CN104327140B - 噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类噁唑烷酮-腺苷型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素(头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌(MDR-GNB)等，使人类健康面临了巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持(AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于2013年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采取有效措施，我们将陷入重返“抗生素前时代”的危机。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需要同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明在对靶点结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和核糖体50S亚基的噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，从两条不同的途径分别阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，从而对敏感菌和耐药菌产生高效的抑制和杀灭作用。目前尚无以TyrRS和核糖体50S亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R2＝Me或Et，R3＝H、F、Cl、Br或OH，R4＝H、Me或Et。
一种制备上述噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将苄氧羰基芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯加入到THF中，每g苄氧羰基芳胺用THF5-11mL，溶解后加入正丁基锂，物质的量之比：苄氧羰基芳胺:(R)-丁酸缩水甘油酯:正丁基锂＝1:(1-4):(1-1.5)，氮气保护下反应3-8h，反应完毕，浓缩，得(R)-3-R1-5-羟甲基-2-噁唑酮(II)，将化合物(II)溶于THF中，每gII用THF8-16mL，待溶解后，加入浓度为48％的HBr，物质的量之比：II:HBr＝1:(1.2-5)，室温反应2-10h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-3-R1-5-溴甲基-2-噁唑酮(III)；
步骤2：将(R)-3-R1-5-溴甲基-2-噁唑酮(III)溶于THF中，每gIII用THF6-20mL，待溶解后，加入R2-NH2，物质的量之比：III:R2-NH2＝1:(3-8)，反应4-15h，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为18:1-5:1，得(S)-3-R1-5-((N-R2)胺甲基)-2-噁唑酮(IV)；
步骤3：将(S)-3-R1-5-((N-R2)胺甲基)-2-噁唑酮(IV)加入到DMF中，每gIV用DMF5-15mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：IV:三乙胺:溴乙酸乙酯＝1:(1-3.5):(2-6)，在氮气保护下反应8-17h，反应完毕，加入5倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸乙酯(V)，将化合物(V)溶于二氯甲烷中，每gV用二氯甲烷8-24mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸，物质的量之比：V:三氟乙酸＝1:(2-4)，室温反应6-24h，反应结束后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为11:1-1:3，得(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸(VI)；
步骤4：将2-R4-8-R3-2′,3′-异丙叉腺苷(VII)、PPh3和邻苯二甲酰亚胺加入到无水THF中，每gVII用THF10-25mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，物质的量之比：VII:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:DIAD＝1:(1.5-2):(1.5-3):(2-5)，滴加完毕于室温下反应8-15h，反应完毕，加入含5％-10％的无水肼的乙醇，物质的量之比：V:无水肼＝1:(3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为6:1-1:5，得白色固体2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷(VIII)；
步骤5：将2-R4-8-R3-5′-氨甲基异丙叉腺苷(VIII)、(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸(VI)加入到甲苯中，每gVIII用甲苯7-26mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：VIII:IV:TBTU:三乙胺＝1:(1.1-1.8):(1.5-2):(2-6)，室温回流5-18h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为88:1-60:1，得噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物(IX)；
步骤6：将噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物(IX)溶于二氯甲烷中，每gIX用二氯甲烷10-25mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸，物质的量之比：IX:三氟乙酸＝1:(2.5-8)，室温反应6-15h，完毕后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为70:1-40:1，得产物噁唑烷酮-腺苷型化合物(I)，其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
本发明所述的噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物对多种病菌，包括耐药菌，有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，卡拉霉素，酮康唑和利奈唑胺有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(44)的制备
步骤1：将3.90g(15mmol)苄氧羰基芳胺和3.24g(22.5mmol)(R)-丁酸缩水甘油酯加入到24mLTHF中，溶解后加入1.05g(16mmol)正丁基锂，氮气保护下反应5h，反应完毕，浓缩，得3.1g(R)-3-对氯苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑酮，将3.1g(13mmol)(R)-3-对氯苯基-5-(羟甲基)-2-噁唑酮溶于28mLTHF中，待溶解后，加入2mL47％HBr水溶液，室温反应4h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用210mL乙酸乙酯萃取3次，有机层用30mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝11:1，得2.5g白色固体(R)-3-对氯苯基-5-溴甲基-2-噁唑酮，产率：72％，熔点：163-165℃。
步骤2：将2.5g(8.6mmol)(R)-3-对氯苯基-5-溴甲基-2-噁唑酮溶于22mLTHF中，待溶解后，加入1mL40％的甲胺水溶液，反应8h，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝7:1，得1.92g白色固体(S)-3-对氯苯基-5-((N-甲基)胺甲基)-2-噁唑酮，产率：52％，熔点：217-219℃。
步骤3：将1.20g(5mmo1)(S)-3-(4-氯苯基)-5-((N-甲基)胺甲基)-2-噁唑酮溶于17mLDMF中，再加入0.5mL三乙胺和0.6mL溴乙酸乙酯，在氮气保护下反应9h后，加85mL水，180mL乙酸乙酯萃取3次，无水MgSO4干燥，浓缩，得1.30g乙基2-(((3-(4-氯苯基)-2-噁唑酮-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酸乙酯，然后将1.30g(4mmol)乙基(S)-2-(((3-(4-氯苯基)-2-噁唑酮-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酸溶于8mL二氯甲烷中，再加入1mL80％三氟乙酸水溶液，室温反应12h，反应结束后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，180mL乙酸乙酯萃取3次，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝5:1，得淡1.28g黄色油状物(S)-2-(((3-(4-氯苯基)-2-噁唑酮-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酸，产率：85.4％。
步骤4：将1.23g(4mmol)2′,3′-异丙叉腺苷、1.57g(6mmol)三苯基磷、0.88g(6mmol)邻苯二甲酰亚胺溶于12mL无水THF中，然后滴入2mL偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，滴加完毕于室温下反应10h，反应完毕，加入4mL含10％的无水肼的乙醇，回流30min，冷却至室温，过滤，用25mL乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝1:4，得1.1g白色固体5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷，产率：89.5％，熔点：242-243℃。
