CN104341476A - 利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途 - Google Patents

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CN104341476A CN201410534209.6A CN201410534209A CN104341476A CN 104341476 A CN104341476 A CN 104341476A CN 201410534209 A CN201410534209 A CN 201410534209A CN 104341476 A CN104341476 A CN 104341476A
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Abstract

一类利奈唑胺-肌苷型化合物，它们具有如下结构通式：

Description

利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
技术领域
本发明涉及一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素(头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌(MDR-GNB)等，使人类健康面临了巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持(AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于2013年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采取有效措施，我们将陷入重返“抗生素前时代”的危机。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需要同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明在对靶点结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和核糖体50S亚基的利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，从两条不同的途径分别阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，从而对敏感菌和耐药菌产生高效的抑制和杀灭作用。目前尚无以TyrRS和核糖体50S亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R1＝Me、Et、OMe、OEt、NH2、NHMe、H、F、Cl、Br、NO2、CN、CO2H或OH， Me、Et、OMe、OEt、NH2、NHMe、H、F、Cl、Br或OH，R3＝H、F、Cl、Br或OH，R4＝H、Me或Et。
一种制备上述利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮(III)和碳酸钾加入到甲苯中，每g III用甲苯5-18mL，溶解后，室温反应0.5-6h，然后再加入2-R1-3-R2-5-氟-4-(4′-叔丁氧羰基哌嗪基)溴苯(II)和氯化亚铜，物质的量之比：II:III:碳酸钾:氯化亚铜＝1:1:(2-7):(0.1-0.9)，当溶液逐渐浑浊时，加入化合物III用量的5％-10％的苄基三乙基氯化铵，升温至回流反应15-24h，反应完毕，蒸去甲苯，加水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-(N-(2′-R1-3′-R2-5′-氟-4′-(4″-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺(IV)；
步骤2：将(R)-(N-(2′-R1-3′-R2-5′-氟-4′-(4″-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺(IV)加入到甲醇中，每g IV用甲醇7-30mL，溶解后，加入质量分数为80％的水合肼，物质的量之比：IV:无水肼＝1:(5-8)，升温至50℃，在氮气保护下反应3-15h，反应完毕，浓缩，将浓缩物溶于水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用甲苯溶解浓缩物，加入乙酸酐，滴加完毕后，室温反应2-10h，反应完毕，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，得(R)-N-叔丁氧甲酰基-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪(V)，将化合物(V)溶于二氯甲烷中，每g V用二氯甲烷6-20mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸水溶液，物质的量之比：V:三氟乙酸＝1:(2-7)，室温反应4-14h，反应结束后，在冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-3:1，得(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪(VI)；
步骤3：将2-R4-8-R3-2′,3′-异丙叉肌苷(VII)和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每g VII用THF 6-15mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，物质的量之比：VII:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:DIAD＝1:(1.5-3):(1.5-5):(2-8)，滴加完毕于室温下反应7-24h，反应完毕，浓缩，用含5％-10％的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比：VII:无水肼＝1:(3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-2:1，得白色固体2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷(VIII)；
步骤4：将2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷(VIII)加入到DMF中，每g VIII用DMF 8-18mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：VIII:三乙胺:溴乙酸乙酯＝1:(5-8):(2-3)，在氮气保护下反应8-22h，反应完毕，加入3倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯(IX)，将化合物(IX)溶于溶于THF中，每g IX用THF 8-15mL，待溶解后，加入10％氢氧化钠水溶液，物质的量之比：IX:氢氧化钠＝1:(1.5-3)，室温反应5-26h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为1％醋酸的石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:2，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸(X)；
步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸(X)、(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪(VI)加入二氯甲烷中，每g X用二氯甲烷5-20mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：X:IV:TBTU:三乙胺＝1:(1.2-2):(1.5-3):(2-8)，室温回流5-17h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.1％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为80:1-40:1，得N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R1-3-R2-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(XI)；
步骤6：将N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R1-3-R2-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(XI)溶于二氯甲烷中，每g XII用二氯甲烷8-30mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸，物质的量之比：XII:三氟乙酸＝1:(1.5-3)，室温反应7-18h，完毕后，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为60:1-20:1，得利奈唑胺-肌苷型化合物(I)，其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
本发明所述的利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物对多种病菌，包括耐药菌，有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，卡拉霉素，酮康唑和利奈唑胺有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(58)的制备
步骤1：将12.31g(0.05mol)(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮和16g(0.116mol)碳酸钾加入到80mL甲苯中，溶解后，室温反应2h，然后再加入17.96g(0.05mol)叔丁基4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸盐和0.98g(0.01mol)氯化亚铜，溶液变为浅黄色且逐渐浑浊时，加入1.0g苄基三乙基氯化铵，升温至120℃回流反应24h，反应完毕，蒸去甲苯，加100mL水，析出固体，抽滤，滤液用600mL二氯甲烷分3次萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝12:1，得17.52g白色固体(R)-(N-(3′-氟-4′-(4″-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺，产率：67％，熔点：181-183℃。
