BR112020013915A2 - regime de dosagem para liberação, e, método para tratar um câncer dependente de replicação de cdk4/6 em um humano - Google Patents

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Abstract

Um regime de dosagem oral humana de G1T38 que fornece uma razão (AUC média (0-24),ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) inferior a 5 e/ou uma razão (AUC média (0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de término não superior a 1,25.

Description

1 / 184 REGIME DE DOSAGEM PARA LIBERAÇÃO, E, MÉTODO PARA TRATAR UM CÂNCER DEPENDENTE DE REPLICAÇÃO DE CDK4/6
EM UM HUMANO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US No. 62/614.952, depositado em 8 de janeiro de 2018, Pedido Provisório US No. 62/679.575, depositado em 1 de junho de 2018, e Pedido Provisório US No. 62/788.017, depositado em 3 de janeiro de 2019. A totalidade destes pedidos é incorporada aqui por referência para todos os fins.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção é um regime de dosagem vantajoso para administração do inibidor seletivo de CDK 4/6 conhecido como G1T38, que é 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H- espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, com base em ensaios clínicos com humanos.
FUNDAMENTOS
[003] A regulação do ciclo celular é governada e controlada por proteínas específicas, que são ativadas e desativadas principalmente através de processos de fosforilação/desfosforilição em um modo precisamente sincronizado. As proteínas chave que coordenam a iniciação, progressão, e conclusão de programa de ciclo celular são quinases dependentes de ciclina (CDKs). Quinases dependentes de ciclina pertencem à família de proteína quinase serina-treonina. Elas são complexos heterodiméricos compostos de uma subunidade catalítica de quinase e uma subunidade regulatória de ciclina. Atividade de CDK é controlada por associação com suas subunidades regulatórias correspondentes (ciclinas) e proteínas inibidoras de CDK (proteins Cip & Kip, INK4s), por seu estado de fosforilação, e por degradação proteolítica mediada por ubiquitina (ver D.G. Johnson, C.L. Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 39 (1999) 295–312; D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell
2 / 184 Dev. Biol. 13 (1997) 261–291; C.J. Sherr, Science 274 (1996) 1672–1677; T. Shimamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3751–3754).
[004] Existem quatro CDKs que estão significativamente envolvidas em proliferação celular: CDK1, que regula predominantemente a transição de fase G2 a M, e CDK2, CDK4, e CDK6, que regulam a transição de fase G1 a S (Malumbres M, Barbacid M. Cell cicle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 2009;9(3):153-166). Na fase G1 inicial a média, quando a célula é responsiva a estímulos mitogênicos, ativação de CDK4- ciclina D e CDK6-ciclina D induz fosforilação da proteína do retinoblastoma (pRb). Fosforilação de pRb libera o fator de transcrição E2F, que entra no núcleo para ativar a transcrição de outras ciclinas que promovem progressão adicional do ciclo celular (ver J.A. Diehl, Cancer Biol. Ther. 1 (2002) 226– 231; C.J. Sherr, Cell 73 (1993) 1059–1065). CDK4 e CDK6 são proteínas intimamente relacionadas com propriedades bioquímicas basicamente indistinguíveis (ver, M. Malumbres, M. Barbacid, Trends Biochem. Sci. 30 (2005) 630–641).
[005] Vários inibidores de CDK 4/6 foram identificados para uso para tratar câncer dependente de replicação de CDK4/6. Por exemplo, WO 03/062236 identifica uma série de 2-(piridin-2-ilamino-pirido[2,3]pirimidin- 7-onas para o tratamento de cânceres positivos para Rb que mostram seletividade para CDK4/6, incluindo 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-(5- piperazin-1-il-piridin-2-ilammino)-8H-pirido-[2,3-d]-pirimidin-7-ona (IBRANCE/palbociclibe: Pfizer). Os estudos de ensaios clínicos relataram taxas de neutropenia e leucopenia de Grau 3/4 de com o uso de palbociclibe, resultando em 71% de pacientes que necessitam de uma interrupção da dose e 35% que necessitam de uma redução da dose; e eventos adversos levando a 10% das descontinuações (ver, Finn, Abstract S1-6, SABCS 2012). Estes efeitos colaterais podem ser causados pela farmocinética indesejável de palbociclibe, que tem um T1/2 relativamente longo de aproximadamente 26,7
3 / 184 horas e uma taxa mediana de acumulação de 2,4, resultando em um acúmlo de concentração acumulativa do inibidor de CDK4/6 e uma quiescência persistente de replicação de HPSC. Devido a estes efeitos, o regime de dosagem aprovado para palbociclibe requer um intervalo de férias de 7 dias após 21 dias de dosagem diária uma vez por dia.
[006] Patente US No. 7.855.211 é dirigida a inibidores de proteína quinase e inclui a estrutura química de 2-pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1- piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)-1H- benzimidazol-6-il]- (VERZENIOTM/abemaciclibe: Eli Lilly & Co.). Abemaciclibe é indicado em combinação com fulvestrant para o tratamento de mulheres com câncer de mama avançado ou metastático negativo para fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), positivo para receptor hormonal (HR) com progressão da doença após a terapia endócrina e como uma monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático negativo para HER2, positivo para HR com progressão de doença após a terapia endócrina e quimioterapia prévia no cenário metastático. Os estudos de ensaios clínicos (MONARCH 1 (monoterapia) e MONARCH 2 (abemaciclibe mais fulvestrant)) relataram uma incidência significativa de diarreia, assim como neutropenia atribuível ao abemaciclibe. Diarreia ocorreu em 86% de pacientes que receberam abemaciclibe mais fulvestrant em MONARCH 2 e 90% de pacientes que receberam abemaciclibe apenas em MONARCH 1. Diarreia de grau 3 ocorreu em 13% de pacientes que receberam abemaciclibe mais fulvestrant em MONARCH 2 e em 20% de pacientes que receberam abemaciclibe apenas em MONARCH 1. Neutropenia ocorreu em 46% de pacientes que receberam abemaciclibe mais fulvestrant em MONARCH 2 e 37% de pacientes que receberam abemaciclibe apenas em MONARCH 1. Uma diminuição de grau ≥3 na contagem de neutrófilos (com base em verificações de laboratório) ocorreu em 32% de pacientes que receberam abemaciclibe mais fulvestrant
4 / 184 em MONARCH 2 e em 27% de pacientes que receberam abemaciclibe em MONARCH 1. 22% de pacientes com diarreia necessitaram de omissão de dose e 22% necessitaram de uma redução de dose. Cuidados de suporte também foram necessários. Estes efeitos colaterais podem ser causados pela farmacocinética indesejável de abemaciclibe, que possui T1/2 relativamente longo de aproximadamente 18,3 horas. A razão de acumulação média geométrica estimada era 2,3 (50% CV) e 3,2 (59% CV) com base em Cmax e AUC, respectivamente, resultando em um acúmulo de concentração acumulativa do inibidor de CDK4/6 e uma quiescência persistente de replicação de HPSC.
[007] Patente US No. 8.415.355 descreve compostos pirrolopirimidina e seus usos e inclui 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5- (piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida (KISQALITM/ribociclibe: Novartis). Ribociclibe é indicado em combinação com um inibidor de aromatase (letrozol) como terapia inicial com base endócrina para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2, positivo para o receptor de hormônio (HR). O estudo do ensaio clínico (MONALEESA-2) relatou que neutropenia foi a reação adversa relatada mais frequentemente (AR) (75%), e uma diminuição de grau 3/4 na contagem de neutrófilos (com base em verificações de laboratório) foi relatada em 60% de pacientes que receberam ribociclibe + letrozol. Reduções de dose devido às reações adversas (ARs) ocorreram em 45% de pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol. Descontinuações permanentes devido a ARs foram relatadas em 7% de pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol. Estes efeitos colaterais podem ser causados pela farmacocinética indesejável de ribociclibe, que tem um T1/2 relativamente longo de aproximadamente 32 horas com uma razão de acumulação média geométrica de 2,51 (faixa: 0,972 a 6,40), resultando em
5 / 184 acúmulo de concentração acumulativa do inibidor de CDK4/6 e uma quiescência persistente de replicação de HPSC. Devido a estes efeitos, o regime de dosagem aprovado para ribociclibe necessita de uma período de férias de 7 dias após dosagem diária uma vez por dia 21 dias.
[008] Recentemente, G1 Therapeutics, Inc. identificou um inibidor seletivo de CDK4/6 para uso clínico em humanos: 2’-((5-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H- espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona (G1T38) com a estrutura .
[009] Embora inibidores seletivos de CDK4/6 sejam geralmente projetados para alvo-dirigir cânceres dependentes de replicação CDK4/6, o próprio fato de que eles inibem a atividade de CDK4/6 também pode resultar em efeitos deletérios para células saudáveis dependentes de CDK4/6, por exemplo, sua inibição de crescimento. Atividade de CDK4/6 é necessária para a produção de células de sangue saudáveis pela medula óssea, uma vez que células-tronco e progenitoras hematopoiéticas saudáveis (HSPCs) requerem a atividade de CDK4/6 para proliferação (ver Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JNCI 2012;104(6):476-487). Células-tronco hematopoiéticas saudáveis dão origem a células progenitoras que, por sua vez, dão origem a todos os componentes diferenciados de sangue (por exemplo, linfócitos, eritrócitos, plaquetas, granulócitos, monócitos). Células hematopoiéticas saudáveis exibem uma dependência de gradiente na atividade de CDK4/6 para proliferação durante diferenciação mielóide/eritróide (ver, Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence
6 / 184 induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536). Consequentemente, as células menos diferenciadas (por exemplo, células- tronco hematopoiéticas (HSCs) saudáveis, progenitoras multipotentes (MPPs) e progenitoras mielóides comuns (CMP)) parecem ser as mais dependentes de atividade de CDK4/6 para proliferação e, portanto, as mais afetadas de modo deletério pelo uso de um inibidor de CDK4/6 para tratar um câncer dependente de replicação de CDK4/6 ou outro distúrbio proliferativo.
[0010] Consequentemente, existe uma necessidade contínua para regimes de dosagem aperfeiçoados utilizáveis no tratamento de pacientes com cânceres positivos para Rb e distúrbios proliferativos celulares anormais selecionados enquanto minimizando o efeito de tratamento em células saudáveis como HSPCs.
[0011] É um objeto da presente invenção prover um regime de dosagem guiado para G1T38 para alcançar um equilíbrio superior durante administração de atividade e toxidade que seja sustentável durante um período prolongado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Como um resultado de ensaios clínicos em humanos, um regime de dosagem foi surpreendentemente identificado que pode guiar a administração segura e eficaz a longo prazo do inibidor seletivo de CDK 4/6 G1T38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um humano. Não foi possível confirmar este regime de dosagem antes da administração em humanos.
[0013] Assim, foi determinado que: (i) um regime de dosagem sólida de G1T38 para liberação oral que fornece uma razão (de AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5; ou (ii) um regime de dosagem sólida de G1T38 para liberação
7 / 184 oral que fornece em Dia 22 após a primeira dosagem uma razão de AUC(0-24 ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25; fornece resultados superiores para o tratamento de humanos com um distúrbio neoplástico positivo para Rb. Estes regimes de dosagem foram identificados em ensaios clínicos em humanos Fase Ib/2a nos Estados Unidos junto ao Departamento US Food and Drug Administration para o tratamento de câncer de mama positivo para estrógeno e negativo para HER2 após falha da terapia endócrina.
[0014] Antes de estudos clínicos em humanos, estudos pré-clínicos em camundongos foram realizados (Bisi, et al., Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent quinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK 4/6 sensitive tumors,” Oncotarget, 15 de março 2017; fornecido para o FDA americano na apresentação da pesquisa sobre novos fármacos). O artigo Oncotarget divulgou que, em camundongos, G1T38 se concentra no tumor após uma única dosagem de 100 mg/kg. No entanto, dada a diferença no metabolismo, massa real, área de superfície do camundongo e do humano, correlações diretas com absorção e compartimentação em humanos não são previsíveis antecipadamente, embora dados pré-clínicos sejam apresentados e exigidos pelo FDA. Ver também Patente US No. 9527.857. A taxa de distribuição de fármaco é determinada pelo fluxo sanguíneo e a taxa de difusão e/ou transporte para as células alvo. Como o tempo de circulação e fluxo sanguíneo reduzem alometricamente com peso corporal aumentado, seria esperado que animais menores distribuíssem fármacos para seus alvos de modo mais rápido. Igualmente, devido ao fluxo sanguíneo aumentado para o fígado e rins, seria esperado que animais menores eliminassem os fármacos mais rápido. No entanto, novamente, a trajetória para diferentes fármacos é variável, e o único meio de determinar se e qual regime de dosagem superior
8 / 184 é para um fármaco para tratar câncer é pela administração do fármaco para humanos.
[0015] O volume de distribuição é considerado (a quantidade total de fármaco no corpo) / (concentração plasmática do sangue do fármaco) no tempo zero. A quantidade total de fármaco no corpo é a dose para um fármaco administrado intravenosamente (IV) e a concentração plasmática é no tempo zero. Tempo zero é o instante após todo o fármaco ter sido administrado. Isto é mais direto para fármacos IV dados rapidamente (por exemplo, durante 30- 60 segundos). É significativamente mais complicado para fármacos orais porque a quantidade de fármaco no corpo é desconhecida, salvo se biodisponibilidade absoluta (Fabs ou simplesmente F) tenha sido medida. Quando o fármaco é dado oralmente, então F permanece desconhecido e Vd não pode ser determinado. Esta é a expressão Vd/F em que F é uma constante desconhecida. Vd/F é referido como um “volume aparente de distribuição.” Não existem suposições feitas para o valor de F. Vd/F é determinado usando a constante de taxa de eliminação terminal (ke), que é derivada matematicamente da curva concentração versus tempo. Uma vez que ke é conhecido, um valor para a concentração plasmática no tempo zero é extrapolado (porque fármacos orais são absorvidos lentamente, concentração plasmática no tempo zero não pode ser fisicamente medida). Volume de distribuição para fármacos orais é sempre expresso como Vd/F ou Vz/F, em que “z” indica que o volume foi derivado usando a constante de taxa de eliminação terminal (ke).
[0016] Foi verificado surpreendentemente que um regime de dosagem do G1T38 pode ser alcançado que exibe uma (AUC(0-24),ss inferior a 1200 h*ng/ml), uma Cmax inferior a cerca de 75 ng/mL, e/ou um Vd/F superior a
10.000 L. Isto é inesperado porque os outros três inibidores seletivos de CDK 4/6 comerciais, palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe, têm Vd/F significativamente menor e não podem alcançar este regime de dosagem. O
9 / 184 presente regime de dosagem fornece eficácia surpreendente contra cânceres dependentes de replicação de CDK4/6, enquanto reduzindo significativamente efeitos colaterais limitantes de terapia, tais como neutropenia e complicações gastrointestinais associadas com outros inibidores de CDK4/6. Este regime de dosagem para administração a um humano é particularmente utilizável em regimes terapêuticos para o tratamento a longo prazo de, por exemplo, câncer de mama negativo para HER2 (ER+/HER2-), positivo para receptor de estrógeno, câncer de próstata, e carcinoma de pulmão de células não pequenas, enquanto minimizando o efeito de toxidade inibitória de CDK4/6 nas células saudáveis dependentes de replicação de CDK4/6, tais como células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas (mencionadas juntas como HSPCs), e permite a dosagem diária contínua, por períodos de tempo prolongados, por exemplo, mais do que 24 meses. Em uma modalidade, G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente duas vezes por dia.
[0017] Em alguns aspectos, o inibidor de CDK4/6 administrado em um regime de dosagem oral para um humano é 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1- il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino [1’,2’:1,5]pirrolo [2,3-d]pirimidin]-6’-ona (G1T38) tendo a estrutura (Composto I), ou uma composição farmaceuticamente aceitável, sal ou análogo isotópico do mesmo.
[0018] Em uma modalidade, G1T38 é administrado como um sal cloridrato de 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-
10 / 184 6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’- ona, tal como o sal mono- ou di-cloridrato. Em uma modalidade, o composto administrado tem a estrutura (Composto II), ou uma composição farmaceuticamente aceitável ou análogo isotópico da mesma. Em uma modalidade, Composto II é uma forma mórfica isolada referida aqui como Forma B.
[0019] Em outra modalidade, o inibidor de CDK4/6 administrado é 2’-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H- espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona (Composto III), ou uma composição farmaceuticamente aceitável, sal, ou análogo isotópico do mesmo.
[0020] Em ainda outro aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreendendo G1T38, ou um sal farmacêutico do mesmo, por exemplo, Forma B de Composto II, fornece uma AUC média (0-24),ss (h*ng/mL) inferior a cerca de 1000 h*ng/mL. Em uma modalidade, a AUC média (0-24),ss (h*ng/mL) é inferior a cerca de 900 h*ng/mL, 800 h*ng/mL, 700 h*ng/mL, ou 600 h*ng/mL. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss (h*ng/mL) está entre cerca de 600 h*ng/mL e 1200 h*ng/mL. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss (h*ng/mL) está entre cerca de 800 h*ng/mL e 1000 h*ng/mL. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss
11 / 184 (h*ng/mL) é medida para Composto I sérico.
[0021] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreende G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Forma B de Composto II, que resulta em uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) superior a cerca de 1000 células/mm3 como medido no Dia 22 a partir da dosagem inicial. Em uma modalidade, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) é superior a cerca de 800 células/mm3, 1000 células/mm3, 1200 células/mm3, 1400 células/mm3, 1600 células/mm3, 1800 células/mm3, ou 2000 células/mm3 como medido no dia 22 de dosagem inicial.
[0022] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreendendo G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Forma B de Composto II, que alcança uma Cmax média (ng/mL) medida no dia 29 de dosagem inferior a cerca de 75 ng/mL. Em uma modalidade, a Cmax média (ng/mL) medida no dia 29 de dosagem é inferior a cerca de 70 ng/mL. Em uma modalidade, a Cmax média (ng/mL) medida no dia 29 de dosagem é inferior a cerca de 65 ng/mL. Em uma modalidade, a Cmax (ng/mL) é medida para Composto I sérico.
[0023] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreende G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Forma B de Composto II, que alcança um Vd/F (L) médio superior a cerca de 10.000 L; 11.000 L; 12.000 L;
14.000 L ou 15.000 L. Em uma modalidade, o Vd/F é medido para Composto I.
[0024] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreendendo G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Forma B de Composto II, que fornece uma razão de AUC(0-24),ss normalizada por dose de (AUC média (0-24),ss
12 / 184 (h*ng/mL)) / (dose (mg)) inferior a 5. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) é inferior a cerca de 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5 ou 2. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss é medida para Composto I sérico.
[0025] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreende G1T38 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Forma B de Composto II, que alcança uma razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) inferior a 10. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) é inferior a cerca de 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3, ou 2,5. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss é medida para Composto I sérico.
[0026] Em um aspecto, um regime de dosagem oral para administração a um humano compreende G1T38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, Forma B de Composto II, que alcança uma razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem não superior a 1,25. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem não é superior a 1,2; 1,1; 1,0; 0,9; 0,8; 0,7; 0,6 ou 0,5. Em uma modalidade, a AUC média(0-24),ss é medida para Composto I sérico.
[0027] Em uma modalidade, 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin- 2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’- pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo [2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é fornecida em um regime de dosagem oral que que é dosado uma vez por dia. Em uma modalidade, 2’-((5-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H- espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é fornecida em um regime de dosagem
13 / 184 oral que é dosado duas vezes por dia, opcionalmente espaçado em intervalo de cerca de 12 horas. Em uma modalidade, 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1- il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro [ciclohexano-1,9’- pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal dicloridrato, é fornecida em um regime de dosagem oral que é dosado uma vez por dia. Em uma modalidade, 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’- diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5] pirrolo[2,3- d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal dicloridrato, é fornecida em um regime de dosagem oral que é dosado uma vez por dia. 2’-((5-(piperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino [1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é fornecida em um regime de dosagem oral que é dosado duas vezes por dia, opcionalmente espaçado cerca de 12 horas de intervalo. 2’-((5- (piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’- pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é fornecida em um regime de dosagem oral que é dosado duas vezes por dia, opcionalmente espaçado cerca de 12 horas de intervalo.
[0028] Em uma modalidade, o regime de dosagem oral compreende cerca de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, ou 650 mg de Composto II que é dosado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem oral compreende cerca de 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de Composto II que é dosado duas vezes por dia, opcionalmente espaçado cerca de 12 horas de intervalo. Em uma modalidade, Composto II é dosado como Forma B mórfica isolada.
[0029] O regime de dosagem descrito aqui pode ser dosado continuamente, por exemplo, pelo menos uma vez por dia, por um período de pelo menos, por exemplo, 24 dias, 28 dias, 35 dias, 42 dias, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 24 semanas, 48 semanas, 12 meses, 16 meses, 18
14 / 184 meses, 24 meses ou mais longo.
[0030] Em um aspecto da presente invenção, o regime de dosagem oral de G1T38 descrito aqui é administrado a um indivíduo tendo um câncer dependente de replicação de CDK4/6, de modo que um perfil de PK e/ou PD no sangue como descrito aqui é mantido no indivíduo durante o tratamento.
[0031] Em um aspecto da presente invenção, o regime de dosagem oral de G1T38 descrito aqui é administrado a um indivíduo tendo um câncer dependente de replicação de CDK4/6 em combinação com um composto anti- estrógeno tal como moduladores seletivos de receptor de estrógeno (SERMs), reguladores negativos seletivos de receptor de estrógeno (SERDs), inibidores de aromatase, e agentes de liberação de hormônio luteinizante de modo que um perfil de PK e/ou PD no sangue, como descrito aqui, seja mantido no indivíduo durante tratamento.
