KR20180088456A - 항박테리아 화합물로서의 치환된 벤자지논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (IA)의 LpxC 항박테리아 화합물, 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조, 박테리아 감염, 특히 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 것을 위한 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 LpxC 억제제 항박테리아 화합물, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조 공정 및 방법, 박테리아 감염을 위한 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
지난 수십년에 걸쳐, 항미생물 내성의 빈도 및 심각한 감염성 질환과의 그의 연관성이 놀라운 속도로 증가하였다. 예를 들어, 미국에서, 질병 관리 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)는 조합된, 박테리아를 포함하는, 모든 유형의 미생물로부터의 대략 170만건의 병원-연관 감염이 매년 99,000건의 사망을 유발하거나 또는 이에 기여하는 것으로 추정한다. 병원 조사가 수행된 유럽에서, 그람-음성 감염의 카테고리는 매년 25,000건의 사망 중 2/3을 차지하는 것으로 추정된다. 병원내 감염은 중증 폐렴 및 요로, 혈류 및 신체의 다른 부위의 감염을 유발할 수 있다. 많은 유형은 항생제로 공격하기가 어렵고, 항생제 내성은 병원 외부의 사람을 감염시킬 수 있는 그람-음성 박테리아로 확산되고 있다 (문헌 [Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010] 참조). 이러한 내성의 높은 비율은 병원내 감염과 연관된 이환율, 사망률, 및 비용을 증가시킨다. 또한, 새로운 항박테리아제의 개발과 연관된 비용 및 규제 챌린지는, 크지 않은 향후 수익성에 대한 자각과 조합되어, 불행히도 대부분의 주요 제약 회사가 가장 필요한 시기에 항감염성 약물 연구를 종료하도록 하였다. 새로운 항박테리아 작용 방식을 갖는 신규 주요 시리즈를 확인할 큰 필요가 있다는 것이 자주 언급되지만, 실제로 이러한 목표는 매우 달성하기 어려운 채로 남아있다.
항박테리아 내성의 문제는 다중 항박테리아제에 내성인 박테리아 균주의 존재에 의해 복잡해진다. 이는 통상적으로 관련 기술분야에 다음과 같이 교시되어 있다: 그람-음성 내성은 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 및 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에서의 광역 베타-락타마제 (ESBL), 엔테로박터(Enterobacter) 종 및 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii) 중에서의 높은 수준 제3 세대 LpxC (Amp C) 베타-락타마제 내성, 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터(Acinetobacter), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)에서 관찰된 다중약물-내성 유전자를 포함한다.
약물 내성 그람-음성 감염은 공중 보건, 특히 심각한 질병의, 입원 환자에 대해 증가하는 위협이다. 다중약물 내성 슈도모나스 아에루기노사 및 아시네토박터 종뿐만 아니라 약물 내성 클레브시엘라 뉴모니아에로부터 발생한 감염은 치료 옵션이 거의 남아 있지 않기 때문에 의료 사회를 곤란하게 한다. 불행히도, 현행 요법에 대한 내성은 계속 확산되고 있지만, 이들 감염을 치료하는 새로운 임상 작용제는 거의 없다.
그람-음성 박테리아에서의 신생 표적 중 하나는 전형적으로 외막의 외부 소엽을 구성하는 인산화, 헥사아실화 글루코사민 디사카라이드인 지질 A의 생합성 경로이다. 그람-음성 박테리아의 외막은 항생제에 대해 박테리아를 보호하는 투과성 장벽으로서 작용하는 리포폴리사카라이드 (LPS)로 구성된다. LPS의 막 앵커로서, 지질 A는 외막에서의 LPS 조립에 필수적이다. 지질 A는 LPS의 독성 성분이고 박테리아 생존에 요구되기 때문에, 그의 생합성의 억제는 박테리아에 치명적이다. 따라서, 지질 A의 생합성에서의 효소를 표적화하는 억제제는 그람-음성 병원체에 대해 선택적인 항생제로서 작용하고 보다 효과적으로 그람-음성 패혈증을 감소시킬 수 있다. 지질 A의 생합성에 수반되는 9종의 특유한 효소 중에서, UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)는 지질 A의 생합성 경로에서 첫 번째 개입 단계인 전체 단계의 두 번째를 촉매하는 아연-의존성 메탈로아미다제이다. 추가적으로, LpxC는 그람-음성 박테리아 중에서 고도로 보존되고 임의의 다른 기지의 아연금속효소와 서열 상동성을 공유하지 않는다.
따라서, LpxC는 구조-기반 약물 설계를 위한 매력적인 표적이 되었고, LpxC 억제제에 대한 연구는 그람-음성 박테리아에 대한 현행 항생제 요법의 개발에서 매우 유망한 전략이다. 집약적인 노력이 최근 수년간 항박테리아 약물 설계의 개발을 위한 LpxC 억제제 및 그람-음성 박테리아를 표적화하는 작용제를 확인하는 데 소비되었다. 지금까지 LpxC의 억제제가 승인되지 않았기 때문에, 이 새로운 화학물질 부류로부터의 항생제는 내성의 기존 부류의 특정 메카니즘 예컨대 광역 β-락타마제 (ESBL), 클레브시엘라 뉴모니아에 카르바페네마제 (KPC), 및 최근에 기재된 뉴델리 메탈로-β-락타마제 (NDM-1)를 극복할 가능성이 있을 것이다.
따라서, 새로운 항박테리아제, 특히 신규 LpxC 작용 메카니즘을 갖는 항박테리아제에 대한 필요가 있다.
상기에 비추어, 그람 음성 박테리아를 포함하는 다양한 박테리아에 대해 강력한 항미생물 스펙트럼을 나타내는 LpxC 화합물, 상응하는 제약 조성물, 박테리아 감염을 위한 치료 방법 및 용도를 제공하는 본 발명의 화합물을 개발할 필요가 존재한다.
본 발명은 이들 및 관련 기술분야에서 직면하는 다른 문제의 극복에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 LpxC 항박테리아 화합물, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조, 박테리아 감염, 특히 그람-음성 박테리아 및 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 것을 위한 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 신규 화합물, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 및 상응하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 및 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 LpxC 항박테리아 화합물, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조, 박테리아 감염, 특히 그람-음성 박테리아 및 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 것을 위한 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
화합물
특히, 본 발명은 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 X1, X2 또는 X3은 독립적으로 -N 또는 -CR9; 또는 -C(R9)2로부터 선택되고;
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf, -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 X1, X2 또는 X3은 독립적으로 -N 또는 -CR9; 또는 -C(R9)2로부터 선택되고
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은 R6이
로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서 본 발명은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
한 측면에서, 본 발명은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (실시예 1)
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (실시예 2)
(R)-N-히드록시-4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 3)
(R)-4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 4)
(R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 5)
(R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 6)
(R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 7)
(R)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 8)
(R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 9)
(R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 10)
(2R)-4-[7-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 11)
(2R)-4-[7-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 12)
(2R)-4-[6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 13)
(2R)-4-[8-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 14)
(2R)-4-[6-플루오로-7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 15)
(2R)-4-[5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 16)
(2R)-4-[5-플루오로-7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 17)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진-3-일]부탄아미드 (실시예 18)
(2R)-4-[7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 19)
(2R)-4-(6-플루오로-7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 20)
(2R)-4-(6-플루오로-7-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 21)
(2R)-4-[7-(4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 22)
(2R)-4-[6-플루오로-7-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 23)
(2R)-4-(7-{2,3-디플루오로-4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]페닐}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 24)
(2R)-4-(7-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 25)
(2R)-4-(6-플루오로-7-{2-플루오로-4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 26)
(2R)-4-{6-플루오로-7-[2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 27)
(2R)-4-{6-플루오로-7-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 28)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(8-메틸-7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드 (실시예 29)
(2R)-4-[6-플루오로-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 30)
(2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 31)
(2R)-4-[7-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 32)
(2R)-4-{7-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 33)
2-(4-{6-플루오로-3-[(3R)-3-(히드록시카르바모일)-3-메탄술포닐-3-메틸프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일}페닐)에틸 아세테이트 (실시예 34)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드 (실시예 35)
(2R)-4-[7-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 36)
(2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 37)
(2R)-4-[7-(2,3-디플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 38)
(2R)-4-[7-(4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}-3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 39)
(2R)-4-(7-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 40)
(2R)-4-(7-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 41)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(7-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드 (실시예 42)
(2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 43)
(2R)-N-히드록시-4-{7-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 44)
(2R)-4-{7-[2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 45)
(2R)-4-[7-(4-에톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 46)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-{7-[4-(메톡시메틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-2-메틸부탄아미드 (실시예 47)
(2R)-4-{7-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 48)
(2R)-4-[7-(3-플루오로-4-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 49)
(2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[(메톡시아미노)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 50)
(2R)-4-(7-{4-[(에톡시아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 51)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[7-(4-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-2-메틸부탄아미드 (실시예 52)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[6-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2-메틸부탄아미드 (실시예 53)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[6-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]부탄아미드 (실시예 54)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 55)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 56)
(2R)-4-[6-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 57)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]부탄아미드 (실시예 58)
(2R)-4-[6-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 59)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2-메틸부탄아미드 (실시예 60)
(2R)-4-{6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 61)
(2R)-4-{6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 62)
(2R)-4-{6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 63)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 64)
(2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 65)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 66)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 67)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 68)
(2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 69)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 70)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 71)
(2R)-4-[6-(4-{[(2-에톡시에틸)아미노]메틸}-2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 72)
(2R)-4-{6-[2-플루오로-4-({[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}메틸)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 73)
(2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 74)
(2R)-4-(6-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 75)
(2R)-4-(6-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 76)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-{4-[(1,2,2-트리메틸히드라진-1-일)메틸]페닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 77)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-(6-{4-[(메톡시아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸부탄아미드 (실시예 78)
(2R)-4-(6-{4-[(2,2-디메틸히드라진-1-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 79)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 80)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-{4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 81)
(2R)-4-[6-(6-{2-[시클로프로필(메틸)아미노]에톡시}피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 82)
(2R)-4-[4-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 83)
(2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 84)
(2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 85)
(2R)-4-[6-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 86)
(2R)-4-[4-플루오로-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 87)
(2R)-4-[4-플루오로-6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 88)
(2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 89)
(2R)-4-{6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 90)
(2R)-4-[6-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 91)
(2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드 (실시예 92)
(2R)-N-히드록시-4-{6-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드 (실시예 93)
2-(4-{2-[(3R)-3-(히드록시카르바모일)-3-메탄술포닐-3-메틸프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}페닐)에틸 2-(디메틸아미노)아세테이트 (실시예 94)
인 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (실시예 1)
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (실시예 2)
(R)-N-히드록시-4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 3)
(R)-4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (실시예 4)
(R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 5)
(R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 6)
(R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 7)
(R)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 8)
(R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 9)
(R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (실시예 10)
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화합물 (R)-4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 (R)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 입체이성질체, 위치이성질체, 또는 부분입체이성질체로서의 형태로 존재할 수 있는 것으로 인식된다.
이들 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 라세미 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 R(+) 및 S(-) 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 각각 개별 광학 형태로 존재 (즉, R(+) 거울상이성질체 형태로 또는 S(+) 거울상이성질체 형태로 개별적으로 존재)할 수 있다. 모든 이들 개별 화합물, 그의 이성질체, 및 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
치환기 정의
본원에 사용된 용어 알칼리 금속은 I족 원소를 의미하는 것으로 의도되고, 이는 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 또는 칼륨 (K) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 알칼리 토금속은 칼슘 (Ca) 또는 마그네슘 (Mg) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 알킬은 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.
용어 "알킬"이 "할로알킬" 또는 "히드록시알킬", "아릴알킬"과 같이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
예를 들어, 할로알킬은 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 대표적인 할로알킬은 트리플루오로메틸 (-CF3), 테트라플루오로에틸 (-CF2CHF2), 펜타플루오로에틸 (-CF2CF3) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 히드록시알킬은 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개 및 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개 및 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C3-C8)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 적어도 1개 및 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C1-C4)-알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시 (-OCHCF2), 트리플루오로메톡시 (-OCF3), 테트라플루오로에톡시 (-OCF2CHF2) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼 원자를 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된, 적어도 1개 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C1-C4)알킬티오-" 기는 메틸티오-, 에틸티오-, n-프로필티오-, 이소프로필티오-, n-부틸티오-, s-부틸티오-, t-부틸티오- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카르보시클릭 고리는 모든 고리 원자가 탄소 원자인 고리를 지칭하고, 이는 방향족 또는 비-방향족, 융합 또는 비-융합 등일 수 있다. 카르보시클릭 고리의 예는 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등, 융합된 고리 화합물, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 고리 예컨대 벤질, 나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방향족 또는 아릴 고리를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬옥시", "시클로알킬티오", "시클로알킬아미노"는 각각 산소, 질소 또는 황 연결 원자를 통해 부착된 포화 카르보시클릭 고리 원자를 함유하는 기를 지칭한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족, 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있고, 이에 비치환되거나 또는 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 1개 이상의 시클로알킬 고리가 융합될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로원자는 산소, 질소, 황 등으로 정의된다.
헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
본 발명의 각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 함유한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함한다.
본 발명의 각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 (비-방향족)이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 헤테로시클로알킬의 예시적인 예는 5-원 및/또는 6-원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 아제티디닐, 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐 또는 피라졸리닐, 피페리딜 (또는 피페리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 및 1,3-디티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 적합한 부분 포화 비-방향족 기인 치환된 헤테로시클로알킬 기의 추가 예는: 1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 피리딘-4(1H)-온-일, 3-히드록시-1-메틸피리딘-4(1H)-온-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-일, 퀴놀린-4(1H)-온-일, 3-히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 3-히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온-일, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-7,8-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 6,7-디히드록시-1-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-5,6-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-시클로프로필-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온-일, 6,7-디히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온-일, 신놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온-일, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온-일, 1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온-일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 적합한 비-방향족인 치환된 헤테로시클로알킬 기의 추가 예는 하기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다:
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 이 용어는 또한 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 화합물을 포괄한다. 헤테로아릴의 예시적인 예는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴 (또는 푸라닐), 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜 (또는 피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 이소티아졸릴, 카르바졸릴, 1,2,3,4 테트라히드로 이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 5-원 및/또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴 또는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
"옥소"는 이중-결합된 산소 모이어티를 나타내고; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착된 경우 카르보닐 모이어티 (C=O)를 형성하거나, 또는 N 또는 S에 부착된 경우 옥시드, N-옥시드, 술폰 또는 술폭시드를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉, 그의 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서) 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 구체적 다형체 형태, 수화물 (예를 들어, 1-, 2- 및 반수화물)을 포함하는 용매화물 포함), 및 다양한 형태의 혼합물의 각각 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 예컨대, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는 기가 비치환되거나, 또는 기가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 기가 다수의 대안적 기로부터 선택될 수 있는 경우에 선택된 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우에, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 본원에 언급된 정의는 하기 관련 하위 화학식 (II) 및 (IX)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 특히 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종뿐만 아니라 1종 이상의 화합물 종의 군을 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI), 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 특히 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종뿐만 아니라 1종 이상의 화합물 종의 군을 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다.
거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다형체
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 치환기 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분할은 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어, 키랄 지지체 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환된 경우에, 추가의 단계가 목적하는 형태를 유리시키기 위해 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 1종의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 개시된 화합물 또는 그의 염이 명명되거나 또는 구조에 의해 도시된 경우에, 화합물 또는 그의 염 (용매화물 (특히, 수화물)을 포함함)은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 화합물 또는 그의 염, 또는 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 상이한 결정질 형태로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 명명되거나 또는 구조에 의해 도시된 경우에, 개시된 화합물, 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 그의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 이는 확인에 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상이한 다형체가, 예를 들어, 화합물을 결정화/재결정화하는 데 사용되는 조건을 변화시키거나 또는 조정함으로써 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
염
의약에서의 그의 잠재적 용도로 인해, 각각 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 의해 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 (염기성 모이어티를 함유하는) 경우에, 바람직한 염 형태는 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로 처리하는 것을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트, 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 염을 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로 처리하는 것을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 (산성 모이어티를 함유하는) 경우에, 바람직한 염은 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급, 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 것을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급, 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 에틸렌 디아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 산 (화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우) 또는 염기 (화합물이 산성 모이어티를 함유하는 경우)의 하나 이상의 등가물과의 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 형태를 그의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 화합물이 산 및 염기 모이어티 둘 다를 함유할 수 있기 때문에, 제약상 허용되는 염은 이들 화합물을 각각 알칼리 시약 또는 산 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 1종의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 히드로클로라이드 염을, 본 발명의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 나트륨 염 또는 이나트륨 염으로 전환시키는 것을 제공한다.
본 발명의 화합물의 카르복실레이트 관능기는 배위된 1가 또는 2가 양이온을 가지며, 여기서 이러한 양이온은 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨, 또는 그의 혼합물 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는 알칼리 금속을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
양으로 하전된 종인 본 발명의 화합물의 4급 아민 관능기는 또한 배위된 음이온을 가질 수 있으며, 여기서 이러한 음이온은 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는 할로겐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물은 또한 그 분자 내의 상이한 위치에서 양성 및 음성 전기 전하를 갖는 중성 분자 (즉, 쌍극자가 아님)인 쯔비터이온(들) (이전에는 쌍극 이온으로 불림)을 형성할 수 있다. 쯔비터이온은 또한 때때로 내부 염으로 불린다.
용매화물
결정질 형태인, 본 발명의 화합물, 또는 그의 염의 용매화물의 경우에, 통상의 기술자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입되는 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
중수소화 화합물
본 발명은 또한 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화 물질, 예컨대 알킬 기는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어: 알드리치 케미칼 캄퍼니(Aldrich Chemical Co.), 위스콘신주 밀워키, 카탈로그 번호 489,689-2로부터 입수가능한 메틸-d3-아민 참조).
동위원소
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 각각 화학식 (I) 내지 (VI)에서 열거된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.
순도
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도 및 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량 대 중량 기준임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다.
합성 반응식 및 일반적 제조 방법
각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 사용하거나 또는 통상의 유기 화학자의 지식에 의존함으로써 수득될 수 있다.
이들 반응식에 제공된 합성은, 필요한 경우에 본원에 약술된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 적합하게 보호된 적절한 전구체를 사용하여 다양한 상이한 R1 및 R2 기를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 적용가능하다. 후속적 탈보호는, 필요한 경우에 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 반응식이 단지 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 제시되어 있지만, 이들은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법을 예시한다.
중간체 (본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 화합물)는 또한 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 중간체와 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 그 구조 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
본 발명은 또한 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 사용하거나 또는 통상의 유기 화학자의 지식에 의존함으로써 수득될 수 있다.
이들 반응식에 제공된 합성은, 필요한 경우에 본원에 약술된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 적합하게 보호된 적절한 전구체를 사용하여 정의된 바와 같은 다양한 상이한 관능기를 갖는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 적용가능하다. 후속적 탈보호는, 필요한 경우에 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 반응식이 단지 본원에 정의된 바와 같은 화합물에 의해 제시되어 있지만, 이들은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법을 예시한다.
중간체 (본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 화합물)는 또한 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 중간체와 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 그 구조 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염들은 통상적인 유기 합성을 사용하여 제조된다. 적합한 합성 경로가 하기 일반적 반응식에 하기 도시되어 있다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 이들의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
합성 반응식
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염은 통상적인 유기 합성을 사용하여 제조된다. 적합한 합성 경로는 하기 일반적 반응식에 하기 도시되어 있다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 이들의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
반응식 1
반응식 1에 제시된 바와 같이, 3은 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절한 알킬 클로라이드 1을 친핵성 술피네이트, 예컨대 소듐 메탄술피네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 술포닐 화합물 2를 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리하고, 적합한 알킬 할로겐, 예컨대 알킬 브로마이드와 반응시켜, 유사한 라세미 화합물, 예컨대 rac-3을 수득할 수 있다. 이어서, 이 물질을 키랄 크로마토그래피에 적용하여 거울상이성질체를 분할할 수 있고 적절한 키랄 물질, 예컨대 3을 수득할 수 있다.
반응식 2
반응식 2에 제시된 바와 같이, 화합물 3을 적절한 극성 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘을 사용하여 화합물 4와 축합시켜 화합물 5를 수득할 수 있다. 문헌에 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 방법을 사용하여, 적절한 용매, 예컨대 물 및/또는 테트라히드로푸란 중에서 시약, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 에스테르를 산으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 표준 아미드 커플링 절차, 예컨대 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기를 사용하여, 적합하게 보호된 히드록실아민 (Pg = 보호기), 예컨대 O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민을 사용하여 히드록삼산을 분자 내로 혼입시킬 수 있다. 7의 커플링 반응은 다양한 반응 또는 기술로 수행될 수 있다. 탄소-탄소 결합을 스즈키-미야우라 커플링을 사용하여 형성할 수 있고 이러한 시약 R은 보론산 또는 보론산 에스테르일 것이다. 이들 반응은 적절한 용매, 예컨대 디옥산 및/또는 물 중에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 니켈을 사용하여 수행될 수 있다. 보호기의 성질에 따라, 히드록삼산은 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적절한 탈보호 반응, 예컨대 HCl을 사용하여 나타내어질 수 있다.
반응식 3
반응식 3에 예시된 바와 같이, 산 14를 적합한 니트로화 조건 예컨대 황산 및 질산칼륨을 사용하여 화합물 15로 전환시킬 수 있고 이 생성물을 환원 시스템, 예컨대 수성 염산 중 염화주석을 사용하여 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 아민을 고온에서 적합한 친전자체 예컨대 포름아미드와 축합시켜 퀴나졸리논 코어를 형성할 수 있다. 화합물 17를 반응식 2에 기재된 바와 같이 축합시킬 수 있다.
반응식 4
반응식 4는 적절한 아닐린으로 출발하는 8-플루오로퀴나졸리논 코어의 합성을 기재한다. 화합물 18을 알데히드 등가물 예컨대 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올, 히드록실아민 히드로클로라이드 및 황산나트륨을 사용하여 수성 HCl 중에서 19로 전환시킬 수 있다. 화합물 19를 강산 예컨대 황산을 사용하여 20으로 전환시킬 수 있다. 개환 화합물 21은 적합한 시스템 예컨대 수성 수산화나트륨 용액 중 과산화수소를 사용하여 생성될 수 있다. 이어서, 퀴나졸리논 코어는 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고 이를 반응식 2에 기재된 바와 같이 화합물 3과 축합시킬 수 있다.
반응식 5
화합물 27을 반응식 5에 약술된 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다. 적절한 디-플루오로 아릴 에스테르 23을 적절한 조건, 예컨대 염기로서 탄산칼륨, 열 및 극성 용매 예컨대 DMF를 사용하여 적절한 아민 친핵체, 예컨대 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민과 반응시킬 수 있다. PMB 기를 용매 예컨대 DCM 중에서 산성 조건 예컨대 HCl을 사용하여 절단할 수 있다. 화합물 25의 에스테르를 적절한 조건 예컨대 물 중 LiOH를 사용하여 산 26으로 전달할 수 있고 퀴나졸리논 코어를 이전에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 화합물 27을 반응식 2에 기재된 바와 같이 화합물 3과 축합시킬 수 있다.
