KR20200137048A - Cdk 억제제 - Google Patents

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KR20200137048A
KR20200137048A KR1020207034378A KR20207034378A KR20200137048A KR 20200137048 A KR20200137048 A KR 20200137048A KR 1020207034378 A KR1020207034378 A KR 1020207034378A KR 20207034378 A KR20207034378 A KR 20207034378A KR 20200137048 A KR20200137048 A KR 20200137048A
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tert
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chloro
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KR1020207034378A
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프란시스 엑스. 타바레스
제이 씨. 스트럼
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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 CDK 억제제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure pat00341

<화학식 II>
Figure pat00342

<화학식 III>
Figure pat00343

Description

CDK 억제제 {CDK INHIBITORS}
발명자: 프란시스 엑스. 타바레스(Francis X. Tavares)
관련 출원의 서술
본 출원은 2010년 10월 25일에 출원된 공계류 중인 미국 가출원 제61/406,498과 관련되며 이를 우선권 주장하고 이 가출원은 모든 목적상 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 시클린-의존성 키나제 ("CDK")를 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
암은 계속해서 현대 의학에 도전이 되고 있다. 기초 수준에서, 제어할 수 없는 세포 분할이 있을 때 암이 발생한다. 제어할 수 없는 세포 분할은 세포의 자연 생명 주기의 붕괴의 효과이다. CDK는 세포 생명 주기에 관여하는 키나제의 일족이다. 비정상적으로 높은 CDK 활성은 몇몇 암의 한 특성이다. 자연 발생 CDK-억제 단백질이 존재하며 비정상적으로 높은 CDK 활성은 자연 발생 CDK 억제제의 기능 부전 또는 CDK의 과잉으로 인한 것일 수 있다. CDK 억제제는 본 기술 분야에 공지되어 있지만 추가의 CDK 억제제의 필요성이 존재한다.
개요
본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
,
<화학식 II>
Figure pat00002
, 및
<화학식 III>
Figure pat00003
상기 식에서, R, R1, R2, R6, R8, X, X', X", Z 및 y는 본원에 정의된 바와 같다.
개시된 화합물은 CDK 억제제로서 유용하고 암과 같은 CDK에 의해 매개된 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다. 당해 화합물 및 당해 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다.
도 1 내지 도 3은 본 발명의 화합물의 R2의 실시양태를 나타낸다.
도 4 내지 도 8은 본 발명의 화합물의 코어 구조의 실시양태를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00004
<화학식 II>
Figure pat00005
상기 식에서,
Z는 -(CH2)x- (여기서 x는 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -O-(CH2)z- (여기서 z는 2, 3 또는 4임)이고;
각 X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각 X'는 독립적으로, CH 또는 N이고;
X"는 CH2, S 또는 NH이고;
R 및 R8 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 할로알킬이고;
각 R1은 독립적으로 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기 각각은 사슬 중 탄소 대신에 O 또는 N 헤테로원자를 임의로 포함하고, 인접 고리 원자 또는 동일 고리 원자 상의 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3 내지 8-원 사이클을 형성하고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있고, 여기서 동일 또는 인접 원자에 결합된 2개의 Rx기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고, 여기서 m은 0 또는 1이고 n은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 각 경우에 독립적으로:
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 (이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있고, 여기서 동일 또는 인접 원자에 결합된 2개의 Rx기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있음)이거나; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어, 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 여기서 동일 또는 인접 원자에 결합된 2개의 Rx기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R5*는 각 경우에:
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 (이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있음)이고;
Rx는 각 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR5, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-R5, -(알킬렌)m-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-O-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-OR5, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-R5, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-OR5 또는 -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5이고; 여기서:
상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬 기는 추가로 독립적으로 1개 이상의 -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-OR5*, -(알킬렌)m-S(O)n-R5*, -(알킬렌)m-NR3*R4*, -(알킬렌)m-C(O)-R5*, -(알킬렌)m-C(=S)R5*, -(알킬렌)m-C(=O)OR5*, -(알킬렌)m-OC(=O)R5*, -(알킬렌)m-C(S)-OR5*, -(알킬렌)m-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-R5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-R5*, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-SO2-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-R5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-OR5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-OR5* 또는 -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-R5*로 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고;
R3* 및 R4*는 각 경우에 독립적으로:
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 (이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있음)이거나; R3* 및 R4*는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어, 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환되는 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H 또는 저급 알킬이다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 것이고 R6은 부재한다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 III:
<화학식 III>
Figure pat00006
의 것이고 변수는 화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서 정의된 바와 같다.
*일부 측면에서, Rx는 추가로 치환되지 않는다.
일부 측면에서, R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4 (이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있고, 여기서 동일 또는 인접 원자에 결합된 2개의 Rx기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고 여기서 m은 0 또는 1이고 n은 0, 1 또는 2임)이다.
일부 측면에서, R8은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 측면에서, R은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 측면에서, R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬 또는 -(알킬렌)m-OR5 (이들 중 임의의 것이 임의로 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx기로 치환될 수 있고, 여기서 동일 또는 인접 원자에 결합된 2개의 Rx기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있음)이다.
일부 측면에서, R2는 추가 치환 없이 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬 또는 -(알킬렌)m-OR5이다.
일부 측면에서, R2에서의 m은 1이다. 추가 측면에서, R2에서의 알킬렌은 메틸렌이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00007
이고, 여기서:
R2*는 결합, 알킬렌, -(알킬렌)m-O-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-S(O)2-(알킬렌)m- 및 -(알킬렌)m-NH-(알킬렌)m-이고, 여기서 각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
P는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
각 Rx1은 독립적으로 -(알킬렌)m-(C(O))m-(알킬렌)m-(N(RN))m-(알킬)m (여기서 각 m은 독립적으로 0 또는 1이고, 단 적어도 하나의 m은 1임), -(C(O))-O-알킬, -(알킬렌)m-시클로알킬 (여기서 m은 0 또는 1임), -N(RN)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -(알킬렌)m-헤테로시클릴 (여기서 m은 0 또는 1임), 또는 -N(RN)-헤테로시클릴, -C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(알킬렌)m (여기서 m은 1 또는 2임)이고, 여기서:
RN은 H, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C6 헤테로알킬이고,
여기서 2개의 Rx1은, P 상에서 이들이 부착되어 있는 원자 (이는 동일 원자일 수 있음)와 함께, 고리를 형성할 수 있고;
t는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, 각 Rx1은 비치환된 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 단지 임의로 치환된다.