[0032] Em um aspecto da presente invenção, o regime de dosagem oral de G1T38 descrito aqui é administrado a um indivíduo tendo um câncer dependente de replicação de CDK4/6 selecionado dentre câncer de mama Hr+/HER2, câncer de mama HR-/HER2+, carcinoma de células não pequenas de EGFR mutante, carcinoma de pulmão de células não pequenas de KRAS, câncer de próstata resistente a castração, linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal, leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, melanoma mutante BRAF, câncer colorretal mutante Ras, câncer pancreático mutante Ras, colangiocarcinoma mutante Ras e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0033] Em um aspecto da presente invenção, o regime de dosagem oral de G1T38 descrito aqui é administrado a um indivíduo tendo um câncer dependente de replicação de CDK4/6 em combinação com um anticorpo monoclonal dirigido ao receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), um receptor do fator de crescimento epidérmico humano 1 (HER1) e/ou inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2
15 / 184 (HER2), um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), um inibidor de linfoma anaplásico (ALK), um bloqueador de receptor de andrógeno (AR), um inibidor de fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF), um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2) e receptor de proteína tirosina quinase (TIE2), um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK), um inibidor de CYP17, um inibidor de quinase regulada por sinal extracelular (ERK), um superagonista do hormônio liberador de gonadotropina (agonista do GnRH), um agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH-RH), um antagonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH-RH), um alvo mecanístico de inibidor de rapamicina (mTOR), um inibidor de proteína quinase ativado por mitógeno (MEK), um análogo ou pró-fármaco de nucleosídeo ou nucleotídeo, um inibidor da via de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), um inibidor de fibrossarcoma quinase rapidamente acelerado (RAF), um inibidor do sistema renina-angiotensina (RAS), um degradador seletivo do receptor de estrógeno (SERD), um modulador seletivo do receptor de estrógeno (SERM), um inibidor da proteína quinase serina-treonina B (Akt), ou um inibidor de topoisomerase. Em uma modalidade, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre letrazol, anastrozol, fulvestrant, tamoxifeno, etoposídeo, enzalutamida, pictilisibe, exemestano, ou uma combinação dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0034] Figura 1 é um gráfico da contagem absoluta de neutrófilos média (ANC) em amostras de sangue obtidas de coortes dosadas a 200 mg uma vez por dia (QD), 100 duas vezes por dia (BID), 300 mg QD, 150 mg bid, 400 mg QD, 200 mg BID, 500 mg QD, e 650 QD como medido nos dias selecionados do estudo (Exemplo 5). Coortes que foram dosadas a 200 mg QD e 100 mg BID foram combinadas no gráfico. Coortes que foram dosadas a 300 QD e 150 mg BID foram combinadas no gráfico. Coortes que foram
16 / 184 dosadas como 400 QD e 200 BID foram combinadas no gráfico. O eixo x é o tempo medido em dias e o eixo y é ANC média medida em 1000 células/μL.
[0035] Figura 2 é um gráfico da mudança percentual da contagem absoluta de neutrófilos média (ANC) para coortes dosadas a 200 mg uma vez por dia (QD), 100 mg duas vezes por dia (BID), 300 mg QD, 150 mg BID, 400 mg QD, 200 mg BID, 500 mg QD, e 650 mg QD como medido nos dias selecionados do estudo (Exemplo 5). Coortes que foram dosadas a 200 mg QD e 100 mg BID foram combinadas no gráfico. Coortes que foram dosadas a 300 QD e 150 mg BID foram combinadas no gráfico. Coortes que foram dosadas como 400 QD e 200 BID foram combinadas no gráfico. O eixo x é o tempo medido em dias e o eixo y é mudança de ANC na porcentagem medida da linha de base.
[0036] Figura 3 é um gráfico em cascata da melhor mudança percentual da linha de base para lesões alvo por paciente (Exemplo 6). Cada barra é rotulada com a quantidade de dose e cronograma dada a cada paciente. O eixo x rotulado com a quantidade de dose e cronograma de dose e o eixo y é a mudança da linha de base medida em porcentagem.
[0037] Figura 4 é um gráfico de aranha da mudança percentual da linha de base durante o tempo para lesões alvo por paciente a cada 8 semanas (Exemplo 6). Cada linha é rotulada com a quantidade de dose e cronograma dada a cada paciente. O eixo x é o tempo medido em dias e o eixo y é a mudança da linha de base medida em porcentagem.
[0038] Figura 5 é um gráfico em linhas mostrando o nível de crescimento mediano de tumor BT474 em um modelo murino HER2+ ER+ CBX quando tratado com veículo, Composto I (50 mg/kg po qd x 56), lapatinibe + trastuzumabe, e Composto I + lapatinibe + trastuzumabe (Exemplo 7). O eixo y é o volume do tumor medido em mm3. O eixo x é o tempo medido em dias.
[0039] Figura 6 é um gráfico em linhas mostrando a porcentagem de
17 / 184 sobrevivência de um modelo murino HER2+ ER+ CBX quando tratado com veículo, Composto I (50 mg/kg po qd x 56), lapatinibe + trastuzumabe, e Composto I + lapatinibe + trastuzumabe (Exemplo 7). O eixo y é a sobrevivência medida em porcentagem. O eixo x é o tempo medido em dias.
[0040] Figura 7 é um gráfico em linhas mostrando o nível de crescimento mediano de tumor ME-016 em um modelo PDX de melanoma murino BRAFmut quando tratado com veículo, Composto I (100 mg/kg), dabrafenibe (25 mg/kg), trametinibe (1 mg/kg), Composto I + dabrafenibe, Composto I + trametinibe, dabrafenibe + trametinibe, e Composto I + dabrefinibe + trametinibe (Exemplo 8). O eixo y é o volume do tumor medido em mm3. O eixo x é o tempo medido em dias.
[0041] Figura 8 é um gráfico em linhas mostrando a porcentagem de sobrevivência de um modelo PDX de melanoma BRAFmut murino quando tratado com veículo, Composto I (100 mg/kg), dabrafenibe (25 mg/kg), trametinibe (1 mg/kg), Composto I + dabrafenibe, Composto I + trametinibe, dabrefenibe + trametinibe, e Composto I + dabrefenibe + trametinibe (Exemplo 8). O eixo y é a sobrevivência medida em porcentagem. O eixo x é o tempo medido em dias.
[0042] Figura 9 é uma comparação de padrões XRPD de Forma A, Forma B, e Forma C. Estas três formas foram obtidas a partir de experimentos de cristalização e suspensão como descrito nos Exemplos 9 e 10 e mostrados nas Tabelas 98-101. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0043] Figura 10 é uma comparação de padrões XRPD de Forma D, Forma E, e Forma F. Estas três formas foram obtidas a partir de experimentos de cristalização e suspensão como descritos nos Exemplos 9 e 10 e mostrados nas Tabelas 98-101. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0044] Figura 11 é uma comparação de padrões XRPD de Forma G e
18 / 184 Forma H. Estas duas formas foram obtidas a partir de experimentos de cristalização e suspensão como descritos nos Exemplos 9 e 10 e mostrados nas Tabelas 98-101. Forma G é um anidrato e Forma H é um solvato de n- PrOH. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0045] Figura 12A é uma análise de sorção dinâmica de vapor mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade de Forma A (Exemplo 11). Foi verificado que o material era instável e a análise XRPD de amostra seca no término do experimento revelou uma nova Forma, Forma K. Forma A adsorveu 14,9% em peso a 60% RH (umidade relativa) e 15,8% em peso a 90% RH. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0046] Figura 12B é uma análise de sorção de vapor dinâmica mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade de Forma D (Exemplo 11). Foi verificado que o material era instável e a análise XRPD de amostra seca no término do experimento revelou uma nova Forma, Forma K. Forma D adsorveu 4,4% em peso a 60% RH (umidade relativa) e 4,4% em peso a 90% RH. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0047] Figura 12C é uma análise de sorção de vapor dinâmica mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade de Forma B (Exemplo 11). O material é estável e a análise XRPD de uma amostra seca no término do experimento confirmou Forma B. Forma B adsorveu 5,8% em peso a 60% RH (umidade relativa), e 5,9% em peso a 90% RH. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0048] Figura 13A é uma comparação de padrões XRPD de Forma A antes do experimento de sorção de umidade (topo) e após o experimento de
19 / 184 sorção de umidade (fundo). Após o experimento de sorção de umidade, análise XRPD revelou que Forma A não é estável e se converteu em uma nova Forma, Forma K (Exemplo 11). O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0049] Figura 13B é uma comparação de padrões XRPD de Forma D antes do experimento de sorção de umidade (topo) e após o experimento de sorção de umidade (fundo). Após o experimento de sorção de umidade, análise XRPD revelou que Forma D não é estável e se converteu em uma nova Forma, Forma K (Exemplo 11). O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0050] Figura 14 é uma comparação dos padrões XRPD de Forma A, Forma B, e Forma C após o estudo de estabilidade (Exemplo 12) em referência à Forma A, Forma B e Forma C. O topo destes padrões são formas de referência de Forma A, Forma B, e Forma C. Após o sétimo dia de estudo de estabilidade, Forma A se converteu em uma nova Forma (Forma A após estudo), mas após equilíbrio a temperatura ambiente por 3 dias, a nova forma mudou novamente para Forma A (Forma A após 3 dias). Forma B e Forma C permaneceram inalteradas durante o estudo de estabilidade. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0051] Figura 15 é o padrão XRPD para Forma B pura. Os picos, marcados com barras, são listados em Exemplo 14. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0052] Figura 16 é uma comparação dos padrões XRPD de material de Forma B impura e material de Forma B pura como distinguido em Exemplo 16. Material de Forma B impura tem dois picos a aproximadamente 4,0 e 5,6 graus que estão ausentes no material de Forma B pura. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade relativa como um meio para comparar os dois materiais de Forma B.
[0053] Figura 17 é uma comparação de Forma B impura, Amostras 1
20 / 184 e 4 do experimento de suspensão descrito em Exemplo 16, e Forma B pura. Forma B pura é a Forma B distinguida em Exemplo 13. Diversos experimentos foram conduzidos para converter material de Forma B impura em Forma B pura, incluindo um experimento de suspensão com 1:1 (volume/volume) 0,1 M HCl:acetona (Amostra 1) e 1:2 (volume/volume) 0,5 M HCl:acetona (Amostra 4). As misturas aquosas de acetona acídica falharam em converter material impuro em material puro. Os padrões XRPD de Amostra 1 e 4 não eram consistentes com o padrão XRPD de Forma B pura visto que um pico a aproximadamente 4,0 graus ainda estava presente. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0054] Figura 18 é uma comparação de amostras impuras de Forma B, Amostras 3 e 5 do experimento de suspensão descrito em Exemplo 16, e Forma B pura. Diversos experimentos foram conduzidos para converter material de Forma B impura em Forma B pura, incluindo um experimento de suspensão com 75:25 (volume/volume) 0,1 M HCl:acetona (Amostra 3) e 50:50 (volume/volume) 0,5 M HCl:acetona (Amostra 5). As misturas aquosas de acetona acídica falharam em converter material impuro em material puro. Forma B pura é a Forma B distinguida em Exemplo 14. Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos de suspensão e Amostra 2 de Forma B impura é a segunda forma impura usada como uma referência. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0055] Figura 19 é uma comparação de Forma B impura, Amostras 6, 7, e 11 do experimento de suspensão descrito em Exemplo 16, e Forma B pura. Diversos experimentos foram conduzidos para converter material de Forma B impura em Forma B pura, incluindo experimentos de suspensão com 1:2 (volume/volume) água:acetona que foram agitados a temperatura ambiente. Amostras 6, 7, e 11 variaram na concentração de Forma B impura e
21 / 184 no período de tempo que as amostras foram agitadas (detalhes são dados em Tabela 98). Todas as três condições converteram Forma B impura em Forma B pura visto que padrões XRPD de Amostras 6, 7, e 11 correspondiam ao padrão XRPD de Forma B pura. Forma B pura é a Forma B distinguida em Exemplo 14 e Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos de suspensão. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0056] Figura 20 é uma comparação de Forma B impura, Amostras 12 e 14 do experimento de suspensão descrito em Exemplo 16, e Forma B pura. Experimentos de suspensão com 1:3 (volume/volume) água:acetona (Amostra 14) e 1:2 água:acetona seguido por acetona adicional (Amostra 12) foram conduzidos em um esforço para melhorar o rendimento do processo de cristalização. Os padrões XRPD de Amostras 12 e 14 não eram consistentes com o padrão XRPD de Forma B visto que um pico a aproximadamente 4,0 graus ainda estava presente. Forma B pura é a Forma B distinguida em Exemplo 13 e Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos de suspensão. O eixo x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo y é peso de água do material medido como uma porcentagem.
[0057] Figura 21 é um gráfico do experimento TG-IR de Forma B pura, Amostra 11 (Exemplo 16). Os dados de TG mostraram uma perda de peso de 6,4% a 33-137oC. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y é o peso do material medido como uma porcentagem.
[0058] Figura 22 são dados IR do experimento TG-IR de Forma B pura, Amostra 11 (Exemplo 16). Os eixos x -são o número de ondas medido em cm-1 e tempo medido em minutos. O eixo y é absorbância.
[0059] Figura 23 compara espectros IR de Forma B pura, Amostra 11 obtida a 2,691 minutos e 5,382 minutos no experimento TG-IR com espectros
22 / 184 IR de água e cloreto de hidrogênio. Durante o experimento TG-IR, apenas água, e nenhum cloreto de hidrogênio, foi liberado como um volátil. O eixo x é o número de ondas medido em cm-1 e o eixo y é absorbância.
[0060] Figura 24 é uma comparação de Amostra 8 secada em um forno a vácuo por 15 horas a aproximadamente 40oC (Exemplo 16, Tabela 112). O XRPD após o procedimento a vácuo não se correlacionou com o padrão XRPD de Forma B pura. Amostra 8 seca é uma nova forma cristalina. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0061] Figura 25 são os padrões XRPD de Amostra 11 e Amostra 23 que foram ambas secadas em um forno a vácuo, mas sob condições diferentes (Exemplo 16, Tabela 112) comparados ao padrão XRPD de Forma B pura. Tanto a Amostra 11 como 23 exibiram padrões XRPD de Forma B. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0062] Figura 26 é uma comparação de padrões XRPD de Forma B impura, Forma B pura, e o material que foi convertido de Forma B impura como descrito em Exemplo 16. O padrão XRPD do material convertido alinhado com o material de Forma B pura. Forma B pura é a Forma B distinguida em Exemplo 14 e Forma B impura é o material usado como material de partida no procedimento de conversão. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
[0063] Figura 27 são os dados TGA do lote convertido em material de Forma B pura a partir de Forma B impura como descrito em Exemplo 16. Os dados TGA mostraram uma perda de peso de 7,6% a 31-120oC e também mostraram uma perda de peso de aproximadamente 20% a 120-350oC. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y é o peso do material medido como uma porcentagem.
[0064] Figura 28 são padrões XRPD de Forma I e Forma J. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
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[0065] Figura 29 são os dados DSC de um lote representativo de material de Forma B. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (3,9 mg) de 25-400°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 113°C (1), 231°C (2), 262°C (3), e 348°C (4). Endoterma 1 (integral = -237 mJ; normalizada = -60 J/g) exibiu um início de 113°C e um final de 140°C. Endoterma 2 (integral = -182 mJ; normalizada = -46 J/g) exibiu um início de 219°C e um final de 239°C. Endoterma 3 (integral = 177 mJ; normalizada = 45 J/g) exibiu um início de 250°C e um final de 271°C. Endoterma 4 (integral = -728 mJ; normalizada = -186 J/g) exibiu um início de 341°C e um final de 350°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0066] Figura 30 são os dados DSC de um lote representativo de Forma A. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (4,4 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 110°C (1), 275°C (2), e 344°C (3). Endoterma 1 (integral = -670 mJ; normalizada = -151 J/g) exibiu um início de 84°C. Endoterma 2 (integral = -480 mJ; normalizada = -108 J/g) exibiu um início de 242°C. Endoterma 3 exibiu um início de 344°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0067] Figura 31 são os dados DSC de um lote representativo de Forma B. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2,6 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 95°C (1), 225°C (2), 254°C (3), e 348°C (4). Endoterma 1 (integral = -256 mJ; normalizada = -97 J/g) exibiu um início de 75°C. Endoterma 2 (integral = -265 mJ; normalizada = -101 J/g) exibiu um início de 199°C. Endoterma 3 (integral = -140 mJ; normalizada = -53 J/g) exibiu um início de 239°C. Endoterma 4 (integral = -94 mJ; normalizada = -36 J/g) exibiu um início de 344°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
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[0068] Figura 32 são os dados DSC de um lote representativo de Forma C. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2.5 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 95°C (1), 235°C (2), 257°C (3), e 344°C (4). Endoterma 1 (integral = -88 mJ; normalizada = -36 J/g) exibiu um início de 77°C. Endoterma 2 (integral = -58 mJ; normalizada = -23 J/g) exibiu um início de 216°C. Endoterma 3 (integral = -31 mJ; normalizada = -12 J/g) exibiu um início de 247°C. Endoterma 4 (integral = -379 mJ; normalizada = -154 J/g) exibiu um início de 338°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0069] Figura 33 são os dados DSC de um lote representativo de Forma D. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2,5 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 103°C (1), 260°C (2) e 345°C (3). Endoterma 1 (integral = -370 mJ; normalizada = -149 J/g) exibiu um início de 73°C. Endoterma 2 (integral = -271 mJ; normalizada = -109 J/g) exibiu um início de 228°C. Endoterma 3 (integral = -321 mJ; normalizada = -129 J/g) exibiu um início de 340°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0070] Figura 34 são os dados DSC de um lote representativo de Forma E. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2,5 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 70°C (1), 219°C (2), 275°C (3), e 345°C (4). Endoterma 1 (integral = -495 mJ; normalizada = -194 J/g) exibiu um início de 38°C. Endoterma 2 (integral = 25 mJ; normalizada = 10 J/g) exibiu um início de 209°C. Endoterma 3 (integral = -208 mJ; normalizada = -81 J/g) exibiu um início de 242°C. Endoterma 4 (integral = -339 mJ; normalizada = -133 J/g) exibiu um início de 340°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
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[0071] Figura 35 são os dados DSC de um lote representativo de Forma F. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (3,0 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 73°C (1), 214°C (2), 277°C (3), 303°C (4), e 329°C (5). Endoterma 1 (integral = -991 mJ; normalizada = -323 J/g) exibiu um início de 43°C. Endoterma 2 (integral = -121 mJ; normalizada = -39 J/g) exibiu um início de 205°C. Endoterma 3 (integral = 98 mJ; normalizada = 32 J/g) exibiu um início de 265°C. Endoterma 4 (integral = -15 mJ; normalizada = -5 J/g) exibiu um início de 297°C. Endoterma 5 (integral = -283 mJ; normalizada = - 92 J/g) exibiu um início de 318°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0072] Figura 36 são os dados DSC de um lote representativo de Forma G. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2,8 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 81°C (1), 120°C (2), 260°C (3), e 347°C (4). Endoterma 1 (integral = -167 mJ; normalizada = -59 J/g) exibiu um início de 56°C. Endoterma 2 (integral = -183 mJ; normalizada = -65 J/g) exibiu um início de 103°C. Endoterma 3 (integral = -251 mJ; normalizada = -89 J/g) exibiu um início de 235°C. Endoterma 4 (integral = -164 mJ; normalizada = -58 J/g) exibiu um início de 344°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0073] Figura 37 são os dados DSC de um lote representativo de Forma H. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (2,7 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 110°C (1), 225°C (2), 274°C (3), e 346°C (4). Endoterma 1 (integral = -300 mJ; normalizada = -110 J/g) exibiu um início de 109°C. Endoterma 2 (integral = -41 mJ; normalizada = -15 J/g) exibiu um início de 210°C. Endoterma 3 (integral = -138 mJ; normalizada = -50 J/g) exibiu um início de 242°C. Endoterma 4 (integral = -301 mJ; normalizada = -110 J/g)
26 / 184 exibiu um início de 346°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0074] Figura 38 são os dados DSC de um lote representativo de Forma A. Os dados DSC foram coletados por aumento da temperatura da amostra (6,0 mg) de 30-350°C a uma taxa de 10°C/minuto. Endotermas foram observadas a 121°C (1), 242°C (2), 290°C (3), e 348°C (4). Endoterma 1 (integral = -541 mJ; normalizada = -90 J/g) exibiu um início de 93°C. Endoterma 2 (integral = 133 mJ; normalizada = 22 J/g) exibiu um início de 233°C. Endoterma 3 (integral = -272 mJ; normalizada = -45 J/g) exibiu um início de 268°C. Endoterma 4 (integral = -1131 mJ; normalizada = -198 J/g) exibiu um início de 344°C. O eixo x é temperatura medida em Celsius e o eixo y o fluxo de calor medido em mili Watts (mW).
[0075] Figura 39 é o padrão XRPD para Forma I e Forma J. O eixo x é 2Theta medido em graus e o eixo y é a intensidade medida em contagens.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0076] Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) como usada aqui significa o número de neutrófilos-granulócitos (também conhecidos como células polimorfonucleares, PMN’s, polis, granulócitos, neutrófilos segmentados ou segs) presentes no sangue.
[0077] “AUC” (quantidade*tempo/volume), como usado aqui, significa a área sob a curva de concentração plasmática-tempo.
[0078] “AUC(0-24)” (quantidade*tempo/volume), como usado aqui, significa a área sob a curva de concentração plasmática tempo a partie de tempo zero até 24 horas após dosagem.
[0079] “AUC(0-24),ss” (quantidade*tempo/volume) em estado estável, como usado aqui, significa a área sob a curva de concentração plasmática tempo a partir de tempo zero até 24 horas após dosagem em estado estável. Estado estável refere-se à situação em que a ingestão total de um fármaco está
27 / 184 relativamente em equilíbrio dinâmico com sua eliminação. Na prática, é geralmente considerado que o estado estável é alcançado quando um tempo de 4 a 5 vezes da metade da vida útil para um fármaco após dosagem regular é iniciado.
[0080] “AUC normalizada por dose”, como usado aqui, refere-se à AUC como descrita acima dividida pela dose do composto dado em miligramas. Por exemplo, se uma dose de 200 miligramas de fármaco produz uma AUC(0-24),ss (h*ng/mL) 400, então a AUC(0-24),ss normalizada por dose é 2.
[0081] “Cmax” (quantidade/volume), como usado aqui, significa a concentração máxima (pico) de fármaco no plasma.
[0082] “tmax” (Tempo), como usado aqui, significa o tempo para alcançar a concentração máxima (pico) no plasma após a administração do fármaco.
[0083] “Vd/F” (litros), como usado aqui, significa o volume teórico que seria necessário para conter a quantidade total de um fármaco administrado na mesma concentração que é observada no plasma sanguíneo. É geralmente definido como a distribuição de um medicamento entre plasma e o restante do corpo após dosagem oral ou parenteral. “Vd/F”, como usado aqui, é calculado pelo uso de constante de taxa de eliminação terminal, que é derivada matematicamente da curva concentração versus tempo para extrapolar um valor de concentração plasmática no tempo zero. Volume de distribuição para fármacos orais é normalmente expressado como Vd/F ou Vz/F. Os versados na técnica estão familiarizados com cálculos de Vd/F ou Vz/F.
[0084] “PD”, como usado aqui, significa farmacodinâmica.
[0085] “PK”, como usado aqui, significa farmacocinética.
[0086] “QD”, como usado aqui, significa uma vez por dia.
[0087] “BID”, como usado aqui, significa duas vezes por dia.
[0088] “SAE”, como usado aqui, significa evento adverso sério.
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[0089] O termo “carreador” aplicado a composições/combinações da invenção refere-se a um diluente, excipiente, ou veículo com o qual um inibidor de CDK4/6 descrito aqui é fornecido.
