JP5086635B2 - 抗菌剤 - Google Patents

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ジェイソン ボウマン，
アリス アーウィン，
エリック ハーウッド，
トニ クライン，
ヒシムジ ムドゥルリ，
シモン ング，
キース ビー． フィスター，
リビー ショーアー，
アラン ワグマン，
アシャ ヤバンナバー，
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ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

本発明は、以下の米国仮特許出願から優先権を主張している：第６０／４３８，５２３号（これは、２００３年１月８日に出願された）；第６０／４６６，９７４号（これは、２００３年４月３０日に出願された）；および第６０／５２０，２１１号（これは、２００３年１１月１３日に出願された）；これらの各々の内容は、いずれの目的についても、本明細書中で参考として援用されている。
（発明の分野）
本発明は、概して、グラム陰性菌によって引き起こされる感染を処置することに関する。より具体的には、本明細書中に記載される本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害することによる、グラム陰性菌感染の処置に関する。本発明は、ＬｐｘＣの低分子インヒビター、そのようなインヒビターを含む薬学的処方物、そのような薬学的処方物を用いて患者を処置する方法、およびそのような薬学的処方物およびインヒビターを調製する方法を提供する。そのインヒビターは、患者のグラム陰性感染を処置するために、単独および他の抗菌剤と組み合わせて使用され得る。
（発明の背景）
過去数十年にわたって、抗菌耐性の頻発およびそれらの重篤な感染病との関連が、驚くべき速度で増加している。院内病原体間で増加する耐性の有病率が、特に当惑させている。米国において毎年発症している２００万件を超える院内感染のうち、５０〜６０％が、細菌の抗菌耐性株によって引き起こされる。この耐性の高い比は、院内感染に関連する罹患率、死亡率、および費用を増加させる。米国では、院内感染は、１年当たり７７，０００人より多くの死亡の原因であるかまたは引き起こし、そして毎年およそ５０億ドル〜１００億ドルの費用がかかると考えられている。グラム陽性生物の間で、最も重要な耐性病原体は、メチシリン（オキサシリン）耐性黄色ブドウ球菌、β−ラクタム耐性肺炎球菌および多剤耐性肺炎球菌、ならびにバイコマイシン耐性腸球菌である。グラム陰性耐性の重要な要因としては、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、およびＰｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓにおける基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種とＣｉｔｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉとの間の高レベル第三世代セファロスポリン（Ａｍｐ Ｃ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａで観察される多剤耐性遺伝子が挙げられる。（Ｊｏｎｅｓ ＲＮ ２００１ Ｃｈｅｓｔ １１９（補足）、３９７Ｓ−４０４Ｓ：Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｍｏｎｇ ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ：Ｔｒｅｎｄｓ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｐａｓｔ ｆｅｗｙｅａｒｓ．）。
抗菌耐性の問題は、複数の抗菌剤に耐性な細菌株の存在によって悪化する。例えば、フルオロキノロンに耐性なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離菌は、実質的に、さらなる抗菌剤に対してすべて耐性である（Ｓａｈｍ ＤＦら、２００１ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４５、２６７−２７４：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ
ｂａｃｉｌｌｉ ｕｓｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．）。
従って、新しい抗菌剤、特に、新規な作用機構を有する抗菌剤に対する必要性が存在する。製薬産業における抗菌剤の発見努力のほとんどは、グラム陽性細菌に対して有効な薬物の開発に向けられている。しかし、新しいグラム陰性抗菌剤に対する必要性もまた存在する。グラム陰性細菌は、一般的には、グラム陽性細菌が耐性である抗菌剤および化学療法剤よりも多数の抗菌剤および化学療法剤に対して耐性である。最近の調査は、天然起源の抗菌剤は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉに対して９０％超が活性の欠如を示すが、グラム陽性細菌に対して活性であることを報告した。グラム陰性細菌の外膜は、効率的な透過障壁として作用することによって、この内因性耐性の一因となる。なぜなら、狭いポリンチャネルが、疎水性溶質の浸透を制限し、リポポリ多糖類リーフレットの低い流動性が、親油性溶質の内部拡散を減速させるからである。第２の機構が、グラム陰性細菌の内因性耐性の一因となる。最近の研究は、複数の薬物流出ポンプ（しばしば異常に広範な特異性を有する）が、この第２の因子として作用して、グラム陰性細菌の一般的な内因性耐性を生み出すことを示した。それらの発現レベルが、生理学的調節または遺伝子変化の結果として上昇する場合、それらは、しばしば、多種多様な抗菌剤に対する耐性の目覚しいレベルを生じ得る。（Ｎｉｋａｉｄｏ Ｈ １９９８ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ ２７（補足 １）、Ｓ３２−４１：Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐｓ．）。
歴史的に、ほとんどの抗菌剤の開発は、比較的経験に基づくものであった。活性化合物は、一般的に、土壌、汚水、水、および他の天然物質をスクリーニングして、抗菌剤を産生する生物を検出することを介してか、または種々の化合物をスクリーニングすることによって見出されてきた。一旦、最有力候補が見出され、その化学構造が決定されると、一連のアナログが作製されて、さらなる臨床開発に最適な化合物が同定される。より合理的なアプローチは、重大な細胞の本質的な活性に関与する新しい標的（例えば、遺伝子または酵素的機能）の規定を包含する。一旦、これが行われると、その機能または遺伝子産物のインヒビターもしくはブロッカーが開発され得る。
新規なグラム陰性抗菌剤のための潜在的な標的を同定するために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにおけるすべての必須かつ重要な遺伝子を同定することを目指した研究が行われている。同定された必須遺伝子のなかにｌｐｘＣがあり、これは、酵素ウリジルジホスホ−３−Ｏ−（Ｒ−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）をコードする。この酵素は、脂質Ａ（リポポリ多糖類の脂質部分）の合成における第１の関連工程であり、これは、すべてのグラム陰性細菌の必須成分である。従って、それは、新規な抗菌剤に対する魅力的な標的である。抗菌剤として有用であるために、ＬｐｘＣインヒビターは、種々の細菌に由来するＬｐｘＣの酵素活性を阻害しなければならないだけでなく、上記に記載されるようにグラム陰性細菌の内因性耐性機構を無効にしなければならない：それらは、外膜を浸透し、かつ多剤流出ポンプに対して比較的影響されないものでなければならない。
研究者らは、脂質Ａ生合成を標的する抗菌活性を有するいくつかの化合物を同定している。Ｐａｔｃｈｅｔｔらに対するＷＯ ９７／４２１７９は、以下の式：
の化合物を記載する。
その化合物は、特定のグラム陰性生物（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に対する活性を有するが、他の医学的に重要なグラム陰性細菌（例えば、Ｐｓｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して非活性である。その後の研究は、それらの特定の、医学的に重要なグラム陰性細菌に対する非活性の主な理由が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＬｐｘＣを阻害する活性が乏しいことであることを見出している；主要な多剤流出ポンプによる流出または外膜を浸透できないことは、重要な因子ではなかった。
Ｊａｃｋｍａｎらは、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（ｖｏｌ．２７５、ｎｏ．１５、２０００年４月１４日、１１００２〜１１００９頁）において、グラム陰性細菌の文脈で脂質Ａ生合成の機構を議論し、そして新しいクラスのヒドロキサメートを含むＬｐｘＣのインヒビターを開示している。Ｗｙｃｋｏｆｆらは、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（ｖｏｌ．６、ｎｏ．４、１９９８年４月、１５４〜１５９頁）において、脂質Ａ生合成におけるＬｐｘＣの役割および調節におけるその役割を議論している。Ｗｙｃｋｏｆｆらは、細菌の増殖を阻害するいくつかのオキサゾリンヒドロキサム酸を開示する。しかし、Ｗｙｃｋｏｆｆらはまた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに対する殺菌剤として利用可能なデアセチラーゼインヒビターの欠点、およびさらなる研究がその領域においてなされる必要があることも議論している。
従って、グラム陰性細菌に対する殺菌剤としての活性を有するＬｐｘＣインヒビターに対して、増大する必要性が存在する。従って、本発明の１つの目的は、グラム陰性細菌感染を阻害し得る抗菌剤および他の薬剤の調製で使用するための化合物およびそのような化合物の組み合わせを提供することである。
ＷＯ９８／１８７５４（１９９８年５月７日公開）に対応する米国特許公開番号２００１／００５３５５５（米国特許出願番号０８／９５８，６３８）（２００１年１２月２０日公開）は、メタロプロテアーゼのインヒビターとして潜在的に有用であるといわれているヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシスルホンアミド化合物のコンビナトリアルライブラリーを開示する。Ｕ．Ｓ．０８／９５８，６３８の一部継続である米国特許第６，２８１，２４５号は、米国特許公開番号２００１／００５３５５５および対応するＷＯ９８／１８７５４に開示されるようなコンビナトリアルライブラリーに由来するヒドロキシルアミン化合物の１つを投与することによって脱ホルミル酵素（ｄｅｆｏｒｍｙｌａｓｅ）を阻害する方法を特許請求する。上記に開示される特許公開に関連するのは、ＷＯ９９／５７０９７（１９９９年１１月１１日）であり、これは、ヒドロキシルアミンライブラリーの化合物の固相合成法を開示する。（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄに対する）ＷＯ００／６１１３４（２０００年１０月１９日）は、以下の式の化合物を開示する：
その化合物は、抗菌剤として有用であり、細菌ポリペプチド脱ホルミル酵素の細胞内阻害に対して少なくとも部分的に殺菌活性を有すると考えられる。
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄに対する先の件（ＷＯ９９／３９７０４、１９９９年８月１２日公開）において、以下の式の化合物が開示されている：
その化合物は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌に対して有用な抗菌剤として有用である。
最近、Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＴＤは、ＷＯ０２／５００８１（２００２年６月２７日公開）において、以下の式を有する抗菌剤および抗原虫剤を開示した：
その特許公開は、その抗菌活性が、少なくとも部分的に、細菌ポリペプチド脱ホルミル酵素の細胞内阻害に起因することを議論している。
（発明の要旨）
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換または非置換アリール；
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、および
（７）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｌは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＨ）０〜１−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）ｋ−、
（３）−（ＮＨ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＨ−、
（８）−ＮＨＣＯ−；
ここで、Ｒ１Ｌ、Ｒ２ＬおよびＲ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｊは、０〜４の整数である；
ｋは、０〜４の整数である；
Ｄは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（４）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｇは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２） ｉ −、
（２）−（ＣＨ２）ｉ−Ｓ−（ＣＨ２）ｉ−、
（３）−（ＣＨ２）ｉ−ＮＲｇ−（ＣＨ２）ｉ−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（７）−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−および
（１０）−Ｃ＝Ｃ−；
ここで、
Ｒｇは、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
ｉは、０〜４の整数である；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（４）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（５）−ＣＨ２−；
またはＢが存在しないとき、ＸおよびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｂは、存在しないか、または
であり、
ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（ｄ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
（ｅ）置換または非置換アリール、
（ｆ）置換または非置換ヘテロシクリル、
（ｇ）置換または非置換ヘテロアリール、
（ｈ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｉ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｊ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｑは、０〜４の整数である；
Ｒ３は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ３およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換３員〜１０員シクロアルキルまたは複素環系を形成でき、ここで、該複素環系は、３個〜１０個の環原子を有し得、該環系には１個〜２個の環が存在し、そして１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ４は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ４およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｎは、０〜６の整数である；
Ａは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）（ＣＨ２）ｓＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＮ、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａおよび
（１１）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＮ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換アリール、
（ｄ）置換または非置換ヘテロシクリル、
（ｅ）置換または非置換ヘテロアリール、
（ｆ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｇ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｈ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｒは、０〜４の整数である；
ｓは、０〜４の整数である；
Ｑは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
（３１）
（３２）
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）および
（５）置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、
（７）置換または非置換ヘテロアリール、
（８）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、
（９）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（１０）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
またはＲ ２ およびＲ ４ は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑおよびＲ５ｑは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｂは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、ＧおよびＢは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＧは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＢは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、Ｄ、ＧおよびＢは、存在しない。
１つの局面において、本発明は、グラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害し、それによって細菌の増殖に影響を及ぼす方法を提供し、その方法は、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それによって細菌感染の毒性を調節する方法を提供し、その方法は、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、グラム陰性細菌感染を有する被験体を処置するための方法を提供し、その方法は、必要のある被験体に抗菌的有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能な担体と共に投与する工程を包含する。処置方法の好ましい特定の実施形態において、その被験体は、哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、ヒトである。
別の局面において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物を発酵性グラム陰性細菌または非発酵性グラム陰性細菌に投与する方法を提供する。発酵性グラム陰性細菌または非発酵性グラム陰性細菌に阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法の好ましい実施形態において、そのグラム陰性細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ種、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ種、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ種からなる群より選択される。
別の実施形態において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物をグラム陰性細菌（例えば、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、ＣｅｄｅｃｅａおよびＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ種ならびにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉのような生物からなる群より選択されるＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に投与する方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式Ｉの化合物をその薬学的に受容可能な担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。
本発明に従う薬学的処方物が提供され、それは、薬学的に受容可能な担体と組み合わせた上記の任意の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と他の治療剤とを同時に投与する方法を提供する。他の治療剤は、処置されるべき状態に対するそれらの特定の有用性について選択される。
例えば、式Ｉの化合物は、他の抗菌剤と組み合わせて有用である。式Ｉの化合物は、存在する抗菌剤のクラスに対するグラム陰性細菌の感受性を増大させる。本明細書中に開示される化合物の他の抗菌剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。そのような抗菌剤としては、エリスロマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、カルベニシリン、バシトラシン、サイクロセリン、ホスホマイシン、およびバンコマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
（詳細な説明）
本発明は、新規化合物、グラム陰性細菌においてＬｐｘＣを阻害するための方法、および細菌感染を処置するための新規方法を提供する。本明細書中で提供される化合物は、本発明の方法において有用な薬学的処方物および医薬に処方され得る。本発明はまた、医薬および薬学的処方物を調製することにおける化合物の使用、ＬｐｘＣを阻害することにおける化合物の使用、および被験体において細菌感染を処置することにおける化合物の使用を提供する。
本願全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
「ＬｐｘＣ」とは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを意味する略語である。
一般に、水素またはＨのような特定の元素の言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、もしＲ基が水素またはＨを含むように定義されるなら、それはまた、重水素および三重水素を含む。
「アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。それゆえ、アルキル基との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。
「置換アルキル」との語句は、上で定義したアルキル基であって、炭素または水素との１個のまたはそれ以上の結合を以下の原子との結合で置き換えたものを意味する：非水素原子または非炭素原子、例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）があるが、これに限定されない；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えた基が挙げられる：オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。置換されたアルキル基には、さらに、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をアリール、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基への結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。好ましい置換されたアルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフッ素原子との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。他の好ましい置換されたアルキル基には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他の好ましい置換されたアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えて置換されたアルキル基が水酸基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他の好ましい置換されたアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、または置換または非置換アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロシクリルアミン基、ジヘテロシクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン基または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基。
「アルケニル」との語句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在していること以外は上で定義したアルキル基に関して記述したもののような直鎖基および分枝鎖基および環状基を意味する。例には、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。「置換アルケニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、他の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基、ならびに、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が他の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
「アルキニル」とは、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在していること以外は上で定義したアルキル基に関して記述したもののような直鎖基および分枝鎖基を意味する。例には、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ）が挙げられるが、これらに限定されない。「置換アルキニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、他の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基、ならびに、これらの非炭素原子または非水素原子が他の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
「ヘテロシクリル」との語句は、３個またはそれ以上の環メンバーを含有しその１個またはそれ以上がヘテロ原子（これには、Ｎ、ＯおよびＳがあるが、これらに限定されない）である単環式、二環式および多環式の環化合物を含めた芳香環化合物および非芳香環化合物の両方（例えば、キヌクリジニルがあるが、これに限定されない）を意味する。「非置換ヘテロシクリル」との語句には、縮合複素環（例えば、ベンゾイミダゾリル）が含まれるものの、それは、２−メチルベンズイミダゾリルのような化合物が置換ヘテロシクリル基であるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルがあるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、．１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、モルホリニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）；１個〜３個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、チアゾロジニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和および不飽和３員〜８員環（例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）があるが、これらに限定されない）；酸素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、フリルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリルなど）があるが、これに限定されない）；酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ジヒドロオキサチイニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン）；１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル）；および酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾオキサチイニル）。ヘテロシクリル基には、また、その環内の１個またはそれ以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合した上記のもの（例えば、スルホキシドおよびスルホン）が挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５個または６個の環メンバーを含有する。さらに好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個またはそれ以上のＯ原子に結合したチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
「置換ヘテロシクリル」との語句は、その環メンバーの１個が非水素原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上で記述したもの）に結合した上で定義したヘテロシクリル基を意味する。例には、特に、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニルおよび２−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアリール基を意味する。それゆえ、この語句には、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。「非置換アリール」との語句は、ナフタレンのような縮合環を含有する基を含むものの、それは、トシルのようなアリール基が本明細書中では下記の置換アリール基と見なされるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。非置換アリール基は、しかしながら、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。
