BR112013010018B1 - compostos inibidores de quinase dependente de ciclina e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE QUINASE DEPENDENTE DE CICLINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmulas I, II ou III, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como inibidores de quinase dependente de ciclina. Ainda, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende os referidos compostos.

Description

Declaração dos Pedidos Relacionados

[001] Este pedido é relacionado a e reivindica o benefício de Pedido dos Estados Unidos provisional de copendência No. 61/406.498 depositado em 25 de de outubro, 2010 que é pelo presente incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.

Campo da Invenção

[002] A invenção refere-se a compostos úteis para inibir quinase dependente de ciclina (“CDK”).

Antecedente

[003] O câncer continua a ser um desafio para a medicina moderna. Em um nível básico, o câncer ocorre quando existe divisão celular incontrolável. A divisão celular incontrolável é um efeito de um colapso no ciclo de vida natural das células. CDK é uma família de quinases envolvidas no ciclo de vida celular. Anormalmente atividade de CDK elevada é uma característica de diversos cânceres. Existem proteínas inibidoras de CDK de ocorrência natural e a atividade de CDK anormalmente elevada pode ser devido à malfunção dos inibidores de ocorrência natural de CDK ou devido à uma superabundância de CDK. Inibidores de CDK são conhecidos na técnica porém permanece uma necessidade de inibidores de CDK adicionais.

Sumário

[004] A invenção é direcionada a compostos de fórmula I, II ou III:

[005] em que R, R1, R2, R6, R8, X, X', X", Z e y são como aqui definido e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[006] Os compostos descritos são úteis como inibidores de CDK e podem ser úteis no tratamento de doenças e distúrbios mediados por CDK tais como câncer. Composições farmacêuticas compreendendo os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos são também descritos.

Breve Descrição dos Desenhos

[007] As FIGS. 1 a 3 ilustram as modalidades de R2 dos compostos da invenção.

[008] As FIGS. 4 a 8 ilustram as modalidades da estrutura de núcleo dos compostos da invenção.

Descrição Detalhada

[009] Em uma modalidade, compostos de fórmula I e II são fornecidos:

[0010] em que:

[0011] Z é -(CH2)X-, em que x é 1,2, 3 ou 4 ou -O-(CH2)z-, em que z é 2, 3 ou 4;

[0012] cada X é independentemente CH ou N;

[0013] cada X' é independentemente, CH ou N;

[0014] X" é CH2, S ou NH;

[0015] cada de R e R8 são independentemente H, C1-C3 alquila ou haloalquila;

[0016] cada R1 é independentemente arila, alquila, cicloalquila ou haloalquila, em que cada dos referidos grupos alquila, cicloalquila e haloalquila opcionalmente inclui heteroátomos de O ou N em lugar de um carbono na cadeia e dois R1’s nos átomos de anel adjacentes ou no mesmo átomo de anel juntamente com o(s) átomo(s) de anel aos quais eles são ligados opcionalmente formam um ciclo de 3 a 8 membros;

[0017] yéO, 1,2, 3 ou 4;

[0018] R2 é -(alquileno)m-heterociclo, -(alquileno)m-heteroarila, - (alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)-NR3R4; -(a|qui|eno)m-C(O)- O-alquila; -(alquileno)m-O-R5, -(alquileno)m-S(O)n-R5, ou - (alquileno)m-S(O)n-NR3R4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos Rx como permitido por valência, e, em que dois grupos Rx ligado ao mesmo átomo ou adjacente, podem opcionalmente combinar-se para formar um anel e, em que m é 0 ou 1 e n é 0, 1 ou 2;

[0019] R3 e R4 em cada ocorrência são independentemente:

[0020] (i) hidrogênio ou

[0021] (ii) alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos Rx como permitido por valência, e, em que dois Rx grupos ligado ao mesmo átomo ou adjacente, podem opcionalmente combinar-se para formar um anel; ou R3 e R4 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar-se para formar a heterociclo anel opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos Rx como permitido por valência, e, em que dois Rx grupos ligado ao mesmo átomo ou adjacente, podem opcionalmente combinar-se para formar um anel;

[0022] R5 e R5* em cada ocorrência é:

[0023] (i) hidrogênio ou

[0024] (ii) alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais Rx grupos como permitido por valência;

[0025] Rx em cada ocorrência é independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, -(alquileno)m-OR5, -(alquileno)m-O- alquileno-OR5, -(alquileno)m-S(O)n-R5, -(alquileno)m-NR3R4, - (alquileno)m-CN, -(alquileno)m-C(O)-R5, -(alquileno)m-C(S)-R5, (alquileno)m-C(O)-OR5, -(alquileno)m-O-C(O)-R5, -(alquileno)m-C(S)- OR5, -(alquileno)m-C(O)-(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(S)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, - (alquileno)m-N(R3)-C(O)-R5, -(alquileno)m-N(R3)-C(S)-R5, (alquileno)m-O-C(O)-NR3R4, -(alquileno)m-O-C(S)-NR3R4, -(alquile- no)m-SO2-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-SO2-R5, -(alquileno)m-N(R3)- Sθ2-NR3R4, -(alquileno)m-N(R3)-C(O)-OR5) -(alquileno)m-N(R3)-C(S)- OR5, ou -(alquileno)m-N(R3)-SO2-R5; em que:

[0026] a referida alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila grupos pode be também independentemente substituído por um ou mais -(alquileno)m- CN, -(alquileno)m-OR5*, -(alquileno)m-S(O)n-R5*, -(alquileno)m-NR3*R4*, -(alquileno)m-C(O)-R5*, -(alquileno)m-C(=S)R5*, -(alquileno)m-C(=O)O R5*, -(alquileno)m-OC(=O)R5*, -(alquileno)m-C(S)-OR5*, -(alquileno)m- C(O)-NR3*R4*, -(alquileno)m-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)- C(O)-NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m- N(R3*)-C(O)-R5*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)-R5*, -(alquileno)m-O- C(O)-NR3*R4*, -(alquileno)m-O-C(S)-NR3*R4*, -(alquileno)m-SO2- NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-SO2-R5*, -(alquileno)m-N(R3*)-SO2- NR3*R4*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(O)-OR5*, -(alquileno)m-N(R3*)-C(S)- OR5*, ou -(alquileno)m-N(R3*)-SO2-R5*,

[0027] n é 0, 1 ou 2, e

[0028] m é 0 ou 1;

[0029] R3* e R4* em cada ocorrência são independentemente:

[0030] (i) hidrogênio ou

[0031] (ii) alquila, alquenila, alquinila cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais Rx grupos como permitido por valência; ou R3* e R4* juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem combinar-se para formar a heterociclo anel opcionalmente independentemente substituído por um ou mais Rx grupos como permitido por valência; e

[0032] R6 é H ou alquila inferior,

[0033] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0034] Em alguns aspectos, o composto é de fórmula I ou fórmula II e R6 é ausente.

[0035] Em alguns aspectos, o composto é de fórmula III:

e as variáveis são como definidas para compostos de fórmulas I e II e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0036] Em alguns aspectos, Rx não é também substituído.

[0037] Em alguns aspectos, R2 é -(alquileno)m-heterociclo, - (alquileno)m-heteroarila, -(alquileno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)- NR3R4; -(alquileno)m-O-R5, -(alquileno)m-S(O)n-R5, ou -(alquileno)m- S(O)n-NR3R4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais Rx grupos como permitido por valência, e, em que dois grupos Rx ligado ao mesmo átomo ou adjacente, podem opcionalmente combinar-se para formar um anel e, em que m é 0 ou 1 e n é 0, 1 ou 2.

[0038] Em alguns aspectos, R8 é hidrogênio ou C1-C3 alquila.

[0039] Em alguns aspectos, R é hidrogênio ou C1-C3 alquila.

[0040] Em alguns aspectos, R2 é -(alquileno)m-heterociclo, —(alqui- leno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)-O- alquila ou -(alquileno)m-OR5 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos Rx como permitido por valência, e, em que dois grupos Rx ligados ao mesmo átomo ou adjacente, podem opcionalmente combinar-se para formar um anel.

[0041] Em alguns aspectos, R2 é -(alquileno)m-heterociclo, —(alqui- leno)m-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)-NR3R4, -(alquileno)m-C(O)-O- alquila ou -(alquileno)m-OR5 sem outra substituição.

[0042] Em alguns aspectos, m em R2 é 1. Em um outro aspecto, 0 alquileno em R2 é metileno.

[0043] Em alguns aspectos, R2 é em que:

[0044] R2* é uma ligação, alquileno, -(alquileno)m-O-(alquileno)m-, - (alquileno)m-C(O)-(alquileno)m-, -(alquileno)m-S(O)2-(alquileno)m- e - (alquileno)m-NH-(alquileno)m-, em que cada m é independentemente 0 ou 1;

[0045] P é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros;

[0046] cada Rx1 é independentemente -(alquileno)m-(C(O))m-(alqui- leno)m-(N(RN))m-(alquil)m, em que cada m é independentemente 0 ou 1 contanto que pelo menos um m seja 1, -(C(O))-O-alquila, -(alquileno)m- cicloalquila, em que m é 0 ou 1, -N(RN)-cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, - (alquileno)m-heterociclila, em que m é 0 ou 1, ou -N(RN)-heterociclila, - C(O)-heterocyclila,-S(O)2-(alquileno)m, em que m é 1 ou 2, em que:

[0047] RN é H, Ci a C4 alquila ou Ci a Ce heteroalquila, e

[0048] em que dois Rx1 podem, juntamente com os átomos aos quais eles ligam-se a P, que podem ser os mesmos átomos, formar um anel; e

[0049] t é 0, 1 ou 2.

[0050] Em alguns aspectos, cada Rx1 é apenas opcionalmente substituído por não substituído alquila, halogênio ou hidróxi.

[0051] Em alguns aspectos, Rx1 é hidrogênio ou não substituído Ci- C4 alquila.

[0052] Em alguns aspectos, pelo menos um Rx1 é -(alquileno)m- heterociclila, em que m é 0 ou 1.

[0053] Em alguns aspectos, R2 é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[0054] Em alguns aspectos, R2 é ^^\RX1)t.

[0055] Em alguns aspectos, R2 é \ /

[0056] Em alguns aspectos, R2 é 'o' em que:

[0057] R2* é uma ligação, alquileno, -(alquileno)m-O-(alquileno)m-, - (alquileno)m-C(O)-(alquileno)m-, -(alquileno)m-S(O)2-(alquileno)m- e -(al- quileno)m-NH-(alquileno)m-, em que cada m é independentemente 0 ou 1;

[0058] P é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros;

[0059] P1 é um grupo heterociclila saturado monocíclico de 4 a 6 membros;

[0060] cada Rx2 é independentemente hidrogênio ou alquila; e

[0061] sé 0,1 ou 2.

[0062] Em alguns aspectos, R2 é '

[0063] Em alguns aspectos, P1 inclui pelo menos um nitrogênio.

[0064] Em alguns aspectos, qualquer alquileno em R2* em qualquer aspecto anterior não é também substituído.

[0065] Em alguns aspectos, R2 é selecionado das estruturas representadas nas FIGS. 1 a 3.

[0066] Em alguns aspectos, R2 é

[0067] Em alguns aspectos, o composto tem a fórmula geral I e mais especificamente uma das estruturas gerais nas FIGS. 4-8, em que as variáveis são como previamente definido.

[0068] Em alguns aspectos, o composto has general fórmula la:

em que R1, R2, R e y são como previamente definido.

[0069] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula la e R é alquila.

[0070] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula la e R é H.

[0071] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula la e R2

é , em que P*éum grupo heterociclila saturado mono ou biciclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0072] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula la e R2

é S , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou não substituído C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[0073] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lb:

em que R2 e R são como previamente definido.

[0074] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lb e R é alquila.

[0075] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lb e R é H.

[0076] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lb e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0077] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lb e R2

é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[0078] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lc:

[0079] em que R2e R são como previamente definidos.

[0080] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lc e R é alquila.

[0081] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lc e R é H.

[0082] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lc e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0083] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lc e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[0084] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Id:

[0085] em que R2 e R são como previamente definido.

[0086] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Id e R é alquila.

[0087] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Id e R é H.

[0088] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Id e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0089] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Id e R2

é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[0090] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula le:

[0091] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula le e R é alquila.

[0092] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula le e R é H.

[0093] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula le e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0094] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula le e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[0095] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula If:

[0096] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula If e R é alquila.