[0090] Uma “forma de dosagem” significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, emulsões, implantes, partículas, esferas, cremes, unguentos, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas, bucal, sublingual, tópicas, gel, mucosa, e similares.
[0091] Por “deficiência hematológica” entende-se contagens reduzidas de linhagem de células hematológicas ou a produção insuficiente de células sanguíneas (isto é, mielodisplasia) e/ou linfócitos (isto é, linfopenia, a redução no número de linfócitos circulantes, tais como células B e T). Deficiência hematológica pode ser observada, por exemplo, como mielossupressão na forma de anemia, redução na contagem de plaqueta (isto é, trombocitopenia), redução na contagem de glóbulos brancos (isto é, leucopenia), ou a redução em granulócitos (por exemplo, neutropenia).
[0092] Por “fora do ciclo” ou “férias do fármaco” entende-se um período de tempo durante o qual o indivíduo não é administrado ou exposto a um quimioterapêutico. Por exemplo, em um regime de tratamento em que o quimioterapêutico é administrado ao indivíduo em um ciclo repetido de 21 dias, e o quimioterapêutico não é administrado no início do ciclo seguinte de 21 dias devido às deficiências hematológicas, o período atrasado sem administração é considerado “fora do ciclo” ou “férias do fármaco.” Fora do ciclo e férias do fármaco também podem se referir a uma interrupção em um regime de tratamento em que o quimioterapêutico não é administrado ao indivíduo durante um tempo, devido a efeitos colaterais deletérios, por exemplo, mielossuppressão ou outras deficiências hematológicas.
[0093] Em algumas modalidades, o termo “câncer dependente de replicação de CDK4/6” refere-se a um câncer ou distúrbio de proliferação
29 / 184 celular que necessita da atividade de CDK4/6 para replicação ou proliferação, ou que seu crescimento pode ser inibido através da atividade de um inibidor seletivo de CDK4/6. Cânceres e distúrbios deste tipo podem ser distinguidos por (por exemplo, que têm células que exibem) a presença de uma proteína do Retinoblastoma funcional. Tais cânceres e distúrbios são classificados como sendo positivos para Rb. Distúrbios de proliferação anormal positivos para Rb, e variações deste termo, como usados aqui, referem-se a distúrbios ou doenças causados por divisão celular descontrolada e anormal que são distinguidas pela presença de uma proteína do retinoblastoma funcional, que pode incluir cânceres. Em um aspecto da presente invenção, os compostos e métodos descritos aqui podem ser usados para tratar um distúrbio de proliferação celular anormal positivo para Rb, não canceroso. Exemplos de tais distúrbios podem incluir linfoproliferação não maligna, neoplasias não malignas de mama, psoríase, artrite, dermatite, lesões ou polpas pré- cancerosas de cólon, distúrbios de angiogênese, doenças inflamatórias mediadas imune e mediadas não imune, artrite, degeneração macular relacionada à idade, diabetes, e outros distúrbios de proliferação celular não cancerosos ou benignos.
[0094] O termo “inibidor seletivo de CDK4/6”, usado no contexto dos compostos descritos aqui, inclui compostos que inibem a atividade de CDK4, atividade de CDK6, ou tanto a atividade de CDK4 como de CDK6 em uma concentração molar IC50 de pelo menos cerca de 100, 200, 300, 400, ou 500 vezes menor (ou em modalidades alternativas, pelo menos 750, 1000, 1500 ou 2000 vezes menor) do que a concentração molar IC50 necessária para inibir o mesmo grau de atividade de CDK2 em um ensaio padrão de fosforilação.
[0095] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado aqui, refere-se aos sais que são, dentro do escopo de julgamento médico, apropriados para uso em contato com indivíduos (por exemplo, indivíduos humanos) sem toxidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares,
30 / 184 equivalente com uma razão razoável de benefício/risco, e eficaz para seu uso planejado, assim como as formas zwiteriônicas, onde possível, dos compostos da matéria atualmente descrita.
[0096] Assim, o termo “sal” refere-se aos sais de adição de ácido orgânico e inorgânico, relativamente não tóxicos de compostos da matéria atualmente descrita. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado, e, isolamento do sal assim formado. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como álcali e hidróxidos de metal alcalino terroso, ou de aminas orgânicas. Exemplos de metais usados como cátions, incluem, mas não estão limitados a, sódio, potássio, magnésio, cálcio, e similares. Exemplos de aminas apropriadas incluem, mas não estão limitadas a, N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, e procaína.
[0097] Sais podem ser preparados a partir de sulfato de ácidos inorgânicos, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto tal como cloridrato, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fósforo e similares. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato e isetionato, e similares. Sais também podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e similares. Sais representativos
31 / 184 incluem acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir cátions à base de álcali e metais alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, assim como, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions amina incluindo, mas não limitados a, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e similares. Também contemplados são os sais de aminoácidos tais como arginato, gluconato, galacturonato e similares. Ver, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, que é incorporado aqui por referência.
[0098] “Composições farmacêuticas” são composições compreendendo pelo menos um agente ativo, e pelo menos uma outra substância, tal como um carreador. “Combinações farmacêuticas” são combinações de pelo menos dois agentes ativos que podem ser combinados em uma única forma de dosagem ou fornecidos juntos em formas de dosagem separadas com instruções de que os agentes ativos devem ser usados juntos para tratar qualquer distúrbio descrito aqui.
[0099] Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é utilizável na preparação de uma composição/combinação farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outra forma inapropriada para administração em um hospedeiro, tipicamente um humano. Em uma modalidade, é usado um excipiente que é aceitável para uso veterinário.
[00100] Em uma modalidade, G1T38 inclui substituições isotópicas desejadas de átomos, em quantidades acima da abundância natural do isótopo, isto é, enriquecido. Isótopos são átomos tendo o mesmo número atômico, mas
32 / 184 diferentes números de massa, isto é, o mesmo número de prótons, mas um número diferente de nêutrons. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio, por exemplo, deutério (2H) e trítio (3H) podem ser usados em qualquer lugar nas estruturas descritas. Alternativamente, ou em adição, isótopos de carbono, por exemplo, 13C e 14C, podem ser usados. Uma substituição isotópica preferida é deutério para hidrogênio em um ou mais sítios na molécula para melhorar o desempenho do fármaco. O deutério pode ser ligado em um local de ruptura de ligação durante o metabolismo (um efeito de isótopo cinético α-deutério) ou depois do, ou próximo ao sítio de rompimento de ligação (um efeito de isótopo cinético β-deutério).
[00101] A substituição com isótopos tal como deutério podem proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, tal como, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida. A substituição de deutério por hidrogênio no sítio de rompimento metabólico pode reduzir a taxa de ou eliminar o metabolismo naquela ligação. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo prótio (1H), deutério (2H) e trítio (3H). Assim, aqui referência a um composto encerra todas as formas potenciais isotópicas a menos que o contexto dite claramente em contrário.
[00102] O termo análogo “isotopicamente rotulado” refere-se a um análogo que é um “análogo deuterado”, “um análogo rotulado por 13C,” ou um análogo deuterado/ rotulado por 13C”. O termo “ análogo deuterado” significa um composto descrito aqui, pelo qual um isótopo H, isto é, hidrogênio/prótio (1H), é substituído por um isótopo H, isto é, deutério (2H). A substituição de deutério pode ser parcial ou completa. A substituição parcial de deutério significa que pelo menos um hidrogênio é substituído por pelo menos um deutério. Em certas modalidades, o isótopo é 90%, 95%, ou 99% ou mais enriquecido em um isótopo em qualquer local de interesse. Em algumas
33 / 184 modalidades ele é deutério que é 90%, 95%, ou 99% enriquecido em um local desejado.
[00103] Na descrição abaixo e geralmente aqui, sempre que qualquer um dos termos referindo-se a 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo [2,3-d]pirimidin]-6’-ona, ou seu sal di-HCl, ou 2’-((5-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’- pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo [2,3-d]pirimidin]-6’-ona for usado, deve ser entendido que sais ou composições farmaceuticamente aceitáveis são considerados incluídos, salvo especificado ao contrário ou inconsistente com o texto.
[00104] Como contemplado aqui e para fins das faixas descritas aqui, todas as faixas descritas aqui incluem qualquer um e todos os valores numéricos ocorrendo dentro das faixas identificadas. Por exemplo, uma faixa de 1 a 10, ou entre 1 e 10, como contemplado aqui, incluem os valores numéricos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, assim como, frações dos mesmos. Forma B mórfica isolada de Composto II
[00105] Forma B de Composto II é uma forma, inesperadamente, altamente estável e altamente cristalina de Composto II sólido, que é benéfica para eficácia terapêutica e para a fabricação de formulações farmacêuticas. Forma B e outras formas cristalinas de Composto II sólido são descritas em Publicação de Patente Internacional No. WO 2019/006393. Como discutido em Exemplo 4, Forma B é estável sob estresse térmico de 60oC por 7 dias. Adicionalmente, um estudo de estabilidade a longo prazo a 25oC e 60% de umidade relativa revelou que Forma B do Composto II isolado é estável por pelo menos 1 ano (Exemplo 15). Em uma modalidade, Composto II Forma B isolado é estável por pelo menos cerca de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, ou 24 meses.
34 / 184 Composto II
[00106] Diversos experimentos de cristalização e suspensão foram conduzidos (Exemplo 10, Tabelas 97-100) variando temperatura, procedimento de resfriamento, e procedimento de isolamento. A partir destes experimentos, onze formas únicas de Composto II foram verificadas, mas apenas Forma A, Forma B, e Forma D eram apropriadas para avaliação. As outras formas resultaram em formas cristalinas fracas, solvatos, hidratos instáveis, ou anidratos. Das três formas sólidas, foi verificado que Forma B é um material estável altamente cristalino inesperadamente superior para formas de dosagem terapêuticas. No experimento de sorção dinâmica de vapor, Composto II permaneceu na Forma B após exposição a 90% umidade relativa (Exemplo 11).
[00107] Forma B tem propriedades vantajosas para uso como um ingrediente farmacêutico ativo em uma forma de dosagem sólida, e pode ter eficácia aumentada em tal formulação. Em uma modalidade, Forma B é produzida por recristalização de HCl e acetona, como descrito em mais detalhes abaixo. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD substancialmente similar ao definido em Figura 15. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos três valores 2theta selecionados dentre 6,5°±0,2, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,7±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos os valores 2theta de 9,5±0,2°. Em algumas modalidades, Composto II Forma B isolada, é distinguido pela ausência de pelo menos um
35 / 184 dos picos a 4,6±0,2° 2theta. Em algumas modalidades, Composto II Forma B isolada é distinguido pela ausência de um pico a 5,0±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma B isolada é distinguida como tendo uma perda de peso de 7,5% entre 31 e 120oC, em uma análise termogravimétrica no infravermelho (TG-IR). Em uma modalidade, Forma B isolada é distinguida como tendo endotermas de início de calorimetria de varredura diferencial (DSC) a cerca de 105±20oC, cerca de 220±20oC, e cerca de 350±20oC, por exemplo, a 105oC, 220oC, e 350oC ou 92oC, 219oC, e 341oC.
[00108] Composto II Forma B pode ser produzido, por exemplo, por cristalização de Composto I em HCl concentrado e acetona. Em uma modalidade, Composto I é dissolvido em HCl concentrado e aquecido. Isto é seguido ela adição de acetona e isolamento do produto por resfriamento e filtração.
[00109] Em uma modalidade, Composto II Forma B é produzido por recristalização Forma D de Composto II. Em uma modalidade alternativa, Composto II Forma B é produzido por recristalizações repetidas. Em uma modalidade, Composto II Forma B pura é purificado a partir de Composto II Forma B impura por uma suspensão de água:acetona (1:2) (volume/volume) seguido por secagem a vácuo.
[00110] Composto II Forma A tem menos estabilidade do que Forma B. Forma A foi produzida quando MeOH, EtOH, e 1-BuOH foram usados como solventes nas únicas cristalizações de solvente, e também foi produzido nas cristalizações binárias de solvente usando água e MeOH como o solvente primário. Experimentos de suspensão usando n-heptano e c-hexano também produziram Forma A.
[00111] Composto II Forma D tem menos estabilidade do que Forma B. Em uma modalidade, Forma D é produzida por agitação de uma suspensão de Composto II em acetonitrila a temperatura ambiente. Em outra modalidade, Forma D é produzida dissolvendo Composto I em HCl
36 / 184 concentrado antes de aquecimento. A seguir a solução é deixada resfriar e acetona é adicionada apenas após a cristalização começar para dirigir a precipitação para o término. O precipitado é então isolado através de filtração. Em uma modalidade alternativa, Forma D é produzida dissolvendo Composto I em HCl concentrado antes de aquecimento. A seguir a solução é deixada resfriar e acetona é adicionada apenas após a recristalização ter ocorrido e todos os sólidos são coletados através de filtração.
[00112] Em modalidades alternativas, uma combinação de duas ou mais Formas de Composto II são fornecidas, tais como Formas B e D; Formas B e A; ou Formas A e D. Em uma modalidade alternativa, uma combinação isolada de três formas é fornecida, por exemplo, Formas A, B, e D. Regime de dosagem de 2’-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)- 7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino [1’,2’:1,5]pirrolo[2,3- d]pirimidin]-6’-ona
[00113] A invenção provê regimes de dosagem particulares que fornecem faixas de perfil sanguíneo do inibidor de CDK4/6 seletivo 2’-((I-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro [ciclohexano-1,9’-pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona, 2’-((5- (4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7’,8’-diidro-6’HU- espiro[ciclohexano-1,9’-pirazino [1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, 2’-((5-(piperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-7’,8’-diidro-6’H-espiro[ciclohexano-1,9’- pirazino[1’,2’:1,5]pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6’-ona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um inibidor de CDK4/6 seletivo e métodos usando ditos regimes de dosagem para tratar um indivíduo tendo um câncer dependente de CDK4/6, por exemplo, positivo para receptor de estrógeno, câncer de mama negativo para HER2 (ER+/HER2-), câncer de próstata, leucemia de células B, linfoma, leucemia Ph1+ e carcinoma ou outro distúrbio, como ainda descrito aqui.
37 / 184
[00114] Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) inferior a 5 e/ou uma razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem não superior a 1,25 é alcançada. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II.
[00115] Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 100 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 95 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 90 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 85 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 80 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 75 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 70 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 65 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 60 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 55 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 50 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 45 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 40 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 35 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 30 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 25 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 20 ng/mL. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 fornece uma Cmax inferior a 15 ng/mL. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, a Cmax é medida
38 / 184 para Composto I no soro.
[00116] Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,15. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,05. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,95. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,85. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,75. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,65. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,55. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,45. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,35. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,25. Em uma modalidade, a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,15. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, AUC média(0-24),ss é medida para Composto I no soro.
[00117] Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é
39 / 184 inferior a 5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,75. Em uma modalidade, AUC(0-24),ss a normalizada por dose é inferior a 4,5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,0. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,75. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,0. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,75. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,0. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,75. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,0. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 1,75. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 1,5. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 1,0. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, AUC(0-24),ss normalizada por dose é medida para Composto I no soro.
[00118] Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a
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AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II.
Em uma modalidade, AUC média(0-24),ss é medida para Composto I no soro.
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[00119] Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,15. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,05. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,95. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,85. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,75. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,65. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,55. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,45. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,35. Em uma modalidade, a Cmax é inferior a 75 ng/mL e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,25. Em qualquer uma das modalidades acima, a Cmax é inferior a 70 ng/mL. Em qualquer uma das
42 / 184 modalidades acima, a Cmax é inferior a 65 ng/mL. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, AUC média(0-24),ss é medida para Composto I no soro.
[00120] Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,15. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,05. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,95. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,85. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,75. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,65. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,55. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,45. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de
43 / 184 neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,35. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 0,25. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é medida para Composto I no soro. Em uma modalidade, AUC média(0-24),ss é medida para Composto I no soro.
[00121] Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 4,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 3,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a
44 / 184 AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,75 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,5 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,25 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é inferior a 2,0 e a razão (AUC média(0-24),ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) no dia 22 de dosagem é inferior a 1,25. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, a AUC(0-24),ss normalizada por dose é medida para Composto I no soro. Em uma modalidade, AUC média(0- 24),ss é medida para Composto I no soro.
[00122] Em uma modalidade, o Vd/F médio é maior do que cerca de
10.000 L. Em uma modalidade, o Vd/F é maior do que cerca de 11.000 L. Em uma modalidade, o Vd/F é maior do que cerca de 12.000 L. Em uma modalidade, o Vd/F é maior do que cerca de 14.000 L. Em uma modalidade, o Vd/F é maior do que cerca de 15.0000 L. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, Vd/F é medido para Composto I.
[00123] Em uma modalidade, o Vz/F médio é maior do que cerca de
10.000 L. Em uma modalidade, o Vz/F é maior do que cerca de 11.000 L. Em uma modalidade, o Vz/F é maior do que cerca de 12.000 L. Em uma modalidade, o Vz/F é maior que 14.000 L. Em uma modalidade, o Vz/F é maior do que cerca de 15.0000 L. Em uma modalidade, G1T38 é dosado como Forma B de Composto II. Em uma modalidade, Vz/F é medido para Composto I.
[00124] Em uma modalidade, a dose é cerca de 150 mg, cerca de 160
45 / 184 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, ou cerca de 300 mg, de Composto I. Em uma modalidade, a dose é cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, ou cerca de 400 mg, de Composto I. Em uma modalidade, a dose é cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, ou cerca de 500 mg, de Composto I. Em uma modalidade, a dose é cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, ou cerca de 600 mg, de Composto I. Em uma modalidade, a dose é cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, ou cerca de 700 mg, de Composto I. Em uma modalidade, a dose é cerca de 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, ou cerca de 800 mg, de Composto I.
[00125] Em uma modalidade, a dose é cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, ou cerca de 300 mg, de Composto II. Em uma modalidade, a dose é cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, ou cerca de 400 mg, de Composto II. Em uma modalidade, a dose é cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, ou
46 / 184 cerca de 500 mg, de Composto II. Em uma modalidade, a dose é cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, ou cerca de 600 mg, de Composto II. Em uma modalidade, a dose é cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, ou cerca de 700 mg, de Composto II. Em uma modalidade, a dose é cerca de 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, ou cerca de 800 mg, de Composto II. Em uma modalidade, O composto II é dosado como Forma B.
[00126] Em uma modalidade, a dose é cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, ou cerca de 300 mg, de Composto III. Em uma modalidade, a dose é cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, ou cerca de 400 mg, de Composto III. Em uma modalidade, a dose é cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, ou cerca de 500 mg, de Composto III. Em uma modalidade, a dose é cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, ou cerca de 600 mg, de Composto III. Em uma modalidade, a dose é cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, ou cerca de 700 mg, de Composto III. Em uma modalidade, a dose é cerca de 710 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca
47 / 184 de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, ou cerca de 800 mg, de Composto III.
[00127] Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 200 mg de composto II administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 300 mg de composto II administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 400 mg de composto II administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 500 mg de composto II administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 650 mg de composto II administrado uma vez por dia. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 100 mg do Composto II administrado duas vezes por dia, opcionalmente espaçadas cerca de 12 horas. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 150 mg do Composto II administrado duas vezes por dia, opcionalmente espaçadas cerca de 12 horas. Em uma modalidade, o regime de dosagem compreende cerca de 200 mg do Composto II administrado duas vezes por dia, opcionalmente espaçadas cerca de 12 horas. Em uma modalidade, O composto II é dosado como Forma B. Preparações Farmacêuticas
[00128] G1T38 pode ser administrado como produto químico puro ou como seu sal farmaceuticamente aceitável, como descrito aqui. Portanto, a exposição provê composições farmacêuticas utilizadas em um regime de dosagem para G1T38, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, aqui descrito, em uma quantidade de composto ou sal farmaceuticamente aceitável junto com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável para atingir as faixas de PK e PD aqui descritas. A composição farmacêutica pode conter um composto ou sal como o único agente ativo ou, em uma modalidade alternativa, o composto e pelo menos um agente ativo adicional. A composição farmacêutica também pode incluir uma razão molar do composto
48 / 184 ativo e um agente ativo adicional.
[00129] G1T38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em uma forma de dosagem oral.
[00130] Os carreadores incluem excipientes e diluentes e devem ter pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para tornar os mesmos apropriados para administração ao paciente em tratamento. O carreador pode ser inerte ou possuir benefícios farmacêuticos próprios. A quantidade de carreador empregada em conjunto com o inibidor de CDK4/6 é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.
[00131] O carreador pode ser inerte ou ele pode possuir benefícios farmacêuticos próprios. A quantidade de carreador empregada em conjunto com o composto é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto. As classes de carreadores incluem, mas não são limitados a, ligantes, agentes tamponantes, agentes colorantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, enchimentos, aromatizantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, modificadores de pH, conservantes, estabilizadores, tensoativos, solubilizadores, agentes de formação de pastilhas e agentes umectantes. Alguns carreadors podem ser listados em mais de uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como lubrificante em algumas formulações e como diluente em outras. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem açúcares, amidos, celuloses, tragacanto em pó, malte, gelatina; talco e óleos vegetais. Exemplos de outros materiais da matriz, cargas ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, difosfato de cálcio e amido. Exemplos de agentes tensoativos incluem lauril sulfato de sódio e polissorbato 80. Exemplos de agentes complexantes ou solubilizadores de fármacos incluem os polietileno glicóis, cafeína, xanteno, ácido gentísico e cilodextrinas. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio,
49 / 184 alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, dióxido de silício coloidal e croscarmelose sódica. Exemplos de ligantes incluem metilcelulose, celulose microcristalina, amido e gomas, como goma de guar e tragacanto. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio. Exemplos de modificadores de pH incluem ácidos como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico e similares; bases como acetato de sódio, acetato de potássio, óxido de cálcio, óxido de magnésio, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio e similares, e tampões geralmente compreendendo misturas de ácidos e sais de ditos ácidos. Outros agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, o que não interfere substancialmente com a atividade do composto da presente invenção.
[00132] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para liberação oral. Estas composições podem conter qualquer quantidade de composto ativo que atinja o resultado desejado, por exemplo entre 0,1 e 99% em peso (% em peso) do composto e usualmente pelo menos cerca de 5% em peso do composto. Algumas modalidades contêm pelo menos cerca de 10%, 15%, 20%, 25% em peso a cerca de 50% em peso % ou de cerca de 5% em peso a cerca de 75% em peso do composto. Métodos de tratamento
[00133] Como aqui contemplado, um regime de dosagem fornecendo perfis sanguíneos de PK e/ou PD, como descrito aqui, pode ser usado para tratar cânceres dependentes de replicação de CDK4/6.
