ES2687393T3 - Derivados del ácido hidroxámico de isoxazolina como inhibidores de LpxC - Google Patents

Derivados del ácido hidroxámico de isoxazolina como inhibidores de LpxC Download PDF

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Abstract

Un compueto de formula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z es N o CR1, donde R1 se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de C1-4 alquilo y C1-4haloalquilo, R4 es H o C1-4 alquilo; X se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y CN; L se selecciona de -C≡C-, -CR5>=CR6-, -O-, -S-, y un enlace directo entre A y el anillo que contiene Z; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, y C1-4 haloalquilo; y A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, en donde los C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo están cada uno opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, R10, -(CH2)0-2OR10, -SR10, -S (O)R10,-SO2R10, -S (O) (NH)R10, y -(CH2)0-2N (R10)2; donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de amino, hidroxi, C1-4 alcoxi, y CN; y -N (R10)2 puede representar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, y amino.

Description

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DESCRIPCION
Derivados del acido hidroxamico de isoxazolina como inhibidores de LpxC Campo de la invencion
Esta invencion se refiere en general a compuestos y composiciones y a otras realizaciones de la invencion como se da en las reivindicaciones. La divulgacion pertenece al tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram negativas. Mas particularmente, la divulgacion pertenece al tratamiento de infecciones Gram negativas usando compuestos divulgados aquf, asf como a los compuestos en las reivindicaciones para tal uso. Sin estar limitados por la teorfa, se cree que los compuestos actuan inhibiendo la actividad de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N- acetilglucosamina desacetilasa (LpxC). La invencion incluye compuestos de Formula (I) que inhiben LpxC, formulaciones farmaceuticas que contienen tales inhibidores. Los inhibidores se pueden usar para tratar infecciones Gram negativas de pacientes. Estos compuestos se pueden formular como composiciones farmaceuticas como tales o en combinacion con otros antibacterianos.
Antecedentes de la invencion
Durante las ultimas decadas, la frecuencia de la resistencia a los antimicrobianos y su asociacion con enfermedades infecciosas graves han aumentado a tasas alarmantes. La creciente prevalencia de patogenos resistentes, especialmente como agentes que causan infecciones nosocomiales, tambien llamadas infecciones adquiridas en el hospital, es particularmente desconcertante. De los mas de 2 millones de infecciones nosocomiales que ocurren cada ano en los Estados Unidos, 50 a 60% son causadas por cepas de bacterias resistentes a los antimicrobianos. La alta tasa de resistencia a los agentes antibacterianos de uso comun aumenta la morbilidad, la mortalidad y los costes asociados con las infecciones nosocomiales. En los Estados Unidos, se cree que las infecciones nosocomiales contribuyen o causan mas de 77,000 muertes por ano y cuestan aproximadamente entre $ 5 y $ 10 mil millones anuales. Entre los organismos Gram positivos, los patogenos resistentes mas importantes son el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina-(oxacilina) (MRSA), los neumococos resistentes a la p-lactama y resistentes a multiples farmacos y los enterococos resistentes a la vancomicina. Entre las causas importantes de la resistencia a Gram negativas se incluyen las p-lactamasas de espectro extendido (ESBLs) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis, resistencia de la p-lactamasa a la cefalosporina de tercera generacion de alto rendimiento (Amp C) entre Enterobacterspecies y Citrobacter freundii, y genes de resistencia a multiples farmacos observados en Pseudomonas, Acinetobacter y Stenotrophomonas.
El problema de la resistencia antibacteriana se ve agravado por la existencia de cepas bacterianas resistentes a multiples antibacterianos. Por ejemplo, aislados de Pseudomonas aeruginosa resistentes a las fluoroquinolonas son virtualmente todos resistentes a medicamentos antibacterianos adicionales.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos antibacterianos, particularmente antibacterianos con novedosos mecanismos de accion o novedosas estructuras qufmicas que eviten al menos algunos de los mecanismos de resistencia predominantes. Gran parte del esfuerzo de descubrimiento antibacterial en la industria farmaceutica esta dirigido al desarrollo de farmacos efectivos contra bacterias Gram positivas. Sin embargo, tambien existe la necesidad de nuevos antibacterianos Gram negativos. Las bacterias Gram negativas son en general mas resistentes a una gran cantidad de antibacterianos y agentes quimioterapeuticos que las bacterias Gram positivas.
El documento WO 2012/137094 A1 se refiere a compuestos y a su uso antibacteriano como inhibidores de LpcX, comprendiendo dicho compuesto un anillo de isoxazol.
Breve resumen de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos novedosos, formulaciones farmaceuticas que incluyen los compuestos, y los compuestos para uso en metodos para tratar infecciones bacterianas Gram negativas, como se presenta en las reivindicaciones.
En un aspecto, la invencion proporciona compuestos de Formula (I) y composiciones que contienen estos compuestos. Los compuestos de la invencion son generalmente de Formula (I),
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
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Z es N o CR1, donde R1 se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de C1-4 alquilo y C1-4haloalquilo,
R4 es H o C1-4 alquilo;
X se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y CN;
L se selecciona de -C=C-, -CR5=CR6-, -O-, -S-, y un enlace directo entre A y el anillo que contiene Z;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, y C1-4 haloalquilo; y
A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
en donde los C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo estan cada uno opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, R10, -(CH2)o-2OR10, -SR10, -S (O)R10,-SO2R10, -S (O) (NH)R10, y -(CH2)o-2N (R10)2;
donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de amino, hidroxi, C1-4 alcoxi, y CN; y -N (R10)2 puede representar un anillo heterociclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, y amino.
Diversas realizaciones de estos compuestos se describen adicionalmente aqui y en las reivindicaciones. Por lo tanto, las reivindicaciones deben considerarse como incorporadas aqui.
En un aspecto, la presente divulgacion para fines de referencia proporciona un metodo para inhibir una enzima desacetilasa en bacterias Gram negativas, que afecta de este modo al crecimiento bacteriano, que comprende administrar a un paciente que necesita tal inhibicion un compuesto de formula I. En esto y en los siguientes aspectos de la invencion o de la divulgacion, puede usarse cualquier especie o subgenero de Formula I descrita en este documento.
En otro aspecto, la invencion proporciona una cantidad inhibitoria de un compuesto de formula I para uso en el tratamiento de una infeccion bacteriana Gram negativa, seleccionandose preferiblemente las bacterias Gram negativas del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa y otras especies de Pseudomonas, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y otras especies de Burkholderia, Alcaligenes xylosoxidans, especies de Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Moraxella, Bacteroides, Fransicella, Shigella, Proteus, Vibrio, Salmonella, Bordetella, Helicobacter, Legionella, Citrobactor, Serratia, Campylobactor, Yersinia y Neisseria.
Otra realizacion de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I mezclado con un vehiculo farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composicion comprende una cantidad efectiva del compuesto de Formula I como se describe en este documento.
Se proporcionan formulaciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion que incluyen cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la formulacion comprende al menos dos vehiculos o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Otros aspectos de la invencion se discuten a continuacion.
El presente texto proporciona compuestos novedosos como realizacion de la invencion, divulga metodos para inhibir LpxC en bacterias Gram negativas y divulga novedosos metodos para tratar infecciones bacterianas. Los compuestos proporcionados en este documento pueden formularse en formulaciones farmaceuticas y medicamentos que son para uso en los metodos de la invencion. La divulgacion tambien proporciona el uso de los compuestos para preparar medicamentos y formulaciones farmaceuticas, para el uso de los compuestos en la inhibicion de LpxC, y para el uso de los compuestos en el tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto.
Las siguientes abreviaturas y definiciones se usan a lo largo de esta solicitud:
"LpxC" es una abreviatura que significa UDP-3-O-(R-3-hidroxidecan-oil)-N-acetilglucosamina desacetilasa.
Esta invencion esta dirigida a compuestos de Formula I y subformulas de los mismos, asi como a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Esta divulgacion tambien esta dirigida a los compuestos de la invencion o sus composiciones como inhibidores de LpxC. Los compuestos son particularmente utiles para interferir con el ciclo de vida de las bacterias Gram negativas y para tratar o prevenir una infeccion bacteriana Gram negativa o las condiciones fisiologicas asociadas con la misma. La presente
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invencion tambien esta dirigida a combinaciones utiles para terapia para tratar o prevenir una infeccion bacteriana Gram negativa en pacientes que usan los compuestos de la invencion o composiciones farmaceuticas, o kits de los mismos en combinacion con al menos otro agente terapeutico.
Descripcion detallada de la invencion
A los efectos de interpretar esta especificacion, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se especifique otra cosa y, cuando corresponda, los terminos utilizados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
Definiciones
Los terminos usados en la especificacion tienen los siguientes significados:
Como se usa en este documento, el termino "sujeto" se refiere a un animal. En ciertos aspectos, el animal es un mamifero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un humano.
Como se usa en este documento, el termino "inhibicion" o "inhibir" se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, sintoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad de linea de base de una actividad o proceso biologico.
Como se usa en este documento, el termino "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, para mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los sintomas clinicos en estas). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro fisico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea fisicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro fisico) o ambos. En aun otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progresion de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, el termino "un", "uno”, “una", "el", “la” y terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para abarcar tanto el singular como el plural a menos que aqui se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto.
Todos los metodos descritos aqui se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en la presente o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado aqui esta destinado meramente a iluminar mejor la invencion y no representa una limitacion en el alcance de la invencion reivindicada.
El termino "agente antibacteriano" se refiere a agentes sintetizados o modificados en el laboratorio que tienen ya sea actividad bactericida o bacteriostatica. Un agente "activo" en este contexto inhibira el crecimiento de P. aeruginosa y/u otras bacterias Gram negativas. El termino "inhibir el crecimiento" indica que se reduce la tasa de aumento en los numeros de una poblacion de una bacteria particular. Por lo tanto, el termino incluye situaciones en las que la poblacion bacteriana aumenta pero a una tasa reducida, asi como situaciones en las que se detiene el crecimiento de la poblacion, asi como situaciones en las que se reduce el numero de bacterias en la poblacion o incluso se ha eliminado la poblacion. Si se usa un ensayo de actividad enzimatica para seleccionar inhibidores, se pueden hacer modificaciones en la absorcion/eflujo bacteriano, solubilidad, vida media, etc., a los compuestos con el fin de correlacionar la inhibicion de la enzima con la inhibicion del crecimiento.
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo aludido puede ser sustituido en una o mas posiciones por una cualquiera o cualquier combinacion de los radicales listados a continuacion.
"Halo" o "halogeno", como se usa en este documento, pueden ser fluor, cloro, bromo o yodo.
"C1-C6 Alquilo", como se usa en el presente documento, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, como C6 o C3, entonces la definicion debe modificarse en consecuencia, tal como "Ci-C4-Alquilo" representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
"C1-C6 Alcoxi ", como se usa en el presente documento, denota alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion debe modificarse en consecuencia, tal como "C1-C4-Alkoxi" representara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y tert-butoxi.
haloalquilo" representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo y tert-butilo que tienen al menos un hidrogeno sustituido con halogeno, tal como cuando el halogeno es fluor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2- , CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-..
"C3-C8 Cicloalquilo " como se usa en el presente documento se refiere a un anillo de hidrocarburo monocfclico saturado 5 de 3 a 8 atomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C3-C6, entonces la definicion se modificara en consecuencia.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "Heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, 10 respectivamente, a anillos heterocfclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros y de 5 a 14 miembros que contienen 1 a 7, 1 a 5 o 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que pueden estar saturados o parcialmente saturados. El grupo heterocfclico puede estar unido a un heteroatomo o a un atomo de carbono. El termino "heterociclilo" incluye grupos de anillo individuales, grupos de anillo condensados y grupos puenteados. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen, 15 pero no estan limitados a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8- diazabiciclo [3.2.1]octano, 3-Oxa-8-aza-biciclo [3.2.1]octano, 8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-Oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano, 2,5-Diaza-biciclo [2.2.1] heptano, azetidina, etilendioxo, oxtano o tiazol.
"Heteroarilo" es un anillo completamente insaturado (aromatico). El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de 20 anillo aromatico monocfclico o bicfclico, o tricfclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados de N, O o S. Tfpicamente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5-7 miembros o un bicilo de 8-10 miembros) o un sistema de anillo de 5-7 miembros. Los grupos heteroarilo tfpicos incluyen furano, isotriazol, tiadiazol, oxadiazol, indazol, indazol, indol, quinolina, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5- imidazolilo, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4 -, o 5-isoxazolilo, 25 3- o 5-(1,2,4-triazolilo), 4- o 5-(1,2, 3-triazolilo), tetrazolilo, triazina, pirimidina, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-,
4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH.
Se describen aquf diversas realizaciones de la invencion. Se reconocera que las caracterfsticas especificadas en cada realizacion se pueden combinar con otras caracterfsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
30 La invencion proporciona compuestos de Formula (I) y diversos subgeneros de los mismos, como se describe aquf, y metodos para usar estos compuestos para tratar infecciones o inhibir el crecimiento o la supervivencia bacterianos. Las siguientes realizaciones enumeradas representan ciertos aspectos de la invencion:
1. Un compuesto de formula (I):
imagen2
35 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
Z es N o CR1, donde R1 se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo,
R4 es H o C1-4 alquilo;
X se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y CN;
40 L se selecciona de -C=C-, -CR5=CR6-, -O-, -S-, y un enlace directo entre A y el anillo que contiene Z;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, C1-4alquilo, y C1-4 haloalquilo; y
A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y 45 S como miembros de anillo,
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en donde los C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo estan cada uno opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, R10, -(CH2)o-2OR10, -SR10, -S (O)R10,-SO2R10, -S (O) (NH)R10, y -(CH2)o-2N (R10)2;
donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de amino, hidroxi, C1-4 alcoxi, y CN; y -N (R10)2 puede representar un anillo heterociclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, y amino.
En realizaciones seleccionadas de estos compuestos,
Z es N o CR1, donde R1 se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de C1-4 alquilo y C1-4haloalquilo,
R4 es H o C1-4 alquilo;
X se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y CN;
L se selecciona de -C=C-, -CR5=CR6-, -O-, -S-, y un enlace directo entre A y el anillo que contiene Z;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, y C1-4 haloalquilo; y
A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta tres heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
en donde los C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo estan opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, -OR, y -NR2 donde cada R es independientemente H o C1- 4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de amino, hidroxi, C1-4 alcoxi, y CN.
En algunas de estas realizaciones, A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros tal como piridinilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina y piperazina.
Cada uno de los compuestos en la Tabla A es una realizacion especifica de la invencion.
2. El compuesto de la realizacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X es H o F.
3. El compuesto de la realizacion 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo.
4. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
5. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H.
6. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z es CH o CF.
7. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z es N.
8. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A-L- es un grupo de la formula
imagen3
donde A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo y C3-6 cicloalquilo, en donde A esta opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, -OR, y -N (R10)2donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo.
9. El compuesto de la realizacion 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A es C1-4 alquilo o ciclopropilo y esta opcionalmente sustituido con F, OH, o OMe.
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10. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-9, que es de la formula:
imagen4
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
11. Una composicion farmaceutica, que comprende:
el compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
y
un portador farmaceuticamente aceptable.
12. Una combinacion farmaceutica que comprende:
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
una una cantidad efectiva como antibacteriana de un segundo agente terapeutico, y un portador farmaceuticamente aceptable.
13. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 12, en donde el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en Ampicilina, Piperacilina, Penicilina G, Ticarcilina, Imipenem, Meropenem, Azitromicina, Eritromicina, Aztreonam, Cefepima, Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefatazidima, Ciprofloxacina, Levofloxacina, Clindamicina, Doxiciclina, Gentamicina, Amikacina, Tobramicina, Tetraciclina, Tegacyclin, Rifampicina, Vancomicina y Polimixina.
14. Un compuesto de la formula I de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento.
15. Un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las realizaciones 1 a 10 para tratar una infeccion bacteriana Gram negativa, que comprende especialmente:
administrar al sujeto una una cantidad efectiva como antibacteriana del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
16. El compuesto de la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la realizacion 15, en donde la infeccion bacteriana gram negativa es una infeccion que comprende al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas, Stenotrophomonas maltophila, Burkholderia, Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Moraxella, Bacteroids, Fransicella, Shigella, Proteus, Vibrio, Salmonella, Bordetella, Helicobactor, Legionella, Citrobactor, Serratia, Campylobactor, Yersinia y Neisseria.
17. El compuesto de la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la realizacion 16, en donde la bacteria es una Enterobacteriaceae que se selecciona del grupo que consiste de las especies Serratia, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Providencia, Morganella, Cedecea, Yersinia, y Edwardsiella y Escherichia coli.
Los compuestos de la invencion incluyen cada uno de los siguientes, o cualquier combinacion de los mismos, y sus sales farmaceuticamente aceptables:
3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [1 -A, 1 -B] (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [2-A]
3-(3-([1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [3-A, 3-B] 3-(3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [4-A, 4-B] 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [5-A, 5-B] (R)-3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [6-A] 3-(3-(4-(but-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [8-A, 8-B]
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N-hidroxi-3-(3-(4-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [10-A, 10-B]
3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [12A, 12 B]
3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [13-A, 13-B]
N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [14-A, 14-B]
3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [15-A, 15-B]
3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [16-A, 16- B]
3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [17-A, 17-B]
(R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida 22
(R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [23]
(R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [24]
(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-fluoroprop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
[29]
30. (2R)-N-hidroxi-3-((5R)-3-(4-(5-hidroxihexa-1,3-diyn-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
31. (R)-3-((R)-3-(4-etilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
32. (R)-3-((R)-3-(4-(etiltio)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
33. (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropropil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida
34. (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobutil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida
39A. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(((1 r,3R)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
39B. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(((1s,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
40. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
41. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
42. (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
43. (R)-3-((R)-3-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
44. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-((3-metoxiciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
45. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
46. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((S)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
47. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)
48. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
49. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-1-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
50. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-hidroxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
51. (2R)-N-hidroxi-3-((5R)-3-(4'-(2-hidroxi-1 -metoxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
52. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-((3-(metoximetil)ciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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53. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-((3-(metoximetil)ciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
54. (R)-3-((R)-3-(4-((3-fluorociclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
55. (R)-3-((R)-3-(4-((3-(cianometil)ciclobutil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
56. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((S)-1-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
57. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)
58. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)
59. (R)-3-((R)-3-(2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)
60. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
61. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
62. (R)-3-((R)-3-(4-(but-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
64. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida
65. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
66. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
67. (R)-N-hidroxi-2-metil-3-((R)-3-(4-(6-metilpiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-(metilsulfonil)propanamida
68. (R)-N-hidroxi-2-metil-3-((R)-3-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida
69. (R)-3-((R)-3-(4'-(2-cianopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
70. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)
71. (R)-3-((R)-3-(4-(2-etilpiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
72. (2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
73. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
74. (2R)-N-hidroxi-2-metil-3-((5R)-3-(4'-(metilsulfinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida
75. (2R)-N-hidroxi-3-((5R)-3-(4'-(2-hidroxi-1 -metoxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamidapropanamida[
76. (2R)-N-hidroxi-2-metil-3-((5R)-3-(4'-(S-metilsulfonimidoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida
77. (R)-3-((R)-3-(4'-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
78. (R)-3-((R)-3-(4-(piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
79. (R)-3-((R)-3-(2',6'-difluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
80. (R)-3-((R)-3-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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81. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
82. (R)-3-((R)-3-(4-(3-cloropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
83. (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluoropiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
84. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
85. (R)-3-((R)-3-(4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
86. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-3-hidroxi-2-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
87. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(hidroximetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
88. (R)-3-((R)-3-(2',6'-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
89. (R)-3-((R)-3-(2'-fluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
90. (R)-3-((R)-3-(2'-metil-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
91. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(tiofen-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida
92. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(isotiazol-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
93. (R)-3-((R)-3-(4'-((2S,3R)-2,3-dihidroxibutil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida.