반응식 6
트리아지논 화합물 30은 적절한 아미드 커플링 조건, 예컨대 암모니아를 포함하는 THF 중 HOBt/EDC를 사용하여 1급 아미드 28로 전환될 수 있는 산 28로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화합물 30을 반응식 2에 기재된 바와 같이 화합물 3과 축합시킬 수 있다.
반응식 7
4-플루오로이소퀴놀리논 유도체 32는 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이전에 기재된 화합물 9를 적절한 플루오린화 시약, 예컨대 수성 아세토니트릴 중 셀렉트플루오르를 사용하여 화합물 31로 전환시킬 수 있다. 메탄올을 적절한 조건 예컨대 DCM 중 HCl을 사용하여 제거할 수 있다.
반응식 8
화합물 33은 적절한 조건, 예컨대 THF 중 트리에틸아민을 사용하여 화합물 5를 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드와 직접 축합시키고, 이어서 1,4-디옥산 중 포타슘 tert-부톡시드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 9
화합물 46 및 49를 전형적인 스즈키 커플링 조건 예컨대 아세토니트릴 및 물 중 적절한 아릴 보로네이트 또는 아릴 보론산, PdCl2(dppf), K2CO3을 사용하여 각각 47 및 50으로 변환시킬 수 있다. 적합하게 보호된 히드록실아민, 예컨대 O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민 유도체 (50)를 적합한 산 시스템, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 대안적으로, 에틸 에스테르, 예컨대 화합물 47을 직접 히드록실아민 48로 전환시킬 수 있다.
반응식 10
반응식 13에 제시된 바와 같이, 특정 화합물은 적절한 조건 예컨대 1,4-디옥산 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), PdCl2(dppf)-DCM 부가물, KOAc를 사용하여 아릴 브로마이드 유도체 (46)를 아릴 보론산으로 전환시켜 화합물 51과 관련된 유도체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 적절한 아릴 할라이드의 스즈키 커플링을 반응식 12에 기재된 바와 같이 수행하여 52와 관련된 화합물을 수득할 수 있다. 52의 목적하는 히드록사메이트로의 전환은 이전에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
제약 조성물, 투여 형태 및 요법
본 발명은 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제(들)로 구성되는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 추가의 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이지만, 반드시 그런 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 화합물 종 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 의해 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제(들), 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분을 포함하는 제약 조성물 또는 제제에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조되고 포장될 수 있으며, 여기서 유효량의 본 발명의 화합물은 추출된 다음, 예컨대 분말, 시럽, 및 주사용 용액으로 환자에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어, 1종 이상의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 제약 조성물 또는 제제는 1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 제제는 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 임의로 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는 데 수반되는 조성물에 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합되는 경우에, 환자에게 투여 시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 피하도록 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다.
예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되면 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 하나의 기관, 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
더욱이, 제약 조성물, 제제, 투여 형태 등은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제제 중에 존재하는지 및 어떠한 다른 성분이 제제 중에 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 그들이 적합한 제약상 허용되는 부형제를 본 발명에서 사용하기에 적절한 양으로 선택하는 것을 가능하게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 목적하는 투여 경로에 의한 환자에의 투여에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다.
본 발명과 관련하여, 통상적인 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합화된 것 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여에 적합화된 것 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합화된 것 예컨대 좌제; (5) 흡입에 적합화된 것 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여에 적합화된 것 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체, 및 겔을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에 통상적으로 사용되는 일부 방법이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 통상적인 물질 및 기술, 예컨대 혼합, 블렌딩 등을 사용하여 제조된다.
용어 "활성제"는 본 발명의 목적을 위해, 목적하는 결과를 수득하기 위해 장치로부터 사용 환경으로 전달될 수 있는 본 발명의 임의의 화학 물질 또는 조성물로 정의된다.
조성물 중 화합물의 백분율은 물론, 이러한 치료상 유용한 조성물 중 활성제의 양이 적합한 투여량이 수득되도록 하기 때문에 달라질 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 각각 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 각각 화학식 (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 화합물의 실제 바람직한 투여량은 제제화되는 특정한 조성물, 투여 방식, 특정한 투여 부위 및 치료될 숙주에 따라 달라질 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 활성 화합물, 예를 들어, 불활성 희석제, 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 이들은 정제로 압축될 수 있거나, 또는 이들은 식이 식품 등과 함께 직접 혼입될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 활석을 포함한다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅하거나 또는 포매시킴으로써 방출을 연장하거나 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸 아스파르트아미드 페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "환자"는 인간 대상체 또는 다른 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 "감염성 질환"은 미생물 감염, 예컨대 박테리아 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전시키거나 또는 예방하는 것, (2) (a) 상태를 유발하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 1종 이상을 완화시키는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
상기에 나타낸 바와 같은 상태의 "치료"는 상태의 예방을 포함한다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아니라는 것을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 "유효량"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양 (합리적 이익/위험 비로)을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능, 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료될 상태; 치료될 상태의 중증도; 치료될 환자의 연령, 크기, 체중, 및 신체 상태; 치료될 환자의 의료 병력; 치료 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
치료제 적용
본 발명은 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 그람-음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사, 스테노트로포모나스 말토필리아, 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 헤모필루스(Haemophilus), 네이세리아 (Neisseria) 종, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 리케치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetti), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 시겔라(Shigella), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)이다. 한 실시양태에서, 그람-음성 박테리아는 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae)이다. 또 다른 실시양태에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter Baumannii)이다.
특정한 엔테로박테리아세아에는 세라티아(Serratia), 프로테우스, 클레브시엘라, 엔테로박터, 시트로박터, 살모넬라(Salmonella), 프로비덴시아(Providencia), 모르가넬라(Morganella), 세데세아(Cedecea), 에드워드시엘라(Edwardsiella), 에스케리키아 콜라이, 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 및 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 구체적인 실시양태에서, 그람-음성 박테리아는 아시네토박터 바우만니이, 아시네토박터 종, 시트로박터 종, 엔테로박터 아에로게네스, 엔테로박터 클로아카에, 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아, 슈도모나스 아에루기노사 및 현재 이용가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 및 베터-락탐/베타-락타마제 억제제 조합물에 대한 내성을 부여하는 ESBL, KPC, CTX-M, 메타로-β-락타마제, 및 AmpC-유형 베타-락타마제를 발현하는 엔테로박테리아세아에 및 슈도모나스의 구성원으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 감염의 예는 병원내 폐렴, 요로 감염, 전신 감염 (박테리아혈증 및 패혈증), 피부 및 연부 조직 감염, 외과적 감염, 복강내 감염, 낭성 섬유증을 갖는 환자, 폐 감염을 앓고 있는 환자에서의 폐 감염, 심내막염, 당뇨병성 족부 감염, 골수염, 및 중추 신경계 감염을 포함한다.
또한, 화합물은 인간 (및 다른 포유동물)의 GI 관에서 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 박테리아의 제거는 보다 적은 소화불량 증상, 감소된 소화성 궤양 재발 및 재출혈, 감소된 위암 위험 등을 포함하는 개선된 건강 결과와 연관된다. 에이치. 필로리의 박멸 및 위장 질병에 대한 그의 영향의 보다 상세한 논의는 문헌 [www.informahealthcare.com, Expert Opin. Drug Saf. (2008) 7(3)]에서 찾아볼 수 있다.
따라서, 특정한 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아를 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소를 억제하는 방법을 제공한다. 특정한 데아세틸라제 효소는 LpxC이다.
질환의 치료에 있어서의 방법 또는 용도
한 측면에서, 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 넓은 항미생물 활성 스펙트럼을 갖고, 인간을 포함하는 다양한 포유동물에서 예를 들어, 기도 감염성 질환, 비뇨기계 감염성 질환, 호흡기계 감염성 질환, 패혈증, 신염, 담낭염, 구강 감염성 질환, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염성 질환, 기회 감염 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는, 원인 박테리아에 의해 유발된 다양한 질환에 대한 예방 또는 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 특히 그람 음성 박테리아, 바람직하게는, 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아 (이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아, 프로테우스 등), 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아 (헤모필루스, 모락셀라 등), 및 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 (슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 부르크홀데리아, 아시네토박터 등)에 대해 높은 항미생물 활성을 나타낸다.
본 발명의 적합한 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 인간을 포함하는 다양한 포유동물에서의, 감염성 질환, 비뇨기계 감염성 질환, 호흡기계 감염성 질환, 패혈증, 신염, 담낭염, 구강 감염성 질환, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염성 질환, 기회 감염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 원인 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료에 유용하다.
적합하게는 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 박테리아 감염, 보다 구체적으로는 하기에 의해 유발된 그람 음성 박테리아 감염의 치료에 유용하다:
- 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아, 프로테우스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아;
- 헤모필루스, 모락셀라 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아; 및
- 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 부르크홀데리아, 아시네토박터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아.
또한 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 고도로 생체이용가능한 것의 혈액 농도, 효과의 장기 지속기간, 및/또는 상당한 조직 이행성을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 부작용의 관점에서 안전하다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 제약 조성물은 높은 수용해도를 갖고, 따라서 주사 약물로서 특히 바람직하다.
본 발명은 구체적으로 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료를 위한 방법 또는 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는
- 본원에 정의된 바와 같은 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 상응하는 제약 조성물의 용도(들);
- 본원에 정의된 바와 같은 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료에 있어서의 요법을 위한 본 발명의 화합물 또는 상응하는 제약 조성물의 용도(들); 또는
- 의약의 제조에 있어서의 각각 본 발명의 화합물 또는 상응하는 제약 조성물의 용도(들)
를 포함하거나 또는 구체적으로 이에 관한 것일 수 있고, 이는 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태 또는 측면
본 발명의 한 실시양태는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아에 의해 유발된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아세아에의 그람 음성 박테리아, 호흡기도에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 또는 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서
엔테로박테리아세아에의 그람 음성 박테리아는 에스케리키아, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 살모넬라, 시겔라, 프로비덴시아 또는 프로테우스로부터 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아는 헤모필루스 또는 모락셀라로부터 선택되고;
글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 부르크홀데리아 또는 아시네토박터로부터 선택되고;
약물 내성 그람 음성 박테리아는 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에 생산 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염이 기도 감염, 비뇨기계 감염, 호흡기계 감염, 복강내 감염, 패혈증 감염, 피부 감염, 신염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염 또는 기회 감염인 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 박테리아 감염을 포함하는 감염성 질환의 치료를 위한 방법 또는 용도에 관한 것이고, 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함하는, 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 박테리아 감염은 그람 음성 박테리아에 의해 유발된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서
엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아는 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아 또는 프로테우스로부터 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아는 헤모필루스 또는 모락셀라로부터 선택되고;
글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스 또는 부르크홀데리아, 아시네토박터로부터 선택되고;
카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에 생산 박테리아 내성 그람 음성 박테리아는 ESBL 생산 박테리아로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 LpxC 활성의 활성 억제를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, LpxC 활성의 활성을 억제하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 다중-약물 내성 병원체의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 병원체를 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 약물 내성 엔테로박테리아세아에의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 약물 내성 엔테로박테리아세아에를 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아성 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아성 패혈증을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 그람-음성 박테리아성 패혈증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 요법에 사용하기 위한 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 그람-음성 박테리아성 패혈증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (IA), (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 방법 또는 용도에 관한 것이다.
투여
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한 보다 바람직한 화합물은 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 고도로 생체이용가능한 것의 혈액 농도, 효과의 장기 지속기간, 및/또는 상당한 조직 이행성을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 부작용의 관점에서 안전하다. 보다 바람직한 화합물은 높은 수용해도를 갖고, 따라서 주사 약물로서 특히 바람직하다.
각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 주사제, 캡슐, 정제, 및 과립으로서 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 바람직하게는, 주사제로서 투여될 수 있다. 투여되는 양은 통상적으로 환자 또는 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는, 약 0.5 내지 50 mg/일일 수 있고, 원하는 경우에, 1일에 2-4회로 분할될 수 있다. 주사제로서 사용되는 경우에, 담체는 예를 들어, 증류수, 염수 등이고, 염기 등은 pH 조정에 사용될 수 있다.
캡슐, 과립 또는 정제로서 사용되는 경우에, 담체는 기지의 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아카시아 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 등) 등일 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 고도로 생체이용가능한 것의 혈액 농도, 효과의 장기 지속기간, 및/또는 상당한 조직 이행성을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 부작용의 관점에서 안전하다. 보다 바람직한 화합물은 높은 수용해도를 갖고, 따라서 주사 약물로서 특히 바람직하다.
투여되는 본 발명의 화합물, 제약 조성물, 또는 투여 형태의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변하여, 목적하는 효과를 달성하기 위해 환자의 체중을 기준으로 하는 1일 유효량으로 및 투여 방식을 기준으로 한 바에 따라 단위 투여량으로 제공할 수 있다.
본 발명의 범주는 그의 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된, 모든 화합물, 제약 조성물, 또는 제어-방출 제제 또는 투여 형태를 포함한다. 개별적 요구가 다양하지만, 각각의 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 관련 기술분야 내에 있다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 흡입에 의한 투여를 포함한다.
비경구 투여는 경장, 경피, 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하고, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 한 측면에서, 본 발명의 제약 조성물, 제제, 투여량, 투여 형태 또는 투여 요법은 흡입에 의한 투여에 대해 적합화된다.
국소 투여는 피부에의 적용뿐만 아니라 안내, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 1회 또는 다수회의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물을 위한 적합한 투여 요법은 그 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포, 및 반감기에 따라 달라지고, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 이러한 요법이 투여되는 기간을 포함하는, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도, 치료될 환자의 연령 및 신체 상태, 치료될 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 통상의 기술자의 지식 및 경험 내의 기타 인자에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구 액체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을 적합하게는 향미 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투여에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 단지 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 대략 70kg 체중의 인간에 대한 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 1일에 본 발명의 화합물의 7mg 내지 7g, 적합하게는 3.5mg 내지 3.5g의 범위일 것이다.
본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 주사제, 캡슐, 정제, 및 과립으로서 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 바람직하게는, 주사제로서 투여될 수 있다. 투여되는 양은 통상적으로 환자 또는 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는, 약 0.5 내지 50 mg/일일 수 있고, 원하는 경우에, 1일에 2-4회로 분할될 수 있다. 주사제로서 사용되는 경우에, 담체는 예를 들어, 증류수, 염수 등이고, 염기 등은 pH 조정에 사용될 수 있다. 캡슐, 과립 또는 정제로서 사용되는 경우에, 담체는 기지의 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아카시아 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 등) 등일 수 있다.
화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물에 대해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 대해, 1일 경구 투여 요법은 1일 1회 이상의 용량으로 투여되는, 바람직하게는 총 체중의 약 0.05 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15mg/kg일 것이다. 예를 들어, 1일 비경구 투여 요법은 1일 1회 이상의 용량으로 투여되는, 총 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15mg/kg이다. 1일 국소 투여 요법은 1일 1 내지 4회 투여되는, 바람직하게는 0.01 mg 내지 150 mg일 것이다. 1일 흡입 투여 요법은 1일 1회 이상의 용량으로 투여되는, 바람직하게는 1일에 약 0.05 마이크로그램/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.2 마이크로그램/kg 내지 약 20 마이크로그램/kg일 것이다.
또한, 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 투여량의 최적의 양 및 간격이 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정한 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 또한, 최적의 치료 과정, 즉, 정해진 일수 동안 1일에 주어지는 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수가 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
치료 효과를 달성하는 데 필요한 본 발명의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물의 양은, 물론 특정한 화합물, 투여 경로, 치료 하의 대상체, 및 치료될 특정한 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 적합한 투여 요법은 그 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포, 및 반감기에 따라 달라지고, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 이러한 요법이 투여되는 기간을 포함하는, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도, 치료될 환자의 연령 및 신체 상태, 치료될 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 통상의 기술자의 지식 및 경험 내의 기타 인자에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시, 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 전구약물로서의 본 발명의 화합물의 투여는 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다: (a) 생체내에서 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (C) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내에서 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 직면한 부작용 또는 다른 곤란을 극복하는 것. 전구약물을 제조하는 데 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 화학적으로 또는 효소적으로 생체내 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트, 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명은 또한 의료 요법, 특히 박테리아 감염에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 각각 화학식 (IA), (I) 내지 (VI)에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
조합 요법
본 발명의 화합물, 또는 제약 조성물과 조합되어 사용되는 경우에, 활성 약물 또는 치료제는, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 투여량으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용되거나 또는 투여될 수 있다.
본 명세서와 관련하여, 용어 "동시에"는 관련 약물의 동시 투여를 지칭하는 경우에 정확하게 동일한 시간을 의미하고, 예를 들어 약물이 단일 제제로 조합되는 실시양태의 경우일 수 있다. 다른 실시양태에서, "동시에"는 1종의 약물이 또 다른 것 후에 짧은 지속기간 동안 취해지는 것을 의미할 수 있으며, 여기서 "짧은 지속기간"은 약물이 그의 의도된 상승작용 효과를 갖도록 하는 지속기간을 의미한다.
상기에 비추어, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 다른 활성 약물 또는 치료제, 예컨대 상기 기재된 것의 조합물의 동시 또는 공-투여, 또는 연속 투여로 구성될 수 있는 조합 요법에 관한 것이며, 여기서 이러한 투여는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
또한, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 호흡기도 또는 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 조합 요법에 관한 것이며, 이는 화합물의 상승작용적 조합물 또는 혼합물로부터 형성된 조성물, 투여 형태 또는 제제, 본 발명의 제어 방출 조성물, 투여 형태 또는 제제 및 상기 기재된 바와 같은 또 다른 활성 약물 또는 치료제 또는 치료제들로 구성되고 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함한다. 이러한 상기 언급된 본 발명의 조합 조성물, 투여 형태 또는 제제에서, 각각의 활성 약물 성분은 치료상 유효한 및 상승작용적 투여량으로 함유된다.
하기 제시된 실시예는 본 발명을 예시하고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조하고 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
생물학적 실시예
작용 메카니즘
그람-음성 박테리아의 외막은 약물을 포함하는 소분자에 대한 장벽으로서 작용한다. 이러한 외막은 리포폴리사카라이드 (LPS)로 이루어지고 박테리아 생존에 필수적이다. LPS의 소수성 앵커는 Lpx 경로의 9종의 효소에 의해 합성되는 지질 A이다. LpxC (UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민)는 Lpx 경로의 두 번째 단계이고 첫 번째 개입 단계이다 (Barb and Zhou Curr. Pharm. Biotechnol., 2008, 9-15). 이는 그람-음성 박테리아에서 고도로 보존되고, 기지의 포유동물 상동체가 없는 Zn-의존성 데아세틸라제이다. LpxC의 억제는 그람-음성 유기체의 세포 사멸을 일으키고 그람-양성 박테리아에 존재하는 것으로 밝혀지지 않았고 그에 따라 그람-음성 병원체에 표적화된 신규 항박테리아제의 개발을 위한 매력적인 표적이다 (Barb, et al., Biochemistry, 2007, 46, 3793-3802).
기재된 화합물은 LpxC 활성의 시험관내 검정에서 LpxC의 효소 활성을 억제한다.
또한, 이들은 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에 (CRE) 및 MDR 피. 아에루기노사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 하기 상세하게 제시된 바와 같은 및 본 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같은 다중-약물 내성 (MDR) 병원체를 포함하는 다양한 그람-음성 병원체에 대해 전세포 항박테리아 활성을 나타낸다.
치료 표적
한 측면에서, 본 발명은 그람 음성 박테리아에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료에 관한 것이며, 여기서 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람 음성 박테리아에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료에 관한 것이며, 여기서:
엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아는 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아 또는 프로테우스로부터 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아는 헤모필루스 또는 모락셀라로부터 선택되고;
글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스 또는 부르크홀데리아, 아시네토박터로부터 선택되고;
베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아는 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에 생산 박테리아로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 그람-음성 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사, 클레브시엘라 뉴모니아에, 이. 콜라이, 및 엔테로박터 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 위한 치료 방법 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 박테리아 감염은 기도 감염, 비뇨기계 감염, 호흡기계 감염, 패혈증 감염, 신염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염 또는 기회 감염이다.
또 다른 측면에서 다른 가능한 치료 표적(들)은 그람-음성 박테리아성 패혈증을 포함한다.
생물학적 검정(들)
피. 아에루기노사 효소적 검정
물질:
태그부착되지 않은 슈도모나스 LpxC를 슈도모나스 아에루기노사 PAO1로부터 이. 콜라이에서 발현시키고 Q-세파로스 1 및 Q-세파로스 2 칼럼으로부터 정제하였다. UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 기질을 앨버타 이노베이츠 테크놀로지 퓨처스(Alberta Innovates Technology Futures)로부터의 맞춤 합성을 통해 수득하였다.
방법:
태그부착되지 않은 슈도모나스 LpxC는 아세틸-기를 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민으로부터 제거하여 원래 아세틸화 기질보다 42달톤 더 적은 생성물을 생성할 수 있는 데아세틸라제이다. 탈아세틸화 생성물 및 아세틸화 기질의 직접 검출은 애질런트 래피드파이어(Agilent RapidFire) v. 3.4/사이엑스(Sciex) 4000 Q-트랩 RF-MS 기기를 통해 달성된다.
DMSO 중 400nL의 100x 억제제 샘플 (또는 DMSO 대조군)을 384-웰 그라이너(Greiner) PP V형 플레이트 (127.8/85/15mm)에 스탬핑하고, 이어서 20 μL의 2x 효소 [7.680 mL 완충제 (물 중 0.05% CHAPS, 100ug/mL BSA, 50mM HEPES pH 7.5, 150mM NaCl) + 2 μL의 125uM 태그부착되지 않은 슈도모나스 LpxC] 및 10 uL 1N HCl을 불활성 대조군 웰에 첨가하였다. 30분 인큐베이션 후, 20 μL의 2x 기질 [7.680 완충제 + 5 uL의 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 (10mM 스톡에서)]을 첨가하고 25분 동안 인큐베이션하였다. 10 uL의 1N HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 플레이트를 C4 SPE 카트리지 및 수성 용리액으로서 100v/v 물 중 2mM 아세트산암모늄 및 유기 용리액으로서 25% v/v/25% v/v 아세토니트릴/물 중 5mM 아세트산암모늄을 사용하는 분석용 애질런트 래피드파이어 v. 3.4/사이엑스 4000 Q-트랩 RF-MS 기기 상에 로딩하였다. 용량 반응 실험을 위해, % 전환을 기질 및 생성물 분석물로부터 결정하고 정규화된 데이터를 방정식 y = a + (b-a)/(1+(10^x/10^c)^d) (여기서 a는 최소 % 활성이고, b는 최대 % 활성이고, c는 pIC50이고, d는 힐 기울기임)를 사용하여 어베이스(ABASE)/XC50에 의해 피팅하였다.
1문헌 [Langsdorf, Erik F. et al. Screening for Antibacterial Inhibitors of the UDP-3-O-(R-3-Hydroxymyristoyl)-N-Acetylglucosamine Deacetylase (LpxC) Using a High-Throughput Mass]
분광분석법 검정.