[00134] Em uma modalidade, o regime de dosagem é usado para tratar câncer de mama. Em uma modalidade, o câncer de mama é HR+ e HER2-. Em uma modalidade, o câncer de mama é HR- e HER2+.
[00135] Em uma modalidade, o regime de dosagem é usado para tratar câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC). Em uma modalidade, o
50 / 184 NSCLC tem uma mutação de EGFR. Em uma modalidade, o NSCLC tem uma mutação de KRAS.
[00136] Em uma modalidade, o regime de dosagem descrito aqui é usado para tratar o câncer de próstata. Em uma modalidade, o câncer de próstata é resistente à castração. Em uma modalidade, um agente quimioterapêutico anterior já tinha falhado (por exemplo, terapia de segunda linha).
[00137] Em uma modalidade, um regime de dosagem descrito aqui é usado para tratar linfoma. Em uma modalidade, o linfoma é linfoma de células do manto (MCL), linfoma da zona marginal (MZL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma folicular (FL) ou linfoma de grandes células B difusas (DLBCL). Em uma modalidade, um agente quimioterapêutico anterior já tinha falhado (por exemplo, terapia de segunda linha).
[00138] Em uma modalidade, um regime de dosagem descrito aqui é usado para tratar melanoma. Em uma modalidade, o melanoma tem uma mutação de BRAF.
[00139] Em uma modalidade, um regime de dosagem descrito aqui é usado para tratar câncer mutado por RAS. Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é o câncer de cólon (CLC). Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é o câncer pancreático. Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é colangiocarcinoma.
[00140] Em uma modalidade, um regime de dosagem descrito aqui é usado para tratar um tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em uma modalidade, o tratamento com imatinibe ou sunitinibe já tinha falhado (por exemplo, terapia de segunda linha).
[00141] Distúrbios proliferativos exemplares que podem ser tratados usando o regime de dosagem descrito aqui incluem, mas não são limitados a, crescimentos benignos, neoplasias, tumores, câncer (positivo para Rb ou
51 / 184 negativo para Rb), distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios, rejeição de enxerto versus hospedeiro e distúrbios fibróticos.
[00142] Exemplos não limitativos de cânceres que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a, neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer de glândula adrenal, câncer anal, angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, hemangiossarcoma), câncer de apêndice, gamopatia benigna monoclonal, câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama), câncer no cérebro (por exemplo, meningioma; glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), câncer de brônquio, tumor carcinóide, câncer de colo uterino (por exemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma, sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo), câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino), câncer esofágico (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, câncer ocular (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma de estômago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de boca (por exemplo, carcinoma oral de células escamosas (OSCC)), câncer de garganta (por exemplo, câncer de laringe, câncer de faringe, câncer de nasofaringe e câncer de orofaringe), cânceres hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, como leucemia linfocítica aguda (ALL) - também conhecida como leucemia linfoblástica aguda ou leucemia linfóide aguda (por exemplo, ALL de célula B, ALL de células T), leucemia mielocítica aguda (AML), LBC de células B,
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LBC de células T), leucemia mielocítica crônica (CML) (por exemplo, CML de células B, CML de células T) e leucemia linfocítica crônica (CLL) (por exemplo, CLL de células B, CLL de células T); linfoma como linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, HL de células B, HL de células T) e linfoma não de Hodgkin (NHL) (por exemplo, NHL de células B como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por exemplo, linfoma de células B (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma de pequenos linfócitos (CLL/SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfomas de células B da zona marginal (por exemplo, linfomas de tecidos linfóides associados à mucosa (MALT)), linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células B da zona marginal esplênica), linfoma de células B mediastinais primárias, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitário (isto é, “macroglobulinemia de Waldenström”), leucemia de células ciliadas (HCL), linfoma imunoblástico de células grandes, linfoma precursor B-linfoblástico e linfoma do sistema nervoso central primário (CNS); e NHL de células T, como linfoma/leucemia linfoblástica precursora de T, linfoma periférico de células T (PTCL) (por exemplo, linfoma cutâneo de células T (CTCL) (por exemplo, fungos de micoses, síndrome de Sezary), linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma extranodal de células T exterminadoras naturais, linfoma de células T tipo enteropatia, linfoma de células T tipo paniculite subcutânea, linfoma anaplásico de células grandes); uma mistura de um ou mais dentre leucemia/linfoma, como descrito acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença da cadeia pesada (por exemplo, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu), hemangioblastoma, tumores inflamatórios miofibroblásticos, amiloidose imunocítica, câncer renal (por exemplo, nefroblastoma também conhecido como tumor de Wilms, carcinoma de células renais), câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, células pequenas) câncer de pulmão
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(CPPC), câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), adenocarcinoma do pulmão), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), síndrome mielodisplásica (SMD), mesotelioma, distúrbio mieloproliferativo (MPD), policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide agnogênica (AMM), também conhecida como mielofibrose (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome hipereosinofílica (HES), neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose), câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinóide), osteossarcoma, câncer ovariano (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário ovariano, adenocarcinoma ovariano), adenocarcinoma papilar, câncer pancreático (por exemplo, adenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intradutal (IPMN), tumores de células das ilhotas), câncer de pênis (por exemplo, doença de Paget do pênis e escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata), câncer de reto, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosa (SCC), ceratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de célula basal (BCC)), câncer de intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice), sarcoma de tecidos moles (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixossarcoma), carcinoma da glândula sebácea, carcinoma da glândula sudorípara, sinovioma, câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular), câncer de tireóide (por exemplo, carcinoma papilar da tireóide, carcinoma da tireóide papilar (PTC), câncer medular da tireóide), câncer uretral, câncer vaginal e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget na vulva).
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[00143] Em outra modalidade, o distúrbio é a síndrome mielodisplásica (MDS).
[00144] Em certas modalidades, o câncer é um câncer hematopoiético. Em certas modalidades, o câncer hematopoiético é um linfoma. Em certas modalidades, o câncer hematopoiético é uma leucemia. Em certas modalidades, a leucemia é leucemia mielocítica aguda (AML).
[00145] Em certas modalidades, o distúrbio proliferativo é uma neoplasia mieloproliferativa. Em certas modalidades, a neoplasia mieloproliferativa (MPN) é mielofibrose primária (PMF).
[00146] Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Um tumor sólido, como usado aqui, refere-se a uma massa anormal de tecido que geralmente não contém cistos ou áreas líquidas. Diferentes tipos de tumores sólidos são nomeados para o tipo de células que formam os mesmos. Exemplos de classes de tumores sólidos incluem, mas não são limitados a, sarcomas, carcinomas e linfomas, como descrito acima aqui.
[00147] Exemplos adicionais de tumores sólidos incluem, mas não são limitados a, carcinoma de células escamosa, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer pancreático e melanoma.
[00148] Em certas modalidades, a condição tratada é um distúrbio relacionado à proliferação celular anormal.
[00149] A proliferação celular anormal, notavelmente hiperproliferação, pode ocorrer como resultado de uma ampla variedade de fatores, incluindo mutação genética, infecção, exposição a toxinas, distúrbios autoimunes e indução de tumor benigno ou maligno.
[00150] Existem vários distúrbios da pele associados à hiperproliferação celular. A psoríase, por exemplo, é uma doença benigna da pele humana geralmente distinguida por placas cobertas por escamas espessadas. A doença é causada pelo aumento da proliferação de células
55 / 184 epidérmicas de causa desconhecida. O eczema crônico também está associado à hiperproliferação significativa da epiderme.
[00151] Outras doenças causadas pela hiperproliferação das células da pele incluem dermatite atópica, líquen plano, verrugas, pênfigo vulgar, ceratose actínica, carcinoma de célula basal e carcinoma de células escamosa.
[00152] Outros distúrbios celulares hiperproliferativos incluem distúrbios da proliferação de vasos sanguíneos, distúrbios fibróticos, distúrbios autoimunes, rejeição de enxerto-versus-hospedeiro, tumores e cânceres.
[00153] Os distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos incluem distúrbios angiogênicos e vasculogênicos. A proliferação de células musculares lisas no decurso do desenvolvimento de placas no tecido vascular causa, por exemplo, restenose, retinopatias e aterosclerose. Tanto a migração celular quanto a proliferação celular desempenham um papel na formação de lesões ateroscleróticas.
[00154] Os distúrbios fibróticos com frequência são devidos à formação anormal de uma matriz extracelular. Exemplos de doenças fibróticas incluem cirrose hepática e doenças celulares proliferativas mesangiais. A cirrose hepática é distinguida pelo aumento dos constituintes da matriz extracelular, resultando na formação de uma cicatriz hepática. A cirrose hepática pode causar doenças como cirrose do fígado. Uma matriz extracelular aumentada, resultando em uma cicatriz hepática, também pode ser causada por infecção viral, como hepatite. Os lipócitos parecem desempenhar um papel importante na cirrose hepática.
[00155] Os distúrbios mesangiais são causados pela proliferação anormal de células mesangiais. Os distúrbios celulares hiperproliferativos mesangiais incluem várias doenças renais humanas, como glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de micro-angiopatia trombótica, rejeição de transplantes e glomerulopatias.
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[00156] Outra doença com um componente proliferativo é artrite reumatóide. A artrite reumatóide é geralmente considerada uma doença auto- imune que se acredita estar associada à atividade de células T autorreativas e ser causada por auto-anticorpos produzidos contra colágeno e IgE.
[00157] Outros distúrbios que podem incluir um componente proliferativo celular anormal incluem a síndrome de Bechet, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), cardiopatia isquêmica, síndrome pós- diálise, leucemia, síndrome da imunodeficiência adquirida, vasculite, histiocitose lipídica, choque séptico e inflamação em geral.
[00158] O termo “neoplasia” ou “câncer” é usado em todo o relatório descritivo para se referir ao processo patológico que resulta na formação e crescimento de uma neoplasma canceroso ou maligno, isto é, tecido anormal (sólido) ou células (não sólidas) que crescem por proliferação celular, com frequência mais rapidamente do que o normal e continua a crescer depois que cessam os estímulos que iniciaram o novo crescimento. Neoplasmas malignos mostram falta parcial ou completa de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, pode sofrer metástase em vários sítios, irão provavelmente se repetir após tentativa de remoção e podem causar a morte do paciente, a menos que sejam tratados apropriadamente. Como usado aqui, o termo neoplasia é usado para descrever todos os estados de doenças cancerosas e englobar ou abrangir o processo patológico associado com tumores malignos hematogênicos, ascíticos e sólidos. Cânceres exemplares que podem ser tratados com o regime de dosagem de G1T38 aqui descrito, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional, incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, carcinomas hepatocelulares e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias; linfomas benignos e malignos,
57 / 184 particularmente linfoma de Burkitt e linfoma não de Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores da célula pineal, meningiomas, sarcomas meningeais, neurofibromas, e Schwanomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer testicular, câncer de tireóide, astrocitoma, câncer de esôfago, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinosarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas.
Os cânceres adicionais que podem ser tratados usando o Composto I incluem, por exemplo, leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), adenosarcoma, câncer adrenal, carcinoma adrenocortical, astrocitoma anaplásico, angiosarcoma, astrocitoma, carcinoma de célula basal, linfoma de células B, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer de medula óssea, câncer de intestino, câncer cerebral, glioma do tronco encefálico, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (estrógeno, progesterona e HER-2), câncer de mama duplo negativa (dois de estrógeno, progesterona e HER-2 são negativos), um único negativo (um dentre estrógeno, progesterona e HER-2 é negativo), positivo para receptores de estrógeno, câncer de mama negativo para HER2, câncer de mama negativo para receptores de estrógeno, câncer de mama positivo para receptor de estrógeno, câncer de mama metastático, câncer de mama luminal A, câncer de mama luminal B, câncer de mama negativo para Her2, câncer de mama positivo ou negativo para HER2, câncer de mama negativo para receptor de progesterona, câncer de mama positivo para receptor de progesterona, câncer de mama recorrente, tumores
58 / 184 carcinóides, câncer cervical, colangiocarcinoma, condrossarcoma, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo, melanoma cutâneo, astrocitoma difuso, carcinoma ductal in situ (DCIS), ependimoma, sarcoma epitelioide, câncer esofágico, sarcoma de ewing, câncer do duto biliar extra- hepático, câncer das trompas de falópio, fibrosarcoma, câncer da vesícula biliar, câncer gastrointestinal, câncer carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, glioblastoma multiforme (GBM), glioma, leucemia de células ciliadas, câncer de cabeça e pescoço, hemangioendotelioma, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, carcinoma ductal infiltrativo (IDC), carcinoma lobular infiltrante (ILC), câncer de mama inflamatório (IBC), câncer intestinal, câncer intra-hepático do ducto biliar, câncer de mama invasivo/infiltrante, câncer de células ilhotas, câncer de mandíbula, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe, leiomiossarcoma, metástases leptomeningeais, leucemia, câncer de lábio, lipossarcoma, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ, astrocitoma de baixo grau, câncer de pulmão, câncer de linfonodo, linfoma, câncer de mama masculino, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, carcinoma de células de Merkel, condrossarcoma mesenquimal, mesenquimoso, câncer de mama metastático de mesotelioma, melanoma metastático, câncer de pescoço escamoso metastático, gliomas mistos, teratoma monodérmico, câncer de boca, carcinoma mucinoso, melanoma das mucosas, mieloma múltiplo, fungóides de micoses, síndrome mielodisplásica, câncer da cavidade nasal, câncer nasofaringeal, câncer de pescoço, tumores neuroendócrinos (NETs), linfoma não de Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de “célula de aveia”, câncer ocular, melanoma ocular, oligodendroglioma, câncer oral, câncer de cavidade oral, câncer de orofaringe, sarcoma osteogênico, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano, tumor de células germinativas ovarianas, carcinoma
59 / 184 peritoneal primário ovariano, tumor estromal do cordão sexual ovariano, doença de Paget, câncer pancreático, carcinoma papilar, câncer de seio paranasal, câncer de paratireóide, câncer pélvico, câncer de pênis, câncer de nervo periférico, câncer peritoneal, câncer da faringe, feocromocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor da região pineal, pineoblastoma, câncer da glândula pituirária, linfoma do sistema nervoso central (CNS), câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de células renais, câncer de pelve renal, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma de tecidos moles, sarcoma ósseo, sarcoma, câncer dos seios da face, câncer de pele, câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), câncer de intestino delgado, câncer da espinha, câncer de coluna espinhal, câncer de medula espinhal, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago, sarcoma sinovial, linfoma de células T, câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma de timoma/tímico, câncer de tireóide, câncer de língua, câncer de amígdala, câncer de células de transição, câncer tubário, carcinoma tubular, câncer não diagnosticado, câncer ureteral, câncer uretral, adenocarcinoma uterino, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, leucemia linfoblástica aguda da linhagem de células T (T-ALL), linfoma linfoblástico da linhagem de células T (T-LL), linfoma de células T periférico, leucemia de células T do adulto, ALL pré-B, linfomas pré-B, linfoma de grandes células B, linfoma de Burkitts, ALL de células B, ALL positiva para cromossomo Filadélfia, CML positiva para cromossomo Filadélfia, leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia promielocítica aguda (um subtipo de AML), leucemia linfocítica granular grande, leucemia crônica de células T de adultos, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular; linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequenas, linfoma mediastinal de grandes células B, linfoma nodal de células B da zona marginal (NMZL); linfoma esplênico da zona marginal (SMZL); linfoma intravascular de grandes células B; linfoma de efusão primária; ou
60 / 184 granulomatose linfomatóide; leucemia prolinfocítica de células B; linfoma/leucemia esplênicas, não classificável, linfoma esplênico difuso de células B pequenas da polpa vermelha; linfoma linfoplasmacítico; doenças da cadeia pesada, por exemplo, doença da cadeia pesada alfa, doença da cadeia pesada gama, doença da cadeia pesada Mu, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma solitário de osso; plasmacitoma extraósseo; linfoma cutâneo primário do centro folicular, linfoma de grandes células B rico em células T/histócitos, DLBCL associado com inflamação crônica; vírus Epstein-Barr (EBV) + DLBCL de idosos; linfoma primário de células grandes B mediastinais (tímicas), DLBCL cutâneo primário, tipo perna, linfoma de grandes células B ALK +, linfoma plasmablástico; linfoma de grandes células B de origem em doença de Castleman multicêntrico associado com HHV8; linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes células B ou linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin clássico. Terapia de combinação
[00159] Em uma modalidade, o regime de dosagem pode incluir pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, para tratamento de um distúrbio listado aqui. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 atinge um perfil sanguíneo específico de PK e/ou PD, como descrito aqui, em combinação ou alternância com pelo menos um inibidor adicional da via CDK4/6 ou um segundo composto ativo com um mecanismo de ação biológico diferente.
[00160] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento de câncer dependente de CDK4/6 positivo para Rb, por administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de G1T38, como descrito em combinação ou alternância com um agente terapêutico adicional.
[00161] Em uma modalidade, o regime de dosagem descrito aqui é
61 / 184 usado para tratar câncer de mama. Em uma modalidade, o câncer de mama é HR+ e HER2-. Em uma modalidade, o câncer de mama é HR- e HER2+. Em uma modalidade, o inibidor de CDK4/6 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é trastuzumabe. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é lapatinibe. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos adicionais são lapatinibe e trastuzumabe. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é fulvestrant. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é a goserelina.
[00162] Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 é usado para tratar câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Em uma modalidade, o NSCLC tem uma mutação de EGFR. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o NSCLC tem uma mutação de EGFR e um inibidor de EGFR falhou (por exemplo, terapia de segunda linha). Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é osimertinibe. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é alectinibe.
[00163] Em uma modalidade, o NSCLC tem uma mutação de KRAS. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de MEK.
[00164] Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado para tratar o câncer de próstata. Em uma modalidade, o câncer de próstata é resistente à castração. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um bloqueador do receptor de andrógeno. Em uma modalidade, um agente quimioterapêutico anterior já tinha falhado (por exemplo, terapia de segunda linha).
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[00165] Em uma modalidade, um regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado para tratar linfoma. Em uma modalidade, o linfoma é linfoma de células do manto (MCL), linfoma da zona marginal (MZL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma folicular (FL) ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Em uma modalidade, um regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de BTK. Em uma modalidade, um agente quimioterapêutico anterior já tinha falhado (por exemplo, terapia de segunda linha).
[00166] Em uma modalidade, um regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado para tratar melanoma. Em uma modalidade, o melanoma tem uma mutação de BRAF. Em uma modalidade, o inibidor de CDK4/6 é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de MEK e um inibidor de RAF.
[00167] Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado para tratar câncer mutado por RAS. Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é o câncer de cólon (CLC). Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é o câncer pancreático. Em uma modalidade, o câncer mutado por RAS é o colangiocarcinoma. Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de RAF.
[00168] Em uma modalidade, regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado para tratar um tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em uma modalidade, o regime de dosagem de G1T38 aqui descrito é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é o regorafenibe. Em uma modalidade, o tratamento com imatinibe ou sunitinibe já tinha falhado (por
63 / 184 exemplo, terapia de segunda linha).
[00169] G1T38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em uma forma de dosagem oral sozinha ou em combinação com outro composto ou outro agente bioativo para tratar um humano com um distúrbio, como descrito aqui.
[00170] O termo “agente bioativo” ou “agente terapêutico” é usado para descrever um agente, que não seja o composto selecionado de acordo com a presente invenção, que pode ser usado em combinação ou alternância com um composto da presente invenção para alcançar um resultado desejado de terapia. Em uma modalidade, o composto da presente invenção e o agente bioativo são administrados de um modo em que eles são ativos in vivo durante períodos de tempo sobrepostos, por exemplo, têm períodos de tempo sobrepondo Cmax, Tmax, AUC ou outro parâmetro farmacocinético. Em outra modalidade, o composto da presente invenção e o agente bioativo são administrados a um hospedeiro em necessidade dos mesmos que não possuem parâmetro farmacocinético sobreposto, no entanto, um tem um impacto terapêutico sobre a eficácia terapêutica do outro.
[00171] Em um aspecto desta modalidade, o agente bioativo é um quimioterapêutico.
[00172] Em outro aspecto desta modalidade, o agente bioativo é um fator de crescimento.
[00173] Em um aspecto desta modalidade, o agente bioativo é um modulador imune, incluindo, mas não limitado a, um inibidor de ponto de verificação, incluindo como exemplos não limitativos, um inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de PD-L2, CTLA-4 inibidor, inibidor de LAG-3, inibidor de TIM-3, supressor de Ig domínio V de inibidores de ativação de células T (VISTA), molécula pequena, peptídeo, nucleotídeo ou outro inibidor. Em certos aspectos, o modulador imune é um anticorpo, como um anticorpo monoclonal.
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[00174] Os inibidores de ponto de verificação imune para uso nos métodos aqui descritos incluem, mas não são limitados a, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de PD-L2, inibidores de CTLA-4, inibidores de LAG-3, inibidores de LAG-3, inibidores de TIM-3 e supressor de Ig domínio V de inibidores de ativação de células T (VISTA), ou combinações dos mesmos.
[00175] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1 que bloqueia a interação de PD-1 e PD-L1 pela ligação ao receptor de PD-1 e, por sua vez, inibe a supressão imune. Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de ponto de verificação imune PD-1 selecionado entre nivolumabe (Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®), pidilizumabe, AMP-224 (AstraZeneca e MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), MGA012 (MacroGenics), BGB-A317 (BeiGene) SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), e o inibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.).
[00176] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é o inibidor de ponto de verificação imune de PD-1 nivolumabe (Opdivo®) administrado em uma quantidade eficaz para o tratamento de linfoma de Hodgkin, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular ou câncer ovariano. O nivolumabe foi aprovado pelo FDA para o uso em melanoma metastático, câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma de células renais. Em outro aspecto desta modalidade, o inibidor de ponto de verificação imune é o pembrolizumabe (Keytruda®), inibidor de ponto de verificação imune PD-1 administrado em uma quantidade eficaz para o tratamento de melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço ou câncer urotelial. Em um aspecto adicional desta modalidade, o inibidor de ponto de
65 / 184 verificação imune é o inibidor de ponto de verificação imune de PD-1 pidilizumabe (Medivation), administrado em uma quantidade eficaz para linfoma difuso de grandes células B refratário (DLBCL) ou melanoma metastático.
[00177] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é um inibidor de PD-L1 que bloqueia a interação de PD-1 e PD-L1 pela ligação ao receptor PD-L1 e, por sua vez, inibe a supressão imune. Os inibidores de PD-L1 incluem, mas não são limitados a, atezolizumabe, durvalumabe, KN035CA-170 (Curis Inc.) e LY3300054 (Eli Lilly). Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é o atezolizumabe. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 bloqueia a interação entre PD-L1 e CD80 para inibir a supressão imune.