[0097] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula If e R é H.

[0098] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula If e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[0099] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula If e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[00100] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lg:

[00101] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lg e R é alquila.

[00102] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lg e R é H.

[00103] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lg e R2

é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2‘, Rx1 e t são como previamente definido.

[00104] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lg e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[00105] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lh:

[00106] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lh e R é alquila.

[00107] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lh e R é H.

[00108] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lh e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[00109] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lh e R2

é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[00110] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula li:

[00111] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula li e R é alquila.

[00112] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula li e R é H.

[00113] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula li e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros e R2*, Rx1 e t são como previamente definido.

[00114] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula li e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila e R2* é como previamente definido.

[00115] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj:

[00116] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj e R é alquila.

[00117] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj e R é H.

[00118] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00119] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[00120] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lj e R é H, e ambos X são N.

[00121] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lk:

[00122] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ik e R2 é

, em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00123] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula Ik e R2

é —s , em que p* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[00124] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula II:

[00125] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula II e R2

é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00126] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula II e R2

é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou Ci- C4 alquila.

[00127] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lm:

[00128] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lm e

R2 é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00129] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lm e

R2 é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[00130] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Ila:

[00131] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lia e

R2 é ' , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00132] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lia e

R2 é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

[00133] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula Ilb:

[00134] Em algumas modalidades, 0 composto tem a fórmula lm e

R2 é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros.

[00135] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula lm e

R2 é , em que P* é um grupo heterociclila saturado mono ou bicíclico de 4 a 8 membros, Rx1 é hidrogênio ou C1-C4 alquila.

Definições

[00136] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um, uma (a),” “um, uma (an)” e “0, a” incluem os referentes plurais a menos que 0 contexto claramente dite de outro modo. A definição de termos de química padrões pode ser encontrada em trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5a Ed. Vols. A e B, Springer Science+Business Media LLC, Nova Iorque. A prática da presente invenção empregará, a menos que de outro modo indicado, métodos convencionais de química orgânica sintética, espectroscopia de massa, métodos preparativos e analíticos de cromatografia, química de proteína, bioquímica, técnicas e farmacologia de DNA recombinante. Métodos convencionaisde química organic incluem aqueles incluídos em March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanismos, e Structure, 6a Edição, M.B. Smith e J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.

[00137] O termo “alquila,” ou sozinho ou dentro de outros termos tais como “haloalquila” e “alquilamino,” abrange radicais lineares ou ramificados, tendo um a cerca de doze átomos de carbono. Radicais “alquila inferior” têm um a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila e similares. O termo “alquileno” abrange radicais alquila lineares e ramificados divalentes em ponte. Exemplos incluem metileno, etileno, propileno, isopropileno e similares.

[00138] O termo “alquenila” abrange radicais lineares ou ramificados, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono de dois a cerca de doze átomos de carbono. Radicais “alquenila inferior”, tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de alquenila radicais incluem etenila, propenila, alila, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos “alquenila” e “alquenila inferior,” abrange radicais, tendo orientações “cis” e “trans”, ou alternativamente, orientações “E” e “Z”.

[00139] O termo “alquinila” denota radicais lineares ou ramificados, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e, tendo dois a cerca de doze átomos de carbono. Radicais “alquinila inferior”, tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem propargila, butinila, e similares.

[00140] Radicais alquila, alquenila, e alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais tais como halo, hidróxi, nitro, amino, ciano, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo e similares.

[00141] O termo “alquilamino” abrange “N-alquilamino” e “N,N-dial- quilamino” em que grupos amino são independentemente substituídos com um radical alquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Radicais “alquilamino inferior” têm um ou dois radicais alquila de um a seis átomos de carbono ligados a um átomo de nitrogênio. Radicais alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino tais como N- metilamino, N-etilamino, N.N-dimetilamino, N,N-dietilamino e similares.

[00142] O termo “halo” significa halogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00143] O termo “haloalquila” abrange radicais, em que qualquer um ou mais dos átomos de alquil carbono são substituídos com um ou mais halo como definido acima. Exemplos incluem radicais monoaloalquila, dihaloalquila e polihaloalquila incluindo perhaloalquila. Um radical monoaloalquila, para um exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do radical. Os radicais dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. “Haloalquila inferior” abrange radicais, tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. “Perfluoroalquila” significa um radical alquila, tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de flúor. Exemplos incluem trifluorometila e pentafluoroetila.

[00144] O termo “arila”, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um ou dois anéis, em que tais anéis podem ser ligados um ao outro de um modo fundido. O termo “arila” abrange radicais aromáticos tais como fenila, naftila, indenila, tetra-hidronanaftila, e indanila. O mais preferido arila é fenila. O referido grupo “arila” pode ter 1 ou mais substituintes, tais como alquila inferior, hidroxila, halo, haloalquila, nitro, ciano, alcóxi, alquilamino inferior, e similares. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais, tais como halo, hidróxi, nitro, amino, ciano, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo e similares.

[00145] O termo “heterociclila” (ou “heterociclo”) abrange radicais de anel contendo heteroátomo saturado, e parcialmente saturado, em que os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Anéis heterocíclicos compreendem anéis de 6 a 8 membros monocíclicos, bem como sistemas de anel bicíclico de 5 a 16 membros (que podem incluir sistemas de anel bicíclico fundido em ponte e espiro- fundido). Não incluem anéis contendo porções -O-O-.-O-S- ou -S-S-. O referido grupo “heterociclila” pode ter 1 a 3 substituintes tais como hidroxila, Boc, halo, haloalquila, ciano, alquila inferior, aralquila inferior, oxo, alcóxi inferior, amino, alquilamino inferior, e similares.

[00146] Exemplos de grupos heterociclo saturados incluem grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 4 nitrogênio átomos [por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, piperazinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 oxigênio átomos e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, morfolinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 enxofre átomos e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, tiazolidinila], Exemplos de radicais heterociclila parcialmente saturados incluem di-hidrotienila, di-hidropiranila, di- hidrofurila, di-hidrotiazolila, e similares.

[00147] Exemplos particulares de grupos heterociclo parcialmente saturados e saturados incluem pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, pirazolidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, tiazolidinila, di-hidrotienila, 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxanila, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzotienila, di-hidrobenzofurila, isocromanila, cromanila, 1,2-d i-hidroquinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolila, 1,2,3,4- tetra-hidro-quinolila, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-3-aza-fluorenila, 5,6,7- trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazinila, benzo[1,4]dioxanila, 2,3-d i-h id ro-1H-1À’- benzo[d]isotiazol-6-ila, di-hidropiranila, di-hidrofurila e di-hidrotiazolila, e similares.

[00148] Grupos heterociclo também incluem radicais em que os radicais heterocíclico são fundidos/condensados com radicais arila: grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [por exemplo, tetrazolo [1,5-b]piridazinila]; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila]; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila]; e grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio ou enxofre [por exemplo, benzofurila, benzotienila, 2,3-di-hidro- benzo[l,4]dioxinila e di-hidrobenzofurila],

[00149] O termo “heteroarila” denota sistemas de anel arila que contêm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, em que o anel nitrogênio e átomo(s) de enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio atom(s) são opcionalmente quarternizados. Exemplos incluem grupo heteromonociclila insaturado de 5 a 6 membros, contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila [por exemplo, 4H-1,2,4-triazolila, 1H- 1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, 2-furila, 3-furila, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2- tienila, 3-tienila, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado, contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila].

[00150] O termo “heteroarilalquila” denota radicais alquila substituídos com um grupo heteroarila. Exemplos incluem piridilmetila e tieniletila.

[00151] O termo “sulfonila”, se usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como alquilsulfonila, denota respectivamente radicais divalentes -SO2-.

[00152] Os termos “carbóxi” ou “carboxila”, se usados sozinhos ou com outros termos, tais como “carboxialquila”, denota -C(O)-OH.

[00153] O termo “carbonila”, se usado sozinho ou com outros termos, tais como “aminocarbonila”, denota -C(O)-.

[00154] O termo “aminocarbonila” denota um grupo amida da fórmula -C(O)-NH2.

[00155] Os termos “heterocicloalquila” abrangem radicais alquila substituídos por heterocíclico. Exemplos incluem piperidilmetila e morfoliniletila.

[00156] O termo “arilalquila” abrange radicais alquila substituídos por arila. Exemplos incluem benzila, difenilmetila e feniletila. O arila no referido aralquila pode ser adicionalmente substituído por halo, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

[00157] O termo “cicloalquila” inclui grupos carbocíclicos saturados de 3 a 10 carbonos. Grupos cicloalquila inferior incluem anéis C3-C6. Exemplos incluem ciclopentila, ciclopropila, e ciclo-hexila. Grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, tais como halo, hidróxi, nitro, amino, ciano, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo e similares.

[00158] O termo “cicloalquilalquila” abrange radicais alquila substituídos por cicloalquila. Radicais “cicloalquilalquila inferior” são radicais cicloalquila ligados a radicais alquila, tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos de incluem ciclo-hexilmetila. O cicloalquila nos referidos radicais podem ser adicionalmente substituídos com halo, alquila, alcóxi e hidróxi.

[00159] O termo “cicloalquenila” inclui grupos carbocíclicos, tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono incluindo compostos de “cicloalquildienila”. Exemplos incluem ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila e cicloeptadienila.

[00160] O termo “compreendendo” é entendido ser terminação aberta, incluindo o componente indicado, porém não excluindo outros elementos.

[00161] O termo “oxo” como usado aqui contempla um átomo de oxigênio ligado com uma ligação dupla.

[00162] O termo “nitro” como usado aqui contempla -NO2.

[00163] O termo “ciano” como usado aqui contempla -CN.

Síntese

[00164] Os compostos descritos podem ser feitos pelos seguintes esquemas gerais:

[00165] No Esquema 1, Ref-1 é WO 2010/020675 A1; Ref-2 é White, J. D.; e outro. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600; e Ref-3 Presser, A. e Hufner, A. Monatshefte fiir Chemie 2004, 135, 1015.

[00166] No Esquema 2, Ref-1 é WO 2010/020675 A1; Ref-4 é WO 2005/040166 A1; e Ref-5 é Schoenauer, K e Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573.

Esquema 3

[00167] No Esquema 3, Ref - 1 é WO 2010/020675 A1.

Esquema 5

[00168] O Esquema 5 ilustra um esquema útil para a síntese de compostos de fórmula II.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00169] N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de terc-butila

[00170] A uma solução de 3,2 g de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,0135 mol) em 80 ml_ de etanol foi adicionada base de Hunig (3,0 ml_) seguida pela adição da solução de N-(terc-butoxicarbonil)-1,2- diaminoetano (2,5 g) (0,0156 mol) em 20 ml_ de etanol. Os conteúdos foram agitados durante a noite durante 20 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. Acetato de etila (200 ml_) e água (100 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando hexano/acetato de etila (0 - 60%) forneceu N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]etil]carbamato de terc-butila. 1HRMN (d6-DMSO) 8,21 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,27 (brs, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351 (M + H)

[00171] N-[2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -in i I) piri m id in-4-i l]am i- no]etil]carbamato de terc-butila

[00172] A 3,6 mmol (1,265 g) de N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]etil]carbamato de terc-butila em THF (10 ml_) foram adicionados 0,778 ml_ do acetal (5,43 mmol), 148 mg de Pd(dppf)CH2Ch, 0,757 ml_ de trietilamina (5,43 mmol). O conteúdos foram desgaseificados e em seguida purgados com nitrogênio. A isto foram em seguida adicionados 29 mg de Cul. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 48 h. Após resfriamento, o conteúdos foram filtrados sobre CELITE™ e concentrados. Cromatografia de coluna do resíduo resultante usando hexano/acetato de etila (0 - 30%) forneceu N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]ami- no]etil]carbamato de terc-butila. 1HRMN (d6-DMSO) 8,18 (s, 1H), 7,63 (brs, 1H), 7,40 (brs, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M + H)

[00173] N-[2-[2-Cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]etil]carbamato de terc-butila

[00174] A uma solução do produto acoplado (2,1 g) (0,00526 mol) em THF (30 mL) foram adicionados 7,0 g de TBAF sólido. Os conteúdos foram aquecidos para 65 graus durante 2 h. Concentração seguida por cromatografia de coluna usando acetato de etila/hexano (0 - 50%) forneceu N-[2-[2-cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]etil]carbamato de terc-butila como um líquido marrom pálido (1,1 g). 1HRMN (d6-DMSO) 8,88 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,19 (m, 9H), 1,17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M + H).