94. (R)-3-((R)-3-(4'-((S)-1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
95. (R)-3-((R)-3-(4'-((R)-1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
96. (2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,3-dihidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
97. (R)-3-((R)-3-(4-((4-((R)-1,2-dihidroxietil)fenil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
98. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida
99. (R)-3-((R)-3-(4-((4-((S)-1,2-dihidroxietil)fenil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
100. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida
101. (R)-3-((R)-3-(4-etil-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
102. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2-hidroxietil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)
103. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
104. (R)-3-((R)-3-(4'-(cianometil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
105. (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
107. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
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108. (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
109. (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
110. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
111. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida
112. (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(2-isopropilpiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
113. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
114. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
115. (R)-3-((R)-3-(2,2'-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
116. (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(2,2',6'-trifluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)propanamida
117. (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
118. (R)-3-((R)-3-(4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
119. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
120. (R)-3-((R)-3-(4-etil-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
121. (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxipropil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
122. (R)-3-((R)-3-(2,6-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
123. (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida.
Los compuestos de la invencion se pueden sintetizar mediante las rutas de sintesis generales a continuacion, ejemplos especificos de los cuales se describen con mas detalle en los Ejemplos.
La divulgacion incluye adicionalmente para fines de referencia cualquier variante de los presentes procedimientos, en los que se usa un producto intermedio obtenible en cualquier etapa del mismo como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes, o en los que los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reaccion, o en el que los componentes de la reaccion se utilizan en forma de sus sales o material opticamente puro.
Los compuestos de la presente invencion y los compuestos intermedios tambien se pueden convertir entre si de acuerdo con metodos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica.
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente eliminable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se designa como "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa. La proteccion de grupos funcionales por tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estandar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracteristica de los grupos protectores es que pueden eliminarse facilmente (es decir, sin
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la aparicion de reacciones secundarias indeseadas) por ejemplo mediante solvolisis, reduccion, fotolisis o, alternativamente, bajos condiciones fisiologicas (por ejemplo, por escision enzimatica).
Las sales (que son sales farmaceuticamente aceptables) de los compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos se pueden formar, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxilicos organicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio del acido 2-etilhexanoico, con compuestos organicos de metal alcalino o alcalinoterreo, tal como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tal como hidroxido de sodio o potasio, carbonato o hidrogenocarbonato, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o se usa preferiblemente una amina organica adecuada, cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de sal. Las sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invencion se obtienen de manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Las sales internas de compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sales acidos y basicos, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo mediante la neutralizacion de sales, tales como sales de adicion de acido, al punto isoelectrico, por ejemplo con bases debiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Las sales metalicas y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados y sales de adicion de acidos, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Las mezclas de isomeros obtenibles de acuerdo con la invencion se pueden separar de manera conocida por los expertos en la tecnica en los isomeros individuales; los diastereoisomeros pueden separarse, por ejemplo, mediante particion entre mezclas de disolventes polifasicos, recristalizacion y/o separacion cromatografica, por ejemplo sobre silica gel o por ejemplo cromatografia liquida a presion media a sobre una columna en fase reversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formacion de sales con reactivos formadores de sal opticamente puros y la separacion de la mezcla de diastereoisomeros que se puede obtener, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada, o mediante cromatografia sobre materiales de columna opticamente activos.
Los productos intermedios y finales se pueden manipular y/o purificar de acuerdo con metodos estandar, por ejemplo usando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re) cristalizacion y similares.
Lo siguiente aplica en general a todos los procesos mencionados en este documento aqui antes y en lo sucesivo.
Todas las etapas de proceso mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reaccion que son conocidas por los expertos en la tecnica, incluidas las mencionadas especificamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, que incluyen, por ejemplo, disolventes. o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C, que incluye, por ejemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo de -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, a -20 °C a 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman se pueden separar en isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo de manera analoga a los metodos descritos en "Pasos de proceso adicionales".
Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especificamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo dietil eter, o eteres ciclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos liquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2 propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heterociclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhidridos de acido carboxilico, tales como anhidridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhidrido acetico, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano o mezclas de esos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripcion de los procesos. Tales mezclas de disolventes tambien se pueden usar en la manipulacion, por ejemplo mediante cromatografia o particion.
Los compuestos de la presente invencion, que incluyen sus sales, tambien se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
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La divulgacion se refiere tambien a aquellas formas del proceso en las que se usa un compuesto obtenible como intermedio en cualquier etapa del proceso como material de partida y se llevan a cabo las etapas del proceso restantes, o en las que se forma un material de partida bajo las condiciones de reaccion o se usa en forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto obtenible mediante el proceso de acuerdo con la invencion se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan comercialmente disponibles o pueden producirse por metodos de sintesis organica conocidos por los expertos en la tecnica (Houben- Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21).
El termino "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no ser superponibles en su asociado de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles en su asociado de imagen especular. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoquimica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoquimica en cada carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro o levogira) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la linea D de sodio. Ciertos compuestos descritos en este documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoquimica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la seleccion de los materiales de partida y procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros opticos puros, o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, dependiendo en el numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion pretende incluir todos estos posibles estereoisomeros, que incluyen mezclas racemicas, mezclas diasteriomericas y formas opticamente puras. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser una configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Todas las formas tautomericas tambien estan destinadas a ser incluidas.
Cualesquiera mezclas resultantes de isomeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografia y/o cristalizacion fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en las antipodas opticas mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base opticamente activo, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear una unidad estructural basica para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antipodas opticas, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O, O'-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse mediante cromatografia quiral, por ejemplo, cromatografia liquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, que incluyen sus sales, tambien se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invencion abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (que incluye sus sales farmaceuticamente aceptables) con una o mas moleculas de disolvente. Dichas moleculas de disolvente son las comunmente usadas en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invencion, que incluyen sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar polimorfos inherentemente o por diseno.
Como se usa en este documento, los terminos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adicion de acido o de adicion de base de un compuesto de la presente invencion. Las "sales" son "sales farmaceuticamente aceptables". El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad y las propiedades biologicas de los compuestos de esta invencion y que tipicamente no son indeseables biologicamente o de alguna otra manera. En
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muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, clortalofilaonato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico y similares.
Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, metanosulfonico acido, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicilico y similares. Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas.
Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas ciclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares. Algunas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de una unidad estructural basica o acida, mediante metodos quimicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo tipicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20s ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier formula dada en este documento tambien pretende representar formas no marcadas asi como formas marcadas isotopicamente de los compuestos de la presente invencion. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas aqui excepto que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionado. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que estan presentes isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H), deteccion o tecnicas de generacion de imagenes, tales como tomografia por emision de positrones (PET) o tomografia computarizada por emision de foton individual (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion de tejido de sustrato o farmaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F de la presente invencion puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por procesos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompanantes usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la presente invencion. La concentracion de dicho isotopo mas pesado, especificamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico" como se usa aqui significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporacion de deuterio 52,5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion
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de deuterio 60%), al menos 4500 (67,5% de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporacion de deuterio).
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristal adecuados. Estos co- cristales se pueden preparar a partir de compuestos de la presente invencion mediante procedimientos conocidos de formacion de co-cristal. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, co-sublimado, co-fusion o puesta en contacto en compuestos en solucion de la presente invencion con el formador de co-cristal bajo condiciones de cristalizacion y co-cristales aislantes asi formados. Los formadores de co- cristal adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invencion proporciona ademas co-cristales que comprenden un compuesto de la presente invencion.
Todos los metodos descritos aqui se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado aqui esta destinado meramente a iluminar mejor la invencion y no plantea una limitacion en el alcance de la invencion reivindicada de otro modo.
La presente invencion proporciona novedosos compuestos y formulaciones farmaceuticas que incluyen los compuestos, y metodos de inhibicion de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC), y se divulgan metodos para tratar infecciones bacterianas Gram negativas.
La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Por ejemplo, la sustitucion de deuterio en enlaces de hidrocarburo no intercambiables (por ejemplo, C-H) puede retardar la epimerizacion y/o la oxidacion metabolica in vivo.
Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion, es decir, los compuestos de formula (I), se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y Secciones de Preparaciones acompanantes usando un reactivo marcador apropiado marcado isotopicamente en lugar del reactivo no marcado previamente.
En otro aspecto, la presente divulgacion para fines de referencia proporciona un metodo para inhibir una enzima desacetilasa en una bacteria Gram negativa, comprendiendo el metodo la etapa de poner en contacto las bacterias Gram negativas con un compuesto de la invencion, por ejemplo, un compuesto de Formula I o o su sal.
En todavia otro aspecto, la divulgacion proporciona un metodo para tratar un sujeto con una infeccion bacteriana Gram negativa, comprendiendo el metodo la etapa de administrar al sujeto que lo necesita una una cantidad efectiva como antibacteriana de un compuesto de la invencion, por ejemplo, un compuesto de Formula I o una sal del mismo con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar afecciones causadas por la produccion bacteriana de endotoxinas y, en particular, por bacterias Gram negativas y bacterias que usan LpxC en la biosintesis de lipopolisacaridos (LPS) o endotoxinas.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de pacientes que padecen de o son susceptibles a neumonia, sepsis, fibrosis quistica, herida, pie diabetico complicado o infecciones de vias urinarias complicadas y enfermedades de transmision sexual causadas por patogenos Gram negativos. Los compuestos de la invencion tambien son utiles en las condiciones que son causadas o exacerbadas por la produccion bacteriana de lipidos A y LPS o endotoxinas, tales como sepsis, choque septico, inflamacion sistemica, inflamacion localizada, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y aguda. Las exacerbaciones de la bronquitis cronica (AECB). Para estas condiciones, el tratamiento incluye la administracion de un compuesto de la invencion, o una combinacion de compuestos de la invencion, opcionalmente con un segundo agente en donde el segundo agente es un segundo agente antibacteriano o un segundo agente no antibacteriano.
Para sepsis, choque septico, inflamacion sistemica, inflamacion localizada, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y exacerbaciones agudas de la bronquitis cronica (AECB), los segundos agentes no antibacterianos preferidos incluyen antiendotoxinas que incluyen anticuerpos que se unen al receptor de endotoxina, anticuerpos que se unen a endotoxinas, anticuerpos de proteina de union a antiCD14, anticuerpos de proteina de union a antilipopolisacaridos e inhibidores de tirosina quinasa.
En el tratamiento de infecciones graves o cronicas del tracto respiratorio, los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse con segundos agentes no antibacterianos administrados por inhalacion. Los agentes no antibacterianos preferidos usados en este tratamiento incluyen esteroides antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios
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no esteroideos, broncodilatadores, mucoliticos, agentes terapeuticos contra el asma y agentes tensioactivos de fluido pulmonar. En particular, el agente no antibacteriano se puede seleccionar de un grupo que consiste en albuterol, salbuterol, budesonida, beclometasona, dexametasona, nedocromil, beclometasona, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, ibuprofina, rofecoxib, naproxeno, celecoxib, nedocromilo, ipratropio, metaproterenol, pirbuterol, salneterol, broncodilatadores, mucoliticos, califectante, beractante, poractant alfa, surfaxin y pulmozyme (tambien llamado domasa alfa).
Los compuestos de la invencion se pueden usar, solos o en combinacion con un segundo agente antibacteriano para el tratamiento de una infeccion respiratoria grave o cronica que incluye infecciones pulmonares graves y nosocomiales tales como las causadas por Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxitoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, Alcaligenes xylosoxidans, Flavobacterium meningosepticum, Providencia stuartii y Citrobacter freundi, infecciones pulmonares comunitarias tales como las causadas por Haemophilus influenzae, especies de Legionella, Moraxella catarrhalis, especies de Enterobacter, especies de Acinetobacter, especies de Klebsiella y especies de Proteus, e infecciones causadas por otras especies bacterianas como especies de Neisseria, especies de Shigella, especies de Salmonella, especies de Helicobacterpylori, Vibrionaceae y Bordetella, asi como las infecciones son causadas por una especie de Brucella, Francisella tularensis y/o Yersinia Pestis.
Un compuesto de la presente invencion tambien puede usarse en combinacion con otros agentes, por ejemplo, un agente antibiotico adicional que es o no de la formula I, para el tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto.
Por el termino "combinacion", se entiende una combinacion fija en una forma de unidad de dosificacion, o un kit de partes para la administracion combinada en la que un compuesto de la presente invencion y un asociado de combinacion pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los asociados de combinacion muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinergico, o cualquier combinacion de los mismos.
Cuando se usan para tratar bacterias Gram negativas, los compuestos de la presente invencion pueden usarse para sensibilizar bacterias Gram negativas a los efectos de un segundo agente.
Una realizacion de la presente invencion es compuestos de la presente invencion usados en combinacion con un segundo agente antibacteriano, ejemplos no limitantes de agentes antibacterianos se pueden seleccionar de los siguientes grupos:
(1) Macrolidos o cetolidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina;
(2) Beta-lactamicos incluyendo penicilina como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalosporina como cepalotina, cefapirina, cefradina , cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefinetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuten, cefdinir, cefpirome, cefepima y carbapenemicos como carbapenem, imipenem , meropenem y PZ-601;
(3) monobactamas tales como aztreonam;
(4) Quinolonas tales como acido nalidixico, acido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina;
(5) sulfonanmidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, que incluyen acido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfatalidina;
(6) Aminoglucosidos tales como estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina e isepamicina;
(7) Tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, tegaciclina;
(8) Rifamicinas tales como rifampicina (tambien llamada rifampina), rifapentina, rifabutina, bezoxazinorifamicina y rifaximina;
(9) Lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina;
(10) Glicopeptidos tales como vancomicina y teicoplanina;
(11) Streptogramins tales como quinupristin y dalfopristin;
(12) oxazolidinonas tales como linezolid;
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(13) polimixina, colistina y colomicina;
(14) Trimetoprim y bacitracina.
(15) inhibidores de la bomba de eflujo.
El segundo agente antibacteriano se puede administrar en combinacion con los compuestos de la presente invencion en donde el segundo agente antibacteriano se administra antes, simultaneamente o despues del compuesto o compuestos de la presente invencion. Cuando se desea la administracion simultanea de un compuesto de la invencion con un segundo agente y la via de administracion es la misma, entonces un compuesto de la invencion se puede formular con un segundo agente en la misma forma de dosificacion. Un ejemplo de una forma de dosificacion que contiene un compuesto de la invencion y un segundo agente es una tableta o una capsula.
Cuando se usan para tratar infecciones graves o cronicas del tracto respiratorio, los compuestos de la invencion pueden usarse solos o en combinacion con un segundo agente antibacteriano administrado por inhalacion. En el caso de la inhalacion, un segundo agente antibacteriano preferido se selecciona de un grupo que consiste en tobramicina, gentamicina, aztreonam, ciprofloxacina, polimixina, colistina, colimicina, azitromicina y claritromicina.
El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una infeccion bacteriana y/o una enfermedad o condicion descrita en este documento. En un ejemplo, una cantidad efectiva del inhibidor de LpxC es la cantidad suficiente para tratar la infeccion bacteriana en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad efectiva del inhibidor de LpxC es una cantidad suficiente para tratar una infeccion bacteriana, tal como, pero no limitada a Pseudomonas aeruginosa y similares, en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamano y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invencion. Por ejemplo, la seleccion del compuesto de la invencion puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Un experto en la tecnica podria estudiar los factores contenidos en este documento y realizar la determinacion con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invencion sin excesiva experimentacion.
El regimen de administracion puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de la invencion se puede administrar al sujeto antes o despues de la aparicion de una infeccion bacteriana. Ademas, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, asi como dosificaciones escalonadas, diariamente o secuencialmente, o la dosis puede infundirse continuamente, o puede ser una inyeccion en bolo. Ademas, las dosificaciones de los compuestos de la invencion se pueden aumentar o disminuir proporcionalmente segun lo indicado por las exigencias de la situacion terapeutica o profilactica.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades como se describe en este documento, o para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento de estas enfermedades. La presente divulgacion proporciona metodos de uso de compuestos de la presente invencion en el tratamiento de estas enfermedades o preparaciones farmaceuticas que tienen compuestos de la presente invencion para el tratamiento de estas enfermedades.
El lenguaje "composicion farmaceutica" incluye preparaciones adecuadas para administracion a mamiferos, por ejemplo, humanos. Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos a mamiferos, por ejemplo, humanos, se pueden dar per se o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, 0,1 a 99,5% (mas preferiblemente, 0,5 a 90%) de ingrediente activo en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
La frase "vehiculo farmaceuticamente aceptable" se reconoce en la tecnica e incluye un material, composicion o vehiculo farmaceuticamente aceptable, adecuado para administrar compuestos de la presente invencion a mamiferos. Los vehiculos incluyen agentes de relleno liquidos o solidos, diluyentes, excipientes, disolventes o material de encapsulacion, implicados en llevar a cabo o transportar el agente sujeto desde un organo, o parte del cuerpo, a otro organo o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehiculos farmaceuticamente aceptables incluyen: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de maiz y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximatilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alginico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etilico; soluciones reguladores de fosfato; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en las composiciones.
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Ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, hidrocloruro de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como acido cftrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las formulaciones de la presente invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, nasal, por inhalacion, topica, transdermica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una unica forma de dosificacion generalmente sera la cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variara de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, lo mas preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento
Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociacion un compuesto de la presente invencion con el portador y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e fntima un compuesto de la presente invencion con portadores lfquidos, o portadores solidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invencion adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, tabletas, pastillas (que usan una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos, o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como una emulsion lfquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) ) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invencion tambien se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En formas de dosificacion solidas de la invencion para administracion oral (capsulas, tabletas, pfldoras, grageas, polvos, granulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: agentes de relleno o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximatilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algfnico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de la solucion, tales como parafina; aceleradores de absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolfn y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes reguladores. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien pueden emplearse como agentes de relleno en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucares de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta se puede hacer mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato de almidon de sodio o carboximatil celulosa de sodio reticulada), agente con actividad de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosificacion solidas de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, tales como grageas, capsulas, pfldoras y granulos, pueden calificarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices de polfmeros, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse en agua esteril, o algun otro medio inyectable esteril inmediatamente antes del uso. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composicion en la que liberan el ingrediente activo solo, o preferiblemente, en una cierta porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. El ingrediente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral de los compuestos de la invencion incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del ingrediente
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activo, las formas de dosificacion liquidas pueden contener un diluyente inerte comunmente utilizado en la tecnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, mani, maiz, germenes, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos.
Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, endulzantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas excipientes o vehiculos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es solido a temperatura ambiente, pero liquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundira en el recto o en la cavidad vaginal y liberara el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invencion que son adecuadas para administracion vaginal tambien incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersion que contienen dichos vehiculos que se conocen en la tecnica como apropiados.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, aerosoles, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones esteriles con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, regulador o propulsor que pueda ser necesario.
Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silicico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido silicico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar la administracion controlada de un compuesto de la presente invencion al cuerpo. Tales formas de dosificacion pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorcion tambien pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa de tal flujo puede controlarse bien sea proporcionando una membrana controladora de la tasa o dispersando el compuesto activo en una matriz o gel polimerico.
Las formulaciones oftalmicas, unguentos oculares, polvos, soluciones y similares, tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion adecuadas para administracion parenteral comprenden uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que pueden reconstituirse en soluciones inyectables esteriles o dispersiones justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostaticos, solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspension o espesantes.
Ejemplos de vehiculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y esteres organicos inyectables, como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenolsorbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Ademas, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede conseguirse mediante la inclusion de agentes que retrasan la absorcion, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
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En algunos casos, para prolongar el efecto de un farmaco, es deseable disminuir la absorcion del farmaco por inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo que tiene una escasa solubilidad en agua. La tasa de absorcion del farmaco depende entonces de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada por vfa parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehfculo de aceite.