[00178] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é o inibidor do ponto de verificação imune PD-L1 atezolizumabe (Tecentriq®) administrado em uma quantidade eficaz para o tratamento de câncer de bexiga metastático, melanoma metastático, câncer de pulmão de células não pequenas metastático ou carcinoma de células renais metastático. Em outro aspecto desta modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é o durvalumabe (AstraZeneca e MedImmune) administrado em uma quantidade eficaz para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de bexiga. Em ainda outro aspecto da modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune é o KN035 (Alfamab) administrado em uma quantidade eficaz para o tratamento de tumores sólidos positivos para PD-L1. Um exemplo adicional de um inibidor do ponto de verificação imune ao PD-L1 é o BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), embora as experiências clínicas com esse inibidor tenham sido suspensos a partir de 2015.
[00179] Em um aspecto desta modalidade, o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de ponto de verificação imune de CTLA-4 que se liga a CTLA-4 e inibe a supressão imune. Os inibidores de CTLA-4
66 / 184 incluem, mas não são limitados a, ipilimumabe, tremelimumabe (AstraZeneca e MedImmune), AGEN1884 e AGEN2041 (Agenus).
[00180] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imune CTLA-4 é o ipilimumabe (Yervoy®) administrado em quantidade eficaz para o tratamento de melanoma metastático, melanoma adjuvante ou câncer de pulmão de células não pequenas.
[00181] Em outra modalidade, o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de ponto de verificação imune LAG-3. Exemplos de inibidores do ponto de verificação imune LAG-3 incluem, mas não são limitados a, BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), GSK2831781 (GlaxoSmithKline), IMP321 (Prima BioMed), LAG525 (Novartis) e o inibidor dual PD-1 e LAG-3 MGD013 (MacroGenics). Em ainda outro aspecto desta modalidade, o inibidor de ponto de verificação imune é um inibidor de ponto de verificação imune TIM-3. Um inibidor de TIM-3 específico inclui, mas não está limitado a, TSR-022 (Tesaro).
[00182] Outros inibidores do ponto de verificação imune para uso na invenção aqui descritos incluem, mas não são limitados a, inibidores do ponto de verificação imune B7-H3/CD276, como MGA217, inibidores de ponto de verificação imune indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), como Indoximod e INCB024360, inibidores do ponto de verificação imune de receptores do tipo imunoglobulina exterminadora (KIRs), como Lirilumabe (BMS-986015), inibidores de molécula de adesão celular de antígeno carcinoembrionário (CEACAM) (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5). Anticorpos anti- CEACAM-1 exemplares são descritos em WO 2010/125571, WO 2013/082366 e WO 2014/022332, por exemplo, um anticorpo monoclonal 34B1, 26H7 e 5F4; ou uma forma recombinante do mesmo, como descrito em, por exemplo, US 2004/0047858, Patente US 7.132.255 e WO 99/052552. Em outras modalidades, o anticorpo anti-CEACAM se liga ao CEACAM-5 como descrito em, por exemplo, Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2;
67 / 184 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone,0021146), ou reage de modo cruzado com CEACAM-1 e CEACAM-5, como descrito em, por exemplo, WO 2013/054331 e US 2014/0271618. Ainda outros inibidores do ponto de verificação podem ser moléculas direcionadas à molécula de atenuador de linfócitos B e T (BTLA), por exemplo, como descrito em Zhang et al., Anticorpos monoclonais para atenuador de linfócitos B e T (BTLA) não têm efeito na proliferação de células B in vitro e atuam para inibir a proliferação de células T in vitro quando apresentados em um formato cis, mas não trans, relativo ao estímulo de ativação, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77–87.
[00183] Como contemplado aqui, G1T38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma forma de dosagem oral e pode estar em combinação com qualquer modalidade de tratamento padrão de agente quimioterapêutico, em combinação adicional com um inibidor de ponto de verificação imune.
[00184] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é tóxico para as células efetoras imunes. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico inibe o crescimento celular. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico citotóxico administrado é um agente quimioterapêutico que danifica o DNA. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um inibidor de síntese de proteínas, um quimioterapêutico que danifica o DNA, um agente alquilante, um inibidor de topoisomerase, um inibidor de síntese de RNA, um ligante de complexo de DNA, um agente alquilante de tiolato, um agente alquilante de guanina, um ligante de tubulina, um inibidor de DNA polimerase, uma enzima anticâncer, inibidor de RAC1, inibidor de timidilato sintase, composto de oxazofosforina, inibidor de integrina, como cilengitida, camptotecina ou homocamptotecina, antifolato ou um antimetabolito de folato.
[00185] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é trastuzumabe. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é lapatinibe. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é dosado
68 / 184 com 2, 3 ou 4 agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, existem 2 agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, os dois agentes terapêuticos adicionais são lapatinibe e trastuzumabe.
[00186] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é osimertinibe.
[00187] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é alectinibe.
[00188] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de MEK.
[00189] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um ligante do receptor de andrógeno.
[00190] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de BTK.
[00191] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de MEK e um inibidor de RAF.
[00192] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de RAF.
[00193] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é o regorafenibe.
[00194] Em uma modalidade, o inibidor de MEK é Binimetinibe, Selumetinibe, Cl-040, PD-325901, PD035901 ou TAK-733. Em outra modalidade, o inibidor de MEK é Tramatenibe, U0126-EtOH, PD98059, Pimasertibe, BIX 02188, AZD8330, PD318088, SL-327, Refametinibe, Miricetina, BI-847325, Cobimetinibe, APS-2-79 HCl ou GDC-0623.
[00195] Em uma modalidade, o inibidor de RAF é PLX-4720, dabrafenibe, GDC-0879, Lifrafenibe, CCT196969, RAF265, AZ 628, NVP- BHG712, SB590885, ZM 336372, Sorafenibe, GW5074, TAK-632, CEP- 32496, Encorafenibe, PLX7904, LY3009120, RO5126766, ou MLN2480.
[00196] Em uma modalidade, o inibidor de BTK é CC-292, CNX-774,
69 / 184 RN486, LFM-A13, ONO-4059, Acalabrutinibe ou CGI746.
[00197] Em uma modalidade, o ligante do receptor de andrógeno é MK-2866, Apalutamida, Andarina, Boldenona, enantato de testosterona, di- hidrotestosterona, Galertona, desidroepiandrosterona, acetato de ciproterona, acetato de megestrol, epiandrosterona, AZD3514, espironolactona, acetato de cloromadinona, ODM-201, EPI-001.
[00198] Em uma modalidade, o inibidor de EGFR é Lapatinibe, Afatinibe, Neratinibe, Catertinibe, AG-490, CP-724714, Dacomitnibe, WZ4002, Sapitinibe, CUDC-101, AG-1478, PD153035 HCl, Pelitinibe, AC480, AEE788, AP26113, OSI-420, WZ3146, WZ8040, AST-1306, Rociletinibe, Genisten, Varlitinibe, Icotinibe, TAK-285, WHI-P154, Dafnetina, PD168393, Tirfostina 9, CNX-2006, AG-18, Cetuximabe, Nazartinibe, NSC228155, AZ5104, Poziotnibe, AZD3759, Lifirafenibe, Olmutinibe, Erlotinibe, Naquotinibe, EAI045, ou CL-387785.
[00199] Os agentes quimioterapêuticos citotóxicos danificando DNA tendem a ser não específicos e, particularmente em altas doses, tóxicos para células normais que se dividem rapidamente, como HSPC e células efetoras imunes. Como usado aqui, o termo quimioterapia ou agente quimioterapêutico “danificando DNA” refere-se ao tratamento com um agente citostático ou citotóxico (isto é, um composto) para reduzir ou eliminar o crescimento ou proliferação de células indesejáveis, por exemplo, células de câncer, em que o efeito citotóxico do agente pode ser o resultado de um ou mais de intercalação ou ligação de ácido nucleico, alquilação de DNA ou RNA, inibição da síntese de RNA ou DNA, inibição de outra atividade relacionada ao ácido nucleico (por exemplo, síntese de proteínas) ou qualquer outro efeito citotóxico. Tais compostos incluem, mas não são limitados a, compostos danificando DNA que podem matar células. Os agentes quimioterapêuticos “danificando DNA” incluem, mas não são limitados a, agentes alquilantes, intercaladores de DNA, inibidores de síntese de proteínas,
70 / 184 inibidores de síntese de DNA ou RNA, análogos da base de DNA, inibidores de topoisomerase, inibidores de telomerase e compostos de ligação a DNA teloméricos. Por exemplo, agentes alquilantes incluem alquilsulfonatos, tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, como benzodizepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etileniminas e metilmelaminas, tais como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotioposforamida e trimetilol melamina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida e mostarda uracila; e nitroso ureias, como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimustina. Outros agentes quimioterapêuticos danificando DNA incluem daunorrubicina, doxorrubicina, idarubicina, epirrubicina, mitomicina e estreptozocina. Os antimetabólitos quimioterapêuticos incluem gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina, fosfato de fludarabina, fluorouracil (5-FU), floxuridina, citarabina, pentostatina, metotrexato, azatioprina, aciclovir, adenina β-1-D-arabinosídeo, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracila, 2′-azido-2′-deoxinucleosídeos, 5-bromodeoxicitidina, citosina β-1-D-arabinosídeo, diazooxinorleucina, dideoxinucleosídeos, 5- fluorodeoxicitidina, 5-fluorodeoxiuridina, e hidroxiureia.
[00200] Os inibidores de síntese de proteínas quimioterapêuticas incluem abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, ciclo- heximida, toxina da difteria, edeína A, emetina, eritromicina, etionina, fluoreto, 5-fluorotriptofano, ácido fusídico, guanilil metilamino-cianodiamina, fosfonato de guanilil metilamina, cianofilaminoamida e O-metil treonina. Inibidores adicionais da síntese de proteína incluem modecina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, toxina shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina,
71 / 184 tiostreptina e trimetoprima.
[00201] Inibidores de síntese de DNA incluem agentes alquilantes como sulfato de dimetil, mostarda de nitrogênio e enxofre; agentes intercalantes, tais como corantes de acridina, actinomicinas, antracenos, benzopireno, brometo de etídio, diiodeto de propídio-entrelaçamento; e outros agentes, como distamicina e netropsina. Inibidores da topoisomerase, como irinotecano, teniposídeo, coumermicina, ácido nalidíxico, novobiocina e ácido oxolínico; inibidores de divisão celular, incluindo colcemida, mitoxantrona, colquicina, vinblastina e vincristina; e inibidores de síntese de RNA, incluindo actinomicina D, α-amanitina e outras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3′-desoxiadenosina), diclororibofuranosil benzimidazol, rifampicina, estreptovaricina e estreptolidigina também podem ser usados como composto danificando DNA.
[00202] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um ligante de complexo de DNA, como camptotecina ou etoposídeo; um agente alquilante de tiolato, como nitrosoureia, BCNU, CCNU, ACNU ou fotesmustina; um agente alquilante de guanina, como temozolomida, um ligante de tubulina, como vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, criptoficina 52, halicondrina, como haliquondrina B, dolastatinas, como dolastatina 10 e dolastatina 15, hemiasterlinas A e hemiasterlina A e colquicina, combrestatinas, 2-metoxiestradiol, E7010, paclitaxel, docetaxel, epotilona, discodermolida; um inibidor de DNA polimerase, como citarabina; uma enzima anticâncer, como asparaginase; um inibidor de Rac1, tal como 6- tioguanina; um inibidor de timidilato sintase, tal como capecitabina ou 5-FU; um composto oxazofosforina tal como citoxano; um inibidor de integrina como cilengitida; um antifolato tal como pralatrexato; um antimetabólito de folato como o pemetrexed; ou uma camptotecina ou homocamptotecina como diflomotecano.
[00203] Em uma modalidade, o inibidor de topoisomerase é um
72 / 184 inibidor do tipo I. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase é um inibidor do tipo II.
[00204] Outros agentes quimioterapêuticos danificando DNA, cujos efeitos tóxicos podem ser mitigados pelos inibidores seletivos de CDK4/6 atualmente descritos incluem, mas não são limitados a, cisplatina, peróxido de hidrogênio, carboplatina, procarbazina, ifosfamida, bleomicina, plicamicina, taxol, transplatina, tiotepa, oxaliplatina e similares e agentes de tipo de ação similares. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico danificando DNA é selecionado do grupo consistindo em cisplatina, carboplatina, camptotecina e etoposídeo.
[00205] Outros agentes quimioterapêuticos apropriados incluem, mas não são limitados a, moléculas radioativas, toxinas, também denominadas citotoxinas ou agentes citotóxicos, que incluem qualquer agente que seja prejudicial à viabilidade de células, agentes e lipossomas ou outras vesículas contendo compostos quimioterapêuticos. Os agentes farmacêuticos anticâncer gerais incluem: Vincristina (Oncovin®), vincristina lipossomal (Marqibo®), Citarabina (citosina arabinosídeo, ara-C, ou Cytosar®), L-asparaginase (Elspar®) ou PEG-L-asparaginase (pegaspargase ou Oncaspar®), Etoposídeo (VP-16), Teniposídeo (Vumon®), 6-mercaptopurina (6-MP ou Purinethol®), Prednisona e Dexametasona (Decadron). Exemplos de agentes quimioterapêuticos apropriados adicionais incluem, mas não são limitados a, 5-fluorouracila, dacarbazina, agentes alquilantes, antramicina (AMC)), agentes anti-mitóticos, cis-diclorodiamina platina (II) (DDP) cisplatina), diamino dicloro platina, antraciclinas, antibióticos, antimetabólitos, asparaginase, BCG vivo (intravesical), sulfato de bleomicina, caliqueamicina, citocalasina B, dactinomicina (anteriormente actinomicina), daunorubicina HCl, citrato de daunorubicina, denileuquina diftitox, di-hidroxi antracina diona, Docetaxel, doxorubicina HCl, L-asparaginase de E. coli, L- asparaginase de Erwinia, fator citrovorum de etoposídeo, fosfato de
73 / 184 etoposídeo, gencitabina HCl, idarubicina HCl, interferon α-2b, irinotecano HCl, maitansinóide, mecloretamina HCl, melfalan HCl, mitramicina, mitomicina C, mitotano, polifeprosano 20 com implante de carmustina, procarbazina HCl, estreptozotocina, teniposídeo, tiotepa, topotecano HCl, valrubicina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, e tartrato de vinorelbina.
[00206] Agentes quimioterapêuticos citotóxicos adicionais para uso com a presente invenção incluem: epirrubicina, abraxano, taxotere, epotilona, tafluposídeo, vismodegibe, azacitidina, doxifluridina, vindesina e vinorelbina.
[00207] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico não é um inibidor de aromatase. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico não é um esteróide. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico não é um inibidor de BCR-ABL.
[00208] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um ligante de complexo de DNA. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um ligante de tubulina. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um agente alquilante. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um agente alquilante de tiolato.
[00209] Os agentes quimioterapêuticos adicionais que podem ser usados como aqui descritos podem incluir 2-metoxiestradiol ou 2ME2, finasunato, etaracizumabe (MEDI-522), HLL1, huN901-DM1, atiprimode, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, plitidepsina, P276-00, tipifarnibe, lenalidomida, talidomida, pomalidomida, sinvastatina e celecoxibe. Os agentes quimioterapêuticos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, trastuzumabe (Herceptin®), Pertuzumabe (PerjetaTM), Lapatinibe (Tykerb®), Gefitinibe (Iressa®), Erlotinibe (Tarceva®), Cetuximabe (Erbitux®), Panitumumabe (Vectibix®), Vandetanibe (Caprelsa®), Vemurafenibe (Zelboraf®), Vorinostato (Zolinza®), Romidepsina (Istodax®), Bexaroteno (Targretin®), Alitretinoina
74 / 184 (Panretin®), Tretinoina (Vesanoid®), Carfilzomibe (KyprolisTM), Pralatrexato (Folotyn®), Bevacizumabe (Avastin®), Ziv-aflibercepto (Zaltrap®), Sorafenibe (Nexavar®), Sunitinibe (Sutent®), Pazopanibe (Votrient®), Regorafenibe (Stivarga®), e Cabozantinibe (CometriqTM).
[00210] Agentes quimioterapêuticos adicionais contemplados incluem, mas não são limitados a, um inibidor de calcineurina, por exemplo, uma ciclosporina ou uma ascomicina, por exemplo, Ciclosporina A (Neoral®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina ou um derivado do mesmo, por exemplo, Sirolimus (Rapamune®), Everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus- 7, biolimus-9, um rapálogo, por exemplo, ridaforolimus, campath 1H, um modulador de receptor S1P, um inibidor duplo de mTORC1 e mTORC2, por exemplo, Vistusertibe (AZD2014), por exemplo. fingolimodo ou um análogo do mesmo, um anticorpo anti-IL-8, ácido micofenólico ou um sal do mesmo, por exemplo, sal de sódio, ou um pró-fármaco do mesmo, por exemplo, Micofenolato Mofetil (CellCept®), OKT3 (Orthoclone OKT3®), Prednisona, ATGAM®, Thymoglobulin®, Brequinar sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3,1, 15-deoxispergualina, tresperimus, Leflunomide Arava®, anti-CD25, anti-IL2R, Basiliximabe (Simulect®), Daclizumabe (Zenapax®), mizoribine, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), Abatacept, belatacept, LFA3lg, etanercepto (vendido como Enbrel® by ImmuneXcite), adalimumabe (Humira®), infliximabe (Remicade®), um anticorpo anti-LFA-1, natalizumabe (Antegren®), Enlimomabe, gavilimomabe, Golimumabe, imunoglobulina antitimocítica, siplizumabe, Alefacept, efalizumabe, Pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenac, etodolac, indometacina, dasatinibe (Sprycel®) nilotinibe (Tasigna®), bosutinibe (Bosulif®), mesilato de imatinibe (Gleevec®) e ponatinibe (Iclusig™) amifostina, mesilato de dolasetron, dronabinol, epoetina-α, etidronato, filgrastim, fluconazol, acetato
75 / 184 de goserelina, gramicidin D, granisetron, leucovorina de cálcio, lidocaína, Mesna, ondansetron HCl, pilocarpina HCl, porfímero sódico, vatalanibe, 1- desidrotestosterona, alopurinol de sódio, Betametasona, fosfato de sódio e acetato de betametasona, leucovorina de cálcio, estrógenos conjugados, Dexrazoxano, Dibromomanitol, estrógenos esterificados, estradiol, estramustina fosfato de sódio, etinilestradiol, flutamida, ácido folínico, glicocorticóides, acetato de leuprolida, levamisol HCl, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, metiltestosterona, nilutamida, acetato de octreotida, pamidronato dissódico, procaína, propranolol, testolactona, tetracaína, citrato de toremifeno, e sargramostim.
[00211] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico é um ligando do receptor de estrógeno, como o tamoxifeno, raloxifeno, fulvestrant, anordrinA, bazedoxifeno, broparestriol, clorotrianiseno, citrato de clomifeno, ciclofenil, lasofoxifeno, ormeloxifeno, ou toremifeno; um ligando do receptor de andrógeno, como bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, cetoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona, ou cimetidine; um inibidor de aromatase, como letrozol, anastrozol ou exemestano; um anti-inflamatório tal como prednisona; um inibidor de oxidase como alopurinol; um anticorpo anticâncer; um anticorpo monoclonal anticâncer; um anticorpo contra CD40, como lucatumumabe ou dacetuzumabe; um anticorpo contra CD20 como o rituximabe; um anticorpo que se liga a CD52, como alemtuzumabe; um anticorpo que se liga a integrina como volociximabe ou natalizumabe; um anticorpo contra o receptor de interleucina-6 tal como tocilizumabe; um mimético de interleucina-2 como aldesleucina; um anticorpo que tem como alvo IGF1 como o figitumumabe; um anticorpo que tem como alvo DR4, como mapatumumabe; um anticorpo que tem como alvo TRAIL-R2, como lexatumumabe ou dulanermina; uma proteína de fusão como atacicepto; um inibidor de células B tal como
76 / 184 atacicepto; um inibidor de proteassoma como carfilzomibe, bortezomibe ou marizomibe; um inibidor de HSP90 como a tanespimicina; um inibidor de HDAC, como vorinostato, belinostato ou panobinostato; um ligando MAPK tal como talmapimod; um inibidor de PKC tal como enzastaurina; um ligando do receptor HER2, como trastuzumabe, lapatinibe ou pertuzumabe; um inibidor de EGFR como gefitinibe, erlotinibe, cetuximabe, panitumumabe ou vandetanibe; um produto natural como a romidepsina; um retinóide como bexaroteno, tretinoína ou alitretinoína; um inibidor de tirosina quinase receptora (RTK), como sunitinibe, regorafenibe ou pazopanibe; ou um inibidor de VEGF, como ziv-aflibercepto, bevacizumabe ou dovitinibe.
[00212] Em uma modalidade, G1T38 é ainda combinado com o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos, incluindo, mas não limitado a, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF, por exemplo, vendido como Neupogen® (filgrastim), Neulasta® (peg-filgrastim), ou lenograstim), fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, por exemplo, vendido como molgramostim e sargramostim (Leucinae®)), M-CSF (fator estimulante de colônias de macrófagos), Trombopoietina (fator de desenvolvimento de crescimento de megacariócitos (MGDF), por exemplo, vendido como Romiplostim® e Eltrombopag®) interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (fator inibidor de adipogênese ou oprelvekina), SCF (fator de célula-tronco, fator ‘steel’, kit-ligando, ou KL) e eritropoietina (EPO), e seus derivados (vendido como, por exemplo, epoetina-α como Darbepoetin, Epocept, Nanokine, Epofit, Epogen, Eprex, e Procrit; epoetina-β vendida como, por exemplo, NeoRecormon, Recormon e Micera), epoetina- delta (vendida como, por exemplo, Dynepo), epoetina-omega (vendida como, por exemplo, Epomax), epoetina-zeta (vendida como, por exemplo, Silapo e Retacrit) e também por exemplo, Epocept, Epotrust, Erypro Safe, Repoitin, Vintor, Epofit, Erykine, Wepox, Espogen, Relipoietin, Shanpoietin, Zyrop e EPIAO).