步骤5：将1.3g(5mmol)5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷、1.80g(6mmol)(S)-2-(N-甲基-N-((3-对氯苯基-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸溶于15mL甲苯中，待溶解后加入2.41g(7.5mmol)TBTU和1.4mL三乙胺，室温回流8h，反应完毕后，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为含0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为72:1，得1.93g白色固体N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二羟基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-2-((((S)-3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺，产率：65.7％，熔点：242-243℃。
步骤6：将9.19g(16mmol)N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二羟基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-2-((((S)-3-(4-氯苯基)-2-氧噁唑-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺溶于100mL二氯甲烷中，加入10mL80％三氟乙酸水溶液，反应12h，完毕后，加20mL水，用300mL乙酸乙酯萃取3次，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，得1.54g白色固体N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(44)，洗脱剂为0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，体积比为65:1产率：94％，熔点：146-148℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的噁唑烷酮及不同的取代形式的异丙叉腺苷为原料，合成了表1所列的噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物1～96。
表1通式I中噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物各R基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mMTrisHClpH7.9，50mMKCl，16mMMgCl2，5mMATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸(活度为1.48-2.22TBq/mmol)。将TyrRS(0.2nM)和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7％冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50％时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：化合物对核糖体50S亚基转录抑制活性的测定
采用单独转录法测定目标化合物抑制核糖体50S亚基转录活性，以利奈唑胺为阳性对照。将经过纯化的S.aureus70S型核糖体悬浮于TMK缓冲液(10mMTris-HCl，PH7.4，6mMMgCl，60mMKCl，1mM二硫苏糖醇)中，加入不同浓度的被测化合物，Promega氨基酸混合物(使最终浓度达0.1mM)，3μLPromegaS30预混物，以及(最终浓度达)200-800nM的体外转录mRNA编码的萤火虫荧光素酶，转录反应的最终体积为10μL。用Victor2V多功能酶标仪读取荧光值，IC50用MDLAssayExplorer软件计算。每个被测化合物进行两次独立实验，取平均值，结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上(每孔加菌液100μL)，以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成800、400、200、100、50、25μg﹒mL-1溶液(对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为50、25、12.5、6.25、3.1、1.5μg﹒mL-1)，以每孔11μL的量加入到96孔板上【药液的最终浓度分别为80、40、20、10、5、2.5μg·mL-1(对于后者为5、2.5、1.25、0.63、0.31和0.15μg·mL-1)】，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h(真菌在28℃的培养48h)，然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μLSDS裂解液(95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸)后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2噁唑烷酮-腺苷型化合物的TyrRS和核糖体50S亚基抑制活性(IC50)以及抗菌作用(MIC50)。
结果表明，化合物11、18、25、31、42、64、70、76、83、89对所测试的菌均具有显著的抑制作用。2、11、18、42、50、70、83、89对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，11、18、42、55、70、83、89对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性超过了卡拉霉素；11、18、39、70、83、89对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑；11、18、37、42、70、83、89对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现优良的抗菌活性；化合物11、18、25、31、37、39、42、50、55、64、70、76、83、89不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体50S亚基和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的噁唑烷酮-腺苷型系列化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G、卡拉霉素、酮康唑或利奈唑胺。对大鼠的急毒实验表明，化合物11、18、42、70、83、89的剂量达到5g/kg(此剂量为药典规定的无毒剂量)时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。化合物1～96的熔点、质谱、红外及氢谱数据
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(1)：
Mp221-223℃；EIMSm/z:557[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3557(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(t，1H)，7.80(m，2H)，7.45(m，2H)，7.21(m，1H)，6.03(s，2H)，6.18(d，1H)，4.77-4.81(m，2H)，4.44-4.54(m，2H)，3.11-3.59(m，8H)，2.50-2.73(m，2H)，2.24(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(2)：
Mp237-239℃；EIMSm/z:521[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3561(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.57(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(t，1H)，7.80(m，2H)，7.44(m，2H)，7.23(m，1H)，6.02(s，2H)，6.15(d，1H)，4.75-4.83(m，2H)，4.46-4.53(m，2H)，3.06-3.59(m，8H)，2.41-2.75(m，4H)，1.04(m，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(3)：
Mp275-277℃；EIMSm/z:592[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3559(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.14(s，1H)，8.01(t，1H)，7.79(m，2H)，7.41(m，2H)，7.12(m，1H)，6.96(s，2H)，6.15(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.47-4.55(m，2H)，3.14-3.54(m，8H)，2.44-2.70(m，2H)，2.31(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(4)：
Mp213-215℃；EIMSm/z:520[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678(C＝O)，3564(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.20(s，1H)，8.01(t，1H)，7.84(m，2H)，7.41(m，2H)，7.23(m，1H)，6.96(s，2H)，6.14(d，1H)，4.73-4.81(m，2H)，4.47-4.48(m，2H)，3.06-3.61(m，8H)，2.47-2.72(m，2H)，2.24(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(5)：
Mp246-247℃；EIMSm/z:532[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677(C＝O)，3562(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.15(s，1H)，8.07(t，1H)，7.77(m，2H)，7.45(m，2H)，7.17(m，1H)，6.94(s，2H)，6.18(d，1H)，4.71-4.81(m，2H)，4.44-4.54(m，2H)，3.13-3.59(m，8H)，2.52-2.74(m，2H)，2.27(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(6)：