Las formas de deposito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas de los compuestos sujeto en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relacion de farmaco a polfmero, y la naturaleza del polfmero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberacion del farmaco. Ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli (ortoesteres) y poli (anhfdridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invencion pueden administrarse por vfa oral, parenteral, topica o rectal. Por supuesto, estan dadas por formularios adecuadas para cada ruta de administracion. Por ejemplo, se administran en tabletas o en forma de capsula, mediante inyeccion, inhalacion, locion para los ojos, unguento, supositorio, etc., administracion mediante inyeccion, infusion o inhalacion; topico por locion o unguento; y rectal por supositorios. Se prefiere la administracion oral.
Las expresiones "administracion parenteral" y "administrada por vfa parenteral" tal como se usan aquf significa modos de administracion distintos de la administracion enteral y topica, usualmente mediante inyeccion, e incluye, sin limitacion, inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardfaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las expresiones "administracion sistemica", "administrada sistemicamente", "administracion periferica" y "administrada perifericamente" como se usan en el presente documento significan la administracion de un compuesto, farmaco u otro material distinto directamente al sistema nervioso central, de tal manera que entre en el sistema del paciente y, por lo tanto, esta sujeto al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo, administracion subcutanea.
Estos compuestos se pueden administrar a humanos y otros animales para terapia por cualquier vfa de administracion adecuada, incluyendo vfa oral, nasal, como por ejemplo, una aspesion, por vfa rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y topica, como por polvos, unguentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente.
Independientemente de la vfa de administracion seleccionada, los compuestos de la presente invencion, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables por metodos convencionales conocidos por personas con experiencia en la tecnica.
Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente particular, composicion y modo de administracion, sin ser toxico para el paciente.
El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invencion empleado, o el ester, sal o amida del mismo, la ruta de administracion, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion del compuesto particular que es empleado, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y el historial medico previo del paciente tratado, y factores similares bien conocidos en las artes medicas.
Un medico o veterinario que tenga una experiencia normal en la tecnica puede determinar y prescribir facilmente la cantidad efectiva de la composicion farmaceutica requerida. Por ejemplo, el medico o veterinario podrfa iniciar dosis de los compuestos de la invencion empleados en la composicion farmaceutica a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invencion sera aquella cantidad del compuesto que sea la dosis mas baja efectiva para producir un efecto terapeutico. Tal dosis efectiva generalmente dependera de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosa y subcutanea de los compuestos de esta invencion para un paciente, cuando se usan para los efectos analgesicos indicados, variaran de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por dfa, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por kg por dfa, y aun mas preferiblemente desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100 mg por kg por dfa. Una cantidad efectiva es la cantidad que trata una infeccion bacteriana.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del dfa, opcionalmente, en formas de dosificacion unitarias.
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Si bien es posible que un compuesto de la presente invencion se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composicion farmaceutica. Los compuestos tal como se definen en realizaciones pueden sintetizarse por las rutas sinteticas generales a continuacion, ejemplos especificos de los cuales se describen con mas detalle en los Ejemplos.
Esquemas sinteticos generales
Un metodo general para sintetizar compuestos de Formula (I) se representa en el Esquema A. La primera etapa es generar un oxido de nitrilo un situ de aldoxima A-1, que luego experimenta cicloadicion con una alquenosulfona A-2 para proporcionar isoxazolina A-3. El grupo -LA en el anillo fenilo/piridinilo en el compuesto A-4 podria incorporarse mediante reacciones catalizadas por metales de transicion con un bromuro de fenilo o bromuro de piridilo como se muestra en la Etapa 2. Las reacciones de acoplamiento pueden llevarse a cabo mediante una variedad de tecnicas, que sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica. El ester en A-4 puede convertirse en acido hidroxamico I a traves de saponificacion del ester etilico y la amidacion del acido libre con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (THPONH2), seguido de la desproteccion del THP bajo condiciones acidas.
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Los compuestos de la presente invencion se preparan a partir de compuestos comunmente disponibles usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica, que incluyen una cualquiera o mas de las siguientes condiciones sin limitacion:
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente eliminable que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se designa como "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa. La proteccion de grupos funcionales por tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estandar, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL:
http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H.
Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracteristica de los grupos protectores es que pueden eliminarse facilmente (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvolisis, reduccion, fotolisis o, alternativamente, bajo condiciones fisiologicas (por ejemplo mediante escision enzimatica).
Las sales de los compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida per se. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invencion que tienen
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grupos acidos pueden formarse, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxilicos organicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio del acido 2-etil hexanoico, con compuestos organicos de metales alcalinos o alcalinoterreos, tal como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tal como hidroxido de sodio o de potasio, carbonato o hidrogenocarbonato, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o una amina organica adecuada, cantidades estequiometricas o siendo usado preferiblemente un pequeno exceso del agente formador de sal. Las sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invencion se obtienen de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado.
Las sales internas de los compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sales acidos y basicos, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo, mediante la neutralizacion de sales, tales como sales de adicion de acidos, a los puntos isoelectricos, por ejemplo, con bases debiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir de manera habitual en compuestos libres; las sales metalicas y de amonio pueden convertirse, por ejemplo, mediante tratamiento con acidos adecuados y sales de adicion de acidos, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente basico adecuado.
Las mezclas de isomeros obtenibles de acuerdo con la invencion se pueden separar de una manera conocida per se en los isomeros individuales; Los diastereoisomeros se pueden separar, por ejemplo, mediante particion entre mezclas de disolventes polifasicos, recristalizacion y/o separacion cromatografica, por ejemplo sobre silica gel o, por ejemplo, cromatografia liquida a media presion sobre una columna en fase reversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo , mediante la formacion de sales con reactivos formadores de sal opticamente puros y la separacion de la mezcla de diastereoisomeros asi obtenibles, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada, o mediante cromatografia sobre materiales de columna opticamente activos. Los productos intermedios y finales pueden elaborarse y/o purificarse de acuerdo con metodos estandar, por ejemplo, usando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (recristalizacion) y similares.
Condiciones generales del proceso
Lo siguiente aplica en general a todos los procesos mencionados a lo largo de esta divulgacion.
Las etapas del proceso para sintetizar los compuestos de la invencion se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reaccion que son conocidas per se, incluidas las mencionadas especificamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, que incluyen, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -100 °C hasta aproximadamente 190 °C, que incluye, por ejemplo, desde aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente 150 °C, para ejemplo de -80 hasta -60 °C, a temperatura ambiente, de -20 °C hasta 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo un atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman se pueden separar en isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo analogamente a los metodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005.
Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especificamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo eter dietilico, o eteres ciclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos liquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2 propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heterociclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhidridos de acido carboxilico, tales como anhidridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhidrido acetico, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripcion de los procesos. Tales mezclas de disolventes tambien se pueden usar en el tratamiento, por ejemplo mediante cromatografia o particion.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalizacion. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes.
La presente divulgacion se refiere tambien a aquellas formas del proceso en las que se usa un compuesto obtenible como un intermedio en cualquier etapa del proceso como material de partida y se llevan a cabo las etapas del proceso restantes, o en las que se forma un material de partida bajo las condiciones de reaccion o se usa en forma de un
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derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto obtenible mediante el proceso de acuerdo con la divulgacion se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona en aun aspecto adicional: una combinacion farmaceutica que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invencion, por ejemplo un compuesto de formula I o cualquier subformula del mismo, y b) un segundo agente terapeutico, por ejemplo un segundo agente farmacologico como se definio anteriormente.
Un compuesto para uso en un metodo como se definio anteriormente que comprende coadministracion, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion, por ejemplo un compuesto de formula I o cualquier subformula del mismo, y un segundo agente terapeutico como se definio anteriormente.
Los terminos "coadministracion" o "administracion combinada" o similares tal como se utilizan aqui pretenden abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un unico paciente, y estan destinados a incluir regimenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administracion o al mismo tiempo. Las combinaciones fijas tambien estan dentro del alcance de la presente invencion. La administracion de una combinacion farmaceutica de la invencion da como resultado un efecto beneficioso, por ejemplo un efecto terapeutico sinergico, en comparacion con una monoterapia que solo aplica uno de sus ingredientes farmaceuticamente activos.
Cada componente de una combinacion de acuerdo con esta invencion se puede administrar por separado, juntos, o en cualquier combinacion de los mismos.
El compuesto de la invencion y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificacion separadas. Alternativamente, para disminuir el numero de formas de dosificacion administradas a un paciente, el compuesto de la invencion y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinacion. Por ejemplo, el compuesto del inhibidor de la invencion se puede formular en una forma de dosificacion y el agente adicional se puede formular conjuntamente en otra forma de dosificacion. Cualquier forma de dosificacion separada puede administrarse al mismo tiempo o en diferentes momentos. Alternativamente, una composicion de esta invencion comprende un agente adicional como se describe en este documento. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinacion o en una composicion unica.
Ejemplos
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como una limitacion adicional. Se aceptan los ensayos utilizados a lo largo de los ejemplos. La demostracion de la eficacia en estos ensayos es predictiva de la eficacia en los sujetos.
Metodos de sintesis general
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan bien sea comercialmente disponibles o pueden producirse por metodos de sintesis organica conocidos por los expertos en la tecnica. (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden producir mediante metodos de sintesis organica conocidos por los expertos en la tecnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Lista de abreviaturas
Ac
acetilo
ACN
Acetonitrilo
AcOEt/EtOAc
Acetato de etilo
AcOH
Acido acetico
Aq
acuoso
Ar
arilo
Bn
becilo
Bu
butilo (nBu = n-butilo, tBu = tert-butilo)
CDI
Carbonildiimidazol
CHaCN
Acetonitrilo
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
B0C2O dicarbonateo de di-tert-butilo
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Diclorometano
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DiBAI-H Hidruro de Diisobutilsluminio
DIPEA N-Etildiisopropilamina
DMAP Dimetilaminopiridina
DMF N,N'-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxido
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EI lonizacion por electroaspersion
Et2O Dietileter
EtaN Trietilamina
Ether Dietileter
EtOAc Etilacetato
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EtOH Etanol
FC Cromatografia instantanea
H hora (s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
HBTU hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
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HCI Acido clorhidrico
HMPA Hexametilfosforamida
HOBt 1 -Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia liquida de alto rendimiento
H2O Agua
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L liter (s)
LC-MS Cromatografia lfquida-Espectrometrfa de masas
LiHMDS bis (trimetilsilil)amida de litio
MgSO4 Sulfato de magnesio
Me metilo
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Mel Yodometano
MeOH Metanol
mg miligramo
min minuto (s)
mL mililitro
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MS Espectrometria de masas
NaHCOa Bicarbonato de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
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NH2OH hidroxilamina
Pd/C paladio sobre carbon
Pd(OH)2 hidroxido de paladio
PG grupo protector
Ph fenilo
Ph3P trifenilfosfina
Prep Preparativa
Rf Rrelacion de frentes
RP Fase reversa
Rt Tiempo de retencion
rt Temperatura ambiente
SiO2 Silica gel
SOCl2 Cloruro de tionilo
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TEA Trietilamina
TFA Acido trifluoroacetico
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografia en Capa Fina
Condiciones generales:
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas LC-MS usando ionizacion por electroaspersion y un detector WATERS Acquity Single Quard. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotopicos. Los espectros de RMN se ejecutaron en espectrometros de RMN Varian 400 de acceso abierto. Los espectros se midieron a 298 K y se referenciaron usando el pico de disolvente.
Si no se indica otra cosa, las condiciones analiticas de UPLC son las siguientes:
Metodo A
Columna Phenonemax Kinetix C18; 2,1 mm x 50 mm;
Tamano de nucleo 2.6 u
Temperatura de columna
50 °C
Eluyentes solvente A: agua con
TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN con TFA al 0,1%
Tasa de flujo
1.2 mL/min
Gradiente
2-88% de solvente B en 9.5 minutos
Ejemplo 1. Sintesis de 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [1-A, 1-B]
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Reactivos: Etapa 1: NH2OH.HCI, NaOH, agua, 70 °C. Etapa 2: NaH (60%), N,N-dimetilformamida, 0 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: Et2Zn, (R,R)-DIPT, tBuOCI, cloroformo, 1,4-dioxano, 0 °C hasta temperatura ambiente, 5 3 h. Etapa 4 : UOH.H2O, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2O-THP, EDC.HCI, HOBT, TEA,
diclorometano, temperatura ambiente. Etapa 6: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 4-bromobenzaldehfdo oxima [1a]
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10 4-Bromobenzaldehfdo (5 g, 27.0 mmol, 1.0 equiv) se mezclo con agua (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C. Una solucion de hidrocloruro de hidroxilamina (2.27 g, 32.0 mmol, 1.2 equiv) y hidroxido de sodio (1.29 g, 35.0 mmol, 1.3 equiv) en agua (10 mL) se agrego a la mezcla de reaccion a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 3 horasEl precipitado blanco se filtro entonces y se seco para proporcionar el producto 1a (5 g, 92 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 15 7.52 (m, 2H).
Etapa 2. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)pent-4-enoato de etilo [1b]
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2-(metilsulfonil)propanoato de etilo (1 g, 5.6 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en N,N-dimetilformamida (7 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego NaH (0.3 g, 60% en aceite mineral, 8.3 mmol, 1.5 equiv). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. Se agrego bromuro de alilo (0.73 g, 6.1 mmol, 1.1 equiv) a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se detuvo entonces con agua y se extrajo 5 con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (0-30 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 1b (0.7g, 61.4 % de rendimiento). LCMS (m/z): 238.2 [M+18]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 5.75 - 5.60 (m, 1 H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.97 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).
10 Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [1 d-A & 1 dB]
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1b (0.7 g, 3.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en cloroformo (10 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego dietil zinc (1M en 15 hexano) (0.94 g, 7.5 mmol, 2.2 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos. Se agrego (R,R)- DIPT (0.79 g, 3.4 mmol, 1.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. Se agregaron 1a (0.61 g,
3.1 mmol, 1.0 equiv), 1,4-dioxano (0.73 g, 6.8 mmol, 2.0 equiv) y f-BuOCl (0.45g, 5.1 mmol, 1.5 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato
20 de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (0-30 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 1d (0.55 g, 37.0 % de rendimiento). El producto se purifico adicionalmente mediante purificacion por HPLC preparativa para producir dos diastereomeros. 1d-A (0.2 g, 14.08 %) LCMS (m/z): 418.2 [M-H]. 1d-B (0.19 g, 13.4 %). LCMS (m/z): 418.2 [M-H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H),
5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 10.6 25 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de acido 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoico [1e-A]
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1d-A (0.2 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (5 ml) y agua (2 ml). Se agrego UOH.H2O (0.04g, 1.0 mmol, 30 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo
con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1N a pH 3 a 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 1e (0.18 g, 96.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 390.2 [M-H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.58 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 17.1,6.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.62 (dd, J 35 = 13.9, 10.0 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
Etapa 5. Sfntesis de 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)propanamida [1 f-A]
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40 1e-A (0.18 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (3 mL). Se agregaron TEA (0.23 g, 2.3 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCI (0.13g, 0.7 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.11g, 0.8 mmol, 1.8 equiv) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)
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hidroxilamina (0.11 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de columna en sflica gel (0-5 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 1 f-A (0.2 g, 88.4 % de rendimiento). LCMS (m/z): 489.4 [M-H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.32 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (ddd, J= 17.0, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.71 (td, J = 12.9, 9.1 Hz, 1 H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J= 15.2, 7.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 3H).
Etapa 6. Smtesis de 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [1-A]
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1 f-A (0.065 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (1 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (1 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para producir un residuo. El residuo se trituro con n-pentano, el disolvente se decanto. El producto material restante se purifico adicionalmente mediante purificacion por HPLC preparativa para producir el producto 1-A (0.026g, 48.4 % de rendimiento). LCMS (m/z): 405.2 [M-H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 20.6, 10.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.7 Hz, 3H).
El diastereomero 3-(3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [1-B] se sintetizo a partir de 1d-B siguiendo los procedimientos descritos en la Etapa 4-6. LCMS (m/z): 405.2 [M-H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1 H), 9.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (td, J= 11.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.57 (dt, J = 26.4, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1 H), 2.12 - 1.99 (m, 1 H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 2. Smtesis del compuesto (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)propanamida [2-a]
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Reactivos: Etapa 1: NCS, DMF, 50 °C. Etapa 2: TEA, dietil eter, 0 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 100 °C. Etapa 4: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2OTHP, EDC.HCI, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 6: HCI (en IPA), MeOH, 5 diclorometano, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de cloruro de 4-bromo-N-hidroxibenzimidoilo [1a]
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Se disolvio bromobenzaldehfdo oxima (2 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv) en DMF (20 mL). Se agrego NCS (2 g, 15.0 mmol, 10 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 2 horas. La reaccion se detuvo con agua y se extrajo con
EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (10% de hexano) para producir el producto deseado 1a (2 g, 85 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.56 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 4H).
Etapa 2. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-etilo 15 [1d-A]
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El material racemico 1b se separo en dos enantiomeros por HPLC quiral con las siguientes condiciones. Instrumentation: Sistema de HPLC preparativa VWR La;
Fase movil: Heptano/Etanol 95/5;
Tasa de flujo: 170 mL/min;
Columna: Chiralpak AD 20 uM 7.65X39.3 cm + 5X50 cm;
Deteccion UV: 210 nM.
Se determine que la segunda fraccion era 2-metil-2-(metilsulfonil)pent-4-enoato de (R)-etilo (R)-1b.
5 Se cargo un matraz con 1 a (2.04 g, 10.2 mmol, 1.5 equiv), (R)-1 d-A (1.5 g, 6.8 mmol, 1.0 equiv) y dietil eter (25 mL). A 0 °C, se agrego TEA (1.37 g, 13.6 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (columna empacada en 50 % de diclorometano/ Hexano, eluyente sistema-1 a 47 % EtOAc) para producir dos 10 diastereomeros (R)-1d-A y (R)-1d-B. (R)-1d-A: (1 g, 35.1 % de rendimiento). LCMS (m/z): 418.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (R)-1d-B: (0.8 g, 28 % de rendimiento). LCMS (m/z): 418.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.19 (q, J 15 = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 13.9, 10.7
Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). El diastereomero menos polar, estructura mostrada como (R) -1d-A se uso en la siguiente etapa.
Etapa 3. Sfntesis de (2R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de etilo [2b]
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Se cargo un matraz con (R)-1d-A (1 g, 2.39 mmol, 1.0 equiv) y DMSO (10 mL). Se agregaron acido But-2-inoico (0.3 g, 3.58 mmol, 1.5 equiv), 1,4-Bis (difenilfosfino) butano (0.023 g, 0.05 mmol, 0.02 equiv), DBU (0.73 g, 4.78 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.018 g, 0.026 mmol, 0.01 25 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (35-40 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 2b (0.8 g, 88 % de rendimiento). LCMS (m/z): 378.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J= 11.3, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1 H), 3.22 30 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J= 14.4, 8.5 Hz, 1 H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1
Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de acido (R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanoico [2c]
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2b (0.8 g, 2.12 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (16 mL), MeOH (2 mL) y agua (2 mL). Se agrego UOH.H2O (0.17 g, 4.24 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 4 to 5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 2c (0.62 g, 84 % de 40 rendimiento). El producto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (m/z): 350.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 14.03 (s, 1 H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
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Etapa 5. Sfntesis de (2R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [2d]
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Se cargo un matraz con 2c (0.6 g, 1.7 mmol, 1.0 equiv) y THF (25 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.87 g, 8.6 mmol, 5.0 equiv), HOBT (0.28 g, 2.0 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.4 g, 3.4 mmol, 2.0 equiv), EDC.HCI (0.49 g, 2.6 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (35-50 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 2d (0.65 g, 88 % de rendimiento). LCMS (m/z): 365.0 [M-THP]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.47 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 18.4, 10.0 Hz, 1 H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 17.1,7.5 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H).