「置換アリール基」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、その芳香族炭素の１個が上記非炭素原子または非水素原子の１個に結合したアリール基を含み、また、そのアリール基の１個またはそれ以上の芳香族炭素が本明細書中で定義した置換および／または非置換アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に結合したアリール基も含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の２個の原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配列を含む。それゆえ、「置換アリール」との語句には、特に、トリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基には、直鎖および分枝鎖アルキル基、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３が挙げられる。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、各環に５個〜１０個の環原子を有する環式または二環式の芳香族ラジカルであって、該環式または二環式の環の１個の原子がＳ、ＯおよびＮから選択されるものを意味する；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択される追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、そのラジカルは、その環原子のいずれかを介して、この分子の残部に結合される：例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルなど。
本明細書中で使用する「置換ヘテロアリール」は、その水素原子の１個、２個または３個の以下で別個に置き換えることにより置換された本明細書中で定義のヘテロアリール基を意味する：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。それに加えて、任意の１個の置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。好ましい置換基には、直鎖および分枝鎖アルキル基、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３が挙げられる。
「ビアリール」との用語は、２個のアリール基（これらは、互いに縮合していない）が結合した基または置換基を意味する。代表的なビアリール化合物には、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいビアリール基には、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）４−メトキシベンゼンおよび［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。
「ヘテロアリールアリール」との用語は、それらのアリール基の１個がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールアリール基には、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）−フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールアリール基には、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（第三級ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジンおよびベンジルイミダゾール。
「ヘテロアリールヘテロアリール」との用語は、それらのアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を意味する。代表的なヘテロアリールヘテロアリール基には、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換した好ましいヘテロアリールヘテロアリール基には、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミンおよびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。
「必要に応じて置換した」とは、水素を１個またはそれ以上の一価または二価ラジカルで任意に置き換えることを意味する。必要に応じて置換した基には、各基について置換基の明確な定義が提供された本明細書中で記述のものが挙げられる。さらに、適当な置換基には、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン、イミダゾリルなどが挙げられる。
代表的な置換アミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのアミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基は、本明細書中の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換できる。
代表的な置換アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ基およびアリールカルボニルアミノ基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらの基は、本明細書中の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換できる。
代表的な置換アミノカルボニル基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらは、本明細書中の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換できる。
好ましいアミノカルボニル基には、以下が挙げられる：Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキサミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、２−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル）アセトアミド、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−オキソ−４−イミダゾリニル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（カルボニルアミノメチル）アセトアミド、Ｎ−（３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［１−（カルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジンカルボアルデヒド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンカルボアルデヒド、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）アセトアミド、
。
代表的な置換アルコキシカルボニル基には、例えば、以下で示したものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書中の開示に関連して有機化学および医薬品化学の当業者に明らかなように、さらに置換できる。
水酸基、アミン基およびスルフヒドリル基に関連した「保護」との用語は、これらの官能基を当業者に公知の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３版、１９９９）で示されたものであって、これらは、本明細書中で示した手順を使用して、付加または除去できる）で望ましくない反応から保護した形状を意味する。保護水酸基の例には、シリルエーテル（例えば、水酸基と試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランがあるが、これらに限定されない）との反応により得られるもの）；置換メチルおよびエチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルがあるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。保護アミン基の例には、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）などが挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフヒドリル基には、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを包含する。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを包含する。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を包含する。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを包含する。酸性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を包含する。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）が挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの代表例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのが適当な本発明の化合物のプロドラッグであって合理的な利点／リスク比と釣り合っており目的用途に有効であるものだけでなく、可能な場合に、本発明の化合物の双性イオン形状を意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解によりインビボで急速に変換して上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「抗菌剤」との用語は、実験室で合成または改変される薬剤であって殺菌活性または静菌活性のいずれかを有するものを意味する。この状況での「活性」剤は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよび他のグラム陰性菌の成長を阻止する。「成長を阻止する」との用語は、特定の細菌の個体数の増加速度が低下することを意味する。それゆえ、この用語は、細菌の個体数が増えるが増加速度が低下する状況だけでなく、その集団の成長が止まる状況および細菌の個体数が減るか集団がなくなる状況も含む。もし、インヒビターをスクリーニングするために酵素活性アッセイを使用するなら、酵素阻害を成長阻害と相関させるために、化合物に対する取り込み／流出、溶解度、半減期などを変えることができる。抗菌剤の活性は、必ずしも、細菌に限定されず、また、寄生虫、ウイルスおよび真菌に対する活性も包含し得る。
対象発明はまた、同位体標識したＬｐｘＣインヒビターを包含し、これらは、１個またはそれ以上の原子が自然状態で通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、構造的に、上で開示したものと同じである。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および該化合物および該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した特定の化合物（例えば、放射性同位元素（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）を取り込んだもの）は、薬剤および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるために、特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））で置換すると、高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要件の減少）が生じるという治療上の利点が得られ、それゆえ、ある状況では、好まれ得る。本発明の同位体標識した化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、公知手順または関連手順を実行することにより、そして非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬で置き換えることにより、調製できる。
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
（５）置換または非置換アリール；
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、および
（７）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｌは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−（ＮＨ）０〜１−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）ｋ−、
（３）−（ＮＨ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−、
（４）−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−、
（５）−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−、
（６）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（７）−ＣＯＮＨ−、
（８）−ＮＨＣＯ−；
ここで、Ｒ１Ｌ、Ｒ２ＬおよびＲ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｊは、０〜４の整数である；
ｋは、０〜４の整数である；
Ｄは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（４）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｇは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２） ｉ −、
（２）−（ＣＨ２）ｉ−Ｓ−（ＣＨ２）ｉ−、
（３）−（ＣＨ２）ｉ−ＮＲｇ−（ＣＨ２）ｉ−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（７）−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−および
（１０）−Ｃ＝Ｃ−；
ここで、
Ｒｇは、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；
ｉは、０〜４の整数である；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（４）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（５）−ＣＨ２−；
またはＢが存在しないとき、ＸおよびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｂは、存在しないか、または
であり、
ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（ｄ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
（ｅ）置換または非置換アリール、
（ｆ）置換または非置換ヘテロシクリル、
（ｇ）置換または非置換ヘテロアリール、
（ｈ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｉ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｊ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｑは、０〜４の整数である；
Ｒ３は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ３およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換３員〜１０員シクロアルキルまたは複素環系を形成でき、ここで、該複素環系は、３個〜１０個の環原子を有し得、該環系には１個〜２個の環が存在し、そして１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ４は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ４およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
Ａは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）（ＣＨ２）ｓＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＮ、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａおよび
（１１）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＮ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換アリール、
（ｄ）置換または非置換ヘテロシクリル、
（ｅ）置換または非置換ヘテロアリール、
（ｆ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｇ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｈ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｒは、０〜４の整数である；
ｓは、０〜４の整数である；
Ｑは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（９）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１０）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｑ、
（１１）−Ｎ（ＯＨ）ＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１２）−ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（１３）−ＳＨ、
（１４）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（１５）−ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯ２Ｈ、
（１７）−ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１ｑ、
（１８）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＳＯ２ＮＨ２、
（１９）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＣＯＲ１ｑ、
（２０）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２Ｒ４ｑ、
（２１）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＲ５ｑ）ＣＯ２Ｈ、
（２２）−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２３）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（２６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＣＯＮＨ２、
（２７）−ＯＳＯ２ＮＨＲ５ｑ、
（２８）−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、
（２９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（３０）
（３１）
（３２）
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣ１〜６−アルキル、
（４）−Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）および
（５）置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、
（７）置換または非置換ヘテロアリール、
（８）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、
（９）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（１０）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１ｑ、Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ４ｑおよびＲ５ｑは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｂは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、ＧおよびＢは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＧは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＢは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、Ｄ、ＧおよびＢは、存在しない。
他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール；
（４）置換または非置換ヘテロシクリル、および
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｌは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）ｋ−、
（２）−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）ｊ−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）ｋ−
（３）−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）ｊ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）ｋ−
（４）−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）ｋ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−、
（５）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
（６）−ＣＯＮＨ−および
（７）−ＮＨＣＯ−；
ここで、
Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｊは、０〜４の整数である；
ｋは、０〜４の整数である；
Ｄは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリル、
（４）置換または非置換ヘテロアリール；そして
Ｇは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（４）−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（５）−Ｃ≡Ｃ−および
（６）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−；
ここで、ｉは、０〜４の整数である；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
（１）置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
（２）置換または非置換アリール、
（３）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（４）置換または非置換ヘテロアリール；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（５）−ＣＨ２−；
またはＢが存在しないとき、ＸおよびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｂは、存在しないか、または以下である：
ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（ｄ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（ｅ）置換または非置換アリール、
（ｆ）置換または非置換ヘテロシクリル、
（ｇ）置換または非置換ヘテロアリール、
（ｈ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｉ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｊ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｑは、０〜２の整数である；
Ｒ３は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ３およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換３員〜１０員シクロアルキルまたは複素環系を形成でき、ここで、該複素環系は、３個〜１０個の環原子を有し得、該環系には１個〜２個の環が存在し、そして１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ４は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるか、またはＲ４およびＡは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ａは、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）（ＣＨ２）ｓＯＲ３ａ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ３ａ、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ａ、Ｒ５ａ）、
（７）−ＣＨ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）、
（８）−Ｃ≡ＣＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＮおよび
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｒ１ａ、Ｒ２ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｄ）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環系を形成でき、該複素環は、５個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
ｒは、０〜４の整数である；
Ｑは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（３）−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）、
（５）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）および
（６）−ＣＨＲ１ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１、Ｒ２）；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）ＯＣ１〜６−アルキル、
（４）Ｎ（Ｒ２ｑ、Ｒ３ｑ）および
（５）置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリル、
（５）置換または非置換ヘテロアリール、
（６）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、
（７）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（８）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ １ｑ 、Ｒ ２ｑ 、およびＲ ３ｑ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択される；
ここで、Ｂは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、ＧおよびＢは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＧは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＢは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、Ｄ、ＧおよびＢは、存在しない。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃ１、−Ｂｒ、−ＣＦ ３ 、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−。
他の実施態様では、本発明は、式Ｖを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｘは、以下からなる群から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
（３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−。
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
またはＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
またはＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
またはＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＸを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
またはＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式Ｘを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリルおよび
（５）置換または非置換ヘテロアリール；
またはＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
Ｒ１Ｌ、Ｒ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜８個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｙ−Ｘは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
他の実施態様では、本発明は、式ＸＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、
（７）置換または非置換ヘテロアリール、
（８）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（９）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（１０）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
ｑは、０〜２の整数である。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＩＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルおよび
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
Ａは、Ｈまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ−である；
Ｒ１は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１〜６−アルキルである；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロシクリル、
（５）置換または非置換ヘテロアリール、