문헌 [J. Biomol. Screen. 2010, 15, 52-61]을 참조한다.
이. 콜라이 효소 검정
물질
태그부착되지 않은 이. 콜라이 LpxC 1-300을 이. 콜라이에서 발현시키고 NiNTA 아가로스, 슈퍼덱스(Superdex) 200 및 모노(Mono) Q 칼럼으로 정제하였다. UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 기질을 앨버타 이노베이츠 테크놀로지 퓨처스로부터의 맞춤 합성을 통해 수득하였다.
방법
태그부착되지 않은 이. 콜라이 LpxC는 아세틸-기를 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 (m/z 832.1→ 385)으로부터 제거하여 원래 아세틸화 기질보다 42 달톤 더 적은 생성물 (m/z 790.3 → 385)을 생성할 수 있는 데아세틸라제이다. 탈아세틸화 생성물 및 아세틸화 기질의 직접 검출을 애질런트 래피드파이어 v. 3.4/사이엑스 4000 Q-트랩 RF-MS 기기를 통해 달성하였다.
DMSO 중 400nL의 100x 억제제 샘플 (또는 DMSO 대조군)을 384-웰 그라이너 PP V형 플레이트 (Cat. # 781280)에 스탬핑하고, 이어서 20 μL의 2x 효소 [6 nM 최종 농도; 39.999 mL 완충제 (물 중 0.05% CHAPS, 100 μg/mL BSA, 50 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl) + 1.5 μL의 324 μM 태그부착되지 않은 이. 콜라이 LpxC] 및 10 μL 1N HCl을 불활성 대조군 웰에 첨가하였다. 30분 사전인큐베이션 후, 20 μL의 2x 기질 [2 μM 최종 농도; 39.984 mL 완충제 + 16 μL의 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코사민 (10 mM 스톡에서)]을 첨가하고 25분 동안 인큐베이션하였다. 10 μL의 1N HCl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 플레이트를 분석용 애질런트 래피드파이어 v. 3.4/사이엑스 4000 Q-트랩 RF-MS 기기 [C4 SPE 카트리지, 수성 용리액으로서 100v/v 물 중 2 mM 아세트산암모늄 및 유기 용리액으로서 25% v/v/25% v/v/50% v/v 아세토니트릴/아세톤/물 중 5 mM 아세트산암모늄] 상에 로딩하였다. 용량 반응 실험을 위해 % 전환을 기질 및 생성물 추출된 이온 크로마토그램 (XIC) 면적으로부터 결정하고 검정 고 및 저 대조군에 대해 정규화하였다. 정규화된 데이터를 방정식 y = a + (b-a)/(1+(10^x/10^c)^d) (여기서 a는 최소 % 활성이고, b는 최대 % 활성이고, c는 pIC50이고, d는 힐 기울기임)를 사용하여 액티비티베이스(ActivityBase) XE에 의해 피팅하였다.
1문헌 [Langsdorf, Erik F. et al. Screening for Antibacterial Inhibitors of the UDP-3-O-(R-3-Hydroxymyristoyl)-N-Acetylglucosamine Deacetylase (LpxC) Using a High-Throughput Mass]
분광분석법 검정.
문헌 [J. Biomol. Screen. 2010, 15, 52-61]을 참조한다.
최소 억제 농도 검정
문헌 [Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility TestS for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard- Ninth Edition;M7-A9,Vol. 32 No. 2, Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; January 2012].
문헌 [Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Second Informational Supplement; M100-S22 Vol. 32 No. 3; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, January 2012].
브로쓰 마이크로희석을 호기성 박테리아에 대한 CLSI 권장 절차 [CLSI, 2012]에 따라 수행하였다.
비교 화합물 원액을 CLSI [CLSI, 2012]에 의해 권장된 바와 같이 제조하였다. 신규 GSK 화합물의 원액을 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고 멸균수로 1:10 희석함으로써 512 mcg/mL로 제조하였다. 512 mcg/mL 스톡을 추가로 처리될 유기체를 위해 권장된 브로쓰 배지 중에 연속적으로 희석하였다. 시험 웰에서의 최종 DMSO 농도는 1% 미만이었다.
배지 (50 μL)를 첨가하기 위해 마이크로랩 스타(Microlab STAR)™ (해밀턴 캄파니(Hamilton Co.), 네바다주 리노)를 사용하고 화합물을 연속적으로 희석하고 (최종 농도 범위 0.125 내지 128 mcg/mL) 접종물을 첨가하기 위해 마이크로랩 AT 플러스 시스템 (해밀턴 캄파니, 네바다주 리노)을 사용하여 마이크로타이터 플레이트를 제조하였다. 배지 및 시험 단리물을 함유하는 양성 성장 대조군 웰을 각각의 마이크로타이터 플레이트 상에 포함시켰다. 양성 성장 대조군 웰로부터의 10 마이크로리터의 시험 배지를 플레이팅하여 각각의 시험 단리물의 순도를 결정하였다. 마이크로타이터 거울 판독기 (쿠케 인스트루먼츠 리미티드(Cooke Instruments, Ltd.), 잉글랜드)를 사용하여 마이크로희석 MIC 종점을 결정하는 것을 보조하였다. MIC를 유기체의 가시적 성장을 억제하는 화합물의 최저 농도로서 결정하였다.
생물학적 검정 데이터
화합물 실시예
일반적 정보
달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질을 상업적 공급업체로부터 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표현된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 주위 온도에서 불활성 분위기 하에 수행된다.
모든 온도는 섭씨 온도로 주어지고, 모든 용매는 가장 높은 입수가능한 순도이고 모든 반응은 필요한 경우에 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N2) 분위기에서 무수 조건 하에 실행된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조하고 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다.
본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 이들 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질을 상업적 공급업체로부터 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이고; 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 oC (섭씨 온도)로 표현된다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한, 실온에서 불활성 분위기 하에 수행되고 모든 용매는 달리 나타내지 않는 한, 가장 높은 입수가능한 순도이다.
1H NMR (이하 또한 "NMR") 스펙트럼을 배리안(Varian) VXR-300, 배리안 유니티(Varian Unity)-300, 배리안 유니티-400 기기, 브루커 아반스(Brucker AVANCE)-400, 제너럴 일렉트릭(General Electric) QE-300 또는 브루커 AM 400 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)의 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기재하고 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), br (넓음)로서 나타내어진다.
질량 스펙트럼을 전기분무 이온화를 사용하여 개방 접근 LC-MS 시스템 상에서 실행하였다. LC 조건: 3.0분 동안 10% - 80% CH3CN (0.018% TFA), 1.25분 유지 및 0.5분 재평형화; MS에 의한 검출, 214 nm에서의 UV, 및 광 산란 검출기 (ELS). 칼럼: 2.1 X 50 mm 조르박스(Zorbax) SB-C8.
정제용 (prep) HPLC의 경우; 약 100 mg의 최종 생성물을 1000 μL의 MeOH, DMSO, 또는 DMF 중에서 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 5 um 30 x 75 mm 칼럼 상으로 주입하였고, 이 때 35 mL/분으로 H2O 중 5% CH3CN - 95% CH3CN의 10분 구배를 사용한 후, 이어서 1.9분 동안 H2O 중 90% CH3CN으로 유지하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 머크(Merck) 실리카 겔 60 (230 - 400 메쉬) 상에서, 또는 정상, 일회용 레디-셉(Redi-Sep) 플래쉬 칼럼을 갖는 텔레다인 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Teledyne Isco Combiflash Companion)을 사용하여 실행하였다.
중간체 실시예
중간체 1
파트 A
에탄올 (1350 mL) 중 에틸 2-클로로프로파노에이트 (1000 g, 7.35 mol) 및 소듐 메탄술피네이트 (899 g, 8.82 mol)의 용액을 77℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 패드를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 및 H2O 중에 현탁시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (1124 g, 84.9%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ: 4.25-4.28 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 3H), 1.29-1.33 (m, 3H).
파트 B
N2 하에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (500 mL) 중 에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (500 g, 2.78 mol)의 용액에 수소화나트륨 (122 g, 3.06 mmol)을 0℃에서 배치에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 (1550 g, 8.33 mol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O로 켄칭하고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5시간에 걸쳐 0 - 40%의 PE/EtOAc, EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 에틸-4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (283 g, 수율: 35.5%)를 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ: 4.25-4.31 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.31-1.3 (m, 3H).
HPLC: 95.52%.
파트 C
정제용 분리 방법
기기: 타르200(Thar200) 정제용 SFC
칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AS-10μm, 300x50mmI.D.
이동상: A: CO2 및 B: IPA:헵탄=1:1
구배: B 20%
유량: 200mL/분
배압: 100bar
칼럼 온도: 38℃
파장: 210nm
순환 시간: ~3.5분
샘플 제조: 화합물을 ~130mg/ml로 에탄올 중에 용해시켰다.
주입: 주입당 3.5-5ml.
후처리: 분리한 후, 분획을 조 온도 40℃에서 회전 증발기를 통해 건조시켜 목적 (R)-에틸-4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트를 수득하였다.
중간체 2
일반적 절차
파트 A
N2 하에, 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (1 g, 4.44 mmol), 탄산세슘 (2.90 g, 8.89 mmol) 및 (R)-에틸-4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (1.340 g, 4.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. AcOEt 및 DCM으로 재결정화하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1.2 g, 2.78 mmol, 63% 수율)를 백색 결정질 물질로서 수득하였다.
LCMS: 0.93분에서의 (M+1) 431.1
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 1.34 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.47 - 2.65 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 4.10 (ddd, J=13.58, 10.04, 5.94 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 3 H) 7.63 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
중간체 3
일반적 절차
파트 A
2개의 배치: 아세토니트릴 (600 mL) 중 7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (75 g, 333.0 mmol) 및 (R)-에틸-4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (100.5 g, 349.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (158 g, 486 mmol)을 N2 하에 25℃에서 15분 동안 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하고 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 때, 2개의 배치를 합하고 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 합한 혼합물을 여과하고 필터 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 200 mL로 농축시키고 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석한 다음, 물을 첨가하였다 (300 mL). 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 200 mL/300 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하여 조 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (142 g, 수율 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 중량 240 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1-1/1)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (96 g, 수율 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. 총 수율은 82%였다.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.44 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.03-4.09 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 2.62-2.67 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
파트 B
2개의 배치: THF (648 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (93 g, 215.6 mmol)의 용액에 10℃에서 수성 LiOH 용액 (2 mol/L, 646.8 mmol, 324 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10-12℃에서 HCl (2 mol/L, 400 mL)을 사용하여 pH = 3-4로 조정하였다. 백색 침전물이 형성되었고 2개의 배치를 합하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 (R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (160 g, 수율 92%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.43 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 4.01-4.15 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H).
파트 C
2개의 배치: THF (1400 mL) 중 (R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (95 g, 235.6 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (42.9 g, 424.0 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (62.0 g, 353.4 mmol)을 20℃에서 20분 동안 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 기계적으로 교반하였다. 이어서, O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민 (49.7 g, 424.1 mmol)을 반응물에 25℃에서 5분 동안 여러 부분으로 첨가한 다음, 혼합물을 계속하여 30℃에서 1.5시간 동안 기계적으로 교반하였다. 2개의 배치를 합하고 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 L) 중에 용해시키고 물 (400 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 메틸 ter-부틸 에테르 (200 mL), 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 (200 mL) 및 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 (200 mL)로 세척하여 정제하여 순수한 (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (184 g, 수율 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ 10.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.08-4.14 (m, 2 H), 3.66-3.73 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.46 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 9 H).
중간체 4
일반적 절차
파트 A
테트라히드로푸란 (THF) (100mL) 중 중간체 2 (12 g, 27.8 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 일수화물 (3.5 g, 83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 계속하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거한 다음, EtOAc (3 x 10 ml)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 1 N 수성 HCl을 사용하여 3으로 조정하여 고체를 수득하고, 여과하고, 물 (3 x 10 ml)로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 생성물 (R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (9.8 g, 24.30 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (M+1): 0.73분에서의 403.0
중간체 5
파트 A
실온에서 진한 H2SO4 (70 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (20 g, 91 mmol)의 용액에 질산칼륨 (9.69 g, 96 mmol)을 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 다른 배치와 합하고 혼합물을 얼음에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산 (45 g, 153 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 B
염화주석 (II) (20.25 g, 107 mmol)을 실온에서 물 (70 mL) 및 염산 (70 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산 (9.4 g, 35.6 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 수집하여 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산, 히드로클로라이드 (8.5g, 31.4 mmol, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 234.1.
파트 C
포름아미드 (40 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산 히드로클로라이드 (8.4g, 31.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (6.2g, 24.24 mmol, 78% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS: [M+H] 245.1.
파트 D
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 7-브로모-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (2.7 g, 11.11 mmol) 및 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (3.35 g, 11.67 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (3.62 g, 11.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 용액을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (200 ml x 2)로 세척하고 합한 유기 층을 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10%-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (4.5 g, 8.62 mmol, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 449.0, 451.0.
파트 E
수산화리튬 일수화물 (3.25 g, 77 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 (R)-에틸-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (11.6 g, 25.8 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 생성된 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (9.8 g, 20.94 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 421.0
파트 F
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 (R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (3 g, 7.12 mmol) 및 트리에틸아민 (2.98 mL, 21.37 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.669 g, 14.24 mmol), HOBt (1.925 g, 14.24 mmol) 및 EDC.HCl (2.73 g, 14.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 또 다른 배치와 합하고 합한 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2에 이어서 DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5)를 백색 고체 (3.8 g, 합한 반응물에 기초하여 93% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 522.1.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 4.12-3.85 (m, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.05 (d, 3H, J = 9.2 Hz), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 9H).
중간체 6
파트 A
실온에서 물 (300 mL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린 (10 g, 52.6 mmol), 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올 (10.45 g, 63.2 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (11.70 g, 168 mmol) 및 황산나트륨 (44.9 g, 316 mmol)의 용액에 염산 (20 mL, 52.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 또 다른 배치와 합하고 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 건조시켜 (E)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드를 회백색 고체 (8 g, 합한 반응물에 기초하여 52% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 261.0.
파트 B
실온에서 H2SO4 (80 ml, 1501 mmol)의 교반 용액에 (E)-N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (8 g, 30.6 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (1500 g)에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물 (100 mL X 2)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 6-브로모-7-플루오로인돌린-2,3-디온 (6.4 g, 25.09 mmol, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+NH3] 261.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm11.74 (s, 1 H), 7.38-7.35 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
파트 C
H2O2 (10.0 mL, 98 mmol)를 0℃에서 물 (20 mL) 중 6-브로모-7-플루오로인돌린-2,3-디온 (5.4 g, 22.13 mmol) 및 수산화나트륨 (27.7 mL, 55.3 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl에 의해 pH = 6까지 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (4.8 g, 20.51 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 234.1.
파트 D
포름아미드 (50 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (4.8 g, 20.51 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 (500 g)에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 7-브로모-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (4.2 g, 16.94 mmol, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 242.4.
파트 E
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (25 mL) 중 7-브로모-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (2.4 g, 9.88 mmol) 및 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.98 g, 10.37 mmol) 및 Cs2CO3 (6.44 g, 19.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 이를 냉수 (300 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:3 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (4.0 g, 8.31 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 449.0.
파트 F
(R)-에틸 4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.0 g, 4.45 mmol), 수산화리튬 일수화물 (0.299 g, 7.12 mmol), 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 증발에 의해 제거하고 생성된 수성 층을 1M HCl (수성)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 여과하고 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 (R)-4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (1.8 g, 3.62 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 420.7.
파트 G
테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중 (R)-4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (1.8 g, 4.27 mmol) 및 트리에틸아민 (1.787 mL, 12.82 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H피란-2-일)히드록실아민 (1.001 g, 8.55 mmol), HOBt (1.155 g, 8.55 mmol) 및 EDC.HCl (1.638 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (2R)-4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 6) (1.2 g, 2.306 mmol, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 521.7.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.84-7.82 (m, 1H), 4.89 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.07 (d, 3H, J = 9.6 Hz), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 9H).
중간체 7
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (22.5 g, 90 mmol)의 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (16.49 g, 99 mmol) 및 K2CO3 (18.58 g, 134 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 mL 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0 - 10%)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트 (20 g, 45.2 mmol, 50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ: ppm 7.85 (t, 1 H, J = 4.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 6.755 (s, 1 H), 6.66 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3H), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)
파트 B
디클로로메탄 (200 mL) 중 메틸 4-브로모-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-플루오로벤조에이트 (20 g, 50.2 mmol)의 용액에 HCl (100 mL, 400 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 NaHCO3의 용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 0-10%)에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조에이트 (13 g, 22.06 mmol, 44% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 247.8.
파트 C
1,4-디옥산 (1 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조에이트 (12.9 g, 21.89 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 수화물 (8.39 g, 200 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 1N HCl (200 mL) 용액을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 10%-50%)에 의해 정제하여 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조산 (4g, 14.90 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 236.0.
파트 D
포름아미드 (20 g, 444 mmol) 중 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조산 (3.9 g, 16.67 mmol)의 혼합물을 170℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)에 의해 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5-2/1)에 의해 정제하여 7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.5 g, 3.70 mmol, 22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 242.7.
파트 E
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 7-브로모-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.48g, 6.09 mmol)의 용액에 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (1.749 g, 6.09 mmol) 및 Cs2CO3 (1.984 g, 6.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 HPLC에 의해 정제하고 (R)-에틸 4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (700 mg, 1.558 mmol, 26% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 449.0.
파트 F
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (680 mg, 1.513 mmol)의 용액에 물 (10.00 mL) 중 수산화리튬 수화물 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 6 mL의 1N HCl 용액을 첨가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하고 (R)-4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (350 mg, 0.797 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 420.5.
파트 G
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (R)-4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (340 mg, 0.807 mmol)의 용액에 HATU (460 mg, 1.211 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (142 mg, 1.211 mmol) 및 Et3N (0.337 mL, 2.421 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 20 mL 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-1/40)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 7) (500 mg, 0.551 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 521.3.
중간체 8
파트 A
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 2-아미노-4-브로모벤조산 (10g, 46.3 mmol)의 용액에 HOBT (16.30 g, 106 mmol) 및 EDC (20.41 g, 106 mmol)를 첨가하였다. 암모니아 (30 mL, 1386 mmol)를 용액에 첨가할 때, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc (200 mL)를 혼합물에 첨가할 때, 용매를 진공 하에 제거하였다. 유기 상을 NaHCO3 (수성, 100 mL X 3)으로 세척하고 NaS2O4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-아미노-4-브로모벤즈아미드 (5.5g, 24.55 mmol, 53% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H]: 216.1.
파트 B
HCl (4.24 mL, 140 mmol) 및 물 (50mL) 중 2-아미노-4-브로모벤즈아미드 (5.0g, 23.25 mmol)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨 (3.21 g, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2로 조정하고 혼합물을 EtOAc (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 제거하여 7-브로모벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (5.0 g, 21.24 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+ H] 228.1.
파트 C
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 7-브로모벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (5g, 22.12 mmol)의 용액에 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (9.53 g, 33.2 mmol) 및 K2CO3 (6.11 g, 44.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 수성 층을 EtOAc (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 20%의 PE/EtOAc, EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (7.5g, 17.35 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 432.0.
파트 D
디클로로메탄 (DCM) (30mL) 중 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2 g, 4.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 BBr3 (1.750 mL, 18.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 -78℃에서 혼합물에 첨가하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고 수성 층을 EtOAc (100 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 제거하여 (R)-4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (1.8 g, 3.87 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+ H] 404.0.
파트 E
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 (R)-4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (2g, 4.95 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.580 g, 4.95 mmol), HOBt (2.006 g, 14.84 mmol), EDC.HCl (2.85 g, 14.84 mmol) 및 트리에틸아민 (3.45 mL, 24.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 CH2Cl2 (100 mL x 3)로 추출하고 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0% - 50%의 PE/EtOAc: EtOAc)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 8) (1.8 g, 3.43 mmol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 525.0.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.03-4.0 (m, 1 H), 3.43 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 9H).
중간체 9
N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (5 g, 22.32 mmol) 및 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (7.05 g, 24.55 mmol)의 혼합물에 30℃에서 Cs2CO3 (14.54 g, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치와 함께 혼합물에 EtOAc (150 mL) 및 물 (250 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/2)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 9) (10 g, 21.45 mmol, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 430.1.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.95-4.08 (m, 4 H), 3.12 (s, 3 H), 2.55-2.58 (m, 1 H), 2.15-2.22 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.14 (t, J = 8 Hz, 3 H).
중간체 10
파트 A
0℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (8 g, 18.59 mmol)에 물 (40 mL) 중 수산화리튬 (2.340 g, 55.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수성 HCl 용액 (2M)을 사용하여 pH <3으로 조정하고 수성 층을 EtOAc (150mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 농축시켜 (R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (7.5g, 18.64 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+1] 402.1.
파트 B
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (7.5 g, 18.64 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (3.39 g, 33.6 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (4.91 g, 28.0 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (3.93 g, 33.6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 패드를 DCM (10 mL x 3)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 20-85%)를 통해 정제하여 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (8.7g, 16.48 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M-THP] 417.1.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 3.88-4.40 (m, 3H), 3.53-3.69 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.53-2.72 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 1.50-1.94 (m, 9H).
중간체 11
파트 A
(R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 9) (중간체 10) (700 mg, 1.627 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (576 mg, 1.627 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 조 물질을 다른 배치와 합하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1270 mg, 2.833 mmol, 31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS [M+H] 448.0, 450.0.
파트 B
(R)-에틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2 (메틸술포닐)부타노에이트 (1.27 g, 2.83 mmol), 수산화리튬 일수화물 (0.357 g, 8.50 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 수성 층을 1M 수성 HCl (약 10 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O (10 mL x 2)로 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (1.07 g, 2.419 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 420.0, 422.0.
파트 C
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (1010 mg, 2.403 mmol) 및 트리에틸아민 (730 mg, 7.21 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (845 mg, 7.21 mmol), HOBt (974 mg, 7.21 mmol) 및 EDC.HCl (1382 mg, 7.21 mmol)을 첨가하였다. 물 (50 mL)을 첨가할 때, 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-33%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 11) (970 mg, 1.774 mmol, 74 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 541.2, 543.2.
중간체 12
파트 A
6-브로모이소크로만-1-온 (1g, 4.40 mmol) 및 펜타클로로포스포란 (1.192 g, 5.73 mmol)을 POCl3 (20 ml, 215 mmol) 중에 용해시키고 115℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 조 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B
0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드 (0.867g, 3.07 mmol) 및 (R)-에틸 4-아미노-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (1.038 g, 4.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.286 mL, 9.22 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 1,4-디옥산 (30 mL)을 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (1.380 g, 12.30 mmol)와 함께 조금씩 첨가하고 반응물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고 1N HCl을 첨가하고 유기 상을 DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (1% TFA, 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-브로모(R(R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (0.426 g, 1.054 mmol, 34% 수율) 및 (R)-에틸 4-((R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (0.367 g, 0.849 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
LCMS [M+H] 산의 경우 404.0; 에스테르의 경우 432.1.