[00175] N-[2-(2-Cloro-6-formil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)etil]carbamato de terc-butila

[00176] A 900 mg do acetal foram adicionados 8,0 mL de AcOH e 1,0 mL de água. Isto foi agitado em temperatura ambiente durante 16 h. Cone, e coluna acetato de etila/hexanos (0 - 60%) forneceu 0,510 g de N-[2-(2-cloro-6-formil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]carbamato de terc- butila como uma espuma. 1HRMN (d6-DMSO) 9,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,80 (brs, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). LCMS (ESI) 325 (M + H)

[00177] Ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico

[00178] Ao aldeído 0,940 g em DMF (4 ml_) foi adicionado oxônio (1,95 g, 1,1 eq). O conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 7 h. Coluna de hexano/acetato de etila (0 - 100%) forneceu 0,545 g de ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1HRMN (d6-DMSO) 9,11 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 1,48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341(M + H)

[00179] 7-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]piri- midina-6-carboxilato de metila

[00180] A uma solução de ácido 2-cloro-7-propil-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico (0,545 g) (0,00156 mol) em tolueno (3,5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado TMS-diazometano (1,2 mL). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente o excesso de TMS- diazometano foi saciado com ácido acético (3 mL) e em seguida concentrado sob vácuo. O resíduo foi colunado com hexano/acetato de etila (0- 70%) para fornecer 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de metila como um sólido não totalmente branco (0,52 g). 1HRMN (d6-DMSO) 9,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,81 (brs, 1H) 4,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 1,18 (m,9H) LCMS (ESI) 355 (M + H)

[00181] Amida triciclica de cloro

[00182] A 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de metila (0,50 g) (0,0014 mol) em diclorometano (2,0 ml_) foi adicionado TFA (0,830 ml_). Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 1 hr. Concentração sob vácuo forneceu o éster de amino bruto que foi suspenso em tolueno (5 ml_) e base de Hunig (0,5 ml_). O conteúdos foram aquecidos sob refluxo durante 2 h. Concentração seguida por cromatografia de coluna usando hexano/acetato de etila (0 - 50%) forneceu a amida triciclica de cloro desejada (0,260 g). 1HRMN (d6-DMSO) 9,08 (s, 1H), 8,48 (brs, 1H), 7,21 (s, 1H) 4,33 (m, 2H), 3,64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M + H)

[00183] Amida de cloro-N-metiltricíclica

[00184] A uma solução do cloro tricicliclactama (185 mg, 0,00083 mol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em óleo, 52 mg). Após agitar durante 15 mins, iodeto de metila (62 p,L, 1,2 eq). Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 30 mins. Após a adição de metanol (5 mL), NaHCOs sat. foi adicionado seguido pela adição de acetato de etila. Separação da camada orgânica seguida por secagem com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo forneceu a amida N-metilada em produção quantitativa. 1HRMN (d6-DMSO) 9,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H)4,38 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H). LCMS (ESI) 237 (M + H)

[00185] 1 -Meti l-4-(6-n itro-3-pirid i I) pi perazina

[00186] A 5-bromo-2-nitropiridina (4,93 g, 24,3 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado N-metilpiperazina (2,96 g, 1,1 eq) seguido pela adição de DIPEA (4,65 mL, 26,7 mmol). Os conteúdos foram aquecidos a 90 graus durante 24 h. Após adição de acetato de etila (200 mL), água (100 mL) foi adicionada e as camadas separadas. Secagem seguida por concentração forneceu o produto bruto que foi colunado usando (0 - 10%) de DCM/Metanol. 1HRMN (δ6-DMSO) 8,26 (s, 1H), 8,15 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,50 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).

[00187] 5-(4-Metilpiperazin-1 -i I) pirid in-2-am ina

[00188] A 1 -metil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazina (3,4 g) em acetato de etila (100 mL) e etanol (100 mL) foi adicionado Pd/c a 10% (400 mg) e em seguida os conteúdos agitados sob hidrogênio 0,703 kg/cm2 (10 psi) durante a noite. Após filtração através de CELITE™, os solventes foram evaporados e o produto bruto foi purificado sobre sílica-gel usando DCM/ Amónia a 7 N em MeOH (0 - 5%) para fornecer 5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (2,2 g). 1HRMN (d6-DMSO) 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,33 (brs, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).

[00189] 4-(6-Amino-3-piridil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila

[00190] Este composto foi preparado como descrito em WO 2010/020675 A1. Exemplo 2 - Síntese de Intermediários Adicionais

Esquema 4

[00191] Intermediário A: N-[2-(benziloxicarbonilamino)-3-metil- butil]carbamato de terc-butila

[00192] A 11,0 g (0,0464 mol) de N-[1-(hidroximetil)-2-metil- propil]carbamato de benzila em dioxano (100 mL) resfriado para 0°C foi adicionado azida de difenilfosforila (10,99 mL) (1,1 eq) seguido pela adição de DBU (8,32 mL) (1,2 eq). Os conteúdos foram deixados aquecer para a temperatura ambiente e agitados durante 16 h. Após a adição de acetato de etila (300 mL) e água (100 mL), a camada orgânica foi separada e em seguida lavada com NaHCOs satd. (100 mL). A camada orgânica foi em seguida secada (sulfato de magnésio) e em seguida concentrada sob vácuo. A este intermediário em DMSO (100 mL) foi adicionado azida de sódio (7,54 g) e os conteúdos em seguida aquecidos para 90 graus durante 2 h. Após adição de acetato de etila e água, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio seguida por concentração sob vácuo para fornecer um óleo que foi colunado usando hexano/acetato de etila (0 - 70%) para fornecer N-[1-(azidometil)-2-metil-propil] carbamato de benzila (6,9 g) como um óleo incolor.

[00193] A N-[1-(azidometil)-2-metil-propil]carbamato de benzila (6,9 g) (0,0263 mol) em THF (100 mL) foi adicionado trifenil fosfina (7,59 g) (1,1 eq). Os conteúdos foram agitados durante 20 h. Após adição de água (10 mL), e agitação durante mais 6 h, acetato de etila foi adicionado e as camadas separadas. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto foi colunado usando DCM/MeOH (0 - 10%) para fornecer N-[1-(aminometil)-2-metil- propil] carbamato de benzila como um óleo amarelo.

[00194] Ao N-[1-(aminometil)-2-metil-propil]carbamato de benzila (4,65 g) (0,019 mol) em THF (70 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (20 mL) seguido pela adição de dicarbonato de di-terc-butila (5,15 g) (1,2 eq). Após agitar durante 16 h, acetato de etila foi adicionado e as camadas separadas. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto foi purificado usando hexano/acetato de etila (0 - 40%) sobre uma coluna de sílica-gel para fornecer intermediário A, N- [2-(benziloxicarbonilamino)-3-metil-butil]carbamato de terc-butila, (6,1 g). 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,89 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,92 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,70-1,81 (m, 1 H) 3,18 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,47 - 3,60 (m, 1 H) 4,76 (s, 1 H) 4,89 (d, J = 7,90 Hz, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 5 H). LCMS (ESI) 337 (M + H).

[00195] Intermediário B: N-[2-(benziloxicarbonilamino)-4-metil- pentil]carbamato de terc-butila

[00196] A uma solução de N-[1 -(hidroximetil)-3-metil-butil]carbamato de benzila (6,3 g) (0,025 mol) em DCM (100 mL) foi adicionado diisopropiletil amina 5,25 mL (1,2 eq) seguido pela adição de sulfonilcloreto de metano (2,13 mL) (1,1 eq) a 0 graus. Após agitar durante 3 h, água (100 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o metanossulfonato de [2-(benziloxicarbonilamino)-4-metil- pentila] bruto que foi levado diretamente para a etapa seguinte.

[00197] Ao metanossulfonato de [2-(benziloxicarbonilamino)-4-metil- pentila] bruto da reação acima em DMF (50 mL), foi adicionado azida de sódio (2,43 g). A mistura de reação foi em seguida aquecida para 85 graus durante 3 h. Após resfriamento, acetato de etila (300 mL) e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo para fornecer o N-[1-(azidometil)-3-metil-butil] carbamato de benzila bruto. A este intermediário bruto foi adicionado THF (100 mL) seguido por trifenilfosfina (7,21 g) e agitado sob nitrogênio durante 16 h. Após adição de água (10 mL), e agitação durante mais 6 h, acetato de etila foi adicionado e as camadas separadas. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto foi colunado usando DCM/MeOH (0 - 10%) para fornecer N-[1-(aminometil)-3-metil- butil] carbamato de benzila (4,5 g).

[00198] Ao N-[1-(aminometil)-3-metil-butil]carbamato de benzila (4,5 g) (0,018 mol) em THF (60 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (18 mL) seguido pela adição de dicarbonato de di-terc-butila (4,19 g) (1,07 eq). Após agitar durante 16 h, acetato de etila foi adicionado e as camadas separadas. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto foi levado para a etapa seguinte. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,89 (d, J = 6,73 Hz, 6 H) 1,25 - 1,34 (m, 1 H) 1,39 (s, 9 H) 1,57 -1,71 (m, 2 H) 3,04 - 3,26 (m, 2 H) 3,68 - 3,80 (m, 1 H) 4,72 - 4,89 (m, 2 H) 5,06 (s, 2 H) 7,25 - 7,38 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).

[00199] Intermediário C: N-[(2R)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-metil- butil] carbamato de terc-butila

[00200] Intermediário C foi sintetizado de N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2- metil-propil]carbamato de benzila usando etapas sintéticas similares como aquelas descritas para o intermediário B. Os dados analíticos (espectrometria de massa e RMN) foram consistentes com aquele para o intermediário A.

[00201] Intermediário D: - N-[(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-metil- butil]carbamato de terc-butila

[00202] Intermediário D foi sintetizado de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2- metil-propil]carbamato de benzila usando etapas sintéticas similares como aquelas descritas para o intermediário B. Os dados analíticos (espectrometria de massa e RMN) foram consistentes com aquele para o intermediário A.

[00203] Intermediário E: N-[(1S)-1-(aminometil)-2-metil- propil]carbamato de terc-butila

[00204] A uma solução de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metil-propil]car- bamato de terc-butila (6,3 g) (0,025 mol) em THF (100 mL) foi adicionado diisopropiletil amina (5,25 mL) (1,2 eq) seguido pela adição de sulfonilcloreto de metano (2,13 mL) (1,1 eq) a 0 graus. Após agitar durante 3 h, água (100 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o metanossulfonato de [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metil-butila] bruto que foi levado diretamente para a etapa seguinte.

[00205] A metanossulfonato de [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metil-butila] bruto, a reação acima em DMSO (50 mL), foi adicionado azida de sódio (2,43 g). A mistura de reação foi em seguida aquecida para 85 graus durante 3 h. Após resfriamento, acetato de etila (300 mL) e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo para fornecer o N-[1-(azidometil)-3-metil-butil]carbamato de benzila bruto. A este intermediário bruto foi adicionado THF (100 mL) seguido por trifenilfosfina (7,21 g) e agitado sob nitrogênio durante 16 h. Após adição de água (10 mL), e agitação durante mais 6 h, acetato de etila foi adicionado e as camadas separadas. Após secar com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto foi colunado usando DCM/MeOH (0 - 10%) para fornecer N-[1-(aminometil)-3-metil- butil]carbamato de benzila (4,5 g). LCMS (ESI) 203 (M + H).

[00206] Intermediário F: N-[(1 R)-1-(aminometil)-2-metil- propil]carbamato de terc-butila

[00207] Intermediário F foi sintetizado de N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2- metil-propil]carbamato de terc-butila usando uma sequência sintética similar como descrito para o intermediário E. Os dados analíticos (espectrometria de massa e RMN) foram consistentes com intermediário E.

[00208] Intermediário G: N-[(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-4-metil- pentil] carbamato de terc-butila

[00209] Intermediário G foi sintetizado de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3- metil-butil]carbamato de benzila usando uma sequência sintética similar como descrito para o intermediário B. Os dados analíticos (espectrometria de massa e RMN) foram consistentes com intermediário B.

[00210] Intermediário H: N-[(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-fenil- etil] carbamato de terc-butila

[00211] Intermediário H foi sintetizado de N-[(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil- etil] carbamato de benzila usando uma sequência sintética similar como descrito para o intermediário B. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 - 1,33 (m, 9 H) 3,11 (t, J = 6,29 Hz, 2 H) 4,59 - 4,68 (m, 1 H) 4,88 - 5,01 (m, 2 H) 6,81 (t, J = 5,42 Hz, 1 H) 7,14 - 7,35 (m, 10 H) 7,69 (d, J = 8,49 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 371 (M + H).