Mp256-257℃；EIMSm/z:586[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3565(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.13(s，1H)，8.03(t，1H)，7.81-7.82(m，3H)，7.43(m，2H)，7.19(m，1H)，6.99(s，2H)，6.16(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.45-4.51(m，2H)，3.08-3.58(m，8H)，2.48-2.73(m，2H)，2.26(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(7)：
Mp251-253℃；EIMSm/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677(C＝O)，3558(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.03(t，1H)，7.87(m，2H)，7.44(m，2H)，7.21(m，1H)，6.97(s，2H)，6.14(d，1H)，4.73-4.87(m，2H)，4.46-4.54(m，2H)，3.03-3.55(m，8H)，2.40-2.69(m，5H)，2.23(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-溴-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(8)：
Mp262-264℃；EIMSm/z:612[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1676(C＝O)，3559(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.06(t，1H)，7.83(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，6.97(s，2H)，6.18(d，1H)，4.72-4.87(m，2H)，4.42-4.53(m，2H)，3.08-3.58(m，8H)，2.45-2.73(m，2H)，2.22(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-乙基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(9)：
Mp259-261℃；EIMSm/z:586[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678(C＝O)，3559(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.07(t，1H)，7.78(m，2H)，7.41(m，2H)，7.21(m，1H)，6.90(s，2H)，6.16(d，1H)，4.74-4.83(m，2H)，4.42-4.50(m，2H)，3.05-3.55(m，8H)，2.83(m，2H)，2.41-2.74(m，4H)，1.27(t，3H)，1.06(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(10)：
Mp251-253℃；EIMSm/z:555[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3569(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.03(t，1H)，7.57(m，1H)，6.89-6.99(m，3H)，6.72(m，1H)，6.16(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.45-4.51(m，2H)，3.08-3.65(m，16H)，2.40-2.73(m，7H)，1.02(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)甲基)-2-(((3-(2-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(11)：
Mp264-266℃；EIMSm/z:626[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685(C＝O)，3574(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(t，1H)，7.81(m，1H)，7.23-7.24(m，2H)，6.97-7.04(m，3H)，6.14(d，1H)，4.76-4.84(m，2H)，4.41-4.50(m，2H)，3.27-3.59(m，8H)，2.48-2.71(m，2H)，2.29(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(2-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(12)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(13)：
Mp255-257℃；EIMSm/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.02(t，1H)，7.75(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.94-7.01(m，3H)，6.16(d，1H)，4.75-4.87(m，2H)，4.44-4.51(m，2H)，3.25-3.59(m，8H)，2.79(m，2H)，2.47-2.71(m，2H)，2.27(s，3H)，1.24(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-乙基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(14)：
Mp266-268℃；EIMSm/z:620[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3582(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.03(t，1H)，7.82(s，1H)，7.57(m，1H)，6.89-6.99(m，3H)，6.72(m，1H)，6.16(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.45-4.51(m，2H)，3.08-3.65(m，16H)，2.85(m，2H)，2.48-2.73(m，2H)，2.26(s，3H)，1.25(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(15)：
Mp261-263℃；EIMSm/z:600[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3581(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.14(s，1H)，8.01(t，1H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(m，1H)，6.96(s，2H)，6.17(d，1H)，4.75-4.80(m，2H)，4.46-4.54(m，2H)，3.26-3.59(m，8H)，2.40-2.75(m，4H)，1.04(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(16)：
Mp261-263℃；EIMSm/z:646[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3580(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.05(t，1H)，7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，1H)，6.96(s，2H)，6.14(d，1H)，4.77-4.82(m，2H)，4.45-4.54(m，2H)，3.22-3.58(m，8H)，2.84(m，2H)，2.42-2.73(m，4H)，1.26(t，3H)，1.05(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(17)：
Mp257-259℃；EIMSm/z:570[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3584(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.05(t，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.69(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，1H)，6.95(s，2H)，6.18(d，1H)，4.73-4.81(m，2H)，4.45-4.56(m，2H)，3.25-3.59(m，8H)，2.41-2.73(m，5H)，2.29(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(18)：
Mp251-253℃；EIMSm/z:539[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3582(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，8.02(t，1H)，7.74(m，1H)，7.53(m，1H)，7.34(m，1H)，7.16(m，1H)，6.96(s，2H)，6.15(d，1H)，4.74-4.83(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，3.21-3.58(m，8H)，2.40-2.73(m，2H)，2.29(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(19)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(20)：