（６）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（７）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（８）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または非置換複素環を形成でき、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＩＶを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＶを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＶＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（４）ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（５）ヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル。
他の実施態様では、本発明は、式ＸＶＩＩを有する化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
ここで、
Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される。
１つの局面において、本発明は、グラム陰性細菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害し、それによって細菌の増殖に影響を及ぼす方法を提供し、その方法は、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それによって細菌感染の毒性を調節する方法を提供し、その方法は、そのような阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
式Ｉの化合物を用いてＬｐｘＣを阻害する方法のいくつかの実施形態において、その化合物のＩＣ５０値は、ＬｐｘＣに関して１０μＭ以下である。他のそのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
本発明の１つの局面において、抗菌的有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能な担体と一緒に被験体に投与する工程を包含する、被験体を処置するための方法が、提供される。その処置方法の好ましい実施形態において、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、ヒトである。
別の局面において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物を発酵性グラム陰性細菌または非発酵性グラム陰性細菌に投与する方法を提供する。発酵性グラム陰性細菌または非発酵性グラム陰性細菌に阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法の好ましい実施形態において、そのグラム陰性細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ種、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ種、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ種からなる群より選択される。
別の実施形態において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物をグラム陰性細菌（例えば、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ種、Ｃｅｄｅｃｅａ種、およびＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ種ならびにＥｓｃｈｅｒｉａ ｃｏｌｉのような生物からなる群より選択されるＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に投与する方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式Ｉの化合物をその薬学的に受容可能な担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
本発明に従う薬学的処方物が提供され、それらは、薬学的に受容可能な担体と組み合わせた上記の任意の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を他の治療剤と共に同時投与する方法を提供し、他の治療剤は、処置されるべき状態に対するそれらの特定の有用性について選択される。
例えば、式Ｉの化合物は、他の抗菌剤と組み合わせるのに有用である。式Ｉの化合物は、現存の抗菌剤のクラスに対するグラム陰性細菌の感度を増大させる。本明細書中で開示される化合物と他の抗菌剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。そのような抗菌剤としては、エリスロマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、カルベニシリン、バシトラシン、サイクロセリン、ホスホマイシン、およびバンコマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる局面は、感染（特に、細菌感染）の処置のためのＬｐｘＣインヒビターの使用である。本発明の化合物で処置される細菌感染は、ある種の細菌、および細菌、ウイルス、寄生虫および真菌からなる群より選択される１以上の付加的な感染因子によって引き起こされる一次感染または同時感染であり得る。
用語「処置すること」とは、本明細書中で使用される場合、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状の進行を逆転、軽減、阻害するか、あるいはそのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を予防することをいう。用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、「処置すること」が直前で規定されるように、処置することの行為をいう。
本発明の化合物は、細菌のエンドトキシン産生によって（特に、グラム陰性細菌およびリポ多糖類（ＬＰＳ）またはエンドトキシンの生合成でＬｐｘＣを使用する細菌によって）引き起こされる状態を処置するために使用され得る。
本発明の化合物はまた、細菌の脂質ＡおよびＬＰＳもしくはエンドトキシンの産生によって引き起こされるかまたは悪化する状態（例えば、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所的炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性悪化（ＡＥＣＢ））で有用である。これらの状態について、処置は、本発明の化合物、または本発明の化合物の組み合わせを、必要に応じて第２の薬剤と共に投与することを包含し、ここで、その第２の薬剤は、第２の抗菌剤または第２の非抗菌性の薬剤である。
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所的炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性悪化（ＡＥＣＢ）について、好ましい第２の非抗菌性の薬剤としては、抗エンドトキシン（エンドトキシン受容体結合抗体、エンドトキシン結合抗体、抗ＣＤ１４結合タンパク質抗体抗リポ多糖類結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる）が挙げられる。
重篤であるかまたは慢性的な気道感染の処置において、本発明の化合物はまた、吸入を介して投与される第２の非抗菌性の薬剤と共に使用され得る。この処置において使用される好ましい非抗菌性の薬剤としては、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性の抗炎症剤、細気管支拡張薬、粘液溶解薬、抗喘息治療および肺流体界面活性剤が挙げられる。特に、非抗菌性の薬剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデソニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、フルニソロリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、細気管支拡張薬、粘液溶解薬、カルファクタント（ｃａｌｆａｃｔａｎｔ）、ベラクタント（ｂｅｒａｃｔａｎｔ）、ポラクラタントアルファ（ｐｏｒａｃｔａｎｔ ａｌｆａ）、スルファキシン、およびプルモザイム（ドルナーゼアルファとも呼ばれる）からなる群より選択される。
本発明の化合物は、重篤であるかまたは慢性的な気道感染の処置のために、単独で、または第２の抗菌剤と共に使用される。その重篤であるかまたは慢性的な気道感染は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉおよびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉによって引き起こされる重篤な肺感染および院内感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、およびＰｒｏｔｅｕｓ種によって引き起こされるような集団肺感染、ならびにＮｅｉｓｓｅｒｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、ＶｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅおよびＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ種のような他の細菌種によって引き起こされる感染、ならびにＢｒｕｃｅｌｌａ種、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓおよび／またはＹｅｒｓｉｎｉａ Ｐｅｓｔｉｓによって引き起こされる感染が挙げられる。
グラム陰性細菌を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、第２の薬剤の効果に対してグラム陰性細菌を感作させるために使用され得る。
本発明の化合物が第２の抗菌剤と組み合わせて使用される場合、抗菌剤の非限定的な例は、以下の群から選択され得る：
（１）マクロライドまたはケトライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシン）；
（２）βラクタム（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、ならびにカルバペネム（例えば、カルバペネム、イミペネム、およびメロペネム））；
（３）モノバクタム（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セファラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セファクロール、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、およびアストレオナム（ａｓｔｒｅｏｎａｍ））
；
（４）キノロン（ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンが挙げられる）；
（５）抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド（パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、およびスルファサリジンが挙げられる）；
（６）アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ジベカリンおよびイセパミシン）；
（７）テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン）
（８）リファマイシン（例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンズオキサジノリファマイシンおよびリファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ））；
（９）リンコサミド（例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン）；
（１０）グリコペプチド（例えば、バンコマイシンおよびテイコプラニン）；
（１１）ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチン）；
（１２）オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）；
（１３）ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；
（１４）トリメトプリムおよびバシトラシン。
第２の抗菌剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与され得、ここで、その第２の抗菌剤は、本発明の化合物より前、本発明の化合物と同時、または本発明の化合物の後に投与される。第２の薬剤を伴う本発明の化合物の同時投与が望ましく投与経路が同一である場合、本発明の化合物は、第２の薬剤と共に同一の剤形に処方され得る。本発明の化合物および第２の薬剤を含む剤形の例は、錠剤またはカプセルである。
重篤であるかまたは慢性的な気道感染のための処置のため使用される場合、本発明の化合物は、単独で、または吸入を介して投与される第２の抗菌剤と組み合わせて使用され得る。吸入の場合には、好ましい第２の抗菌剤は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシンからなる群より選択される。
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有し、この化合物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と共に処方されている。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、非毒性で不活性の固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意の形式の処方補助剤を意味する。薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性で適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤があり、処方者の判断に従って、この組成物中で存在できる。本発明の薬学的組成物は、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴として）、口腔的に、または経口スプレーまたは鼻内スプレーとして、または吸入用の液状エアロゾルまたは乾燥粉末処方物として、ヒトおよび他の動物に投与できる。
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。それらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有できる。
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能な媒体および溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、便利に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、任意の無刺激の不揮発性油が使用できる。それに加えて、この注射可能製剤では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固形組成物（これは、使用前に、滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる）の形状で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌できる。
薬剤の効果を長くするために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望まれている。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口的に投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成され得る。生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、注射可能デポー形状が製造される。薬剤と重合体との割合および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度が制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、体組織に適合性のリポソームまたは微小乳濁液に薬剤を取り込むことにより、調製され得る。
直腸または膣に投与する組成物は、好ましくは、坐剤であり、これは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスであって、これらは、室温で固体であるが体温で液体であり、そのため直腸または膣内で融解して活性化合物を放出する）と混合することにより、調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）加湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、また緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、使用され得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆）を付けて調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分で、活性成分のみを、またはそれを優先的に放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、使用され得る。
これらの活性化合物はまた、上で述べた１種またはそれ以上の賦形剤でマイクロカプセル化した形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆）を付けて調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常実行されているように、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、その剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分で、活性成分のみを、またはそれを優先的に放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤およびパッチが挙げられる。その活性成分は、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要であり得る防腐剤または緩衝液と混合される。眼科処方物、点耳液などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤（例えば、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
本発明の組成物はまた、液体エアロゾルまたは吸入可能乾燥粉末として、送達用に処方され得る。液体エアロゾル処方物は、主に、気管支感染（例えば、慢性気管支炎および肺炎）に罹った患者において、細菌が存在している終末細気管支および呼吸気管支に送達できる粒径に霧化され得る。病原菌は、通例、気管支、細気管支および肺実質に下がる気道全体（特に、終末細気管支および呼吸気管支）にわたって、存在している。感染が悪化しているときには、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。液状エアロゾルおよび吸入可能粉末処方は、好ましくは、終末細気管支から最終的には実質組織に至る気管支内樹状部分全体にわたって、送達される。
本発明のエアロゾル化処方物は、エアロゾル形成装置（例えば、ジェット振動多孔プレートまたは超音波噴霧器であって、これは、好ましくは、主に１〜５μｍの間の質量中間平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように、選択される）を使用して、送達され得る。さらに、この処方物は、好ましくは、平衡化された浸透圧モル濃度のイオン強度および塩化物濃度を有し、また、本発明の化合物の有効用量を感染部位に送達できる最小のエアロゾル化可能容量を有する。さらに、このエアロゾル化処方物は、好ましくは、気道の機能性を損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
本発明のエアロゾル処方物の投与に適当なエアロゾル化装置には、例えば、ジェット振動多孔性プレート、超音波噴霧器およびエネルギーを加えた乾燥粉末吸入器であり、これらは、主に、本発明の処方物を、１〜５μｍの範囲のエアロゾル粒径に霧化できる。「主に」とは、本願では、発生した全てのエアロゾル粒子の少なくとも７０％、好ましくは、９０％より多くが１〜５μｍの範囲内にあることを意味する。ジェット噴霧器は、液体溶液をエアロゾル小滴に壊すために、空気圧により機能する。振動多孔性プレート噴霧器は、急速に振動している多孔性プレートにより生じた音波真空を使用して多孔性プレートを通って溶媒小滴を押し出すことにより、機能する。超音波噴霧器は、液体をエアロゾル小滴に剪断する圧電性結晶により、機能する。種々の適当な装置が利用でき、これには、ＡｅｒｏＮｅｂ（商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（商標）振動多孔性プレート噴霧器（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ７（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ ＬＣ７（登録商標）およびＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒ７（登録商標）ジェット噴霧器（Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ７（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波噴霧器が挙げられる。
本発明の化合物はまた、局所粉末およびスプレーとして使用するように処方され得、これは、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有できる。スプレーは、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロヒドロカーボン）を含有できる。
経皮パッチは、身体への化合物の送達を制御するという別の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。皮膚を横切る化合物の流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。その速度は、速度制御膜を設けることにより、またはその化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散することのいずれかにより、制御できる。
本発明の治療方法によれば、細菌感染は、患者（例えば、ヒトまたはそれより下等な動物）において、所望の結果を得るのに必要な時間にわたって必要な量で、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することにより、治療または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」とは、その化合物が、いずれかの治療に適用できる合理的な利益／危険比で、細菌感染を治療するのに十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、治療する疾患およびその疾患の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時に使用する薬剤；医学分野で周知の同様な要因が挙げられる。
単一用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の全１日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ、さらに普通には、０．１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの量であり得る。単一用量組成物は、この１日用量を構成するこのような量またはその約数を含有し得る。一般に、本発明による治療レジメンは、単一用量または複数用量で、１日あたり、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物をこのような治療が必要な患者に投与することを包含する。
処方方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）で開示されている。本発明で使用する薬学的組成物は、滅菌の非発熱性液体溶液または懸濁液、被覆カプセル、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチ、または当該技術分野で公知の他の形状であり得る。
本願で使用する「キット」とは、これらの薬学的組成物を含有する容器を包含し、また、分割ボトルまたは分割ホイルパケットのような分割容器を包含し得る。この容器は、薬学的に受容可能な材料から作られた当該技術分野で公知の任意の通常の形状または形態（例えば、紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたはビン、再封可能バッグ（例えば、これは、異なる容器内に配置するために「補充」錠剤を保持する）、または個々の用量を入れたブリスター包装（これは、治療スケジュールに従って、その包装から押し出すためにある））であり得る。使用される容器は、関与している正確な剤形に依存し得、例えば、通常の厚紙の箱は、一般に、液状懸濁液を保持するには使用されない。単一剤形を市販するために、単一パッケージにおいて、１つより多い容器が一緒に使用できることは可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容され得、これは、箱に入れられる。
このようなキットの一例には、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、包装工業で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）を包装するのに広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆った比較的に堅い材料のシートからなる。包装プロセス中にて、そのプラスチック箔では、凹部が形成される。これらの凹部は、包装する個々の錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有するか、または包装する複数の錠剤および／またはカプセル剤を収容する大きさおよび形状を有し得る。次に、これらの錠剤またはカプセル剤は、それに応じて、これらの凹部に入れられ、比較的に堅い材料のシートは、凹部が形成された方向と反対側にある箔の面で、このプラスチック箔に対して封止される。結果として、これらの錠剤またはカプセル剤は、このプラスチック箔とシートとの間の凹部にて、個々に封止されるか、または望ましいなら、まとめて封止される。好ましくは、このシートの強度は、これらの錠剤またはカプセル剤が凹部に手で圧力を加えることによりブリスターパックから除去できるようにされ、それにより、この凹部の位置にて、このシートに開口部が形成される。この錠剤またはカプセル剤は、次いで、該開口部を経由して、除去できる。
文書のメモリーエイドを入れることが望まれ得、この文書のメモリーエイドは、これらの錠剤またはカプセル剤の次の数（それにより、これらの数は、このレジメンのうち、そのように指定した錠剤またはカプセル剤を摂取すべき日に対応している）または同じ種類の情報を含むカードの形状で、医師、薬剤師または他の医療従事者または患者の情報および／または指示を含む形式のものである。このようなメモリーエイドの他の例は、カードに印刷されたカレンダー（例えば、「第一週、月曜日、火曜日」など、「第二週、月曜日、火曜日」など）である。メモリーエイドの他のバリエーションは、容易に明らかとなる。「１日用量」は、所定日に摂取する単一の錠剤またはカプセル剤または複数の錠剤またはカプセル剤であり得る。このキットが別個の組成物を含有するとき、そのキットの１種またはそれ以上の組成物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなり得るのに対して、このキットの１種またはそれ以上の他の組成物の１日用量は、数個の錠剤またはカプセル剤からなり得る。
キットの他の特定の実施態様は、これらの１日用量をその目的用途に対して一度に調剤するように設計された調合器である。好ましくは、この調合器は、そのレジメンに従うことをさらに促進するために、メモリーエイドを備え付けている。このようなメモリーエイドの一例には、機械カウンタがあり、これは、調剤した１日用量の数を示す。このようなメモリーエイドの他の例には、電池式マイクロチップメモリーがあり、これは、液晶読み取り装置または聴覚リマインダー信号（これは、摂取した最後の１日用量の日付を読み取り、および／または摂取する次の用量を思い出させる）と結合されている。
本発明のキットはまた、ＬｐｘＣインヒビターに加えて、１種またはそれ以上の追加の薬学的に活性な化合物を含有し得る。好ましくは、この追加化合物は、細菌感染に有用な他のＬｐｘＣインヒビターまたは他の化合物である。これらの追加化合物は、このＬｐｘＣインヒビターと同じ剤形または異なる剤形で投与され得る。同様に、これらの追加化合物は、このＬｐｘＣインヒビターと同時にまたは異なる時点で投与できる。
本発明の化合物の組成物はまた、（１）この化合物の範囲に含まれる重症のグラム陰性感染の治療を相乗的に高めるために、または（２）複数の生物が疑われる重症の感染（この場合、この化合物に加えて異なる範囲の他の薬剤が必要であり得る）の適用範囲を加えるために、類似範囲の他の公知の抗菌剤と併用され得る。可能性のある薬剤には、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、グリコペプチド、リポペプチドおよびオキサゾリジノンのメンバーが挙げられる。その治療は、両方の活性剤を有する組成物を投与する工程、または本発明の化合物を投与する工程に続いてまたはその前に追加抗菌剤を投与する工程を包含し得る。
（性質決定および精製方法）
以下の実施例を参照して、２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、本発明の化合物を性質決定した。その分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製のＡｌｌｔｉｍａ Ｃ−１８逆相（４．６×２５０ｍｍ）であった。４０分間にわたって、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で出発し１００％アセトニトリルまで進行させて、勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかの紫外光（ＵＶ）吸収により、化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。ある場合には、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下にて視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、容易に検出した。
質量分析は、以下の２つのＬＣＭＳ器具のうちの１つで実行した：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中の１〜９５％アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして、報告する。
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ５９７３を備えたＨＰ６８９０ Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；噴射器容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分間；気体流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ＃ＨＰ １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ ３００ Ｍｈｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で実行した。そのスペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、高い試料溶解度を促進するために、高温（例えば、７５℃）で作業した。
本発明の化合物の純度は、元素分析で評価した（Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）。