[00212] Intermediário I: N-[(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-metil- pentil] carbamato de terc-butila

[00213] Intermediário I foi sintetizado de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2- metil-butil] carbamato de benzila usando uma sequência sintética similar como descrito para o intermediário B. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,85 - 0,92 (m, 6 H) 1,05 -1,15 (m, 1 H) 1,35 - 1,41 (m, 9 H) 1,45 - 1,56 (m, 2 H) 3,14 - 3,24 (m, 2 H) 3,54 - 3,64 (m, 1 H) 4,78 (s, 1 H) 4,96 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) 5,06 (s, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).

[00214] Intermediário J: N-[(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3,3- dimetil-butil] carbamato de terc-butila

[00215] Intermediário J foi sintetizado de N-[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2,2- dimetil-propil]carbamato de benzila usando uma sequência sintética similar como descrito para o intermediário B. LCMS (ESI) 351.

[00216] Intermediário K: N-[[1-(benziloxicarbonilamino)ciclo- hexil]metil]carbamato de terc-butila

[00217] A uma solução de N-[1-(aminometil)ciclo-hexil]carbamato de benzila 10,0 g (0,0381 mol) em THF (150 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (9,15 g, 1,1 eq) e os conteúdos agitados em temperatura ambiente durante 16 h. Acetato de etila e água foram em seguida adicionados. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo para fornecer N-[[1 -(benziloxicarbonilamino)ciclohexil]metil]carbamato de terc-butila (13,1 g). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92- 1,54 (m, 17H)1,76 - 2,06 (m, 2 H) 3,09 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 4,92 (s, 2 H) 6,63 (d, J = 17,27 Hz, 1 H) 7,16 - 7,49 (m, 6 H). LCMS (ESI) 363 (M + H).

[00218] Intermediário L: N-[[1- (benziloxicarbonilamino)ciclopentil]metil] carbamato de terc-butila

[00219] N-[[1-(Benziloxicarbonilamino)ciclopentil]metil]carbamato de terc-butila foi sintetizado de uma maneira análoga a N-[[1-(benziloxicar- bonilamino) ciclo-hexil]metil]carbamato de terc-butila. LCMS (ESI) 349 (M + H). Exemplo 3 - Síntese de 2-aminopiridinas substituídas

[00220] A 5-bromo-2-nitropiridina (1,2 g, 5,9 mmol) em DMSO (4 mL) foram adicionados 1-(4-piperidil)piperidina (1,0 g, 5,9 mmol ) e trietil amina (0,99 mL, 7,1 mmol). Os conteúdos foram aquecidos para 120 graus em um sistema de micro-ondas CEM Discovery durante 3 horas. A reação bruta foi em seguida carregada sobre uma coluna de sílica-gel e eluída com DCM/metanol (0 - 20%) para fornecer 2-nitro-5-[4-(1- piperidil)-1-piperidil]piridina como um óleo (457 mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 1,26 - 1,36 (m, 2 H) 1,43 (m, 6 H) 1,76 (m, 2 H) 2,37 (m, 5 H) 2,94 (t, J = 12,74 Hz, 2 H) 4,06 (d, J = 13,47 Hz, 2 H) 7,41 (dd, J = 9,37, 2,64 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 2,64 Hz, 1 H).

[00221] 5-[4-(1 -Piperidil)-1 -piperidil]piridin-2-amina

[00222] 5-[4-(1-Piperidil)-1-piperidil]piridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,13 - 1,37 (m, 6 H) 1,40 - 1,63 (m, 6 H) 1,71 (m, 2 H), 2,24 (m, 1H) 2,43 (m, 2 H) 3,33 (d, J = 12,30 Hz, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 6,33 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 261 (M + H).

[00223] 4-[1 -(6-N itro-3- pirid i l)-4-pi perid i l]morfol ina

[00224] 4-[1-(6-Nitro-3-piridil)-4-piperidil]morfolina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1- piperidil)-1-piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,41 (m, 2 H) 1,82 (m, 2 H) 2,42 (m, 5 H) 2,98 (t, J = 12,44 Hz, 2 H) 3,52 (s, 4 H) 4,04 (d, J = 12,88 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,08 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H).

[00225] 5-(4-Morfolino-1-piperidil)piridin-2-amina

[00226] 5-(4-Morfolino-1-piperidil)piridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,52 (m, 2 H) 1,78 (m, 2 H) 2,14 (m, 1 H) 2,43 (m, 4 H) 3,32 (d, J = 12,30 Hz, 4 H) 3,47 - 3,59 (m, 4 H) 5,32 (s, 2 H) 6,34 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,93, 2,78 Hz, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).

[00227] 4-[1 -(6-N itro-3- pirid i l)-4-pi perid i l]tiomorf ol i na

[00228] 4-[1-(6-Nitro-3-piridil)-4-piperidil]tiomorfolina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1- piperidil)-1-piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,40 - 1,52 (m, 2 H) 1,71 (m, 2 H) 2,49 - 2,55 (m, 4 H) 2,56 - 2,63 (m, 1 H) 2,68 - 2,75 (m, 4 H) 2,88 - 2,98 (m, 2 H) 4,09 (d, J = 13,18 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J = 9,22, 3,07 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 3,22 Hz, 1 H).

[00229] 5-(4-Tiomorfolino-1 -p i perid i I) pirid in-2-am ina

[00230] 5-(4-Tiomorfolino-1-piperidil)piridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,65 (m, 2 H) 2,22 - 2,38 (m, 1 H) 2,50 - 2,59 (m, 6 H) 2,68 - 2,82 (m, 4 H) 3,33 (d, J = 12,00 Hz, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 6,33 (d, J = 9,08 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).

[00231] 2-Nitro-5-(1 -pi perid i I) pirid ina

[00232] 2-Nitro-5-(1-piperidil)piridina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 - piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,56 (m, 6 H) 3,49 (d, J = 4,39 Hz, 4 H) 7,30 - 7,47 (m, 1 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H) 8,15 -8,26 (m, 1 H).

[00233] 5-( 1 -P i perid i I) pirid in-2-am ina

[00234] 5-(1 -Piperidil)piridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 - 1,46 (m, 2 H) 1,51 - 1,62 (m, 4 H) 2,75 - 2,92 (m, 4 H) 5,30 (s, 2 H) 6,34 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 178 (M + H).

[00235] 4-(6-Nitro-3-piridil)tiomorfolina

[00236] 4-(6-Nitro-3-piridil)tiomorfolina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 - piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,56 - 2,69 (m, 4 H) 3,79 - 3,92 (m, 4 H) 7,43 (dd, J = 9,22, 3,07 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 2,93 Hz, 1 H).

[00237] 5-Tiomorfolinopiridin-2-amina

[00238] 5-Tiomorfolinopiridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,59 - 2,73 (m, 4 H) 3,04 - 3,20 (m, 4 H) 5,41 (s, 2 H) 6,35 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 2,64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 196 (M + H).

[00239] (4R)-5-(6-Nitro-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[00240] (4R)-5-(6-Nitro-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]heptano-2- carboxilato de terc-butila foi sintetizado de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,33 (d, J = 32,21 Hz, 11 H) 1,91 (m, 2 H) 3,15 (d, J = 10,25 Hz, 1 H) 3,58 (m, 1 H) 4,46 (m, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,05 - 8,16 (m, 1 H).

[00241] (4R)-5-(6-Amino-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[00242] (4R)-5-(6-Amino-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]heptano-2- carboxilato de terc-butila foi preparado de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,31 (d, J = 31,91 Hz, 11 H) 1,83 (m, 2 H) 2,71 - 2,82 (m, 1 H) 3,44 (m,1 H) 4,30 (d, 2H) 5,08 (s, 2 H) 6,35 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 6,77 - 6,91 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H). LCMS (ESI) 291 (M + H).

[00243] N,N-Dimetil-1-(6-nitro-3-piridil)piperidin-4-amina

[00244] N,N-Dimetil-1-(6-nitro-3-piridil)piperidin-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro- 5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 1,30 - 1,45 (m, 2 H) 1,79 (m, 2 H) 2,14 (s, 6 H) 2,33 (m, 1 H) 2,92 - 3,04 (m, 2 H) 4,03 (d, J = 13,76 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J = 9,22, 3,07 Hz, 1 H) 8,04 - 8,11 (m, 1 H) 8,21 (d, J = 2,93 Hz, 1 H).

[00245] 5-[4-(Dimetilamino)-1 -pi perid i I] pirid in-2-am ina

[00246] 5-[4-(Dimetilamino)-1-piperidil]piridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin- 1 -il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,35-1,50 (m, 2 H) 1,69- 1,81 (m, 2 H) 2,00 - 2,10 (m, 1 H) 2,11 - 2,22 (s, 6 H) 3,17 - 3,36 (m, 4 H) 5,19 - 5,38 (s, 2 H) 6,34 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).

[00247] 4-(6-Nitro-3-piridil)morfolina

[00248] 4-(6-Nitro-3-piridil)morfolina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1-piperidil)-1- piperidil]piridina.

[00249] 5-Morfolinopiridin-2-amina

[00250] 5-Morfolinopiridin-2-amina foi preparada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,91 - 3,00 (m, 4 H) 3,76 - 3,84 (m, 4 H) 4,19 (br. s., 2 H) 6,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 2,93 Hz, 1 H).

[00251] 5-(4-lsobutilpiperazin-1 -i I) pirid in-2-am ina

[00252] 1 -1 sobuti l-4-(6-n itro-3-pirid i I) pi perazi na foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1 -piperidil)-1 - piperidil]piridina que foi em seguida convertido para 5-(4- isobutilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,88 (d, J = 6,73 Hz, 6 H) 1,71 - 1,84 (m, 1 H) 2,10 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 2,46 - 2,58 (m, 4 H) 2,97 - 3,07 (m, 4 H) 4,12 (s, 2 H) 6,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 2,93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 235 (M + H).

[00253] 5-(4-lsopropilpiperazin-1 -i I) pirid in-2-am ina

[00254] 1-lsopropil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro-5-[4-(1- piperidil)-1-piperidil]piridina que foi em seguida convertido para 5-(4- isopropilpiperazin-1 -il)piridin-2-amina de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 2,59 - 2,75 (m, 5 H) 2,97 - 3,10 (m, 4 H) 4,13 (s, 2 H) 6,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 9,08, 2,93 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 2,93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).

[00255] 5-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]piridin-2-amina

[00256] (2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(6-nitro-3-piridil)morfolina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro- 5-[4-(1 -piperidil)-1 -piperidil]piridina que foi em seguida convertido para 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridin-2-amina de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 2,27 - 2,39 (m, 2 H) 3,11 - 3,21 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,15 (s, 2 H) 6,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 2,63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 208 (M + H).

[00257] 5-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1 -i I] pirid i n-2-am ina

[00258] (3S,5R)-3,5-Dimetil-1-(6-nitro-3-piridil)piperazina foi sintetizada de uma maneira similar àquela usada na síntese de 2-nitro- 5-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]piridina que foi em seguida convertido para 5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]piridin-2-amina de uma maneira similar àquela usada na síntese de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 2,20 (t, J = 10,83 Hz, 2 H) 2,95 - 3,08 (m, 2 H) 3,23 (dd, J = 11,71, 2,05 Hz, 2 H) 4,13 (s, 2 H) 6,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,78, 2,93 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 2,63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 207 (M + H). Intermediário 1A:

N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)aminol-3-metil-butillcarbamato de terc-butila

[00259] A solução de intermediário A em etanol (100 mL) foi hidrogenada sob 2,10 kg/cm2 (30 psi) de hidrogênio usando Pd/C a 10% (0,7 g) em uma bomba de pressão durante 7 h. Após filtração da mistura de reação através de CELITE™, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer N-(2-amino-3-metil-butil)carbamato de terc-butila (3,8 g).

