.15(m,1H)
111。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[111]的合成
化合物111通过方法B合成。LCMS(m/z):472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.05(s,1H),9.05(s,1H),8.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.75-4.59(m,1H),3.64(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),3.20(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),3.07(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.08(dd,J＝14.1,8.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
112。(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(2-异丙基吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[112]的合成
化合物112通过方法C合成。LCMS(m/z):464.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.02-1.35(m,10H)2.01-2.17(m,2H)2.55-2.75(m,2H)2.91-3.27(m,8H)4.01(d,J＝7.09Hz,2H)4.57-4.80(m,1H)7.51(s,1H)7.59(d,J＝9.83Hz,2H)7.71(s,1H)7.92-8.11(m,1H)8.74(s,1H)11.04(s,1H)
113。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[113]的合成
化合物113通过方法C合成。LCMS(m/z):465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.58(s,3H)2.11(s,5H)2.55-2.73(m,2H)3.05(s,3H)3.10-3.22(m,2H)3.77(s,5H)4.54-4.79(m,1H)6.72-6.96(m,2H)7.04-7.18(m,1H)7.31-7.41(m,1H)7.44-7.57(m,2H)9.12-9.37(m,1H)10.89-11.11(m,1H)
114。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[114]的合成
化合物114通过方法C合成。LCMS(m/z):489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.94-2.18(m,2H)2.57-2.75(m,2H)3.05(s,3H)3.10-3.23(m,3H)3.53-3.69(m,1H)4.58-4.80(m,2H)7.54-7.89(m,6H)8.06-8.23(m,2H)9.11-9.33(m,1H)10.93-11.13(m,1H)
115。(R)-3-((R)-3-(2,2'-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[115]的合成
化合物115通过方法C合成。LCMS(m/z):497.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.06(d,J＝6.06Hz,3H)1.97-2.15(m,1H)2.67(d,J＝12.08Hz,4H)3.05(s,3H)3.20(s,2H)3.52-3.69(m,2H)3.76-3.95(m,1H)4.53-4.78(m,2H)7.23(d,J＝7.53Hz,2H)7.37(s,1H)7.45-7.65(m,3H)11.04(s,1H)
116。(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)-3-((R)-3-(2,2',6'-三氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)丙酰胺[116]的合成
化合物116通过方法C合成。LCMS(m/z):515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm0.98-1.15(m,3H)1.18-1.31(m,1H)1.99-2.17(m,2H)2.59-2.70(m,2H)2.70-2.81(m,1H)3.05(s,3H)3.10-3.22(m,2H)3.52-3.66(m,1H)3.76-3.95(m,1H)4.58-4.74(m,1H)4.75-4.86(m,1H)7.23-7.37(m,2H)7.48-7.62(m,2H)7.64-7.79(m,1H)
117。(R)-3-((R)-3-(3-氟-4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[117]的合成
化合物117通过方法A合成。LCMS(m/z):440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.60-8.53(m,1H),7.70-7.57(m,5H),4.70(ddd,J＝19.0,8.5,3.9Hz,1H),3.63(dd,J＝17.1,10.4Hz,1H),3.19(dd,J＝17.2,8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.71-2.63(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.60(s,3H)。
118。(R)-3-((R)-3-(4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[118]的合成
化合物118通过方法C合成。LCMS(m/z):450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.59(s,2H)1.90-2.19(m,1H)2.57-2.69(m,3H)2.98-3.10(m,2H)3.12-3.27(m,1H)3.57-3.70(m,2H)4.49-4.90(m,2H)7.44-7.88(m,3H)9.11-9.45(m,1H)11.05(s,1H)