Etapa 6. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida [2-A]
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2d (0.6 g, 1.33 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (4 mL) y diclorometano (4 mL). Se agrego HCI al 10% (en IPA) (0.3 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se trituro con n-pentano/dietil eter, el solvente se decanto y se seco para producir el producto 2-A (0.48 g, 90 % de rendimiento). LCMS (m/z): 365.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 3. Sfntesis de 3-(3-([1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [3-A, 3-B]
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Reactivos: Etapa 1: CH3COOK, PdCl2 (dppf), 1,4-dioxano, 100°C. Etapa 2: UOH.H2O, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2O-THP, EDC.hCi, HOBT, TEA, diclorometano, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-([1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [3a]
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1d-A & 1-d-B (0.5 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv), acido fenilboronico (0.18 g, 1.2 mmol, 1.2 equiv) y acetato de potasio (0.351 g, 2.9 mmol, 3.0 equiv) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 mL) y se desgasficaron durante 5 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf) (0.087 g, 0.1 mmol, 0.1 equiv) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion resultante se agito a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (0-50 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 3a (0.35 g, 70.6 % de rendimiento). LCMS (m/z): 416 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.75 (dt, J = 8.6, 7.5 Hz, 6H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
5.01 - 4.87 (m, 1 H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1 H), 3.29 - 3.16 (m, 1 H), 3.11 (d, J = 21.0 Hz, 3H),
2.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de acido 3-(3-([1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoico [3b]
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3a (0.35 g, 0.8 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (4mL) y agua (2 mL). Se agrego UOH.H2O (0.070 g, 1.6 mmol,
2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1N a pH 3 a 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 3b (0.24 g, 73.6 % de rendimiento). El producto se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional. LCMs (m/z): 388.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.62 (s, 1 H), 7.85 - 7.69 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1 H), 5.02 - 4.70 (m,
1H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 17.6, 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 17.5, 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 21.1 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-([1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)propanamida [3c]
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3b (0.24 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (5 mL). Se agrego TEA (0.31 g, 3.0 mmol, 5.0 equiv). Se agregaron EDC.HCI (0.18 g, 0.9 mmol, 1.5 equiv), HOBt (0.15 g, 1.1 mmol, 1.8 equiv) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.145 g, 1.2 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas.
10 La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para producir un producto crudo. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (0-4 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 3c (0.2 g, 66.4 % de rendimiento). LCMS (m/z): 487.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.76 (dt, J = 8.6, 7.9 Hz, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.86 - 4.65 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 28.6, 21.5 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.1, 7.9, 3.1 Hz, 1 H), 3.62 (ddd, J = 21.0, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz,
15 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 16.7, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 6H).
Etapa 5. Sfntesis de 3-(3-([1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [3- A, 3-B]
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20 3c (0.2 g, 0.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (2 ml). Se agrego HCl ac. al 35.5% (1 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida hasta sequedad para obtener un residuo. El producto crudo se purifico por purificacion de HPLC preparativa para producir el producto 3 como dos diastereomeros (3-A (0.027g, 16.3 % de rendimiento), LCMS (m/z): 403.2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 7.2, 6.6 Hz, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 25 1H), 4.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 17.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (dd, J
= 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H). 3-B (0.023 g, 13.9 % de rendimiento), LCMS (m/z): 403.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.69 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3H).
30 Ejemplo 4. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [4-A, 4-B]
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Reactivos: Etapa 1: Trifenilfosfina, DEAD, benceno, THF, temperatura ambiente. Etapa 2: NH2OH.HCI, NaOH, agua, 70 °C. Etapa 3: Et2Zn, (R,R)-DIPT, f-BuOCl, cloroformo, 1,4-dioxano, 0 °C hasta temperatura ambiente, 4 h. Etapa 4: UOH.H2O, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2OTHP, EDC.HCI, HOBT, TEA, diclorometano, 5 temperatura ambiente. Etapa 6: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 4-(but-2-in-1-iloxi)benzaldehfdo [4a]
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But-2-in-1 -ol (2.58 g, 36.9 mmol, 1.5 equiv), trifenilfosfina (7.73 g, 29.5 mmol, 1.2 equiv) y 4-hidroxibenzaldehido (3 g, 10 24.6 mmol, 1.0 equiv) se mezclaron con benceno:THF (2:1, 30mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se agrego DEAD (5.13 g, 29.5 mmol, 1.2 equiv) gradualmente y la mezcla de reaccion se dejo agitar durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (0-25 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 4a (3.5 g, 81.8 % de rendimiento). LCMS 15 (m/z): 175.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.92 - 9.84 (m, 1 H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.89 (q,
J = 2.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de (E)-4-(but-2-in-1-iloxi)benzaldehfdo oxima [4b]
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20 Una mezcla de 4a (3.5 g, 20.1 mmol, 1.0 equiv) y agua (20 ml) se agito a 70 °C. Una solucion de hidrocloruro de hidroxilamina (1.68 g, 24.1 mmol, 1.2 equiv) y hidroxido de sodio (1.04 g, 26.1 mmol, 1.3 equiv) en agua (10 mL) se agrego a la mezcla de reaccion a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se dejo agitar a 70 °C durante 3 horas.
La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y el precipitado se recolecto por filtracion para producir el producto 4b (2.8 g, 73.2 % de rendimiento). LCMS (m/z): 190.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1 H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.78 (dq, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 3H).
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Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [4c]
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1 b (1.25 g, 5.7 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en cloroformo (20 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego dietil zinc (1.0 M en hexano) (1.57 g, 12.5 mmol, 2.2 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos. Se agrego (R, 10 R)-DIPT (1.33 g, 5.7 mmol, 1.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 7 horas. 4b (1.29 g, 6.8 mmol,
1.0 equiv), 1,4-dioxano (0.75 g, 8.5 mmol, 1.5 equiv) y luego se agrego f-BuOCl (1.22 g, 11.4 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica 15 gel (0-60% EtOAc en Hexano) para producir el producto 4c (1.6 g, 69.2 % de rendimiento). LCMS (m/z): 408.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.06 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.93 (td, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.13 (m, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 17.2, 14.1,5.9 Hz, 1 H), 1.84 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 1.21 (ddt, J = 16.0, 9.7, 5.0 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de acido 3-(3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoico 20 [4d]
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4c (1.6 g, 3.9 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (10 ml) y agua (8 ml). Se agrego UOH.H2O (0.33 g, 7.8 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con 25 agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se trituro con n-pentano, el solvente se decanto para producir el producto 4d (1.05 g, 70.5 % de rendimiento. LCMS (m/z): 380.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.78 (d, J = 180.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 4.93 - 4.66 (m, 3H), 3.58 (ddd, J = 20.6, 16.9, 10.2 Hz, 1 H), 3.23 - 2.94 (m, 4H), 2.69 - 2.52 (m, 1 H), 2.09 (ddd, J = 17.4, 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.84 30 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 3H).
Etapa 5. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)propanamida [4e]
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35 4d (0.5 g, 1.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (10 mL). Se agrego TEA (0.66g, 6.6 mmol, 5.0 equiv). Se agregaron EDC.HCl (0.38 g, 2.0 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.32 g, 2.4 mmol, 1.8 equiv) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)
hidroxilamina (0.31 g, 2.6 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en sflica gel (0-3 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 4e (0.47 g, 74.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 479.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 56.0 Hz, 5 1H), 4.07 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 15.1, 10.6, 6.2 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 4H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.12 -
1.95 (m, 1H), 1.56 (d, J = 16.6 Hz, 6H).
Etapa 6. Smtesis de 3-(3-(4-(but-2-in-1-iloxi)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [4-A, 4-B]
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4e (0.47 g, 0.9 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 ml). Se agrego HCl ac. al 35.5% (2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por purificacion de HPLC preparativa para producir el producto 4 como dos diastereomeros (4-A (0.055 g, 14.5 % de rendimiento), LCMS (m/z): 395.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 15 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.72 (s, 1 H), 3.55 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.13
(dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). 4-B (0.050 g, 13.2 % de rendimiento) LCMS (m/z): 395.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.59 (s, 20 3H).
Ejemplo 5. Smtesis de los compuestos 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [5-A, 5-B]
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Reactivos: Etapa 1: Pd (OAc)2, triciclohexil fosfina, K3PO4, 1,4-dioxano, agua, 130 °C. Etapa 2: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa3: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBT, TEA, diclorometano, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [5a]
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1d-A & 1d-B (0.25 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv), acido ciclopropilboronico (0.062 g, 0.7 mmol, 1.2 equiv), K3PO4 (0.38 g, 1.8 mmol, 3.0 equiv) y triciclohexil fosfina (0.017 g, 0.06 mmol, 0.1 equiv) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua (4:1, 15 mL) y se desgasficaron durante 10 minutos. Se agrego Pd (OAc)2 (0.007 g, 0.02 mmol, 0.05 equiv) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (20-30 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 5a (0.19 g, 64.2 % de rendimiento). LCMS (m/z): 380.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.65 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 4.89 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J= 32.2, 19.0, 4.3 Hz, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 1 H), 1.61 (dd, J = 22.2, 3.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).
Etapa 2. Sfntesis de acido 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoico [5b]
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5a (0.19 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (4 mL), MeOH (1mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.063 g, 1.5 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 5b (0.155 g, 88.1 % de rendimiento). LCMS (m/z): 352.3 [M+H]. 1H RMN (400
MHz, DMSO) 5 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (s, 1 H), 3.59 (dd, J = 18.3, 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 20.8, 3.8 Hz, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.69 (m, 2H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2- 5 il)oxi)propanamida [5c]
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5b (0.155 g, 0.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (5 mL). Se agrego TEA (0.22 g, 2.22 mmol, 5.0 equiv). Se agregaron EDC.HCl (0.13 g, 0.7 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.107 g, 0.8 mmol, 1.8 equiv) y O-(tetrahidro-2H-piran- 10 2-il) hidroxilamina (0.103 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (0.5-2 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 5c (0.145 g, 72.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 454.3 [M+18]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (s, 1H),
3.59 (dd, J = 18.3, 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 15 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 20.8, 3.8 Hz, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.69 (m, 2H).
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(4-ciclopropilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [5- A, 5-B]
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20 5c (0.145 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (2 ml). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.5 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida hasta sequedad. El producto crudo se purifico por purificacion de HPLC preparativa para producir el producto 5 como dos diastereomeros. 5-A: 0.020 g, 17.1 % de rendimiento, LCMS (m/z): 367.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 25 2H), 3.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1 H),
1.55 (s, 3H), 1.00 (dt, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 0.72 (dt, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H). 5-B (0.015 g, 12.8 % de rendimiento), LCMS (m/z): 367.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 1 H), 3.54 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.00 (dt, J = 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H).
30 Ejemplo 6. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [6-A]
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Reactivos: Etapa 1: Dietil amina, trifenil fosfina, CuI, PdCl2 (pph3)2, DMF, 100 °C. Etapa 2: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2OTHP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl (en IPA), MeOH, diclorometano, temperatura ambiente.
5 Etapa 1. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-etilo [6a]
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Se cargo un matraz con (R)-1d-A (0.75 g, 1.79 mmol, 1.0 equiv), dietil amina (10 mL) y DMF (2 mL). Se agregaron CuI 10 (0.017 g, 0.089 mmol, 0.05 equiv), trifenil fosfina (0.093 g, 0.36 mmol, 0.2 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico
durante 10 minutos. Se agregaron PdCl2 (pph3)2 (0.062 g, 0.089 mmol, 0.05 equiv), etinilciclopropano (0.24 g, 3.58 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (25-40 % EtOAc/Hexano) para producir el 15 producto 6a (0.6 g, 83 % de rendimiento). LCMS (m/z): 404.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.20 -
3.11 (m, 4H), 2.61 (s, 1 H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 6.9, 3.9 Hz, 2H).
Etapa 2. Sfntesis de acido 20 (metilsulfonil)propanoico [6b]
(R)-3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
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6a (0.6 g, 1.49 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (12 mL), MeOH (3 mL) y agua (3 mL). Se agrego UOH.H2O (0.13 g, 2.97 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se neutralizo mediante solucion acuosa de HCl 2.0 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 6b (0.5 g, 90 5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 376.2 [M+H]. El producto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion
adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 14.02 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.25 - 2.99 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 2H).
Etapa 3. Sfntesis de (2R)-3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- 10 ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [6c]
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6b (0.5 g, 1.34 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (35 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.68 g, 6.68 mmol, 5.0 equiv), HOBT (0.22 g, 1.6 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.32 g, 2.67 mmol, 2.0 equiv) y 15 EDC.HCl (0.38 g, 2.0 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (40-60 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 6c (0.55 g, 87 % de rendimiento). LCMS (m/z): 475.5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.47 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.68 (s, 20 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 33.2, 16.6, 7.8 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz,
3H), 2.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.38 (m, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 2H).
Etapa 4. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(ciclopropiletinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [6-A]
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6c (0.55 g, 1.16 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (5 mL) y diclorometano (5 mL). Se agrego HCl al 10% (en IPA) (0.25 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. 30 La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto crudo. El producto crudo se trituro con n-pentano/dietil eter para producir el producto 6-A (0.43 g, 94 % de rendimiento). LCMS (m/z): 391.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.62 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H).
35 Ejemplo 8. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [8-A, 8-B]
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Reactivos: Etapa 1: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 100 °C. Etapa2: LiOH.H2O, MeOH, agua, temperatura 5 ambiente. Etapa 3: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBT, TEA, diclorometano, temperatura ambiente. Etapa 4: 35.5 % de HCl ac., EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [8a]
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10 1d-A & 1d-B (0.5 g, 1.2 mmol, 1.0 equiv), acido pent-2-inoico (0.12 g, 1.2 mmol, 1.0 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (0.011 g, 0.027 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (5 mL). Se agrego DBU (0.36 g, 2.4 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.009 g, 0.012 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico 15 mediante cromatograffa de columna en silica gel (0-50 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 8a (0.4 g, 86.6 % de rendimiento). LCMS (m/z): 392.5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.63 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 22.5, 21.1 Hz, 2H), 4.99 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 3.59 (td, J = 17.2, 10.3 Hz, 1 H), 3.26 - 2.96 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J = 17.2, 14.1,5.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
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8a (0.4 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (4 mL) y agua (2 mL). Se agrego LiOH.H2O (0.085 g, 2.0 mmol,
2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 4 to 5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica 5 se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 8b (0.36 g, 96.9 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. LCMS (m/z): 364.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 1 H), 3.61 (s, 1H), 3.10 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 1.56 (d, J = 17.9 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H- 10 piran-2-il)oxi)propanamida [8c]
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8b (0.35 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (5 mL). Se agregaron TEA (0.49 g, 4.8 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.28 g, 1.4 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.23 g, 1.7 mmol, 1.8 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina 15 (0.23 g, 1.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla
de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (0-4 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 8c (0.38 g, 85.3 % de rendimiento). LCMS (m/z): 463.6 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.05 (s, 20 1H), 1.65 - 1.54 (m, 9H).
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(4-(but-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [8-A, 8-B]
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25 8c (0.38 g, 0.8 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (2 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (1 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro entonces bajo presion reducida. El residuo crudo se purifico por HPLC preparativa para producir 8 como dos diastereomeros (8-A, 0.07 g, 22.4 % de rendimiento), LCMS (m/z): 379.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 1 H), 3.57 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1,7.9 Hz, 1H), 3.11 -2.95 30 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). (8-B,
0.045 g, 14.4 % de rendimiento), LCMS (m/z): 379.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1,7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
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Reactivos: Etapa 1: n-BuLi (2.5 M en hexano), CO2, THF, -40 °C. Etapa 2: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 100 °C. Etapa 3: LiOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 4: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBt, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 5: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de acido 5-hidroxipent-2-inoico [10a]
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But-3-in-1-ol (1 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (10 mL) yla mezcla de reaccion se enfrio a -40 °C. Se agrego n-BuLi (2.5M en hexano) (6.8 mL, 17.1 mmol, 1.2 equiv) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a -40 °C durante 1 hora. El gas CO2 se purgo en la mezcla de reaccion y se agito a -40 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante HCl ac. al 35.5% solution to pH 3 to 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 10a (0.9 g,
69.3 % de rendimiento). El material crudo se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.36 (s, 1 H), 4.98 (s, 1H), 3.51 (dt, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H).
Etapa 2. Sfntesis de 3-(3-(4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato etilo [10b]
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1d-A & 1d-B (0.77 g, 1.8 mmol, 1.0 equiv), acido 5-hidroxipent-2-inoico (0.21 g, 1.8 mmol, 1.0 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (0.014 g, 0.04 mmol, 0.02 equiv) y DBU (0.56 g, 3.7 mmol, 2.0 equiv) se agregaron en DMSO (10 mL) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.013 g, 0.02 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-50 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 10b (0.29 g, 74.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 408.3 [M+H].
Etapa 3. Sfntesis de acido 3-(3-(4-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [10c]
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10b (0.290 g, 0.7 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (4 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.086 g, 2.1 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 to 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 10c (0.23 g, 85.2 % de rendimiento) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 380.3 [M+H].
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(4-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)propanamida [10d]
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10c (0.18 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.24 g, 2.4 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.14 g, 0.7 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.12 g, 0.8 mmol, 1.8 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.11 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se detuvo entonces con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (1-2 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 10d (0.19 g, 63.8 % de rendimiento). LCMS (m/z): 395.2 [M-THP].
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10 d (0.14 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.4 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con 5 salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por purificacion de HPLC preparativa para producir 10 como dos diastereomeros. 10-A: 0.023g, 15.1 % de rendimiento. LCMS (m/z): 395.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.81 (s, 1 H), 9.16 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.96 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H),
3.59 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.55 (s, 3H). (10-B, 0.029 g, 19 % de rendimiento), LCMS (m/z): 395.5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.21 - 10.87 (m, 1H), 9.55 - 9.21 (m, 1 H), 7.62 10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65
(d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.58 (s, 3H).
Ejemplo 12. Si'ntesis de 3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [12A, 12 B]
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Reactivos: Etapa 1: NH2OH.HCl, NaOH, agua, 70 °C. Etapa 2: Et2Zn, (R,R)-DIPT, tBuOCl, cloroformo, 1,4-dioxano, 0 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 90°C. Etapa 4: UOH.H2O, THF, MeOH,
agua, temperatura ambiente to 40 °C. Etapa 5: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBt, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 6: 35.5 % de HCl ac., EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 4-bromo-3-fluorobenzaldehfdo oxima [12a]
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4-bromo-3-fluorobenzaldehfdo (10 g, 49.2 mmol, 1.0 equiv) se agrego en agua (150 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C. Una solucion de hidrocloruro de hidroxilamina (4.1 g, 59.1 mmol, 1.2 equiv) y hidroxido de sodio (2.56 g, 64.0 mmol, 1.3 equiv) en agua (50 mL) se agrego a la mezcla de reaccion a la misma temperatura y la mezcla de reaccion se agito durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. El precipitado se 10 recolecto por filtracion y luego se lavo con hexano para producir el producto 12a (7.5 g, 69.8 % de rendimiento). LCMS (m/z): 218.0 [M+H].