[00260] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (7,11 g) (0,0312 mol) em etanol (100 mL) foram adicionados diisopropiletil amina (5,45 mL) (1,0 eq) e N-(2-amino-3-metil-butil)carbamato de terc-butila (6,31 g) (0,0312 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. Após concentração sob vácuo, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando hexano/acetato de etila (0 - 30%) sobre sílica-gel para fornecer N-[2-[(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil] carbamato de terc- butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,77 - 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) 0,87 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,31 - 1,39 (m, 9 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 2,94 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 3,98 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H). N-[2-[2-Cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-ill-3-metil- butillcarbamato de terc-butila

[00261] N-[2-[2-Cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3- metil-butil]carbamato de terc-butila foi sintetizado submetendo N-[2-[(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc- butila às condições Sonogoshira como descrito para N-[2-[[2-cloro-5- (3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de terc-butila seguido por subsequente tratamento com TBAF como descrito na síntese de N-[2-[2-cloro-6-(dietoximetil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]etil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,11 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,18 (t, J = 7,03 Hz, 6 H) 1,21 -1,26 (m, 12 H) 2,88 (br. s., 1 H) 3,43 - 3,78 (m, 6 H) 3,97 - 4,08 (m, 1 H) 5,61 (s, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,71 - 6,78 (m, 1 H) 8,87 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H). Ácido 7-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propill-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00262] À solução N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4- il]amino]etil]carbamato de terc-butila em THF foi adicionado TBAF e os conteúdos refluxados durante 3 h. Acetato de etila e água foram em seguida adicionados e a camada orgânica separada, secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo. A esta reação bruta foi adicionado ácido acético/água (9:1) e em seguida os conteúdos agitados durante 12 h em temperatura ambiente. Após concentração sob vácuo, NaHCCh sat. e acetato de etila foram em seguida adicionados. A camada orgânica foi separada, secada e em seguida concentrada sob vácuo. O produto de reação bruta desse modo obtido foi dissolvido em DMF, oxônio foi em seguida adicionado e os conteúdos agitados durante 3 h. Após adição de acetato de etila, a mistura de reação foi filtrada através de CELITE™ e concentrada sob vácuo. Cromatografia de coluna do produto bruto sobre sílica-gel usando hexano/acetato de etila (0 - 100%) forneceu ácido 7-[1-[(terc- butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,85 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,97 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,52 (s, 9 H) 1,99 - 2,23 (m, 1 H) 3,98 (dd, J = 14,05, 3,51 Hz, 1 H) 4,47 - 4,71 (m, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).

Intermediário 1A

[00263] Ao ácido 7-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil- propil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,050 g) (0,00013 mol) em DCM (1,5 mL) foram adicionados DIC (32,7 mg) e DMAP (10 mg). Os conteúdos foram agitados durante 2 h. Ácido trifluoroacético (0,4 mL) foi em seguida adicionado e a agitação continuada durante mais 30 minutos. Após adição de NaHCO3 satd para neutralizar o excesso de ácido, acetato de etila foi em seguida adicionado e a camada orgânica separada, secada usando sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo. O produto bruto foi cromatografado por coluna sobre sílica-gel usando hexano/acetato de etila (0 - 100%) para fornecer Intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,72 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,97 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 2,09 - 2,22 (m, 1 H) 3,57 (dd, J = 13,18, 4,98 Hz, 1 H) 3,72 (dd, J = 13,61,4,25 Hz, 1 H) 4,53 (dd, J = 8,05, 3,95 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 4,98 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H). Intermediário 1B:

[00264] Intermediário C foi hidrogenado com Pd/C a 10% para fornecer o intermediário N-[(2R)-2-amino-3-metil-butil]carbamato de terc-butila, que foi em seguida tratado com 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina usando condições de reação análogas como descrito para o intermediário 1A para fornecer intermediário 1B. Os dados analíticos são consistentes com aquele reportado para o racemato (Intermediário 1A). Intermediário 1C:

D foi hidrogenado com Pd/C a 10% para

[00265] Intermediário fornecer o intermediário N-[(2S)-2-amino-3-metil-butil]carbamato de terc-butila, que foi em seguida tratado com 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina usando condições de reação análogas como descrito para o intermediário 1A para fornecer intermediário 1C. Os dados analíticos (RMN e LCMS) foram consistentes com aquele reportado para o racemato (intermediário 1A). Intermediário 1CA:

[00266] A uma solução de Intermediário 1A (80 mg, 0,00030 mol) em DMF (3 mL) foi adicionada uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo (40 mg). Após agitar durante 15 minutos, iodeto de metila (37 pL, 2 eq) foi adicionado. Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. NaHCO3 satd foi em seguida adicionado seguido por acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob vácuo para fornecer intermediário 1AA. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 2,04 - 2,20 (m, 1 H) 3,04 (s, 3 H) 3,69 (dd, J = 13,76, 1,17 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J = 13,76, 4,68 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J = 7,32, 3,51 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H). Intermediário 1D

N-[(2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-4-metil- pentillcarbamato de terc-butila

[00267] Intermediário G foi hidrogenado com Pd/C a 10% em etanol sob uma manta de hidrogênio a 3,51 kg/cm2 (50 psi) em uma bomba de pressão para fornecer N-[(2S)-2-amino-4-metil-pentil]carbamato de terc- butila que foi em seguida reagido com 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc- butila para fornecer N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-4- metil-pentil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,32 - 1,51 (m, 11 H) 1,55 - 1,67 (m, 1 H) 3,28 (t, J = 5,86 Hz, 2 H) 4,21 - 4,42 (m, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 5,84 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M + H). OEt

[00268] A uma solução de N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]-4-metil-pentil]carbamato de terc-butila (5,0 g) (12,3 mmol) em tolueno (36 mL) e trietil amina (7,2 mL) foram adicionados sob nitrogênio, 3,3-dietoxiprop-1-ino (2,8 mL) (19,7 mmol), Pd2(dba)3 (1,1 g) (1,23 mmol), e trifenilarsina (3,8 g) (12,3 mmol). Os conteúdos foram aquecidos para 70 graus durante 24 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de CELITE™ e em seguida concentrada sob vácuo. O produto bruto foi colunado sobre sílica-gel usando hexano/acetato de etila (0 - 30%) para fornecer (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]-4-metil- pentano-1,2-diamina. LCMS (ESI) 455 (M + H).

[00269] Ácido 7-[(1S)-1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-3-metil- butil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 0,97 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,47 (s, 9 H) 1,49 - 1,54 (m, 1 H) 1,56 (t, J = 7,17 Hz, 2 H) 3,98 (dd, J = 13,91, 3,07 Hz, 1 H) 3,76 (dd, J = 13,31,4,13 Hz, 1 H) 4,38 (d, J = 14,05 Hz, 1 H) 4,90 (t, J = 7,17 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H). LCMS (M + H) 397.

[00270] Intermediário 1D foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,97 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,34 - 1,46 (m, 1 H) 1,48 - 1,65 (m, 2 H) 3,40 (dd, J = 13,32, 5,42 Hz, 1 H) 3,76 (dd, J = 13,47, 4,10 Hz, 1 H) 4,76 - 4,92 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 9,04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H). Intermediário 1DA:

[00271] Intermediário 1DA foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para 1CA. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 0,97 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,37 - 1,68 (m, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,56 (d, J = 13,47 Hz, 1 H) 4,00 (dd, J = 13,32, 4,25 Hz, 1 H) 4,82 - 4,94 (m, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H) Intermediário 1E: N-[(2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil- pentillcarbamato de terc-butila

[00272] Intermediário I foi hidrogenado usando Pd/C a 10% sob hidrogênio a 3,51 kg/cm2 (50 psi) em um vaso de pressão para fornecer N-[(2S)-2-amino-3-metil-pentil]carbamato de terc-butila que foi reagido com 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila para fornecer N-[(2S)-2- [(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-pentil]carbamato de terc- butila. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,88 - 0,95 (m, 6 H) 1,11 - 1,20 (m, 1 H) 1,34 (s, 9 H) 1,44 - 1,54 (m, 1 H) 1,64 - 1,72 (m, 1 H) 3,17 - 3,27 (m, 1 H) 3,33 - 3,43 (m, 1 H) 4,11 - 4,21 (m, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 5,92 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407. N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-illaminol-3-metil- pentillcarbamato de terc-butila

[00273] N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4- il]amino]-3-metil-pentil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,76 - 0,89 (m, 6 H) 1,03 (q, J = 7,22 Hz, 3 H) 1,10 - 1,17 (m, 3 H) 1,25 - 1,42 (m, 11 H) 1,59 - 1,73 (m, 1 H) 3,35 - 3,47 (m, 4 H) 3,51 - 3,73 (m, 2 H) 3,99 - 4,11 (m, 1 H) 5,52 - 5,56 (m, 1 H) 6,76 - 7,03 (m, 2 H) 8,12 - 8,23 (m, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H). Ácido 7-[( 1 S)-1 -i(terc-butoxicarbonilamino)metil1-2-metil-butil1-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico

[00274] Ácido 7-[(1S)-1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil- butil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,80 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 0,86 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,06 - 1,30 (m, 2 H) 1,48 (s, 9 H) 1,79 - 1,96 (m, 1 H) 3,95 (dd, J = 14,05, 3,22 Hz, 1 H) 4,52 (d, J = 14,35 Hz, 1 H) 4,61 - 4,73 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 397 (M + H).

[00275] Intermediário 1E foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,89 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,00 - 1,12 (m, 2 H) 1,82 - 1,94 (m, 1 H) 3,55 (dd, J = 13,91,4,83 Hz, 1 H) 3,70 (dd, J = 13,61,4,25 Hz, 1 H) 4,57 (dd, J = 7,91, 4,10 Hz, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H). Intermediário 1EA:

[00276] Intermediário 1 EA foi sintetizado de uma maneira similar ao Intermediário 1CA. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,77 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 0,84 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,07 - 1,16 (m, 2 H) 1,82 - 1,95 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 3,68 (d, J = 13,76 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J = 13,76, 4,39 Hz, 1 H) 4,59 - 4,70 (m, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H). Intermediário 1F

N-[(2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3,3-dimetil-butil] carbamato de terc-butila

[00277] Intermediário J foi hidrogenado usando Pd/C a 10% sob hidrogênio a 3,51 kg/cm2 (50 psi) em um vaso de pressão para fornecer N-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butil]carbamato de terc-butila que foi em seguida reagido com 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina usando condições de reação análogas como descrito usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila para fornecer N-[(2S)-2- [(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3,3-dimetil-butil]carbamato de terc-butila. LCMS (ESI) 407 (M + H). N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(313-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]-3l3- dimetil-butillcarbamato de terc-butila

[00278] N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4- il]amino]-3,3-dimetil-butil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. LCMS (ESI) 455 (M + H). Ácido 7-[(1 S)-1 -í(terc-butoxicarbonilamino)metil1-2,2-dimetil-propil1-2- cloro-pirrolo[2,3-dlpirimidina-6-carboxílico

[00279] Ácido 7-[(1S)-1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2,2-dimetil- propil]-2-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS (ESI) 397 (M + H).