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[00213] Agentes quimioterapêuticos adicionais aqui contemplados, particularmente no tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino, como câncer de mama, ovário, endometrial ou uterino, incluem um inibidor de estrógeno, incluindo, entre outros, um SERM (modulador seletivo do receptor de estrógeno), um SERD (degradador seletivo do receptor de estrógeno), um degradador completo do receptor de estrógeno ou outra forma de antagonista parcial ou completo do estrógeno. Antiestrógenos parciais como raloxifeno e tamoxifeno retêm alguns efeitos similares ao estrógeno, incluindo uma estimulação semelhante ao estrógeno no crescimento uterino e também, em alguns casos, uma ação semelhante ao estrógeno durante a progressão do câncer de mama, que na verdade estimula o crescimento do tumor. Por outro lado, o fulvestrant, um anti-estrógeno completo, é livre de ação semelhante ao estrógeno no útero e é eficaz em tumores resistentes ao tamoxifeno. Exemplos não limitativos de compostos anti-estrógeno são apresentados em WO 2014/19176 cedido a Astra Zeneca, WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, e US2013/0178445 cedido a Olema Pharmaceuticals, e Patentes US Nos. 9.078.871, 8.853.423, e 8.703.810, assim como US 2015/0005286, WO 2014/205136, e WO 2014/205138. Exemplos adicionais não limitativos de compostos anti-estrógeno incluem: SERMS como anordrina, bazedoxifeno, broparestriol, citrato de clomifeno, ciclofenil, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, e fulvestrant; inibidores de aromatase como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano, e letrozol; e antigonadotrofinas, como a leuprorelina, cetrorelix, alilestrenol, acetato de cloromadinona, acetato de delmadinona, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretisterona, progesterona, e espironolactona.
[00214] Agentes quimioterapêuticos adicionais aqui contemplados, particularmente no tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor
78 / 184 masculino, como câncer de próstata ou testículo, incluem, mas não são limitados a, um inibidor de andrógeno (como testosterona), incluindo mas não limitados a um receptor seletivo de andrógeno modulador, um degradador seletivo do receptor de andrógeno, um degradador completo do receptor de andrógeno ou outra forma de antagonista do andrógeno parcial ou completo. Em uma modalidade, o câncer de próstata ou testículo é resistente a andrógenos. Exemplos não limitativos de compostos anti-andrógenos são apresentados em WO 2011/156518 e nas patentes US Nos. 8.455.534 e
8.299.112. Exemplos adicionais não limitativos de compostos anti- andrógenos incluem: acetato de clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, cetoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona e cimetidina.
[00215] O agente quimioterapêutico pode incluir um inibidor de quinase, incluindo, entre outros, um inibidor de fosfoinositida 3-quinase (PI3K), um inibidor de tirosina quinase (BTK) de Bruton ou um inibidor de tirosina quinase do baço (Syk) ou uma combinação dos mesmos.
[00216] Os inibidores de PI3k são bem conhecidos. Exemplos de inibidores de PI3 quinase incluem, mas não são limitados a, Wortmannina, demetoxiviridina, perifosina, idelalisibe, pictilisibe, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, e AEZS-136, duvelisibe, GS-9820, GDC-0032 (2- [4-[2-(2-isopropil-5-metil-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d][1,4]benzoxazepin-9-il]pirazol-1-il]-2-metilpropanamida), MLN-1117 ((2R)-1-fenoxi-2-butanil hidrogênio (S)-metilfosfonato; ou metil(oxo) {[(2R)- l-fenoxi-2-butanil]oxi}fosfônio)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-metil-5-[2-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetiletil)-4-piridinil]-2-tiazolil]-1,2-pirrolidinadicarboxamida), GSK2126458 (2,4-difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]- 3-piridinil}benzenossulfonamida), TGX-221 ((±)-7-metil-2-(morfolina-4-il)- 9-(l-fenilaminoetil)-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-ona), GSK2636771 dicloridrato de ácido (2-metil-1-(2-metil-3-(trifluorometil)benzil)-6-morfolino-lH- benzo[d]imidazol-4- carboxílico), KIN-193 ácido ((R)-2-((l-(7-metil-2-
79 / 184 morfolino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)etil)amino) benzóico), TGR- 1202/RP5264, GS-9820 ((S)- l-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4- mohidroxipropano- 1 -ona), GS-1101 (5-fluoro-3-fenil-2-([S)]-1-[9H-purin-6- ilamino]-propil)-3H-quinazolina-4-ona), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-dimetoxifenil)amino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4 metilbenzamida), BAY80-6946 (2-amino-N-(7- metoxi-8-(3-morfolinopropoxi)-2,3-diidroimidazo[l,2-c]quinaz), AS 252424 (5-[l-[5-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4- diona), CZ 24832 (5-(2-amino-8-fluoro-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-6-il)-N- terc-butilpiridin-3-sulfonamida), buparlisibe (5-[2,6-di(4-morfolinil)-4- pirimidinil]-4-(trifluorometil)-2-piridinamina), GDC-0941 (2-(lH-indazol-4- il)-6-[[4-(metilsulfonil)-l-piperazinil]metil]-4-(4-morfolinil)tieno[3,2- d]pirimidina), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6 il) metil)piperazin-l-il)-2-hidroxi propano-l- ona (também conhecido como RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14- (carboximetil)-8-(3-guanidinopropil)-17-(hidroximetil)-3,6,9,12,15-pentaoxo- 1-(4-(4-oxo-8-fenil-4H-cromen-2-il)morfolino-4-iuo)-2-oxa-7,10,13,16- tetraazaoctadecano-18-oato), PF-05212384 (N-[4-[[4-(dimetilamino)-1- piperidinil]carbonil]fenil]-N’-[4-(4,6-di-4-morfolinil-l,3,5-triazin-2- il)fenil]ureia), LY3023414, BEZ235 (2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8- (quinolin-3-il)-2,3-diidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]fenil}propanonitrila), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil) fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida), e GSK1059615 (5-[[4-(4-piridinil)-6- quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidenodiona), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[bis(prop-2-enil)amino]metilideno]-5- hidroxi-9-(metoximetil)-9a,11a-dimetil-l,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,11, hexaidroindeno[4,5h]isocromen- 10-il] acetato (também conhecido como sonolisib)) e a estrutura descrita em WO 2014/071109.
[00217] Os inibidores de BTK são bem conhecidos. Exemplos de
80 / 184 inibidores de BTK incluem ibrutinibe (também conhecido como PCI- 32765)(Imbruvica™) (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), inibidores à base de dianilinopirimidina, como AVL-101 e AVL-291/292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4- (2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida) (Avila Therapeutics) (ver Publicação de Patente US No 2011/0117073, aqui incorporada em sua totalidade), dasatinibe ([N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5- carboxamida], LFM-A13 (alfa-ciano-beta-hidroxi-beta-metil-N-(2,5- ibromofenil) propenamida), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3- oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-diidropirazina-2-il)-2- metilfenil)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida], CGI-560 4-(terc- butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazina-6-il)fenil)benzamida, CGI- 1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil) fenil)amino)-5-oxo-4,5-diidropirazina-2-il)fenil)benzamida), CNX-774 (4-(4- ((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N- metilpicolinamida), CTA056 (7-benzil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4- (piridin-4-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-ona), GDC-0834 ((R)- N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5- diidropirazina-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2- il)fenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-diidropirazina-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7- tetraidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals), PRT062607 cloridrato de (4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2-aminociclohexilamino) pirimidina-5- carboxamida), QL-47 (1-(1-acriloilindolin-6-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[h][1,6]naftiridina-2(1H)-ona), e RN486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2- hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-diidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), BGB-3111 e outras
81 / 184 moléculas capazes de inibir a atividade de BTK, por exemplo, os inibidores de BTK divulgados em Akinleye et al, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00218] Os inibidores de Syk são bem conhecidos e incluem, por exemplo, Cerdulatinibe (4-(ciclopropilamino)-2-((4-(4-(etilsulfonil)piperazin- 1-il)fenil)amino)pirimidina-5-carboxamida), entospletinibe (6-(1H-indazol-6- il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-8-amina), fostamatinibe fosfato de diidrogênio de ([6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4- pirimidinil} amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-diidro-4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il]metila), sal dissódico de fostamatinibe ( (6-((5-fluoro-2- ((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil fosfato de sódio), BAY 61-3606 (2- (7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino)-nicotinamida HCl), RO9021 amida de ácido (6-[(1R,2S)-2-amino-ciclohexilamino]-4-(5,6- dimetil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3- carboxílico), imatinibe (Gleevec; 4- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)benzamida), estaurosporina, GSK143 (2-(((3R,4R)-3- aminotetraidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(p-tolilamino)pirimidina-5- carboxamida), PP2 (1-(terc-butil)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4- (m-tolilamino)pirimidina-5-carboxamida), PRT-062607 cloridrato de (4-((3- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)amino)-2-(((1R,2S)-2- aminociclohexilamino)pirimidina-5-carboxamida), R112 (3,3’-((5- fluoropirimidina-2,4-dil)bis(azanedil))difenol), R348 (3-etil-4-metilpiridina), R406 (6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2- dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona), YM193306 (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643), 7-azaindol, piceatanol, ER-27319 (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK)
82 / 184 Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643, aqui incorporado em sua totalidade), Composto D (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614- 3643 aqui incorporado em sua totalidade), PRT060318 (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), luteolina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), apigenina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), quercetina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), fisetina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), miricetina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade), morina (ver Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 aqui incorporado em sua totalidade).
[00219] O agente quimioterapêutico também pode ser um inibidor de proteína de linfoma de células B 2 (Bcl-2). Os inibidores de BCL-2 são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, ABT-199 (4-[4-[[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-l-il]-N-[[3-nitro-4- [[(tetraidro-2H-piran-4-il)metil]amino] fenil]sulfonil]-2-[(lH- pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4- clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4- [[(2R)-4-(dimetilamino)-1- fenilsulfanilbutan-2-il] amino]-3- nitrofenil]sulfonilbenzamida), ABT-263
83 / 184 ((R)-4-(4-((4’-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-[l, l’-bifenil]-2- il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)- 3((trifluorometil)sulfonil) fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5- dimetil-lH-pirol-2-il)metilideno]-4- metoxipirol-2-ilideno]indol; ácido metanossulfônico, 2-metoxi-antimicina A3, YC137 (4-(4,9-dioxo-4,9-diidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-fenil ester), pogosin, etil 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromeno-3- carboxilato, Nilotinib-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1- dimetiletil)fenil]sulfonil]fenil]-2,3,4-trihidroxi-5-[[2-(1-metiletil)fenil] metil]benzamida), Apogossipolona (ApoG2), ou G3139 (Oblimersen).
[00220] Agentes quimioterapêuticos adicionais para uso nos métodos aqui contemplados incluem, mas não são limitados a, midazolam, inibidores de MEK, inibidores de RAS, inibidores de ERK, inibidores de ALK, inibidores de HSP (por exemplo, inibidores de HSP70 e HSP 90 ou uma combinação dos mesmos), Inibidores de RAF, compostos apoptóticos, inibidores de topoisomerase, inibidores de AKT, incluindo, entre outros, MK- 2206, GSK690693, Perifosina, (KRX-0401), GDC-0068, Triciribina, AZD5363, Honokiol, PF-04691502, e inibidores de miltefosina ou FLT-3, incluindo, entre outros, P406, Dovitinibe, Quizartinibe (AC220), Amuvatinibe (MP-470), Tandutinibe (MLN518), ENMD-2076 e KW-2449, ou combinações dos mesmos. Exemplos de inibidores de MEK incluem, mas não são limitados a, trametinibe /GSKl120212 (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro- 4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-l(2H-il}fenil)acetamida), selumetinibe (6-(4-bromo-2- cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5- carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3- diidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)isonicotinamida), XL- 518/GDC-0973 (l-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino] fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/
84 / 184 BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6- metoxifenil)-1-(2,3-diidroxipropil)ciclopropan-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-diidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-diidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2- hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6 carboxamida), R05126766 (3-[[3- fluoro-2-(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2- iloxicromen-2-ona), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-difluoro-2-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-l,2-oxazinan-2 il)metil)benzamida), ou AZD8330 (2-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-carboxamida). Exemplos de inibidores de RAS incluem, mas não são limitados a, Reolisina e siG12D LODER. Exemplos de inibidores de ALK incluem, mas não são limitados a, Crizotinibe, AP26113 e LDK378. Os inibidores de HSP incluem, mas não são limitados a, Geldanamicina ou 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17AAG) e Radicicol.
[00221] Inibidores de ERK conhecidos incluem SCH772984 (Merck/Schering-Plough), VTX-11e (Vertex), DEL-22379, Ulixertinibe (BVD-523, VRT752271), GDC-0994, FR 180204, XMD8-92, e ERK5-IN-1.
[00222] Inibidores de Raf são bem conhecidos e incluem, por exemplo, Vemurafinibe (N-[3-[[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]carbonil]- 2,4-difluorofenil]-1-propanesulfonamida), tosilato de sorafenibe (4-[4-[[4- cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metilpiridin-2- carboxamida; 4-metilbenzenossulfonato), AZ628 (3-(2-cianopropano-2-il)-N- (4-metil-3-(3-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolina-6-ilamino)fenil)benzamida), NVP-BHG712 (4-metil-3-(1-metil-6-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida), RAF-265 (1- metil-5-[2-[5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridin-4-il]oxi-N-[4-
85 / 184 (trifluorometil)fenil]benzimidazol-2-amina), 2-Bromoaldisina (2-bromo-6,7- diidro-1H,5H-pirrolo[2,3-c]azepina-4,8-diona), Inibidor IV de Raf quinase (2- cloro-5-(2-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenol), e Sorafenibe N-óxido de (4-[4-[[[[4-cloro-3(trifluorometil) fenil]aMino]carbonil]amino]fenoxi]-N- metil-2piridinacarboxamida 1-Óxido).
[00223] Inibidores da topoisomerase I conhecidos úteis na presente invenção incluem monocloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9- diidroxi-1H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (topotecano), (S)-4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2- b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona (camptotecina), (1S,9S)-1-amino-9-etil-5- fluoro-1,2,3,9,12,15-hexaidro-9-hidroxi-4-metil-10H,13H- benzo(de)pirano(3’,4’:6,7)indolizino(1,2-b)quinolina-10,13-diona (exatecano), (7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)- camptotecina (lurtotecano), ou (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetraidro-4-hidroxi- 3,14-dioxo1H-pirano[3’,4’:6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il- [1,4’bipiperidina]-1’-carboxilato (irinotecani), (R)-5-etil-9,10-difluoro-5- hidroxi-4,5-diidrooxepino [3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina- 3,15(1H,13H)-diona (diflomotecano), (4S)-11-((E)-((1,1- dimetiletoxi)imino)metil)-4-etil-4-hidroxi-1,12-diidro-14H- pirano(3’,4’:6,7)indolizino(1,2-b)quinolina-3,14(4H)-diona (gimatecano), (S)- 8-etil-8-hidroxi-15-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-11,14-diidro-2H- [1,4]dioxino[2,3-g]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-9,12(3H,8H)- diona (lurtotecano), (4S)-4-etil-4-hidroxi-11-[2-[(1-metiletil)amino]etil]-1H- pirano[3’,4’:6,7] indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona (belotecano), 6-((1,3-diidroxi propano -2-il)amino)-2,10-diidroxi-12- ((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)- 12,13-diidro-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H)-diona (edotecarino), 8,9-dimetoxi-5-(2-N,N-dimetilaminoetil)-2,3-metilenodioxi- 5H-dibenzo(c,h) (1,6)naftiridina-6-ona (topoval), benzo[6,7]indolizino[1,2-
86 / 184 b]quinolin-11(13H)-ona (rosettacin), (S)-4-etil-4-hidroxi-11-(2-(trimetilsilil) etil)-1H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)- diona (cositecano), tetraidrocloreto de tetraquis{(4S)-9-[([1,4’-bipiperidinil]-1’- carbonil)oxi]-4,11-dietil-3,14-dioxo-3,4,12,14- tetraidro-1H-pirano [3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il} N,N’,N’’,N’’’- {metanotetrailtetraquis [metilenopoli(oxietileno)oxi(1- oxoetileno)]}tetraglicinato (etirinotecano pegol), 10-hidroxi-camptotecina (HOCPT), 9-nitrocamptotecina (rubitecano), SN38 (7-etil-10- hidroxicamptotecina), e 10-hidroxi-9-nitrocamptotecina (CPT109), (R)-9- cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-((4-metilpiperidin-1-il) metil)-4,5- diidrooxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,15(1H,13H)-diona (elmotecano).
[00224] Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico não é um inibidor de aromatase. Em uma modalidade, o agente quimioterapêutico não é um agonista ou antagonista do receptor de estrógeno ou andrógeno.
[00225] Em uma modalidade, G1T38, ou um sal farmacêutico do mesmo, é administrado em uma forma de dosagem oral e combinado adicionalmente com o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos, incluindo, mas não limitados a, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF, por exemplo, vendidos como Neupogen (filgrastim), Neulasta (peg- filgrastim) ou lenograstim), fator estimulante de colônias de granulócitos- macrófagos (GM-CSF, por exemplo vendido como molgramostim e sargramostim (leucina)), M-CSF (fator de estimulação de colônias de macrófagos), trombopoietina (fator de desenvolvimento de crescimento de megacariócitos (MGDF), por exemplo, vendido como Romiplostim e Eltrombopag), interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (fator de inibição da adipogênese ou oprelvekin), SCF (fator de célula-tronco, fator de Steel, kit-ligante ou KL) e eritropoietina (EPO ) e seus derivados (vendidos como, por exemplo, epoetina-α como darbepoetina, Epocept, Nanokine,
87 / 184 Epofit, Epogen, Eprex, e Procrit; epoetina-β vendida como, por exemplo, NeoRecormon, Recormon e Micera), epoetina-delta (vendida como, por exemplo, Dynepo), epoetina-omega (vendida como, por exemplo, Epomax), epoetina- zeta (vendida como, por exemplo, Silapo e Retacrit) e também, por exemplo, Epocept, Epotrust, Erypro Safe, Repoitin, Vintor, Epofit, Erykine, Wepox, Espogen, Relipoietin, Shanpoietin, Zyrop e EPIAO).
[00226] Em uma modalidade, G1T38, ou um sal farmacêutico d mesmo, é administrado em uma forma de dosagem oral e ainda combinado com um inibidor de CDK7.
[00227] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor masculino, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor masculino, em que a administração de Composto II Forma B fornece no dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00228] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga)
88 / 184 para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00229] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de enzalutamide para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão de ((AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de enzalutamide para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00230] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dimaleato de afatinibe (Gilotrif) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dimaleato de afatinibe (Gilotrif) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável
89 / 184 médio é medida para Composto I no soro.
[00231] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alectinibe (Alecensa) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alectinibe (Alecensa) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00232] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ceritinibe (Zykadia) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ceritinibe (Zykadia) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00233] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
90 / 184 crizotinibe (Xalkori) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de crizotinibe (Xalkori) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00234] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de osimertinibe (Tagrisso) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de osimertinibe (Tagrisso) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00235] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de brigatinibe (Alunbrig) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior
91 / 184 a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de brigatinibe (Alunbrig) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00236] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de lorlatinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de lorlatinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00237] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss)
92 / 184 em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00238] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama HER2+, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama HER2+, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00239] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de PF7775 para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de PF7775 para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00240] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
93 / 184 alpelisibe para o tratamento de tumores sólidos, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisibe para o tratamento de tumores sólidos, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00241] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisibe para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisibe para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00242] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisibe para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma
94 / 184 quantidade eficaz de alpelisibe para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00243] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisibe (Aliqopa) para o tratamento de linfoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisibe (Aliqopa) para o tratamento de linfoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00244] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisibe (Aliqopa) para o tratamento do linfoma folicular, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisibe (Aliqopa) para o tratamento do linfoma folicular, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-
95 / 184 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00245] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisibe (Zydelig) para o tratamento da leucemia linfocítica crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisibe (Zydelig) para o tratamento da leucemia linfocítica crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00246] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisibe (Zydelig) para o tratamento de linfoma não de Hodgkin, incluindo linfoma não de Hodgkin de células B foliculares ou pequeno linfoma linfocítico, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisibe (Zydelig) para o tratamento de linfoma não de Hodgkin, incluindo linfoma não de Hodgkin de células B foliculares ou pequeno linfoma linfocítico, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00247] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II
96 / 184 Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento da leucemia linfocítica crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento da leucemia linfocítica crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00248] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento de linfoma, incluindo pequeno linfoma linfocítico, linfoma de células do manto, linfoma da zona marginal ou macroglobulinemia de Waldenström, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento de linfoma, incluindo pequeno linfoma linfocítico, linfoma de células do manto, linfoma da zona marginal ou macroglobulinemia de Waldenström, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00249] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
97 / 184 binimetinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de binimetinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00250] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cobimetinibe (Cotellic) para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cobimetinibe (Cotellic) para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00251] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de binimetinibe para o tratamento de câncer ovariano, em que a administração de
98 / 184 Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de binimetinibe para o tratamento de câncer ovariano, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00252] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00253] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22
99 / 184 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00254] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00255] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00256] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II
100 / 184 Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00257] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00258] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma
101 / 184 modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00259] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenibe (Tafinlar) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00260] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de encorafenibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de encorafenibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira
102 / 184 dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00261] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ipatasertibe para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama triplo negativo, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ipatasertibe para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama triplo negativo, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00262] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado (Zejula) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer epitelial do ovário ou câncer das trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado (Zejula) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer epitelial do ovário ou câncer das trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira
103 / 184 dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00263] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado (Zejula) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de niraparibe monoidratado (Zejula) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00264] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a
104 / 184 primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00265] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama com mutação BRCA1 ou BRCA2, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama com mutação BRCA1 ou BRCA2, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00266] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
105 / 184
[00267] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00268] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00269] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II
106 / 184 Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de câncer peritoneal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00270] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de talazoparibe para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de talazoparibe para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutor feminino, incluindo câncer de mama, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário ou câncer de trompas de falópio, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00271] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
107 / 184 talazoparibe para o tratamento de câncer de mama com mutação BRCA1 ou BRCA2, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de talazoparibe para o tratamento de câncer de mama com mutação BRCA1 ou BRCA2, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00272] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaratumabe para o tratamento de sarcoma de tecidos moles, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaratumabe para o tratamento de sarcoma de tecidos moles, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00273] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma
108 / 184 quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00274] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00275] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em
109 / 184 estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00276] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00277] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00278] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em
110 / 184 estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00279] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama HR+ HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama HR+ HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00280] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss)
111 / 184 em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00281] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama HR+ HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama HR+ HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00282] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00283] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
112 / 184 palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama metastático triplo negativo, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama metastático triplo negativo, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00284] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00285] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S- maleato de cabozantinibe (CometriqTM) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5.