일부 측면에서, Rx1은 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 측면에서, 1개 이상의 Rx1이 -(알킬렌)m-헤테로시클릴이고 여기서 m은 0 또는 1이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00008
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00009
이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00010
이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00011
이고 여기서:
R2*는 결합, 알킬렌, -(알킬렌)m-O-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-S(O)2-(알킬렌)m- 및 -(알킬렌)m-NH-(알킬렌)m-이고 여기서 각 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
P는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
P1은 4- 내지 6-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
각 Rx2는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
s는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00012
이다.
일부 측면에서, P1은 1개 이상의 질소를 포함한다.
일부 측면에서, 임의의 이전 측면에서 R2*에서의 임의의 알킬렌은 추가로 치환되지 않는다.
일부 측면에서, R2는 도 1 내지 도 3에 나타낸 구조로부터 선택된다.
일부 측면에서, R2는
Figure pat00013
이다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 I 및 더 구체적으로 도 4 내지 도 8에서의 일반 구조 중 하나 (여기서 변수는 상기 정의된 바와 같음)를 갖는다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pat00014
상기 식에서 R1, R2, R 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖고 R2는
Figure pat00015
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖고 R2는
Figure pat00016
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pat00017
상기 식에서 R2 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖고 R2는
Figure pat00018
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖고 R2는
Figure pat00019
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖는다.
<화학식 Ic>
Figure pat00020
상기 식에서 R2 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖고 R2는
Figure pat00021
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖고 R2는
Figure pat00022
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖는다.
<화학식 Id>
Figure pat00023
상기 식에서 R2 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖고 R2는
Figure pat00024
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖고 R2는
Figure pat00025
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖는다.
<화학식 Ie>
Figure pat00026
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖고 R2는
Figure pat00027
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖고 R2는
Figure pat00028
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 If를 갖는다.
<화학식 If>
Figure pat00029
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 If를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 If를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 If를 갖고 R2는
Figure pat00030
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 If를 갖고 R2는
Figure pat00031
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖는다.
<화학식 Ig>
Figure pat00032
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖고 R2는
Figure pat00033
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖고 R2는
Figure pat00034
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖는다.
<화학식 Ih>
Figure pat00035
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖고 R2는
Figure pat00036
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖고 R2는
Figure pat00037
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖는다.
<화학식 Ii>
Figure pat00038
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖고 R2는
Figure pat00039
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고 R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖고 R2는
Figure pat00040
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고 R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖는다.
<화학식 Ij>
Figure pat00041
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖고 R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖고 R은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖고 R2는
Figure pat00042
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖고 R2는
Figure pat00043
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖고 R은 H이고, X는 둘 다 N이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ik를 갖는다.
<화학식 Ik>
Figure pat00044
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ik를 갖고 R2는
Figure pat00045
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ik를 갖고 R2는
Figure pat00046
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Il를 갖는다.
<화학식 Il>
Figure pat00047
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Il를 갖고 R2는
Figure pat00048
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Il를 갖고 R2는
Figure pat00049
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Im을 갖는다.
<화학식 Im>
Figure pat00050
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Im을 갖고 R2는
Figure pat00051
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Im을 갖고 R2는
Figure pat00052
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖는다.
<화학식 IIa>
Figure pat00053
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖고 R2는
Figure pat00054
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖고 R2는
Figure pat00055
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIb를 갖는다.
<화학식 IIb>
Figure pat00056
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Im을 갖고 R2는
Figure pat00057
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 Im을 갖고 R2는
Figure pat00058
이고 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용된 하기 용어는, 하기 제공된 정의를 갖는다.　 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 주목하여야 한다.　 표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5 th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York]을 비롯한 참고서에서 찾을 수 있다.　 본 발명의 실시는, 달리 명시되지 않는 한, 합성 유기 화학, 질량 분석, 크로마토그래피의 정제 및 분석 방법, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 유기 화학의 통상적인 방법은 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6 th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007]에 포함된 것을 포함한다.
용어 "알킬"은, 단독 또는 다른 용어, 예컨대 "할로알킬" 및 "알킬아미노" 내에서, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포괄한다. "저급 알킬" 라디칼은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등이 포함된다. 용어 "알킬렌"은 가교(bridging) 2가 선형 및 분지된 알킬 라디칼을 포괄한다. 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 등이 포함된다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포괄한다. "저급 알케닐" 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 라디칼의 예에는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 포함된다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포괄한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 의미한다. "저급 알키닐" 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 라디칼의 알케닐의 예에는 프로파르길, 부티닐 등이 포함된다.
알킬, 알케닐, 및 알키닐 라디칼은 1개 이상의 관능기, 예컨대 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포괄하고 여기서 아미노 기는 독립적으로 1개의 알킬 라디칼 및 2개의 알킬 라디칼 각각으로 치환된다. "저급 알킬아미노" 라디칼은 질소 원자에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노 또는 디알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐, 예컨대 플루오르 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 탄소 원자 중 임의의 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환되는 라디칼을 포괄한다. 예에는 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 한 예로, 라디칼 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자의 2개 이상 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포괄한다. 할로알킬 라디칼의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "퍼플루오로알킬"은 플루오로 원자로 대체된 모든 수소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 예에는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이 포함된다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합으로, 1 또는 2개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미하고 여기서 이러한 고리는 융합 방식으로 함께 부착될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 및 인다닐을 포괄한다. 더 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴"기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 히드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다. 아릴 기는 1개 이상의 관능기, 예컨대 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" (또는 "헤테로시클로")은 포화, 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포괄하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 6 내지 8 원 고리뿐만 아니라 5 내지 16 원 비시클릭 고리계 (이는 가교 융합되고 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 상기 "헤테로시클릴"기는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다.