融点は、ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で決定した。
分取は、Ｆｌａｓｈ ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、実行した。Ｆｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸と共に濃度を変えたアセトニトリルおよび水であった。
本発明の化合物は、本明細書中で記述した方法または当該技術分野で周知の他の方法を使用して、容易に調製できる。例えば、種々の置換基を有するヒドロキサム酸または類似の足場の合成は、以下の文献で総合的に検討されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている：
。
他の非ヒドロキサメート化合物またはさらに一般的な亜鉛結合基の合成は、以下の文献で検討されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている：
。
上記のことは、以下の実施例を参照することによって、より良く理解され得る。これらの実施例は例示のために示され、発明の概念の範囲を限定するためではない。
以下は、実施例で使用する略語である：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水性
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ＯＢｎ）−ＯＨ：３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ酪酸
ＤＡＰまたはＤａｐ：ジアミノプロピオネート
ＤＣＭ：４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ−ＯＨ：グリシン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢｔ：ブチルアルコール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値：測定した活性の５０％低下を引き起こすインヒビターの濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：臭化第三級ブチル
実施例化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトフェア（２００１年１１月１４日）を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
（Ｎ−アロイルスレオニン類似物の合成およびヒドロキサメートの形成）
（実施例１：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド（３）の合成）
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ブロモ４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（２）の調製）
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸１（２．１５２ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、Ｌ−スレオニンメチルエステル塩酸塩（１．９６８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．２１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．４１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１時間、そして室温で、２０時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｍ ＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色シロップを得、これは、放置すると固化して、白色固形物（融点７３〜７４℃）として、３．２８０ｇ（１００％）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル２が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３３．９（Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４＋Ｈは、３３４．００を要する）。
（３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド（３）の調製）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５重量％、３６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに沈殿物が形成され、その白濁溶液を、０℃で、１０分間攪拌した。（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシブタン酸メチル（２）（２８４ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、一晩にわたって（全体で１７時間）、室温まで徐々に温めた。水性１．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、その溶液を４：１のクロロホルム／イソプロピルアルコール（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ピンク色発泡体を得た。その粗固形物をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で粉砕し、そして真空中で乾燥して、白色発泡体として、３−ブロモ４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド３を得た：融点１５２〜１５３℃。Ｒｆ（シリカゲル上の１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．５３。
（ヒドロキサメートの調製）
（実施例２：４−ベンゾイル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンズアミドの合成）
手順：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５重量％、６８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに沈殿物が認められ、その白濁溶液を、０℃で、１０分間攪拌した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボニルアミノ｝ブタン酸メチル（１）（５３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、０℃で、３時間攪拌し、次いで、一晩（全体で１８時間）にわたって、室温まで徐々に温めた。水性０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、その溶液を５：１のクロロホルム／イソプロピルアルコール（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯで乾燥し、そして濃縮して、橙色発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨへと溶離液の極性を高めた）で精製すると、２２８ｍｇ（４３％）の４−ベンゾイル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミドが得られた。
（実施例３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボヒドロキサム酸の合成）
（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボキサミド（２）の調製）
手順：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ｌ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸（１）（４０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、攪拌しつつ、ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ、４：０７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を、１．０Ｍ
ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、無色オイルとして、４９３ｍｇ（９２％）の（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボキサミド（２）を得、これは、放置すると、ゆっくりと結晶化した。Ｒｆ（２５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．３５。
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボヒドロキサム酸（２）の調製）
手順：
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボキサミド（１）（１４３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。その溶液を水素ガス（１Ｌバルーンから得た約０．５Ｌ）でパージし、次いで、Ｈ２（バルーン圧）下にて、攪拌した。ＴＬＣ分析により、１時間後、出発物質が見えなかった。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過し、２０：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、粘着性白色発泡体として、９０ｍｇ（８０％）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボヒドロキサム酸（２）を得た：融点６４〜６５℃。Ｒｆ（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．２９。
（還元アミノ化によるＮ−ベンジルスレオニン類似物の合成）
（実施例４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−フェニルフェニル）メチル］アミノ｝ブタンヒドロキサム酸（３）の合成）
Ｌ−スレオニンメチルエステル塩酸塩（１．０３０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（１．１０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、この懸濁液を２０時間攪拌した。その反応をＴＬＣ（５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）でモニターした。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、淡黄色オイルとして、１．２２０ｇ（収率６７％、純度９８％）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル２が得られた。
ＨＰＬＣ（２６０ｎｍ、３４分間の運転）１４．２ ｍｉｎ；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９９．９（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈは、３００．１０を要する）。次いで、０℃でＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ中のＮＨ２ＯＨを加え数時間にわたって室温まで温めることにより、化合物３を形成した。ＬＣＭＳ ＭＨ＋ ３０１．１５。
（フェニル−安息香酸およびフェニル−安息香酸エステル（以下の実施例５を参照）を製造する一般方法）
（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ触媒およびＴＨＦ／Ｈ ２ Ｏ混合物を使用するスズキ手順）
（標準的な手順）
ＴＨＦ中の１．２当量の（２）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２に１当量のハロゲン化アリール（１）を加え、続いて、水を加え、そして室温で、８時間攪拌した。完結すると（通常、一晩）、それらの反応物を酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）および水（１ｍｌ）で希釈した。その有機層を分離し、そしてＮａＨＣＯ３（２×３ｍＬ）、水（１×３ｍＬ）、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして８ｍＬのガラスバイアル中で濃縮した。その残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣ逆相カラムに注入して、８０％を超える収率を得た。
（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ触媒およびＤＭＦ溶媒を使用するスズキ手順）
（標準的な手順）
ハロアレーン１およびボロン酸２を秤量し、そして反応フラスコに入れた。このＤＭＦに、５〜１０分間にわたって、アルゴンを散布し、続いて、ＴＥＡを加え、その反応物に軽くアルゴンを泡立たせた。固形Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒を一度に加えた。そのバイアルをアルゴンでフラッシュし、蓋をしっかりてかぶせ、そして約８０℃で攪拌または振とうした。反応が完結すると（一晩）、その反応物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ逆相カラムに注入した（収率８０％）。
（メチルＤＡＰ類似物の合成）
（実施例５：３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル−ヒドロキサム酸（８））
（Ｎ−トリフェニルメチルａｌｌｏ−スレオニンメチルエステル（２）の調製）
類似の手順については、以下を参照：Ｒｉｇｈｉ，Ｐ．；Ｓｃａｒｄｏｖｉ，Ｎ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｅ．；ｔｅｎ Ｈｏｌｔｅ，Ｐ．；Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ，Ｂ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，４（４），４９７−５００。
ａｌｌｏ−スレオニンメチルエステルＨＣｌ塩（１）（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、臭化トリチル（３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応は、ＴＬＣ（これは、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（４０：６０）（Ｒｆ＝０．３）で溶出する）で追跡できた。１２時間攪拌した後、この反応物を褐色オイルに濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍｌ）で希釈し、そして０．２Ｎクエン酸（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３．７３ｇ（収率８５％、純度９５％）の黄色固形物を得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）３０．９０分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）１４．８６分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．０６分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈは、３７６．１８を要する）。
（３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ）−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（３）の調製）
類似の手順については、以下を参照：Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．；Ｙａｓｕｏｋａ，Ｊ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｕｅｄａ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，９９９−１００２。
ｔｒｔ−ａｌｌｏ−スレオニンメチルエステル（２）（４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、純粋ＤＥＡＤ（２．９ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。３分後、この黄橙色反応溶液に、０℃で、ＤＰＰＡ（６．４ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。１時間後、その反応物を室温まで温めた。４０時間後、この反応は、ＴＬＣ（ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６４：２０：１６）（Ｒｆ＝０．６））およびＬＣＭＳにより、完結に達した。この黄色溶液を濃縮して、１８ｇの粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８８：１２）で溶出する）で精製して、蒸発後、３．５ｇの７０％純粋生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７６：２０：４）で溶出する）で再度精製して（脱離によって反応中に形成されたトリチルアルコールおよびクロチル副生成物を除去し）、濃縮および真空乾燥した後、１．６５ｇ（収率３８％）の淡黄色オイルを得た。そのトリチル保護基が、この試料にＨＰＬＣを実行している間にＴＦＡに晒したとき、加水分解することに注目せよ。
あるいは、この反応は、無水ＤＣＭ中で実行できた。上記手順に従って、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の５．４４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のｔｒｔ−ａｌｌｏ−スレオニンメチルエステル（２）と、ＰＰｈ３（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、純粋ＤＥＡＤ（３．４ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍｌ）中）およびＤＰＰＡ（６．３ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍｌ）中）とを使用する反応を組み合わせた。３日後、この反応は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、さらに進行しなくなった。同じワークアップ後、収率５１％で、２．９７ｇの生成物が得られた。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）４０．５分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）１６．３２分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．７分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０１．２（Ｃ ２４ Ｈ ２５ Ｎ ３ Ｏ ２ ＋Ｈは、４０１．１５を要する）。
（２−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｒ）−アジド−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（４）の調製）
Ｔｒｔ−アジド−Ｔｈｒ−ＯＭｅ（３）の溶液（４．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、室温で、攪拌しつつ、９５％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（６０ｍｌ）に溶解した。２．５時間後、その反応は、ＬＣＭＳにより完結した。この淡黄色溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）で希釈した。その水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、次いで、乾燥状態まで凍結乾燥した。その白色固形物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（１００ｍｌ）に溶解し、再度、乾燥状態まで凍結乾燥して、むらのない粉末を生成し、できるだけ多くのＴＦＡを除去した。白色固形物のアジド−Ｔｈｒ生成物（４）、２．２６ｇ（収率９７％、純度９５％）は、そのＨＣｌ塩として得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）７．９１分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）３．３６ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）０．４８分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １５９．３（Ｃ５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２＋Ｈは、１５９．０８を要する）。
（３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（６）の調製）
アジド−Ｔｈｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（４）（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５）（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）無色攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、その反応は、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）（Ｒｆ＝０．３））およびＬＣＭＳにより、完結に達した。この反応物を減圧下にて褐色タールまで蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、そして０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗褐色固形物を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出する）でさらに精製して、蒸発し真空乾燥した後、２４５ｍｇ（収率６７％）の純粋生成物を得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）３３．８７分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）１５．６１分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．２５分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６７．２（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈは、３６７．１７を要する）。
（３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（７）の調製）
乳白色沈殿物がなくなるまで超音波処理することにより、ビフェニルアジド−Ｔｈｒメチルエステル（６）（２４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を製造した。その反応溶液に３０秒間窒素を泡立たせた後、１０％Ｐｄ／Ｃを一度に加えた。この反応物を、窒素下にて、室温で攪拌した。この反応物をアスピレーターで真空に晒して、この窒素を除去し、次いで、バルーン圧（約１ａｔｍ）で水素ガスに開放した。この反応物を３時間攪拌し、その時点で、この水素を窒素と入れ替えた。この反応物をセライトのパッドで濾過して、パラジウムを除去した。そのセライトのパッドをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。ＭｅＯＨの合わせた画分を減圧下にて蒸発させ、そして真空乾燥して、白色固形物として、２２５ｍｇ（収率９９％）の純粋生成物（７）を得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）１０．７９分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）２．２１分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４１．２（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈは、３４１．１８を要する）。
（３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−［（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル−ヒドロキサム酸（８）の調製）
ビフェニル−アミノ−Ｔｈｒメチルエステル（７）（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）攪拌懸濁液に、新たな固形ＮａＯＭｅ粉末（４３０ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で、窒素下にて、２分間攪拌した後、湿潤ｐＨ紙での反応物のｐＨは、約７〜８であった。この懸濁液を白色固形物の大粒子から細かく分割した乳白色粘稠性へと変化させた。小部分のＮａＯＭｅ（５０〜１００ｍｇ）を加えてその反応を２分間平衡させることにより、この反応物のｐＨを調べた。ＮａＯＭｅの最終部分を加えた後（全体で２５０ｍｇ）、この反応物のｐＨは、安定な１１〜１２に達した。この反応は、ｐＨ１１で開始し、そして急速に進行した。３０分後、この反応は、ＬＣＭＳで決定されるように、８５％完結に達し、その反応物を−１０℃の浴に入れた。その冷混合物を、ブフナー漏斗にて、細かい濾紙で濾過した。その白色残留物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。その有機画分を集め、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物（７５０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１個の１５０ｍｇ部分のみ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）、ＡｃＣＮ（１００μｌ）および水（１００μｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明な濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。その精製は、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０Ｃ１８カラム（これは、２２ｍＬ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。ＴＦＡ塩としての生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量）に溶解し、そして再度凍結乾燥して、ＨＣｌ塩（収率２３％）として、１１．５ｍｇの白色粉末を得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）１９．３１分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）９．３９分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）１．９８分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４２．２（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈは、３４２．１７を要する）。
（４’−ベンズアミドビフェニルスレオニンヒドロキサム酸の合成）
（実施例６：ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−Ｂｏｃ−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（ｌＳ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（６））および
（実施例７：ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（７））
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミド（１）の合成）
手順：
ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．３１０ｇ、５２．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ＯＢｎ）ＯＨ（１４．０１ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．０１ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．９０ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、攪拌しつつ、ジイソプロピルエチルアミン（２８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、２０時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。その有機層を１．０Ｍ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１４．５ｇの白色固形物を得た。その粗固形物をトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液で処理し、そして２．５時間攪拌した。この反応混合物を回転蒸発で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、暗橙色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、淡黄色オイルとして、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミド（Ａ）（８．９ｇ）が得られた。Ｒｆ（シリカゲル上の５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．２。
（（１Ｓ，２Ｒ）−４’−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシカルバモイル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル４−カルボン酸（３）の調製）
４，４’−ビフェニルジカルボン酸２（１．３６０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰ（２．００７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−３，Ｎ−ビス−ベンジルオキシ−ブチルアミド１（９４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を１８時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層を１．０Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗黄色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、黄色固形物として、２１０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ）−４’−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシカルバモイル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル４−カルボン酸３（収率１３％）が得られた。Ｒｆ＝０．８０（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ ５３９．１（Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２Ｏ６＋Ｈは、５３９．２２を要する）。