파트 C
(R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (0.420 mg, 0.971 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 물 (7ml)의 2원 용매 혼합물 중에 용해시키고 수산화리튬 수화물 (44.8 mg, 1.069 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 1N HCl을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 (R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (407 mg, 1.007 mmol, 104% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 404.0.
파트 D
(R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (403 mg, 0.997 mmol), HATU (756 mg, 1.994 mmol) 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (175 mg, 1.495 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (11 mL) 및 아세토니트릴 (4 mL)의 2원 용매 혼합물 중에 용해시키고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (258 mg, 1.994 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 12)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 526.2.
중간체 13
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.3 g, 8.01 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.625 g, 9.61 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.240 g, 1.602 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 (R)-에틸 4-아지도-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1.95 g, 7.82 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 272.1.
파트 B
(R)-에틸 4-아지도-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1.95 g, 7.82 mmol)를 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (7.82 mL, 31.3 mmol) 및 Pd/C (1.665 g, 1.564 mmol)의 존재 하에 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 (R)-에틸 4-아미노-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (2.4 g, 9.24 mmol, 118% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 224.1.
중간체 14 및 15
(R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (10 g, 23.19 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (14.72 g, 58.0 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.893 g, 2.319 mmol), 아세트산칼륨 (6.83 g, 69.6 mmol) 및 1,4-디옥산 (150 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 EtOAc (500 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분리하고 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/DCM: 0-10%)에 의해 정제하여 (R)-(3-(4-에톡시-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (중간체 19) (3.0 g, 5.30 mmol, 23% 수율)을 흑색 고체로서 및 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (중간체 20) (6.2 g, 12.31 mmol, 53% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다
LCMS: [M+H]: 478.9.
화합물 실시예
실시예 1. (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (800 mL) 및 물 (80 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (75 g, 149 mmol), 탄산칼륨 (30.9 g, 224 mmol), PdCl2(dppf) (10.92 g, 14.93 mmol) 및 페닐보론산 (23.66 g, 194 mmol)의 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 200 ml로 농축시킨 다음, EtOAc (500 mL) 및 10% 시트르산 용액 (200 ml)으로 희석하였다. 수상을 EtOAc (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 150 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (400 ml)로 연화처리하여 백색 고체를 수득하고 이를 여과하고 수집하였다. 여과물을 농축시키고 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 헥산/EtOAc로 40분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 고체를 합하고 생성물 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (53 g, 101 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 1.02분에서의 (M+1) 500.2.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (1000 mL) 및 메탄올 (1000 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (53 g, 106 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (39.8 mL, 159 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물 (800 ml X 4, 4 배치)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에 가열하고, 냉각시키고 여과하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (41 g, 94 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 0.84분에서의 (M+1) 416.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.46 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91-8.07 (m, 2H), 7.67 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 4.42 (td, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (ddd, J=13.7, 9.2, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J=13.8, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)
실시예 2. (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 K2CO3 (77 mg, 0.556 mmol), PdCl2(dppf) (20.36 mg, 0.028 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(p-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란 (79 mg, 0.362 mmol) 및 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (120 mg, 0.278 mmol)를 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimiser)에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 헥산/EtOAc로 20분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (120 mg, 0.209 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.02분에서의 (M+1) 443.3.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (120 mg, 0.271 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 (1 mL, 16.32 mmol) (물 중 50%) 및 LiOH (0.5 ml, 0.500 mmol) (물 중 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 다음, 길슨(Gilson) (선파이어, 5-85% MeCN, H2O, 0.1% TFA, 18분)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 (56 mg, 0.124 mmol, 45.7% 수율)를 담갈색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다.
LCMS: 0.93분에서의 (M+1) 430.3
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.56 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.29 4.45 (m, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 4H), 1.77 (s, 3H).
실시예 3. (R)-N-히드록시-4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 K2CO3 (77 mg, 0.556 mmol), PdCl2 (dppf) (20.36 mg, 0.028 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (55 mg, 0.362 mmol) 및 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (120 mg, 0.278 mmol)를 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 헥산/EtOAc로 20분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (R)-에틸 4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (120 mg, 0.209 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 0.97분에서의 (M+1) 459.4.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (120 mg, 0.262 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 (1 mL, 16.32 mmol) (물 중 50%) 및 LiOH (0.5 ml, 0.500 mmol) (물 중 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 길슨 (선파이어, 5-85% MeCN, H2O, 0.1% TFA, 18분)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (42 mg, 0.090 mmol, 34% 수율)를 담갈색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다.
LCMS: 0.84분에서의 (M+1) 446.3
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.60 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.29-4.46 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 4. (R)-4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염
파트 A
탄산칼륨 (70.5 mg, 0.510 mmol), PdCl2(dppf) (18.66 mg, 0.026 mmol), (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (110 mg, 0.255 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산 (50.5 mg, 0.306 mmol)을 포함하는 밀봉된 반응 용기를 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-20%의 DCM/MeOH로 20분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (R)-에틸 4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (120 mg, 0.226 mmol, 89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 0.92분에서의 (M+1) 472.3.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (120 mg, 0.254 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 (1 mL, 16.32 mmol) (물 중 50%) 및 LiOH (0.5 ml, 0.500 mmol) (물 중 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 길슨 (선파이어, 5-85% MeCN, H2O, 0.1% TFA, 18분)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (40 mg, 0.066 mmol, 26% 수율)을 담갈색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다.
LCMS: 0.71분에서의 (M+1) 459.3
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.61 (m, 3H), 4.28-4.44 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 5. (R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (133 mg, 0.963 mmol), PdCl2(dppf) (35.2 mg, 0.048 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (193 mg, 0.385 mmol) 및 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (130 mg, 0.481 mmol)을 넣어 밀봉하고 엠리스에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0- 100%의 헥산/EtOAc로 25분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.318 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.07분에서의 (M+1) 566.3.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.318 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (0.796 mL, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 (R)-4-(7-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (97 mg, 0.191 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 고진공 건조 후 수득하였다.
LCMS: 0.91분에서의 (M+1) 482.2
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75-7.18 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J=13.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.76-2.93 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H).
실시예 6. (R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (61.3 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 DCM/EtOAc로 25분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.231 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.01분에서의 (M+1) 536.3.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.243 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (0.607 mL, 2.427 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 (R)-4-(7-(2,3-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (60 mg, 0.126 mmol, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 0.88분에서의 (M+1) 452.2
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 7.19-7.57 (m, 3H), 4.09-4.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.48 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
실시예 7. (R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)보론산 (61.3 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 DCM/EtOAc로 25분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (133 mg, 0.236 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.05분에서의 (M+1) 536.3.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.243 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (0.607 mL, 2.427 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 (R)-4-(7-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (69 mg, 0.145 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 0.87분에서의 (M+1) 452.2
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.46 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86-8.05 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 4.16-4.52 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.48 (ddd, J=13.5, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.70-1.86 (m, 3H).
실시예 8. (R)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
2개의 반응을 병행하여 수행하였다: 아세토니트릴 (1.2 L) 중 7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (120 g, 533 mmol, 1.0 당량) 및 (R)-에틸-4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 1) (161 g, 559 mmol, 1.05 당량)의 용액에 Cs2CO3 (254 g, 779 mmol, 1.5 당량)을 N2 하에 25℃에서 20분 동안 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물 용액의 온도는 매우 작게 변하였고, 혼합물 용액은 Cs2CO3의 첨가로 인해 교반하기 어려웠다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반한 다음, N2 하에 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하였다. 합한 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 300 mL로 농축시키고 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석한 다음, 물 (1000 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (400 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 MTBE (400 mL)로 세척하고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100 mL/200 mL)로 세척하였다. 혼합물을 여과하여 목적 생성물 (330 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1, 5:1, 3:1, 1:1, 1:2)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 진공 하에 45℃에서 농축시키고 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100 mL/200 mL)로 세척하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 농축시켜 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (395 g, 916 mmol, 86% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.42 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.70-7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.02-4.08 (m, 24 H), 3.13 (s, 3 H), 2.61-2.64 (m, 1 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 12 Hz, 3 H).
파트 B
2개의 반응을 병행하여 수행하였다: THF (1.4 L) 중 (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (230 g, 533 mmol, 1.0 당량)의 용액에 15℃에서 수성 LiOH.H2O (2 M, 800 mL, 3.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하고 혼합물을 진공 하에 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 0-5℃에서 HCl (2 mol/L, 1300 mL)을 사용하여 pH = 3-4로 조정하고 백색 침전물이 천천히 형성되었다. 백색 고체를 여과하고 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 72시간 동안 건조시켰다. (R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (415 g, 1.0 mol, 96% 수율)을 수득하고 목적 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.42 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.53-2.56 (m, 1 H), 2.21-2.22 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
파트 C
2개의 반응을 병행하여 수행하였다: 건조 THF (2.5 L) 중 (R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (182 g, 450 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸모르폴린 (81.9 g, 810 mmol, 1.8 당량) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (118 g, 675 mmol, 1.5 당량)을 20℃에서 40분 동안 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 기계적으로 교반하였다. 백색 고체가 침전되었고 반응 현탁액은 교반이 어렵게 되었다. 이어서, O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민 (94.9 g, 810 mmol, 1.8 당량)을 반응 혼합물에 20℃에서 40분 동안 여러 부분으로 첨가하고 혼합물을 계속적으로 30℃에서 6시간 동안 기계적으로 교반하였다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하고 합한 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디클로로메탄 (500 mL x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 L) 중에 용해시키고 물 (500 mL x 3), 염수 (300 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 세척하고 백색 고체가 침전되었고 여과하였다. 이 절차를 3회 반복하였다. (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (260 g, 517 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ 10.7 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.33-4.34 (m, 1 H), 4.10-4.15 (m, 2 H), 3.97-4.09 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 10 H).
파트 D
2개의 반응을 병행하여 수행하였다: H2O (120 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 g, 259 mmol, 1.0 당량) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (43.5 g, 310 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 K2CO3 (53.7 g, 388 mmol, 1.5 당량)을 15℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하고 pdCl2(dppf) (12 g, 25.9 mmol, 0.1 당량)를 N2 하에 15℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고 N2로 5회 퍼징하였다. 혼합물을 15℃에서 25분 동안 교반한 다음, 95℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물의 색상은 10분 후 적색이 되었고, 이어서 추가로 10분 후 갈색이 되었다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하고 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50:1, 30:1, 20:1, 10:1, 1:1, 0:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였고 이 진행을 2회 더 반복하였다. 4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (230 g, 444 mmol, 86% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR:400 MHz CDCl3
δ 10.96 (d, J = 20 Hz, 1 H), 8.32 - 8.35 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.67 - 3.68 (m, 6 H), 3.12 - 3.15 (m, 3 H), 2.53 - 2.56 (m, 2 H), 1.60 - 1.84 (m, 10 H).
파트 E
2개의 반응을 병행하여 수행하였다: DCM (1000 mL) 및 MeOH (1000 mL) 중 4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (110 g, 212 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 HCl(g)/디옥산 (4 M, 250 mL, 4.7 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 갈색 고체가 침전되었고 생성된 현탁액은 교반이 어렵게 되었다. 2개의 반응물을 후처리를 위해 합하고, 혼합물을 진공 하에 농축시키고 정제용 HPLC (기기: 시마즈(Shimadzu) LC-20AP 정제용 HPLC, 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna)(2) C18 250*50mm i.d. 10u, 이동상: A: H2O (0.04% HCl) 및 B: CH3CN. 구배: 20분 동안 15% - 45%의 B, 유량: 80 ml/분, 파장: 220 & 254nm. 주입 양: 주입당 1 g)에 의해 정제하였다. 통합 액체를 진공 하에 45℃에서 농축시켜 ACN 및 대부분의 H2O를 제거하였다. 대부분의 물이 제거된 후, 담황색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 물 (1200 mL)과 합하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고 1시간 동안 공기 건조시켰다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 5시간 동안, 40℃에서 5시간 동안 및 35℃에서 16시간 동안 건조시켰다. (R)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (100 g, 231 mmol, 54% 수율)를 담분홍색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (M+1) 434.3
1H NMR:400 MHz DMSO-d6
δ 11.0 (s, 1H), 9.22 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 32 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 3.86 - 3.89 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H).
1H NMR:400 MHz MeOD
δ 8.33 (s, 1 H), 8.21-8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66-7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H).
1H NMR:400 MHz CDCl3
δ 11.99 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 28 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1H), 6.93-7.15 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H).
실시예 9. (R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
제조예
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (3-플루오로-4-메틸페닐)보론산 (59.8 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (3 x10ml)으로 추출한 다음, 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (10-100%의 DCM/EtOAc로 20분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (142 mg, 0.254 mmol, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.12분에서의 (M+1) 532.3.
제조예
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (140 mg, 0.263 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (0.658 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 (R)-4-(7-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (76 mg, 0.161 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 0.95분에서의 (M+1) 448.2
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.73 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.06-4.24 (m, 1H), 3.72-3.99 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.54 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)
실시예 10. (R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (4-(디플루오로메틸)페닐)보론산 (66.7 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 포화 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 DCM/EtOAc로 25분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (140 mg, 0.252 mmol, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 1.05분에서의 (M+1) 550.1.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (140 mg, 0.255 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (0.637 mL, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10ml/10ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-4-(7-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (72 mg, 0.147 mmol, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 0.89분에서의 (M+1) 466.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 9.43 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.86-8.04 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.16-4.48 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (ddd, J=13.6, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
실시예 11. (2R)-4-[7-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
플라스크에 탄산세슘 (2.59 g, 7.96 mmol), PdCl2(dppf) (0.291 g, 0.398 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (2 g, 3.98 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)보론산 (0.817 g, 5.18 mmol)을 옮기고 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10mL x 3)으로 추출한 다음, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-10%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.4 g, 0.747 mmol, 19% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 536.2.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.2 g, 2.241 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 (1.680 ml, 6.72 mmol) 용액 (4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 크로마토그래프 (0.1% TFA, MeCN/H2O, 5-70%)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (630 mg, 1.396 mmol, 62% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 452.1.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.77 (s, 3 H) 2.45 (ddd, J=13.39, 10.61, 5.05 Hz, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.98 - 4.10 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 1 H) 7.15 (t, J = 8.21 Hz, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.34 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
실시예 12. (2R)-4-[7-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (1.238 g, 8.96 mmol), PdCl2(dppf) (0.437 g, 0.597 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (3 g, 5.97 mmol) 및 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.911 g, 7.76 mmol)을 넣어 밀봉하고 100℃로 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 콤비플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-80%의 헥산/EtOAc로 25분에 걸쳐 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.1 g, 1.544 mmol, 26% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 542.5.
파트 B
실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 (2R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.1 g, 2.031 mmol)의 용액에 디옥산 중 디옥산 중 HCl의 용액 (1.523 mL, 6.09 mmol) (4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (100 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (720 mg, 1.495 mmol, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 9.28 (br s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J=6.1 Hz, 4H), 4.14 -4.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.71-2.91 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=13.6, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H)
실시예 13. (2R)-4-[6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (63.3 mg, 0.086 mmol)를 질소의 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (4-메톡시페닐)보론산 (96 mg, 0.634 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (300 mg, 0.577 mmol) 및 K2CO3 (159 mg, 1.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 30/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드를 갈색 고체 (250 mg, 합한 반응물에 기초하여 41% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.1.
파트 B
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200mg, 0.365 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 40 mmol) (4M)을 첨가하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 반응물을 추가로 1시간 교반하였다. 반응 용액을 또 다른 배치와 합하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/디에틸 에테르로 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (70 mg, 0.151 mmol, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 464.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.01 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H).
실시예 14. (2R)-4-[8-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (56.2 mg, 0.077 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (4-메톡시페닐)보론산 (175 mg, 1.153 mmol), (2R)-4-(7-브로모-8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 6) (400 mg, 0.769 mmol) 및 탄산칼륨 (212 mg, 1.537 mmol)의 용액에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:50 EtOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (2R)-4-(8-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H피란-2-일)옥시)부탄아미드 (340 mg, 0.515 mmol, 67% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.1
파트 B
메탄올 (6.0 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 (2R)-4-(8-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (320 mg, 0.584 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (7.30 mL, 29.2 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(8-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (56 mg, 0.118 mmol, 20% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 464.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.01 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 15. (2R)-4-[6-플루오로-7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (63.3 mg, 0.086 mmol)를 질소의 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 p-톨릴보론산 (86 mg, 0.634 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (300 mg, 0.577 mmol) 및 K2CO3 (159 mg, 1.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 30/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드를 갈색 고체 (230 mg, 합한 반응물에 기초하여 53% 수율)로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 532.2.
파트 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.376 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 20 mmol) (4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 추가로 1시간 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 농축시키고 잔류물을 MeOH/디에틸 에테르로 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (75 mg, 0.168 mmol, 합한 반응물에 기초하여 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 448.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.00 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.21 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H).
실시예 16. (2R)-4-[5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
물 (1 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 7) (240 mg, 0.461 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (127 mg, 0.922 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (105 mg, 0.692 mmol) 및 PdCl2(dppf) (33.7 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 20 mL 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/1-3/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.341 mmol, 74% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 (2R)-4-(5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3-(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (190 mg, 0.347 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (45 mg, 0.087 mmol, 25% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 464.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (td, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.58 (td, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 17. (2R)-4-[5-플루오로-7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
물 (1 mL) 및 아세토니트릴 (6 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 7) (240 mg, 0.461 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (127 mg, 0.922 mmol), p-톨릴보론산 (94 mg, 0.692 mmol) 및 PdCl2(dppf) (33.7 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 20 mL 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/1-3/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.334 mmol, 72% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 532.2.
파트 B
디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 (2R)-4-(5-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (190 mg, 0.357 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-플루오로-4-옥소-7-(p-톨릴)퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (50 mg, 0.101 mmol, 28% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 448.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (, J = 12.6, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 18. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[7-(4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진-3-일]부탄아미드
파트 A
p-톨릴보론산 (97 mg, 0.715 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드, K2CO3 (165 mg, 1.192 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (97 mg, 0.119 mmol), 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0% - 50%의 Hex/EtOAc: EtOAc에 이어서 0 - 2%의 DCM/MeOH: MeOH)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.477 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M-THP+H]: 431.1.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.428 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.428 mL, 1.710 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(p-톨릴)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)부탄아미드 (119 mg, 0.263 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 453.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 - 8.14 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.51 (, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 4.34 (, J = 17.6, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
실시예 19. (2R)-4-[7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(2-플루오로-4-메틸페닐)보론산 (110 mg, 0.715 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드, K2CO3 (165 mg, 1.192 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (97 mg, 0.119 mmol), 아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (1.500 mL)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고 수성 층을 DCM (50 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-50%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (280 mg, 0.489 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M-THP+H] 449.1.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (230mg, 0.432 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.432 mL, 1.727 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (129 mg, 0.273 mmol, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 449.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (, J = 20.7, 10.1 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.3, 9.8, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.3, 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (d, J = 13.2, 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (d, J = 14.4, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H).
실시예 20. (2R)-4-(6-플루오로-7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (300 mg, 0.577 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린 (350 mg, 1.153 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (94 mg, 0.115 mmol) 및 K2CO3 (159 mg, 1.153 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고 유기 층을 물 (2 x 60 mL) 및 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 10%-30% 메탄올)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.397 mmol, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCM: [M+H] 616.9.
파트 B
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.357 mmol)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 염화수소 (1.784 mL, 7.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (81 mg, 0.131 mmol, 37% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 532.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 4.42 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.92 (, J = 28.1, 9.1 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 5H), 2.61 (, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 21. (2R)-4-(6-플루오로-7-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.06 g, 4.97 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-(4-브로모페닐)에탄올 (10.0 g, 49.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (25.3 g, 99 mmol) 및 아세트산칼륨 (14.64 g, 149 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:6 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (10.5 g, 39.2 mmol, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+NH4] 266.2.
파트 B
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (100 mg, 0.192 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (71.5 mg, 0.288 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (31.4 mg, 0.038 mmol) 및 K2CO3 (53.1 mg, 0.384 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용액에 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10%-30% 메탄올에 이어서 3% 트리에틸아민/에틸 아세테이트 중 30% 메탄올)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.8 g, 2.75 mmol)를 흑색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: [M + H] 562.3.
파트 C
디클로로메탄 (40 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.6 g, 2.85 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리페닐포스핀 (2.99 g, 11.40 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.521 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 MeOH (40 ml)에 의해 켄칭하고 반응 혼합물을 증발 건조시켜 (R)-4-(7-(4-(2-브로모에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 540.0, 542.0.
파트 D
(R)-4-(7-(4-(2-브로모에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (192 mg, 0.356 mmol), 모르폴린 (310 mg, 3.56 mmol), KI (5.91 mg, 0.036 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴 및 물 중 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (78 mg, 0.112 mmol, 32% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 547.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.15 (, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 7H), 2.57 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.21 (, J = 17.2, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 22. (2R)-4-[7-(4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.5 g, 15.15 mmol) 및 N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (1.793 g, 16.67 mmol)의 교반 용액에 N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (1.793 g, 16.67 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민 (3.5 g, 10.36 mmol, 64% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 288.0.
파트 B
아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.33 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (300 mg, 0.577 mmol), N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민 (331 mg, 1.153 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (94 mg, 0.115 mmol) 및 K2CO3 (159 mg, 1.153 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 합한 배치로부터의 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 10%-30% 메탄올)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.37 mmol, 53.5% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 601.0.
파트 C
용액 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (210 mg, 0.350 mmol), 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL)에 1,4-디옥산 중 염화수소 (3.50 mL, 13.98 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (46 mg, 0.069 mmol, 20% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 517.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (d, J = 25.5 Hz, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.85 (d, J = 50.7 Hz, 4H).
실시예 23. (2R)-4-[6-플루오로-7-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (3.34 g, 6.42 mmol), (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (1.293 g, 7.70 mmol), K2CO3 (1.331 g, 9.63 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.524 g, 0.642 mmol), 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 증발에 의해 제거하고 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-50%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.44 g, 4.11 mmol, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 564.2.
파트 B
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.444 mmol), 아세트산 (0.076 mL, 1.331 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (198 mg, 2.218 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (282 mg, 1.331 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (280 mg, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 637.3.
파트 C
(2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (260 mg, 0.408 mmol), 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 용액에 10℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.51 mL, 2.042 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (146 mg, 0.208 mmol, 51% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 553.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (d, J = 27.5 Hz, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 24. (2R)-4-(7-{2,3-디플루오로-4-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]페닐}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세톤 (1 L) 중 1-브로모-2,3-디플루오로-4-(2-메톡시비닐)벤젠 (20 g, 80 mmol)의 용액에 물 중 2 M HCl의 용액 (300 ml, 600 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (300 mL x 3)에 의해 추출하고 합한 층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트알데히드 (16 g, 54.5 mmol, 68% 수율)를 황색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다.