포화 헤테로시클로 기의 예에는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]가 포함된다. 부분 포화 헤테로시클릴 라디칼의 예에는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 디히드로티아졸릴 등이 포함된다.
부분 포화 및 포화 헤테로시클로 기의 특별한 예에는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-lλ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 등이 포함된다.
헤테로시클로 기는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합되어 있는 라디칼: 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸, 테트라졸로피리다지닐 [예를 들어, 테트라졸로 [1,5-b]피리다지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들어 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 및 불포화 축합 헤테로시클릭 기 [예를 들어 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디히드로벤조푸릴]를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리계를 의미하고, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예에는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6 원 헤테로모노시클릴 기, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 예에는 피리딜메틸 및 티에닐에틸이 포함된다.
용어 "술포닐"은, 단독 사용되든 또는 다른 용어, 예컨대 알킬술포닐과 연관되어 사용되든, 각각 2가 라디칼 -SO2-를 의미한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은, 단독 사용되든 또는 다른 용어, 예컨대 "카르복시알킬"로 사용되든, -C(O)-OH를 의미한다.
용어 "카르보닐"은, 단독 사용되는 또는 다른 용어, 예컨대 "아미노카르보닐"로 사용되든, -C(O)-를 의미한다.
용어 "아미노카르보닐"은 식 -C(O)-NH2의 아미드 기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릭-치환 알킬 라디칼을 포괄한다. 예에는 피페리딜메틸 및 모르폴리닐에틸이 포함된다.
용어 "아릴알킬"은 아릴-치환 알킬 라디칼을 포괄한다. 예에는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸이 포함된다. 상기 아르알킬에서 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소의 포화 카르보시클릭 기를 포함한다. 저급 시클로알킬 기는 C3-C6 고리를 포함한다. 예에는 시클로펜틸, 시클로프로필, 및 시클로헥실이 포함된다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 관능기, 예컨대 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-치환 알킬 라디칼을 포괄한다. "저급 시클로알킬알킬" 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 시클로알킬 라디칼이다. 예에는 시클로헥실메틸이 포함된다. 상기 라디칼에서 시클로알킬은 할로, 알킬, 알콕시 및 히드록시로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 "시클로알킬디에닐" 화합물을 비롯한 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카르보시클릭 기를 포함한다. 예에는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵타디에닐이 포함된다.
용어 "포함하는"은 명시된 성분을 포함하지만 다른 성분을 배제하지 않는 개방형인 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 이중 결합으로 부착된 산소 원자를 고려한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 고려한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN을 고려한다.
합성
개시된 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00059
반응식 1에서, Ref-1은 WO 2010/020675 A1이고; Ref-2는 문헌 [White, J. D.; et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600]이고; Ref-3은 문헌 [Presser, A. and Hufner, A. Monatshefte fuer Chemie 2004, 135, 1015]이다.
<반응식 2>
Figure pat00060
반응식 2에서, Ref-1은 WO 2010/020675 A1이고; Ref-4는 WO 2005/040166 A1이고; Ref-5는 문헌 [Schoenauer, K and Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573]이다.
<반응식 3>
Figure pat00061
반응식 3에서, Ref-1은 WO 2010/020675 A1이다.
<반응식 4>
Figure pat00062
<반응식 5>
Figure pat00063
반응식 5는 화학식 II의 화합물의 합성에 유용한 반응식을 나타낸다.
실시예
실시예 1
tert -부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]카르바메이트
Figure pat00064
에탄올 80 mL 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 3.2 g (0.0135 mole)의 용액에 후니그 염기(Hunig's base) 3.0 mL을 첨가한 후 20 mL 에탄올 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-1,2-디아미노에탄 2.5 g (0.0156 mole)의 용액을 첨가하였다. 내용물을 20시간 동안 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고 층이 분리되었다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 60%)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00065
tert -부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카르바메이트
Figure pat00066
THF (10 mL) 중 3.6 mmole (1.265 g)의 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]카르바메이트에 0.778 mL의 아세탈 (5.43 mmol), 148 mg의 Pd(dppf)CH2Cl2, 트리에틸아민 0.757 mL (5.43 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 탈기시킨 다음 질소로 퍼지하였다. 그 다음 여기에 29 mg의 CuI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 내용물을 셀라이트(CELITE)TM 상에서 여과시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 30%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00067
tert -부틸 N-[2-[2-클로로-6-(디에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸]카르바메이트
Figure pat00068
THF (30 mL) 중 결합 생성물(coupled product) 2.1 g (0.00526 mole)의 용액에 7.0 g의 TBAF 고체를 첨가하였다. 내용물을 2시간 동안 65도로 가열하였다. 농축시킨 후 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 50%)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 tert-부틸 N-[2-[2-클로로-6-(디에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸]카르바메이트를 담갈색 액체 (1.1 g)로서 수득하였다.
Figure pat00069
tert -부틸 N-[2-(2-클로로-6-포르밀-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]카르바메이트
Figure pat00070
900 mg의 아세탈에 8.0 mL AcOH 및 1.0 mL 물을 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 60%)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 0.510 g의 tert-부틸 N-[2-(2-클로로-6-포르밀-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]카르바메이트를 발포체(foam)로서 수득하였다.
Figure pat00071
7-[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00072
DMF (4 mL) 중 알데히드 0.940 g에 옥손 (1.95 g, 1.1 eq)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 100%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 0.545 g의 7-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다.
Figure pat00073
메틸 7-[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pat00074
톨루엔 (3.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 2-클로로-7-프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 0.545 g (0.00156 mole)의 용액에 TMS-디아조메탄 (1.2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후 과량의 TMS-디아조메탄을 아세트산 (3 mL)으로 켄칭한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 70%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 메틸 7-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트를 황백색(off white) 고체 (0.52 g)로서 수득하였다.