Mp248-250℃；EIMSm/z:538[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(t，1H)，7.79(m，1H)，7.73(m，1H)，7.34(m，1H)，6.99-7.05(m，3H)，6.16(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.44-4.51(m，2H)，3.05-3.58(m，8H)，2.41-2.73(m，2H)，2.25(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(21)：
Mp253-255℃；EIMSm/z:550[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3583(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.18(s，1H)，8.01(t，1H)，7.76(m，1H)，7.72(m，1H)，7.35(m，1H)，6.89-7.01(m，3H)，6.15(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.45-4.55(m，2H)，3.08-3.56(m，8H)，2.48-2.73(m，2H)，2.26(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(22)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(2-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(23)：
Mp253-255℃；EIMSm/z:584[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678(C＝O)，3582(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.04(t，1H)，7.71(m，1H)，7.73(m，1H)，7.36(m，1H)，6.92-7.08(m，3H)，6.15(d，1H)，4.75-4.86(m，2H)，4.42-4.51(m，2H)，3.07-3.58(m，8H)，2.83(m，2H)2.48-2.71(m，2H)，2.25(s，3H)，1.23(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(24)：
Mp259-261℃；EIMSm/z:630[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677(C＝O)，3581(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.03(t，1H)，7.82(s，1H)，7.57(m，1H)，6.89-6.99(m，3H)，6.72(m，1H)，6.16(d，1H)，4.75-4.82(m，2H)，4.45-4.51(m，2H)，3.08-3.65(m，16H)，2.40-2.73(m，7H)，1.02(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(25)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(26)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(27)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(28)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(29)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(30)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(31)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(32)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(33)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(34)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(35)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(36)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(37)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(38)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(39)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(40)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(41)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(42)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(43)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(44)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(45)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(46)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(47)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(48)：
Mp258-260℃；EIMSm/z:630[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3578(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.79(m，2H)，8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01-8.07(m，3H)，6.90(s，2H)，6.16(d，1H)，4.74-4.86(m，2H)，4.49-4.54(m，2H)，3.06-3.57(m，8H)，2.42-2.77(m，2H)，2.28(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(49)：
Mp251-253℃；EIMSm/z:586[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.76(m，2H)，8.12(s，1H)，8.01-8.08(m，3H)，7.84(s，1H)6.97(s，2H)，6.14(d，1H)，4.72-4.89(m，2H)，4.48-4.55(m，2H)，3.02-3.57(m，8H)，2.48-2.78(m，2H)，2.24(s，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(50)：
Mp247-249℃；EIMSm/z:555[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3576(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：8.79(m，2H)，8.02-8.07(m，3H)，6.97(s，2H)，6.15(d，1H)，4.76-4.84(m，2H)，4.40-4.54(m，2H)，3.07-3.51(m，8H)，2.46-2.72(m，7H)，1.08(t，3H)。
N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(51)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(52)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(53)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(54)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(55)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(56)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2,8-二甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(57)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((3-(4-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(58)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((3-(4-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(59)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(60)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(61)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(62)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-对甲苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(63)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-对甲苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(64)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基((2-氧代-3-对甲苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(65)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((2-氧代-3-对甲苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