파트 B
메탄올 (200 mL) 중 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세트알데히드 (16 g, 68.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.644 g, 17.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물에 300 mL 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (300 mL X 2)에 의해 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/30-1/5)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)에탄올 (13 g, 49.4 mmol, 73% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 C
1,4-디옥산 (100 mL) 중 2-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)에탄올 (10 g, 42.2 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (16.07 g, 63.3 mmol), PdCl2(dppf) (3.09 g, 4.22 mmol) 및 아세트산칼륨 (8.28 g, 84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 환류 하에 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE: 1/20-1/5)에 의해 정제하여 2-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (10 g, 31.7 mmol, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 D
아세토니트릴 (100 mL) 및 물 (16.67 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (6 g, 11.53 mmol)의 용액에 2-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (4.91 g, 17.30 mmol), PdCl2(dppf) (0.844 g, 1.153 mmol) 및 K2CO3 (3.19 g, 23.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/PE: 1/10-1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.5 g, 3.81 mmol, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 598.0.
파트 E
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1g, 1.673 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.852 g, 2.008 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 중 NaHCO3 및 Na2S2O3의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (20 mL X 2)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 0℃에서 증발시켜 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-옥소에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린 3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (800 mg, 0.537 mmol, 32% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 596.0.
파트 F
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-옥소에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.420 mmol)의 용액에 3-메톡시아제티딘 (73.1 mg, 0.840 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (178 mg, 0.840 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. pH를 10 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고 혼합물을 EtOAc (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.076 mmol, 18% 수율)를 오일 액체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 583.0.
파트 G
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (172 mg, 0.258 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 HCl (0.322 mL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하고 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (13 mg, 0.017 mmol, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 583.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 3.90-4.92 (m, 6), 3.52 (m, 2 H), 3.27 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.98 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
실시예 25. (2R)-4-(7-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7 g, 22.22 mmol)의 용액에 DIPEA (9.70 mL, 55.6 mmol) 및 시클로프로판아민 (2.54 g, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (100 ml)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL X 3)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 둘 다의 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민 (4.8 g, 8.57 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 292.1.
파트 B
탄산칼륨 (3.19 g, 23.06 mmol), PdCl2(dppf) (0.844 g, 1.153 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (6 g, 11.53 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민 (4.36 g, 14.99 mmol), 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 95℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 수성 염화암모늄으로 희석하고 DCM (60 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2,5-디플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (4.2 g, 5.83 mmol, 51% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+1] 605.3.
파트 C
질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (4 g, 6.62 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (4.96 mL, 19.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 칼럼 (물/아세토니트릴, 0.1% TFA, 0-70%)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 (1.77 g, 2.65 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 521.3.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 0.80 - 1.10 (m, 4 H) 1.77 (s, 3 H) 2.32 - 2.52 (m, 1 H) 2.74 (ddd, J=13.45, 10.29, 5.81 Hz, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 4.06 (ddd, J=13.39, 10.36, 5.81 Hz, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 7.40 - 7.56 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.78 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
실시예 26. (2R)-4-(6-플루오로-7-{2-플루오로-4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (3.34 g, 6.42 mmol), (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (1.293 g, 7.70 mmol), K2CO3 (1.331 g, 9.63 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.524 g, 0.642 mmol), 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 증발에 의해 제거하고 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 50%의 DCM/EtOAc, EtOAc)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.44 g, 4.11 mmol, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 564.2.
파트 B
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.444 mmol), 아세트산 (0.076 mL, 1.331 mmol)의 용액에 모르폴린 (193 mg, 2.218 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (282 mg, 1.331 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 5%의 DCM/MeOH, MeOH)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (290 mg, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 634.9.
파트 C
(2R)-4-(6-플루오로-7(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.425 mmol), 디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL)의 용액에 10℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.532 mL, 2.127 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 증발 건조시킬 때, 반응 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (71 mg, 0.101 mmol, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 551.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 27. (2R)-4-{6-플루오로-7-[2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (9 g, 38.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고 BH3.THF (77 mL, 77 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물에 메탄올을 천천히 첨가하여 켄칭하고 혼합물을 농축시켰으며, 이 때 추가의 메탄올을 첨가하고 반응물을 다시 농축시켰다. 이를 2회 더 반복하였다. 용액을 실리카 겔의 짧은 패드에 1:1 EtOAc/헵탄으로 용리시켜 통과시킨 다음, 농축시켜 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M-H2O+H] 203.1.
파트 B
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올 (7 g, 32.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (9.74 g, 38.3 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.305 g, 1.598 mmol), 아세트산칼륨 (9.41 g, 96 mmol) 및 1,4-디옥산 (150 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, PE/EtOAc: 3/1로 용리시켜 정제하여 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올을 황색 오일로서 수득하고 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (18 g, 64% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 267.1.
파트 C
PdCl2(dppf) (0.070 g, 0.096 mmol)를 질소의 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (0.384 g, 1.441 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (0.5 g, 0.961 mmol) 및 K2CO3 (0.266 g, 1.922 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤: 1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.328 mmol, 34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 579.9.
파트 D
디클로로메탄 (10.00 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.259 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 1시간 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 - HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (60 mg, 0.115 mmol, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 496.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.26 (brs, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6 10.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 28. (2R)-4-{6-플루오로-7-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (0.042 g, 0.058 mmol)를 질소의 분위기 하에 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (0.215 g, 0.865 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (0.3 g, 0.577 mmol) 및 K2CO3 (0.159 g, 1.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤: 1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.246 mmol, 43% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 561.9.
파트 B
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (120 mg, 0.214 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (4 mL, 16.00 mmol) (4M)을 첨가하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가할 때, 생성된 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 1시간 교반하고 반응 용액을 또 다른 배치와 합하고 합한 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (50 mg, 0.098 mmol, 46% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 478.0.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1 H), 9.27 (brs, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H).
실시예 29. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(8-메틸-7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드
파트 A
물 (300 mL) 중 황산나트륨 (61.1 g, 430 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.96 g, 129 mmol), 2,2,2-트리클로로-1-에톡시에탄올 (9.98 g, 51.6 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (8 g, 43 mmol)의 용액에 염산 (3.92 mL, 129 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 고체를 물로 세척하고 건조시켜 6-브로모-7-메틸인돌린-2,3-디온 (8.6g, 35.8 mmol, 83% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 239.9, 241.9.
파트 B
물 (300 mL) 중 6-브로모-7-메틸인돌린-2,3-디온 (7.17 mL, 35.8 mmol) 및 NaOH (44.8 mL, 90 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O2 (14.84 mL, 179 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (수성)을 사용하여 pH = 6까지 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조산 (6 g, 19.82 mmol, 55% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 229.9, 231.9.
파트 C
메탄올 (100 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-메틸벤조산 (5.00 mL, 26.1 mmol), 아세트산암모늄 (20.10 g, 261 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (57.7 mL, 522 mmol)의 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 고체를 수집하고 물로 세척하여 7-브로모-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (4.4 g, 13.62 mmol, 52% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 238.9, 240.9.
파트 D
아세토니트릴 (20 ml) 중 7-브로모-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (1.8 g, 7.53 mmol) 및 (R) 에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.59 g, 9.04 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.68 g, 11.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 필터 패드를 EtOAc (5 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-80%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-브로모-8-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.1 g, 4.48 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 445.1, 447.1.
1H NMR (클로로포름-d) δ: ppm 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 13.5, 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46-2.67 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
파트 E
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL) 중 탄산칼륨 (69.8 mg, 0.505 mmol), PdCl2(dppf) (24.65 mg, 0.034 mmol), (R)-에틸 4-(7-브로모-8-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (150 mg, 0.337 mmol) 및 (4-(모르폴리노메틸)페닐)보론산 (89 mg, 0.404 mmol)의 혼합물을 110℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 희석하고 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-4-(8-메틸-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (150 mg, 0.277 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 542.2.
파트 F
1,4-디옥산 (2 mL) 및 메탄올 (2 ml) 중 (R)-에틸 2-메틸-4-(8-메틸-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (130 mg, 0.240 mmol)의 용액에 히드록실아민 (1 mL, 16.32 mmol) (물 중 50%) 및 LiOH (0.5 ml, 0.500 mmol) (물 중 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC (5-75% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-4-(8-메틸-7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (111 mg, 0.164 mmol, 68.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 529.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.37 (br. s., 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97-4.19 (m, 3H), 3.78 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64-2.79 (m, 1H), 2.38-2.56 (m, 4H), 1.77 (s, 3H).
실시예 30. (2R)-4-[6-플루오로-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (49.2 mg, 0.067 mmol)를 질소의 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (154 mg, 1.009 mmol), (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (350 mg, 0.673 mmol) 및 K2CO3 (186 mg, 1.345 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/아세톤: 1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (362 mg, 0.581 mmol, 86% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 549.0.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (131 mg, 0.239 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 4M HCl (0.298 mL, 1.194 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (35 mg, 0.057 mmol, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 465.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (, J = 17.9, 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.60 (td, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 31. (2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (0.169 g, 0.231 mmol)를 질소의 분위기 하에 아세토니트릴 (24 mL) 중 페닐보론산 (0.422 g, 3.46 mmol), (2R)-4-(7 브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (1.2 g, 2.306 mmol) 및 K2CO3 (0.637 g, 4.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 또 다른 배치와 합하고 합한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세톤: 1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (합한 수율: 1 g, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 518.0.
파트 B
디클로로메탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (900 mg, 1.739 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 40 mmol) (4M)을 첨가하였다. 메탄올 (30 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 1시간 교반하였다. 반응 용액을 또 다른 배치와 합하고, 합한 혼합물을 농축시키고 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-4-옥소-7-페닐퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (670 mg, 1.468 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 434.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (brs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57-7.49 (m, 3 H), 4.20-4.10 (m, 1 H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H).
실시예 32. (2R)-4-[7-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
얼음 중에서 HBr (45 mL, 829 mmol) 중에 슬러리화된 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-아민 (3 g, 22.20 mmol)에 물 (15 mL) 중 아질산나트륨 (1.531 g, 22.20 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 갈색-황색 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 -10℃에서 HBr (15 mL, 276 mmol) 중 브로민화구리 (I) (4.78 g, 33.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200mL)로 희석하여 오렌지색 침전물을 생성하였다. 고체를 여과하고 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 재처리하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 10%)에 의해 정제하여 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란 (2.5 g, 12.56 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
파트 B
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.615 g, 0.754 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (40 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.87 g, 11.30 mmol), 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란 (1.5 g, 7.54 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.219 g, 22.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 조 물질을 여과하고 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 10%)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 g, 5.49 mmol, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 247.
파트 C
아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (47.1 mg, 0.058 mmol), K2CO3 (239 mg, 1.730 mmol), 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (213 mg, 0.865 mmol) 및 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (300 mg, 0.577 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.216 mmol, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 560.
파트 D
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.357 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 40 mmol) (4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (90 mg, 0.180 mmol, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 476.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 4H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (td, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 33. (2R)-4-{7-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
밀봉된 튜브에 물 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘 (2.0 g, 11.36 mmol), 디메틸아민 (7.0 mL, 45.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (1.7 g, 8.46 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 201.1.
파트 B
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (400 mg, 1.989 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (606 mg, 2.387 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (162 mg, 0.199 mmol) 및 아세트산칼륨 (390 mg, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에 증발시켜 조 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산 (420 mg, 0.496 mmol, 25% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 167.1.
파트 C
아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (3.33 mL) 중 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (280 mg, 0.538 mmol)의 용액에 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산 (134 mg, 0.807 mmol), PdCl2(dppf) (39.4 mg, 0.054 mmol) 및 K2CO3 (149 mg, 1.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/PE: 1/10-1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.338 mmol, 63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 562.0.
파트 D
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (190 mg, 0.338 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (4 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, (R)-4-(7-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (105 mg, 0.169 mmol, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 478.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 3.12 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 34. 2-(4-{6-플루오로-3-[(3R)-3-(히드록시카르바모일)-3-메탄술포닐-3-메틸프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일}페닐)에틸 아세테이트
파트 A
반응 용기에 (2R)-4-(7-브로모-6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 5) (400 mg, 0.769 mmol), (4-(2-히드록시에틸)페닐)보론산 (134 mg, 0.807 mmol), 탄산칼륨 (212 mg, 1.537 mmol), PdCl2(dppf) (56.2 mg, 0.077 mmol), 1,4-디옥산 (2.4 mL) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 엠리스 옵티마이저에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 조 생성물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (553 mg, 0.679 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 562.2.
파트 B
이어서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.534 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (60 mg, 0.588 mmol), 트리에틸아민 (81 mg, 0.801 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (6.53 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고 조 잔류물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 4-(6-플루오로-3-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)페네틸 아세테이트 (221 mg, 0.366 mmol, 69% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 604.2.
파트 C
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(6-플루오로-3-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)페네틸 아세테이트 (221 mg, 0.366 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.410 mL, 18.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어, 5-65% MeCN, H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-플루오로-3-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)페네틸 아세테이트 (107 mg, 0.194 mmol, 53% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 520.1.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: ppm 1.64-1.96 (m, 3H) 2.09 (s, 3H) 2.32-2.81 (m, 2H) 3.04 (t, J=6.82 Hz, 3H) 3.17 (br.s., 3H) 4.36 (t, J=6.95 Hz, 4H) 7.31-8.16 (m, 7H).
실시예 35. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(7-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (70.5 mg, 0.510 mmol), PdCl2(dppf) (18.66 mg, 0.026 mmol), (R)-에틸-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (110 mg, 0.255 mmol) 및 (4-(모르폴리노메틸)페닐)보론산 (67.7 mg, 0.306 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브를 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-에틸-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (125 mg, 0.220 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 528.4.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (125 mg, 0.237 mmol)의 용액에 실온에서 수성 히드록실아민 (1 mL, 16.32 mmol)의 50% 용액 및 1M 수성 LiOH (0.5 ml, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 정제용 HPLC (선파이어, 5-75% MeCN, H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-2(메틸술포닐)-4-(7-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (85 mg, 0.128 mmol, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 515.3.
1H NMR (메탄올-d) δ: ppm 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86-8.02 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 3H), 3.77 (br.s., 2H), 3.44 (br.s., 2H), 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 36. (2R)-4-[7-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (60.2 mg, 0.358 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (142 mg, 0.260 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 546.3.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (142 mg, 0.260 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (69.6 mg, 0.781 mmol), 아세트산 (15.63 mg, 0.260 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (165 mg, 0.781 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액 (15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (10 ml X3)으로 추출하고 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)-(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (138 mg, 0.223 mmol, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 535.3.
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (138 mg, 0.223 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.558 mL, 2.230 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 히드로클로라이드 (95 mg, 0.158 mmol, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 535.3.
1H NMR (메탄올-d) δ: ppm 9.33 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43-3.57 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 1H), 1.79 (s, 3H).
실시예 37. (2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.73 mmol), 모르폴린 (0.358 g, 4.11 mmol), 탄산칼륨 (0.516 g, 3.73 mmol)의 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-17%)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린 (930 mg, 3.22 mmol, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 274.1, 276.1.
N30116-4
파트 B
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 (R)-(3-(4-에톡시-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (중간체 19) (320 mg, 0.646 mmol), 수산화리튬 일수화물 (81 mg, 1.938 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 DCM (20 mL) 및 2-메틸 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 추출하였다. 생성된 수성 층을 1M HCl (약 2 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 2-메틸 테트라히드로푸란 (20 mL X 2)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 (R)-4-(7-보로노-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (250 mg, 0.611 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 369.1.
파트 C
(R)-4-(7-보로노-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (250 mg, 0.679 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (239 mg, 2.037 mmol), Et3N (0.284 mL, 2.037 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL)의 혼합물에 HOBT (312 mg, 2.037 mmol) 및 EDC (391 mg, 2.037 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물을 증발시켜 (3-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (531 mg, 0.679 mmol, 60% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 468.1.
파트 D
아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (2 mL, 0.540 mmol), 4-(4-브로모-3-플루오로벤질)모르폴린 (222 mg, 0.810 mmol), K2CO3 (149 mg, 1.080 mmol), PdCl2(dppf) (88 mg, 0.108 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-50%에 이어서 DCM/MeOH: 10:1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.218 mmol, 40% 수율)를 흑색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 616.8.
파트 E
메탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.243 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M) (3 mL, 12 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (0.1%TFA, CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 (50 mg, 0.076 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 533.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (s, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 38. (2R)-4-[7-(2,3-디플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (8 mL) 중 탄산칼륨 (2.476 g, 17.91 mmol), PdCl2(dppf) (0.874 g, 1.194 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (6 g, 11.94 mmol) 및 (2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (2.66 g, 14.33 mmol)의 혼합물을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 mL)으로 희석하고 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-80%)에 의해 정제하였다. 생성물 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (4.8 g, 8.01 mmol, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 564.3.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.4 g, 4.26 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (1.139 g, 12.78 mmol), 아세트산 (0.256 g, 4.26 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.71 g, 12.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.39 g, 3.57 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 637.4.
파트 C
디클로로메탄 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 (2R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.3 g, 3.61 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하고, 이어서 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2.71 mL, 10.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (100 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 농축시켜 (R)-4-(7-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (2.2 g, 3.55 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 553.3.
1H NMR (메탄올-d) δ: ppm 9.33 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90-8.07 (m, 2H), 7.52-7.77 (m, 2H), 4.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.36-4.57 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 1H), 3.75-3.92 (m, 2H), 3.41-3.65 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
실시예 39. (2R)-4-[7-(4-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}-3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (1.651 g, 11.94 mmol), PdCl2(dppf) (0.437 g, 0.597 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (3 g, 5.97 mmol) 및 (3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (1.203 g, 7.17 mmol)을 넣어 밀봉하고 혼합물을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시킨 다음, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.4 g, 4.27 mmol, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 546.3
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (160 mg, 0.293 mmol)의 용액에 N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (63.1 mg, 0.587 mmol), 아세트산 (70.4 mg, 1.173 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (249 mg, 1.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3으로 희석하고 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (60 mg, 0.076 mmol, 26% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 601.4.
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (0.075 mL, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (5-75% MeCN, H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필(메틸)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (10 mg, 0.015 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 517.2.
1H NMR (메탄올-d) δ: ppm 8.30-8.53 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.5, 4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 3H), 4.67 (br.s., 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 134, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.96-3.17 (m, 7H), 2.73 (ddd, J = 13.4, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.35-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 0.78-1.11 (m, 4H).
실시예 40. (2R)-4-(7-{4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (10 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg, 0.635 mmol)의 용액에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (107 mg, 0.825 mmol) 및 DIPEA (0.244 mL, 1.397 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (10 ml)로 희석하고 혼합물을 DCM (10 ml X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 조 3,3-디플루오로-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 (210 mg, 0.321 mmol, 51% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 328.1.
파트 B
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (29.1 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (200mg, 0.398 mmol) 및 3,3-디플루오로-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 (195 mg, 0.597 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 105℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.353 mmol, 89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 623.3.
N30349-89
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (100 mg, 0.161 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 용액 (0.120 mL, 0.482 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (5-75% MeCN, H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (80 mg, 0.116 mmol, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 539.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.29-8.50 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.84 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 2H), 4.76 (t, J=11.0 Hz, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (ddd, J=13.3, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=13.4, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 41. (2R)-4-(7-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 탄산칼륨 (1.376 g, 9.95 mmol), PdCl2(dppf) (0.364 g, 0.498 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (2.5 g, 4.98 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)시클로프로판아민 (1.884 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 95℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 ml)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (50 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1 g, 1.705 mmol, 34% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 587.2.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1 g, 1.705 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (0.426 mL, 1.705 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 물 (10 ml) 중에 용해시키고 동결건조시켜 (R)-4-(7-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (817 mg, 1.440 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 503.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 0.74-1.14 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 2.36-2.59 (m, 1 H), 2.73-2.95 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 4.16-4.34 (m, 1H), 4.35-4.58 (m, 3 H), 7.42-7.66 (m, 2 H), 7.79 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.90-8.10 (m, 2 H), 8.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.36 (br.s., 1H).
실시예 42. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(7-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)부탄아미드
파트 A
탄산칼륨 (70.5 mg, 0.510 mmol), PdCl2(dppf) (18.66 mg, 0.026 mmol), (R)-에틸 4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 2) (110 mg, 0.255 mmol) 및 (4-(2-모르폴리노에틸)페닐)보론산 (71.9 mg, 0.306 mmol)을 포함하는 밀봉된 반응 용기를 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(7-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (123 mg, 0.198 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 542.4.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(7-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (123 mg, 0.227 mmol)의 용액에 실온에서 물 중 히드록실아민의 50% 용액 (1 mL, 16.32 mmol) 및 물 중 1M LiOH (0.5 ml, 0.500 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 정제용 HPLC (5-70% MeCN, H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(7-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (76 mg, 0.112 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 529.4.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.24-4.40 (m, 1H), 3.95-4.21 (m, 3H), 3.82 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.05-3.31 (m, 7H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.33-2.50 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 43. (2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
에탄올 (180 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (9 g, 33.6 mmol)의 용액에 NaCN (1.811 g, 37.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE: 0-15%)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (5.8 g, 25.9 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
파트 B
HCl (25 ml, 823 mmol) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (4.5 g, 21.02 mmol)의 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고 여과하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (4.3 g, 18.45 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 232.8.
파트 C
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (5.44 g, 23.34 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고 BH3.THF (46.7 mL, 46.7 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 메탄올을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭할 때, 반응물을 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 메탄올을 첨가하였다. 이를 2회 더 반복하였다. 용액을 실리카 겔의 짧은 패드에 1:1 EtOAc/헵탄으로 용리시켜 통과시키고 농축시켜 2-(3-메톡시-4-메틸페닐)에탄올을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 240.
파트 D
아세토니트릴 (150 mL) 및 물 (25.00 mL) 중 (R)-(3-(4-에톡시-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (중간체 19) (6.3 g, 7.95 mmol), 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올 (2.090 g, 9.54 mmol), K2CO3 (2.197 g, 15.90 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.298 g, 1.59 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE: 25-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.2 g, 3.36 mmol, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 491.2.
파트 E
테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.2 g, 4.48 mmol), 수산화리튬 일수화물 (0.565 g, 13.45 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물 (80 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 2-메틸 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 추출하고 생성된 수성 층을 1M HCl (약 10 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 용매를 2-메틸 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (2.05 g, 4.43 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 462.8.
파트 F
디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (2.0 g, 4.32 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.013 g, 8.65 mmol), HATU (3.29 g, 8.65 mmol) 및 트리에틸아민 (3.01 mL, 21.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고 유기 상을 포화 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-10%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3 g, 4 mmol, 93% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
파트 G
디클로로메탄 (7.5 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.534 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리페닐포스핀 (560 mg, 2.137 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (285 mg, 1.603 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. MeOH (7.5 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켜 (2R)-4-(7-(4-(2-브로모에틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.1 g, 0.440 mmol, 82% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 540.0.
파트 H
(R)-4-(7-(4-(2-브로모에틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (1 g, 0.463 mmol), 모르폴린 (0.806 g, 9.25 mmol), KI (0.038 g, 0.231 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 증발시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (97 mg, 0.138 mmol, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 547.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 7H), 2.58 (d, J = 14.4, 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 44. (2R)-N-히드록시-4-{7-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (4-(2-히드록시에틸)페닐)보론산 (64.4 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.237 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 544.4.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (128 mg, 0.235 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.589 mL, 2.355 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 (10 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-N-히드록시-4-(7-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (105 mg, 0.217 mmol, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 9.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19-4.49 (m, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.76-2.97 (m, 3H), 2.47 (ddd, J = 13.6, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H).