步骤2：将26.23g(0.05mol)(R)-(N-(3′-氟-4′-(4″-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺溶于210mL甲醇中，待溶解后，加入10mL质量分数为80％的水合肼，升温至50℃，在氮气保护下反应7h，反应完毕，浓缩，将浓缩物溶于水中，用900mL二氯甲烷萃取3次，有机相用100mL饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用200mL甲苯溶解浓缩物，加入10mL乙酸酐，滴加完毕后，室温反应5h，反应完毕，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，得19.47g(R)-叔丁基4-(4-(5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸盐，将(R)-叔丁基4-(4-(5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸盐溶于140mL二氯甲烷中，待溶解后，加入12mL80％三氟乙酸水溶液，室温反应11h，反应结束后，在冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液中和，600mL二氯甲烷萃取3次，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝8:1，得11.77g白色固体(R)-N-((3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺，产率：70％，熔点：204-206℃。
步骤3：将15.41g(0.05mol)2′,3′-异丙叉肌苷、19.67g(0.075mol)PPh3和11.03g(0.075mol)邻苯二甲酰亚胺加入到100mL无水THF中，溶解后滴入19.8mL(0.1mol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，滴加完毕于室温下反应13h，反应完毕，浓缩，用4mL含6％的无水肼的乙醇溶解，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝9:1，得11.33g白色固体5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷,产率：74％，熔点：203-205℃。
步骤4：将15.37g(0.05mol)5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷加入到130mL DMF中，溶解后加入35mL三乙胺和14mL溴乙酸乙酯，在氮气保护下反应15h，反应完毕，加入400mL蒸馏水，用1200mL AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到16.55g 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯，将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯溶于150mL四氢呋喃中，待溶解后，加入15mL 10％氢氧化钠水溶液，室温反应13h，反应结束后，加入稀盐酸中和，900mL乙酸乙酯萃取3次，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为1％醋酸的石油醚-AcOEt，体积比为：石油醚:AcOEt＝5:1，得14.27g淡黄色固体2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸，产率：78％，熔点：177-179℃。
步骤5：将18.27g(0.05mol)2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸、20.18g(0.06mol)(R)-N-((3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺加入到100mL二氯甲烷中，待溶解后加入24.08g(0.075mol)TBTU和20mL三乙胺，室温回流8h，反应完毕后，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为含0.1％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为57:1，得22.45gN-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺，产率：66％，熔点：243-245℃。
步骤6：将34.18g(0.05mol)N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺溶于300mL二氯甲烷中，待溶解后，加入20mL 80％三氟乙酸水溶液，室温反应7h，完毕后，浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液中和，900mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为35:1，得20.86g白色固体N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(58)，产率：65％,熔点：260-262℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的利奈唑胺及不同的取代形式的异丙叉肌苷为原料，合成了表1所列的利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物1～85。
表1通式I中利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物各R基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH 7.9，50mM KCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸(活度为1.48-2.22TBq/mmol)。将TyrRS(0.2nM)和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7％冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50％时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：化合物对核糖体50S亚基转录抑制活性的测定
采用单独转录法测定目标化合物抑制核糖体50S亚基转录活性，以利奈唑胺为阳性对照。将经过纯化的S.aureus70S型核糖体悬浮于TMK缓冲液(10mM Tris-HCl，PH7.4，6mM MgCl，60mM KCl，1mM二硫苏糖醇)中，加入不同浓度的被测化合物，Promega氨基酸混合物(使最终浓度达0.1mM)，3μL Promega S30预混物，以及(最终浓度达)200-800nM的体外转录mRNA编码的萤火虫荧光素酶，转录反应的最终体积为10μL。用Victor2V多功能酶标仪读取荧光值，IC50用MDL Assay Explorer软件计算。每个被测化合物进行两次独立实验，取平均值，结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上(每孔加菌液100μL)，以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成800、400、200、100、50、25μg﹒mL-1溶液(对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为50、25、12.5、6.25、3.1、1.5μg﹒mL-1)，以每孔11μL的量加入到96孔板上【药液的最终浓度分别为80、40、20、10、5、2.5μg·mL-1(对于后者为5、2.5、1.25、0.63、0.31和0.15μg·mL-1)】，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h(真菌在28℃的培养48h)，然后每孔加入25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μLSDS裂解液(95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸)后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2
表2利奈唑胺-肌苷型化合物的TyrRS和核糖体50S亚基抑制活性(IC50)以及抗菌作用(MIC50)
结果表明，化合物9、17、21、35、40、53、66、82对所测试的菌均具有显著的抑制作用。9、17、21、30、35、53、66、82对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，5、9、17、21、28、35、44、53、66、82对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性超过了卡拉霉素；9、17、29、35、53、66、82对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑；9、17、35、53、66、77、82对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现优良的抗菌活性；化合物5、9、17、21、28、29、30、35、40、44、53、66、77、82不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体50S亚基和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的利奈唑胺-肌苷型系列化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G、卡拉霉素、酮康唑或利奈唑胺。对大鼠的急毒实验表明，化合物9、17、35、53、66、82的剂量达到5g/kg(此剂量为药典规定的无毒剂量)时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。化合物1～85的熔点、质谱、红外及氢谱数据
N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(1)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(2)：
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N-(((S)-3-(5-氟-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(3)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(4)：