[00280] Intermediário 1F foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. LCMS (ESI) 279 (M + H). Intermediário 1FA

[00281] Intermediário 1FA foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o intermediário 1CA. LCMS (ESI) 293 (M + H). Intermediário 1G

N-[(2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-fenil-etil]carbamato de terc-butila

[00282] Intermediário J foi hidrogenado usando Pd/C a 10% sob hidrogênio a 3,51 kg/cm2 (50 psi) em um vaso de pressão para fornecer N-[(2S)-2-amino-2-fenil-etil]carbamato de terc-butila que foi em seguida reagido com 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina usando condições de reação análogas como descrito como descrito para N-[2-[(5-bromo-2- cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila para fornecer N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-fenil- etil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (s, 9 H) 3,29 - 3,50 (m, 2 H) 5,12 - 5,24 (m, 1 H) 7,10 (t, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 6,88 Hz, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 4 H) 7,89 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H). N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]-2-fenil- etillcarbamato de terc-butila

[00283] N-[(2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4- il]amino]-2-fenil-etil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,14 (t, J = 7,03 Hz, 6 H) 1,32 (s, 9 H) 3,39 (s, 2 H) 3,52 - 3,61 (m, 2 H) 3,64 - 3,73 (m, 2 H) 5,17 - 5,26 (m, 1 H) 5,57 (s, 1 H) 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 4 H) 7,90 (d, J = 7,61 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M + H). Ácido 7-[( 1 S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -fenil-etill-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00284] Ácido 7-[(1S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-fenil-etil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. LCMS (ESI) 417 (M + H). Intermediário 1G

[00285] Intermediário 1G foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 4,13 (dd, J = 13,47, 4,39 Hz, 1 H) 6,07 (d, J = 3,81 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 7,19 - 7,31 (m, 3 H) 7,34 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 9,13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 299 (M + H). Intermediário 1H

N-[(1S)-1-[[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]metil1-2-metil-propil] carbamato de terc-butila

[00286] N-[(1 S)-1 -[[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]metil]-2- metil-propil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando 5-bromo-2,4- dicloro-pirimidina e Intermediário E usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,95 - 1,02 (m, 6 H) 1,35 - 1,45 (m, 9 H) 1,75 - 1,90 (m, 1 H) 3,35 - 3,48 (m, 1 H) 3,52 - 3,61 (m, 1 H) 3,64 - 3,76 (m, 1 H) 4,56 (d, J = 8,49 Hz, 1 H) 6,47 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H). N-[(1S)-1-[[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]metil]- 2-metil-propillcarbamato de terc-butila

[00287] N-[(1 S)-1 -[[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -i n i I) pirim id i n-4- il]amino]metil]-2-metil-propil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese (2S)-N2-[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano- 1,2-diamina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,90 - 1,00 (m, 6 H) 1,18 - 1,25 (m, 6 H) 1,34 - 1,36 (m, 9 H) 1,69 - 1,90 (m, 1 H) 3,34 - 3,82 (m, 6 H) 4,53 - 4,77 (m, 1 H) 5,45 - 5,55 (m, 1 H) 6,37 (dd, J = 15,37, 6,59 Hz, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 8,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H). Ácido 7-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-butil]-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00288] Ácido 7-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-butil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,90 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,96 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,55 - 1,66 (m, 10 H) 4,14 (dd, J = 13,61, 3,95 Hz, 1 H) 4,52 - 4,63 (m, 1 H) 4,84 (dd, J = 13,61, 1,32 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H). Intermediário H

[00289] Intermediário 1H foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. LCMS (ESI) 265 (M + H). Intermediário 11

[00290] Intermediário 11 foi sintetizado usando 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina e Intermediário F como materiais de partida, e seguindo uma sequência similar de etapas sintéticas como para o intermediário 1H. Os dados analíticos foram consistentes com aquele descrito para seu antípodo (intermediário 1H). 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 1,73 - 1,86 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m, 2 H) 4,11 - 4,21 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H). Intermediário 1J

N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-metil-propil]carbamato de terc-butila

[00291] N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-2-metil-pro- pil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina e N-(2-amino-2-metil-propil)carbamato de terc-butila usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2- cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila. LCMS (ESI) 379 (M + H). N-[2-[[2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]-2-metil- propillcarbamato de terc-butila

[00292] N-[2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]- 2-metil-propil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2-[2-cloro-5- (3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimid in-4-il]-4-metil-pentano-1,2-diamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) d ppm 1,11 - 1,22 (m, 6 H) 1,31 - 1,45 (m, 15 H) 3,10 - 3,24 (m, 2 H) 3,51 - 3,76 (m, 4 H) 5,60 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,33 (t, J = 6,44 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H). Ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1 -dimetil-etill-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxilico

[00293] Ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1 -dimetil-etil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1-[(terc- butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,43 (s, 9H) 1,73 (s, 6 H) 4,06 (s, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 9,23 (s, 1H). LCMS (ESI) 369 (M + H). Intermediário 1J

[00294] Intermediário 1J foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,73 (s, 6 H) 3,50 (d, J = 2,93 Hz, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 8,46 - 8,55 (m, 1 H) 9,07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 251 (M + H). Intermediário 1K

N-[[i-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)aminolciclo-hexillmetillcarbamato de terc-butila

[00295] N-[[1-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]ciclo-hexil]metil] carbamato de terc-butila foi sintetizado usando 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina e Intermediário K usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil- butil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,18 - 1,54 (m, 17 H) 2,23 (d, J = 14,35 Hz, 2 H) 3,36 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 5,82 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M + H). N-[[ 1 -[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]amino]ciclo-hexil] metillcarbamato de terc-butila

[00296] N-[[ 1 -[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -in i I) pirim id in-4- il]amino]ciclo-hexil]metil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) d ppm 1,08-1,16 (m, 6 H) 1,17 - 1,54 (m, 17 H) 2,13 (br. s., 2 H) 3,36 (d, J = 6,73 Hz, 2 H) 3,50 - 3,69 (m, 4 H) 5,72 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 5,72 (br. s., 1H) 8,17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 467 (M + H). Ácido 7-[ 1 -[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclo-hexil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00297] Ácido 7-[1 -[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclo-hexil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,37 - 1,54 (m, 13 H) 1,75 (br. s„ 4 H) 2,74 (br. s., 2 H) 3,78 - 3,84 (m, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 409 (M + H). Intermediário K

[00298] Intermediário 1K foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (br. s., 2 H) 1,42 (br. s., 2 H) 1,70 (br. s., 4 H) 1,85 - 1,95 (m, 2 H) 2,69 (m, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 1 H) 8,41 (br. s., 1 H) 9,04 (s, 1 H). LCMS 291 (M + H). Intermediário 1L

N-[[1-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)aminolciclopentillmetillcarbamato de terc-butila

[00299] N-[[1-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]ciclopentil]metil] carbamato de terc-butila foi sintetizado usando 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina e Intermediário L usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil- butil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,50 - 1,58 (m, 2 H) 1,63 - 1,78 (m, 4 H) 1,96 - 2,06 (m, 2 H) 3,25 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 6,71 (s, 1 H) 7,18 (t, J = 6,29 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H). N-[[ 1 -[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]amino]ciclopentil] metillcarbamato de terc-butila

[00300] N-[[1 -[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -in i I) pirim id in-4- il]amino]ciclopentil]metil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. LCMS (ESI) 453 (M + H). Ácido 7-[ 1 -[(terc-butoxicarbonilamino)metillciclopentill-2-cloro-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00301 ] Ácido 7-[1 -[(terc-butoxicarbonilamino)metil]ciclopentil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,47 (s, 9 H) 1,74 (br. s., 2 H) 1,88 (br. s., 2 H) 2,04 (br. s., 2 H) 2,41 - 2,45 (m, 2 H) 4,06 (s, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 395 (M + H). Intermediário 1L

[00302] Intermediário 1L foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (br. s., 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,99 (d, J = 3,81 Hz, 2 H) 2,40 (br. s., 2 H) 3,48 (d, J = 2,34 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 8,53 (br. s„ 1 H) 9,05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 277 (M + H). Intermediário 1M

N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)aminol-4-metil-pentil]carbamato de terc-butila

[00303] N-[2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-4-metil- pentil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando 5-bromo-2,4- dicloro-pirimidina e Intermediário B usando condições de reação análogas como descrito para N-[2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila. Os dados analíticos são consistentes com aquele descrito para o enantiômero L. N-[2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]-4-metil- pentillcarbamato de terc-butila

[00304] N-[2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]- 4-metil-pentil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de N-[2-[[2-cloro-5- (3,3-dietoxiprop-1-inil)pirimidin-4-il]amino]etil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 - 1,31 (m, 12 H) 1,38 - 1,46 (m, 11 H) 1,70 (m, 1H) 3,24 (m, 2 H) 3,65 - 3,82 (m, 4 H) 4,86 (brs., 1H), 5,65 (s, 1 H) 5,85 (brs., 1H) 6,94 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H). Ácido 7-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metill-3-metil-butill-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico

[00305] Ácido 7-[1 -[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-3-metil-butil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. Os dados analíticos foram consistentes com aquele descrito para o isômero L.

Intermediário 1M

[00306] Intermediário 1M foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. Os dados analíticos foram consistentes com aquele descrito para o isômero L. Intermediário 1MA

[00307] A uma solução de Intermediário 1M (100 mg, 0,00024 mol) em DMF (3,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo), (27,6 mg, 3 eq). Após agitar durante 15 mins, iodeto de metila (30, 2 eq) foi adicionado. Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 30 mins. Após a adição de NaHCOs sal, acetato de etila foi adicionado. Separação da camada orgânica seguida por secagem com sulfato de magnésio e concentração sob vácuo forneceu o intermediário 1MA. Os dados analíticos foram similares ao Intermediário 1DA. Intermediário 1N

N-[(1 S,2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4- iDaminolciclopentillcarbamato de terc-butila

[00308] N-[(1S,2S)-2-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]ci- clopentil]carbamato de terc-butila foi sintetizado tratando N-[(1S,2S)-2- aminociclopentil]carbamato de terc-butila com 5-bromo-2,4-dicloro- pirimidina usando condições de reação análogas como descrito para N- [2-[(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,27 (s, 9 H) 1,42 -1,54 (m, 2 H) 1,56 - 1,65 (m, 2 H) 1,80 - 1,88 (m, 1 H) 1,96 - 2,01 (m, 1 H) 3,88 - 3,96 (m, 1 H) 4,03 - 4,09 (m, 1 H) 6,91 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 391 (M + H). N-[(1 S,2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4- illaminolciclopentillcarbamato de terc-butila

[00309] N-[(1 S,2S)-2-[[2-Cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -in i I) piri m id in-4- il]amino]ciclopentil]carbamato de terc-butila foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela usada na síntese de (2S)-N2- [2-cloro-5-(3,3-dietoxiprop-1 -inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentano-1,2- diamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, 6 H) 1,28 (s, 9 H) 1,42 - 1,52 (m, 2 H) 1,58 - 1,65 (m, 2 H) 1,81 - 1,90 (m, 1 H) 1,99 - 2,08 (m, 1 H) 3,49 - 3,60 (m, 2 H) 3,63 - 3,71 (m, 2 H) 3,84 - 3,93 (m, 1 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 5,53 (s, 1 H) 6,96 (d, J = 7,90 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 439 (M + H). Ácido 7-[( 1 S,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentil]-2-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico

[00310] Ácido 7-[(1 S,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentil]-2- cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi sintetizado usando sequência sintética análoga como aquelas descritas para ácido 7-[1- [(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-cloro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,41 - 1,52 (m, 9 H) 1,55 - 1,68 (m, 1 H) 1,88 - 2,00 (m, 2 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 2,26 - 2,35 (m, 1 H) 2,71 - 2,89 (m, 1 H) 4,01 - 4,16 (m, 1 H) 4,28 - 4,45 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 381 (M + H).

Intermediário 1N

[00311] Intermediário 1N foi sintetizado usando uma sequência sintética análoga como aquelas descritas para o intermediário 1A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,60 (m, 1 H) 1,88 - 1,98 (m, 3 H) 1,99 - 2,08 (m, 1 H) 2,66 - 2,75 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 3,99 - 4,12 (m, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H). Exemplo 3 - Compostos de Exemplo Composto 1

[00312] A (0,050 g) (0,225 mmol) de cloro tricicliclactama em dioxano (2,0 mL) sob nitrogênio foi adicionado 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2- amina (0,052 g) (1,2 eq, 0,270 mmol) seguido pela adição de Pd2(dba)3 (18,5 mg), BINAP (25 mg) e terc-butóxido de sódio ( 31 mg , 0,324 mmol). Os conteúdos do frasco são desgaseificados durante 10 minutos e em seguida aquecidos para 100 graus durante 12 horas. A reação bruta foi carregada sobre uma coluna de sílica-gel e eluída com DCM/MeOH (0 -15%) para fornecer o produto desejado (26 mg). A este composto dissolvido em DCM/MeOH (10%) foi adicionado HCI a 3 N em iso-propanol (2 eq) e agitado durante a noite. Concentração sob vácuo forneceu o sal de cloridrato. 1HRMN (d6-DMSO) 11,13 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (br m 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (brm, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H) Composto 2

[00313] A cloro tricicliclactama (0,075 g) (0,338 mmol) em dioxano (3,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-(6-amino-3-piridil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,098 g) (1,05 eq) seguido pela adição de Pd2(dba)3 (27 mg) e BINAP (36 mg) e terc-butóxido de sódio (45 mg). Os conteúdos foram refluxados durante 11 h. A reação bruta foi carregada sobre uma coluna de sílica-gel e eluída com DCM/MeOH (0 - 10%) para fornecer o produto desejado (32 mg). 1HRMN (d6-DMSO) 9,48 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H) Composto 3

[00314] A uma solução de Composto 2 (23 mg) em 10% de DCM/MeOH foram adicionados 10 mL de uma solução a 3 M de HCI em iso-propanol. Os conteúdos foram agitados durante a noite durante 16 h. Concentração da mistura de reação forneceu o sal de cloridrato. 1HRMN (d6-DMSO) 9,01 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H) Composto 4