Etapa 2. Sfntesis de 3-(3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [12b]
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Una solucion de 1b (6.9 g, 31.3 mmol, 1.0 equiv) en cloroformo (80 mL) se enfrio en un bano de agua con hielo. Se agrego dietil zinc (1M en hexano) (4.3 g, 34.1 mmol, 1.1 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 20 minutos. Se agrego (R,R)-DIPT (7.3 g, 31.3 mmol, 1.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora.Se agregaron lentamente dietil zinc (1M en hexano) (4.3 g, 34.1 mmol, 1.1 equiv), 1,4-dioxano (4.14 g, 47.0 mmol, 1.5 20 equiv) y 12a (6.8 g, 31.3 mmol, 1.0 equiv) en cloroformo (20 mL). Se agrego t-BuOCl (6.8 g, 62.7 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (0-40 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 12b (9.7 g, 70.9 % de rendimiento). LCMS (m/z): 436.6 [M+H]. 25 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 1 H), 4.93 - 4.76 (m,
1H), 4.24 (ddd, J = 10.6, 10.0, 5.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.72 -
2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato etilo [12c]
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12b (0.25 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv), acido but-2-inoico (0.057 g, 0.7 mmol, 1.2 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (0.005 g, 0.013 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (9 mL). Se agrego DBU (0.17 g, 1.1 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.004 g, 0.006 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla 35 de reaccion se agito a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante
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cromatograffa de columna en silica gel (0-40 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 12c (0.18 g, 79.3 % de rendimiento). LCMS (m/z): 396.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.64 - 7.44 (m, 3H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.23 (dq, J = 29.2, 7.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 20.1, 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.6, 6.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 3H).
5 Etapa 4. Sfntesis de acido 3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [12d]
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12c (0.18 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (2 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.038 10 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa fue acidificada mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 a 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Al residuo se le agrego entonces n-pentano. El solvente se decanto y el material restante se seco para producir el producto 12d (0.16 g, 94.7 % de rendimiento). LCMS (m/z): 368.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 13.64 (s, 1H), 15 7.53 (ddd, J = 27.3, 17.5, 8.6 Hz, 3H), 4.88 (d, J = 56.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H),
3.12 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m,4H), 1.67 - 1.47 (m, 3H).
Etapa 5. Sfntesis de 3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [12e]
20
12d (0.16 g, 0.43 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.22 g, 2.15 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.12 g, 0.6 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.069 g, 0.5 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.1 g, 0.8 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco 25 sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (0-5 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 12e (0.16 g, 76.8 % de rendimiento). LCMS (m/z): 467.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.34 (s, 1H), 7.63 -7.41 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 7.1,
3.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J =
13.8 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.2 Hz, 6H).
30 Etapa 6. Sfntesis de 3-(3-(3-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [12-A, 12-B]
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12e (0.16 g, 0.34 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.3 mL) y la mezcla de 35 reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo se purifico por purificacion de HPLC
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preparativa para producir 12 como dos diastereomeros. 12-A: 0.023 g, 17.6 % de rendimiento. LCMS (m/z): 383.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 17.0,
10.4 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 13.8,
4.5 Hz, 1 H), 1.62 - 1.48 (m, 3H). 12-B: 0.020 g, 15.3 % de rendimiento. LCMS (m/z): 383.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, 5 DMSO) 5 11.07 (s, 1 H), 9.29 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 13. Si'ntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [13-A, 13-B]
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Reactivos: Etapa 1: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 100°C. Etapa 2: NaOH, MeOH, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: 35.5 % de HCl ac., EtOH, temperatura ambiente.
15 Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidro isoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [13a]
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12b (0.3 g, 0.7 mmol, 1.0 equiv), acido 3-ciclopropilpropionico (0.075 g, 0.7 mmol, 1.0 equiv), 1,4-bis 20 (difenilfosfino)butano (0.007 g, 0.015 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (8 mL). Se agrego DBU (0.21 g, 1.3 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.005 g, 0.007
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mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (50-70 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 13a (0.21 g, 72 % de rendimiento). LCMS (m/z): 422.5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.59 - 7.41 (m, 3H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.58 (ddd, J = 20.0, 17.1, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H).
Etapa 2. Sfntesis de acido 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [13b]
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13a (0.21 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (5 mL). Se agrego NaOH (0.039 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa fue neutralizada mediante solucion acuosa de HCl 2.0 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 13b (0.17 g, 87 % de rendimiento) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 394.4 [M+H].
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [13c]
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13b (0.17 g, 0.43 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (8 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.22 g, 2.16 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.12 g, 0.6 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.07 g, 0.5 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.1 g, 0.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (50-70 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 13c (0.18 g, 89.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 409.4 [M-THP]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.58 - 11.22 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.74 (qd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 12.6, 10.0, 4.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 3H), 2.70 (ddd, J = 21.8, 14.0, 8.1 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 10H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [13-A, 13-B]
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13c (0.18 g, 0.36 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el residuo crudo. El residuo se purifico mediante 5 purificacion de HPLC preparativa para producir 13 como dos diastereomeros. 13-A: 0.028 g, 18.6 % de rendimiento. LCMS (m/z): 409.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.62 -7.40 (m, 3H), 4.78 (d, J =
4.5 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 13.7,
8.4 Hz, 1 H), 2.05 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H). 13-B: 0.020 g, 13.4 % de rendimiento. LCMS (m/z): 409.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, 10 DMSO) 5 11.07 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 4.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H),
3.13 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H),
1.59 (s, 3H), 0.95 (td, J = 6.7, 4.1 Hz, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H).
Ejemplo 14. Si'ntesis de N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1-in-1-il)piridin-2-il)-4,5-
dihidroisoxazol-5-il)propanamida [14-A, 14-B]
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Reactivos: Etapa 1: NH2OH.HG, Na2CO3, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 2: NaOCl (14%), cloroformo, 0 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 120°C. Etapa 4: UOH.H2O, THF, MeOH, 20 agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBt, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 6: HCl ac. al 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 5-bromopicolinaldehfdo oxima [14a]
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5-Bromopicolinaldehfdo (1 g, 5.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en MeOH (18 mL) y agua (2 mL). Se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (0.45 g, 6.4 mmol, 1.2 equiv), carbonato de sodio (0.57 g, 5.4 mmol, 1.0 equiv) en agua (10 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo 5 con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 14a (0.81 g, 75 % de rendimiento) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 201.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.01 - 11.72 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 7.91 (m, 2H),
7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Etapa 2. Sfntesis de 3-(3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [14b]
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14a (0.6g, 3.0 mmol, 1.0 equiv) y 1b (0.72 g, 3.3 mmol, 1.1 equiv) se disolvieron en cloroformo (20 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego NaOCl (14%) (0.45 g, 6.0 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio
15 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un producto crudo. El producto crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (20-30 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 14b (0.49 g, 33.6 % de rendimiento). LCMS (m/z): 419.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.81 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.13 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.61 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 4H).
20 Etapa 3. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de etilo [14c]
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14b (0.25 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv), acido but-2-inoico (0.055 g, 0.7 mmol, 1.1 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (0.005 25 g, 0.012 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (5 mL). Se agrego DBU (0.18 g, 1.2 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.004 g, 0.006 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-40 % EtOAc en Hexano) para producir el 30 producto 14c (0.17 g, 73.3 % de rendimiento). LCMS (m/z): 379.4 [M+H].
Etapa 4. Sfntesis de acido 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoico [14d]
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14c (0.17 g, 0.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (2 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.055 g, 1.3 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 5 to 6 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 14d (0.095 g, 62.5 % de rendimiento) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 351.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 14.24 - 13.67 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 4.89 (d, J = 51.3 Hz, 1 H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.57 (d, J = 19.3 Hz, 3H).
Etapa 5. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)propanamida [14e]
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14d (0.095 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.14 g, 1.4 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.078 g, 0.4 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.066 g, 0.5 mmol, 1.8 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.063 g, 0.5 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (2-3 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 14e (0.09 g, 73.8 % de rendimiento) que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 366.4 [M-THP].
Etapa 6. Sfntesis de N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-(3-(5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida [14-A, 14-B]
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14e (0.09 g, 0.2 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purifico mediante purificacion de HPLC preparativa para producir 14 como dos diastereomeros. 14-A: 0.009 g, 12.9 % de rendimiento. LCMS (m/z): 366.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H). 14-B: 0.014 g, 20 % de rendimiento. LCMS (m/z): 366.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.88 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 17.5, 10.3 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.9, 8.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 15. Sfntesis de 3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [15-A, 15-B]
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Reactivos: Etapa 1: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 120°C. Etapa 2: LiOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl ac. al 5 35.5%, EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [15a]
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10 14b (0.24 g, 0.6 mmol, 1.0 equiv), acido 3-ciclopropilpropionico (0.069 g, 0.7 mmol, 1.1 equiv), 1,4-bis
(difenilfosfino)butano (0.005 g, 0.012 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (5 mL). Se agrego DBU (0.17 g, 1.1 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.004 g, 0.006 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro.
15 El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-40 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 15a (0.17 g, 73.6 % de rendimiento).
Etapa 2. Sfntesis de acido 3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [15b]
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15a (0.17 g, 0.4 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (2 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.053 g, 1.3 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 5 to 6 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 15b (0.1 g, 63.3 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. LCMS (m/z): 377.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (d, J = 44.3 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.81 - 1.45 (m, 4H), 0.88 (d, J = 55.2 Hz, 4H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)propanamida [15c]
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15b (0.1 g, 0.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.13 g, 1.3 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.076 g, 0.4 mmol, 1.5 equiv), HOBT (0.065 g, 0.5 mmol, 1.8 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.062 g, 0.5 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (2-3 % MeOH en diclorometano) para producir el producto 15c (0.09 g, 71.4 % de rendimiento). LCMS (m/z): 392.4 [M-THP].
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(5-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [15-A, 15-B]
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15c (0.09 g, 0.2 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (5 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico mediante purificacion de HPLC preparativa para producir 15 como dos diastereomeros. 15-A: 0.007 g, 9.5 % de rendimiento. LCMS (m/z): 392.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.56 (s, 4H), 0.89 (dd, J = 41.2, 13.1 Hz, 4H). 15-B:0.010 g, 13.5 % de rendimiento. LCMS (m/z): 392.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 8.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H),
2.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 0.80 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 2H).
Ejemplo 16. Sfntesis de 3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [16-A, 16-B]
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Reactivos: Etapa 1: NH2OH.HCI, NaOH, agua, 80 °C. Etapa 2: NaOCI, THF, temperatura ambiente. Etapa 3: DBU, 5 dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 120 °C. Etapa 4: LiOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2O- THP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 6: 35.5 % de HCl ac., EtOH, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo oxima [16a]
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4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (10 g, 49.2 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en agua (80 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C. Una solucion de hidrocloruro de hidroxilamina (6.6 g, 98 mmol, 2.0 equiv) y hidroxido de sodio (3.94 g, 98 mmol, 2.0 equiv) en agua (20 mL) se agrego a la mezcla de reaccion a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro. El solido 15 recolectado se trituro con hexano, el solvente se decanto y se seco para producir el producto 16a (9.12 g, 84 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.71 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 20.1 Hz, 1 H), 7.78 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 1 H).
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Etapa 2. Sfntesis de 3-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [16b]
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16a (6 g, 25 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (50 mL). Se agregaron 1b (5.6 g, 25 mmol, 1.0 equiv) e hipoclorito de sodio (7.6 g, 50 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (10-15 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 16b (8 g, 68 % de rendimiento). LCMS (m/z): 436.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 68.4, 8.4 Hz, 1 H), 4.29 - 4.16 (m, 2H),
3.63 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 1 H), 2.25 - 2.10 (m, 1 H),
1.63 (t, J = 20.8 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato etilo [16c]
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16b (0.6 g, 1.37 mmol, 1.0 equiv), acido but-2-inoico (0.25 g, 2.75 mmol, 2.0 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano (0.009 g, 0.027 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (10 mL). Se agrego DBU (0.41 g, 2.7 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.012 g, 0.014 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (20-25 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 16c (0.42 g, 77 % de rendimiento). LCMS (m/z): 396.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 29.6, 9.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 67.9 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 24.8, 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.24 (dt, J = 9.2, 7.1 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de acido 3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [16d]
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16c (0.42 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (6 mL), MeOH (2 mL) y agua (2 mL). Se agrego UOH.H2O (0.069 g, 1.6 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 to 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 16d (0.35 g, 92 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. LCMS (m/z): 368.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.09 (s, 1 H), 7.68 (td, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.9, 10.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 55.1,8.4 Hz, 1H), 3.67 -
3.55 (m, 1 H), 3.20 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.54 (t, J = 18.6 Hz, 3H).
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Etapa 5. Sfntesis de 3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [16e]
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16d (0.35 g, 0.95 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (10 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.48 g, 4.76 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.33 g, 1.7 mmol, 1.8 equiv), HOBT (0.19 g, 1.43 mmol, 1.5 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.22 g, 1.9 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-40 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 16e (0.3 g, 68 % de rendimiento). LCMS (m/z): 383.6 [M-THP]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.6, 9.9 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 34.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 26.2 Hz, 1 H), 3.58 (s, 1H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.70 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.06 (d, J = 20.6 Hz, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.49 (d, J = 33.0 Hz, 6H).
Etapa 6. Sfntesis de 3-(3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [16-A, 16-B]
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16e (0.3 g, 0.64 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (10 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico mediante purificacion de HPLC preparativa para producir 16 como dos diastereomeros. 16-A: 0.030 g, 12.5 % de rendimiento. LCMS (m/z): 383.4 [M+18]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.0, 9.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 16.6, 10.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 16.7, 7.6 Hz, 1H), 3.14-2.89 (m, 3H), 2.72 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.15 (d, J = 55.6 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H). 16-B: 0.028 g, 11.7 % de rendimiento), LCMS (m/z): 383.4 [M+18]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.4, 10.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 16.9, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 3H).
Ejemplo 17. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [17-A, 17-B]
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Reactivos: Etapa 1: DBU, dppb, PdCl2 (PPh3)2, DMSO, 120 °C. Etapa 2: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2O-THP, EDC.HCl, HOBt, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: 35.5 % de HCl ac., EtOH, temperatura ambiente.
5 Etapa 1. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidro isoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de etilo [17a]
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16b (0.6 g, 1.3 mmol, 1.0 equiv), acido 3-ciclopropilpropionico (0.3 g, 2.7 mmol, 2.0 equiv), 1,4-bis (difenilfosfino)butano 10 (0.011 g, 0.027 mmol, 0.02 equiv) se agregaron en DMSO (10 mL). Se agrego DBU (0.41 g, 2.7 mmol, 2.0 equiv) y la
mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (PPh3)2 (0.009 g, 0.014 mmol, 0.01 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (20-22 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 17a (0.54 g, 15 93 % de rendimiento). LCMS (m/z): 422.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m,
2H), 4.99 - 4.70 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 12.9, 9.6 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 17.2, 14.2, 5.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.24 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H).
Etapa 2. Sfntesis de acido 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- 20 (metilsulfonil)propanoico [17b]
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17a (0.54 g, 1.2 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (6 mL), MeOH (2 mL) y agua (2 mL). Se agrego LiOH.H2O (0.08 g, 1.9 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas.La mezcla de reaccion se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 to 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 17b (0.45 g, 83 % de rendimiento) que se uso en la siguiente etapa sin purification. LCMS (m/z): 394.4 [M+H].
Etapa 3. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [17c]
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17b (0.45 g, 1.14 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (10 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.58 g, 5.71 mmol, 5.0 equiv), EDC.HCl (0.39 g, 2.05 mmol, 1.8 equiv), HOBT (0.23 g, 1.72 mmol, 1.5 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.27 g, 2.28 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-50 % EtOAc en Hexano) para producir el producto 17c (0.42 g, 75 % de rendimiento). LCMS (m/z): 491.5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.46 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 29.9, 10.0 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 29.4 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.7,
4.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 6H), 0.93 (dt, J = 6.3, 4.0 Hz, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
Etapa 4. Sfntesis de 3-(3-(4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [17-A, 17-B]
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17c (0.42 g, 0.87 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en etanol (10 mL). Se agrego HCl ac. al 35.5% (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purifico mediante purificacion de HPLC preparativa para producir 17 como dos diastereomeros. 17-A: 0.080 g, 25.6 % de rendimiento), LCMS (m/z): 409.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 27.7, 9.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 1 H), 3.59 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.22 (m, 4H), 1.19 - 0.48 (m, 4H). 17-B: 0.070 g, 22.4 % de rendimiento. LCMS (m/z): 409.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.01 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.33 (m, 4H), 1.05 - 0.64 (m, 4H).
Ejemplo 22. Si'ntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida 22
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Reactivos: Etapa 1: Dietil amina, trifenil fosfina, CuI, PdCl2 (pph3)2, N,N-dimetilformamida, 100 °C. Etapa 2: DAST, diclorometano, -78 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 4: NH2OTHP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 5: HCl (en IPA), MeOH, diclorometano, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-(4-hidroxibut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-etilo [22a]
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Se agrego (R)-1d-A (0.25 g, 0.59 mmol, 1.0 equiv) con dietil amina (10 mL) y N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agregaron CuI (0.011 g, 0.059 mmol, 0.1 equiv), trifenil fosfina (0.031 g, 0.12 mmol, 0.2 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agregaron PdCl2 (pph3)2 (0.02 g, 0.03 mmol, 0.05 equiv), but-3-in-1-ol (0.083 g,
1.19 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (50-55 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 22a (0.2 g, 82 % de rendimiento). LCMS (m/z): 408.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.63 (dd, J = 8.1,4.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1 H), 4.26 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d, J =
22.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-etilo [22b]
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22a (0.18 g, 0.44 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (10 mL) y se enfrio hasta -78 °C. Se agrego DAST (0.14 g, 0.88 mmol, 2.0 equiv) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (25-30 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 22b (0.08 g, 45 % de rendimiento). LCMS (m/z): 410.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 18.8, 8.4, 3.3 Hz, 1 H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de acido (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [22c]
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22b (0.08 g, 0.19 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (4 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.024 g, 0.58 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 4 a 5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 22c (0.065 g, 87 % de rendimiento). El producto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (m/z): 382.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 14.03 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 22.8, 8.4 Hz, 2H),
4.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H),
1.60 (s, 3H).
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Etapa 4. Sfntesis de (2R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [22d]
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22c (0.065 g, 0.17 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.086 g, 0.852 mmol,
5.0 equiv), HOBT (0.027 g, 0.2 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.04 g, 0.34 mmol, 2.0 equiv), EDC.HCl (0.048 g, 0.26 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30-40 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 22d (0.065 g, 79 % de rendimiento). LCMS (m/z): 498.3 [M+18]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.47 (s, 1 H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 23.0, 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 14.3, 9.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 17.3, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.90 (dt, J = 24.2, 6.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H).