119。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(3-氟吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[119]的合成
化合物119通过方法A合成。LCMS(m/z):440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.04(s,1H),8.72(d,J＝2.6Hz,1H),8.55(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.62(dt,J＝8.2,1.6Hz,1H),4.67(dtd,J＝10.4,8.4,3.5Hz,1H),3.65(ddd,J＝17.4,10.5,1.7Hz,1H),3.24(ddd,J＝17.4,8.4,1.7Hz,1H),3.07(s,3H),2.71(dd,J＝14.2,3.5Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),1.61(s,3H)。
121。(R)-N-羟基-3-((R)-3-(4'-((R)-2-羟基丙基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[121]的合成
化合物121通过方法A合成。LCMS(m/z):475.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.06(d,J＝6.06Hz,4H)1.88-2.11(m,2H)2.26(s,4H)2.55-2.77(m,4H)3.05(s,3H)3.09-3.20(m,2H)3.47-3.65(m,2H)3.74-3.97(m,1H)4.51-4.75(m,1H)7.25(d,J＝2.35Hz,5H)7.41-7.64(m,2H)10.86-11.13(m,1H)
122。(R)-3-((R)-3-(2,6-二氟-4'-((R)-2-羟基丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[122]的合成
化合物122通过方法A合成。LCMS(m/z):497.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm1.06(d,J＝6.11Hz,3H)1.96-2.20(m,2H)2.55-2.76(m,3H)3.05(s,3H)3.08-3.22(m,2H)3.51-3.67(m,2H)3.76-3.96(m,1H)4.57-4.81(m,1H)7.34(q,J＝8.15Hz,4H)7.46(d,J＝8.12Hz,2H)11.05(s,1H)
123。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[123]的合成
步骤1:(R)-3-((S)-3-(4-溴-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯[123a]的合成
在室温向(R)-2-甲基-2-(甲磺酰基)戊-4-烯酸苄基酯(11g，39.0mmol)和(Z)-4-溴-2-氟-N-羟基苯甲亚胺酰氯(11.02g，43.6mmol)在Et2O(150mL)中的混合液中加入三乙胺(10.86mL，78mmol)。刚加入TEA后形成白色沉淀。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，然后过滤。将该溶液浓缩，并将剩余的物质经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,5至20％)。极性较小的级分为所需的的非对映异构体(3.2g，6.42mmol，16.48％收率)。LCMS:(m/z):500.1[M+H]+
步骤2:(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯[123b]的合成
向(R)-3-((R)-3-(4-溴-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯(1.4g，2.81mmol)、丁-2-炔酸(0.354g，4.21mmol)、DBU(0.847mL，5.62mmol)、1,4-双(二苯基膦基)-丁烷(0.024g，0.056mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(0.020g，0.028mmol)的混合液中加入DMSO(14mL)。将生成的混合液用氩气冲洗5min。将该混合液在95℃搅拌3h，随后加入200mg的丁-2-炔酸、15mg的1,4-双(二苯基膦基)-丁烷、10mg的钯催化剂和0.3ml的DBU。将烧瓶用氩气再次冲洗，并将该混合液在95℃再搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱纯化,(EtOAc/庚烷,10至40％)，得到产物123b(570mg，44.3％收率)。LCMS:(m/z)458.4[M+H]+。
步骤3。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸[123c]的合成
向(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸苄基酯(470mg，1.027mmol)在MeOH(3ml)、THF(3mL)和水(3mL)中的混合液中加入LiOH(123mg，5.14mmol)。将得到的混合液在25℃搅拌2h。将该反应混合液浓缩，用5ml水稀释，然后用3.0N HCl水溶液酸化。将得到的混合液用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质未经进一步纯化地继续用于下一个步骤。LCMS:(m/z)368.2[M+H]+。
步骤4。(2R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺[123d]的合成
向在DCM(4mL)中的(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(377mg，1.027mmol)中加入EDC.HCl(354mg，1.849mmol)和HOAT(280mg，2.054mmol)，并将得到的混合液搅拌10-20min。然后加入三乙胺(0.358mL，2.57mmol)，随后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(241mg，2.054mmol)。将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液过滤，并将滤液经硅胶柱色谱纯化,(EtOAc/庚烷，20至75％)，得到产物123d(397mg，83％收率)。