Figure pat00075
클로로 트리시클릭 아미드
Figure pat00076
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 메틸 7-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 0.50 g (0.0014 mole)에 TFA 0.830 mL를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켜 조 아미노 에스테르를 수득하고 이를 톨루엔 (5 mL) 및 후니그 염기 (0.5 mL)에 현탁시켰다. 내용물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 50%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 목적하는 클로로 트리시클릭 아미드 (0.260 g)를 수득하였다.
Figure pat00077
클로로-N-메틸트리시클릭 아미드
Figure pat00078
DMF (2.0 mL) 중 클로로 트리시클릭락탐 (185 mg, 0.00083 mole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55% 분산액, 52 mg)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 메틸 요오다이드 (62 μL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL) 첨가 후, 포화 NaHCO3를 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리시킨 후 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 N-메틸화 아미드를 정량적 수율로 수득하였다.
Figure pat00079
1-메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진
Figure pat00080
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (4.93 g, 24.3 mmole)에 N-메틸피페라진 (2.96 g, 1.1 eq)을 첨가한 후 DIPEA (4.65 mL, 26.7 mmole)를 첨가하였다. 내용물을 90도에서 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가한 후 물 100 mL를 첨가하고 층이 분리되었다. 건조 후 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 (0 내지 10%) DCM/메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그래피하였다.
Figure pat00081
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
Figure pat00082
에틸 아세테이트 (100 mL) 및 에탄올 (100 mL) 중 1-메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진 3.4 g에 10% Pd/c (400 mg)를 가한 다음 내용물을 수소 (10 psi)하에 밤새 교반하였다. 셀라이트TM를 통해 여과시킨 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 MeOH (0 내지 5%) 중 DCM/ 7N 암모니아를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (2.2 g)을 수득하였다.
Figure pat00083
tert -부틸 4-(6-아미노-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00084
당해 화합물을 WO 2010/020675 A1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 2 - 추가 중간체의 합성
<반응식 4>
Figure pat00085
중간체 A: tert -부틸 N-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00086
0℃로 냉각시킨 디옥산 (100 mL) 중 11.0 g (0.0464 mole)의 벤질 N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트에 디페닐포스포릴 아지드 10.99 mL (1.1 eq)를 첨가한 후 DBU 8.32 mL (1.2 eq)를 첨가하였다. 내용물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가한 후, 유기 층을 분리시킨 다음 포화 NaHCO3 (100 mL)로 세척하였다. 그 다음 유기 층을 건조 (황산마그네슘)시킨 다음 진공하에 농축시켰다. DMSO (100 mL) 중 당해 중간체에 나트륨 아지드 7.54 g을 첨가한 다음 내용물을 2시간 동안 90도로 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가한 후 층을 분리시켰다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고 이를 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 70%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 벤질 N-[1-(아지도메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트 6.9 g을 무색 오일로서 수득하였다.
THF (100 mL) 중 벤질 N-[1-(아지도메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트 6.9 g (0.0263 mole)에 트리페닐 포스핀 7.59 g (1.1 eq)을 첨가하였다. 내용물을 20시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 추가의 6시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 DCM/MeOH (0 내지 10%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 벤질 N-[1-(아미노메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다.
THF (70 mL) 중 벤질 N-[1-(아미노메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트 4.65 g (0.019 mole)에 2N NaOH (20 mL)를 첨가한 후 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.15 g (1.2 eq)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 40%)를 사용하여 정제하여 중간체 A, tert-부틸 N-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]카르바메이트 (6.1 g)를 수득하였다.
Figure pat00087
중간체 B: tert -부틸 N-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00088
DCM (100 mL) 중 벤질 N-[1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트 6.3 g (0.025 mole)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 5.25 mL (1.2 eq)를 첨가한 후 0도에서 메탄 술포닐클로라이드 2.13 mL (1.1 eq)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 유기 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 [2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸-펜틸]메탄술포네이트를 수득하고 이를 다음 단계로 직접 취하였다.
DMF (50 mL) 중 상기 반응으로부터의 조 [2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸-펜틸]메탄술포네이트에, 나트륨 아지드 2.43 g을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 3시간 동안 85도로 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조 벤질 N-[1-(아지도메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트를 수득하였다. 당해 조 중간체에 THF (100 mL)에 이어서 트리페닐포스핀 7.21 g을 첨가하고 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 추가의 6시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 DCM/MeOH (0 내지 10%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 벤질 N-[1-(아미노메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트 (4.5 g)를 수득하였다.
THF (60 mL) 중 벤질 N-[1-(아미노메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트 4.5 g (0.018 mole)에 2N NaOH (18 mL)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 4.19 g (1.07 eq)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 다음 단계로 취하였다.
Figure pat00089
중간체 C: tert -부틸 N-[(2R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00090
중간체 C를, 중간체 B에 관해 기재된 것과 유사한 합성 단계를 사용하여 벤질 N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트로부터 합성하였다. 분석 데이터 (NMR 및 질량 분석)는 중간체 A에 관한 것과 일치하였다.
중간체 D: tert -부틸 N-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00091
중간체 D를, 중간체 B에 관해 기재된 것과 유사한 합성 단계를 사용하여 벤질 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트로부터 합성하였다. 분석 데이터 (NMR 및 질량 분석)는 중간체 A에 관한 것과 일치하였다.
중간체 E: tert -부틸 N-[(1S)-1-(아미노메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00092
THF (100 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트 카르바메이트 6.3 g (0.025 mole)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 5.25 mL (1.2 eq)를 첨가한 후 0도에서 메탄 술포닐클로라이드 2.13 mL (1.1 eq)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 유기 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 [(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]메탄술포네이트를 다음 단계로 직접 취하였다.
DMSO (50 mL) 중 상기 반응으로부터의 조 [(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]메탄술포네이트에, 나트륨 아지드 2.43 g을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 3시간 동안 85도로 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조 벤질 N-[1-(아지도메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트를 수득하였다. 당해 조 중간체에 THF (100 mL)에 이어서 트리페닐포스핀 7.21 g을 첨가하고 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 추가의 6시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 층이 분리되었다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 DCM/MeOH (0 내지 10%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피하여 벤질 N-[1-(아미노메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트 (4.5 g)를 수득하였다.