Etapa 5. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [22]
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22d (0.065 g, 0.14 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (2 mL) y diclorometano (2 mL). Se agrego HCl al 10% (en IPA) (0.02 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua, se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se trituro con n- pentano/dietil eter. El solvente se decanto y el material restante se seco para producir el producto 22 (0.02 g, 38 % de rendimiento). LCMS (m/z): 397.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 23. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida [23]
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Reactivos: Etapa 1: CuI, PdCl2 (dppf), THF, 160 °C (MW). Etapa 2: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2OTHP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl (en IPA), MeOH, diclorometano, 10 °C hasta temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de (R)-etilo [23a]
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(R)-1d-A (0.2 g, 0.47 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (1 mL). Se agregaron CuI (0.005 g, 0.024 mmol, 0.05 equiv), PdCl2 (dppf) (0.017 g, 0.024 mmol, 0.05 equiv), bromuro de propilzinc (II) (5.0M en THF) (1.9 mL, 9.56 mmol, 20.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 160 °C durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (15 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 23a (0.1 g, 55 % de rendimiento). LCMS (m/z): 382.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.72 (dt, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de acido (R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoico [23b]
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23a (0.1 g, 0.26 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.022 g, 0.52 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 3 a 4 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 23b (0.09 g, 97.8 % de rendimiento). LCMS (m/z): 354.2 [M+H]. El producto se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.58 (dd,
Etapa 3. Sfntesis de (2R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-((tetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)propanamida [23c]
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23b (0.09 g, 0.25 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.13 g, 1.3 mmol, 5.0 equiv), HOBT (0.041 g, 0.31 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.06 g, 0.5 mmol, 2.0 equiv), EDC.HCl (0.073 g, 0.38 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. 10 La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 23c (0.09 g, 78.3 % de rendimiento). LCMS (m/z): 369.3 [M-THP]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 28.7, 6.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.5 15 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 14.3, 8.8 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [23]
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23c (0.09 g, 0.19 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (2 mL), metanol (0.5 mL) y la mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 °C. Se agrego HCl al 10% (en IPA) (0.2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se neutralizo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir 25 el residuo crudo. El residuo se trituro con n-pentano y dietil eter. El solvente se decanto y el soild restante se seco bajo vacfo para producir el producto 23 (0.043 g, 56.6 % de rendimiento). LCMS (m/z): 369.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.11 (s, 1 H), 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 16.6,
10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
30 Ejemplo 24. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)propanamida [24]
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Reactivos: Etapa 1: CS2CO3, PdCl2 (dppf), 1,4-dioxano, 100 °C. Etapa 2: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 3: NH2OTHP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 4: HCl (en IPA), MeOH, diclorometano, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de (R)-etilo [24a]
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(R)-1d-A (0.2 g, 0.48 mmol, 1.0 equiv) y Cs2CO3 (0.47 g, 1.43 mmol, 3.0 equiv) se agregaron en 1,4-dioxano (10 mL). Se agrego acido (E)-prop-1-en-1-ilboronico (0.05 g, 0.57 mmol, 1.2 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 10 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf) (0.024 g, 0.033 mmol, 0.07 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (25-35 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 24a (0.15 g, 80 % de rendimiento). LCMS (m/z): 380.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.67 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.61 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 4H), 2.60 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 1.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de acido (R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanoico [24b]
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24a (0.15 g, 0.38 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (4 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.024 g, 0.57 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua, se acidifico mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 4 a 5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 24b (0.11 g, 78 % de rendimiento). LCMS (m/z): 352.2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 14.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
Etapa 3. Smtesis de (2R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [24c]
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24b (0.11 g,0.3 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (10 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.15 g, 1.5 mmol, 5.0 equiv), HOBT (0.048 g, 0.36 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.071 g, 0.6 mmol, 2.0 equiv), EDC.HCl (0.086 g, 0.45 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. 10 La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 24c (0.11 g, 78 % de rendimiento). LCMS (m/z): 450.4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.44 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.48 - 6.31 (m, 1H), 4.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.10 - 2.00 (m, 1 H), 1.82 (dd, J = 24.6, 5.3 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 15 1.60 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
Etapa 4. Smtesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida [24]
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20 24c (0.11 g, 0.23 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (2 mL) y diclorometano (2 mL). Se agrego HCl al 10% (en
IPA) (0.05 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico mediante HPLC preparativa para producir el producto 24 (0.02 g, 23 % de rendimiento). LCMS (m/z): 367.1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, dMsO) 5 11.05 25 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.52 - 6.35 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.56
(dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 29. Smtesis de (R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-fluoroprop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [29]
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Reactivos: Etapa 1: PdCl2 (dppf) CS2CO3, 1,4-dioxano, 110 °C. Etapa 2: NEt3.3HF, NBS, diclorometano, 0 °C hasta temperatura ambiente. Etapa 3: DBU, 85 °C. Etapa 4: UOH.H2O, THF, MeOH, agua, temperatura ambiente. Etapa 5: NH2OTHP, EDC.HCl, HOBT, N-metil morfolina, THF, temperatura ambiente. Etapa 6: HCl (en IPA), MeOH, 5 diclorometano, temperatura ambiente.
Etapa 1. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((Z)-prop-1 -en-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de (R)-etilo [29a]
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10 (R)-1d-A (0.2 g, 0.47 mmol, 1.0 equiv), acido (Z)-prop-1-en-1-ilboronico (0.053 g, 0.62 mmol, 1.3 equiv) se agregaron
en 1,4-dioxano (4 mL) en tubo sellado. Se agrego Cs2CO3 (0.47 g, 1.43 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 15 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf) (0.017 g, 0.023 mmol, 0.05 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (5 % MeOH/diclorometano) para 15 producir el producto 29a (0.17 g, 93.7 % de rendimiento). LCMS (m/z): 380.6 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4,
8.5 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
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29a (0.17 g, 0.44 mmol, 1.0 equiv) se agrego en diclorometano (6 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se agregaron NEt3.3HF (0.11 g, 0.66 mmol, 1.5 equiv) y NBS (0.086 g, 0.48 mmol, 1.1 equiv). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y la mezcla se neutralizo mediante NH4OH. La mezcla se extrajo entonces con diclorometano. La capa organica se lavo con HCl 1.0 N y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (30-50 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 29b (0.045 g, 20.9 % de rendimiento). LCMS (m/z): 480.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.20 (m, 2H), 5.64 (ddd, J = 44.4, 22.9, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 4H),
2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1 H), 2.05 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de 3-((R)-3-(4-((Z)-1-fluoroprop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoato de (R)-etilo [29c]
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29b (0.19 g, 0.39 mmol, 1.0 equiv) se agrego en DBU (0.06 g, 0.39 mmol, 1.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 85 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (30 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 29c (0.09 g, 57.3 % de rendimiento). LCMS (m/z): 398.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.80 - 7.35 (m, 4H), 5.88 (dt, J = 46.1,6.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1 H),
2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de acido (metilsulfonil)propanoico [29d]
(R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1 -fluoroprop-1 -en-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
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29c (0.09 g, 0.23 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en THF (4 mL), MeOH (1 mL) y agua (1 mL). Se agrego UOH.H2O (0.01 g, 0.23 mmol, 1.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa fue acidificada mediante solucion acuosa de HCl 1.0 N hasta pH 4 to 5 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto 29d (0.075 g, 90.4 % de rendimiento) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. LCMS (m/z): 370.3 [M+H].
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29d (0.075 g, 0.2 mmol, 1.0 equiv) se agrego en THF (5 mL). Se agregaron N-metil morfolina (0.1 g, 1.01 mmol, 5.0 equiv), HOBT (0.033 g, 0.24 mmol, 1.2 equiv), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (0.047 g, 0.41 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrego EDC.HCl (0.058 g, 0.3 mmol, 5 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se detuvo
con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (40 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 29e (0.09 g, 94.7 % de rendimiento). LCMS (m/z): 385.3 [M-THP]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.47 (s, 1 H), 7.87 - 7.53 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 39.2, 7.1 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 10 (s, 1 H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 28.7, 16.3, 11.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H),
2.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.62 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H).
Etapa 6. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-((Z)-1-fluoroprop-1-en-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [29]
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29e (0.09 g, 0.19 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (4 mL) y metanol (1 mL). Se agrego HCl al 10% (en IPA) (0.1 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, se trituro con dietil eter y n-pentano, el solvente se decanto para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purifico mediante purificacion de HPLC preparativa para producir el producto 29 como Z- 20 isomero (0.022 g, 30 % de rendimiento). LCMS (m/z): 385.3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.27 - 10.76 (m, 1H), 9.85 - 9.32 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 5.88 (dq, J = 39.3, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1,8.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.65 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 7.1,2.2 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
31. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-etilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [31]
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Etapa 1. Sfntesis de (R)-2-metil-2-(metil sulfonil)-3-((R)-3-(4-vinilfenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il) propanoato de etilo [31a]
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(R)-1d-A (0.2 g, 0.48 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en 1,4-dioxano (5 mL). Se agregaron 4, 4, 5, 5-Tetrametil-2-vinil-1, 3, 2-dioxaborolano (0.1 g, 0.62 mmol, 1.3 equiv), Cs2CO3 (0.47 g, 1.43 mmol, 3.0 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 15 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf) (0.025 g, 0.033 mmol, 0.07 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto deseado 31 (0.16 g, 94 % de rendimiento). LCMS (m/z): 366.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.60 (dd, J = 28.7, 8.3 Hz, 4H), 6.78 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 2.98 (m, 4H), 2.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-etilfenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanoato de etilo [31 b]
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31a (0.16 g, 0.45 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (5 mL). Se agrego Pd/C (0.02 g) a la solucion y el H2 (gas) se purgo en la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se concentro para producir un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (20 % EtOAc/Hexano) para producir el producto deseado 31b (0.13 g, 78 % de rendimiento). LCMS (m/z): 368.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1 H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 2.64 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-etilfenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [31]
El etil ester 31b se convirtio a compuesto 31 mediante los procedimientos descritos para la sfntesis de 2-A. LCMS (m/z): 355.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1 H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 3H),
2.03 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 17.7, 10.2 Hz, 3H).
101. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-etil-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [101]
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El compuesto 101 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 31. LCMS (m/z): 373.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 1.23 (t, J=7.56 Hz, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 2.22 (dd, J=14.18, 8.66 Hz, 1 H) 2.55 - 2.81 (m, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.11 (dd, J=16.92, 8.36 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=16.92, 10.37 Hz, 1 H) 4.56 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.47 (m, 3 H)
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El compuesto 120 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 31. LCMS (m/z): 373.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDsCN) 1.24 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.96 (dt, J=4.69, 2.35 Hz, 4 H) 2.17 (dd, J=13.89, 3.72 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 4 H)3.01 (s, 3 H) 3.19 (ddd, J=17.22, 7.43, 1.96 Hz, 1 H) 3.61 (ddd, J=17.22, 10.17, 1.96 Hz, 1 H) 4.86 (dt, J=7.14, 3.28 Hz, 1 H) 6.94 - 7.23 (m, 2 H) 7.68 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 9.35 - 9.67 (m, 1 H)
32. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(etiltio)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [32]
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Etapa 1. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(etiltio) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanoato de etilo [32a]
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K2CO3 (0.07 g, 0.48 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en xileno (4 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego gota a gota etanotiol (0.15 g, 2.39 mmol, 5.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. (R)-1d-A (0.2 g, 0.48 mmol, 1.0 equiv), Pd2 (dba)3 (0.022 g, 0.024 mmol, 0.05 equiv), xantphos (0.028 g, 0.048 mmol, 0.1 equiv) se agregaron en xileno (8 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta solucion se agrego al anterior tiolato de potasio y la mezcla de reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (60 % EtOAc/Hexano) para producir el producto deseado 32a (0.17 g, 86.2 % de rendimiento). LCMS (m/z): 400.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 2H),
2.59 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (dd, J =10.1,5.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(etiltio)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [32]
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El etil ester 32a se convirtio a compuesto 31 mediante los procedimientos descritos para la sfntesis de 2-A. LCMS (m/z): 387.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9,
6.6 Hz, 5H), 2.65 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
33. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropropil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida [33]
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Etapa 1. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanoato de etilo [33a]
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(R)-1d-A (0.3 g, 0.72 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en dietil amina: N,N-dimetilformamida (5:1) (20 mL). Se agregaron Cul (0.013 g, 0.071 mmol, 0.1 equiv), trifenilfosfina (0.037 g, 0.14 mmol, 0.2 equiv) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 15 minutos. Se agregaron PdCl2 (pph3)2 (0.024 g, 0.035 mmol, 0.05 equiv), prop-2-in-1-ol (0.06 g,
1.07 mmol, 1.5 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (65-70 % EtOAc/Hexano) para producir el producto 33a (0.27 g, 87.1 % de rendimiento). LCMS (m/z): 394.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H),
1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-hidroxipropil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanoato de etilo [33b]
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33a (0.27 g, 0.68 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en metanol (10 mL). Se agrego Pd/C (10%) (0.027 g) a la solucion y el H2 (gas) se purgo en la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, se lavo con metanol y el filtrado se concentro para producir el producto deseado 33b (0.2 g, 73.5 % de rendimiento). LCMS (m/z): 398.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.58 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1 H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 3. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropropil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanoato de etilo [33c]
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33b (0.15 g, 0.38 mmol, 1.0 equiv) se disolvio en diclorometano (18 mL) y se enfrio hasta -78 °C. Se agrego gota a gota DAST (0.12 g, 0.75 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un residuo crudo. El residuo crudo se purifico por cromatograffa de columna en silica gel (30-35 % EtOAc/Hexano) para producir el producto deseado 33c (0.1 g, 49.8 % de rendimiento). LCMS (m/z): 400.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.27 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 15.8,
6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 3H).
Etapa 4. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropropil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida [33]
El etil ester 33ca se convirtio a compuesto 33 mediante los procedimientos descritos para la sfntesis de 2-A. LCMS (m/z): 387.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.15 - 10.72 (m, 1H), 9.51 - 9.09 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1 H),
3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 29.9, 21.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
34. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluorobutil) fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida [34]
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El compuesto 34 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 33. LCMS (m/z): 401.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.63 (d, J = 31.6 Hz, 7H).
39. Sfntesis de Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il) ciclobutil) etinil) fenil)-4, 5- dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metil sulfonil) propanamida [39a & 39B]
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39A (0.065 g, 21.9 % de rendimiento). LCMS (m/z): 463.6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1 H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.1,8.3 Hz, 2H), 2.08 - 5 1.95 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.01 (s, 6H). 39B (0.055 g, 18.6 % de rendimiento). LCMS (m/z): 463.6 [M+H]+. 1H RMN
(400 MHz, DMSO) 5 11.21 - 10.94 (m, 1 H), 9.45 - 9.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.23 (s, 1 H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.97 (s, 6H).
Los compuestos 40-122 se sintetizaron mediante uno de los siguientes metodos. Metodo A.
10 Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(tiofen-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [91]
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Etapa 1. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(tiofen-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanoato de (R)- 15 bencilo [91b]
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A una mezcla de 3-((R)-3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-bencilo (91a, 70 mg, 0.146 mmol) y acido tiofen-3-ilboronico (37.3 mg, 0.291 mmol) in DME (2 mL) se agrego aducto de PdCl2 20 (dppf).CH2Cl2 (11.90 mg, 0.015 mmol), seguido de Na2CO3 (46.3 mg, 0.437 mmol) y agua (0.5 mL). La mezcla resultante se sello y se agito a 110 °C durante 10 min usando reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo crudo se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (EtOAc/heptano, 10 a 80%) para dar el producto 91b (29 mg, 41.2 % de rendimiento). LCMS: m/e: 484.3 [M+H]+.
Etapa 2: Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(tiofen-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida [91]
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5 El compuesto 91 podrfa sintetizarse a partir de 91a mediante el procedimiento de 2-A o mediante el siguiente procedimiento de una etapa.
A una mezcla de 91a y NH2OH (0.091 mL, 50% en agua, 2.89 mmol) en THF (0.15 mL) y MeOH (0.30 mL) se agrego NaOH (23.16 mg, 0.579 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se purifico en HPLC en fase reversa para producir el producto 91 (9 mg, 0.021 mmol, 36.5 % de rendimiento). LCMS: 10 m/e: 409.3 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1.58 (s, 4 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09
- 3.23 (m, 2 H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 4.50 - 4.80 (m, 2 H) 7.66 (d, J=7.68 Hz, 4 H) 7.80 (s, 2 H) 7.88 - 8.08 (m, 1 H) 9.14
- 9.39 (m, 1 H) 10.84 - 11.19 (m, 1 H)
Metodo B.
Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- 15 (metilsulfonil)propanamida [81]
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Etapa 1. Sfntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo [81a]
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Una solucion de 91a (140 mg, 0.29 mmol, 1.0 equiv), pinacol diboron (81 mg, 0.32 mmol, 1.1 equiv) y acetato de potasio (86 mg, 0.87 mmol, 3.0 equiv) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se desgasifico durante 5 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (12 mg, 0.015 mmol, 0.05 equiv) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion resultante se agito a
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100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en sflica gel (20-75 % EtOAc en Hexano) para producir 81a (145 mg, 94 % de rendimiento). LCMS (m/z): 528.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 5.32 (d, J =
12.1 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.79 (qd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Etapa 2: Smtesis de 3-((R)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoato de (R)-bencilo [81b]
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81 a (60 mg, 0.114 mmol, 1.0 equiv), 2-(4-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (0.32 mmol, 1.2 equiv) y acetato de potasio (60 mg, 0.284 mmol, 2.5 equiv) se disolvieron en THF (0.6 mL)/H2O (0.3 mL) y se desgasficaron durante 5 minutos. Se agrego PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (10 mg, 0.012 mmol, 0.1 equiv) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion resultante se agito a 65 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna en sflica gel (25-100 % EtOAc en Hexano) para dar el producto (32 mg, 52 % de rendimiento). LCMS (m/z): 537.3 [M+H]+.