[00315] À amida de cloro-N-metiltriciclica (0,080 g) (0,338 mmol) em dioxano (3,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-(6-amino-3- piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,102 g) (1,1 eq) seguido pela adição de Pd2(dba)3 (27 mg), BINAP (36 mg) e terc-butóxido de sódio (45 mg). Os conteúdos foram refluxados durante 11 h. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna com um eluente de diclorometano/metanol (0 - 5%) para fornecer o produto desejado (44 mg). 1HRMN (d6-DMSO) 9,49 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M + H) Composto 5

[00316] A 32 mg de Composto 4 foram adicionados 10 mL de HCI a 3 N em isopropanol e os conteúdos agitados em temperatura ambiente durante a noite durante 16 h. Concentração forneceu o sal de cloridrato. 1HRMN (d6-DMSO) 9,13 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,08 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H) Composto 6

[00317] Composto 6 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para o Composto 2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,79 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,01 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,35- 1,48 (m, 9 H) 2,16 (dd, J = 14,64, 6,73 Hz, 1 H) 3,00 - 3,14 (m, 4 H) 3,40 - 3,51 (m, 4 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 1 H) 4,44 (dd, J = 7,90, 3,81 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,46 (dd, J = 8,93, 2,78 Hz, 1 H) 7,94 - 8,09 (m, 2 H) 8,31 (dd, J = 9,08, 1,46 Hz, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H). LCMS (ESI) 507 (M + H) . Composto 7

[00318] Composto 7 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para o Composto 1 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H) 0,96 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,10 - 2,24 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 3,37 - 3,79 (m, 8 H) 4,00 (dd, J = 13,61,4,54 Hz, 2 H) 4,63 - 4,73 (m, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,58 - 7,71 (m, 1 H) 7,99 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 9,11 (s, 1 H) 9,41 (br. s., 2 H) 11,76 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 421 (M + H). Composto 8

[00319] Composto 8 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para o Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. Os dados de caracterização (RMN e LCMS) foram consistentes com aquele reportado para o Composto 9. Composto 9

[00320] Composto 9 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,79 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,01 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 2,18 (dd, J = 14,49, 7,17 Hz, 1 H) 3,18 - 3,84 (m, 10 H) 4,53 - 4,71 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 9,46 (s, 2 H) 11,80 (s, 1 H) LCMS (ESI) 407 (M+H). Composto 10

[00321] Composto 10 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,77 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,99 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 2,10 - 2,24 (m, 1 H) 3,18 - 3,81 (m, 10 H) 4,54 - 4,69 (m, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 9,08 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 2,63 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 9,43 (s, 2 H) 11,77 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M+H). Composto 11

[00322] Composto 11 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,84 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 0,98 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 3,22 - 3,81 (m, 8 H) 4,01 (dd, J = 13,61,4,25 Hz, 2 H) 4,59 - 4,72 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,96 - 8,10 (m, 2 H) 9,08 (s, 1 H) 9,22 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H). Composto 12

[00323] Composto 12 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para o Composto 1 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,85 (d, J = 4,98 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 4,98 Hz, 3 H) 1,42 - 1,70 (m, 3 H) 2,77 (d, J = 2,93 Hz, 3 H) 3,07 - 4,14 (m, 10 H) 4,95 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 9,66 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,33 (d, J = 4,68 Hz, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 11,38 (s, 1 H) 11,71 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H). Composto 13

[00324] Composto 13 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,87 (d, J = 6,15 Hz, 3 H) 0,94 (d, J = 6,15 Hz, 3 H) 1,57 (d, J = 84,61 Hz, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,13 - 3,55 (m, 8 H) 3,69 (d, J = 78,17 Hz, 2 H) 4,90 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,63 - 7,85 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 9,20 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H). Composto 14

[00325] Composto 14 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para o Composto 1 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,43 - 1,70 (m, 3 H) 2,78 (d, J = 2,93 Hz, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,24 - 3,84 (m, 8 H) 4,01 (d, J = 9,66 Hz, 2 H) 4,89 - 5,01 (m, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,91 - 8,05 (m, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 10,96 - 11,55 (m, 2 H). LCMS (ESI) 449 (M+H). Composto 15

[00326] Composto 15 foi sintetizado usando condições experimentais similares àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,83 - 0,88 (d, J = 6,15 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 6,15 Hz, 3 H) 1,40 - 1,71 (m, 3 H) 3,28 - 3,83 (m, 8 H) 4,00 (d, J = 3,22 Hz, 2 H) 4,91 - 5,08 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 9,66 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 9,40 (s, 2 H) 11,59 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H). Composto 16

[00327] Ao intermediário 1E (0,060 g) (0,205 mmol) foi adicionado 5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (35,42 mg) (0,9 eq) seguido pela adição de 1,4-dioxano (3 mL). Após desgaseificar com nitrogênio, Pd2dba3 (12 mg), BINAP (16 mg) e terc-butóxido de sódio (24 mg) foram adicionados. Os conteúdos foram em seguida aquecidos a 90 graus em um micro-ondas CEM Discovery durante 3 h. A reação é em seguida carregada sobre uma coluna de sílica-gel e purificada eluindo com DCM/MeOH (0 - 15%) para fornecer Composto 16. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75 (t, J = 7,47 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,04 - 1,20 (m, 2 H) 1,80 - 1,98 (m, 1 H) 2,77 (d, J = 3,81 Hz, 3 H) 2,94 - 3,90 (m, 10 H) 4,54 - 4,68 (m, 1 H) 7,06 - 7,23 (m, 2 H) 7,56 - 7,75 (m, 1 H) 7,90-8,12 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 10,98 - 11,74 (m, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M + H). Composto 17

[00328] Composto 17 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,90 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,07 - 1,15 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 3,17 - 3,75 (m, 10 H) 4,58 - 4,67 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,98 - 8,05 (m, 1 H) 8,28 (d, J = 4,10 Hz, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 9,39 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H). Composto 18

[00329] Composto 18 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,86 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,13 - 1,21 (m, 2 H) 1,84 - 1,96 (m, 1 H) 2,77 (d, J = 4,39 Hz, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,11 - 3,84 (m, 8 H) 3,98 (dd, J = 13,61,4,25 Hz, 2 H) 4,66 - 4,74 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 8,03 - 8,13 (m, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 11,26 (s, 1 H) 11,66 (s, 1 H). LCMS (ESI) 449 (M+H). Composto 19

[00330] Composto 19 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,85 (d, J = 6,73 Hz, 3 H) 1,10 - 1,27 (m, 2 H) 1,82 - 1,99 (m, 1 H) 3,04 (s, 3 H) 3,28 - 3,77 (m, 8 H) 3,97 (dd, J = 13,91,4,54 Hz, 2 H) 4,62 - 4,75 (m, 1 H) 7,07 - 7,24 (m, 1 H) 7,62 - 7,75 (m, 1 H) 7,94 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 7,97 - 8,08 (m, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 9,29 (s, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M+H). Composto 20

[00331] Composto 20 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,96 (s, 9 H) 3,15 - 3,87 (m, 10 H) 4,42 - 4,53 (m, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,11 - 8,21 (m, 1 H) 8,79 - 8,98 (m, 2 H) 9,25 (s, 2 H) 9,88 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H). Composto 21

[00332] Composto 21 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,95 (s, 9 H) 2,79 (d, J = 4,10 Hz, 3 H) 3,06 - 3,86 (m, 10 H) 4,56 - 4,67 (m, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 2,63 Hz, 1 H) 7,99 - 8,08 (m, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 10,80 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H). Composto 22

[00333] Composto 22 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,75 - 2,81 (m, 3 H) 3,12 - 3,16 (m, 2 H) 3,46 - 3,54 (m, 4 H) 3,60 - 3,69 (m, 2 H) 3,72 - 3,79 (m, 1 H) 4,07 - 4,18 (m, 2 H) 6,06 - 6,09 (m, 1 H) 6,90 (d, J = 7,61 Hz, 2 H) 7,20 - 7,31 (m, 3 H) 7,33 (s, 1 H) 7,49 - 7,55 (m, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 1 H) 7,92 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H). Composto 23

õ

[00334] Composto 23 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 3,21 (s, 4 H) 3,35 - 3,67 (m, 5 H) 4,07 - 4,20 (m, 2 H) 6,13 (s, 1 H) 6,90 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 7,22 - 7,31 (m, 3 H) 7,36 (s, 1 H) 7,48 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 8,04 - 8,11 (m, 1 H) 8,25 (d, J = 4,98 Hz, 1 H)9,17(s, 1 H) 11,77 (br, s., 1H). LCMS (ESI) 441 (M + H). Composto 24

[00335] Composto 24 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,90 (d, J = 6,15 Hz, 6 H) 1,72 - 1,89 (m, 1 H) 3,15 - 3,92 (m, 9 H) 4,10 - 4,46 (m, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,13 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 9,67 (s, 2 H) 11,91 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (ESI). Composto 25

[00336] Composto 25 foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 24 e foi convertido em um sal de HCI. Os dados de caracterização (RMN e LCMS) foram similares àquele obtido para o Composto antípodo 24. Composto 26

[00337] Composto 26 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,78 (s, 6 H) 3,40 - 3,53 (m, 6 H) 3,64 - 3,73 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 2,34 Hz, 1 H)8,12(br. s., 1 H)8,47(br. s., 1 H) 9,11 (s, 1 H) 9,45 (br. s.,2H) 11,62 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H). Composto 27

[00338] Composto 27 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,47 (br. s., 6 H) 1,72 (br. s., 2 H) 1,92 (br. s., 2 H) 2,77 (br. s., 3 H) 3,18 (br. s., 2 H) 3,46 (br. s., 2 H) 3,63 (br. s., 2 H) 3,66 (d, J = 6,15 Hz, 2 H) 3,80 (br. s., 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,63 (br. s., 2 H) 7,94 (br. s., 1 H) 8,10 (br. s., 1 H) 8,39 (br. s., 1 H) 9,08 (br. s., 1 H) 11,59 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 447 (M + H). Composto 28

[00339] Composto 28 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,27 - 1,64 (m, 6 H) 1,71 (br. s., 2 H) 1,91 (br. s., 2 H) 2,80 (br. s., 1 H) 3,17 - 3,24 (m, 2 H) 3,41 (br. s., 4 H) 3,65 (br. s., 4 H) 7,26 (br. s., 1 H) 7,63 (br. s., 1 H) 7,94 (br. s., 1 H) 8,13 (br. s., 1 H) 8,40 (br. s., 1 H) 9,09 (br. s., 1 H) 9,62 (br. s., 1 H) 11,71 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H). Composto 29

[00340] Composto 29 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 1,83 - 1,92 (m, 2 H) 1,96 - 2,06 (m, 2 H) 2,49 - 2,58 (m, 2 H) 2,79 (d, J = 3,81 Hz, 3 H) 3,06 - 3,18 (m, 4 H) 3,59 - 3,69 (m, 2 H) 3,73 - 3,83 (m, 2 H) 4,04 - 4,12 (m, 2 H) 7,17 (br. s., 1 H) 7,60 - 7,70 (m, 2 H) 7,70 - 7,92 (m, 2 H) 7,96 (br. s., 1 H) 8,41 (br. s., 1 H) 8,98 (br. s., 1 H) 10,77 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H). Composto 30

[00341] Composto 30 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H) 2,48 - 2,56 (m, 2 H) 3,22 (br. s., 4 H) 3,42 - 3,48 (m, 4 H) 3,60 - 3,69 (m, 2 H) 4,05 - 4,13 (m, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 13,47 Hz, 1 H) 7,70 - 7,77 (m, 1 H) 7,94 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 8,42 (br. s„ 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,15 (br. s„ 2 H). LCMS (ESI) 419 (M + H). Composto 31

[00342] Composto 31 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,76 (br. s., 2 H) 1,89 (br. s., 2 H) 2,03 (br. s., 2 H) 2,47 - 2,58 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,22 (br. s., 4 H) 3,39 (br. s., 4 H) 3,66 (s, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 7,93 (br. s., 1 H) 7,98 - 8,09 (m, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 9,34 (br. s., 2 H) 11,31 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H). Composto 32

[00343] Composto 32 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dδ) δ ppm 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 1,96 - 2,08 (m, 2 H) 2,48 - 2,57 (m, 2 H) 3,36 - 3,52 (m, 4 H) 3,60 - 3,80 (m, 6 H) 7,21 (s, 1 H) 7,53 - 7,74 (m, 2 H) 7,86 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 11,19 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 420 (M+H). Composto 33