Figure pat00093
중간체 F: tert -부틸 N-[(1R)-1-(아미노메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00094
중간체 F를, 중간체 E에 관해 기재된 바와 유사한 합성 순서를 사용하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]카르바메이트로부터 합성하였다. 분석 데이터 (NMR 및 질량 분석)는 중간체 E와 일치하였다.
중간체 G: tert -부틸 N-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00095
중간체 G를, 중간체 B에 관해 기재된 바와 유사한 합성 순서를 사용하여 벤질 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸-부틸]카르바메이트로부터 합성하였다. 분석 데이터 (NMR 및 질량 분석)는 중간체 B와 일치하였다.
중간체 H: tert -부틸 N-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-페닐-에틸]카르바메이트
Figure pat00096
중간체 H를, 중간체 B에 관해 기재된 바와 유사한 합성 순서를 사용하여 벤질 N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]카르바메이트로부터 합성하였다.
Figure pat00097
중간체 I: tert -부틸 N-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00098
중간체 I를, 중간체 B에 관해 기재된 바와 유사한 합성 순서를 사용하여 벤질 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸]카르바메이트로부터 합성하였다.
Figure pat00099
중간체 J: tert -부틸 N-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00100
중간체 J를, 중간체 B에 관해 기재된 바와 유사한 합성 순서를 사용하여 벤질 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트로부터 합성하였다.
Figure pat00101
중간체 K: tert -부틸 N-[[1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥실]메틸]카르바메이트
Figure pat00102
THF (150 mL) 중 벤질 N-[1-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 10.0 g (0.0381 mole)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.15 g, 1.1 eq)를 첨가하고 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (13.1 g)를 수득하였다.
Figure pat00103
중간체 L: tert -부틸 N-[[1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로펜틸]메틸]카르바메이트
Figure pat00104
tert-부틸 N-[[1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로펜틸]메틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[[1-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥실]메틸]카르바메이트와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00105
실시예 3 - 치환 2-아미노피리딘의 합성
Figure pat00106
DMSO (4 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (1.2 g, 5.9 mmol)에 1-(4-피페리딜)피페리딘 (1.0 g, 5.9 mmole) 및 트리에틸 아민 (0.99 mL, 7.1 mmole)을 첨가하였다. 내용물을 3시간 동안 CEM 디스커버리(Discovery) 마이크로파 시스템에서 120도로 가열하였다. 그 다음 조 반응물을 실리카겔 칼럼 상에 로딩하고 DCM/메탄올 (0 내지 20%)로 용리시켜 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘을 오일 (457 mg)로서 수득하였다.
Figure pat00107
5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘-2-아민
Figure pat00108
5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00109
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]모르폴린
Figure pat00110
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00111
5-(4-모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민
Figure pat00112
5-(4-모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00113
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]티오모르폴린
Figure pat00114
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]티오모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00115
5-(4-티오모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민
Figure pat00116
5-(4-티오모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00117
2-니트로-5-(1-피페리딜)피리딘
Figure pat00118
2-니트로-5-(1-피페리딜)피리딘을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00119
5-(1-피페리딜)피리딘-2-아민
Figure pat00120
5-(1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00121
4-(6-니트로-3-피리딜)티오모르폴린
Figure pat00122
4-(6-니트로-3-피리딜)티오모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00123
5-티오모르폴리노피리딘-2-아민
Figure pat00124
5-티오모르폴리노피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00125
tert -부틸 (4R)-5-(6-니트로-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pat00126
tert-부틸 (4R)-5-(6-니트로-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00127
tert -부틸 (4R)-5-(6-아미노-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pat00128
tert-부틸 (4R)-5-(6-아미노-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00129
N,N-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페리딘-4-아민
Figure pat00130
N,N-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페리딘-4-아민을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00131
5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리딘-2-아민
Figure pat00132
5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00133
4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린
Figure pat00134
4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜] 피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
5-모르폴리노피리딘-2-아민
Figure pat00135
5-모르폴리노피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00136
5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
Figure pat00137
1-이소부틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
Figure pat00138
5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민
Figure pat00139
1-이소프로필-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
Figure pat00140
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민
Figure pat00141
(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
Figure pat00142
5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리딘-2-아민
Figure pat00143
(3S,5R)-3,5-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
Figure pat00144
중간체 1A:
Figure pat00145
tert -부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00146
에탄올 (100 mL) 중 중간체 A의 용액을 압력 봄(bomb) 중에서 10% Pd/C (0.7 g)를 사용하여 수소 30 psi하에 7시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과시킨 후, 유기 층을 진공하에 농축시켜 tert-부틸 N-(2-아미노-3-메틸-부틸) 카르바메이트 (3.8 g)를 수득하였다.
에탄올 (100 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 7.11 g (0.0312 mole)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 5.45 mL (1.0 eq) 및 tert-부틸 N-(2-아미노-3-메틸-부틸) 카르바메이트 6.31 g (0.0312 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 30%)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00147
tert -부틸 N-[2-[2-클로로-6-(디에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00148
tert-부틸 N-[2-[2-클로로-6-(디에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-부틸]카르바메이트를, tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 같이 소노가시라(Sonogashira) 조건에 적용시킨 후 tert-부틸 N-[2-[2-클로로-6-(디에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸]카르바메이트의 합성에 기재된 바와 같이 TBAF로 후속 처리하여 합성하였다.
Figure pat00149
7-[1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00150
THF 중 tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카르바메이트의 용액에 TBAF를 첨가하고 내용물을 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 유기 층이 분리되고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 당해 조 반응물에 아세트산/물 (9:1)을 첨가한 다음 내용물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 및 에틸 아세테이트를 이어서 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 반응 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 옥손을 이어서 첨가하고 내용물을 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 100%)를 사용하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 수득하였다.