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N-(((S)-3-(2-氨基-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(5)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(甲氨基)二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(6)：
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N-(((S)-3-(5-氟-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(7)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,4',5-三氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(8)：
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N-(((S)-3-(2-氯-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(9)：
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N-(((S)-3-(2-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(10)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟-2-硝基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(11)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟-2-氰基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(12)：
Mp 247-249℃；EIMS m/z:558[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3572(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.53(s，1H)，8.37(m，2H)，8.05(t，1H)，7.72(m，1H)，7.31-7.39(m，4H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.0-4.09(m，1H)，3.06-3.64(m，16H)，2.54-2.87(m，2H)，2.1(m，1H)，1.87(s，3H)。
3-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟二苯基-2-羧酸(13)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4',5-二氟-2-羟基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(14)：
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N-(((S)-3-(4'-氯-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(15)：
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N-(((S)-3-(6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4'-氯-2-乙基-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(16)：
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N-(((S)-3-(4'-氯-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲氧基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(17)：
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N-(((S)-3-(4'-氯-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(18)：
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N-(((S)-3-(2-氨基-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4'-氯-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(19)：
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N-(((S)-3-(4'-氯-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(甲氨基)二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(20)：
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N-(((S)-3-(4'-溴-5-氟-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(21)：
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N-(((S)-3-(4'-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,5-二氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(22)：
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N-(((S)-3-(4'-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-氯-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(23)：
Mp 251-252℃；EIMS m/z:582[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3584(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.34(m，1H)，8.05(t，1H)，7.64(m，2H)，7.43-7.51(m，3H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.77(m，1H)，4.52(m，1H)，4.07(m，1H)，3.07-3.63(m，16H)，2.55-2.87(m，4H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.23(t，3H)。
N-(((S)-3-(2,4'-二溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(24)：
Mp 211-213℃；EIMS m/z:633[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.03(t，1H)，7.82(s，1H)，7.66(m，2H)，7.42-7.53(m，3H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.85(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(4'-溴-5-氟-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-硝基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(25)：
Mp 276-278℃；EIMS m/z:582[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(t，1H)，7.82(m，1H)，7.64(m，2H)，7.51(m，2H)，6.15(d，1H)，5.22(m，1H)，4.77(m，1H)，4.54(m，1H)，4.04(m，1H)，3.06-3.64(m，16H)，2.57-2.87(m，2H)，2.1(m，1H)，1.85(s，3H)。
N-(((S)-3-(4'-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-氰基-5-氟二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(26)：
Mp 265-267℃；EIMS m/z:557[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.34(m，1H)，8.04(t，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.55(m，2H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.77(m，1H)，4.52(m，1H)，4.07(m，1H)，3.05-3.65(m，16H)，2.54-2.83(m，2H)，2.41(s，3H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)。
3-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4'-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟二苯基-2-羧酸(27)：
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N-(((S)-3-(4'-溴-6-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-羟基二苯基-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(28)：
Mp 215-217℃；EIMS m/z:556[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3583(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.37(m，1H)，8.04(t，1H)，7.68(m，2H)，7.34-7.55(m，3H)，6.17(d，1H)，5.33(s，1H)，5.23(m，1H)，4.77(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.09-3.65(m，16H)，2.54-2.84(m，2H)，2.45(s，3H)，2.1(m，1H)，1.82(s，3H)。