(66)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((2-氧代-3-对甲苯基噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(67)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(68)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(69)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(70)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(71)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(72)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(73)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(74)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(75)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(76)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(4-甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(77)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(78)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(79)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(乙基((3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)胺)乙酰胺(80)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(81)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(82)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(83)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(84)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(85)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(86)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(87)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(88)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(89)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-2-乙基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(90)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(91)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(92)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氯-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(甲基)胺)乙酰胺(93)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-溴-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(94)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-羟基-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(95)：
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N-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-8-氟-2-甲基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((3-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)(乙基)胺)乙酰胺(96)：
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Claims (4)
1.一类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R2＝Me或Et，R3＝H、F、Cl、Br或OH，R4＝H、Me或Et。
2.一种制备权利要求1所述噁唑烷酮-腺苷型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将苄氧羰基芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯加入到THF中，每克苄氧羰基芳胺用THF5-11mL，溶解后加入正丁基锂，物质的量之比为苄氧羰基芳胺:(R)-丁酸缩水甘油酯:正丁基锂＝1:(1-4):(1-1.5)，氮气保护下反应3-8h，反应完毕，浓缩，得(R)-3-R1-5-羟甲基-2-噁唑酮II，将化合物II溶于THF中，每克II用THF8-16mL，待溶解后，加入浓度为48％的HBr，物质的量之比为II:HBr＝1:(1.2-5)，室温反应2-10h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得(R)-3-R1-5-溴甲基-2-噁唑酮III；
步骤2：将(R)-3-R1-5-溴甲基-2-噁唑酮III溶于THF中，每克III用THF6-20mL，待溶解后，加入R2-NH2，物质的量之比为III:R2-NH2＝1:(3-8)，反应4-15h，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为18:1-5:1，得(S)-3-R1-5-((N-R2)胺甲基)-2-噁唑酮IV；
步骤3：将(S)-3-R1-5-((N-R2)胺甲基)-2-噁唑酮IV加入到DMF中，每克IV用DMF5-15mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比为IV:三乙胺:溴乙酸乙酯＝1:(1-3.5):(2-6)，在氮气保护下反应8-17h，反应完毕，加入5倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸乙酯V，将化合物V溶于二氯甲烷中，每克V用二氯甲烷8-24mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸，物质的量之比为V:三氟乙酸＝1:(2-4)，室温反应6-24h，反应结束后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为11:1-1:3，得(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸VI；
步骤4：将2-R4-8-R3-2′,3′-异丙叉腺苷VII、PPh3和邻苯二甲酰亚胺加入到无水THF中，每克VII用THF10-25mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯，物质的量之比为VII:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:偶氮二甲酸二异丙酯＝1:(1.5-2):(1.5-3):(2-5)，滴加完毕于室温下反应8-15h，反应完毕，加入含5％-10％的无水肼的乙醇，物质的量之比为V:无水肼＝1:(3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为6:1-1:5，得白色固体2-R4-8-R3-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷VIII；
步骤5：将2-R4-8-R3-5′-氨甲基异丙叉腺苷VIII、(S)-2-(N-R2-N-((3-R1-2-噁唑酮-5-基)甲基)胺基)乙酸VI加入到甲苯中，每克VIII用甲苯7-26mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为VIII:IV:TBTU:三乙胺＝1:(1.1-1.8):(1.5-2):(2-6)，室温回流5-18h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为88:1-60:1，得噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物IX；
步骤6：将噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物IX溶于二氯甲烷中，每克IX用二氯甲烷10-25mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸，物质的量之比为IX:三氟乙酸＝1:(2.5-8)，室温反应6-15h，完毕后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0.3％三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为70:1-40:1，得产物噁唑烷酮-腺苷型化合物I；
其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类噁唑烷酮-腺苷型化合物在制备抗菌药物中的应用，所述化合物能同时作用于核糖体50S亚基和酪氨酰tRNA合成酶。
4.权利要求1所述的一类噁唑烷酮-腺苷型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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