Figure pat00151
중간체 1A
DCM (1.5 mL) 중 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 0.050 g (0.00013 mole)에 DIC (32.7 mg) 및 DMAP (10 mg)를 첨가하였다. 내용물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 첨가하고 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여 과량의 산을 중화시킨 후, 에틸 아세테이트를 이어서 첨가하고 유기 층이 분리되고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 100%)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 1A를 수득하였다.
Figure pat00152
중간체 1B:
Figure pat00153
중간체 C를 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 중간체 tert-부틸 N-[(2R)-2-아미노-3-메틸-부틸]카르바메이트를 수득한 다음, 이를 중간체 1A에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘으로 처리하여 중간체 1B를 수득하였다. 분석 데이터는 라세미체 (중간체 1A)에 관해 보고된 것과 일치하였다.
중간체 1C:
Figure pat00154
중간체 D를 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 중간체 tert-부틸 N-[(2S)-2-아미노-3-메틸-부틸]카르바메이트를 수득한 다음, 이를 중간체 1A에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘으로 처리하여 중간체 1C를 수득하였다. 분석 데이터 (NMR 및 LCMS)는 라세미체 (중간체 1A)에 관해 보고된 것과 일치하였다.
중간체 1CA:
Figure pat00155
DMF (3 mL) 중 중간체 1A (80 mg, 0.00030 mole)의 용액에 오일 (40 mg) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 메틸 요오다이드 (37 μL, 2eq)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 포화 NaHCO3에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 중간체 1AA를 수득하였다.
Figure pat00156
중간체 1D
Figure pat00157
tert -부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00158
중간체 G를 압력 봄 중에서 50 psi에서 수소의 블랭킷 하에 에탄올 중 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 tert-부틸 N-[(2S)-2-아미노-4-메틸-펜틸]카르바메이트를 수득한 다음 이를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘과 반응시켜 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00159
Figure pat00160
질소하에 톨루엔 (36 mL) 및 트리에틸 아민 (7.2 mL) 중 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트 5.0 g (12.3 mmole)의 용액에, 3,3-디에톡시프로프-1-인 2.8 mL (19.7 mmole), Pd2(dba)3 1.1g (1.23 mmole), 및 트리페닐아르신 3.8 g (12.3 mmole)을 첨가하였다. 내용물을 24시간 동안 70도로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트TM 를 통해 여과시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 30%)를 사용하는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민을 수득하였다.
Figure pat00161
Figure pat00162
7-[(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00163
중간체 1D를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00164
중간체 1DA:
Figure pat00165
중간체 1DA를 1CA에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00166
중간체 1E:
Figure pat00167
tert -부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00168
중간체 I를 압력 용기 중에서 50 psi에서 수소하에 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 tert-부틸 N-[(2S)-2-아미노-3-메틸-펜틸]카르바메이트를 수득한 다음 이를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘과 반응시켜 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-펜틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00169
tert -부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-3-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00170
tert-부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-3-메틸-펜틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00171
7-[(1S)-1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00172
7-[(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00173
중간체 1E를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00174
중간체 1EA:
Figure pat00175
중간체 1EA를 중간체 1CA와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00176
중간체 1F
Figure pat00177
tert -부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00178
중간체 J를 압력 용기 중에서 50 psi에서 수소하에 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 tert-부틸 N-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트를 수득한 다음 이를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘과 반응시켜 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00179
tert -부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트
Figure pat00180
tert-부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00181
7-[(1S)-1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]-2,2-디메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00182
7-[(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2,2-디메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00183
중간체 1F를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00184
중간체 1FA
Figure pat00185
중간체 1FA를 중간체 1CA에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00186
중간체 1G
Figure pat00187
tert -부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-2-페닐-에틸]카르바메이트
Figure pat00188
중간체 J를 압력 용기 중에서 50 psi에서 수소하에 10% Pd/C를 사용하여 수소화하여 tert-부틸 N-[(2S)-2-아미노-2-페닐-에틸]카르바메이트를 수득한 다음 이를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘과 반응시켜 tert-부틸 N-[(2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-2-페닐-에틸]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00189
tert -부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-2-페닐-에틸]카르바메이트
Figure pat00190
tert-부틸 N-[(2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-2-페닐-에틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00191
7-[(1S)-2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-1-페닐-에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00192
7-[(1S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-페닐-에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00193
중간체 1G
중간체 1G를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00194
중간체 1H
Figure pat00195
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]메틸]-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00196
tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]메틸]-2-메틸-프로필]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 중간체 E를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00197
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]메틸]-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00198
tert-부틸 N-[(1S)-1-[[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]메틸]-2-메틸-프로필]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00199
7-[(2S)-2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00200
7-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00201
중간체 H
중간체 1H를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00202
중간체 1I
Figure pat00203
중간체 1I를, 출발 물질로서 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 중간체 F를 사용하고, 중간체 1H에 관한 합성 단계의 유사한 순서에 따라 합성하였다. 분석 데이터는 그의 거울상체 (중간체 1H)에 관해 기재된 것과 일치하였다.
Figure pat00204
중간체 1J
Figure pat00205
tert -부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00206
tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-2-메틸-프로필]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 tert-부틸 N-(2-아미노-2-메틸-프로필)카르바메이트를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00207
tert -부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-2-메틸-프로필]카르바메이트
Figure pat00208
tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-2-메틸-프로필]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00209
7-[2-( tert -부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸-에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00210
7-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,1-디메틸-에틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00211
중간체 1J
중간체 1J를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00212
중간체 1K
Figure pat00213
tert -부틸 N-[[1-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실]메틸]카르바메이트
Figure pat00214
tert-부틸 N-[[1-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실]메틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 중간체 K를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00215
tert -부틸 N-[[1-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로헥실]메틸]카르바메이트
Figure pat00216
tert-부틸 N-[[1-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로헥실]메틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00217
7-[1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로헥실]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00218
7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로헥실]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00219
중간체 K
중간체 1K를 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00220
중간체 1L
Figure pat00221
tert -부틸 N-[[1-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로펜틸]메틸]카르바메이트
Figure pat00222
tert-부틸 N-[[1-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로펜틸]메틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 중간체 L을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00223
tert -부틸 N-[[1-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로펜틸]메틸]카르바메이트
Figure pat00224
tert-부틸 N-[[1-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로펜틸]메틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00225
7-[1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로펜틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00226
7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로펜틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-에틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00227
중간체 1L
중간체 1L을 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00228
중간체 1M
Figure pat00229
tert -부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00230
tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 관해 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 및 중간체 B를 사용하여 합성하였다. 분석 데이터는 L-거울상이성질체에 관해 기재된 것과 일치하였다.
tert -부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트
Figure pat00231
tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]-4-메틸-펜틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카르바메이트의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00232
7-[1-[( tert -부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00233
7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3-메틸-부틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다. 분석 데이터는 L-이성질체에 관해 기재된 것과 일치하였다.