N-(((S)-3-(5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,3-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(29)：
Mp 245-247℃；EIMS m/z:568[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(t，1H)，7.26(m，1H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.85(m，2H)，2.12(s，6H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-5-氟-3-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(30)：
Mp 262-264℃；EIMS m/z:623[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3580(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.36(m，1H)，8.14(s，1H)，8.02(t，1H)，7.35(m，1H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.08(m，1H)，3.06-3.65(m，16H)，2.54-2.83(m，4H)，2.14(s，3H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.23(t，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(31)：
Mp 233-235℃；EIMS m/z:603[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.59(s，1H)，8.33(m，2H)，8.01(t，1H)，7.25(m，1H)，6.14(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.08-3.65(m，16H)，2.54-2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.1(m，1H)，1.81(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-乙氧基-3-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(32)：
Mp 266-268℃；EIMS m/z:641[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3585(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.55(s，1H)，8.32(m，2H)，8.01(t，1H)，7.24(m，1H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.52(m，1H)，4.02-4.07(m，3H)，3.05-3.64(m，16H)，2.53-2.86(m，2H)，2.32(s，3H)，2.1(m，1H)，1.82(s，3H),1.37(t，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-氨基-3-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(33)：
Mp 211-213℃；EIMS m/z:633[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3581(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.58(s，1H)，8.35(m，2H)，8.03(t，1H)，7.13(m，1H)，6.27(s，2H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.85(m，2H)，2.34(s，3H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-甲基-2-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(34)：
Mp 255-257℃；EIMS m/z:591[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，2H)，8.02(t，1H)，7.15(m，1H)，6.24(s，2H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.0-4.08(m，2H)，3.06-3.64(m，19H)，2.55-2.87(m，2H)，2.43(s，3H)，2.1(m，1H)，1.82(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-乙基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(35)：
Mp 283-285℃；EIMS m/z:672[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.36(m，1H)，8.02(t，1H)，7.36-7.39(m，2H)，6.17(d，1H)，5.22(m，1H)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.08(m，1H)，3.05-3.65(m，16H)，2.54-2.83(m，4H)，2.45(s，3H)，2.1(m，1H)，1.86(s，3H),1.23(t，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基5-(8-羟基-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-乙基-2,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(36)：
Mp 259-261℃；EIMS m/z:596[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3585(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.05(t，1H)，7.81(s，1H)，7.32(m，1H)，6.14(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.06-3.65(m，16H)，2.55-2.83(m，4H)，2.42(s，3H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H),1.22(t，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-氯-3-乙基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(37)：
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N-(((S)-3-(2-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(38)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(39)：
Mp 277-279℃；EIMS m/z:645[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3581(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.38(m，1H)，8.15(s，1H)，8.02(t，1H)，7.36(m，1H)，6.14(d，1H)，5.22(m，1H)，4.74(m，1H)，4.53(m，1H)，4.05(m，1H)，3.82(s，3H)，3.06-3.64(m，16H)，2.54-2.83(m，2H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(2-氰基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(40)：
Mp 222-223℃；EIMS m/z:692[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3581(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.01(t，1H)，7.84(s，1H)，7.32(m，1H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.05-3.60(m，16H)，2.55-2.80(m，2H)，2.43(s，3H)，2.1(m，1H)，1.82(s，3H)。
6-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酸(41)：
Mp 275-277℃；EIMS m/z:572[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：11(s，1H)，8.35(m，2H)，8.03(t，1H)，7.34(m，1H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(s，3H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(42)：
Mp 233-235℃；EIMS m/z:542[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3583(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.37(m，1H)，8.14(s，1H)，8.02(t，1H)，6.94(m，1H)，6.15(d，1H)，5.32(s，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.05-3.64(m，16H)，2.55-2.83(m，2H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-乙氧基-5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(43)：