Etapa 3. Smtesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil- 2-(metilsulfonil)propanamida [81]
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El compuesto 81 se sintetizo a partir de 81 b mediante el procedimiento descrito para la smtesis de 91 etapa 2. LCMS (m/z): 462.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1,
8.1 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
Metodo C: Smtesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-3-((R)-3-(4-(6-metilpiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-
(metilsulfonil)propanamida [67]
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El compuesto 67a se sintetizo a partir de 91a mediante el procedimiento descrito en la smtesis de 2-A. Una mezcla 67a (40 mg, 0.082 mmol), acido (6-metilpiridin-3-il)boronico (22.39 mg, 0.163 mmol), aducto de PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (6.67 mg, 8.17 pmol) y Na2CO3 (26.0 mg, 0.245 mmol) in DME (3 mL) se agito a 110 °C durante 15 min usando reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y concentro. El material crudo se disolvio en MeOH (5.0 mL) seguido de HCl
4.0 N en dioxano (1.0 mL). La mezcla resultante se agito durante 25 min y luego se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC n fase reversa para dar el producto 67 (22 mg, 61.2 % de rendimiento). LCMS (m/z): 418.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.50 - 1.67 (m, 3 H) 2.05 (dd, J=13.99, 8.41 Hz, 1 H) 2.59 - 2.74 (m, 4 H) 2.99 -
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40. Smtesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [40]
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El compuesto 40 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 447.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1. 59 (s, 3 H) 1.89 - 2. 14 (m, 1 H) 2. 59 - 2. 71 (m, 1 H) 2. 75 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 18 (d, J=8. 17Hz, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 3 H) 4.64 (br. s., 2 H) 7.31 (d, J=8. 12 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8. 12 Hz, 2 H) 7.65 - 7.80 (m, 4 H) 9.25 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
41. Smtesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 41 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 433.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1. 59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.06, 8. 34 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=14.06, 3.35 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 16 (dd, J=17. 04, 8.09 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=16. 95, 10.29 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 4.63 (dd, J=10.27, 3.13 Hz, 1 H) 5.07 - 5.42 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.12 Hz, 2H) 7.61 - 7.84 (m, 6 H) 9.26 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
42. Smtesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [42]
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El compuesto 42 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 422.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (ddt, J = 11.8, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 17.1,8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
43. (R)-3-((R)-3-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida
[43]
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LCMS (m/z): 394.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1,8.2 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
45. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 45 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 461.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.95 - 2.16 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.48 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 - 7.82 (m, 6 H) 11.03 (s, 1 H)
46. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((S)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
imagen157
El compuesto 46 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 461.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14. 18, 8.22 Hz, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 3 H) 2.97 - 3.08 (m, 3H) 3.16 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=16. 92, 10.27 Hz, 7 H) 3.77 - 3.93 (m, 2 H) 4.51 - 4.74 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.54 - 7.82 (m, 6 H) 11.04 (br. s., 1 H)
47. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-
5-il)propanamida
imagen158
El compuesto 47 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 502.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.93 - 2. 16 (m, 1 H) 2. 60 - 2. 74 (m, 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 4 H) 3.54 - 3.70 (m, 3 H) 3.84 -
4.05 (m, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.56 - 4.78 (m, 1 H) 7.43 - 7.97 (m, 8 H) 9.06 - 9.38 (m, 1 H) 9.69 - 10.06 (m, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
48. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
5
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El compuesto 48 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 477.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 2. 06 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.04, 8.09 Hz, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H) 4.05 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.76 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 7.47 - 7.81 (m, 6 H) 9. 08 - 9. 41 (m, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
49. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-1 -hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
imagen160
El compuesto 49 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 447.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.19 - 1.40 (m, 3 H) 1.50 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.13 (m, 1 H) 2.57 - 2.77 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.50 - 3.74 (m, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 1 H) 4.69 - 4.85 (m, 1 H) 4.99 - 5.38 (m, 1 H) 7.30 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 - 7.90 (m, 5 H)
9.02 - 9.48 (m, 1H) 10.92 - 11.17 (m, 1 H)
50. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(2-hidroxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
imagen161
El compuesto 50 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 463.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 2.04 (dd, J=14.04, 8. 36 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=13.96, 3.35 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 15 (dd, J=16. 99, 8. 14 Hz, 2 H) 3.58 (dd, J=16. 97, 10.32 Hz, 2 H) 3.72 (t, J=4.96 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=4.99 Hz, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.59 - 7.79 (m, 6 H) 11.03 (s, 1 H)
51. (2R)-N-hidroxi-3-((5R)-3-(4'-(2-hidroxi-1 -metoxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [51]
imagen162
El compuesto 51 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 491.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1 H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H),
2.68 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
5
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25
56. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((S)-1-hidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 56 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 447.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 1.97 - 2. 14 (m, 1 H) 2. 62 - 2. 73 (m, 1 H) 2. 98 - 3.08 (m, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 5.08 - 5.29 (m, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7. 68 - 7. 82 (m, 3 H)
57. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 57 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 433.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2. 16 (m, 1 H) 2. 58 - 2. 73 (m, 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=4.11 Hz, 6 H) 10.88 - 11.18 (m, 1 H)
58. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5- il)propanamida
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El compuesto 58 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 481.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.51 - 1.68 (m, 3 H) 1.90 - 2. 18 (m, 2 H) 2. 59 - 2. 78 (m, 2 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.25 (s, 4 H) 3.53 - 3.74 (m, 1 H) 4.54 - 4.79 (m, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 7.92 - 8.12 (m, 4 H) 9.12 - 9.37 (m, 1 H) 10.93 - 11. 13 (m, 1 H)
59. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 59 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 451.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.44 - 1. 66 (m, 3 H) 2.05 (dd, J=14. 06, 8.34 Hz, 1 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.66 (dd, J=14.04, 3.33 Hz, 27H) 2.99 -
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60. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxi-3-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [60]
imagen167
El compuesto 60 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 491.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
61. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-2-hidroxipropoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 61 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 477.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1. 15 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.93 - 2. 14 (m, 1 H) 2.54 - 2.74 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 7.49 - 7.81 (m, 6 H) 9.02 - 9.42 (m, 1H) 10.85 - 11.19 (m, 1 H)
62. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(but-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [62]
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El compuesto 62 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 379.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1 H), 9.28 - 9.22 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 1 H), 3.56 (dd, J = 17.0,
10.4 Hz, 1 H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1 H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1 H),
1.59 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
64. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-
5-il)propanamida [64]
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El compuesto 64 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 472.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (qd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
65. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 65 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 434.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14. 01,8. 39 Hz, 1 H) 2. 56 - 2. 75 (m, 1 H) 2.99 - 3. 10 (m, 3 H) 3. 18 (dd, J=17. 07, 8. 22Hz, 2 H) 3.61 (dd, J=17. 02, 10.42 Hz, 5 H) 4.67 (s, 3 H) 7.68 (d, J=8. 17 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 7.80 - 7.97 (m, 2 H) 8.31 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
66. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 66 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 434.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.04, 8.41 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=14.01,3.45 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 16 (dd, J=17. 04, 8. 14 Hz, 2 H) 3.89 (s, 4 H) 4.63 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 4 H) 8.06 (dd, J=8.66, 2.59 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2. 45 Hz, 1 H) 11.04 (br. s., 1 H)
68. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-3-((R)-3-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 68 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 434.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.92 - 2.15 (m, 1 H) 2.58 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 2 H) 4.45 - 4.76 (m, 1 H) 6.48 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.67 (s, 3 H) 7.87 (dd, J=9.44, 2.64 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
69. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-(2-cianopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 69 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 470.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm 1.45 - 1.78 (m, 9 H) 2. 07 (d, J=8. 36 Hz, 1 H) 2. 65 (d, J=2. 64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 1 H) 4.51 - 4.78 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.67 - 7.84 (m, 5 H) 11.04 (s, 1 H)
70. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol- 5-il)propanamida
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El compuesto 70 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 472.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 2.06 (dd, J=14.01,8.39 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=14. 11,3.30 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 19 (dd, J=17. 12, 8. 17 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 3 H) 4.67 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=4. 30 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.83 (d, J=5. 14 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
71. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(2-etilpiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 71 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 432.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.16 - 1.39 (m, 2 H) 1.49 - 1.66 (m, 2 H) 2.09 (s, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 2H) 3.20 (dd, J=17. 22, 8.17 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=16. 99, 10.39 Hz, 2 H) 4.51 - 4.81 (m, 2 H) 7.74 - 8. 13 (m, 4 H) 8.71 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 11.05 (s, 1H)
72. Sfntesis de (2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
imagen177
El compuesto 72 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 463.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.94 - 2. 14 (m, 1 H) 2. 60 - 2. 74 (m, 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.42 - 4.77 (m, 3 H) 7.27 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 (d, J=7.68 Hz, 6 H) 9.11 - 9.35 (m, 1 H) 10.89 - 11. 15 (m, 1 H)
73. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(1 -(hidroximetil)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil- 2-(metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 73 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 473.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.64 - 0.91 (m, 4 H) 1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2. 15 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H)3.55 (s, 3 H) 4.46 - 4.78 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.51 - 7.82 (m, 6 H) 9.05 - 9.42 (m, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
74. Sfntesis de (2R)-N-hidroxi-2-metil-3-((5R)-3-(4'-(metilsulfinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida [74]
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El compuesto 74 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 465.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 11.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (qd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
75. Sfntesis de (2R)-N-hidroxi-3-((5R)-3-(4'-(2-hidroxi-1-metoxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [75]
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El compuesto 75 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 477.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ofe) 11.06 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (qd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.22 (m, 1 H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.1,3.4 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J = 13.9,
8.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
76. Sfntesis de (2R)-N-hidroxi-2-metil-3-((5R)-3-(4'-(S-metilsulfonimidoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- (metilsulfonil)propanamida [76]
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El compuesto 76 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 480.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ofe) 11.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (dd, J= 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
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77. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [77]
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El compuesto 77 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 470.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
78. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [78]
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El compuesto 78 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 404.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1 H), 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (ddt, J = 12.1, 8.7, 3.9 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
79. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2',6'-difluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [79]
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El compuesto 79 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 469.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1 H), 9.29 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
80. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [80]
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El compuesto 80 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 452.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.58
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(m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 13.8,
2.8 Hz, 1 H), 2.05 (dd, J = 14.1,8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
82. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-cloropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [82]
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El compuesto 82 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 438.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
83. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(4-fluoropiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [83]
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El compuesto 83 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 422.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05
(s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 (ddt, J = 11.8, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H),
3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
84. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [84]
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El compuesto 84 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 462.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
85. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [85]
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El compuesto 85 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 418.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1 H), 8.84 - 8.58 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1 H), 3.64 (dd, J = 17.0,
10.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
86. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-((R)-3-hidroxi-2-metoxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [86]
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El compuesto 86 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 491.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.03 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 (ddt, J = 11.6, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
87. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4'-(hidroximetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida
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El compuesto 87 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 447.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.15 (s, 2 H) 1.59 (s, 3 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 2H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 3.93 - 4.11 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 4.56 - 4.75 (m, 1 H) 5.73 (s, 3 H) 7.09 - 7.28 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8. 07 Hz, 2 H) 11.04 (s, 1 H)
88.Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2',6'-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil)]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [88]
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El compuesto 88 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 497.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71 - 4.57 (m, 1 H), 3.85 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (dd, J =
13.1,6.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
89. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2'-fluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [89]
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El compuesto 89 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 479.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1 H), 9.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.07 (s, 3H),
2.77 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
90. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2'-metil-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil- 2-(metilsulfonil)propanamida [90]
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El compuesto 90 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 475.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1 H), 9.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 4.72 - 4.60 (m, 1 H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 15.1,7.5 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
92. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-3-((R)-3-(4-(isotiazol-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanamida [92]
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El compuesto 92 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 410.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
I. 59 (s, 3 H) 1.96 - 2. 19 (m, 1 H) 2. 58 - 2. 76 (m, 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.12 - 3.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.74 (m, 1 H)4.52 -
4.78 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 9. 10 (s, 1 H) 9. 19 - 9.34 (m, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 10.88 -
II. 25 (m, 1 H)
93. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-((2S,3R)-2,3-dihidroxibutil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil- 2-(metilsulfonil)propanamida [93]
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El compuesto 93 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 491.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) ppm 1. 18 (d, J=5.48 Hz, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 1.96 (br. s., 4 H) 2.55 - 2.79 (m, 3 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 3.11 - 3.33 (m, 1 H) 3.50 - 3.80 (m, 3 H) 4.75 (d,
J=7.48 Hz, 1 H) 7.22 - 7. 47 (m, 2 H) 7. 51 - 7. 90 (m, 6 H)
94. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-((S)-1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [94]
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imagen197
El compuesto 94 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 463.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.89 - 2. 13 (m, 1 H) 2.66 (dd, J=14. 01,3.30 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 2H) 3.41 - 3.48 (m, 4 H) 3.59 (dd, J=16.97, 10.27 Hz, 2 H) 4.47 - 4.76 (m, 2 H) 7.28 - 7.87 (m, 8 H)
95. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-((R)-1,2-dihidroxietil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [95]
imagen198
El compuesto 95 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 463.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2.17 (m, 1 H) 2.54 - 2.80 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 3.45 (d, J=5.87 Hz, 2H) 3.51 - 3.71 (m, 1 H) 4.57 (s, 3 H) 5. 13 - 5.35 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.27 Hz, 2 H) 7.57 - 7.86 (m, 6 H) 9.24 (s, 1 H)
96. Sfntesis de (2R)-3-((5R)-3-(4'-(1,3-dihidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [96]
imagen199
El compuesto 96 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 477.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 11.06 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24 - 5.09 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 1 H), 3.46 (dt, J = 10.4,
6.1 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.1,3.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.87 -
1.68 (m, 2H), 1.61 (s, 3H).
97.Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-((4-((R)-1,2-dihidroxietil)fenil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [97]
imagen200
El compuesto 97 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 22. LCMS (m/z): 487.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.89 - 2.18 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.36 - 3.48 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 - 4.98 (m, 2 H) 5.19 - 5.47 (m, 1 H) 7.25 - 7.87 (m, 8 H)
5
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98. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etinil)fenil)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)propanamida [98]
imagen201
El compuesto 98 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 22. LCMS (m/z): 487.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.49 - 1.67 (m, 5 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 2. 03 (dd, J=13.62, 7.95 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=14.04, 3.28 Hz, 1 H) 2. 78 - 3.05 (m, 4 H) 3. 12 (dd, J=17.04, 8.05 Hz, 2 H) 3.54 (dd, J=17.02, 10.42 Hz, 2 H) 3.79 (dt, J=11.51, 4.18 Hz, 2 H) 4.63 (dd, J=10.25, 3.06 Hz, 1 H) 7.35 - 7.74 (m, 4 H) 11.01 (s, 1 H)
99. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-((4-((S)-1,2-dihidroxietil)fenil)etinil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [99]
imagen202
El compuesto 99 se sintetizo mediante el proceso del ejemplo 22. LCMS (m/z): 487.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.89 - 2. 18 (m, 3 H) 2. 56 - 2. 80 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.36 - 3.48 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 - 4.98 (m, 2 H) 5.19 - 5.47 (m, 1 H) 7.25 - 7.87 (m, 8 H)
100. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol- 5-il)propanamida [100]
imagen203
El compuesto 100 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 440.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 4.69 (dtd, J = 11.7, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H),
3.20 (dd, J = 17.1,8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
102. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2-hidroxietil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [102]
imagen204
El compuesto 102 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 465.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) ppm 1.50 - 1.78 (m, 3 H) 1.87 - 2.07 (m, 10 H) 2.75 - 3.07 (m, 4 H) 3.17 (dd, J=16.99, 8.49 Hz, 1 H) 3.60 (dd, J=16. 92, 10.32 Hz, 1 H) 3.77 (t, J=6.77 Hz, 2 H) 4.70 - 4.98 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.44 - 7.73 (m, 4 H).
5
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30
103. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [103]
imagen205
El compuesto 103 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 451.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) ppm 1. 63 - 1. 75 (m, 4 H) 1. 76 - 1. 85 (m, 2 H) 2. 61 - 2. 79 (m, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.50 - 3.71 (m, 2 H)
4.59 - 4.70 (m, 2 H) 4.71 - 4.87 (m, 1 H) 7.42 - 7. 51 (m, 2 H) 7. 51 - 7.67 (m, 5 H)
104. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4'-(cianometil)-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [104]
imagen206
El compuesto 104 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 460.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 4 H) 1.94 - 2. 18 (m, 1 H) 2. 58 - 2. 72 (m, 1 H) 3. 05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H) 4.55 - 4.78 (m, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.17 Hz, 3 H) 7.52 - 7.72 (m, 6 H) 9.25 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
105. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [105]
imagen207
El compuesto 105 se sintetizo mediante el metodo C, LCMS (m/z): 452.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.58 (s, 3 H) 1.97 - 2. 18 (m, 2 H) 2.61 - 2. 75 (m, 2 H) 3.05 (s, 4 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.50 - 3.72 (m, 3 H)3.89 (s, 3 H) 4.50 - 4.81 (m, 2 H) 6.83 - 7.07 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.74 (m, 1 H) 7.87 - 8.06 (m, 1 H) 8.26 - 8.52 (m, 1 H)
107. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [107]
imagen208
El compuesto 107 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 479.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.95 - 2.16 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.48 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 - 7.82 (m, 5 H), 9.30 (s, 1H), 11.03 (s, 1 H)
5
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imagen209
El compuesto 108 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 452.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.58 (s, 3 H) 1.98 - 2. 16 (m, 1 H) 2. 56 - 2. 78 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 (d, J=10. 37 Hz, 2H)
4.58 - 4.79 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.78 (d, J=7.09 Hz, 1 H)
11.04 (s, 1 H)
109. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [109]
imagen210
El compuesto 109 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 452.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.59 (s, 3 H) 1.96 - 2.17 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3. 12 - 3.23 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 4.62 (s, 3 H) 7.61 (s, 3 H) 7.66 - 7.76 (m, 1 H) 7.94 - 8.13 (m, 1 H) 8.58 - 8.81 (m, 1 H) 10.88 - 11.12 (m, 1 H)
110. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [110]
imagen211
El compuesto 110 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 479.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.31 - 1.67 (m, 8 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 2.60 - 2.78 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.47 - 3.70 (m, 2 H) 4.51 - 4.80 (m, 2 H) 7.56 (s, 7 H) 9.11 - 9.42 (m, 1 H) 10.84 - 11.15 (m, 1 H)
111. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(4-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol- 5-il)propanamida [111]
imagen212
El compuesto 111 se sintetizo mediante el metodo B. LCMS (m/z): 472.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1,8.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
5
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imagen213
El compuesto 112 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 464.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.02 - 1.35 (m, 10 H) 2. 01 - 2. 17 (m, 2 H) 2. 55 - 2. 75 (m, 2 H) 2.91 - 3.27 (m, 8 H) 4.01 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.59 (d, J=9.83 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.92 - 8.11 (m, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
113. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [113]
imagen214
El compuesto 113 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 465.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.58 (s, 3 H) 2.11 (s, 5 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 (s, 5 H) 4.54 - 4.79 (m, 1H) 6.72 - 6.96 (m, 2 H) 7. 04 - 7. 18 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 9. 12 - 9.37 (m, 1 H) 10.89 - 11. 11 (m, 1 H)
114. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil- 2-(metilsulfonil)propanamida [114]
imagen215
El compuesto 114 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 489.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.94 - 2. 18 (m, 2 H) 2. 57 - 2. 75 (m, 2 H) 3. 05 (s, 3 H) 3. 10 - 3.23 (m, 3 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 4.58 - 4.80 (m, 2 H) 7.54 - 7.89 (m, 6 H) 8. 06 - 8.23 (m, 2 H) 9.11 - 9.33 (m, 1 H) 10.93 - 11.13 (m, 1 H)
115. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2,2'-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi- 2-metil-2-(metilsulfonil)propanamida [115]
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El compuesto 115 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 497.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm
1.06 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.97 - 2.15 (m, 1 H) 2.67 (d, J=12.08 Hz, 4 H) 3.05 (s, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 3.52 - 3.69 (m, 2 H)
3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.53 - 4.78 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.45 - 7.65 (m, 3 H) 11.04 (s, 1 H)
116. Sfntesis de (R)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)-3-((R)-3-(2,2',6'-trifluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4- il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propanamida [116]
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El compuesto 116 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 515.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0. 98 - 1. 15 (m, 3 H) 1. 18 - 1.31 (m, 1 H) 1.99 - 2. 17 (m, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 2 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 1 H) 4.75 - 4.86 (m, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 2 H) 7.48 - 7.62 (m, 2H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H)
117. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [117]
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El compuesto 117 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 440.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 5H), 4.70 (ddd, J = 19.0, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
118. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [118]
imagen219
El compuesto 118 se sintetizo mediante el metodo C. LCMS (m/z): 450.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.59 (s, 2 H) 1.90 - 2.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 4.49 - 4.90 (m, 2 H) 7. 44 - 7.88 (m, 3 H) 9.11 - 9.45 (m, 1 H) 11.05 (s, 1 H)
119. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(3-fluoropiridin-4-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [119]
imagen220
El compuesto 119 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 440.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 11.04 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.67 (dtd, J = 10.4, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 17.4, 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 17.4, 8.4,
1.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen221
El compuesto 121 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 475.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.06 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 1.88 - 2.11 (m, 2 H) 2.26 (s, 4 H) 2.55 - 2.77 (m, 4 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.20 (m, 2H) 3.47 -
3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.97 (m, 1 H) 4.51 - 4.75 (m, 1 H) 7.25 (d, J=2.35 Hz, 5 H) 7.41 - 7.64 (m, 2 H) 10.86 - 11. 13 (m, 1 H)
122. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2,6-difluoro-4'-((R)-2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2- metil-2-(metilsulfonil)propanamida [122]
imagen222
El compuesto 122 se sintetizo mediante el metodo A. LCMS (m/z): 497.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ppm
1.06 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.96 - 2.20 (m, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H)
3.76 - 3.96 (m, 1 H) 4.57 - 4.81 (m, 1 H) 7.34 (q, J=8.15 Hz, 4 H) 7.46 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 11.05 (s, 1 H)
123. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [123]
imagen223
Etapa 1: Sfntesis de 3-((S)-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-bencilo [123a]
imagen224
A una mezcla de 2-metil-2-(metilsulfonil)pent-4-enoato de (R)-bencilo (11 g, 39.0 mmol) y cloruro de (Z)-4-bromo-2- fluoro-N-hidroxibenzimidoilo (11.02 g, 43.6 mmol) in Et2O (150 mL) a TA se agrego trietilamina (10.86 mL, 78 mmol). La suspension blanca se formo justo despues de la adicion de TEA. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, luego se filtro. La solucion se concentro y el material restante se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel (EtOAc/heptano, 5 to 20%). La fraccion menos polar es el diastereomero deseado (3.2 g, 6.42 mmol, 16.48 % de rendimiento). LCMS: (m/z): 500.1 [M+H]+
Etapa 2: Sfntesis de 3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-
(metilsulfonil)propanoato de (R)-bencilo [123b]
imagen225
A una mezcla de 3-((R)-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)- bencilo (1.4 g, 2.81 mmol), acido but-2-inoico (0.354 g, 4.21 mmol), DBU (0.847 mL, 5.62 mmol), 1,4-bis (difenilfosfino)- butano (0.024 g, 0.056 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (0.020 g, 0.028 mmol) se agrefo DMSO (14 mL).