중간체 1M
중간체 1M은 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다. 분석 데이터는 L-이성질체에 관해 기재된 것과 일치하였다.
중간체 1MA
Figure pat00234
DMF (3.0 mL) 중 중간체 1M (100 mg, 0.00024 mole)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액), (27.6 mg, 3 eq)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 메틸 요오다이드 (30, 2 eq)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 첨가 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리시킨 후 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 중간체 1MA를 수득하였다. 분석 데이터는 중간체 1DA와 유사하였다.
중간체 1N
Figure pat00235
tert -부틸 N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로펜틸]카르바메이트
Figure pat00236
tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]시클로펜틸]카르바메이트를, tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-3-메틸-부틸]카르바메이트에 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]카르바메이트를 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘으로 처리하여 합성하였다.
Figure pat00237
tert -부틸 N-[(1S,2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로펜틸]카르바메이트
Figure pat00238
tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]아미노]시클로펜틸]카르바메이트를 (2S)-N2-[2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인일)피리미딘-4-일]-4-메틸-펜탄-1,2-디아민의 합성에서 사용된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00239
7-[(1S,2S)-2-( tert -부톡시카르보닐아미노)시클로펜틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pat00240
7-[(1S,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜틸]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 7-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메틸-프로필]-2-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00241
중간체 1N
중간체 1N을 중간체 1A에 관해 기재된 것과 유사한 합성 순서를 사용하여 합성하였다.
Figure pat00242
실시예 3 - 실시예 화합물
화합물 1
Figure pat00243
질소하에 디옥산 (2.0 mL) 중 0.050 g (0.225 mmole) 클로로 트리시클릭락탐에 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 0.052 g (1.2 eq, 0.270 mmole)을 첨가한 후 Pd2(dba)3 (18.5 mg), BINAP (25 mg) 및 나트륨-tert-부톡시드 (31 mg, 0.324 mmole)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 10분 동안 탈기시킨 다음 12시간 동안 100도로 가열하였다. 조 반응물을 실리카겔 칼럼 상에 로딩하고 DCM/MeOH (0 내지 15%)로 용리시켜 목적 생성물 (26 mg)을 수득하였다. DCM/MeOH (10%) 중에 용해시킨 당해 화합물에 iso-프로판올 (2 eq) 중 3N HCl를 첨가하고 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pat00244
화합물 2
Figure pat00245
질소하에 디옥산 3.5 mL 중 클로로 트리시클릭락탐 0.075 g (0.338 mmole)에 tert-부틸 4-(6-아미노-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트 0.098 g (1.05 eq)을 첨가한 후 Pd2(dba)3 (27 mg) 및 BINAP (36 mg) 및 나트륨-tert-부톡시드 (45 mg)를 첨가하였다. 내용물을 11시간 동안 환류시켰다. 조 반응물을 실리카겔 칼럼 상에 로딩하고 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리시켜 목적 생성물 (32 mg)을 수득하였다.
Figure pat00246
화합물 3
Figure pat00247
10% DCM/MeOH 중 화합물 2 (23 mg)의 용액에 iso-프로판올 중 HCl 3M 용액 10 mL을 첨가하였다. 내용물을 16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pat00248
화합물 4
Figure pat00249
질소하에 디옥산 3.5 mL 중 클로로-N-메틸트리시클릭 아미드 0.080 g (0.338 mmole)에 tert-부틸 4-(6-아미노-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트 0.102 g (1.1 eq)을 첨가한 후 Pd2(dba)3 (27 mg), BINAP (36 mg) 및 나트륨-tert-부톡시드 (45 mg)를 첨가하였다. 내용물을 11시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (0 내지 5%)의 용리액으로 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (44 mg)을 수득하였다.
Figure pat00250
화합물 5
Figure pat00251
32 mg의 화합물 4에 이소프로판올 중 3N HCL 10 mL를 첨가하고 내용물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 농축시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pat00252
화합물 6
Figure pat00253
화합물 6을 화합물 2에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00254
화합물 7
Figure pat00255
화합물 7을 화합물 1에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00256
화합물 8
Figure pat00257
화합물 8을 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다. 특성 데이터 (NMR 및 LCMS)는 화합물 9에 관해 보고된 것과 일치하였다.
화합물 9
Figure pat00258
화합물 9를 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00259
화합물 10
Figure pat00260
화합물 10을 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00261
화합물 11
Figure pat00262
화합물 11을 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00263
화합물 12
Figure pat00264
화합물 12를 화합물 1에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00265
화합물 13
Figure pat00266
화합물 13을 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00267
화합물 14
Figure pat00268
화합물 14를 화합물 1에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00269
화합물 15
Figure pat00270
화합물 15를 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 실험 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다.
Figure pat00271
화합물 16
Figure pat00272
중간체 1E 0.060 g (0.205 mmole)에 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 35.42 mg (0.9 eq)을 첨가한 후 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후, Pd2dba3 (12 mg), BINAP (16 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (24 mg)를 첨가하였다. 그 다음 내용물을 3시간 동안 CEM 디스커버리 마이크로파에서 90도로 가열하였다. 그 다음 반응물을 실리카겔 칼럼 상에 로딩하고 DCM/MeOH (0 내지 15%)로 용리시켜 정제하여 화합물 16을 수득하였다.
