JP6389926B2 - Cdk阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に援用する2010年10月25日付で提出された同時係属中の米国仮特許出願第61/406,498号に関連し、その利益を主張する。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(「CDK」)を阻害するのに有用な化合物に関する。
Zは、−(CH2)x−(ここで、xは1、2、3、若しくは4である)又は−O−(CH2)z−(ここで、zは2、3、又は4である)であり;
各Xは、独立して、CH又はNであり;
各X’は、独立して、CH又はNであり;
X’’は、CH2、S、又はNHであり;
各R及びR8は、独立して、H、C1−C3アルキル、又はハロアルキルであり;
各R1は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基のそれぞれは、鎖中に炭素の代わりにO又はN異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の2個のR1が、それらが結合している環原子と一緒に3〜8員環を形成してもよく;
yは、0、1、2、3、又は4であり;
R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4;−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル;−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して1又は複数のRx基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している2個のRx基が一緒になって環を形成してよく、mは、0又は1であり、nは、0、1、又は2であり;
各R3及びR4は、独立して、
(i)水素又は
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであって、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して1又は複数のRx基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している2個のRx基が一緒に環を形成してもよく;あるいは、R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて1又は複数のRx基で独立して置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく、同じ又は隣接する原子に結合している2個のRx基が一緒に環を形成してもよく;
各R5及びR5*は、
(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して1又は複数のRx基で置換されていてよく;
各Rxは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR5、−(アルキレン)m−O−アルキレン−OR5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−R5、−(アルキレン)m−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−O−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−OR5、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−R5、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−OR5、又は−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5であり;前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、独立して、1又は複数の−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−OR5*、−(アルキレン)m−S(O)n−R5*、−(アルキレン)m−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−C(=S)R5*、−(アルキレン)m−C(=O)OR5*、−(アルキレン)m−OC(=O)R5*、−(アルキレン)m−C(S)−OR5*、−(アルキレン)m−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R
3*)−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−R5*、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−SO2−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−OR5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−OR5*、又は−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−R5*で更に置換されていてよく、nは0、1、又は2であり、mは0又は1であり;
各R3*及びR4*は、独立して、
(i)水素又は
(ii)原子価的に可能な限りにおいて独立して1又は複数のRx基で置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;あるいは、R3*及びR4*は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて独立して1又は複数のRx基で置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく;
R6は、H又は低級アルキルである}。
R2*は、結合、アルキレン、−(アルキレン)m−O−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−S(O)2−(アルキレン)m−、または−(アルキレン)m−NH−(アルキレン)m−(ここで、各mは独立して0又は1である)であり;
Pは、4〜8員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり;
各Rx1は、独立して、−(アルキレン)m−(C(O))m−(アルキレン)m−(N(RN))m−(アルキル)m(ここで、各mは独立して0又は1であるが、少なくとも1つのmは1である)、−(C(O))−O−アルキル、−(アルキレン)m−シクロアルキル(ここで、mは0又は1である)、−N(RN)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロシクリル(ここで、mは0又は1である)、又は−N(RN)−ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S(O)2−(アルキレン)m(ここで、mは1又は2である)であり、
RNは、H、C1−C4アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、 2個のRx1は、P上のそれらが結合している原子(同じ原子であってもよい)と一緒に環を形成してもよく;
tは、0、1又は2である]である。
R2*は、結合、アルキレン、−(アルキレン)m−O−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−S(O)2−(アルキレン)m−、及び−(アルキレン)m−NH−(アルキレン)m−(ここで、各mは独立して0又は1である)であり;
Pは、4〜8員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり;
P1は、4〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり;
各Rx2は、独立して、水素又はアルキルであり;
sは、0、1、又は2である]である。
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語の定義は以下に示す通りである。明細書及び特許請求の範囲中、単数形は、文脈で明確に単数でないことが示されていない限り、複数の参照対象を含む。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New Yorkを初めとする参照文献中に見つけることができる。本発明の実施には、特に断りのない限り、合成有機化学、質量分析法、クロマトグラフィーの分取及び分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、並びに薬理学の従来の方法が用いられる。有機化学の従来の方法には、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007に含まれているものが含まれる。
例としてはピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが含まれる。
開示されている化合物は以下の一般的スキームに従って製造することができる。
tert−ブチルN−[2−[(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]エチル]カルバマート
(M + H)。