（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−（Ｂｏｃ）−アミノ−プロピル）−アミド］−４−［（２Ｒ）−ベンジルオキシ−（１Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（５）の調製）
ビフェニルカルボン酸３（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル４（７１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗白色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、１９４ｍｇ（収率７５％）のビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−（Ｂｏｃ）−アミノ−プロピル）−アミド］−４−［（２Ｒ）−ベンジルオキシ−（１Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイル−プロピル）−アミド］５が得られた。Ｒｆ＝０．１５（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９５．２（Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４Ｏ７＋Ｈは、６９５．３５を要する）。
（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−Ｂｏｃ−アミノ−プロピル］−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（６）の調製）
ジベンジル保護スレオニンヒドロキサム酸５（１９０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０％／Ｃ、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を充填し、そして水素雰囲気（バルーン圧）にて、１６時間攪拌した。その粗混合物をセライトのプラグ（これは、２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ）で溶出する）で濾過し、そして濃縮して、橙色シロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色発泡体（融点７５〜７７℃）として、１１０ｍｇ（収率７８％）のビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−Ｂｏｃ−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］が得られた。Ｒｆ＝０．２０（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１５．４（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ７＋Ｈは、５１５．２６を要する）。
（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］（７）の調製）
Ｂｏｃ保護アミン６（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）で処理し、そして２．５時間攪拌した。その反応混合物を回転蒸発で濃縮して、褐色シロップを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮの勾配５〜７０％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、３６分間）で精製し、集めた画分を凍結乾燥すると、白色固形物として、１４ｍｇ（収率２１％）のビフェニル４，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アミノ−プロピル）−アミド］４−［（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−アミド］が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５．３（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５＋Ｈは、４１５．２０を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、３６分間の運転）１８．２分間。
（実施例８：Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（２Ｓ）−２−｛［４−（４−エチルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセトアミド（４）の合成）
（３−アセチルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（２）の調製）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ＤＡＰ−Ｈ（１）（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８３μＬ、６．０ｍｍｏｌ）の濁った混合物に、室温で攪拌しつつ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の無水酢酸を加えた。４時間後、その透明淡黄色溶液は、ＬＣＭＳにより、完全に反応した。その反応物を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、そして０．１Ｍ ＮａＨＳＯ４（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物として、１．１ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、０．９９ｇ（収率９０％）のアシル−ＤＡＰ（２）を得た。
（（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルトリチル樹脂（３）の調製）
Ｆｍｏｃ−ＤＡＰ（Ａｃ）−Ｈ（１）（９８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．７ｍｌ）溶液を製造した。２分間振盪した後、室温で振盪しつつ、脱保護Ｈ２Ｎ−Ｏ−Ｔｒｔ樹脂（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、この活性化酸を加えた。［この樹脂からのＦｍｏｃ基の脱保護は、２時間にわたって、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２０％ピペリジンを使用して、２回達成した。この樹脂を、排出し、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した］。２０時間振盪した後、その反応物を排出し、ＤＭＦ（２×５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。この樹脂を乾燥させ、次の反応でそのまま使用した。
（Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（２Ｓ）−２−｛［４−（４−エチルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセトアミド（４）の調製）
（（２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルトリチル樹脂（３）の調製）
この樹脂を、２時間にわたって、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２０％ピペリジンで、２回処理した。この樹脂を排出し、そしてＤＭＦ（２×５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。この樹脂を真空乾燥した。４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）溶液を製造した。２分間振盪した後、室温で振盪しつつ、脱保護Ｈ−ＤＡＰ（Ａｃ）−Ｔｒｔ樹脂（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、この活性化酸を加えた。１８時間振盪した後、その反応物を排出し、そしてＤＭＦ（２×５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５ｍｌ）で洗浄した。この樹脂を真空乾燥した。ＴＦＡ（５００μＬ）、ＤＣＭ（５００μＬ）および水（５０μＬ）の溶液で２５分間処理することにより、この樹脂から生成物を開裂した。この樹脂を濾過し、そして新たなＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡおよびＤＣＭ画分を、減圧下にて、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。この精製は、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。その固形残留物をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍｌ）から再度凍結乾燥して、８．６ｍｇの純粋生成物（４）（収率約２１％）を得た。
（実施例９：４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（３）の合成）
（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドトリチル樹脂（２）の調製）
ＤＣＭ（１１ｍｌ）中にビフェニル−ＤＡＰ（Ａｌｌｏｃ）−Ｔｒｔ樹脂（１）（５００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルバルビツール酸（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、室温で、アルゴン下にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にアルゴンを散布し、１６時間振とうした。明るい黄色の混合物を排出し、ＤＭＦ（８×１０ｍｌ）およびＤＣＭ（８×１０ｍｌ）で洗浄した。この樹脂を真空乾燥して、脱保護ＤＡＰ樹脂２を得た。
（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（３）の調製）
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の脱保護ＤＡＰ樹脂（２）（１６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびルチジン（１９０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（８５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間振盪した後、この混合物を排出し、そしてＤＭＦ（１０×２ｍｌ）およびＤＣＭ（５×２ｍｌ）で洗浄した。ＴＦＡ／水（４：１）（１．５ｍｌ）で処理することにより、この樹脂から生成物を開裂した。４５分間振盪した後、濾過により、この樹脂からＴＦＡ溶液を集め、その樹脂をＴＦＡ（１ｍｌ）およびＴＦＡ／水（１：１）（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ画分を、減圧下にて、赤褐色固形物まで濃縮した。その生成物は、ＬＣＭＳで同定したが、分取ＨＰＬＣ（これは、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（２２ｍＬ／分の４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で、１６分間運転する）を使用する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。その固形残留物をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍｌ）から再度凍結乾燥して、白色固形物（３）（収率約９％）として、４ｍｇの純粋な生成物を得た。
（実施例１０：４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−アミド（３）（これは、上記実施例９の化合物２から継続した）の合成）
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の脱保護ＤＡＰ樹脂（２）（１２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびルチジン（２２５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジメチルカルバミル（１０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５時間振盪した後、この混合物を排出し、そしてＤＣＭ（５×２ｍｌ）、ＤＭＦ（５×２ｍｌ）およびＤＣＭ（５×２ｍｌ）で洗浄した。ＴＦＡ／水（４：１）（１．５ｍｌ）で処理することにより、この樹脂から生成物を開裂した。４５分間振盪した後、濾過により、この樹脂からＴＦＡ溶液を集め、その樹脂をＴＦＡ／水（１：１）（２ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ画分を、減圧下にて、赤褐色固形物まで濃縮した。その生成物は、ＬＣＭＳで同定したが、分取ＨＰＬＣ（これは、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（２２ｍＬ／分の４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で、１６分間運転する）を使用する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。その固形残留物をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（５ｍｌ）から再度凍結乾燥して、白色固形物（３）（収率約１３％）として、５ｍｇの純粋な生成物を得た。
（実施例１１：４’−エチル−ビフェニル−４−カルボン酸［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−アミド（２）の合成）
４ｍｌバイアル中にて、ビフェニル−ＤＡＰ−ヒドロキサメート（１）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−アミノ−アセトアルデヒド（６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）攪拌懸濁液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に続いて酢酸（６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応をＬＣＭＳで追跡した。１２時間攪拌した後、この濁った反応物は、５０％しか完結していなかった。この反応物を、減圧下にて、濃厚スラリーまで濃縮し、これを、ＤＭＳＯに溶解した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍＬ／分の３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間運転する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。乾燥した粉末をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１ｍｌ）および１Ｍ ＨＣ１（７００μＬ）に溶解した。５０℃で７５分間加熱した後、その反応混合物を乾燥状態まで再度凍結乾燥して、２×ＨＣｌ塩の白色粉末（収率約１７％）として、７．１ｍｇの生成物（２）を得た。
（実施例１２：Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミドの合成）
（４−フェニルエチニル−安息香酸（３）の調製）
４−ヨード−安息香酸メチルエステル１（２０．０ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン２（８．５６ｇ、８３．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中にて、アルゴン下で、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）と混合した。使用直前、無水ＴＨＦに、少なくとも５分間にわたって、酸素を含まない乾燥アルゴンを散布した。この反応物を１０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（１６ｍｌ）を加えた。冷却浴を除去し、この反応物を、室温で、アルゴン下にて、攪拌した。２．５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドで固形物を濾過により除いた。その有機濾液を、１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ ３ 飽和水溶液（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗固形メチルエステルを、ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）、６Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解した。その反応物を、透明な溶液が形成されるまで（約１時間）、７０℃で攪拌した。この反応は、ＬＣＭＳで追跡できた。この反応物を冷却し、そして水（５００ｍｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。そのｐＨをｐＨ６〜７で調節した。形成された白色固形物を集め、そして水（３×６０ｍｌ）およびヘキサン（３×６０ｍｌ）で洗浄した。固形物３を真空乾燥して、１７．３ｇ（９９％の純度でほぼ定量的な収量）を得た。
（３−ヒドロキシ−２−（４−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル（４）の調製）
４−フェニルエチニル−安息香酸３（１．５５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、スレオニン（１．６６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。１２時間後、その反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして０．５Ｍ ＨＣｌ（２×６０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍｌ）、５０％希釈ブライン（６０ｍｌ）、飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。真空乾燥すると、２．３４ｇの白色固形物が得られた（９９％の純度でほぼ定量的な収量）。
（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（５）の調製）
ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４．８１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（４．１６ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）冷却（−１０℃浴）懸濁液に、トラノイック−Ｔｈｒメチルエステル（４）（２．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を加えた。反応をＬＣＭＳで追跡する。２時間攪拌した後、その反応は、５０％完結した時点で、停止したように見える。１当量のＮａＯＭｅ（０．４１６ｇ）を追加する。３時間後、この反応は、７５％完結した。０．５当量のＮａＯＭｅ（０．２１ｇ）を追加する。４時間後、この反応は、９０％完結した。０．１５当量のＮａＯＭｅ（０．０６４ｇ）を追加し、全体で、１２．６５当量のＮａＯＭｅを加えた。その反応物のｐＨは、１１〜１２の間であり、そして約９５％の完結に達した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×６０ｍｌ）、５０％希釈ブライン（６０ｍｌ）、飽和ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を最小のＤＭＡに溶解した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（これは、逆相Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で運転する）を使用する）で精製した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥した。ＴＦＡ塩としての生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（８０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１３当量）に溶解し、そして再度凍結乾燥して、収率５５％および純度＞９７％で、１．３ｇの白色粉末を得た。
（実施例１３：３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−ブチル−ヒドロキサム酸（１０）の合成）
（３−（Ｒ）−アジド−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル（９）の調製）
化合物４の合成は、上で記述する。化合物（６）と同じ手順で、トラニル化合物（９）を製造した。生成物（９）は、収率９２％（９５２ｍｇ）で得られた。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）３２．６４分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）１５．０８分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）３．１６分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６３．１（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈは、３６３．１４を要する）。
（３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−（３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−ブチル−ヒドロキサム酸（１０）の調製）
トラニル−アジド−Ｔｈｒメチルエステル（９）（７２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（５２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、その反応は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））およびＬＣＭＳで判断することにより、完結に達した。この反応物を減圧下にて濃縮して、象牙色固形物を得た。その粗アミノ−ホスフィンをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。このアミノ−ホスフィン溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に続いて新たな固形ＮａＯＭｅ粉末（１．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、乳白色ｐＨ１０懸濁液を得た。３６時間後、この反応は、ＬＣＭＳにより、完結した。その反応物を減圧下にて蒸発して、黄色固形物を得、これを、真空乾燥した。その粗生成物（２．７５ｇ）をエーテル（３×５０ｍｌ）で粉砕して不純物（Ｐ（Ｏ）Ｐｈ３）を除去し、次いで、１５分間にわたって超音波を使って、無水ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解した。細かい白色粉末を吸引濾過し、その透明黄色含エタノール部分を小容量まで濃縮した。その粗生成物をＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８ ７５×３００ｍｍカラム）（これは、５〜７０％の勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で５５分間運転する）で精製した。精製した画分を共にプールし、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。ＴＦＡ塩としての生成物をＡｃＣＮ／水（５０：５０）（１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量）に溶解し、そして再度凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として、３２５ｍｇの淡黄色粉末（収率４３％）を得た。
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、４１分間の運転）１８．３１分間；ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ、１７分間の運転）９．１１分間；ＬＣＭＳ：ＬＣ（２１４ｎｍ）１．９１分間、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８．１（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈは、３３８．１４を要する）。
（４’−（Ｎ−アシルアミノ）−Ｔｏｌａｎ Ｄａｐ類似物の合成）
（実施例１４：４−（｛４−［（アミノアセチル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドの合成）
（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミド（２）の調製）
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．７５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＥＤＣＩ（１．９９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、４−ヨードアニリン１（２．２９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応をＴＬＣ（２５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｒｆ＝０．６））でモニターした。２４時間後、その溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２．９００ｇ（収率７７％）の白色固形物を得た。
（（２Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−（４−エチニル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４）の調製）
４−エチニル安息香酸３（９１０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩（１．９０３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４３２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９１０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２．１４０ｇ（収率９９％）の黄褐色固形物（融点＝１１０〜１１１℃）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４６．９（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈは、３４７．１０を要する）。
（２Ｓ）−３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−［（４−エチニルフェニル）カルボニルアミノ］プロパン酸メチル（４）（２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（２）（４７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２流で数回パージし、そしてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２２時間攪拌し、次いで、回転蒸発により、濃縮した。その粗黒色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に２回かけて、黄色発泡体として、２８５ｍｇ（８３％）の（２Ｓ）−３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−（｛４−［２−（４−｛２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル）エチニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（５）を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）溶液に、０℃で、２５重量％ＮａＯＭｅ（４６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、（２Ｓ）−３−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−（｛４−［２−（４−｛２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル）エチニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（４）（２７９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、０℃で、３０分間、そして室温で、２．５時間攪拌した。その反応混合物を４：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。層分離し、その水層を４：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）でもう１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残留物を１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、白色粉末として、１８０ｍｇ（６４％）のＮ−（４−｛２−［４−（Ｎ−｛１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］アセトアミド（６）を得た。
オーブン乾燥したフラスコ（これは、Ｎ−（４−｛２−［４−（Ｎ−｛１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝カルバモイル）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−［（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］アセトアミド（６）（１３０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を含有する）に、１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。得られたピンク色溶液を２時間攪拌し、そして濃縮して、ピンク色粘性物質を得た。その粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）でリンスし、回転蒸発で濃縮し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２００μＬ）溶液を加え、得られた沈殿物を濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、淡黄褐色粉末として、９０ｍｇの４−（｛４−［（アミノアセチル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミドを得た。
（ヨードアニリンと臭化ブロモアセチルとの反応）