Figure pat00273
화합물 17
Figure pat00274
화합물 17을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화(deblocking) 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00275
화합물 18
Figure pat00276
화합물 18을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pat00277
화합물 19
Figure pat00278
화합물 19를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00279
화합물 20
Figure pat00280
화합물 20을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00281
화합물 21
Figure pat00282
화합물 21을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00283
화합물 22
Figure pat00284
화합물 22를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00285
화합물 23
Figure pat00286
화합물 23을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00287
화합물 24
Figure pat00288
화합물 24를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00289
화합물 25
Figure pat00290
화합물 25를 화합물 24와 유사한 방식으로 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다. 특성 데이터 (NMR 및 LCMS)는 거울상체 화합물 24에 관해 수득된 것과 유사하였다.
화합물 26
Figure pat00291
화합물 26을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00292
화합물 27
Figure pat00293
화합물 27을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00294
화합물 28
Figure pat00295
화합물 28을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00296
화합물 29
Figure pat00297
화합물 29를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00298
화합물 30
Figure pat00299
화합물 30을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00300
화합물 31
Figure pat00301
화합물 31을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00302
화합물 32
Figure pat00303
화합물 32를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00304
화합물 33
Figure pat00305
화합물 33을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00306
화합물 34
Figure pat00307
화합물 34를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00308
화합물 35
Figure pat00309
화합물 35를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00310
화합물 36
Figure pat00311
화합물 36을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00312
화합물 37
Figure pat00313
화합물 37을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00314
화합물 38
Figure pat00315
화합물 38을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00316
화합물 39
Figure pat00317
화합물 39를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00318
화합물 40
Figure pat00319
화합물 40을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00320
화합물 41
Figure pat00321
화합물 41을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00322
화합물 42
Figure pat00323
화합물 42를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00324
화합물 43
Figure pat00325
화합물 43을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00326
화합물 44
Figure pat00327
화합물 44를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성한 후 화합물 3에 관해 기재된 비블록화 단계에 적용하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00328
화합물 45
Figure pat00329
화합물 45를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 합성하고 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pat00330
화합물 46
Figure pat00331
화합물 46을 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다. 분석 데이터는 거울상체 화합물 13에 관해 기재된 것과 일치하였다.
화합물 47
Figure pat00332
화합물 47를 화합물 2 및 3에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 HCl 염으로서 회수하였다. 분석 데이터는 거울상체 화합물 15에 관해 기재된 것과 일치하였다.
화합물 48
Figure pat00333
화합물 48을 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Figure pat00334
화합물 49
Figure pat00335
화합물 49를 화합물 16에 관해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하고 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Figure pat00336
화합물 50
Figure pat00337
생물학적 활성
키나제 효소 반응을 검출 장치로서 12-채널 캘리퍼(Caliper) 랩칩(LabChip) 기기를 사용하여 384-웰 마이크로플레이트에서 수행하였다. 펩티드의 효소 인산화는 결과적으로 순 전하(net charge)를 변화시키고, 이는 기질로부터 생성물의 전기영동 분리를 가능하게 하였다. 기질 및 생성물이 분리됨에 따라, 형광의 2개의 피크가 관찰되었다. 기질 및 생성물 피크의 상대 형광 강도의 변화는 효소 활성을 반영하는 측정된 파라미터이다. 억제제의 존재하에, 생성물과 기질 사이의 비는 변하였다. 생성물의 신호가 감소하고, 한편 기질의 신호는 증가하였다.
CDK2/시클린E 활성의 측정을 위해, 효소 (0.22 nM)를 100 mM ATP 및 인수용체(phosphoacceptor) 기질 펩티드 (1 mM)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. CDK4/시클린D 활성의 측정을 위해, 효소 (0.85 nM)를 200 mM ATP 및 인수용체 기질 펩티드 (1 mM)와 함께 3시간 동안 인큐베이션하였다. 잠재성 억제제 화합물 (HCl 염으로서)을 ATP에 관해 Km에서 단일 점으로 12-점 용량 반응 곡선을 사용하여 시험하였다. 각 화합물의 IC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 결정하였다. IC50 값으로부터의 결과는 Cdk2/CycE에 비해 Cdk4/CycD1에 관해 화합물들 화합물 1 및 화합물 3에 대해 각각 200 및 100배 선택성을 입증하였다. 결과는 표 1에 제공하였다.
Figure pat00338
추가의 CDK2/시클린E 데이터는 표 2에 제공하였다. IC50 데이터는 다음과 같: A - 0.001 내지 0.010 μM; B - 0.010 내지 0.100 μM; C - 0.100 내지 1 μM; D - 1 내지 100 μM; 및 E - >100 μM. 데이터는 또한 공지된 CDK4/6 억제제, PD0332991에 관해 나타내었다.
Figure pat00339
제약 조성물
한 실시양태에서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제1 측면에서, 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 비히클, 및 임의로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 염기성 화합물, 예컨대 유리 염기를 포함한다. 제약상 허용되는 부형제 및 염의 철저한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 이용할 수 있다.
의도하는 투여 방식에 좌우하여, 제약 조성물은, 바람직하게는 정밀한 투여의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등과 같은, 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태의 형태일 수 있다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 게다가, 다른 의약품, 아쥬반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 그의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
고체 조성물에 관해, 통상적인 무독성 고체 담체는, 예를 들어, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여에 관해, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽의 형태를 취할 것이다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 일반적으로 1종 이상의 흔히 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 것이다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 사용될 경우, 활성제는 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 목적하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 마찬가지로 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제에 혼입하기 위한 다른 임의의 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 관해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량, 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은, 치료될 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술이 있는 전문의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 참고로 포함될 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
전술한 발명이 이해의 명확성을 목적으로 설명 및 예에 의해 일부 상세하게 기재되어 있다 하더라도, 이는, 본 발명의 교시의 관점에서 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 그에 대한 특정 변화 및 수정이 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pat00340
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