1H NMR (δ6-DMSO) 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
分析データ(NMR及び質量分析)は中間体Aのものと一致していた。
分析データ(NMR及び質量分析)は中間体Aのものと一致していた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。
反応混合物をCELITE(商標)で濾過した後、有機層を真空下で濃縮し、tert−ブチルN−(2−アミノ−3−メチル−ブチル)カルバマート(3.8g)を得た。
7−[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2−メチル−プロピル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(0.050g、0.00013モル)のDCM(1.5mL)溶液にDIC(32.7mg)及びDMAP(10mg)を加えた。内容物を2時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、更に30分間撹拌を続けた。飽和NaHCO3を加えて過剰な酸を中和した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いてシリカゲル上で粗生成物のカラムクロマトグラフィーを行い、中間体1Aを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 265 (M + H)。
中間体1Aに記載したのと同様な合成順序で中間体1Gを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 299 (M + H)。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Hを合成した。LCMS (ESI) 265 (M + H)。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Jを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 251 (M + H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 409 (M + H)。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Kを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS 291 (M + H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 395 (M + H)。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Lを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 277 (M + H)。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Mを合成した。分析データはL−異性体に記載したものと一致した。
中間体1Aで記載したのと同様な合成順序で中間体1Nを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。
(s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。LCMS (ESI) 465 (M + H)。
化合物5
化合物8
12チャンネルのCaliper LabChip機器を検出デバイスとして用いて、384ウェルマイクロプレート中でキナーゼ酵素反応を行った。ペプチドが酵素でリン酸化されると実効電荷が変化するので、電気泳動で生成物を基質から分離できる。基質と生成物が分離されると2つの蛍光ピークが観察される。基質ピーク及び生成物ピークの相対的蛍光強度の変化が、測定されるパラメーターであり、酵素活性を反映する。阻害剤存在下では、生成物と基質の割合が変化する。生成物のシグナルは減少し、一方、基質のシグナルは増加する。
一実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。第1の態様では、医薬組成物は更に、1又は複数の薬学的に許容される賦形剤又はビヒクル、更に必要に応じて他の治療的及び/又は予防的成分を含んでなる。そのような賦形剤は当業者に公知である。本発明の化合物には、限定されるものではないが、遊離塩基等の塩基性化合物が含まれる。薬学的に許容される賦形剤及び塩の詳細な説明はRemington's Pharmaceutical Sciences、18th Edition(Easton、Pennsylvania:Mack Publishing Company, 1990)に見つけることができる。
経口用の錠剤及びカプセル剤は通常、1又は複数の、ラクトース、コーンスターチ等の一般的に用いられるキャリアを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も添加される。液体懸濁剤を用いる場合、活性薬剤を乳化剤及び懸濁化剤と一緒に用いてよい。所望であれば、香味剤、着色剤、及び/又は矯味剤も添加してよい。必要に応じて本明細書の経口製剤に含めるその他の構成要素としては、限定されるものではないが、保存剤、懸濁化剤、増粘剤等が含まれる。
Claims (17)
- 下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Zは、−(CH2)x−(ここで、xは、1、2、3、又は4である)又は−O−(CH2)z−(ここで、zは、2、3、又は4である)であり;
各X’は、独立して、CH又はNであり;
X’’は、S又はNHであり;
各R及びR8は、独立して、H、C1−C3アルキル、又はハロアルキルであり;
各R1は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであって、各前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基は、鎖中に炭素の代わりにO又はN異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の2個のR1が、それらが結合している環原子と一緒に3〜8員環を形成してもよく;
yは、0、1、2、3、又は4であり;
R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4;−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル;−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、
各R3及びR4は、独立して、
(i)水素又は
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;あるいは、
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロ環を形成してよく;
各R5は、
(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
nは、0、1、又は2であり、
mは、0又は1であり;かつ
R6は、低級アルキルであるかまたは存在しない]。 - R8が水素又はC1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル、又は−(アルキレン)m−OR5である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、水素又はC1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2中のアルキレンがメチレンである、請求項4に記載の化合物。
- R2中のアルキレンがメチレンである、請求項5に記載の化合物。
- R2が、−(アルキレン)m−ヘテロシクロまたは−(アルキレン)m−ヘテロアリールであり、Rが水素であり、かつ、X’が独立してCH又はNである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−(アルキレン)m−ヘテロシクロである、請求項8に記載の化合物。
- mが0である、請求項8に記載の化合物。
- mが0である、請求項9に記載の化合物。
- mが1である、請求項8に記載の化合物。
- mが1である、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
- R6が存在しない、請求項1に記載の化合物。
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WO2014144740A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
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WO2016040848A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
WO2016040858A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
WO2016126889A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk4/6 inhibitor dosage formulations for the protection of hematopoietic stem and progenitor cells during chemotherapy |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