실시예 45. (2R)-4-{7-[2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (150 mL) 및 물 (25 mL) 중 (R)-(3-(4-에톡시-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)보론산 (중간체 19) (6.3 g, 7.95 mmol), 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올 (2.09 g, 9.54 mmol), K2CO3 (2.197 g, 15.90 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.298 g, 1.590 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc (300 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE: 25-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.2 g, 3.36 mmol, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 491.2.
파트 B
테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 (R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (2.2 g, 4.48 mmol), 수산화리튬 일수화물 (0.565 g, 13.45 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물 (80 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 2-메틸 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 추출하고 생성된 수성 층을 1M HCl (약 10 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 용매를 2-메틸 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (2.05 g, 4.43 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 462.8.
파트 C
디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (2.0 g, 4.32 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.013 g, 8.65 mmol), HATU (3.29 g, 8.65 mmol) 및 트리에틸아민 (3.01 mL, 21.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고 유기 상을 포화 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0-10%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3 g, 4.00 mmol, 93% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 562.2.
파트 D
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5.00 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.267 mmol)의 교반 용액에 30℃에서 HCl (0.668 mL, 2.67 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (60 mg, 0.126 mmol, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 477.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (, J = 15.0, 10.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.21 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
N29830-62
실시예 46. (2R)-4-[7-(4-에톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (83 mg, 0.597 mmol), PdCl2(dppf) (21.85 mg, 0.030 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (150 mg, 0.299 mmol) 및 (4-에톡시페닐)보론산 (64.4 mg, 0.388 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-80%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-에톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.237 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 544.3.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-에톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (130 mg, 0.239 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.598 mL, 2.391 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에틸 아세테이트/메탄올 (10 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-4-(7-(4-에톡시페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (103 mg, 0.213 mmol, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 9.38 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.47 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 47. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-{7-[4-(메톡시메틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-2-메틸부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (8 mL) 중 탄산칼륨 (1.238 g, 8.96 mmol), PdCl2(dppf) (0.437 g, 0.597 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (3 g, 5.97 mmol) 및 (4-(메톡시메틸)페닐)보론산 (1.189 g, 7.17 mmol)의 혼합물을 105℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하고 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-80%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-(메톡시메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3 g, 5.46 mmol, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 544.3.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-(메톡시메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3 g, 5.52 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (4.14 mL, 16.56 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10 ml/10 ml)로 연화처리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 (R)-N-히드록시-4-(7-(4-(메톡시메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (2 g, 4.13 mmol, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 9.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-8.07 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 4.42 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.8, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
실시예 48. (2R)-4-{7-[2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
N2 하에, 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)에탄올 (1 g, 4.57 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.219 g, 5.48 mmol)을 첨가하고 반응물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (6.48 g, 45.7 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 반응물을 30℃에서 17시간 동안 교반하였다. 여기에 수성 NH4OH (5 mL)를 첨가하고 반응물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 용매를 제거하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고 수성 층을 EtOAc (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-10%)에 의해 정제하여 1-브로모-2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)벤젠 (800 mg, 3.26 mmol, 65% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M-MeOH] 201.0.
파트 B
아세토니트릴 (24 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)벤젠 (439 mg, 1.881 mmol), (R)-에틸-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(4-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-3(4H)-일)부타노에이트 (중간체 20) (750 mg, 1.568 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (256 mg, 0.314 mmol) 및 K2CO3 (433 mg, 3.14 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가할 때, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-5%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (350 mg, 0.659 mmol, 39% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC/MS: [M+H] 505.0.
파트 C
(R)-에틸 4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (320 mg, 0.634 mmol), 수산화리튬 일수화물 (80 mg, 1.903 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 증발에 의해 제거하고 물 (50 mL)을 첨가하고 1N HCl의 수용액을 사용하여 pH = 4로 산성화시켰다. 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하고 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (300 mg, 0.567 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 477.2.
파트 D
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (270 mg, 0.567 mmol)의 용액에 60℃에서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (133 mg, 1.133 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.504 mL, 2.83 mmol) 및 EDC (217 mg, 1.133 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-10%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.413 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 576.2.
파트 E
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.382 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 HCl (0.955 mL, 3.82 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (127 mg, 0.258 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 492.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.40-9.10 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (, J = 17.4, 10.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 49. (2R)-4-[7-(3-플루오로-4-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (1.651 g, 11.94 mmol), PdCl2(dppf) (0.437 g, 0.597 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (3 g, 5.97 mmol) 및 (3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (1.203 g, 7.17 mmol)을 넣어 밀봉하고 혼합물을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시킨 다음, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 용액을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.4 g, 4.27 mmol, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 546.3.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-포르밀페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.367 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (107 mg, 1.1 mmol), 아세트산 (22.01 mg, 0.367 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (233 mg, 1.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3으로 희석하고 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (100 mg, 0.154 mmol, 42% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 591.2.
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(7-(3-플루오로-4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.025 mL, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5-75% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(3-플루오로-4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (10 mg, 0.015 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 507.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-8.03 (m, 2H), 7.48-7.69 (m, 3H), 4.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91-4.14 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.36-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
실시예 50. (2R)-4-(7-{2-플루오로-4-[(메톡시아미노)메틸]페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (250 ml) 중 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (25 g, 106 mmol) 및 NBS (19.79 g, 111 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 AIBN (0.869 g, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카의 플러그를 통해 헥산으로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 0℃에서 헥산으로 재결정화하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15g, 16.19 mmol, 15% 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 315.0.
파트 B
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15 g, 47.6 mmol)의 용액에 DIPEA (24.95 mL, 143 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (7.95 g, 95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (100 ml)로 희석하고 혼합물을 EtOAc (30 mL X 3)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-O-메틸히드록실아민 (8 g, 11.10 mmol, 23% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS: [M+H] 282.1.
파트 C
1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 탄산칼륨 (5.50 g, 39.8 mmol), PdCl2(dppf) (1.456 g, 1.991 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (10 g, 19.91 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-O-메틸히드록실아민 (6.72 g, 23.89 mmol)의 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-((메톡시아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (8 g, 12.49 mmol, 63% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 577.4.
파트 D
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 (2R)-4-(7-(2-플루오로-4-((메톡시아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (8 g, 13.87 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (10.41 mL, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물, 0.1% TFA: 0-70%)에 의해 정제하여 (R)-4-(7-(2-플루오로-4-((메톡시아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (5.3 g, 8.30 mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 493.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.77 (s, 3H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99-4.13 (m, 1H), 4.23-4.41 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
실시예 51. (2R)-4-(7-{4-[(에톡시아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (12.41 ml) 중 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 g, 7.94 mmol)의 용액에 DIPEA (3.47 ml, 19.84 mmol), O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.548 g, 15.87 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (100 ml)로 희석하고 혼합물을 EtOAc (30 ml x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 O-에틸-N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드록실아민 (2.4 g, 3.58 mmol, 45% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 295.1.
파트 B
물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (30 mL) 중 탄산칼륨 (1.376 g, 9.95 mmol), PdCl2(dppf) (0.364 g, 0.498 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (2.5 g, 4.98 mmol) 및 O-에틸-N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드록실아민 (1.909 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 95℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 ml)로 희석하고, DCM (50 ml x 3)으로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((에톡시아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.9g, 3.18 mmol, 64% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 591.2.
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((에톡시아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.9 g, 3.22 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.804 mL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 물 (15 ml) 중에 재용해시키고 농축시켜 (R)-4-(7-(4-((에톡시아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.32 g, 2.309 mmol, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 507.1.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.36 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.47 (ddd, J = 13.83, 9.28, 4.93 Hz, 1H), 2.72-2.92 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.13-4.32 (m, 3H), 4.41 (ddd, J = 13.71, 9.28, 4.80 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.47-7.62 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.89-8.04 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 5.81 Hz, 1H).
실시예 52. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[7-(4-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일]-2-메틸부탄아미드
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.684 mmol)의 용액에 DIPEA (0.735 ml, 4.21 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (328 mg, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 ml)로 희석할 때, 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 N,O-디메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드록실아민 (470 mg, 1.255 mmol, 75% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 278.1.
파트 B
반응 용기에 탄산칼륨 (138 mg, 0.995 mmol), PdCl2(dppf) (36 mg, 0.05 mmol), (2R)-4-(7-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 3) (250 mg, 0.498 mmol) 및 N,O-디메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드록실아민 (166 mg, 0.597 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 95℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 물 (10 ml)로 희석하고, DCM (10 ml x 3)으로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(7-(4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (280 mg, 0.479 mmol, 96% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 573.2.
파트 C
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(7-(4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (280 mg, 0.489 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (0.367 mL, 1.467 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-N-히드록시-4-(7-(4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (214 mg, 0.387 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 489.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.79 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 13.77, 9.22, 4.80 Hz, 1H), 2.77-2.94 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 13.71, 9.28, 4.80 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 53. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[6-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 (R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 9) (100 mg, 0.232 mmol), K2CO3 (64 mg, 0.465 mmol), PdCl2(dppf) (17.00 mg, 0.023 mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (70.7 mg, 0.302 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-80%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (110 mg, 0.202 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 458.3.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (110 mg, 0.240 mmol)의 용액에 히드록실아민 (2 mL, 32.6 mmol) (물 중 50%) 및 1M LiOH (1 ml, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (10-90% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (28.2 mg, 0.060 mmol, 25% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 445.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.70-4.03 (m, 4 H), 3.13 (s, 3 H), 2.57-2.73 (m, 1 H), 2.29-2.50 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H).
실시예 54. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[6-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]부탄아미드
파트 A
(R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 9) (100 mg, 0.232 mmol), K2CO3 (64.2 mg, 0.465 mmol), PdCl2(dppf) (17 mg, 0.023 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(p-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란 (65.9 mg, 0.302 mmol)이 채워진 반응 용기를 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-80%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(p-톨릴)이소퀴놀린-2(1H)-일)부타노에이트 (109 mg, 0.212 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 442.3.
파트 B
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(p-톨릴)이소퀴놀린-2(1H)-일)부타노에이트 (103 mg, 0.233 mmol)의 용액에 히드록실아민 (2 mL, 32.6 mmol) (물 중 50%) 및 LiOH (1 ml, 1mmol) (물 중 1M)의 용액을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 정제용 HPLC (8-85% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2 (메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(p-톨릴)이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 (16.6 mg, 0.037 mmol, 16% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 429.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29-4.44 (m, 1H), 3.87-4.04 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 4H), 1.75 (s, 3H).
실시예 55. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 K2CO3 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (200 mg, 0.399 mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (88 mg, 0.519mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.348 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M-THP] 463.3.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.366 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (5-85% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (26 mg, 0.053 mmol, 15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 463.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 12.9, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.76-4.00 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 13.3, 11.2, 5.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 56. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 K2CO3 (4.80 g, 34.7 mmol), PdCl2(dppf) (1.270 g, 1.735 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (8.7g, 17.35 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (4.25 g, 20.82 mmol)의 혼합물을 105℃로 2시간 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (100 mL)으로 희석하고 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 20-90%)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (7.2 g, 14.15 mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 415.2.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (50 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (7.2 g, 14.44 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (18.05 mL, 72.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산 (20 ml/100 ml)으로 처리하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산 (20 ml x 3)으로 세척하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 (5.4 g, 12.38 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 415.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.36 7.47 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.0, 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 13.0, 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 13.3, 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.4, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 57. (2R)-4-[6-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
HBr (45 mL, 829 mmol) 중에 슬러리화된 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-아민 (3 g, 22.20 mmol)을 얼음 상에서 냉각시키고 물 (15 mL) 중 아질산나트륨 (1.531 g, 22.20 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반하여 황갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 HBr (15 mL, 276 mmol) 중 브로민화구리 (I) (4.78 g, 33.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 또 다른 배치와 합하고 물 (100 mL)로 희석하여 오렌지색 침전물을 수득하였다. 이를 여과하고 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 오렌지색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 10%)에 의해 정제하여 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란 (4.5 g, 22.61 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
파트 B
1,4-디옥산 (50 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.296 g, 9.04 mmol), 아세트산칼륨 (1.331 g, 13.56 mmol), 5-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란 (0.9 g, 4.52 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.739 g, 0.904 mmol)의 용액을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가할 때, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 유기 층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 0-10%)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (900 mg, 3.47 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
파트 C
아세토니트릴 (1.2 mL) 및 물 (0.200 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (300 mg, 0.598 mmol), 2-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (295 mg, 1.197 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (98 mg, 0.120 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.197 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 용액을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 20%-50%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.534 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na]: 457.2.
파트 D
메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.555 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (120 mg, 0.248 mmol, 45% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 456.8.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.19 (td, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 58. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (92 mg, 0.126 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-2(1H)-일)부타노에이트 (중간체 20) (400 mg, 0.838 mmol), 2-브로모-5-메틸티아졸 (373 mg, 2.095 mmol) 및 탄산칼륨 (232 mg, 1.676 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 또 다른 배치와 합하고 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/1)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부타노에이트 (222 mg, 0.495 mmol, 59% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 449.0.
파트 C
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부타노에이트 (222 mg, 0.495 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (33.2 mg, 0.792 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 생성된 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 (R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄산 (180 mg, 0.355 mmol, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 421.0.
파트 D
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄산 (180 mg, 0.428 mmol) 및 트리에틸아민 (0.179 mL, 1.284 mmol)의 용액에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (100 mg, 0.856 mmol), HOBt (116 mg, 0.856 mmol) 및 EDC.HCl (164 mg, 0.856 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (210 mg, 0.284 mmol, 66% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 436.0.
파트 E
메탄올 (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.346 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4.33 mL, 17.32 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 배치로부터의 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(5-메틸티아졸-2-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 (68 mg, 0.156 mmol, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 436.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 59. (2R)-4-[6-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.04 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (200 mg, 0.399 mmol) 및 (4-시아노-2-플루오로페닐)보론산 (86 mg, 0.519 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 10-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (159 mg, 0.294 mmol, 74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 564.3.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (159 mg, 0.294 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.220 mL, 0.881 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 반응물을 DMSO로 희석하고 정제용 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (87 mg, 0.181 mmol, 62% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 458.1.
1H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.80-7.97 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11-4.26 (m, 1H), 3.81 (td, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.10-2.28 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 60. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 물 (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 탄산칼륨 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (200 mg, 0.399 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (79 mg, 0.519 mmol)을 넣어 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 20 mL, 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 10-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (140 mg, 0.264 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 530.2.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (140 mg, 0.264 mmol)의 용액에 4M 염화수소 용액 (0.198 ml, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고 정제용 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (93.2 mg, 0.193 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+1] 446.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 13.1, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.4, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H).
실시예 61. (2R)-4-{6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (300 mg, 0.598 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산 (148 mg, 0.898 mmol)의 혼합물에 80℃에서 PdCl2(dppf) (88 mg, 0.120 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.197 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc: 1/1에 이어서 0/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (182 mg, 0.272 mmol, 46% 수율)를 수득하였다.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (182 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 실온에서 디옥산 중 HCl (0.420 mL, 1.680 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 1시간 교반하고 추가로 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.122 mmol, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 458.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07(s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 3 H).
실시예 62. (2R)-4-{6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (138 mg, 0.997 mmol), PdCl2(dppf) (36.5 mg, 0.050 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (250mg, 0.499 mmol) 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산 (83 mg, 0.499 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, DCM (10 ml x 3)으로 추출하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (230 mg, 0.424 mmol, 85 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 543.2.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 히드로클로라이드 (230 mg, 0.397 mmol)의 용액에 4M 염화수소 용액 (0.298 ml, 1.191 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DMSO에 녹이고 정제용 HPLC (5-60% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (141 mg, 0.246 mmol, 62 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 459.1.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.95 (td, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 2.57-2.73 (m, 1H), 2.33 2.47 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 63. (2R)-4-{6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (2 g, 10.34 mmol) 및 디메틸아민 (5 ml, 10.00 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (1.9 g, 8.93 mmol, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 202.
파트 B
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (323 mg, 0.396 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1207 mg, 4.75 mmol), 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (800 mg, 3.96 mmol) 및 아세트산칼륨 (1166 mg, 11.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 250.
파트 C
아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (65.1 mg, 0.080 mmol), K2CO3 (221 mg, 1.596 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (400 mg, 0.798 mmol) 및 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (298 mg, 1.197 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.453 mmol, 57% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 544.
파트 D
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 ml) 중 (2R)-4-(6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.497 mmol) 및 염화수소 (10 ml, 40 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.115 mmol, 23% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 64. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (2.5 g, 4.99 mmol), (4-(모르폴리노메틸)페닐)보론산 (1.323 g, 5.98 mmol), 탄산칼륨 (1.378 g, 9.97 mmol), PdCl2(dppf) (0.365 g, 0.499 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.12 g, 4.80 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 598.3.
파트 B
에탄올 (35 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.12 g, 5.22 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 용액 (3.91 mL, 15.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 물 중에 용해시키고 동결건조시켜 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.2 g, 2.072 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
LCMS [M+H] 514.4.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82-8.04 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 3H), 3.35-4.23 (m, 7H), 3.13 (s, 5H), 2.56-2.74 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 65. (2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.0 g, 3.67 mmol)의 용액에 디메틸아민 (27.5 mL, 55.1 mmol), 아세트산 (0.21 mL, 3.67 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.335 g, 11.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 ml)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 (2R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.37 g, 4.13 mmol, 112% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 574.3.
파트 B
에탄올 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.4 g, 4.18 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (3.14 mL, 12.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 중에 용해시키고 동결건조시켜 (R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 히드로클로라이드 (1.61 g, 2.91 mmol, 70% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 490.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26-4.48 (m, 3H), 3.89-4.04 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 6H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.3, 11.0, 5.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
실시예 66. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(R)-에틸 4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 9) (1.5 g, 3.49 mmol), (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (0.702 g, 4.18 mmol), PdCl2(dppf) (0.510 g, 0.697 mmol) 및 탄산칼륨 (0.964 g, 6.97 mmol)을 아세토니트릴 (2.4 mL) 및 물 (0.4 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (1.56 g, 3.29 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 474.3.
1H NMR (클로로포름-d) δ: ppm 10.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40-8.66 (m, 1H), 7.65-7.87 (m, 5H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.47-6.69 (m, 1H), 4.31-4.43 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
파트 B
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 (R)-에틸 4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (200 mg, 0.422 mmol), 아세트산 (25.4 mg, 0.422 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (269 mg, 1.267 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (113 mg, 1.267 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(6-(2-플루오로-4-(((2메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (239 mg, 0.415 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 547.4.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 7.30-7.52 (m, 3H), 6.73-6.85 (m, 1H), 4.03-4.42 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 3H), 2.42 (ddd, J = 13.8, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
파트 C
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (R)-에틸 4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (235 mg, 0.430 mmol), 히드록실아민 (14.20 mg, 0.430 mmol)의 슬러리에 질소 하에 수산화리튬 (10.30 mg, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, DMSO로 희석하고 역상 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염 (91 mg, 0.133 mmol, 31% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 534.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.33-7.59 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.46 (s, 5H), 3.13 (s, 3H), 2.81-3.02 (m, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.33-2.51 (m, 1H), 1.63-1.87 (m, 3H).
실시예 67. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.5 g, 6.43 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (1.448 g, 19.28 mmol)을 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (4.09 g, 19.28 mmol)를 첨가할 때, 반응 혼합물을 밤새 교반하고 혼합물을 추가로 3시간 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.1 g, 5.13 mmol, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 604.4.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.1g, 5.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 (2.57 ml, 10.27 mmol) (4M)을 첨가하고 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에탄올 (10 mL), tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.6 g, 2.88 mmol, 56% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 520.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.42 (m, 3H), 3.89-4.02 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.45 (s, 3H),3.29 - 3.32(m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 11.2, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 68. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
플라스크에 탄산칼륨 (5.51 g, 39.9 mmol), PdCl2(dppf) (1.459 g, 1.994 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸 2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (10g, 19.94 mmol) 및 (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (4.35 g, 25.9 mmol)을 채우고 100℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 10-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (9.8 g, 18.00 mmol, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 545.2.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.2 g, 4.04 mmol)의 용액에 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (1.250 g, 12.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.57 g, 12.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.32 g, 3.67 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 632.4.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.32g, 3.67 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.75 ml, 11.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert 부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고 고체를 여과하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (2.1 g, 3.60 mmol, 98% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 3H), 3.94 (td, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
실시예 69. (2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
탄산칼륨 (2.76 g, 19.94 mmol), PdCl2(dppf) (0.730 g, 0.997 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (5 g, 9.97 mmol) 및 (2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (2.410 g, 12.96 mmol)을 포함하는 밀봉된 반응 용기를 마이크로웨이브에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10 ml x 3)으로 추출한 다음, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.9 g, 6.93 mmol, 70% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 585.3.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2 g, 3.56 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2M, THF 중 용액) (26.7 mL, 53.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.260 g, 10.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.93 g, 3.26 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 592.3.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.93 g, 3.26 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 용액 (2.45 ml, 9.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)에 녹였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 (R)-4-(6-(4-((디메틸아미노)메틸)-2,3-디플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.36 g, 2.500 mmol, 77% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 508.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (br. s 2 H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.31-4.42 (m, 1 H), 3.91-4.03 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.34-2.49 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H).
실시예 70. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.2 g, 4.04 mmol)의 용액에 3-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 (1.250 g, 12.12 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.57 g, 12.12 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.1 g, 3.32 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 632.4.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.1 g, 3.32 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.493 ml, 9.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((3-메톡시프로필)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.78 g, 3.05 mmol, 92% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.3.
1H NMR (산화중수소) δ: ppm 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-7.30 (m, 5H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (br. s., 1H), 1.92 (br. s., 3H), 1.52 (s, 3H).
실시예 71. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.9 g, 3.38 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (3.80 g, 50.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (0.637 g, 10.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.7 g, 2.73 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 622.3
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.7 g, 2.73 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.051 ml, 8.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하여 생성물 (R)-4-(6-(2,3-디플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염 (1.03 g, 1.581 mmol, 58% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 538.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.36 (ddd, J = 12.9, 11.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (ddd, J = 12.9, 11.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.71-3.76 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 2.41 (ddd, J=13.3, 11.1, 5.2 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H).