5 La mezcla resultante se purgo con argon durante 5 min. La mezcla se agito a 95 °C durante 3 h despues de lo cual, se agregaron 200 mg de acido but-2-inoico, 15 mg de 1,4-bis (difenilfosfino)-butano, 10 mg de catalizador de paladio y 0.3 ml de DBU. El matraz se purgo de nuevo con argon, y la mezcla se agito a 95 °C durante otras 2 horas. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla la mezcla se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatograffa de 10 columna en silica gel, (EtOAc/heptano, 10 a 40%) para dar el producto 123b (570 mg, 44.3 % de rendimiento). LCMS: (m/z) 458.4 [M+H]+.
Etapa 3. Sfntesis de acido (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2- (metilsulfonil)propanoico [123c]
15
A una mezcla de 3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1-in-1-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoato de (R)-bencilo (470 mg, 1.027 mmol) in MeOH (3ml),THF (3mL) y agua (3 mL) se agrego LiOH (123 mg, 5.14 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con 5 ml of agua, y luego se acidifico con solucion acuosa de HCl 3.0 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se 20 lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El material crudo se continuo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (m/z) 368.2 [M+H]+.
Etapa 4. Sfntesis de (2R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida [123d]
25
Al acido (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propanoico (377 mg, 1.027 mmol) en dCm (4 mL) se agrego EDC.HCl (354 mg, 1.849 mmol) y HOAT (280 mg, 2.054 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 10-20 min. Se agrego entonces Trietilamina (0.358 mL, 2.57 mmol), seguido de O- (Tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (241 mg, 2.054 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 30 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se purifico mediante cromatograffa de columna en silica gel, (EtOAc/heptano, 20 a 75%) para dar el producto 123d (397 mg, 83 % de rendimiento).
Etapa 5. Sfntesis de (R)-3-((R)-3-(2-fluoro-4-(prop-1 -in-1 -il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-N-hidroxi-2-metil-2- (metilsulfonil)propanamida [123]
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion de 123d (397 mg, 0.851 mmol) en MeOH (20 mL) se agrego una solucion de HCl en dioxano (4.0 M, 3.19 mL, 12.76 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 25 min. La solucion de reaccion se concentro y el material crudo se purifico mediante cromatografia de columna en silica gel, (MeOH/DCM, 0% to 2.5%) para dar el producto 123 (235 mg, 71.5 % de rendimiento). LC-MS: (m/z) 383.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 1.69 (s, 3 H) 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 3 H) 2.13 - 2.29 (m, 6 H) 2.66 (dd, J=14.18, 3.33 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.18 (ddd, .7=17.31, 8.51,2.01 Hz, 1 H) 3.60 (ddd, J=17.30, 10.36, 2.03 Hz, 1 H) 4.65 - 4.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 2 H) 7.58 -
7.79 (m, 1 H)
Ejemplos de actividad farmaceutica
Ensayo de inhibicion de LpxC de P. aeruginosa
La proteina LpxC de P. aeruginosa se produce de acuerdo con el metodo general de Hyland et al (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway). El metodo LC-MS/MS para la cuantificacion del producto LpxC se desarrollo utilizando un sistema de HPLC Agilent 1200 Capillary acoplado a un espectrometro de masas Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP. Ambos instrumentos se controlan con el software Applied Biosystems MDS Sciex Analyst. El producto de reaccion LpxC (UDP-3-O-(R-3-hidroxiacil)- glucosamina) se produjo por hidrolisis del sustrato LpxC catalizado por P.a. LpxC y se purifico usando cromatografia en fase reversa en una columna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6 x 50 mm. Se genero una curva de calibracion del producto LpxC para evaluar la sensibilidad y el rango dinamico del metodo LC-MS/MS. En resumen, los compuestos se preincubaron con 1 nM de LpxC de P. aeruginosa durante 30 minutos. a temperatura ambiente. Las reacciones se inician mediante la adicion de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil) -GlcNAc 2 pM. Las reacciones se llevan a cabo en una placa de 384 pozos con un volumen total de 50 pl en cada pozo que contiene 50 mM de fosfato de sodio pH 7,5, 0,005% Trition X-100 durante 20 min a temperatura ambiente. Despues de detener con HOAc al 1,8% (5 pL de HOAc al 20% anadido a cada pozo), las mezclas de reaccion se analizan usando el metodo LC-MS/MS y las areas de los picos se transforman en concentracion de producto usando una curva de calibracion del producto LpxC. La actividad total (0% de control de la inhibicion) se obtiene a partir de reacciones sin inhibidores y el 100% de control de la inhibicion es el fondo usando muestras detenidas antes de que comience la reaccion. Para las determinaciones IC50, las areas de los picos se convierten en porcentaje de inhibicion en Microsoft Excel. Los valores de inhibicion porcentual se representan graficamente frente a la concentracion del compuesto logaritmico usando XLfit. Los datos se ajustan a la ecuacion logistica de cuatro parametros utilizando el algoritmo de regresion no lineal en XLfit para devolver los valores de IC50 y pendiente de la colina.
Cribados bacterianos y cultivos
Los aislados bacterianos se cultivaron a partir de reservas congeladas a -70°C en dos pases nocturnos consecutivos a 35°C en aire ambiente sobre agar en sangre al 5% (Remel, Lenexa, Kans). Control de calidad y P. aeruginosa ATCC 27853) es de la American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) y PAO1 se recibio del Dr. K. Poole.
Prueba de susceptibilidad
Las concentraciones minimas inhibitorias (MIC) se determinaron mediante el metodo de microdilucion en caldo de acuerdo con las directrices del Clinical and Laboratories Institute (CLSI). En resumen, se resuspendieron cultivos bacterianos durante la noche en solucion salina esteril, se ajustaron a un estandar de turbidez McFarland de 0,5 y luego se diluyeron 20010 veces en Mueller-Hinton Broth II (MHB; Remel BBL) ajustado a cationes para producir un inoculo final de aproximadamente 5x105 unidades formadoras de colonias (CFU)/mL. Se prepararon dos veces diluciones seriadas de compuestos en dimetilsulfoxido al 100% (DMSO) a 100 veces la concentracion de ensayo final mas alta; la serie de dilucion resultante de los compuestos se diluyo 1:10 con agua esteril. Se transfirieron 10 pl de la serie de dilucion de farmaco en DMSO al 10% a pozos de microtitulacion y se inocularon 90 pl de suspension bacteriana en los pozos. Todas las bandejas de microdilucion inoculadas se incubaron en aire ambiente a 37 - 35°C durante 20 horas. Despues de la incubacion, las placas de ensayo se leyeron en un lector de placas de microtitulacion a 600 nm y se inspeccionaron visualmente para confirmar bien el punto final de MIC con el valor de OD. La concentracion mas baja del compuesto que impedia el crecimiento visible se registro como MIC. El rendimiento del ensayo se monitorizo mediante la prueba de ciprofloxacina contra cepas de control de calidad de laboratorio de acuerdo con las directrices del CLSI.
La actividad inhibidora de LpxC de P. aeruginosa para los compuestos seleccionados y los datos de MIC para la inhibicion del crecimiento de P. aeruginosa medidos por los metodos descritos anteriormente se informan en la Tabla A.
Tabla A.
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
1-B
HN'OH 424.1 [M+18] <0.0005 1.0
2-A
n "'■/ 0 r°wV° fQr^HN^°H 365.3 0.0008 0.25
3-B
O \y ° N wV° 403.2 0.001 0.25
4-B
o \/ 0 jj-' Oy° ^ J OH 395.3 0.024 8
5-A
„ 0 °»s'^ x>^v° ff^Y^ HN 0H 367.2 0.007 2
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
6-A
0 n f°\jyy0 HN 0H 391.3 0.0007 0.25
8-B
V*° nO^V//° n'°v ^ 7 NH°H 379.2 0.0005 1
10-B
0. / x "S^n T°y-^r° NHOH HO^ 395.3 <0.0005 1
12-B
44 r4>V° NHOH F 383.4 0.002 2
13-B
0. / |0^o NHOH 409.3 0.001 1
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
14-B
T°yy^f° NHOH 366.4 0.017 8
15-B
|V)Lo HNV n 0H 392.3 0.004 8
16-B
v NH0H 383.4 [M+18] 0.0006 1
17-B
V. nhoh 409.4 <0.0005 0.5
22
>v" H N"Q ° /\_,N Ji >—/ Y OH 0 h 397.2 <0.0005 0.5
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
23
^ 0 I°P^° hnv \\ \ OH 369.2 <0.0005 0.5
24
_^h%h 367.1 0.0008 0.5
29
o ^ xV-^V° HN 0H F 385.3 0.0006 0.125
30
^ o I'Oy0 HNv OH 419.4 0.0005 0.06
31
,°£ JTX-^y0 hn, II J OH 355.2 0.001 0.22
32
0*£ jTyXyo rry^7 HN Jiy oh 387.4 0.0009 0.4
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
33
X°>^r0 X^HN'0H 387.5 0.002 0.5
34
o & |'°wCo hn 0H 401.4 0.002 0.5
39A
0W/0 , HN HO/ ^ H OH 463.6 0.0005 0.5
39B
ho^^Mh hn-oh 463.6 0.002 1
40
0 ^ N"0\ J/Nyg.0 hnv OH HO^— 447.4 0.0005 0.16
41
0 ^ J0//L° HN °H HQ^iL^sJ 433.4 0.0005 0.125
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
42
„ 0 f hn OH N 422.2 0.0005 0.25
43
oJ> H.UXJ °H a 394.3 0.005 1.4
44
HN 0H 435.4 0.0008 0.5
45
„ O j'VLo ri^r^ hn, ii J OH °H 461.3 0.0006 0.16
46
X°Oy° fi^T^7 HN, II J OH OH 461.3 0.001 0.125
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
47
0 ^ jQ^h%h <n 502.5 0.0006 0.35
48
I'pLo HN °H 477.4 0.001 0.25
49
o O-N, '! n~°\ ^'Tyo rT^r^ hn OH 447.3 0.001 0.25
50
0 rOy0 HN OH ho^.0JLJ 463.4 0.0007 0.18
51
« 0 °-s^ jj'(V)/yO HN. OH OH 491.2 0.0008 1.4
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
52
449.9 0.0008 1
53
,___v N^0 °4*° H 0 449.9 0.0005 0.5
54
H HNn noh 423.5 0.0007 1
55
N-0 O-i-O CNH^ OH 444.7 <0.0005 0.5
56
o °*sK* jOy, hnn OH HO/,. 447.3 0.001 0.25
57
0 N'O AC ° rf-V^ HN 0H ^OH 433.4 <0.0005 1
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
58
0 Jj'V/y0 hnx OH 0 0 481.4 <0.0005 0.5
59
0 jOy° f rhns OH 451.4 <0.0005 0.35
60
0«j/ n / 0 j'yy° NH II J ‘OH OH [j^V^ /OsAJs^ 491.3 <0.0005 0.25
61
0 jrV/y0 hnv OH OH 477.1 0.25
62
0*g/. N-OyO NH '0H 379.3 <0.0005 0.33
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
64
°*</ n /S®° NH 'OH CF3^N^ 472.2 [ <0.0005 0.25
65
O I'Oyo hn ii \ OH ho^UkJ N 434.1 <0.0005 1
66
0 °-s^ T°yy\&° hnv °h 434.0 <0.0005 0.25
67
0 °^'r7 N'°xyx^° rT^r^ HN, fJJ °H 418.1 <0.0005 0.35
68
o jOyo HN- OH O^N^ 1 434.1 0.002 16
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
69
0 hn °h 'CN 470.1 <0.0005 0.71
70
0 HN oh N-J cf3 472.0 0.002 8
71
0 * X%^V° HNv OH N^JJ 432.1 0.006 0.71
72
0 ,, N'V/yO (f^T^ hn, oh HO-^Y^X OH 463.1 0.35
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
73
0 jOy0 HNS \ OH H0^ 473.1 0.25
74
°^S/ n /S'° f \ J^y° NH 'OH o^.sAA 465.2 <0.0005 0.71
75
°A n / 0 N'py° NH '0H S)H 477.3 <0.0005 0.5
76
°A n '". / 0 lPV° NH '0H o.saA HN*| 480.2 <0.0005 2
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
77
°*S n /S'° j'0wy° ^ NH '0H Vn 470.2 <0.0005 2
78
a*/ n /S'° N'py° nh '0H 404.3 <0.0005 1
79
°A n / 0 N'°wy° F if^T^ NH lll^J '0H 469.2 <0.0005 0.35
80
cW n / 0 fOV F nh '0H OMe 452.2 1
81
°A o / 0 f py° i NH J 'OH HO'^p 462.2 0.002 16
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
82
Ov / n / 0 f PV° ci NH 'OH 438.2 <0.0005 0.35
83
n / 0 N-V/yo F NH 'OH 422.2 <0.0005 1
84
cW N'py° rTV^ NH '0H OH 462.3 <0.0005 1
85
n ">./ 0 N'°wy° 1 NH '°H N^J 418.2 <0.0005 0.5
86
°*j/ n '"■/ 0 j'°wy° NH ^ II J ‘OH OMe 491.3 <0.0005 0.35
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
87
O J°Oy° rT^r^ hn ^^II^j 0H 447.3 <0.0005 0.25
88
n / 0 j'°Oy° F NH 1 Jl J 'OH 497.2 <0.0005 0.25
89
n / 0 N'0Oy° f nh i jy J 'oh OH 479.2 <0.0005 0.71
90
°^ n / 0 N'°vJ7C,° i rT^r"7 NH 1 Jl J 'OH OH 475.4 <0.0005 0.5
91
0 N'OLo hn OH s J 409.3 <0.0005 0.125
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
92
0 N'°v/y° hnn ^II^J OH 410.3 <0.0005 0.35
93
0 o*s/ _ xy^H% OH 491.4 <0.0005 2
94
0 jOCo HN OH H0VxXJ HO^ 463.1 <0.0005 0.25
95
0 Q-s^ N'Wy0 rr^rv/^ hn oh ho^X^^J HO^ 463.1 <0.0001 0.25
96
°^ n / 0 N'V/y° NH *0H OH 477.2 <0.0005 0.5
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
97
0 * hn 0H h°/,. JLX hot 487.3 0.71
98
0 fT^r^ hn 0H 487.3 0.0006 2
99
0 nj°\ _y\[n o rr^V^7 hn °H HO^Jl^sJ HO^ 487.3
100
cW /S-0 N'VX^° F NH 'OH r 440.2 <0.0005 0.25
101
°*/ NfV/V° F'>i^VX^// NH OvX '0H 373.1 <0.0005 0.35
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
102
n /S'° j'pyo nh ‘OH 465.4 <0.0005 0.18
103
0 j'Oyo hn 0H 451.0 0.0006 0.18
104
o N'O^yO hn, OH 460.4 0.0005 0.125
105
oJ^ F^r^Y^/ HNs OH 452.4 0.001
107
O N'wyo hn II J 0H °H jf^J^ 479.4 0.0005 0.25
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
108
O o-s'V HN 0H O 452.4 0.002 8
109
0 jj'V/y0 HN OH ho^aJ N 452.4 0.005
110
0 O-sA j'Oyo Hr^ OH HO^I^ 479.4 <0.0005 0.5
111
o*/ N'VX^o CF3 nh 'OH N^J 472.2 <0.0005 1
112
0 N'Oyo hns ^^JIJ 0H N^J F 464.1 <0.0005 1
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
113
0 N'Oy° HNV °H \ 11 F 465.1 <0.0005 0.71
114
0 N'O/V c HN. ° N^^ks. J F HN T n*n 489.1 <0.0005 32
115
0 <NK,. n'V/yo FY^r'/ hn^ 1! J OH 497.3 <0.0005 1
116
0 X>-^V0 F HN i y j oh 0H (ITT AAAf f 515.3 <0.0005 0.5
117
0*7 N'V)Yo F NH '0H N^J F 440.2 <0.0005 0.35
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
118
0 hn ^rr 0H 450.1 0.004 4
119
T y~^r° F NH 1 Ji A 'OH 440.2 <0.0005 0.71
120
°^sc n 0 fOyo NH '0H 373.0 0.0006 0.5
121
0 Jj'V/y0 HNs jl J OH OH fTT 475.3 <0.0005 0.5
122
0 rOv° F'V^r^ hns II J OH oh j/Yy 497.3 <0.0005 0.5
Comp. No.
Estructura del compuesto LCMS [M+H]+ PA LpxC IC50 (nM) PAO1 MIC (ug/mL)
123
O n >'vV F N-°y \ Q ifT^H HNx OH 383.3 <0.0005 0.25

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compueto de formula (I):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Z es N o CR1, donde R1 se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo y C1-4 haloalquilo;
    R2 y R3 se seleccionan independientemente de C1-4 alquilo y C1-4haloalquilo,
    R4 es H o C1-4 alquilo;
    X se selecciona de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, y CN;
    L se selecciona de -C=C-, -CR5=CR6-, -O-, -S-, y un enlace directo entre A y el anillo que contiene Z;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, y C1-4 haloalquilo; y
    A es halo, CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
    en donde los C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, C2-6 alquenilo, C2-6alquinilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo estan cada uno opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, R10, -(CH2)o-2OR10, -SR10, -S (O)R10,-SO2R10, -S (O) (NH)R10, y -(CH2)o-2N (R10)2;
    donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de amino, hidroxi, C1-4 alcoxi, y CN; y -N (R10)2 puede representar un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, y amino.
  2. 2. El compueto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X es H o F.
  3. 3. El compueto de la reivindicacion 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z es CH o CF.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Z es N.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A-L- es un grupo de la formula
    imagen2
    donde A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-4 alquilo y C3-6 cicloalquilo, en donde A esta opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, CN, -OR, y -N (R10)2 donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  9. 9. El compueto de la reivindicacion 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A es C1-4 alquilo o ciclopropilo y esta opcionalmente sustituido con F, OH, o OMe.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es de la formula:
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composicion farmaceutica, que comprende:
    el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y
    un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Una combinacion farmaceutica que comprende:
    un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    una una cantidad efectiva como antibacteriana de un segundo agente terapeutico, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. La composicion de combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en Ampicilina, Piperacilina, Penicilina G, Ticarcilina, Imipenem, Meropenem, Azitromicina, Eritromicina, Aztreonam, Cefepima, Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefatazidima, Ciprofloxacina, Levofloxacina, Clindamicina, Doxiciclina, Gentamicina, Amikacina, Tobramicina, Tetraciclina, Tegaciclina, Rifampicina, Vancomicina y Polimixina.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infeccion bacteriana Gram negativa.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicacion 15 en el tratamiento de una infeccion bacteriana Gram negativa, en donde la infeccion bacteriana gram negativa es una infeccion que comprende al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas, Stenotrophomonas maltophila, Burkholderia, Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Moraxella, Bacteroids, Fransicella, Shigella, Proteus, Vibrio, Salmonella, Bordetella, Helicobactor, Legionella, Citrobactor, Serratia, Campylobactor, Yersiniaand Neisseria.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 15 en el tratamiento de una infeccion bacteriana Gram negativa, en donde la infeccion bacteriana se selecciona de las especies Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Burkholderia cepacia, Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus, y Neisseria.
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