113 / 184 Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S-maleato de cabozantinibe (CometriqTM) para o tratamento de câncer de tireóide, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00286] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S- maleato de cabozantinibe (CometriqTM) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S-maleato de cabozantinibe (CometriqTM) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00287] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de leucemia,
114 / 184 incluindo leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00288] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00289] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Erlotinibe (Tarceva®) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Erlotinibe (Tarceva®) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em
115 / 184 estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00290] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Gefitinibe (Iressa®) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Gefitinibe (Iressa®) para o tratamento de câncer de próstata, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00291] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda, leucemia eosinofílica crônica, síndrome hipereosinofílica ou leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda, leucemia eosinofílica crônica, síndrome hipereosinofílica ou leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
116 / 184
[00292] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00293] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama HER2+, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama HER2+, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00294] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de tumores, incluindo, entre outros, dermatofibrossarcoma protuberans e tumores estromais
117 / 184 gastrointestinais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de tumores, incluindo, entre outros, dermatofibrossarcoma protuberans e tumores estromais gastrointestinais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00295] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00296] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento da mastocitose sistêmica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma
118 / 184 modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento da mastocitose sistêmica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00297] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de nilotinibe (Tasigna) para o tratamento da leucemia mielóide crônica, incluindo leucemia mielóide crônica positiva no cromossomo Filadélfia (Ph+ CML), em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de nilotinibe (Tasigna) para o tratamento da leucemia mielóide crônica, incluindo leucemia mielóide crônica positiva no cromossomo Filadélfia (Ph+ CML), em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00298] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de pazopanibe (Votrient) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de
119 / 184 pazopanibe (Votrient) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00299] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de pazopanibe (Votrient) para o tratamento de sarcoma de tecidos moles, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de pazopanibe (Votrient) para o tratamento de sarcoma de tecidos moles, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00300] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de câncer colorretal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de câncer colorretal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos
120 / 184 (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00301] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de tumor estromal gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de tumor estromal gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00302] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de carcinoma hepatocelular, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de carcinoma hepatocelular, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00303] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de sorafenibe (Nexavar) para o tratamento de carcinoma, incluindo
121 / 184 carcinoma hepatocelular ou carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de tosilato de sorafenibe (Nexavar) para o tratamento de carcinoma, incluindo carcinoma hepatocelular ou carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00304] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de tumor estromal gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de tumor estromal gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00305] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma
122 / 184 modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00306] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00307] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento da doença de Erdheim-Chester, em que a administração fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento da doença de Erdheim-Chester, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável
123 / 184 médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00308] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento de melanoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00309] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de bosutinibe (Bosulif®) para o tratamento da leucemia mielóide crônica (CML), em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0- 24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de bosutinibe (Bosulif®) para o tratamento da leucemia mielóide crônica (CML), em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00310] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de
124 / 184 cloridrato de ponatinibe (Iclusig) para o tratamento da leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de ponatinibe (Iclusig) para o tratamento da leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielóide crônica, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00311] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00312] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma
125 / 184 modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00313] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00314] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer gastrointestinal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos
126 / 184 (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00315] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de pulmão, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de câncer de pulmão, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00316] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento do carcinoma de células renais, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00317] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de astrocitoma, incluindo astrocitoma
127 / 184 subependimário de células gigantes, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimus (Afinitor) para o tratamento de astrocitoma, incluindo astrocitoma subependimário de células gigantes, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00318] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00319] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada
128 / 184 em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00320] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de adenocarcinoma, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00321] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a
129 / 184 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00322] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de câncer colorretal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumabe para o tratamento de câncer colorretal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00323] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisqali) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisqali) para o tratamento de câncer de mama, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00324] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisqali) para o tratamento de câncer de mama HR+ e HER2-, em
130 / 184 que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisqali) para o tratamento de câncer de mama HR+ e HER2-, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00325] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de enasidenibe (Idhifa) para o tratamento da leucemia mielóide aguda, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de enasidenibe (Idhifa) para o tratamento da leucemia mielóide aguda, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00326] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de SCH772984 para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF ou melanoma NRAS-mutante, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma
131 / 184 quantidade eficaz de SCH772984 para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF ou melanoma NRAS-mutante, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00327] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma uveal, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma uveal, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0- 24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00328] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de câncer pancreático, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a
132 / 184 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
[00329] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de erdafitinibe para o tratamento de câncer urotelial, incluindo câncer urotelial metastático, em que a administração de Composto II Forma B fornece uma razão (AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/mg dose não superior a 5. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de Composto II Forma B é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de erdafitinibe para o tratamento de câncer urotelial, incluindo câncer urotelial metastático, em que a administração de Composto II Forma B fornece no Dia 22 após a primeira dosagem uma razão AUC(0-24ss) em estado estável médio (h*ng/mL))/contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3) não superior a 1,25. Em uma modalidade, a AUC(0-24ss) em estado estável médio é medida para Composto I no soro.
EXEMPLOS Exemplo 1. Coleta de dados de concentração plasmática de Composto I e Composto III versus tempo para Coorte de dosagem uma vez por dia (QD) e duas vezes por dia (BID) de Forma B de Composto II
[00330] Os pacientes foram inscritos em 1 de 2 coortes paralelas, de dosagem com escalonamento de dose, operando independentemente, com Forma B de Composto II, administrada continuamente uma vez por dia (QD) ou duas vezes por dia (BID) com alimento com fulvestrant em dose fixa (intramuscularmente a cada 14 dias por três primeiras injeções e, então, a cada 28 dias). Pacientes pré- ou perimenopausa também receberam goserelina pelo período de tratamento do estudo. Um agonista de LHR2 foi iniciado pelo menos 28 dias antes da primeira dose de Forma B, e os pacientes que estavam tomando outro agonista de LHRH foram transferidos para goserelina em Dia
1. Os pacientes foram divididos em seis coortes, recebendo uma dose uma vez
133 / 184 por dia (QD) de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ou 650 mg de Forma B, ou duas vezes por dia (BID), doses de 100 mg, 150 mg ou 200 mg de Forma B. A segunda dose em coortes BID não foi administrada na noite, até pelo menos 12 horas após a dose matinal inicial de Forma B. As coortes de dosagem para Forma B de Composto II são apresentadas na Tabela 1. Tabela 1. Coortes de Dosagem de Composto II de Forma B de Composto
II CoortesNúmero de indivíduos (N) Dosagem 1 6 200 mg QD 2 3 300 mg QD 3 3 400 mg QD 4 3 500 mg QD 5 3 650 mg QD 6 6 100 mg BID 7 3 150 mg BID 8 3 200 mg BID
[00331] As amostras de sangue foram coletadas nos seguintes pontos de tempo relativos à dose matinal de Forma B em Dia 1 e em Dia 29: pré-dose (0 hora) e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 (antes até a dose noturna em coortes BID) e 24 (antes da dose matinal do dia seguinte) horas após dosagem. Foi permitida uma janela de tempo de±5 minutos para amostras coletadas entre a pré-dose e 3 horas após dosagem de Forma B. Foi permitida uma janela de±15 minutos para amostras coletadas entre 4 a 12 horas após dosagem de Forma B. Foi permitida uma janela de±1 hora para a amostra coletada 24 horas após dosagem de Forma B. Amostras de sangue para níveis mínimos de PK de Composto I foram coletadas pré-dose no dia 8, dia 15 e 22 antes da administração matinal de Composto I. As concentrações plasmáticas de Composto I e seu metabólito, Composto III, foram medidas usando métodos validados.
Composto III
134 / 184
[00332] Análise da concentração plasmática versus os dados de tempo para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos padrão (PK) após a liberação oral foi realizada usando Phoenix WinNonlin versão 6,3, usando tempos reais de amostragem do sangue.
[00333] Os dados de concentração–tempo Dia 1 de Composto I para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 2 a 9. Tabela 2. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 1 20 N=6 Concentração 0 (ng/mL) mg
Q
D Média 0,00 8,42 13,6 20,2 25,0 16,8 11,6 8,28 6,29 3,61 SD 0,00 9,94 12,0 12,4 11,7 6,98 4,23 2,68 2,15 1,89 Min 0,00 0,828 0,896 4,34 5,47 8,26 5,96 4,59 3,47 1,71 Mediana 0,00 3,65 12,3 18,1 27,0 17,7 12,2 9,13 6,43 3,24 Max 0,00 26,0 36,0 40,0 39,7 24,8 17,2 11,0 8,88 6,67 CV% 118,1 87,9 61,4 46,7 41,5 36,6 32,4 34,2 52,2 Tabela 3. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 1300 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 0,00 22,9 16,9 27,1 32,031,622,719,915,58,09 SD 0,00 35,7 19,0 29,3 29,821,015,316,012,16,21 Min 0,000,834 5,84 7,16 10,27,415,514,834,481,69 Mediana0,00 3,73 5,96 13,4 19,843,128,118,113,58,48 Max 0,00 64,1 38,8 60,8 66,044,334,636,728,414,1 CV% 156,1112,6108,293,266,367,280,578,176,8 Tabela 4. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 24,0 Dia 1400 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 0,00 5,32 5,679,2114,020,115,510,67,69 3,27 SD 0,00 6,43 3,725,783,295,163,871,851,950,851 Min 0,000,9902,453,3511,214,411,49,455,55 2,40 Mediana0,00 2,26 4,839,3813,121,616,09,568,13 3,31 Max 0,00 12,7 9,7414,917,624,419,112,79,38 4,10
135 / 184 CV% 120,965,562,723,525,625,017,525,4 26,0
Tabela 5. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 1500 mg QD N = 4 Concentração (ng/mL) Média 0,0010,418,534,335,446,540,632,227,88,93 SD 0,006,226,4315,76,9417,69,536,597,634,07 Min 0,003,8411,624,827,726,327,723,318,96,38 Mediana0,0010,218,127,435,345,642,333,428,37,17 Max 0,0017,226,357,743,468,750,238,735,715,0 CV% 59,934,745,619,637,723,520,527,545,6
Tabela 6. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 1650 mg QD N = 6 Concentração (ng/mL) Média 0,0012,724,830,943,752,759,648,437,417,1 SD 0,0010,719,112,415,614,317,321,813,57,37 Min 0,002,838,9914,120,835,238,220,623,98,76 Mediana0,009,6819,131,643,549,860,347,937,316,0 Max 0,0033,257,650,166,370,380,778,553,628,4 CV% 84,076,839,935,627,229,045,036,143,0
Tabela 7. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 1100 mg BID N = 6 Concentração (ng/mL) Média 0,002,806,218,728,985,704,073,292,93 SD 0,002,091,683,074,142,971,901,431,63 Min 0,000,004,905,874,312,972,271,921,49 Mediana0,002,605,718,097,475,123,712,912,20 Max 0,006,429,5714,714,511,06,935,265,26 CV% 74,427,135,246,152,246,743,655,5
Tabela 8. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 1150 mg BID N = 3 Concentração (ng/mL) Média 0,004,6311,014,420,712,210,18,987,73 SD 0,004,437,028,858,084,482,642,332,22 Min 0,000,003,698,4812,28,897,536,655,71 Mediana0,005,0611,610,221,510,49,958,987,38
136 / 184 Max 0,008,8217,724,628,317,312,811,310,1 CV% 95,763,961,439,136,826,125,928,7 Tabela 9. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 1200 mg BID N = 4 Concentração (ng/mL) Média 0,005,799,4212,815,515,58,946,615,64 SD 0,004,815,416,8310,78,343,713,432,40 Min 0,000,001,373,143,075,284,492,773,83 Mediana0,006,1311,814,814,917,19,136,334,89 Max 0,0010,912,718,429,022,613,011,08,94 CV% 83,157,553,569,253,841,551,942,6
[00334] Os dados de D1 de concentração-tempo para Composto III metabólito para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 10 a 17. Tabela 10. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 1200 mg QD N = 6 Concentração (ng/mL) Média 0,00 1,51 2,79 3,50 4,11 2,30 1,33 0,693 0,390 0,123 SD 0,00 2,03 2,10 2,02 2,48 1,79 0,846 0,576 0,448 0,300 Min 0,00 0,00 0,00 0,800 1,02 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Mediana0,00 0,665 2,74 3,51 3,79 2,03 1,31 0,830 0,273 0,00 Max 0,00 5,02 6,43 6,83 7,82 5,23 2,47 1,32 0,962 0,736 CV% 134,4 75,3 57,7 60,4 77,8 63,8 83,1 114,9 244,9 Tabela 11. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 1 300 mg QD N=3 Concentração (ng/mL) Média 0,00 2,41 2,52 3,40 4,00 4,04 2,80 2,27 1,30 0,455 SD 0,00 3,33 2,37 2,35 2,15 2,64 2,36 2,21 1,47 0,432 Min 0,00 0,00 0,974 1,78 1,82 1,19 0,643 0,517 0,00 0,00 Mediana 0,00 1,01 1,33 2,33 4,08 4,53 2,44 1,54 1,01 0,506 Max 0,00 6,21 5,25 6,09 6,11 6,40 5,33 4,75 2,89 0,859 CV% 138,5 94,2 69,0 53,6 65,3 84,3 97,3 112,8 94,9 Tabela 12. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 1.
137 / 184 Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 1400 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 0,00 2,61 1,33 2,46 3,02 3,83 2,33 1,13 0,6680,00 SD 0,00 3,72 0,5481,200,9220,8200,5220,3450,1380,00 Min 0,00 0,00 0,7191,15 1,96 3,02 1,79 0,7280,5460,00 Mediana0,000,960 1,49 2,70 3,51 3,81 2,38 1,31 0,6400,00 Max 0,00 6,87 1,78 3,52 3,60 4,66 2,83 1,34 0,8180,00 CV% 142,5 41,2 49,0 30,5 21,4 22,4 30,6 20,7
Tabela 13. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 1500 mg QD N = 4 Concentração (ng/mL) Média 0,002,764,47 6,14 6,867,695,62 3,71 2,49 0,806 SD 0,001,101,570,7511,341,501,590,8360,7020,211 Min 0,001,313,12 5,22 5,126,004,11 2,59 1,62 0,611 Mediana0,002,974,26 6,15 6,997,865,31 3,83 2,57 0,787 Max 0,003,816,24 7,03 8,369,037,77 4,58 3,21 1,04 CV% 39,835,1 12,2 19,519,628,2 22,6 28,2 26,1
Tabela 14. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 24,0 Dia 1650 mg QD N = 6 Concentração (ng/mL) Média 0,00 2,73 4,016,138,359,6910,16,635,12 2,17 SD 0,00 1,70 1,932,282,442,493,983,052,42 1,87 Min 0,000,5161,752,763,465,295,564,062,910,609 Mediana0,00 2,77 3,816,439,2210,08,665,324,41 1,51 Max 0,00 5,50 6,909,249,9212,816,511,48,45 5,60 CV% 62,4 48,237,229,325,739,446,047,2 86,1
Tabela 15. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 1100 mg BID N = 6 Concentração (ng/mL) Média 0,000,248 1,04 1,41 1,25 0,4710,2190,000,0917 SD 0,000,4120,2810,2600,5770,5400,3400,00 0,225 Min 0,00 0,00 0,723 1,11 0,616 0,00 0,00 0,00 0,00 Mediana0,00 0,00 1,00 1,42 1,13 0,382 0,00 0,00 0,00 Max 0,000,977 1,49 1,70 2,12 1,23 0,6920,00 0,550 CV% 165,9 26,9 18,4 46,2 114,7155,3 244,9
Tabela 16. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para
138 / 184 Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 1150 mg BID N = 3 Concentração (ng/mL) Média 0,00 1,03 2,33 2,60 2,47 1,59 1,02 0,7300,503 SD 0,000,8920,6871,020,6690,3130,1370,1690,453 Min 0,00 0,00 1,58 1,63 1,72 1,24 0,8700,543 0,00 Mediana0,00 1,52 2,48 2,50 2,70 1,67 1,05 0,7760,628 Max 0,00 1,57 2,93 3,67 3,00 1,85 1,14 0,8720,880 CV% 86,6 29,5 39,4 27,1 19,8 13,5 23,2 90,2 Tabela 17. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 1200 mg BID N = 4 Concentração (ng/mL) Média 0,00 1,15 1,66 2,27 2,432,39 1,27 0,6630,357 SD 0,000,9691,120,9721,111,250,5030,5210,415 Min 0,00 0,00 0,000,9081,031,400,822 0,00 0,00 Mediana0,00 1,30 2,11 2,49 2,572,04 1,16 0,7020,328 Max 0,00 2,00 2,42 3,21 3,564,07 1,94 1,25 0,771 CV% 84,3 67,7 42,8 45,852,5 39,6 78,5 116,2
[00335] Os dados de Dia 29 de concentração-tempo de Composto I para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 18 a 25. Tabela 18. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 29200 mg QD N = 5 Concentração (ng/mL) N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 Média 4,055,126,9212,517,518,514,611,18,466,01 SD 1,932,132,174,487,1810,311,27,975,454,14 Min 2,062,043,305,905,464,353,503,142,292,54 Mediana4,105,357,2711,818,817,912,18,708,324,90 Max 6,067,839,1216,724,232,031,823,117,010,6 CV% 47,741,631,435,741,155,676,871,964,468,9 Tabela 19. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 29300 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 13,916,222,631,044,935,931,525,626,414,4 SD 10,88,3215,921,324,610,29,7312,911,78,29
139 / 184 Min 7,168,328,5012,527,524,521,017,518,88,50 Mediana8,2415,419,526,334,239,233,318,920,510,9 Max 26,324,939,954,373,044,040,240,539,823,9 CV% 77,451,370,468,654,728,330,950,344,257,4
Tabela 20. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 29400 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 6,808,0711,114,217,018,917,014,211,86,26 SD 4,114,055,876,519,3710,59,486,546,302,97 Min 2,373,434,386,696,246,946,256,664,842,98 Mediana7,529,8813,417,221,223,220,517,113,57,04 Max 10,510,915,418,623,526,724,218,717,18,77 CV% 60,550,253,146,055,255,755,846,253,347,5
Tabela 21. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 29500 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) Média 14,421,234,240,341,841,534,126,724,412,5 SD 2,147,159,166,868,454,544,432,172,081,90 Min 12,016,525,333,032,236,430,025,322,010,4 Mediana15,317,633,841,444,943,233,525,625,213,0 Max 16,029,443,646,648,245,038,829,225,914,1 CV% 14,833,826,817,020,210,913,0 8,1 8,5 15,2
Tabela 22. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,024,0 Dia 29650 mg QD N = 3 Concentração (ng/mL) N= 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Média 20,920,925,928,433,158,866,058,146,324,3 SD 8,8512,412,815,815,229,132,228,523,95,02 Min 11,412,116,817,222,338,243,237,929,420,7 Mediana22,520,925,928,433,158,866,058,146,324,3 Max 28,929,634,939,543,879,388,778,263,227,8 CV% 42,359,349,555,646,049,548,849,151,620,7
Tabela 23. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 29100 mg BID N = 5 Concentração (ng/mL)
140 / 184 Média 4,359,2511,010,510,58,827,456,237,16 SD 3,136,426,486,125,554,473,803,173,43 Min 1,541,792,944,405,144,103,612,882,37 Mediana4,139,3411,88,319,268,116,575,448,36 Max 9,2015,719,620,519,816,213,811,410,1 CV% 72,069,458,958,453,050,751,050,947,9 Tabela 24. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 29150 mg BID N = 3 Concentração (ng/mL) Média 26,237,641,346,050,238,036,732,228,5 SD 22,116,921,027,028,825,527,224,425,9 Min 9,0327,024,625,730,520,315,813,010,2 Mediana18,528,734,335,636,926,526,923,817,3 Max 51,157,064,976,683,267,267,459,758,1 CV% 84,244,951,058,757,367,074,076,090,6 Tabela 25. Resumo da concentração de Composto I (ng/mL) para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto I Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 Dia 29200 mg BID N = 3 Concentração (ng/mL) Média 9,749,2312,015,221,119,014,618,619,8 SD 6,494,105,847,5111,910,47,1717,618,4 Min 5,475,105,567,497,697,607,365,616,32 Mediana6,549,2913,315,625,121,114,811,712,4 Max 17,213,317,022,530,528,121,738,640,8 CV% 66,644,448,849,456,555,049,194,292,8
[00336] Os dados de tempo de concentração de Dia 29 para Composto III metabólito para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 26 a 33. Tabela 26. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 29 200 N=5 Concentração mg (ng/mL)
QD N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 Média 0,343 0,968 1,43 2,39 2,82 2,35 1,73 1,12 0,803 0,670 SD 0,511 0,868 0,624 1,06 1,47 2,26 1,90 1,07 0,903 0,708 Min 0,00 0,00 0,685 0,856 0,864 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Mediana 0,00 0,890 1,53 2,28 2,52 1,99 1,41 0,891 0,890 0,600 Max 1,14 2,34 2,30 3,80 4,84 6,11 4,96 2,85 2,20 1,41 CV% 148,7 89,7 43,5 44,4 51,9 96,1 110,0 96,1 112,5 105,6 Tabela 27. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para
141 / 184 Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 24,0 Dia 29300 N = 3 Concentração mg (ng/mL)
QD Média 1,66 2,01 3,28 4,08 5,23 4,39 4,003,062,47 1,45 SD 1,45 0,9850,6770,7970,4660,9001,891,791,510,991 Min 0,677 1,01 2,50 3,17 4,70 3,64 2,311,561,130,782 Mediana0,976 2,03 3,63 4,44 5,44 4,15 3,652,582,180,983 Max 3,32 2,98 3,71 4,64 5,56 5,39 6,055,054,11 2,59 CV% 87,3 49,1 20,6 19,5 8,9 20,5 47,358,661,1 68,3 Tabela 28. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 400 N=3 Concentração 29 mg (ng/mL)
QD Média 0,914 1,67 2,23 2,77 3,05 3,31 2,48 1,98 1,59 0,815 SD 0,202 0,465 0,903 0,612 0,707 1,08 0,748 0,424 0,597 0,105 Min 0,681 1,32 1,64 2,26 2,24 2,55 1,84 1,50 1,02 0,707 Median 1,02 1,50 1,78 2,61 3,40 2,84 2,29 2,12 1,54 0,821 a Max 1,04 2,20 3,27 3,45 3,52 4,54 3,30 2,31 2,21 0,916 CV% 22,1 27,8 40,5 22,1 23,2 32,5 30,2 21,4 37,5 12,8 Tabela 29. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 24,0 Dia 29500 N = 3 Concentração mg (ng/mL)
QD Média 1,76 2,98 4,39 5,905,77 4,18 3,56 2,66 2,33 1,24 SD 0,5220,8200,8471,661,970,6860,2510,1910,2250,316 Min 1,41 2,06 3,61 4,664,04 3,55 3,30 2,52 2,10 0,959 Mediana 1,51 3,23 4,26 5,255,37 4,07 3,58 2,59 2,34 1,17 Max 2,36 3,64 5,29 7,797,91 4,91 3,80 2,88 2,55 1,58 CV% 29,7 27,5 19,3 28,234,1 16,4 7,0 7,2 9,7 25,5 Tabela 30. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,012,0 24,0 Dia 29650 N = 3 Concentração mg (ng/mL)
QD N= 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Média 2,222,493,143,894,787,578,648,026,06 3,04
142 / 184 SD 1,011,701,821,801,923,204,894,783,730,778 Min 1,301,281,852,613,425,305,184,643,42 2,49 Mediana2,062,493,143,894,787,578,648,026,06 3,04 Max 3,303,694,425,166,149,8312,111,48,69 3,59 CV% 45,568,658,046,440,242,356,659,661,5 25,6 Tabela 31. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 29 100 N = 5 Concentração mg (ng/mL)
BID Média 0,451 1,26 1,79 1,60 1,50 1,15 0,8370,6760,840 SD 0,473 1,27 1,08 0,7370,6580,5330,5850,4910,845 Min 0,00 0,00 0,7400,8380,8550,608 0,00 0,00 0,00 Mediana0,542 1,37 1,56 1,30 1,14 1,07 0,8240,643 1,03 Max 1,13 2,90 3,11 2,47 2,43 1,83 1,55 1,33 1,97 CV% 104,7100,9 60,6 46,2 44,0 46,2 69,8 72,6 100,6 Tabela 32. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 29 150 N = 3 Concentração mg (ng/mL)
BID Média 2,90 4,645,315,875,763,89 3,32 2,76 2,22 SD 4,01 3,493,674,965,583,82 3,58 3,15 2,62 Min 0,00 2,332,852,932,371,430,9280,5970,506 Mediana 1,23 2,933,553,092,721,94 1,59 1,30 0,914 Max 7,48 8,669,5311,612,28,29 7,44 6,37 5,23 CV% 138,175,369,184,596,898,3108,0114,3118,1 Tabela 33. Resumo da concentração de Composto III (ng/mL) para Coorte 7 (200 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto III Tempo (h) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Dia 29 200 N = 3 Concentração mg (ng/mL)
BID Média 0,940 1,19 1,61 1,85 2,25 2,19 1,58 2,01 2,03 SD 0,8240,1850,4360,6060,6820,8560,519 1,70 1,83 Min 0,00 1,00 1,35 1,49 1,48 1,28 1,10 0,9860,746 Mediana 1,28 1,20 1,36 1,51 2,51 2,31 1,51 1,06 1,21 Max 1,54 1,37 2,11 2,55 2,77 2,98 2,13 3,97 4,12 CV% 87,7 15,6 27,1 32,8 30,3 39,1 32,8 84,9 90,3
[00337] Os dados dos dias 8, 15 e 22 de concentração mínima de Composto I para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 34 a 41. Tabela 34. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para
143 / 184
Coorte 1 (200 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 200 mg QD Analito = N = 6 Concentração Composto I (ng/mL) Média 4,93 5,56 6,24 SD 2,31 4,37 3,82 Min 2,80 1,86 2,43 Mediana 4,22 4,59 5,32 Max 8,79 13,5 11,1 CV% 46,8 78,6 61,2
Tabela 35. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 300 mg QD Analito = N=3 Concentração Composto I (ng/mL) Média 14,0 16,7 16,4 SD 7,01 9,50 12,2 Min 5,92 5,96 7,92 Mediana 17,3 19,9 10,9 Max 18,7 24,1 30,4 CV% 50,2 57,0 74,4
Tabela 36. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 400 mg QD Analito = N = 3 Concentração Composto I (ng/mL) Média 5,63 6,66 9,34 SD 1,56 3,09 3,04 Min 3,87 4,46 5,91 Mediana 6,16 5,33 10,4 Max 6,85 10,2 11,7 CV% 27,7 46,4 32,5
Tabela 37. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 500 mg QD Analito = N = 4 Concentração Composto I (ng/mL) N 3 4 3 Média 17,1 23,8 19,8 SD 6,45 8,76 6,70 Min 10,6 14,5 14,4 Mediana 17,2 23,9 17,7 Max 23,5 32,8 27,3 CV% 37,7 36,8 33,8
Tabela 38. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B).