실시예 72. (2R)-4-[6-(4-{[(2-에톡시에틸)아미노]메틸}-2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (5.51 g, 39.9 mmol), PdCl2(dppf) (1.459 g, 1.994 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (10 g, 19.94 mmol) 및 (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (4.35 g, 25.9 mmol)을 넣어 밀봉하고 100℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10ml x 3)으로 추출한 다음, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (8.9 g, 16.34 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+23] 567.2.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.3 g, 4.22 mmol)의 용액에 2-에톡시에탄아민 (1.129 g, 12.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.69 g, 12.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(((2-에톡시에틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.2 g, 3.56 mmol, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 618.3.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(((2-에톡시에틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.2 g, 3.56 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.67 ml, 10.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 (R)-4-(6-(4-(((2-에톡시에틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 히드로클로라이드 (1.49 g, 2.61 mmol, 73% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 534.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.30-4.40 (m, 3 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.58-2.71 (m, 1 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
실시예 73. (2R)-4-{6-[2-플루오로-4-({[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}메틸)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.5 g, 0.918 mmol)의 용액에 2-이소프로폭시에탄아민 (0.284 g, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (0.584 g, 2.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 5시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-이소프로폭시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.52 g, 0.823 mmol, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 632.4.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-이소프로폭시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.52 g, 0.823 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.617 ml, 2.469 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DMSO로 희석하고 역상 HPLC (5-70%, MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-이소프로폭시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.342 mmol, 41.6% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.2.
1H NMR (산화중수소) δ: ppm 7.76 (br. s., 1H), 7.10-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2H), 3.80 (br. s., 1H), 3.44-3.72 (m, 4H), 3.16 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 3H), 2.33 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
실시예 74. (2R)-4-[6-(2-플루오로-4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.3 g, 4.22 mmol)의 용액에 2-(메틸아미노)에탄올 (0.952 g, 12.67 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.69 g, 12.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고 혼합물을 DCM (20 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.3 g, 3.81 mmol, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 604.3.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.23 g, 3.69 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.77 mL, 11.08 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 (R)-4-(6-(2-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (1.63 g, 2.57 mmol, 70% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 520.0.
1H NMR (산화중수소) δ: ppm 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 3.14 (br. s., 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 75. (2R)-4-(6-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
탄산칼륨 (165 mg, 1.197 mmol), PdCl2(dppf) (43.8 mg, 0.060 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (300mg, 0.598 mmol)를 포함하는 밀봉된 반응 용기에 (4-포르밀페닐)보론산 (117 mg, 0.778 mmol)을 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10mL x 3)으로 추출하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (190 mg, 0.361 mmol, 60% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 549.2.
파트 B
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.5 g, 4.75 mmol)의 용액에 시클로프로판아민 (0.813 g, 14.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (0.895 g, 14.24 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 mL X 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.9 g, 3.35 mmol, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 568.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.9 g, 3.35 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (2.51 mL, 10.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50mL)로 희석하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 생성물 (R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (1.63 g, 3.13 mmol, 94% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 484.2,
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 0.88-1.02 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.26, 11.12, 5.18 Hz, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.26 -4.48 (m, 3H), 6.82 (d, J =7.33 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.80-7.96 (m, 4H), 8.40 (d, J = 8.34 Hz, 1H).
실시예 76. (2R)-4-(6-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (5.51 g, 39.9 mmol), PdCl2(dppf) (1.459 g, 1.994 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (10 g, 19.94 mmol) 및 (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (4.35 g, 25.9 mmol)을 넣어 밀봉하고 100℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 DCM (10mL x 3)으로 추출하였다. 용액을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (8.9 g, 16.34 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 567.2.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.4 g, 0.734 mmol)의 용액에 시클로프로판아민 (0.126 g, 2.203 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (0.138 g, 2.203 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.36 g, 0.615 mmol, 84% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 586.3.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.36 g, 0.615 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.461 mL, 1.844 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에탄올 (10 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 생성물 (R)-4-(6-(4-(시클로프로필아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (79 mg, 0.147 mmol, 24% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 502.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 3.95 (td, J = 12.0, 5.1 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.94-1.01 (m, 4H).
실시예 77. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-{4-[(1,2,2-트리메틸히드라진-1-일)메틸]페닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.684 mmol)의 용액에 DIPEA (0.735 mL, 4.21 mmol) 및 1,1,2-트리메틸히드라진 (374 mg, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 1,1,2-트리메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드라진 (321 mg, 1.106 mmol, 66% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: [M+H] 291.2.
파트 B
반응 용기에 탄산칼륨 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.399 mmol) 및 1,1,2-트리메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드라진 (116 mg, 0.399 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하고 물 (20 mL), 염수 30 (mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(1,2,2-트리메틸히드라지닐)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (120 mg, 0.127 mmol, 32% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 585.2.
N31162-42
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(1,2,2-트리메틸히드라지닐)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.12 g, 0.205 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.154 mL, 0.616 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DMSO로 희석하고 정제용 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N 히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(1,2,2 트리메틸히드라지닐)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (5.3 mg, 8.62 μmol, 4.20% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 501.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 -7.89 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.18 (br. s., 2H), 3.84-3.99 (m, 1H), 3.00-3.21 (m, 9H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.32-2.53 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 78. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-(6-{4-[(메톡시아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.399 mmol) 및 O-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)히드록실아민 (105 mg, 0.399 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출한 다음, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(메톡시아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (230 mg, 0.322 mmol, 81%수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 558.2.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(메톡시아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 히드로클로라이드 (260 mg, 0.438 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.328 mL, 1.313 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DMSO로 희석하고 정제용 HPLC (5-70%, MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(6-(4-(메톡시아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (134 mg, 0.263 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 474.1.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76-7.94 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 3H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 79. (2R)-4-(6-{4-[(2,2-디메틸히드라진-1-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.4 g, 0.760 mmol)의 용액에 1,1-디메틸히드라진 (0.137 g, 2.279 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (0.143 g, 2.279 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (260 mg, 0.456 mmol, 60% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 571.3.
파트 B
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (260 mg, 0.456 mmol)의 용액에 염화수소의 4M 용액 (0.342 mL, 1.367 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, DMSO로 희석하고 정제용 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(4-(2,2-디메틸히드라지닐)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N 히드록실-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (123 mg, 0.235 mmol, 52% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 487.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19-4.49 (m, 3H), 3.87-4.03 (m, 1H), 2.93-3.21 (m, 9H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 80. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
반응 용기에 K2CO3 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29.2 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.399 mmol) 및 (4-(2-모르폴리노에틸)페닐)보론산 (122 mg, 0.519 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.342 mmol, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 612.6.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 3 mL의 DCM 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.36 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 메탄올 (5 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고 고체를 수집하고, EtOAc (5 mL x 3), DCM (5 mL x 3)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 히드로클로라이드 (59 mg, 0.099 mmol, 28% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 528.4.
1H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 11.09 (br. s., 2H), 9.28 (br. s.,1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 8.11 (m, 4H), 7.34-7.59 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12-4.30 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 3H), 3.52 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.11 (br. s., 8H), 2.09-2.28 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 81. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(1-옥소-6-{4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
NaH (0.384 g, 9.60 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 피롤리딘-2-온 (1.188 mL, 12.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (2.0 g, 8.00 mmol)을 첨가할 때, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물에 EtOAc (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/3)에 의해 정제하여 1-(4-브로모벤질)피롤리딘-2-온 (1.8 g, 7.08 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 254.0.
파트 B
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.578 g, 0.708 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(4-브로모벤질)피롤리딘-2-온 (1.8 g, 7.08 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.60 g, 14.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.085 g, 21.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/3)에 의해 정제하여 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘-2-온 (1.2 g, 2.80 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 302.3.
파트 C
질소 분위기 하에 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘-2-온 (270 mg, 0.898 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.499 mmol), K2CO3 (138 mg, 0.997 mmol) 및 PdCl2(dppf) (36.5 mg, 0.050 mmol)의 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 또 다른 배치와 합하고 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH/DCM: 1/80)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (320 mg, 0.497 mmol, 100% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 512.1.
파트 D
메탄올 (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (290 mg, 0.487 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl의 4M 용액 (6.09 mL, 24.34 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 감압 하에 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드 (70 mg, 0.135 mmol, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 512.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 3H).
실시예 82. (2R)-4-[6-(6-{2-[시클로프로필(메틸)아미노]에톡시}피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 에탄-1,2-디올 (17.63 g, 284 mmol)의 용액에 NaH (2.273 g, 56.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘 (10 g, 56.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 1/5-1/1)에 의해 정제하여 2-((5 브로모피리딘-2-일)옥시)에탄올 (8 g, 34.6 mmol, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 220.1.
파트 B
1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)에탄올 (2 g, 9.17 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.80 g, 11.01 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.749 g, 0.917 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.800 g, 18.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 (6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)보론산 (2 g, 5.47 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 184.2.
파트 C
물 (10 mL) 및 아세토니트릴 (60 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3 g, 5.98 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.654 g, 11.97 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)에탄올 (2.379 g, 8.98 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.438 g, 0.598 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세톤/석유 에테르 1/5-1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.5 g, 2.112 mmol, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 560.2.
파트 D
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (700 mg, 1.251 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1061 mg, 2.502 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에 증발시켜 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(6-(2-옥소에톡시)피리딘-3-일)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (500 mg, 0.475 mmol, 38% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 558.2.
파트 E
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-6-(6-(2-옥소에톡시)피리딘-3-일)이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (550 mg, 0.986 mmol)의 용액에 N-메틸시클로프로판아민 (140 mg, 1.973 mmol)을 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (418 mg, 1.973 mmol)를 첨가할 때, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 수성 층을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (2R)-4-(6-(6-(2-(시클로프로필(메틸)아미노)에톡시)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (500 mg, 0.219 mmol, 22% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 613.3.
파트 F
디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-(2-(시클로프로필(메틸)아미노)에톡시)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (450 mg, 0.734 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(6-(2-(시클로프로필(메틸)아미노)에톡시)피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드, 트리플루오로아세트산 (60 mg, 0.089 mmol, 12.08% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 529.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (d, J = 77.1 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 3H), 3.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.56(s, 1H), 2.18 (tt, J = 30.2, 15.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.92 (d, J = 41.8 Hz, 4H).
실시예 83. (2R)-4-[4-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.481 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (146 mg, 0.963 mmol), K2CO3 (133 mg, 0.963 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (79 mg, 0.096 mmol), 아세토니트릴 (7.5 mL) 및 물 (1.25 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 제거하고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-50%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.329 mmol, 68% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 568.8.
파트 B
디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.329 mmol)의 용액에 30℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.412 mL, 1.647 mmol)을 첨가하고 반응물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-6-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (70 mg, 0.151 mmol, 46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 463.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (, J = 20.0, 7.7 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 84. (2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1 g, 1.925 mmol), 페닐보론산 (0.470 g, 3.85 mmol), K2CO3 (0.532 g, 3.85 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.314 g, 0.385 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 0-33%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-6 페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (750 mg, 1.379 mmol, 72% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 539.2.
N30872-82
파트 B
디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (10.00 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-6-페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (700 mg, 1.355 mmol)의 용액에 10℃에서 디옥산 중 4M HCl (1.694 mL, 6.78 mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-1-옥소-6-페닐이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (380 mg, 0.835 mmol, 62% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 433.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (, J = 21.9, 7.1 Hz, 3H), 7.53 (, J = 21.2, 13.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 85. (2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 (189 mg, 0.722 mmol), (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.481 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (59.0 mg, 0.072 mmol) 및 K2CO3 (133 mg, 0.963 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거할 때, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-2.5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)메틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (339 mg, 0.425 mmol, 88% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 574.0.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)메틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (171 mg, 0.298 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 HCl (0.373 mL, 1.490 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(4-(디메틸아미노)메틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (130 mg, 0.205 mmol, 69% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 489.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 86. (2R)-4-[6-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6-에톡시피리딘-3-일)보론산 (121 mg, 0.722 mmol), (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.481 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (59.0 mg, 0.072 mmol) 및 K2CO3 (133 mg, 0.963 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거할 때, 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.401 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 562.2.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (225 mg, 0.401 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 HCl (0.100 mL, 0.401 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (70 mg, 0.139 mmol, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 478.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.21 (, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 87. (2R)-4-[4-플루오로-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
질소 분위기 하에 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (110 mg, 0.722 mmol), (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.481 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (59.0 mg, 0.072 mmol) 및 K2CO3 (133 mg, 0.963 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하고 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-2.5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2-(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (195 mg, 0.320 mmol, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 548.0.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5.00 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (175 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 4M HCl (0.080 mL, 0.320 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 1 시간 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (55 mg, 0.107 mmol, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 464.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 88. (2R)-4-[4-플루오로-6-(2-플루오로-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 11) (3 g, 5.78 mmol), (2-플루오로-4 포르밀페닐)보론산 (1.164 g, 6.93 mmol), 탄산칼륨 (1.597 g, 11.55 mmol), PdCl2(dppf) (0.423 g, 0.578 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL), 물 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.3 g, 4.09 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 585.2.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.9 g, 5.15 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (1.162 g, 15.46 mmol), 아세트산 (0.295 mL, 5.15 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (3.28 g, 15.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1% TEA: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.73 g, 2.78 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 622.3.
파트 C
에탄올 (10 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.05 g, 1.689 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (1.267 mL, 5.07 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (904 mg, 1.496 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 538.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.75 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.45, 10.67, 5.18 Hz, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 13.14, 10.74, 5.43 Hz, 1H), 4.28-4.39 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H).
실시예 89. (2R)-4-(6-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 (2R)-4-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (6 g, 11.55 mmol), (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (2.328 g, 13.86 mmol), 탄산칼륨 (3.19 g, 23.10 mmol), PdCl2(dppf) (0.845 g, 1.155 mmol), 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (5.93 g, 10.54 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 585.1.
파트 B
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-포르밀페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.9 g, 5.15 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (1.162 g, 15.46 mmol), 아세트산 (0.295 mL, 5.15 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (3.28 g, 15.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1% TEA, 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.73 g, 2.78 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 622.3.
파트 C
에탄올 (10 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2-(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.05 g, 1.689 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (1.267 mL, 5.07 mmol) (4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (MeCN/물, 0-25%)에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-6-(2-플루오로-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 히드로클로라이드 (904 mg, 1.496 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 538.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.75 (s, 3 H) 2.40 (ddd, J = 13.45, 10.67, 5.18 Hz, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 3 H) 3.65 - 3.74 (m, 2 H) 3.96 (ddd, J = 13.14, 10.74, 5.43 Hz, 1 H) 4.28 - 4.39 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.62 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.48 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.76 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 2.73 (ddd, J=13.33, 10.42, 5.81 Hz, 1 H), 3.06 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 4.05 (ddd, J = 13.45, 10.42, 5.68 Hz, 1 H), 4.23 - 4.44 (m, 3 H), 7.11 - 7.32 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.60 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H).
실시예 90. (2R)-4-{6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-4-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (81 mg, 0.099 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (40 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (379 mg, 1.492 mmol), 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 0.995 mmol) 및 아세트산칼륨 (293 mg, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 시스템을 여과하고 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
LCMS: [M+H] 249.1.
파트 B
아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (55.3 mg, 0.068 mmol), K2CO3 (468 mg, 3.39 mmol), N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.806 mmol) 및 3-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드 (280 mg, 0.678 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-5%)에 의해 정제하여 3-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판아미드 (220 mg, 0.484 mmol, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 560.9.
파트 C
디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R)-4-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.357 mmol) 및 염화수소 (3 mL, 12.00 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (150 mg, 0.299 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 477.2.
실시예 91. (2R)-4-[6-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(2R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 12) (0.186 g, 0.369 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (0.067 g, 0.480 mmol), PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.037 mmol) 및 탄산칼륨 (0.102 g, 0.739 mmol)이 채워진 플라스크에 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 용매를 제거하고, 이를 실리카 겔 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.12 g)를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (0.583mL, 19.19 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴/에테르 (1/2)로 세척하여 (R)-4-(6-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (90 mg, 0.207 mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 435.2.
실시예 92. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-(6-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부탄아미드
파트 A
(2R)-4-(6-브로모-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 12) (0.186 g, 0.369 mmol), (4-(모르폴리노메틸)페닐)보론산 (0.106 g, 0.480 mmol), PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.037 mmol) 및 탄산칼륨 (0.102 g, 0.739 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.50 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (0.114 g)를 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.277 mL, 1.108 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 건조시켜 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄아미드, 히드로클로라이드 (50mg, 0.091 mmol, 25% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 516.3.
실시예 93. (2R)-N-히드록시-4-{6-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일}-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
반응 용기에 탄산칼륨 (110 mg, 0.798 mmol), PdCl2(dppf) (29 mg, 0.040 mmol), (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (200 mg, 0.399 mmol) 및 (4-(2 히드록시에틸)페닐)보론산 (86 mg, 0.519 mmol)을 넣어 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고, DCM (10mL x 3)으로 추출하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/DCM: 10-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (213 mg, 0.393 mmol, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 543.3.
파트 B
반응 용기에 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (6 g, 11.97 mmol), (4-(2-히드록시에틸)페닐)보론산 (2.384 g, 14.36 mmol), 탄산칼륨 (3.31 g, 23.93 mmol), PdCl2(dppf) (0.876 g, 1.197 mmol), 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2 (메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.16 g, 5.82 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 543.2.
파트 C
에탄올 (3 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (213 mg, 0.393 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (0.294 mL, 1.178 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2 (메틸술포닐)부탄아미드 (83 mg, 0.181 mmol, 46% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 459.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.93 (td, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 94. 2-(4-{2-[(3R)-3-(히드록시카르바모일)-3-메탄술포닐-3-메틸프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일}페닐)에틸 2-(디메틸아미노)아세테이트
파트 A
반응 용기에 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (2R)-4-(6-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 10) (6 g, 11.97 mmol), (4-(2-히드록시에틸)페닐)보론산 (2.384 g, 14.36 mmol), 탄산칼륨 (3.31 g, 23.93 mmol), PdCl2(dppf) (0.876 g, 1.197 mmol)를 첨가하고 마이크로웨이브에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.16 g, 5.82 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 543.2.
파트 B
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2R)-4-(6-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.58 g, 2.91 mmol)의 용액에 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (0.721 g, 3.49 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.427 g, 3.49 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 (0.360 g, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%, 1% TEA)에 의해 정제하여 4-(2-(3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)페네틸-2-(디메틸아미노)아세테이트 (2.36 g, 2.180 mmol, 75% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 628.4.
파트 C
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(2-(3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)페네틸-2-(디메틸아미노)아세테이트 (2.36 g, 3.76 mmol)의 용액에 TFA (8.69 mL, 113 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-50% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 (R)-4-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)페네틸 2-(디메틸아미노)아세테이트 트리플루오로아세트산 염 (610 mg, 0.881 mmol, 23% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 544.2.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 1.68-1.81 (m, 3H) 2.40 (ddd, J = 13.26, 11.24, 5.31 Hz, 1H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 6H), 3.01-3.19 (m, 5H), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.27-4.43 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 3H), 7.62-7.94 (m, 4H), 8.38 (d, J = 8.34 Hz, 1H).
실시예 95. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-4-[5-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-2-메틸부탄아미드
파트 A
1-아이오도-4-메톡시벤젠 (2 g, 8.55 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (3.36 g, 10.25 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.494 g, 0.427 mmol) 및 톨루엔 (120 mL)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc (250 mL)로 세척하고 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 농축시켜 (4-메톡시페닐)트리메틸스탄난 (2.5 g, 7.38 mmol, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
파트 B
(2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (400 mg, 0.817 mmol), (4-메톡시페닐)트리메틸스탄난 (443 mg, 1.635 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (172 mg, 0.245 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. KF의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 0-67%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.209 mmol, 26% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M-THP+H]: 432.9.
파트 C
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.209 mmol)의 용액에 20℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.261 mL, 1.045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (24 mg, 0.050 mmol, 24% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 432.9.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 7.79 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (s, 1H).
실시예 96. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[5-(4-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]부탄아미드
파트 A
물 (0.25mL) 중 탄산칼륨 (78 mg, 0.564 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 탈기된 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (R)-에틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 15) (118 mg, 0.282 mmol), p-톨릴보론산 (38.4 mg, 0.282 mmol) 및 PdCl2(dppf) (41.3 mg, 0.056 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 N29228-60의 반응 혼합물과 합하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성부를 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 0-60%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)부타노에이트 (188.5 mg, 0.439 mmol, 156% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 430.3.
1H NMR (클로로포름-d) δ: ppm 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.27-4.65 (m, 2H), 3.90-4.18 (m, 3H), 3.69 (br. s., 1H), 3.01-3.16 (m, 3H), 2.65-2.83 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.28 (br. s., 1H), 1.83 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
파트 B
(R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)부타노에이트 (51 mg, 0.119 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 히드록실아민 (0.108 mL, 3.56 mmol)에 이어서 수산화나트륨 (47.5 mg, 1.187 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 희석하고 역상 HPLC (5-85% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)부탄아미드 (8 mg, 0.018 mmol, 15% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 417.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.68 - 7.88 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.53 - 4.69 (m, 2 H), 3.78 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 3 H), 2.70 - 2.89 (m, 1 H), 2.36-2.49 (m, 3 H), 2.07 - 2.30 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H).
실시예 97. (2R)-4-[5-(4-에톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
물 (0.25 mL) 중 탄산칼륨 (66.1 mg, 0.478 mmol)을 질소의 분위기 하에 실온에서 탈기된 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (R)-에틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 15) (100 mg, 0.239 mmol), (4-에톡시페닐)보론산 (39.7 mg, 0.239 mmol) 및 PdCl2(dppf) (35.0 mg, 0.048 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (77.4 mg, 0.168 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 460.3.
파트 B
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 (R)-에틸 4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (77.4 mg, 0.168 mmol)의 용액에 LiOH (16.13 mg, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 2N HCl을 pH = 3에 도달할 때까지 첨가하고 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하여 (R)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (46 mg, 0.107 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 432.2.
파트 C
DMF (1 mL) 중 (R)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 (46 mg, 0.107 mmol)의 용액에 N1-(에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (61.3 mg, 0.320 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (24.98 mg, 0.213 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.059 mL, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 물을 반응물에 첨가할 때, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2 메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (51 mg, 0.096 mmol, 90% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 553.4.
파트 D
디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (51 mg, 0.096 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (0.096 mL, 0.384 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시키고, DMSO로 희석하고 역상 HPLC (5-85% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (28 mg, 0.060 mmol, 62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 447.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.68 - 7.84 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53 - 4.66 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.89 (m, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 3 H), 2.69 - 2.90 (m, 1 H), 2.10 - 2.31 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
실시예 98. (2R)-4-[5-(4-에틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
용기에 (4-에틸페닐)보론산 (59.8 mg, 0.398 mmol), K2CO3 (85 mg, 0.613 mmol), (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N (테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (150 mg, 0.307 mmol) 및 PdCl2(dppf) (22.43 mg, 0.031 mmol)를 채우고 마이크로웨이브에서 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-80%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-에틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (100 mg, 0.173 mmol, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 413.3.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-에틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (100 mg, 0.194 mmol)의 용액에 디옥산 중 디옥산 중 HCl의 용액 (0.5 mL, 2 mmol) (4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 역상 HPLC (5-85% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(5 (4-에틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (62.1 mg, 0.137 mmol, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 431.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.78 - 7.85 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.52 - 4.69 (m, 2 H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.64-2.88 (m, 3 H), 2.20 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
실시예 99. (2R)-4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL)의 용액 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로 2H-피란-2-일)부탄아미드 (중간체 13) (400 mg, 0.845 mmol), (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (200 mg, 1.177 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (138 mg, 0.169 mmol) 및 K2CO3 (234 mg, 1.690 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/에테르: 0-70%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.477 mmol, 57% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: [ M-THP+H] 450.9.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5.00 mL) 중 (2R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2 (메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.505 mmol)의 교반 용액에 10℃에서 HCl (1.263 mL, 5.05 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (106 mg, 0.235 mmol, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 450.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.2, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 100. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-{1-옥소-5-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}부탄아미드
파트 A
용기에 (4-이소프로폭시페닐)보론산 (55.2 mg, 0.307 mmol), K2CO3 (85 mg, 0.613 mmol), (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (150 mg, 0.307 mmol) 및 PdCl2(dppf) (22.43 mg, 0.031 mmol)를 채우고 마이크로웨이브에서 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 유기 상을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-80%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (110 mg, 0.172 mmol, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 567.3.