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BR112019011410A2 (pt) | 2016-12-05 | 2019-10-22 | G1 Therapeutics Inc | métodos para tratar um paciente tendo câncer, para aumentar uma população da célula efetora imune pró-inflamatória, para aumentar o nível de ativação de célula t, para reduzir a população de células t reguladoras, para inibir a função imunossupressora das células t reguladoras, para o realce de longa duração da geração das células t de memória específicas de tumor e para proteger as células imunológicas intratumorais da quimioterapia. |
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CN113788837B (zh) * | 2021-08-02 | 2022-08-26 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | Trilaciclib的合成方法 |
US20230174555A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
US20230151005A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-05-18 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
CA3234375A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
CA3235146A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Incyte Corporation | Quinoline compounds as inhibitors of kras |
WO2023091746A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
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US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
TW202341982A (zh) | 2021-12-24 | 2023-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Cdk2抑制劑及其用途 |
WO2023164255A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of trilaciclib and trilaciclib salts |
WO2023172921A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Incyte Corporation | Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor |
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US20240101557A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-03-28 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
CN115536663A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-30 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种曲拉西利中间体及其制备与应用 |
CN117069663B (zh) * | 2023-08-31 | 2023-12-26 | 四川维亚本苑生物科技有限公司 | 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU652968B2 (en) * | 1990-10-09 | 1994-09-15 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
CA2470044C (en) * | 2001-12-20 | 2010-12-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
IL162721A0 (en) | 2002-01-22 | 2005-11-20 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyridoÄ2,3-dÜpyrimidin-7-ones |
WO2003070236A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia Italia S.P.A. | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
BRPI0406809A (pt) | 2003-01-17 | 2005-12-27 | Warner Lambert Co | Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular |
PT1636236E (pt) * | 2003-05-22 | 2013-12-16 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de pirazol-quinazolina, processo para sua preparação e sua utilização como inibidores de cinase |
CN100467468C (zh) | 2003-10-23 | 2009-03-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作glyt-1抑制剂的三氮杂-螺哌啶衍生物 |
GB0327380D0 (en) * | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Cyclacel Ltd | Method |
ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
EP1779848A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
JO3235B1 (ar) * | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
CA2673451C (en) * | 2006-12-21 | 2016-02-09 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
US20110002855A1 (en) | 2007-06-25 | 2011-01-06 | Neurogen Corporation | Piperazinyl oxoalkyl tetrahydro-beta-carbolines and related analogues |
KR20100095020A (ko) * | 2007-12-19 | 2010-08-27 | 암젠 인크 | 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물 |
PL2331547T3 (pl) * | 2008-08-22 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK |
AU2009310352A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-05-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
CA2738925A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
EP3025724B1 (en) | 2009-05-13 | 2018-07-11 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
WO2011103485A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
WO2013148748A1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Francis Xavier Tavares | Lactam kinase inhibitors |
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