步骤5。(R)-3-((R)-3-(2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺[123]的合成
向123d(397mg，0.851mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，3.19mL，12.76mmol)。将得到的混合液在25℃搅拌25min。然后将该反应溶液浓缩，并将粗制的物质经硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM，0％至2.5％)，得到产物123(235mg，71.5％收率)。LC-MS:(m/z)383.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)1.69(s,3H)1.90-2.02(m,1H)2.02-2.11(m,3H)2.13-2.29(m,6H)2.66(dd,J＝14.18,3.33Hz,1H)3.01(s,3H)3.18(ddd,J＝17.31,8.51,2.01Hz,1H)3.60(ddd,J＝17.30,10.36,2.03Hz,1H)4.65-4.82(m,1H)7.08-7.31(m,2H)7.58-7.79(m,1H)
药物活性实施例
铜绿假单胞菌LpxC抑制试验
根据Hyland等人的一般方法制备铜绿假单胞菌LpxC蛋白(Journal ofBacteriology 1997 179,2029-2037：Cloning,expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa：ametalloamidase of thelipid Abiosynthesis pathway(来自铜绿假单胞菌的UDP-3-O-acyl-GlcNAc脱乙酰基酶的克隆、表达和纯化：脂质A生物合成途径的metalloamidase))。使用偶联AppliedBiosystems MDS Sciex 4000QTRAP质谱仪的Agilent 1200 Capillary HPLC系统开发用于定量LpxC产物的LC-MS/MS方法。使用Applied Biosystems MDS Sciex Analyst软件控制各仪器。通过水解P.a.LpxC催化的LpxC底物来制备LpxC反应产物(UDP-3-O-(R-3-羟基酰基)-葡糖胺)，并使用反向色谱法、用Phenomenex Luna C18(2)4.6x 50mm柱纯化。生成LpxC产物标准曲线以评价LC-MS/MS方法的灵敏度和动态范围。简言之，将化合物与1nM铜绿假单胞菌LpxC一起在室温预孵育30min.。通过添加2μM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-GlcNAc启动反应。反应在384-孔培养板上在室温进行20min，所述培养板的各孔中具有50μL总体积，其包含50mM磷酸钠pH 7.5、0.005％Trition X-100。在用1.8％HOAc(向各孔中加入5μL的20％HOAc)使反应停止后，使用LC-MS/MS方法分析反应混合物，使用LpxC产物标准曲线将峰面积转化成产物浓度。总活性(0％抑制对照)获自不使用抑制剂的反应，且100％抑制对照是反应开始前使用猝灭的样品的背景。为了进行IC50测定，用Microsoft Excel将峰面积转化成抑制百分比。使用XLfit将抑制百分比值对log化合物浓度作图。在XLfit中使用非线性回归算法使数据拟合至4-参数逻辑方程以回到IC50和最大斜率值(hill slope)。
细菌筛选和培养
通过在35℃、在环境空气中、在5％血琼脂(Remel,Lenexa,Kans.)上连续两次过夜传代从-70℃冷冻储备物中培养细菌分离物。质量控制和铜绿假单胞菌ATCC 27853)来自美国典型培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC；Rockville,Md.)，且PAO1从Dr.K.Poole接收。
敏感性测试
根据Clinical and Laboratories Institute(CLSI)指南、通过肉汤微量稀释方法测定最小抑菌浓度(MIC)。简言之，将新鲜的细菌过夜培养物混悬于无菌盐水中，调整至0.5McFarland浊度标准，然后在阳离子调整的Mueller-Hinton Broth II(MHB；Remel BBL)中稀释20010倍，得到约5x105菌落形成单位(CFU)/mL的最终接种物。以100倍的最高最终测定浓度，在100％二甲亚砜(DMSO)中将化合物进行2倍系列稀释；将得到的系列稀释的化合物用无菌水进行1:10稀释。将10μl在10％DMSO中的药物系列稀释液转移至微量滴定孔中，并将90μl的细菌悬液接种至各孔中。所有接种的微量稀释托盘在环境空气中、在37 35℃孵育20小时。孵育后，在微量滴定板读板器中在600nm对检测板读数，并进行目测检查以确定具有所述OD值MIC终点孔。将防止可见生长的化合物的最低浓度记录为MIC。通过测试针对实验室质量控制菌株的环丙沙星、根据CLSI指导原则，监测该试验的性能。
通过上文所述方法测量的所选择化合物的铜绿假单胞菌LpxC抑制活性和抑制铜绿假单胞菌生长的MIC数据，在表A中报道。
表A
本领域技术人员将会认识到，或能够使用不超过常规的实验确定，许多与本文所述具体实施方案和方法等同的方案和方法。所述等同方案和方法意在包括在所附权利要求的范围内。
Claims (22)
1.式(I)的化合物或其可药用盐:
其中:
Z是N或CR1，其中R1选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
R4是H或C1-4烷基；
X选自H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和CN；
L选自-C≡C-、-CR5＝CR6-、-O-、-S-和A与包含Z的环之间的直接键；
R5和R6独立地选自H、卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
A是卤代基、CN或任选地被取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基，