４−ヨードアニリン（４３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、５分間にわたって、臭化ブロモアセチル（１７５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を１時間撹拌し、モルホリン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、ワックス状黄褐色固形物として、６３０ｍｇ（９１％）のＮ−（４−ヨードフェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミドが得られた。この生成物を、実施例１４と類似の様式で、類似物に変換した。
（実施例Ａ：４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステルの調製）
４−ヨード−安息香酸（５．４９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３．０８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．３３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍｌ）攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．７ｍｌ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、このＨＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（１）を一度に加えた。１２時間後、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（５００ｍｌ）で希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２×８０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。その残留物をシリカの濾過プラグ（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出する）で濾過した。生成物を有する画分を蒸発させて、収率９３％で、９．３ｇの生成物（３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル）を得た。この生成物を、前記実施例と類似の様式で、類似物に変換した。
（実施例１５：Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）（４−｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エチニル｝フェニル）カルボキサミド（５））
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（３）の調製）
アルキン１（７４５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド２（９０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＮ２流で２分間パージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を４０時間攪拌し、回転蒸発で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（４０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、淡黄色粉末（融点１４３〜１４４℃）として、０．８３３ｇ（収率８０％）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（４−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル３を得た。Ｒｆ＝０．３（２５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６６．１（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５＋Ｈは、３６６．１３を要する）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、４７分間）１５．３分間。
（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（４）の調製）
ベンズアルデヒド３（０．８２２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応をＴＬＣ（２５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）でモニターした。４時間攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色シロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、粘稠な白色発泡体として、０．８４４ｇ（収率８６％）の４が得られた。
（（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４００ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５重量％、１．８６０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、メチルエステル４（８２９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間、そして室温で、４時間攪拌した。この反応物を１．０Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチし、回転蒸発で濃縮して、有機溶媒を除去し、そしてＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈した。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜３５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、１６分間）により、その粗生成物混合物について、８５％の純度が明らかとなった。集めた画分を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し凍結乾燥すると、綿毛状白色固形物として、７０１ｍｇ（８１％）の５が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３８．１（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈは、４３８．２０を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、１６分間の運転）８．７分間。
（ヒドロキサム酸トラニルを合成する樹脂手順）
（実施例１６：４−［（４−｛［（ベンジルアミノ）アセチル］アミノ｝フェニル）エチニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミドの合成）
１．Ｆｍｏｃヒドロキシルアミン樹脂のカップリング
ＤＣＭを加えて３０分間振盪することにより、この樹脂を予め膨潤した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ中にて、２０％ピペリジンを加え、その樹脂を１．２５時間振盪し、最後に排出し、そしてＤＭＦで２回、ＤＣＭで２回洗浄した。完全に排出した後、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを加えて、１．２５時間で、開裂に達した。この樹脂をＤＭＦで４回、ＤＣＭで４回洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコで、このアミノ酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ ｔＢｕ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−ＤＡＰ Ｂｏｃ−ＯＨ、４当量）を混合し、ＨＡＴＵ（４当量）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（８当量）を加え、そして２〜３分間攪拌した。その混合物をこの樹脂に加え、そして２０〜２４時間振盪した。引き続いて、この樹脂を排出し、そして標準的な洗浄（ＤＣＭで１回、ＤＭＦで４回およびＤＣＭで４回）にかけた。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを加えることにより、このアミノ酸からこのＦｍｏｃを除去し、そして１．２５時間振盪し、排出し、そして標準的な洗浄（ＤＣＭで１回、ＤＭＦで４回およびＤＣＭで４回）にかけた。
２．４−ヨード安息香酸のアミノ酸樹脂へのカップリング
４−ヨード安息香酸（４当量）、ＨＢＴＵ（４当量）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を数分間振盪した。引き続いて、ヒューニッヒ塩基（８当量）を加え、その混合物をさらに２〜３分間振盪した。次いで、調製したＴｈｒまたはＤＡＰ樹脂（Ｆｍｏｃ除去、７．５ｇ、５．７７５ｍｍｏｌ）に、この予め活性化した混合物を加えた。その反応物を１２〜１６時間振盪し、続いて、標準的な洗浄（ＤＣＭで１回、ＤＭＦで４回およびＤＣＭで４回）にかけた。
３．樹脂でのアルキンカップリング
４−ヨード安息香酸樹脂（４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）に、４−アミノフェニルアセチレン（３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４当量）、ＣｕＩ（０．０８当量）およびＴＨＦ（アルゴンでパージ）を加えた。１分間混合した後、ＴＥＡ（４．５当量）を加え、その反応物を、室温で、アルゴン下にて、１２時間振盪した。
４．樹脂での塩化ブロモアセチルとのアニリンカップリング
アニリン樹脂（４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（３０ｍＬ）ルチジン（１０当量）を加え、そして１分間振盪した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（８当量）をゆっくりと加えた。この添加後、そのスラリーを１．５〜１．７５時間振盪した。引き続いて排出し、次いで、ＤＣＭで２回、ＤＭＦで４回、そしてＤＣＭで４回の洗浄を実行した。
５．樹脂でのアミンとの置換
このブロモアセチル樹脂（１２５ｍｇ）にＮＭＰ（１．５ｍＬ）を加え、続いて、アミン（０．２ｇまたはｍＬ、すなわち、過剰）を加え、そのスラリーを、室温で、１２〜１６時間振盪した。その塩を中和するために、ＴＥＡを加えた。このイミダゾールを、３８℃で、２４時間加熱した（アニリンの場合、３８℃て、４８時間加熱した）。その反応混合物を排出し、そしてＤＭＦで４回およびＤＣＭで４回洗浄した。
６．樹脂からの開裂およびＴｈｒ ｔＢｕおよびＤＡＰ Ｂｏｃの脱保護
この樹脂（１２５ｍｇ）を、室温で、４５時間にわたって、ＴＦＡ／水（８０：２０ ｖ／ｖ）（１．５ｍＬ）に浸漬した。開裂すると、その溶液を集め、その樹脂をさらに多くのＴＦＡ／水混合物（０．７５ｍＬ）で洗浄した。このＴＦＡ／生成物溶液に、アセトニトリル／水溶液（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）および純水（２．５ｍｌ）を加えた。その混合物を、液体窒素中にて、約１５分間凍結し、そして凍結乾燥した。その無水残留物を、このアセトニトリル／水溶液（１：１ ｖ／ｖ、１０ｍｌ）に再度溶解し、続いて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（塩基性窒素１個あたり１．２当量）に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥して、粉末を得た。
（３’−ニトロ−トランスレオニンヒドロキサム酸の合成）
（実施例１７：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ベンズアミド）
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（３）上での（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−第三級ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−エチニル−ベンズアミドの調製）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて、２時間にわたって、樹脂１（０．５２２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）を膨潤し、そして排出した。この樹脂を、１時間にわたって、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（４×６ｍＬ）およびＤＣＭ（４×６ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、４−エチニル安息香酸２（０．１６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２８０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、１５分間攪拌し、この樹脂に加えた。３６時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（４×６ｍＬ）およびＤＣＭ（４×６ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、０．４９５ｇの黄色樹脂を得た。
（（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂３（１００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。１−ヨード−３−ニトロベンゼン４（８７．１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液をＮ２泡の流れで２分間パージし、この樹脂に加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２６時間振盪した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分間）および凍結乾燥にかけると、白色発泡体として、６．０ｍｇ（収率２２％）の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ベンズアミドが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８４．２（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ６＋Ｈは、３８４．１５を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分間の運転）１５．２分間。
（４’−トリフルオロメトキシ−Ｔｏｌａｎ Ｄａｐヒドロキサム酸の合成）
（実施例１８：（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５））
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（３）上の（１Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｂｏｃ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−エチニル−ベンズアミドの調製）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中にて、２時間にわたって、樹脂１（１．３３０ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）を膨潤し、そして排出した。この樹脂を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にて、１時間にわたって、２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（３×１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、４−エチニル安息香酸２（０．４０８ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７０ｍＬ、４．４７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３７７ｇ、２．７９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１５分間攪拌し、この樹脂に加えた。３６時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（３×１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、１．２９０ｇの黄色樹脂を得た。
（（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンズアミド（５）の調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂３（１２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。４−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン４（９６．８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液をＮ２泡の流れで２分間パージし、この樹脂に加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２４時間振盪した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）で２０分間開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜５５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分間）および凍結乾燥にかけると、白色固形物として、９．０ｍｇ（収率２５％）の（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−ベンズアミドが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８．０（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈは、４０８．１１を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分間の運転）１８．０分間。
（実施例１９：Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミドの合成）
この４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（２）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、８８７３−８８７９において、Ｗａｎｇ ＳｈｅｎおよびＬｅ Ｗａｎｇの方法により製造した。
４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（２）（５．７６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（２．５７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（ＴＭＰＰ）（２５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン散布（５分間）ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。その反応物に、１分間にわたって、アルゴンを散布した。その攪拌反応混合物にＴＥＡ（７．５ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、これを、次いで、アルゴン下にて、８５℃で、３．５時間加熱した。その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（３００ｍｌ）で希釈した。その有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍ１）、１Ｍ ＮａＯＨ（３×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、５．２５ｇの粗生成物を得た。このオイルを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン約２０ｍｌで処理し、これを加熱して、その残留物を溶解した。フラスコの壁を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（５ｍｌ）で洗浄し、これを冷却すると、白色固形物として、１．４５ｇの純粋生成物（収率３１％）が得られた。その粗反応生成物の残りをフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ（８％）／ヘキサンを使用する）で精製した。その純粋画分を蒸発させ、そして真空乾燥して、追加生成物（典型的には、２５〜３０％の追加収率）を得た。
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２（１８），２８５７−２８６０における、Ｗａｎｇ ＳｈｅｎおよびＳｈｅｅｌａ Ａ．Ｔｈｏｍａｓの方法に従って、４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（４）を製造した。
（４−（４−フェニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（５）の調製）
メチルエステル４（１．４５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、この反応物が透明に変わるまで、４５分間にわたって、還流状態まで加熱した。出発物質の全ては、ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより、尽きていた。この反応物を室温まで冷却し、一部のＭｅＯＨ（約５０ｍｌ）を、減圧下にて蒸発することにより、除去した。その混合物に水（１００ｍｌ）を加えた。ｐＨ紙により酸性となるまで（ｐＨ２）、その攪拌溶液に濃ＨＣｌを滴下した。形成された白色沈殿物を吸引濾過により集めた。その固形物を水（３×２０ｍｌ）およびヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥後、収率９９％で、１．３５ｇの生成物酸５を得た。化合物５の化合物７への引き続いた変換は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（化合物５）の合成について実施例１２で記述した方法に従って、実行した。ＬＣＭＳ ＭＨ＋ ３６３．１３。
（実施例Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−４−［４−（４−アミノフェニル）ブタ−１，３−ジイニル］ベンズアミドの合成）
（２−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２）の調製）
４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（１）（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）攪拌溶液にＤＩＥＡ（１０．５ｍｌ、６０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、このＨ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅを一度に加えた。室温で１２時間後、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）（５００ｍｌ）で希釈した。その有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。その残留物をシリカ濾過プラグ（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出する）で濾過した。生成物を有する画分を蒸発させて、収率９１％で、８．０２ｇの生成物を得た。化合物２の最終ヒドロキサム酸（例えば、実施例８９２）への引き続いた変換は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−フェニルエチニル−ベンズアミド（化合物５）について実施例１２で記述した方法に従って、実行した。
（１，３−ジイニル類似物（例えば、以下の実施例２０）を製造するための４−（ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（４）の合成）
（４−（４−トリメチルシラニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル（３）の調製）
４−ヨード安息香酸メチル２（４．５１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、光の非存在下で、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリメチルシリル−１，３−ブタジイン１（５．２４０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０℃で、３時間、そして室温で、３０時間攪拌した。回転蒸発で溶媒を除去すると、粗黒色残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色固形物（融点＝６７〜６８℃）として、３．４５０ｇ（収率７９％）の４−（４−トリメチルシラニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル３を得た。
（４−（ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸（４）の調製）
水酸化カリウム（３．７００ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、そして光の非存在下にて、４−（４−トリメチルシラニル−ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸メチルエステル３（３．４２０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に加えた。１６時間攪拌した後、その反応を１．０Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、１：１のヘキサン／ベンゼン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、褐色固形物（融点＞２３０℃）として、２．１００ｇ（収率９１％、純度９８％）の４−（ブタ−１，３−ジイニル）−安息香酸４を得た。ジイン４は、室温で不安定であることが分かったものの、０℃では、ＴＬＣで少量の分解が認められたにすぎず、数週間保存できた。Ｒｆ＝０．２（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分間の運転）１６．０分間；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １７１．０（Ｃ１１Ｈ６Ｏ２＋Ｈは、１７１．０４を要する）。
（３’−ニトロフェニル−ジアセチレン−Ｄａｐヒドロキサム酸の合成）
（実施例２０：Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−２−アミノエチル）｛４−［４−（３−ニトロフェニル）ブタ−１，３−ジイニル］フェニル｝カルボキサミド（６））
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（２）上のＦｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＮＨＯＨの調製）
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（３．２８８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液を２時間振盪し、そして排出した。この樹脂を、１時間にわたって、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで二度目の処理をし、ＤＭＦ（３×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３．１７５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８２９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、３分間攪拌し、この樹脂に加えた。４８時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、３．５３０ｇの黄色樹脂を得た。
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（４）上での（Ｓ）−Ｎ−（２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−ブタ−１，３−ジイニル−ベンズアミドの調製）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中にて、２時間にわたって、樹脂２（３．５３０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．７１ｍｍｏｌ／ｇ）を膨潤し、そして排出した。この樹脂を、１時間にわたって、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、４−ブタ−１，３−ジイニル−安息香酸３（１．０７６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４５７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０４８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４５分間攪拌し、この樹脂に加えた。４８時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、３．３５ｇの淡褐色樹脂を得た。
（（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（６）の調製）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂４（１７６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。１−ヨード−３−ニトロベンゼン５（１１８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液をＮ２泡の流れで２分間パージし、この樹脂に加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３６時間振盪した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（４×３ｍＬ）、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）で洗浄し、そして１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（４．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、３０分間）および凍結乾燥にかけると、白色固形物として、１２．０ｍｇ（２２％）の４７０が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２．９（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５＋Ｈは、３９３．１１を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、３０分間の運転）１４．９分間。
（４’−ベンズアミドジアセチレンＤａｐヒドロキサム酸の合成）
（実施例２１：Ｎ−（（２Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（３））