파트 B
질소 하에 실온에서 교반하는 디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (100 mg, 0.184 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (0.5 mL, 2.000 mmol) (4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-20%)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (14 mg, 0.029 mmol, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 461.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.79 (dt, J = 13.5, 7.9 Hz, 1 H), 2.20 (ddd, J = 13.3, 7.8, 5.9 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 101. (2R)-4-[5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄아미드 (중간체 13) (420 mg, 0.887 mmol)의 용액에 물 (2 mL), (2-플루오로-4-메틸페닐)보론산 (150 mg, 0.976 mmol), K2CO3 (245 mg, 1.774 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (145 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고 수성 층을 EtOAc (100mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 10-70%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄아미드 (360 mg, 0.645 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 540.8.
파트 B
메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R)-4-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2 (메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (360mg, 0.694 mmol)의 용액에 25℃에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.694 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 용매를 제거하고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2(메틸술포닐)부탄아미드 (100 mg, 0.230 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 432.9.
1H NMR (500 MHz 메탄올-d4) δ: ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 102. (2R)-4-[5-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (1.2 mL) 및 물 (0.200 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로 2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (400 mg, 0.817 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (229 mg, 1.635 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (133 mg, 0.163 mmol) 및 K2CO3 (226 mg, 1.635 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 (2R)-4-(5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.396 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 420.8.
파트 B
메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.396 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M) (5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 (30 mL)로 2회 연화처리하고 잔류물을 DCM (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 석유 에테르 (30 mL)를 천천히 첨가하고 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜 (R)-4-(5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (100 mg, 0.238 mmol, 60% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M + H] 420.8.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 7.48 (, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 7.35 (, J = 15.3, 8.1 Hz, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.00 (d, J = 14.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 103. (2R)-4-[5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL)의 용액 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄아미드 (중간체 13) (400 mg, 0.845 mmol), (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (200 mg, 1.177 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (138 mg, 0.169 mmol) 및 K2CO3 (234 mg, 1.690 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 0-70%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.509 mmol, 60% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 552.8.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.509 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HCl (1.272 mL, 5.09 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N 히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (64 mg, 0.129 mmol, 25% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 447.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (d, J = 15.8, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 104. (2R)-4-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (360 mg, 0.736 mmol), (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (188 mg, 1.103 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (120 mg, 0.147 mmol) 및 K2CO3 (203 mg, 1.471 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/석유 에테르: 0-70%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.505 mmol, 62% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 556.8.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.468 mmol)의 교반 용액에 30℃에서 HCl (1.169 mL, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (130 mg, 0.289 mmol, 62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 451.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (td, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 105. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-[5-(5-메틸티오펜-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]부탄아미드
파트 A
(R)-에틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 15) (200 mg, 0.478 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (182 mg, 0.717 mmol), PdCl2(dppf) (35 mg, 0.048 mmol) 및 아세트산칼륨 (141 mg, 1.434 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (2.4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 용해시키고 2-브로모-5-메틸티오펜 (102 mg, 0.574 mmol), PdCl2(dppf) (70 mg, 0.096 mmol) 및 탄산칼륨 (132 mg, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(5-메틸티오펜-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (153 mg, 0.351 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 436.2.
1H NMR (클로로포름-d) δ: ppm 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.26 - 4.54 (m, 2 H), 3.81 - 4.22 (m, 3 H), 3.55 - 3.76 (m, 1 H), 2.97 - 3.15 (m, 3 H), 2.72 (dt, J = 13.5, 8.0 Hz, 1 H), 2.47 - 2.63 (m, 3 H), 2.18 - 2.36 (m, 1 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 1.62 (br. s., 1 H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
파트 B
질소 하에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(5-메틸티오펜-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (149 mg, 0.342 mmol) 및 히드록실아민 (3.80 mL, 57.5 mmol)의 슬러리에 수산화리튬 (1.895 mL, 1.895 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시키고 역상 HPLC (5-75% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(5-메틸티오펜-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)부탄아미드 (25 mg, 0.056 mmol, 16% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 423.2.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.64 - 7.85 (m, 3 H), 7.28 - 7.40 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.49 - 4.66 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 3 H), 2.19 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H).
실시예 106. (2R)-4-[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (400 mg, 0.817 mmol), (2,5-디플루오로페닐)보론산 (258 mg, 1.635 mmol), K2CO3 (226 mg, 1.635 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (133 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 50-60%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (330 mg, 0.600 mmol, 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 545.1.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (310 mg, 0.593 mmol)의 용액에 20℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.742 mL, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (101 mg, 0.230 mmol, 39 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H]: 439.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 107. (2R)-4-[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (6 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)부탄아미드 (중간체 13) (350 mg, 0.739 mmol)의 용액에 물 (1 mL), (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (258 mg, 1.479 mmol), K2CO3 (204 mg, 1.479 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (121 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고 수성 층을 AcOEt (8 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 20-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (270 mg, 0.451 mmol, 61% 수율)를 적색빛 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 455.1.
파트 B
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (250 mg, 0.464 mmol) 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (4M) (4.64 mL, 18.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (26 mg, 0.051 mmol, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 455.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.98 (s, 1H), 7.79 - 7.36 (m, 6H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 1.98 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 108. (2R)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸-4-{5-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}부탄아미드
파트 A
물 (0.25 mL) 중 탄산칼륨 (89 mg, 0.642 mmol)을 질소의 분위기 하에 탈기된 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (157 mg, 0.321 mmol), (4-모르폴리노페닐)보론산 (66.4 mg, 0.321 mmol) 및 PdCl2(dppf) (46.9 mg, 0.064 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 100%)에 의해 정제하여 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-모르폴리노페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (58.8 mg, 0.103 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 572.4.
파트 B
디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-모르폴리노페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (58.8 mg, 0.103 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 (15 mg, 0.411 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에테르로 세척하여 (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-(4-모르폴리노페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)부탄아미드 히드로클로라이드 (51 mg, 0.088 mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 488.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.78 - 7.93 (m, 5H), 4.48 - 4.76 (m, 2 H), 4.11 - 4.22 (m, 4 H), 3.74 - 3.86 (m, 6H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.72 - 2.92 (m, 1 H), 2.10 - 2.29 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 3 H).
실시예 109. (2R)-4-{5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
물 (0.25mL) 중 탄산칼륨 (90 mg, 0.650 mmol)을 질소의 분위기 하에 탈기된 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2 일)옥시)부탄아미드 (중간체 13) (159 mg, 0.325 mmol), (4-(디메틸아미노)페닐)보론산 (64.3 mg, 0.390 mmol) 및 PdCl2(dppf) (47.5 mg, 0.065 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (118 mg, 0.223 mmol, 69% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 530.4.
파트 B
디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 (2R)-4-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (118 mg, 0.223 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 (0.223 mL, 0.891 mmol) (4M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 역상 HPLC (5-80% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (66 mg, 0.112 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 446.3.
1H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 10.99 (br. s., 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.76 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.52 (br. s., 2 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 3.63 (br. s., 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.09 (br. s., 3 H), 2.98 (s, 6H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 1.98 (br. s., 1 H), 1.56 (br. s., 3 H).
실시예 110. (2R)-4-[5-(2-플루오로-4-{[메톡시(메틸)아미노]메틸}페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
(R)-에틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (중간체 15) (200 mg, 0.478 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (182 mg, 0.717 mmol), PdCl2(dppf) (35 mg, 0.048 mmol) 및 아세트산칼륨 (141 mg, 1.434 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)에 첨가하고 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 물 (0.25mL) 중에 용해시키고 N-(4-브로모-3-플루오로벤질)-N,O-디메틸히드록실아민 (178 mg, 0.717 mmol), PdCl2(dppf) (70 mg, 0.096 mmol) 및 탄산칼륨 (132 mg, 0.956 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-100%)에 의해 정제하여 (R)-에틸 4-(5-(2-플루오로-4-(메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (231 mg, 0.456 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 507.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 4.44 - 4.68 (m, 2 H), 3.80 - 4.08 (m, 5H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 3 H), 3.06 - 3.18 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 1 H), 1.71-1.81 (m, 3 H), 1.13-1.21 (m, 3 H).
파트 B
질소 하에 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (R)-에틸 4-(5-(2-플루오로-4-(메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 트리플루오로아세트산 염 (226 mg, 0.446 mmol), 히드록실아민 (4.95 mL, 74.9 mmol)의 슬러리에 수산화리튬 (2.472 mL, 2.472 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC (5-70% MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(2-플루오로-4-(메톡시(메틸)아미노)메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (129 mg, 0.202 mmol, 45% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 494.3.
1H NMR (메탄올-d4) δ: ppm 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 2 H), 4.48 - 4.74 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 3.78 (t, J =7.3 Hz, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 3 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 3 H), 2.21 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H).
실시예 111. (2R)-4-[4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (54.1 mg, 0.074 mmol)를 질소 하에 실온에서 아세토니트릴 (6.00 mL) 및 물 (1 mL) 중 (4-메톡시페닐)보론산 (82 mg, 0.542 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (250 mg, 0.493 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 또 다른 배치와 합하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 25-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (210 mg, 66%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M-83] 451.0.
파트 B
디클로로메탄 (4 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (210 mg, 0.393 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 1시간 교반하였다. 용액을 또 다른 배치와 합하고 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (60 mg, 0.128 mmol, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS [M+H] 451.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.95 (s, 1 H),9.15 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.57-7.55 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
실시예 112. (2R)-4-[4-플루오로-5-(4-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (54.1 mg, 0.074 mmol)를 질소의 분위기 하에 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 p-톨릴보론산 (73.7 mg, 0.542 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (250 mg, 0.493 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르: 25-100%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 54%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 435.0.
파트 B
디클로로메탄 (4 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.386 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 추가로 1시간 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (60 mg, 0.138 mmol, 36% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 435.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.95 (s, 1 H), 7.64 - 7.575 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.00 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
실시예 113. (2R)-4-[6-플루오로-5-(4-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2.000 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 17) (350 mg, 0.690 mmol)의 용액에 p-톨릴보론산 (113 mg, 0.828 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (56.3 mg, 0.069 mmol) 및 K2CO3 (191 mg, 1.380 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/5-2/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.402 mmol, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 435.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.386 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴/에테르 (1/2)로 세척하여 (R)-4-(6-플루오로-1-옥소-5-(p-톨릴)이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (114 mg, 0.260 mmol, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 435.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.76 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 114. (2R)-4-[6-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 17) (350 mg, 0.690 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)보론산 (126 mg, 0.828 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (56.3 mg, 0.069 mmol) 및 K2CO3 (191 mg, 1.380 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/5-2/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(6-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (220 mg, 0.385 mmol, 56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M-THP] 451.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R)-4-(6-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.374 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴/에테르 (1/2)로 세척하여 (R)-4-(6-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (125 mg, 0.277 mmol, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 451.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 115. (2R)-4-(4-플루오로-5-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]페닐}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.406 g, 0.497 mmol)을 질소 분위기 하에 DMSO (10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)에탄올 (1 g, 4.97 mmol), 아세트산칼륨 (0.976 g, 9.95 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.263 g, 4.97 mmol)의 용액에 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르: 1/3)에 의해 정제하여 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (740 mg, 2.446 mmol, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 249.2.
파트 B
PdCl2(dppf) (0.288 g, 0.394 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (1.467 g, 5.91 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (2.0 g, 3.94 mmol) 및 K2CO3 (1.09 g, 7.88 mmol)의 용액에 첨가하고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 또 다른 배치와 합하고 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt: 1/1-0/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.11 g, 3.41 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 503.3.
파트 C
디클로로메탄 (7.5 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (300 mg, 0.547 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리페닐포스핀 (574 mg, 2.187 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (292 mg, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 메탄올 (7.5 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (653 mg, 0.547 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 527.0.
파트 D
(R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (656 mg, 0.547 mmol), 모르폴린 (477 mg, 5.47 mmol), KI (9.08 mg, 0.055 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC (CH3CN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (75 mg, 0.114 mmol, 21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 534.2.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 7.62-7.68 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 45.0, 17.5 Hz, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.38-3.65 (m, 5H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
실시예 116. (2R)-4-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (0.361 g, 0.493 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (2 mL) 중 (3-플루오로-4-메틸페닐)보론산 (0.910 g, 5.91 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (2.5g, 4.93 mmol) 및 K2CO3 (1.362 g, 9.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH/DCM: 1:50)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.2 g, 3.61 mmol, 73% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 559.2.
파트 B
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.8 g, 3.35 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4.19 mL, 16.77 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가할 때, 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조 물질을 아세톤으로 연화처리하여 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (700 mg, 1.547 mmol, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 453.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 117. (2R)-4-[4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (36.1 mg, 0.049 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (12.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (2-플루오로페닐)보론산 (83 mg, 0.591 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (250 mg, 0.493 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH/DCM: 1:50)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.383 mmol, 78% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 545.1.
파트 B
메탄올 (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (180 mg, 0.344 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4.31 mL, 17.22 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (90 mg, 0.205 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 439.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ: ppm 10.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.50 (m, 3 H), 7.40 - 7.35 (m, 2 H), 4.70 - 4.62 (m, 2 H), 3.66 - 3.61 (m, 1 H), 3.55 - 3.49 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.67 - 2.61 (m, 1 H), 2.04 - 1.98 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H).
실시예 118. (2R)-4-[5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (36.1 mg, 0.049 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산 (106 mg, 0.641 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (250 mg, 0.493 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 여과하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt: 1/1-0/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.365 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 572.2.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (150 mg, 0.273 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.342 mL, 1.367 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하고 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고, 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (20 mg, 0.043 mmol, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 465.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 119. (2R)-4-{4-플루오로-5-[4-(메톡시메틸)페닐]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
1,4-디옥산 (50 mL) 중 1-브로모-4-(메톡시메틸)벤젠 (500 mg, 2.487 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (947 mg, 3.73 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (203 mg, 0.249 mmol) 및 아세트산칼륨 (488 mg, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-1/40)에 의해 정제하여 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (420 mg, 1.523 mmol, 61% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
파트 B
아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (654 mg, 1.29 mmol)의 용액에 질소 하에 2-(4-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (400 mg, 1.612 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (132 mg, 0.161 mmol) 및 K2CO3 (446 mg, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/2-2/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (500 mg, 0.880 mmol, 55% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 572.3.
파트 C
디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (30.0 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (2.27 g, 4.14 mmol)의 용액에 HCl (10 mL, 40.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물에 아세톤 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 아세톤 (5 mL x 2)으로 세척하고 건조시켜 (R)-4-(4-플루오로-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (920 mg, 1.943 mmol, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 465.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 120. (2R)-4-[4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (36.1 mg, 0.049 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (100 mg, 0.591 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (250 mg, 0.493 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.985 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH/DCM: 1/50)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (222 mg, 0.277 mmol, 56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 469.2.
파트 B
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (200 mg, 0.362 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.452 mL, 1.810 mmol)을 첨가하고 용액을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치와 합하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (44 mg, 0.094 mmol, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 469.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m,1H), 7.43 (m,1H), 7.32 (m,1H), 4.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (m,1H), 3.54 (m,1H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 121. (2R)-4-[4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf) (0.505 g, 0.690 mmol)를 질소 분위기 하에 아세토니트릴 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (1.524 g, 8.97 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (3.5 g, 6.90 mmol) 및 K2CO3 (1.907 g, 13.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세톤/석유 에테르: 1/1)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.2 g, 5.62 mmol, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H-THP] 468.9
파트 B
디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (3.18 g, 5.75 mmol)의 용액에 HCl (10 mL, 40 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 아세톤 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 고체를 아세톤 (5 mL x 2)으로 세척하고 건조시켜 (R)-4-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (1586 mg, 3.22 mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+H] 469.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (m,1H), 3.52 (m,1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H).
실시예 122. (2R)-4-[4-플루오로-1-옥소-5-(4-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.06 g, 4.97 mmol)을 질소 분위기 하에 1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-(4-브로모페닐)에탄올 (10.0 g, 49.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (25.3 g, 99 mmol) 및 아세트산칼륨 (14.64 g, 149 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르: 1/6)에 의해 정제하여 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (10.5 g, 39.2 mmol, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M+NH4] 266.2.
파트 B
질소 분위기 하에 아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (1.467 g, 5.91 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (2.0 g, 3.94 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.322 g, 0.394 mmol) 및 K2CO3 (1.090 g, 7.88 mmol)의 혼합물. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-2.5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (1.8 g, 3.12 mmol, 79% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M+Na] 571.2.
파트 C
디클로로메탄 (22.5 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (900 mg, 1.640 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리페닐포스핀 (1721 mg, 6.56 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (876 mg, 4.92 mmol)을 첨가하였다. MeOH (22.5 mL)를 0℃에서 첨가할 때, 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 조 (R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (1507 mg, 1.64 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
LCMS: [M+H] 527.1, 529.1.
파트 D
(R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (460 mg, 0.5 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (495 mg, 5 mmol), KI (8.30 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)페닐)이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 염 (82 mg, 0.118 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
LCMS: [M+H] 546.2.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 7.62-7.68 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67(dd, J = 46.5, 17.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 123. (2R)-4-[4-플루오로-5-(4-{2-[메톡시(메틸)아미노]에틸}페닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]-N-히드록시-2-메탄술포닐-2-메틸부탄아미드
파트 A
질소 분위기 하에 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄올 (0.734 g, 2.96 mmol), (2R)-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (중간체 16) (1 g, 1.971 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.161 g, 0.197 mmol) 및 K2CO3 (0.545 g, 3.94 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM: 0-2.5%)에 의해 정제하여 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (800 mg, 1.312 mmol, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCM: [M-THP] 465.1.
파트 B
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 (500 mg, 0.911 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리페닐포스핀 (956 mg, 3.65 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (487 mg, 2.73 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켜 (R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (1.7 g, 0.806 mmol, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 527.7.
파트 C
(R)-4-(5-(4-(2-브로모에틸)페닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (1.7 g, 0.806 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.179 g, 12.09 mmol), KI (0.134 g, 0.806 mmol), K2CO3 (2.227 g, 16.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 20분 동안 가열하였다. DCM (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 여과물을 HCl (1,4-디옥산 중 2.5M)을 사용하여 pH = 4로 산성화시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 농축시키고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-5-(4-(2-(메톡시(메틸)아미노)에틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 트리플루오로아세트산 (27 mg, 0.039 mmol, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: [M + H] 508.2.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ: ppm 7.64-7.67 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.41-7.42 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 43.5, 17.5 Hz, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
본 발명은 상기 예시된 실시양태에 제한되지 않고 그 권리는 예시된 실시양태에 포함되고 모든 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 인용된 저널, 특허, 및 다른 공개에 대한 다양한 언급은 최신 기술을 포함하고 완전히 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (26)
- 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
는 이중 결합을 나타내거나 또는 부재하여 단일 결합이 X2와 X3 사이에 존재하고;
각각의 X1, X2 또는 X3은 독립적으로 -N 또는 -CR9; 또는 -C(R9)2로부터 선택되고
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. - 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
는 이중 결합을 나타내거나 또는 부재하여 단일 결합이 X2와 X3 사이에 존재하고;
각각의 X1, X2 또는 X3은 독립적으로 -N 또는 -CR9; 또는 -C(R9)2로부터 선택되고
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. - 제1항에 있어서, R6은
로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물. - 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. -
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. -
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf, -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. -
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
는 이중 결합을 나타내거나 또는 부재하여 단일 결합이 위치에 존재하고;
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. - 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf; -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. -
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 염.
여기서:
각각의 R1 또는 R2는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 -O-, -히드록시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R4, R5, R7, R8 또는 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRaRb, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 수소, 할로겐, -OH, -(CH2)xOH, -C≡N, -NRcRd, -(CH2)xNReRf, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 할로알콕시, -O-직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 시클로알킬, -(CH2)x-시클로알킬, -헤테로시클릴, -(CH2)x-헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, -헤테로아릴, -(CH2)x-헤테로아릴, -O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH), -C(O)ORf, -(CH2)x-C(O)ORf, -NRg-NRhRi, -(CH2)x-NRg-NRhRi, -O-(CH2)x-N(Rg)-NRhRi로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
여기서:
상기 정의된 바와 같은 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 또는 Rf는 독립적으로 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)x 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, -(CH2)xOH, -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬, -C1-C6-시클로알킬, -(CH2)xC1-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)x헤테로시클릴, -N-헤테로시클릴, -(CH2)xN-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)x헤테로아릴, -(CHRg)x헤테로아릴, -NRgRh, -C(O)ORi, -(CH2)xC(O)ORj로부터 선택되고;
여기서:
각각의 Rg, Rh, Ri, 또는 Rl은 수소, -직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -직쇄형 또는 분지형-C1-C6 할로알킬이고;
n은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
x는 0 또는 1 내지 6의 정수이다. -
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 추가의 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항 또는 제12항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아에 의해 유발된 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 박테리아 감염이 기도 감염, 비뇨기계 감염, 호흡기계 감염, 복강내 감염, 패혈증 감염, 피부 감염, 신염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 농흉, 상처 감염 또는 기회 감염인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아 또는 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서,
엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)의 그람 음성 박테리아가 에스케리키아(Escherichia), 클레브시엘라(Klebsiella), 세라티아(Serratia), 엔테로박터(Enterobacter), 시트로박터(Citrobacter), 모르가넬라(Morganella), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 프로비덴시아(Providencia) 또는 프로테우스(Proteus)로부터 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아가 헤모필루스(Haemophilus) 또는 모락셀라(Moraxella)로부터 선택되고;
글루코스 비 발효의 그람 음성 박테리아가 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 부르크홀데리아(Burkholderia) 또는 아시네토박터(Acinetobacter)로부터 선택되고;
약물 내성 그람 음성 박테리아가 카르바페넴-내성 엔테로박테리아세아에 생산 박테리아로부터 선택된 것인
박테리아 감염을 치료하는 방법. - LpxC 활성의 활성 억제를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, LpxC 활성의 활성을 억제하는 방법.
- 다중-약물 내성 병원체의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 병원체를 치료하는 방법.
- 약물 내성 엔테로박테리아세아에의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 약물 내성 엔테로박테리아세아에를 치료하는 방법.
- 그람-음성 박테리아성 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항 또는 제12항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아성 패혈증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 그람-음성 박테리아성 패혈증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 요법에 사용하기 위한 화합물.
- 대상체에서 그람-음성 박테리아성 패혈증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
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