Mp 251-253℃；EIMS m/z:613[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.36(m，1H)，8.15(s，1H)，8.04(t，1H)，7.84(s，1H)，7.04(m，1H)，6.12(d，1H)，5.23(m，1H)，4.71(m，1H)，4.53(m，1H)，4.04-4.09(m，3H)，3.06-3.65(m，16H)，2.53-2.82(m，2H)，2.36(s，3H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(t，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-乙氧基-2-乙基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(44)：
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N-(((S)-3-(3-乙氧基-5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(45)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,3-二乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(46)：
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N-(((S)-3-(2-氨基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(47)：
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N-(((S)-3-(3-氨基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(48)：
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N-(((S)-3-(3-氨基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(49)：
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N-(((S)-3-(3-氨基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(50)：
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N-(((S)-3-(3-氨基-2-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(51)：
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N-(((S)-3-(3-氨基-2-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(52)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-(甲氨基)-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(53)：
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N-(((S)-3-(2-氰基-5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(54)：
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6-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氟-3-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸55)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-羟基-3-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(56)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(57)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(58)：
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N-(((S)-3-(5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(59)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(60)：
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N-(((S)-3-(2-氨基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(61)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(62)：
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N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(63)：
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N-(((S)-2-氧代-3-(2,3,5-三氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(64)：
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N-(((S)-3-(2-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(65)：
Mp 214-216℃；EIMS m/z:569[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3583(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.37(m，1H)，8.17(s，1H)，8.05(t，1H)，7.83(s，1H)，7.29(m，1H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.52(m，1H)，4.08(m，1H)，3.04-3.65(m，16H)，2.51-2.80(m，2H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(2-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(66)：
Mp 233-235℃；EIMS m/z:539[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.34(m，1H)，8.01(t，1H)，7.25(m，1H)，6.17(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.05(m，1H)，3.06-3.63(m，16H)，2.54-2.83(m，2H)，2.42(s，3H)，2.1(m，1H)，1.81(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(67)：
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N-(((S)-3-(3-氯-2-氰基-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(68)：
Mp 214-216℃；EIMS m/z:537[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3583(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.49(s，2H)，8.26(m，2H)，8.03(t，1H)，7.50(s，1H)，5.21(m，1H)，4.51(m，2H)，4.2(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.85(m，2H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
6-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-氯-4-氟-3-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(69)：
Mp 244-246℃；EIMS m/z:549[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：11(s，1H)，8.37(m，1H)，8.15(s，1H)，8.05(t，1H)，7.65(m，1H)，6.13(d，1H)，5.27(m，1H)，4.71(m，1H)，4.52(m，1H)，4.05(m，1H)，3.06-3.63(m，16H)，2.54-2.86(m，2H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氯-5-氟-2-羟基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(70)：
Mp 270-272℃；EIMS m/z:601[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3575(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(t，1H)，7.27(m，1H)，6.17(d，1H)，5.33(s，1H)，5.22(m，1H)，4.74(m，1H)，4.53(m，1H)，4.05(m，1H)，3.05-3.63(m，16H)，2.55-2.86(m，2H)，2.1(m，1H)，1.86(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氯-5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(71)：
Mp 232-235℃；EIMS m/z:582[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3584(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.04(t，1H)，7.35(m，1H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.53(m，1H)，4.05(m，1H)，3.06-3.63(m，16H)，2.54-2.86(m，2H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，2.1(m，1H)，1.85(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(72)：