（Ｎ−（（２Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（３）の調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂１（１４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。４−エチニルベンズアミド２（１２４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、この樹脂を５分間かき混ぜた。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を加え、この樹脂を６０時間かき混ぜた。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして２０分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜５５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２６分間）および凍結乾燥にかけると、２．６ｍｇ（収率５％）のＮ−（（２Ｓ）−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミドが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４．０（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４＋Ｈは、４３４．１９を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２６分間の運転）１５．３分間。
（樹脂上のＮ−［４−ブタジイニル−ベンゾイル］−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）の合成（引き続いて実施例２２および２３を製造する））
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（２）上での（２Ｓ，３Ｒ）−２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−第三級ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミドの調製）
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（３．１８８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液を２時間振盪し、そして排出した。この樹脂を、１時間にわたって、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで二度目の処理をし、ＤＭＦ（３×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２．９２７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７９８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、３分間攪拌し、この樹脂に加えた。２４時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（４×４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、３．５００ｇの黄色樹脂を得た。
（ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂（４）上での４−ブタ−１，３−ジイニル−Ｎ−（２−第三級ブトキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミドの調製）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中にて、２時間にわたって、樹脂２（２．０３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．７７ｍｍｏｌ／ｇ）を膨潤し、そして排出した。この樹脂を、１時間にわたって、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして完全に排出した。別のフラスコにて、４−ブタ−１，３−ジイニル−安息香酸３（０．６１７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８３４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５８８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、４５分間攪拌し、この樹脂に加えた。３６時間振盪した後、その混合物を排出し、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、１．９００ｇの淡褐色樹脂を得た。
（ジアセチレンスレオニンヒドロキサム酸の合成）
（実施例２２：（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（３））
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂１（これは、先の合成から得た）（１００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。３−ヨードベンジルアミン塩酸塩２（８３．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液をＮ２泡の流れで２分間パージし、この樹脂に加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３６時間振盪した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（４×２ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２ｍＬ）で洗浄し、そして１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で２０分間開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２８分間）および凍結乾燥にかけると、白色固形物として、４．３ｍｇ（１４％）の（２Ｓ，３Ｒ）−４−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ブタ−ｌ、３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミドが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２．０（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈは、３９２．１５を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２８分間の運転）１０．０分間。
（ジアセチレンベンジルアミン類似物の合成）
（実施例２３：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（４））
（樹脂（３）上のスレオニンジアセチレンベンズアルデヒドの調製）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中にて、１４時間にわたって、樹脂１（１．００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を予め膨潤し、そして排出した。４−ヨードベンズアルデヒド２（７１５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、２分間にわたって、Ｎ２でパージし、この樹脂に加えた。５分間混合した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４８時間振盪した。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（４×２０ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、１．１００ｇの暗黄色樹脂を得た。
（（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（４）の調製）
テフロン（登録商標）で裏打ちしたネジ蓋をしたバイアル（これは、樹脂結合ジアセチレンベンズアルデヒド３を含有する）に、モルホリン（７５μＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）オルトギ酸トリメチル（１００μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を加えた。この樹脂を１０分間かき混ぜ、酢酸（１００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（４０．０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液で連続的に処理し、そして４４時間振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄し、そして排出した。この樹脂の開裂は、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）で処理して２０分間振盪することにより、達成した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗黄色残留物を得た。集めた画分のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜３５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、１８分間）による精製および凍結乾燥が、綿毛状黄色固形物として、１９．０ｍｇ（２９％）の４７２を与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２．０（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈは、４６２．１０を要する）；ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、１８分間の運転）１０．３分間。
（４’−ベンズアミドジアセチレンスレオニンヒドロキサム酸の合成）
（実施例２４：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル３−ベンズアミド（５））
（Ｎ−（２−トリチル−アミノ−エチル）−４−エチニル−ベンズアミド（３）の調製）
４−エチニル安息香酸１（２９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−トリチルエチレンジアミン２（８１０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（融点５０〜５１℃）として、８３６ｍｇ（収率９７％）のＮ−（２−トリチル−アミノ−エチル）−４−エチニル−ベンズアミド３を得た。Ｒｆ＝０．４０（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
（（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミド（５）の調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂４（１５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を膨潤し、そして排出した。４−エチニルベンズアミド３（１５１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、この樹脂を５分間かき混ぜた。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を加え、この樹脂を６０時間かき混ぜた。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして２０分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２６分間）による精製および凍結乾燥が、２．０ｍｇ（収率４％）の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−｛４−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンズアミドを与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４９．１（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５＋Ｈは、４４９．１８を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２６分間の運転）１７．０分間。
（３’−ピリジンジアセチレンスレオニンヒドロキサム酸の合成）
（実施例２５：Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−ピリジン−３−イル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（３））
（Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−ピリジン−３−イル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミド（３）の調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、１時間にわたって、樹脂１（１４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を膨潤した。３−エチニルピリジン２（３８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、この樹脂を５分間かき混ぜた。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を加え、この樹脂を７２時間かき混ぜた。この樹脂を排出し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄し、そして２０分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で開裂した。その溶液を集め、この樹脂を追加１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）でリンスした。開裂画分を合わせ、ニートＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして回転蒸発で濃縮して、粗褐色残留物を得た。集めた画分のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ勾配５〜６５％、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ分析３００ｎｍ、２４分間）による精製および凍結乾燥が、４．４ｍｇ（収率１１％）のＮ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−（４−ピリジン−３−イル−ブタ−１，３−ジイニル）−ベンズアミドを与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６４．０（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４＋Ｈは、３６４．１３を要する）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（３００ｎｍ、２４分間の運転）１１．２分間。
（実施例２６：Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）｛４−［４−（６−モルホリン−４−イル（３−ピリジル））ブタ−１，３−ジイニル］フェニル｝カルボキサミド（５）の合成）
（４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステルの調製）
４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２（１８）、２８５７−２８６０における、Ｗａｎｇ ＳｈｅｎおよびＳｈｅｅｌａ Ａ．Ｔｈｏｍａｓの方法により製造した。
４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−安息香酸メチルエステル（１）（９．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、エチニル−ピリジン（２）（５．４３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（ＴＭＰＰ）（４２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン散布（５分間）ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。その反応物に、１分間にわたって、アルゴンを散布した。その攪拌反応混合物にＴＥＡ（１２．５ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）を加え、これを、次いで、アルゴン下にて、８５℃で、３時間加熱した。その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（５００ｍｌ）で希釈した。その有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（２×８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、飽和ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。その残留物をシリカゲル濾過プラグ（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出する）で濾過した。生成物を含む画分を蒸発させて、良好な純度（約９６％の純度）で、９．０６ｇの生成物を得た。その物質を、さらに精製することなく、取り出した。
（４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル−安息香酸（３）の調製）
４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸メチルエステル（９．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１５ｍｌ）の６Ｍ水溶液を加えた。その反応溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応は、混合物を停止し、透明にはならなかった。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、その反応が副生成物を形成していることが示された。この反応物を室温まで冷却し、減圧下での蒸発により、一部のＭｅＯＨ（約２００ｍｌ）を除去した。この混合物に水（４００ｍｌ）を加えた。ｐＨ紙により酸性となるまで（ｐＨ２）、その攪拌溶液に濃ＨＣｌを滴下した。形成された黄色沈殿物を吸引濾過により集めた。その固形物を水（３×２０ｍｌ）およびヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにより、この混合物には、約４０％の生成物が存在していることが示された。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ（８〜１０％）／ヘキサンを使用する）で精製した。その純粋画分を蒸発させ、そして真空乾燥して、収率５０％で、４．２ｇの生成物３を得た。
（［４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイル］−ＨＮ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）ヒドロキサム酸トリチル樹脂（４）の調製）
実施例２６と同じ手順に従って、ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂に予め装填した第三級ブチル保護スレオニンに、４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（３）をカップリングした。このカップリングは、ＤＩＣおよびＨＯＢＴを使用した。［Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ｃａｔ．＃０１−６４−０１６５から購入した］。
（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−４−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンズアミド（５）の調製）
バイアル（これは、２−クロロピリジン樹脂（４）（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する）に、モルホリン（３００ｕＬ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物をアルゴンでパージし、そして２４時間にわたって、８５〜９０℃まで加熱した。この樹脂を排出し、そしてＤＭＦおよびＤＣＭで交互に数回洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍｌ）で４５分間処理することにより、この樹脂から生成物を開裂した。この樹脂を濾過し、そして新たなＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡおよび有機画分をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。この精製は、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍＬ／分、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で、１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、ＴＦＡ塩（収率約３２％）として、２．２ｍｇの純粋生成物を得た。
（実施例２７：４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（４）の合成）
（２−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−第三級ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサム酸トリチル樹脂（３）の調製）
４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−安息香酸（２）（１．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．９８ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液にＤＩＥＡ（２．７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、このＴｈｒヒドロキシルアミン樹脂（５．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。［Ｎ−Ｆｍｏｃ−ヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ｃａｔ．＃０１−６４−０１６５から購入した］。室温で１２時間後、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この樹脂を排出し、そしてＤＭＦおよびＤＣＭで交互に３回洗浄した。樹脂３上の生成物を、さらに精製することなく、引き続いた反応でそのまま使用した。
（４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（４）の調製）
ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍｌ）で４５分間処理することにより、この樹脂から、生成物（４）（１２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を開裂した。この樹脂を濾過し、そして新たなＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡおよび有機画分をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。この精製は、２０×５０ｍｍ Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍｌ／分、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で、１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、２．２ｍｇの純粋生成物を得た。生成物（４）を、ＣＨ３ＣＮ／水から、１０当量のＨＣｌで再度凍結乾燥して、ＴＦＡの殆どを除去し、ＨＣｌ塩（収率約５３％）として、２ｍｇの生成物を得た。
（実施例２８：４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（６）（上記実施例２７の化合物３から継続する）の合成）
（２−（４−｛４−［４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−ベンゾイルアミノ）−３−第三級ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサメートトリチル樹脂（５）の調製）
２−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ブタ−１，３−ジイニル］−ベンゾイルアミノ｝−３−第三級ブトキシカルボニルオキシ−酪酸ヒドロキサメートＴｒｔ樹脂（３）（０．７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ルチジン（１．１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）の混合物に、室温で振盪しつつ、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のブロモ−アセチルクロライド（０．７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１．５時間振盪した後、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この樹脂を排出し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で再度洗浄した。樹脂５上の生成物を、さらに処理することなく、引き続いた反応でそのまま使用した。
（４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシル−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（６）の調製）
ブロモ酢酸Ｔｈｒ Ｔｒｔ樹脂（５）（１２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、室温で振盪しつつ、ジメチルアミン（０．２ｍｌ）のＮＭＰ（１．２ｍｌ）溶液を加えた。１２時間振盪した後、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが分かった。この樹脂を排出し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１０ｍｌ）およびＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で再度洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍｌ）で４５分間処理することにより、この樹脂から、生成物（６）を開裂した。この樹脂を濾過し、そして新たなＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡおよび有機画分をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。この精製は、２０×５０ｍｍ Ｕｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍｌ／分、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で、１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、ＴＦＡ塩（収率約３７％）として、２ｍｇの純粋生成物を得た。
（実施例２９：４−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−フェニル］−ブタ−１，３−ジイニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル）−ベンズアミド（７）（上記実施例２７の化合物３から継続する）の合成）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン（０．１３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を製造した。２分間振盪した後、室温で振盪しつつ、アミノ１，３−ジイニル安息香酸Ｔｈｒ Ｔｒｔ樹脂（３）（１２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、この活性化酸を加えた。３６時間振盪した後、その反応物を排出し、そしてＤＣＭ（２×４ｍｌ）、ＤＭＦ（３×４ｍｌ）およびＤＣＭ（３×４ｍｌ）で再度洗浄した。この樹脂を、２時間にわたって、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２０％ピペリジンで２回処理した。この樹脂を排出し、そしてＤＭＦおよびＤＣＭで交互に数回洗浄した。ＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（１．５ｍｌ）で４５分間処理することにより、この樹脂から生成物を開裂した。この樹脂を濾過し、そして新たなＴＦＡ／水溶液（８０：２０）（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡおよび有機画分をＣＨ３ＣＮ／水（１：１）（１０ｍｌ）、水（２ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、テフロン（登録商標）注射器フィルターに通し、その透明濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。この精製は、２０×５０ｍｍのＵｌｔｒｏ １２０ Ｃ１８カラム（これは、２２ｍｌ／分の２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で１６分間運転する）を使用した。精製した画分を乾燥状態まで凍結乾燥して、ＴＦＡ塩（収率約３０％）として、１．７ｍｇの純粋生成物（７）を得た。
表１の実施例３０〜１３０７は、上記合成スキームに従って、合成した。
（生物学的プロトコルおよびデータ）
（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＬｐｘＣ阻害アッセイ）
このアッセイは、Ｈｙｌａｎｄらの一般的方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ １９９７ １７９，２０２９−２０３７： Ｃｌｏｎｉｎｇ， ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＵＤＰ−３−Ｏ−ａｃｙｌ−ＧｌｃＮＡｃ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ： ａ ｍｅｔａｌｌｏａｍｉｄａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ Ａ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ）に従い、そして、その放射性標識手順は、Ｋｌｉｎｅら（前掲）に従った。要約すると、サンプルを、２ｎＭのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＬｐｘＣおよび１５０ ｎＭの［３Ｈ−Ａｃ］−ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−ＧｌｃＮＡｃとともに、総体積にして５０μＬで、室温にて９０分間に亘りインキュベートした。反応を、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５）中で、９６ウェルポリプロピレンプレートにて実施した。反応を、１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の活性炭粉末の３％懸濁物を１８０μＬ添加することによって停止した。