[00344] Composto 33 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 1,65 - 1,79 (m, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 2 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,47 - 2,54 (m, 2 H) 3,40 - 3,58 (m, 5 H) 3,65 (dd, J = 21,67, 5,56 Hz, 1 H) 3,69 - 3,78 (m, 4 H) 7,24 (s, 1 H) 7,97 - 8,17 (m, 2 H) 8,48 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 11,81 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H). Composto 34

[00345] Composto 34 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,55 - 1,74 (m, 2 H) 1,80 - 1,98 (m, 4 H) 2,48 - 2,60 (m, 2 H) 3,40 - 3,50 (m, 4 H) 3,57 - 3,72 (m, 2 H) 3,90 - 4,20 (m, 4 H) 7,08 (s, 1 H) 7,37 - 7,57 (m, 2 H) 7,70 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 9,98 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M+H). Composto 35

[00346] Composto 35 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (d, J = 5,27 Hz, 6 H) 1,65 - 1,78 (m, 2 H) 1,83 - 1,95 (m, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 2 H) 2,45 - 2,55 (m, 2H) 3,25 - 3,36 (m, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 4 H) 3,60 - 3,70 (m, 4 H) 3,75 - 4,15 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 7,54 - 7,75 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 11,25 (s, 1 H) 11,48 (s, 1 H). LCMS (ESI) 461 (M+H). Composto 36

[00347] Composto 36 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 0,99 (d, J = 6,15 Hz, 6 H) 1,65 - 1,78 (m, 2 H) 1,90 (m, 2 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,08 - 2,17 (m, 1 H) 2,45 - 2,55 (m, 2H) 2,88 - 3,02 (m, 2 H) 3,33 - 3,48 (m, 4 H) 3,50 - 3,90 (m, 6 H) 7,24 (s, 1 H) 7,67 (s, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 10,77 (s, 1 H) 11,51 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M+H). Composto 37

[00348] Composto 37 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,13 (d, J = 5,86 Hz, 6 H) 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 1,97 - 2,09 (m, 2 H) 2,40 - 2,53 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,50 - 3,59 (m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 4 H) 7,23 (s, 1 H) 7,64 (m, 3 H) 7,85 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H). 11,35 (br s., 1H). LCMS (ESI) 448 (M+H). Composto 38

[00349] Composto 38 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,50 - 1,57 (m, 2 H) 1,62 - 1,68 (m, 3 H) 1,68 - 1,75 (m, 2 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,48 - 2,53 (m, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 4 H) 3,43 - 3,47 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,58 - 7,70 (m, 2 H) 7,85 - 8,00 (m, 1 H) 8,16 (d, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 11,37 (br s„ 1H). LCMS (ESI) 418 (M + H). Composto 39

[00350] Composto 39 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,72 (s, 2 H) 1,90 (s, 4 H) 2,03 (s, 2 H) 2,21 (s, 2 H) 2,48 - 2,54 (m, 2 H) 2,73 (s, 2 H) 3,03 (s, 2 H) 3,25 - 3,35 (m, 1 H) 3,38 - 3,48 (m, 4 H) 3,65 - 3,99 (m, 5 H) 7,23 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 9,66 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 10,50 (brs., 1H). LCMS (ESI) 503 (M + H). Composto 40

[00351] Composto 40 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,63 - 1,85 (m, 6 H) 1,87 - 1,92 (m, 2 H) 1,99 - 2,06 (m, 2 H) 2,15 - 2,23 (m, 2 H) 2,47 - 2,53 (m, 1 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H) 2,98 - 3,08 (m, 2 H) 3,32 - 3,48 (m, 4 H) 3,57 - 3,72 (m, 4 H) 3,77 - 3,85 (m, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,60 - 7,68 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H). 11,41 (br s„ 1H). LCMS (ESI) 501 (M + H). Composto 41

[00352] Composto 41 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,64 - 1,76 (m, 2 H) 1,87 - 1,93 (m, 2 H) 2,00 - 2,07 (m, 2 H) 2,48 - 2,53 (m, 2 H) 2,67 - 2,72 (m, 4 H) 3,44 - 3,47 (m, 2 H) 3,50 - 3,55 (m, 4 H) 7,24 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 9,37 Hz, 2 H) 7,86 (d, J = 2,63 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 12,88 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 11,41 (br s„ 1H). LCMS (ESI) 436 (M + H). Composto 42

[00353] Composto 42 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,29 (d, J = 6,73 Hz, 6 H) 1,66 - 1,79 (m, 2 H) 1,84 - 1,95 (m, 2 H) 1,98 - 2,09 (m, 2 H) 2,46 - 2,55 (m, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 2H) 3,58 - 3,70 (m, 4H) 3,77 - 3,86 (m, 4H) 7,24 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H) 11,36 (s, 1H). LCMS (ESI) 447 (M + H). Composto 43

[00354] Composto 43 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,73 (s, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 2 H) 1,98 - 2,07 (m, 2 H) 2,19 - 2,26 (m, 2 H) 2,48 - 2,52 (m, 1 H) 2,70 - 2,81 (m, 4 H) 3,13 - 3,20 (m, 1 H) 3,30 - 3,48 (m, 3 H) 3,58 - 3,71 (m, 4 H) 3,78 - 3,84 (m, 4 H) 7,24 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 9,37 Hz, 2 H) 7,89 (d, J = 1,17 Hz, 1 H) 8,09 - 8,18 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 11,46 (brs., 1H). LCMS (ESI) 519 (M + H). Composto 44

[00355] Composto 44 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 seguido pela etapa de desbloqueamento descrita para o Composto 3 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,85 - 1,93 (m, 2 H) 1,93 - 1,99 (m, 1 H) 2,00 - 2,06 (m, 2 H) 2,08 -2,14 (m, 1 H) 2,47 - 2,55 (m, 2 H) 3,07 - 3,25 (m, 2 H) 3,25 - 3,69 (m, 5 H) 4,46 (s, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 9,65 (s, 1 H). LCMS (ESI) 431 (M + H). Composto 45

[00356] Composto 45 foi sintetizado usando condições similares àquela descrita para o Composto 16 e foi convertido em um sal de HCI. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,65 - 1,82 (m, 3 H) 1,89 (br. s., 2 H) 1,98 - 2,08 (m, 2 H) 2,13 (br. s., 2 H) 2,47 - 2,55 (m, 2 H) 2,68 (d, J = 4,98 Hz, 6 H) 2,71 - 2,80 (m, 2 H) 3,29 - 3,71 (m, 10 H) 7,16 - 7,26 (m, 1 H) 7,67 (d, J = 9,66 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 2,05 Hz, 1 H) 8,14 (br. s., 1 H) 8,48 (br. s., 1 H) 9,05 (s, 1 H) 11,14 (br. s., 1 H) 11,43 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 461 (M + H). Composto 46

[00357] Composto 46 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. Os dados analíticos foram consistentes com aquele descrito para o Composto antípodo 13. Composto 47

[00358] Composto 47 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para os Compostos 2 e 3 e foi recuperado como um sal de HCI. Os dados analíticos foram consistentes com aquele descrito para o Composto antípodo 15. Composto 48

[00359] Composto 48 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 e em seguida convertido para seu sal de cloridrato. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,50 - 1,65 (m, 1 H) 1,92 - 2,02 (m, 3 H) 2,06 - 2,15 (m, 1 H) 2,78 (d, J = 3,81 Hz, 4 H) 3,10 - 3,20 (m, 4 H) 3,47 - 3,51 (m, 2 H) 3,64 - 3,71 (m, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 2 H) 3,98 - 4,14 (m, 1 H) 7,20 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,97 (s, 2 H) 8,81 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 10,97 (brs., 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H). Composto 49

[00360] Composto 49 foi sintetizado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 16 e em seguida convertido para seu sal de cloridrato. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,54 - 1,59 (m, 1 H) 1,92-2,01 (m, 3 H) 2,06-2,15 (m, 1 H) 2,76 - 2,84 (m, 1 H) 3,17-3,24 (m, 6 H) 3,64 - 3,71 (m, 2 H) 4,02 - 4,11 (m, 2 H) 7,22 (s, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,97 (s, 2 H) 8,75 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H). Composto 50

Atividade Biológica

[00361] Reações enzimáticas de quinase foram realizadas em microplacas de 384 cavidades usando um instrumento Caliper LabChip de 12 canais como um dispositivo de detecção. A fosforilação enzimática de um peptídeo resulta em uma mudança em carga líquida, possibilitando separação eletroforética de produto de substrate. Quando o substrato e o produto são separados, dois picos de fluorescência são observados. Mudança na intensidade de fluorescência relativa dos picos de substrato e produto é o parâmetro medido, refletindo a atividade de enzima. Na presence de um inibidor, a relação entre produto e substrato é alterada. O sinal do produto diminui, enquanto que o sinal do substrato aumenta.

[00362] Para a medição de atividade de CDK2/ciclinaE, a enzima (0,22 nM) foi incubada com ATP a 100 mM e o peptídeo de substrato de fosfoaceptor (1 mM) durante uma hora. Para a medição de atividade de CDK4/CiclinaD, a enzima (0,85 nM) foi incubada com ATP a 200 mM e o peptídeo de substrato de fosfoaceptor (1 mM) durante três horas. Compostos inibidores potenciais (como sais de HCI) foram testados usando curvas de dose-resposta de 12 pontos em único ponto no Km para ATP. O IC50 de cada composto foi determinado usando GraphPad Prism. Os resultados dos valores IC50 demonstram seletividade de 200 e 100 vezes para Composto 1 e Composto 3 para Cdk4/CycD1 sobre Cdk2/CycE respectivamente. Os resultados são fornecidos na Tabela 1. Tabela 1.

[00363] Dados de CDK2/ciclinaE adicionais são fornecidos na Tabela 2. Os dados de IC50 são como segue: A - 0,001-0,010 pM; B - 0,010- 0,100 pM; C - 0,100-1 pM; D - 1 a 100 pM; e E - >100 pM. Os dados são também mostrados para 0 inibidor de CDK4/6 conhecido, PD0332991. Tabela 2.

Composições farmacêuticas

[00364] Em uma modalidade uma composição farmacêutica compreendendo compostos da invenção é fornecida. Em um primeiro aspecto, a composição farmacêutica também compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Tais excipientes são conhecidos por aqueles versados na técnica. Os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, compostos básicos tais como bases livres. Uma completa descrição de excipientes e sais farmaceuticamente aceitáveis está disponível em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição (Easton, Pensilvânia: Mack Publishing Company, 1990).

[00365] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmacêuticas podem ser na forma de formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, cremes, unguentos, loções ou similares, preferivelmente em forma de dosagem unitária adequada para administração única de uma dosagem precisa. As composições incluirão uma quantidade eficaz do fármaco selecionado em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, além disso, podem incluir outros agentes farmacêuticos, adjuvantes, diluentes, tampões, etc.

[00366] A invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção incluindo isômeros, misturas racêmicas e não racêmicas de isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou ingredientes profiláticos.

[00367] Para composições sólidas, veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio e similares.

[00368] Para administração oral, a composição geralmente tomará a forma de um comprimido, cápsula, uma solução não aquosa de cápsula de gel macias, suspensão ou xarope. Comprimidos e cápsulas são formas de administração oral preferidas. Comprimidos e cápsulas para uso oral geralmente incluirão um ou mais veículos comumente usados, tais como lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Quando suspensões líquidas são usadas, o agente ativo pode ser combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, agentes aromatizantes, colorantes e/ou adoçantes podem ser adicionados também. Outros componentes opcionais para incorporação em uma formulação oral aqui incluem, porém não estão limitados a, preservativos, agentes de suspensão, agentes espessantes e similares.

[00369] A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, composição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, são dependentes da espécie do indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade da mesma que está sendo tratada. Um medico, clinic ou veterináriode experiência ordinária pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

[00370] Todas as publicações e pedidos de patente citados nesta especificação são aqui incorporados por referência como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

[00371] Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para os propósitos de clareza de entendimento, será facilmente evidente para alguém versado na técnica considerando os ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas a ela, sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção como definido nas reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ii:

ou apresenta a fórmula Ij:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é H, C1-C3 alquila ou haloalquila; cada X é independentemente CH ou N; e R2 é selecionado dentre as estruturas:

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ambos X são N.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou C1-C3 alquila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é:

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre as estruturas:

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre as estruturas:

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma sólida.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma semi- sólida.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de dosagem líquida.