Mp 277-279℃；EIMS m/z:623[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3581(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.59(s，1H)，8.31(m，2H)，8.02(t，1H)，7.43(m，1H)，6.15(d，1H)，5.24(m，1H)，4.72(m，1H)，4.54(m，1H)，4.03(m，1H)，3.06-3.64(m，16H)，2.55-2.82(m，4H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.23(t，3H)。
N-(((S)-3-(3-氯-5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(73)：
Mp 223-225℃；EIMS m/z:593[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.03(t，1H)，7.34(m，1H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(s，3H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(74)：
Mp 257-259℃；EIMS m/z:562[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3583(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.37(m，1H)，8.01(t，1H)，7.35(m，1H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.72(m，1H)，4.56(m，1H)，4.01-4.06(m，3H)，3.06-3.64(m，16H)，2.55-2.84(m，2H)，2.45(s，3H)，2.1(m，1H)，1.85(s，3H)，1.33(t，3H)。
N-(((S)-3-(2-氨基-3-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(75)：
Mp 207-209℃；EIMS m/z:632[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1674(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(t，1H)，7.82(s，1H)，7.20(m，1H)，6.27(s，2H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.81(m，2H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-氯-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-(甲氨基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(76)：
Mp 211-213℃；EIMS m/z:564[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.56(s，1H)，8.34(m，2H)，8.07(t，1H)，7.21(m，1H)，6.14(d，1H)，5.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.53(m，1H)，4.0-4.09(m，2H)，3.06-3.64(m，19H)，2.55-2.83(m，2H)，2.1(m，1H)，1.86(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(77)：
Mp 217-219℃；EIMS m/z:573[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(t，1H)，7.45-7.55(m，2H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.05(m，1H)，3.07-3.65(m，16H)，2.51-2.80(m，2H)，2.1(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(78)：
Mp 231-233℃；EIMS m/z:632[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3578(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.59(s，1H)，8.33(m，2H)，8.02(t，1H)，7.48(m，1H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.06-3.64(m，16H)，2.54-2.80(m，2H)，2.3(m，1H)，1.86(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-溴-2-氯-5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(79)：
Mp 243-245℃；EIMS m/z:613[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.03(t，1H)，7.45(m，1H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
N-(((S)-3-(2,3-二溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(80)：
Mp 264-266℃；EIMS m/z:655[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.37(m，1H)，8.06(t，1H)，7.85(s，1H)，7.42(m，1H)，6.18(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.08(m，1H)，3.06-3.65(m，16H)，2.54-2.83(m，2H)，2.43(s，3H)，2.2(m，1H)，1.81(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-溴-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(81)：
Mp 233-235℃；EIMS m/z:567[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3578(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.55(s，1H)，8.34(m，2H)，8.05(t，1H)，7.76(m，1H)，6.15(d，1H)，5.23(m，1H)，4.74(m，1H)，4.52(m，1H)，4.08(m，1H)，3.09-3.64(m，16H)，2.53-2.82(m，2H)，2.3(m，1H)，1.83(s，3H)。
N-(((S)-3-(3-溴-2-氰基-5-氟-4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(82)：
Mp 229-231℃；EIMS m/z:539[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3582(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.35(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(t，1H)，7.69(m，1H)，6.16(d，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.08-3.62(m，16H)，2.56-2.81(m，2H)，2.0(m，1H)，1.84(s，3H)。
6-((S)-5-(乙酰胺基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-羟基-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-4-氟-2-羟基苯甲酸(83)：
Mp 241-243℃；EIMS m/z:613[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：11(s，1H)，8.37(m，1H)，8.05(t，1H)，7.86(s，1H)，7.35(m，1H)，6.14(d，1H)，5.32(s，1H)，5.20(m，1H)，4.71(m，1H)，4.50(m，1H)，4.05(m，1H)，3.06-3.65(m，16H)，2.55-2.83(m，2H)，2.42(s，3H)，2.1(m，1H)，1.86(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-2,3-二羟基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(84)：
Mp 208-210℃；EIMS m/z:537[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3579(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.59(s，1H)，8.36(m，2H)，8.01(t，1H)，6.94(m，1H)，6.15(d，1H)，5.37(s，2H)，5.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.53(m，1H)，4.05(m，1H)，3.04-3.64(m，16H)，2.53-2.83(m，2H)，2.1(m，1H)，1.82(s，3H)。
N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-氟-3-羟基-2-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(85)：