上清を、遠心分離して清澄化した。この清澄化した上清部分（酵素によって放出された［３Ｈ］酢酸を含む）を、シンチレーション液を含む不透明の白色９６ウェルプレートに移した。この放射能を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。５ ｍＭ ＥＤＴＡが添加されたコントロール反応物が、非特異的な三重水素を決定するために、各実行に含まれた。
（細菌のスクリーニングおよび培養）
細菌単離物を、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ， Ｌｅｎｅｘａ， ＫＳ）上にて、大気下で、３５℃で、２晩に亘って継代することによって、−７０℃の凍結ストックから培養した。試験した臨床単離物は、臨床試験の間に回収した単離物および米国内の種々の地理的に異なった病院から得た単離物から構成される回収物に由来する。品質管理（Ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ）および一次パネル株（ｐｒｉｍａｒｙ ｐａｎｅｌ ｓｔｒａｉｎｓ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ； Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）による。ただし、Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＰＡＯ２００（ｍｅｘＡＢｏｐｒＭ遺伝子を欠失した株）は、Ｄｒ．Ｈ．Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒより取得した。この株は、主要多剤排出ポンプを発現せず、そして、多くの抗細菌剤に対して著しく高く感受性である。Ｚ６１株（ＡＴＣＣ ３５１５１）はまた、抗細菌剤に対して著しく高く感受性である。この株の著しく高い感受性は、その外膜の透過性が増大した結果であると考えられている（Ａｎｇｕｓ ＢＬ ｅｔ ａｌ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９８２ ２１，２９９−３０９： Ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ： Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｓｕｐｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｍｕｔａｎｔ）。
（感受性試験）
最小抑制濃度（ＭＩＣ）を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）のガイドラインに従うブロス微量希釈法によって決定した。簡単に述べると、生物の懸濁液を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整して、１ｍＬ当たり３×１０５と７×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）との間で最終接種物を得た。薬物希釈液および植菌材料を滅菌したカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｒｅｍｅｌ）中で作製した。１００μｌの接種物容積を、薬物の２倍の段階希釈を伴う１００μｌのブロスを含むウェルに加えた。すべての植菌した微量希釈トレイを３５℃での外気中で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベーションの後、明らかに増殖を阻害した薬物の最も低い濃度をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能を、ＮＣＣＬＳガイドラインに従ってトブラマイシンに対する実験用品質管理株（規定されたＭＩＣスペクトルを有する）の使用によってモニタリングした。
（全身性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染のマウスモデルにおける効力）
雌性のＢａｌｂ／ｃマウスに、５０％の動物を殺傷する用量（ＬＤ５０）のおよそ１００倍のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＰＡＯ１株またはＥ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２を含む細菌懸濁液の０．５ｍｌを腹腔内注射した。感染１時間後および５時間後、試験化合物を、１群あたり５匹のマウスに、５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、静脈内注射した。マウスを５日間観察し、そしてマウスの５０％の生存を生じる化合物の用量（ＥＤ５０）を計算した。
（薬物組み合わせ（相乗作用）研究）
Ｉ．原理
交差実験は、目的の一次薬物（番号１）と他の関連する抗菌剤（番号２）との間の可能性のある相互作用を評価するために実施し得る。Ｐ，ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ２７８５３、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ２９２１３および他の生物は、チャレンジ株ならびに選択した臨床単離体として使用され得る。ブロス微量希釈形式は、薬物番号１、ならびに試験化合物単独および組み合わせた試験化合物の活性を評価するために使用され得る。試験する２つの化合物の２倍希釈液（期待されるＭＩＣ値を各々括弧で囲む）を使用する。分画抑制濃度（ＦＩＣ）を、第２の化合物と組み合わせた化合物番号１のＭＩＣを化合物番号１単独のＭＩＣで除算して計算した。合計ＦＩＣ（ΣＦＩＣ）を、各薬物組み合わせについて、化合物番号１および化合物番号２の個々のＦＩＣの合計としてコンピュータ計算した。相乗作用は、ΣＦＩＣ≦０．５と規定し、無作用は、０．５と４との間のΣＦＩＣと規定し、そして拮抗作用はΣ＞４と規定した。最も低いΣＦＩＣを薬物組み合わせ研究の最終的な解釈用に使用した。
合計（ΣＦＩＣ）の解釈
ａ）相乗作用、ｘ≦０．５
ｂ）無作用、０．５＜ｘ≦４
ｃ）拮抗作用、ｘ＞４
（表２：表１からの選択化合物の抗菌活性の実例）
（酵素阻害活性）
（表３：生物の標準パネルに対する抗菌活性（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ））
（ＭＩＣキー）
６．２５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ ＝ Ａ
６．２５μｇ／ｍｌより大きく、５０μｇ／ｍｌまでのＭＩＣ ＝ Ｂ
５０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ ＝ Ｃ
（表４：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの嚢胞性線維症単離体に対する抗菌活性（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）。株は、以下の表現型を有する：３１９８および３２３６、ほとんどの抗菌剤に感受性；２１９６、シプロフロキサシンに耐性；３２２４、セフタジジムに耐性；３３１７、アズトレオナムに耐性；１１４５および３２０６、多剤耐性）
（ＭＩＣキー）
６．２５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ ＝ Ａ
６．２５μｇ／ｍｌより大きく、５０μｇ／ｍｌまでのＭＩＣ ＝ Ｂ
５０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ ＝ Ｃ
（表５：Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの非ＣＦ臨床単離体に対する抗菌活性および他のグラム陰性病原体に対する抗菌活性。セット１：非発酵性生物。Ｐ．ａｅｒ．、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ａｃｉｎｅｔ．ｃａｌｃ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ；Ａｌｃａｌ．ｘｙｌ．、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ；Ｂ．ｃｅｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ；Ｓ．ｍａｌｔ．、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）
（ＭＩＣキー）
６．２５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ ＝ Ａ
６．２５μｇ／ｍｌより大きく、５０μｇ／ｍｌまでのＭＩＣ ＝ Ｂ
５０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ ＝ Ｃ
（表６：Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの非ＣＦ臨床単離体に対する抗菌活性および他のグラム陰性病原体に対する抗菌活性の続き。セット２：腸内生物。Ｅ．ａｅｒ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ；Ｅ．ｃｌｏ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ；Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ；Ｋ．ｐｎｅｕ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｋ．ｏｘｙ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ；Ｐ．ｍｉｒ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ；Ｓ．ｍａｒｃ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）
（ＭＩＣキー）
６．２５μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ ＝ Ａ
６．２５μｇ／ｍｌより大きく、５０μｇ／ｍｌまでのＭＩＣ ＝ Ｂ
５０μｇ／ｍｌより大きいＭＩＣ ＝ Ｃ
（表７：薬物組み合わせ（相乗作用）研究結果）
（Ｅ．ｃｏｌｉ ２５９２２の増殖を阻害するのに必要な最小濃度（ｍｇ／ｍｌ））
表１の各々の実施例化合物は、上記のように合成し、そして分析した。実施例化合物１〜１３０７の多くは、ＬｐｘＣに関して１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。これらの化合物の多くは、１μＭ以下または０．１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物の多くは、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解できるはずである。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性形状の１つを表わし得るにすぎないので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形状も包含することが理解できるはずである。

Claims (13)

  1. 式Ｉの化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、Ｅは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；１つ以上のＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；シクロプロピル；フェニルで置換されたシクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１つ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたシクロヘキシル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）シクロヘキシル；シクロへプチル；ビシクロへプチル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ビシクロへプチル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ビシクロへプチルであって、該ビシクロへプチルが１つ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ビシクロへプチル；シクロオクチル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）トリシクロデシル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペリジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペリジニルであって、該ピペリジニルが１つ以上のアセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＦ３、フェニルまたはピペリジニルで置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペリジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペラジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペラジニルであって、該ピペラジニルが１つ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニルまたは１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されたフェニルで置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピペラジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピリジル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）チエニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）イミダゾリル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）モルホリニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アゼパニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピロリジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピロリジニルであって、該ピロリジニルが１つ以上のオキソ、ジメチルアミノ、アミノ、アセチルアミノまたはＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３で置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ピロリジニル；−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニル；あるいは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルであって、該フェニルが１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されている、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニル；
    （３）フェニルまたは１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたフェニル；
    （４）ピペラジニル；１つ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルで置換されたピペラジニル；ピロリジニル；１つ以上のＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、またはＮ（ＣＨ３）２で置換されたピロリジニル；アセチルアミノピロリジニル；モルホリニル；アゼパニル；ピラゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；テトラヒドロピリミジニル；ピロリジノニル；ピペリジニル；１つ以上のアセチル、ピペリジニル、ＣＦ３、フェニル、または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくはアセチルで置換されたフェニルで置換されているピペリジニル；ならびに
    （５）チエニル；ＣＨＮＯＨで置換されたチエニル；ピリジル；または１つ以上のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているピリジル；
    あるいは、ＥおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、非置換複素環を形成し得、該複素環は、３個〜１０個の環原子を有し、ここで、該複素環系の１個〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される；
    Ｌは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
    （１）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    （２）−（ＮＨ）０〜１−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−（ＣＨ２）ｋ−、
    （３）−（ＮＨ）０〜１−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−、
    （４）−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ３Ｌ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−、
    （５）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ）−ＮＨＣＯ−、
    （６）−ＣＯＮＨ−、および
    （７）−ＮＨＣＯ−、
    ここで、Ｒ１Ｌ、Ｒ２ＬおよびＲ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    あるいはＲ１ＬおよびＲ３Ｌは、それらが結合する原子と一緒になって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し得る；
    ｊは、０〜４の整数である；
    ｋは、０〜４の整数である；
    Ｄは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
    （１）フェニル、または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、メチルスルホニルアミノ、アミノアセチルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたフェニル；および
    （２）チエニル；ピロリル；ピラジニル；ピリジル；１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されたピリジル；ピリミジニル；またはアミノもしくは１つ以上のメトキシで置換されたピリミジニル；
    Ｇは、存在しないか、または以下からなる群から選択される：
    （１）−Ｃ≡Ｃ−、
    （２）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、および
    （３）−Ｃ＝Ｃ−；
    Ｙは、以下からなる群から選択される：
    （１）Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、および
    （２）フェニル；または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニル；
    Ｘは、以下からなる群から選択される：
    （１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−；
    （３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （４）−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、および
    （５）−ＣＨ２−；
    Ｂは、存在しないか、または
    であり、
    ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、および
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
    ｑは、０〜４の整数である；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、および
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
    Ｒ４ａおよびＲ５ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）シクロブチル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ここで、該アルキルは、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換される）；および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ここで、該アルキルは、ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−イミダゾリル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ピペリジニル；−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＮＨ２；−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−フェニル（ここで、該フェニルは、必要に応じてＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換される）；ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＣＯＮＨ２；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＮＨ２；−ピペラジニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；−Ｓ−フェニル（ここで、該フェニルが、必要に応じてＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換される）；−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＯＨ（ここで、該アルキルがさらに必要に応じてＯＨで置換される）で必要に応じて置換される）；
    （ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−モルホリニル；−Ｃ（Ｏ）−ピリジニル（ここで、該ピリジニルが１つ以上のＯＨで置換されている）；−Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、該フェニルが１つ以上のＯＨで置換されている）；
    （ｄ）テトラヒドロピラニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたピペリジニル；
    （ｅ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル；
    （ｆ）ＯＣＨ３で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；および
    （ｇ）ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたピペリジニル、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されたピペラジニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ピペリジニルまたはオキソで置換されたピペリジニルを形成できる；
    ｒは、０である；
    ここで、Ｂは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、ＧおよびＢは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＧは、存在しないか、またはＥ、ＬおよびＢは、存在しないか、またはＥ、Ｌ、Ｄ、ＧおよびＢは、存在しない、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ｂは、存在しない；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、および
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    Ｒ４ａおよびＲ５ａは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （ａ）Ｈ、および
    （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ここで、該アルキルが、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換される）
    化合物。
  3. 式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
    ここで、
    Ｒは、Ｄ−Ｇ−ＹのＤがフェニルである場合、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＦ３からなる群から選択される；
    Ｒは、Ｄ−Ｇ−ＹのＤがピリジルである場合、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から選択される；ならびに
    Ｘは、以下からなる群から選択される：
    （１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
    （３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、
    化合物。
  4. 式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、Ｄ−Ｇ−Ｙは、一緒になって、以下からなる群から選択される：
    ここで、
    ＤがＲで置換されたフェニルである場合、Ｒは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される；
    ＤがＲで置換されたピリジルである場合、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群より選択される；および
    Ｘは、以下からなる群から選択される：
    （１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （２）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および
    （３）−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、
    化合物。
  5. 式ＶＩＩを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、
    Ｅは、以下からなる群から選択される：
    Ｈ、および
    非置換または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されたフェニル；シクロプロピル、シクロブチルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    ピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；ならびに
    Ｒ１ＬおよびＲ３Ｌは、共にＨである
    化合物。
  6. 式ＩＸを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、
    Ｅは、以下からなる群から選択される：
    （１）Ｈ；
    （２）シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロへプチル；ビシクロへプチル；非置換または１つ以上のヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、もしくはシクロヘキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    （３）フェニル；１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニル；非置換または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、もしくはＯＣＨ３で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；ならびに
    （４）ピリジル、またはピリジルもしくはチエニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    Ｒ１ＬおよびＲ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （１）Ｈ、
    （２）非置換または１つ以上のヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
    化合物。
  7. 式Ｘを有する、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な塩：
    ここで、
    Ｅは、以下からなる群から選択される：
    （１）Ｈ、
    （２）シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロへプチル；ビシクロへプチル；非置換または１つ以上のヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、もしくはシクロヘキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    （３）フェニル；１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニル；非置換または１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、もしくはＯＣＨ３で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；ならびに
    （４）ピリジニル、またはピリジニルもしくはチエニルで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル；
    Ｒ１ＬおよびＲ３Ｌは、別個に、以下からなる群から選択される：
    （１）Ｈ、
    （２）非置換または１つ以上のヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、
    化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と第２の薬剤と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
  10. 患者を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
  11. 患者を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量と第２の薬剤の有効量とを含む、薬学的組成物。
  12. 感染を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
  13. 感染を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量と第２の薬剤の有効量とを含む、薬学的組成物。
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