其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-6链烯基、C2-6炔基、包含至多4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元的杂芳基和包含至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的4-6元的杂环基各自任选地被至多三个选自以下的基团取代：卤素、羟基、CN、R10、-(CH2)0-2OR10、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10、-S(O)(NH)R10和-(CH2)0-2N(R10)2；
其中R10各自独立地是H或C1-4烷基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：氨基、羟基、C1-4烷氧基和CN；且-N(R10)2可以表示5-6元的杂环，其任选地包含另外的作为环成员的选自N、O和S的杂原子，且任选地被1或2个选自以下的基团取代：氧代、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氨基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X是H或F。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3是甲基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是H。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Z是CH或CF。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Z是N。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐，其中A-L-是式的基团，其中A是任选地被取代的选自C1-4烷基和C3-6环烷基的基团，其中A任选地被至多3个选自卤素、羟基、CN、-OR和-N(R10)2的基团取代，其中R10各自独立地是H或C1-4烷基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中A是C1-4烷基或环丙基，且任选地被F、OH或OMe取代。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其具有下式的结构:
或其可药用盐。
11.药物组合物，其包含:
根据权利要求1至10中任意一项的的化合物或其可药用盐，和
可药用载体。
12.药物组合产品，其包含:
根据权利要求1至10中任意一项的的化合物或其可药用盐，
抗菌有效量的第二种治疗剂，和
可药用载体。
13.根据权利要求12的药物组合产品组合物，其中所述第二种治疗剂选自氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、Tegacyclin、利福平、万古霉素和多粘菌素。
14.在革兰氏阴性细菌中抑制脱乙酰酶的方法，其包括:
将革兰氏阴性细菌与根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐接触。
15.治疗患有革兰氏阴性细菌感染的个体的方法，其包括:
向个体施用抗菌有效量的根据权利要求1至10中任意一项的的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
16.权利要求15的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染是包括至少一种选自以下的细菌的感染：假单胞菌属(Pseudomonas)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)、伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenesxylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜血菌属(Haemophilus)、莫拉氏菌属(Moraxella)、拟杆菌属(Bacteroids)、弗朗西丝氏菌属(Fransicella)、志贺菌属(Shigella)、变形杆菌属(Proteus)、弧菌属(Vibrio)、沙门氏菌属(Salmonella)、博德特菌属(Bordetella)、螺杆菌属(Helicobactor)、军团菌属(Legionella)、柠檬酸杆菌属(Citrobactor)、沙雷氏菌属(Serratia)、弯曲杆菌属(Campylobactor)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和奈瑟氏球菌属(Neisseria)。
17.权利要求16的方法，其中所述细菌属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，其选自沙雷氏菌属(Serratia)、变形杆菌属(Proteus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、摩根菌属(Morganella)、西地西菌属(Cedecea)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和爱德华菌属(Edwardsiella)物种和大肠埃希氏菌(Escherichia coli)。
18.用作药物的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
19.用于治疗革兰氏阴性细菌感染的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
20.根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗革兰氏阴性细菌感染，其中所述细菌感染选自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜血菌属(Haemophilus)和奈瑟氏球菌属(Neisseria)物种。
21.根据权利要求1至10中任意一项的的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中治疗革兰氏阴性细菌感染，其中所述细菌感染选自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜血菌属(Haemophilus)和奈瑟氏球菌属(Neisseria)物种。
22.权利要求21的应用，其中所述细菌感染由选自以下的肠杆菌科引起：沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、普罗威登斯菌属、摩根菌属、西地西菌属和爱德华菌属物种和大肠埃希氏菌。
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