Mp 241-243℃；EIMS m/z:541[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3580(NH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.33(m，1H)，8.17(s，1H)，8.06(t，1H)，7.03(m，1H)，6.16(d，1H)，5.37(s，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.52(m，1H)，4.04(m，1H)，3.08-3.66(m，16H)，2.53-2.81(m，2H)，2.34(s，3H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)。

Claims (4)

1. 一类利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R1=Me、Et、OMe、OEt、NH2、NHMe、H、F、Cl、Br、NO2、CN、CO2H或OH，R2=、、、、Me、Et、OMe、OEt、NH2、NHMe、H、F、Cl、Br或OH，R3=H、F、Cl、Br或OH，R4=H、Me或Et。
2. 一种制备上述利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮（III）和碳酸钾加入到甲苯中，每g III用甲苯5-18mL，溶解后，室温反应0.5-6h，然后再加入2-R1-3-R2-5-氟-4-(4′-叔丁氧羰基哌嗪基)溴苯（II）和氯化亚铜，物质的量之比：II:III:碳酸钾:氯化亚铜=1:1:(2-7):(0.1-0.9)，当溶液逐渐浑浊时，加入化合物III用量的5%-10%的苄基三乙基氯化铵，升温至回流反应15-24h，反应完毕，蒸去甲苯，加水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-(N-(2′-R1-3′-R2-5′-氟-4′-(4′′-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺（IV）；
步骤2：将(R)-(N-(2′-R1-3′-R2-5′-氟-4′-(4′′-叔丁氧羰基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基邻苯二甲酰亚胺（IV）加入到甲醇中，每g IV用甲醇7-30mL，溶解后，加入质量分数为80%的水合肼，物质的量之比：IV:无水肼=1:(5-8)，升温至50℃，在氮气保护下反应3-15h，反应完毕，浓缩，将浓缩物溶于水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用甲苯溶解浓缩物，加入乙酸酐，滴加完毕后，室温反应2-10h，反应完毕，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，得(R)-N-叔丁氧甲酰基-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪（V），将化合物（V）溶于二氯甲烷中，每g V用二氯甲烷6-20mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸水溶液，物质的量之比：V:三氟乙酸=1:(2-7)，室温反应4-14h，反应结束后，在冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-3:1，得(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪（VI）；
步骤3：将2-R4-8-R3-2′,3′-异丙叉肌苷（VII）和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每g VII用THF 6-15mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），物质的量之比：VII:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:DIAD=1:(1.5-3):(1.5-5):(2-8)，滴加完毕于室温下反应7-24h，反应完毕，浓缩，用含5%-10%的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比：VII:无水肼=1:(3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为15:1-2:1，得白色固体2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷（VIII）；
步骤4：将2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷（VIII）加入到DMF中，每g VIII用DMF 8-18mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：VIII:三乙胺:溴乙酸乙酯=1:(5-8):(2-3)，在氮气保护下反应8-22h，反应完毕，加入3倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯（IX），将化合物（IX）溶于溶于THF中，每g IX用THF 8-15mL，待溶解后，加入10%氢氧化钠水溶液，物质的量之比：IX:氢氧化钠=1:(1.5-3)，室温反应5-26h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为1%醋酸的石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:2，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（X）；
步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（X）、(R)-4-(4-(5-(乙酰胺甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-R2-3-R1-6-氟苯基)哌嗪（VI）加入二氯甲烷中，每g X用二氯甲烷5-20mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：X:IV:TBTU:三乙胺=1:(1.2-2):(1.5-3):(2-8)，室温回流5-17h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.1%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为80:1-40:1，得N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R1-3-R2-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺（XI）；
步骤6：将N-(((S)-3-(4-(4-(2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R4-8-R3-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-R1-3-R2-5-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺（XI）溶于二氯甲烷中，每g XII用二氯甲烷8-30mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物质的量之比：XII:三氟乙酸=1:(1.5-3)，室温反应7-18h，完毕后，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为60:1-20:1，得利奈唑胺-肌苷型化合物（I）；
其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
3. 权利要求1所述的一类利奈唑胺-肌苷型化合物在制备抗菌药物中的应用，所述化合物能同时作用于核糖体50S亚基和酪氨酰tRNA合成酶。
4. 权利要求1所述的一类利奈唑胺-肌苷型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266666A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-30 Fatheree Paul R. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN1777577A (zh) * 2003-01-08 2006-05-24 希龙公司 抗菌剂
CN101765585A (zh) * 2007-06-12 2010-06-30 尔察祯有限公司 抗菌剂
WO2014012014A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to protozoan disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1777577A (zh) * 2003-01-08 2006-05-24 希龙公司 抗菌剂
US20040266666A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-30 Fatheree Paul R. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN101765585A (zh) * 2007-06-12 2010-06-30 尔察祯有限公司 抗菌剂
WO2014012014A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to protozoan disease

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GÁBOR PINTÉR，等: "The Effect of Systematic Structural Modifications on the Antibacterial Activity of Novel Oxazolidinones", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 *
JEEWOO LEE，等: "Ester and Hydroxamate Analogues of Methionyl and Isoleucyl Adenylates as Inhibitors of Methionyl-tRNA and Isoleucyl-tRNA Synthetases", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
PAMELA BROWN，等: "Molecular Recognition of Tyrosinyl Adenylate Analogues by Prokaryotic Tyrosyl tRNA Synthetases", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王庆，等: "氨酰tRNA合成酶抑制剂作为新型抗感染药物的研究进展", 《现代生物医学进展》 *

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