144 / 184 Dia 8 15 22 650 mg QD Analito = N=6 Concentração Composto I (ng/mL) N= 6 3 3 Média 28,9 25,7 30,3 SD 10,6 5,98 11,6 Min 17,0 19,1 23,3 Mediana 28,3 27,4 24,0 Max 43,9 30,7 43,7 CV% 36,8 23,2 38,2 Tabela 39. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 100 mg BID Analito = N = 6 Concentração Composto I (ng/mL) Média 8,78 8,92 5,70 SD 7,81 7,07 3,45 Min 3,29 3,31 2,34 Mediana 5,49 6,34 4,42 Max 23,7 22,0 10,9 CV% 88,9 79,3 60,5 Tabela 40. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 150 mg BID Analito = N = 3 Concentração Composto I (ng/mL) Média 26,8 24,8 20,6 SD 13,5 10,2 8,55 Min 17,4 15,5 15,5 Mediana 20,6 23,3 15,9 Max 42,3 35,7 30,5 CV% 50,6 41,0 41,4 Tabela 41. Resumo da concentração mínima de Composto I (ng/mL) para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 200 mg BID Analito = N = 3 Concentração Composto I (ng/mL) N= 3 2 3 Média 9,41 11,0 7,11 SD 9,27 7,49 7,83 Min 1,72 5,71 0,00 Mediana6,82 11,0 5,83 Max 19,7 16,3 15,5 CV% 98,4 68,0 110,0
[00338] Os dados de Dias 8, 15 e 22 de concentração mínima do Composto III metabólito para todas as coortes são apresentados nas Tabelas
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42 a 49. Tabela 42. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 200 mg QD Analito = N=6 Concentração Composto III (ng/mL) Média 0,453 0,554 0,628 SD 0,588 0,575 0,693 Min 0,00 0,00 0,00 Mediana 0,285 0,572 0,555 Max 1,48 1,57 1,37 CV% 129,9 103,8 110,4
Tabela 43. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 300 mg QD Analito = N = 3 Concentração Composto III (ng/mL) Média 1,19 1,80 1,72 SD 0,435 1,09 1,34 Min 0,7420,8350,924 Mediana 1,22 1,57 0,975 Max 1,61 2,98 3,27 CV% 36,5 60,7 77,8
Tabela 44. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 400 mg QD Analito = N=3 Concentração Composto III (ng/mL) Média 0,4060,435 0,729 SD 0,3640,377 0,210 Min 0,00 0,00 0,515 Mediana0,5150,640 0,736 Max 0,7020,665 0,935 CV% 89,6 86,7 28,8
Tabela 45. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 500 mg QD Analito = N = 4 Concentração Composto III (ng/mL) N 3 4 3 Média 1,71 2,07 1,73 SD 0,2380,6360,332 Min 1,53 1,33 1,50 Mediana 1,62 2,15 1,58 Max 1,98 2,66 2,11 CV% 13,9 30,7 19,2
146 / 184
Tabela 46. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B). Dia 8 15 22 650 mg QD Analito = N=6 Concentração Composto III (ng/mL) N= 6 3 3 Média 3,55 3,13 3,70 SD 1,48 0,740 1,73 Min 1,65 2,28 2,34 Mediana 3,79 3,52 3,11 Max 4,96 3,60 5,65 CV% 41,8 23,6 46,8
Tabela 47. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 100 mg BID Analito = N = 6 Concentração Composto III (ng/mL) Média 1,17 0,8980,734 SD 1,94 0,8490,883 Min 0,00 0,00 0,00 Mediana0,4810,8950,403 Max 4,99 1,98 1,83 CV% 165,7 94,5 120,2
Tabela 48. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 150 mg BID Analito = N = 3 Concentração Composto III (ng/mL) Média 2,62 2,34 2,17 SD 2,08 1,66 1,81 Min 1,35 0,962 1,02 Mediana1,48 1,88 1,23 Max 5,02 4,18 4,26 CV% 79,6 70,8 83,6
Tabela 49. Resumo da concentração mínima de Composto III (ng/mL) para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B). Dia 8 15 22 200 mg BID Analito = N = 3 Concentração Composto III (ng/mL) N= 3 2 3 Média 1,03 1,50 1,05 SD 1,36 0,9521,02 Min 0,00 0,8230,00 Mediana0,518 1,50 1,12 Max 2,57 2,17 2,04 CV% 132,0 63,6 97,0
147 / 184 Exemplo 2. Cálculo de parâmetros farmacocinéticos para Composto I em Coortes de dosagem uma vez por dia (QD) e duas vezes por dia (BID) de Forma B de Composto II
[00339] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir dos dados de concentração versus tempo obtidos em Exemplo 1 para cada um dos coortes de dosagem de Forma B de Composto II acima QD (dosados com 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ou 650 mg) e BID (doses de 100 mg, 150 mg ou 200 mg): Cmax – a concentração plasmática máxima observada determinada a partir dos dados de concentração plasmática versus tempo obtidos em Dia 1 e Dia 29, como aplicável; Tmax – o tempo para atingir a concentração plasmática de pico observado a partir dos dados de concentração plasmática versus tempo obtidos em Dia 1 e Dia 29, como aplicável; AUC – curva de área sob a concentração plasmática versus tempo durante um intervalo de dosagem em Dia 1 e Dia 29, como aplicável; e Racc – taxa de acumulação calculada como AUCDia 29/AUCDia 1.
[00340] Os parâmetros farmacocinéticos de Dia 1 do Composto I para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 50 a 57. Tabela 50. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1200 mg QD N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 25,5 4,17 215 SD 10,8 0,983 91,5 Min 8,26 3,00 98,9 Mediana 27,0 4,00 232 Max 40,0 6,00 355 CV% 42,5 23,6 42,5 Tabela 51. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1300 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 40,2a 4,67 413a SD 28,1 1,15 266 Min 10,2 4,00 106
148 / 184 Mediana 44,3 4,00 554 Max 66,0 6,00 580 CV% 70,0 24,7 64,4 a Cmax de 55,2 e AUCúltima de 567 obtidas com exclusão de dados de pacientes que vomitaram imediatamente após a administração.
Tabela 52. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1400 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 20,1 6,00 202 SD 5,16 0,00 39,2 Min 14,4 6,00 177 Mediana 21,6 6,00 183 Max 24,4 6,00 248 CV% 25,6 0,0 19,4 Tabela 53. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1500 mg QD N = 4 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 48,9 5,75 577 SD 16,7 2,06 121 Min 27,8 3,00 403 Mediana 49,6 6,00 611 Max 68,7 8,00 684 CV% 34,2 35,9 21,0 Tabela 54. Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1650 mg QD N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 62,5 7,67 799 SD 17,8 1,97 224 Min 38,2 4,00 482 Mediana 67,0 8,00 805 Max 80,7 10,0 1040 CV% 28,5 25,6 28,0 Tabela 55. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1100 mg BID N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 10,2 3,17 59,7 SD 3,15 0,753 20,1 Min 7,25 2,00 42,8 Mediana 8,95 3,00 53,1 Max 14,7 4,00 92,6 CV% 30,8 23,8 33,6 Tabela 56. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1150 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL)
149 / 184 Média 21,7 3,67 130 SD 8,43 0,577 23,7 Min 12,2 3,00 103 Mediana 24,6 4,00 141 Max 28,3 4,00 146 CV% 38,9 15,7 18,2 Tabela 57. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 7 (200 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto IDia 1200 mg BID N = 4 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 17,3 5,00 118 SD 10,3 1,15 62,1 Min 5,28 4,00 37,9 Mediana 17,6 5,00 125 Max 29,0 6,00 185 CV% 59,6 23,1 52,6
[00341] Os parâmetros farmacocinéticos de Dia 29 para Composto I para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 58 a 65. Tabela 58. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 29. 200 mg QD N = 5 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL)((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 20,4 4,20 229 1,17 SD 9,52 1,10 126 0,362 Min 5,90 3,00 73,2 0,740 Mediana 21,3 4,00 227 1,15 Max 32,0 6,00 407 1,72 CV% 46,6 26,1 55,0 31,1 Tabela 59. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 29. 300 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL)((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 47,0a 6,00 592 2,03 SD 23,4 3,46 203 1,39 Min 27,5 4,00 384 1,04 Mediana 40,5 4,00 604 1,42 Max 73,0 10,0 789 3,62 CV% 49,9 57,7 34,2 68,6 Tabela 60. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 29. 400 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL) ((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 19,0 5,33 278 1,35 SD 10,6 1,15 142 0,639 Min 6,94 4,00 115 0,653 Mediana 23,5 6,00 348 1,50 Max 26,7 6,00 371 1,90 CV% 55,7 21,7 50,9 47,2
150 / 184
Tabela 61. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 29. 500 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL) ((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 43,2 5,33 607 1,12 SD 6,10 1,15 47,3 0,300 Min 36,4 4,00 570 0,932 Mediana 45,0 6,00 591 0,965 Max 48,2 6,00 660 1,47 CV% 14,1 21,7 7,8 26,7
Tabela 62. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 29. 650 mg QD N = 2 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL) ((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 43,2 5,33 607 1,12 SD 6,10 1,15 47,3 0,300 Min 36,4 4,00 570 0,932 Mediana 45,0 6,00 591 0,965 Max 48,2 6,00 660 1,47 CV% 14,1 21,7 7,8 26,7
Tabela 63. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 29. 100 mg BID N = 5 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL)((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 12,3 4,40 101 1,90 SD 6,01 4,39 51,8 0,851 Min 5,14 1,00 41,1 0,931 Mediana 11,8 3,00 88,2 2,06 Max 20,5 12,0 183 2,96 CV% 49,0 99,8 51,5 44,7
Tabela 64. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 29. 150 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL)((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 50,2 4,00 455 3,88 SD 28,8 0,00 299 3,33 Min 30,5 4,00 235 1,66 Mediana 36,9 4,00 334 2,28 Max 83,2 4,00 795 7,71 CV% 57,3 0,0 65,7 85,7
Tabela 65. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto I para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 29. 200 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima Racc (ng/mL) (h) (h*ng/mL)((h*ng/mL) / (h*ng/mL)) Média 26,3 6,67 197 2,06 SD 16,9 4,62 113 0,128 Min 7,69 4,00 79,8 1,91 Mediana 30,5 4,00 205 2,11 Max 40,8 12,0 306 2,15
151 / 184 CV% 64,4 69,3 57,5 6,2
[00342] Os parâmetros farmacocinéticos de Dia 1 para Composto III para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 66 a 73. Tabela 66. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1200 mg QD N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 4,18 4,17 23,7 SD 2,41 0,983 19,6 Min 1,27 3,00 5,29 Mediana 3,88 4,00 21,3 Max 7,82 6,00 58,5 CV% 57,6 23,6 82,7 Tabela 67. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1300 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 4,81 3,67 43,1 SD 2,59 2,52 28,5 Min 1,82 1,00 10,9 Mediana 6,21 4,00 53,1 Max 6,40 6,00 65,2 CV% 53,9 68,6 66,1 Tabela 68. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1400 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 4,85 4,33 25,6 SD 1,93 2,89 6,81 Min 3,02 1,00 17,8 Mediana 4,66 6,00 29,2 Max 6,87 6,00 29,8 CV% 39,8 66,6 26,6 Tabela 69. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1500 mg QD N = 4 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 7,98 5,50 77,7 SD 1,13 1,00 12,9 Min 6,84 4,00 61,6 Mediana 8,03 6,00 79,0 Max 9,03 6,00 91,4 CV% 14,2 18,2 16,7 Tabela 70. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1650 mg QD N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL)
152 / 184 Média 10,9 6,67 123 SD 3,71 1,63 40,1 Min 5,56 4,00 61,8 Mediana 10,4 7,00 125 Max 16,5 8,00 174 CV% 34,2 24,5 32,6 Tabela 71. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1100 mg BID N = 6 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 1,59 3,17 5,37 SD 0,343 0,753 2,32 Min 1,11 2,00 2,87 Mediana 1,60 3,00 5,18 Max 2,12 4,00 8,61 CV% 21,6 23,8 43,3 Tabela 72. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 1. Composto IIIDia 1150 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 3,20 3,00 16,5 SD 0,409 1,00 0,929 Min 2,93 2,00 15,7 Mediana 3,00 3,00 16,3 Max 3,67 4,00 17,5 CV% 12,8 33,3 5,6 Tabela 73. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 1.
Composto IIIDia 1200 mg BID N = 4 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 2,87 4,75 17,2 SD 1,19 1,50 8,49 Min 1,40 3,00 6,18 Mediana 3,00 5,00 18,6 Max 4,07 6,00 25,4 CV% 41,6 31,6 49,5
[00343] Os parâmetros farmacocinéticos de Dia 29 para Composto III para todas as coortes são apresentados nas Tabelas 74 a 81. Tabela 74. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 1 (200 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29200 mg QD N = 5 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 3,14 4,20 27,9 SD 1,96 1,10 23,5 Min 0,864 3,00 1,97 Mediana 2,52 4,00 25,4 Max 6,11 6,00 64,2
153 / 184 CV% 62,3 26,1 84,3
Tabela 75. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 2 (300 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29300 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 5,44 5,33 66,2 SD 0,683 2,31 27,6 Min 4,70 4,00 45,1 Mediana 5,56 4,00 56,1 Max 6,05 8,00 97,5 CV% 12,6 43,3 41,7
Tabela 76. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 3 (400 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29400 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 3,50 5,33 42,6 SD 0,999 1,15 11,4 Min 2,55 4,00 32,2 Mediana 3,40 6,00 40,9 Max 4,54 6,00 54,7 CV% 28,6 21,7 26,7
Tabela 77. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 4 (500 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29500 mg QD N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 5,98 3,67 66,4 SD 1,71 0,577 5,73 Min 4,66 3,00 59,8 Mediana 5,37 4,00 69,6 Max 7,91 4,00 69,8 CV% 28,6 15,7 8,6
Tabela 78. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 5 (650 mg QD de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29650 mg QD N = 2 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 8,70 7,00 125 SD 4,81 1,41 62,2 Min 5,30 6,00 80,6 Mediana 8,70 7,00 125 Max 12,1 8,00 169 CV% 55,3 20,2 49,9
Tabela 79. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 6 (100 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29100 mg BID N = 5 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 1,89 4,40 13,0 SD 0,977 4,34 7,91 Min 0,855 2,00 3,45 Mediana 1,56 2,00 9,86
154 / 184 Max 3,11 12,0 21,6 CV% 51,8 98,5 60,8 Tabela 80. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 7 (150 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29150 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 6,23 3,00 47,9 SD 5,18 1,00 46,0 Min 2,93 2,00 19,4 Mediana 3,55 3,00 23,3 Max 12,2 4,00 101 CV% 83,2 33,3 96,1 Tabela 81. Dados farmacocinéticos não compartimentais de Composto III para Coorte 8 (200 mg BID de Forma B) em Dia 29. Composto IIIDia 29200 mg BID N = 3 Cmax Tmax AUCúltima (ng/mL) (h) (h*ng/mL) Média 2,79 6,33 22,0 SD 1,32 4,93 8,01 Min 1,49 3,00 15,2 Mediana 2,77 4,00 20,1 Max 4,12 12,0 30,8 CV% 47,1 77,9 36,4
[00344] Tabelas 82A, 82B e 82C apresentam características de linha base e disposição do paciente para todas as coortes de dosagem estudadas. Tabela 82A. Características de linha base Dose (mg) Idade, ECOG PS, n (%) Estado da menopausa, n (%) Metástase anos 0 1 Pré/peri pós-menopausa visceral, n (%) medianos menopausa (faixa) 200 QD (n=6) 58 4 2 1 5 4 (44, 69) (67) (33) (17) (83) (67) 300 QD (n=3) 46 1 2 0 3 3 (45, 72) (33) (67) (100) (100) 400 QD (n=3) 55 3 0 1 2 3 (50, 59) (100) (33) (67) (100) 500 QD (n=3) 54 3 0 1 2 3 (25, 63) (100) (33) (67) (100) 650 QD (n=6) 63 5 1 0 6 6 (56, 65) (83) (17) (100) (100) 100 BID (n=6) 61 5 1 1 5 5 (47, 67) (83) (17) (17) (83) (83) 150 BID (n=3) 55 2 1 1 2 2 (40, 59) (67) (33) (33) (67) (67) 200 BID (n=3) 53 3 0 1 2 2 (47, 63) (100) (33) (67) (67) Todas 59 26 7 6 27 25 coortes(n=33) (25, 72) (79) (21) (18) (82) (76) Tabela 82B. Características de linha base, Continuação
155 / 184 Dose (mg) Linhas de terapia anteriores, mediana(faixa) Terapia prévia com Total Endócrino Quimioterapia inibidores de aromatase, n (%) 200 QD (n=6) 2 2 0,5 5 (2-4) (1-2) (0-2) (83) 300 QD (n=3) 3 1 2 1 (1-3) (1-3) (0-2) (33) 400 QD (n=3) 3 2 1 3 (3-4) (1-3) (1-2) (100) 500 QD (n=3) 3 2 1 2 (2-3) (1-2) (1-1) (67) 650 QD (n=6) 3,5 2 2 3 (3-8) (1-5) (1-3) (75) 100 BID (n=6) 2 1 1 2 (1-3) (0-2) (1-3) (33) 150 BID (n=3) 5 3 2 3 (5-6) (3-3) (2-3) (100) 200 BID (n=3) 5,5 3,5 1,5 1 (3-8) (2-5) (1-2) (50) Todas 3 2 1 20 coortes(n=33) (1-8) (0-5) (1-3) (67) Tabela 82C. Disposição do paciente Dose (mg) Tratamento em Interrompido curso Total Evento adverso Progressão da Decisão doença Paciente 200 QD (n=6) 3 (50) 3 (50) 0 2 1 300 QD (n=3) 2 (67) 1 (33) 0 1 0 400 QD (n=3) 2 (67) 1 (33) 0 1 0 500 QD (n=3) 2 (67) 1 (33) 0 1 0 650 QD (n=6) 6 (100) 0 0 0 0 100 BID (n=6) 3 (50) 3 (50) 0 2 1 150 BID (n=3) 3 (50) 3 (50) 0 2 1 200 BID (n=3) 3 (50) 3 (50) 0 0 0 Todas 22 (67) 11 (33) 0 10 1 coortes(n=33)
[00345] Tabela 83 apresenta um resumo dos eventos adversos para todas as coortes de dosagem, por grau e frequência de CTCAE. Tabela 83. Eventos adversos por Grau e Frequência de CTCAE Febril neutropenia Trombocitopenia GGT aumentado BUN aumentado AST aumentado SCr aumentado Aumento ALT Metrorragia Neutropenia Leucopenia Hematuria Linfopenia Estomatite Dose (mg) Diarréia Anemia Vômito Náusea Fadiga 200 4 4 0 1 0 3 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0
QD 300 3 2 2 2 2 1 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0
QD 400 3 0 3 2 3 2 2 1 1 1 0 0 1 0 1 0 0 0
QD 500 3 1 3 1 1 2 1 3 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0
QD 650 2 2 3 4 5 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
QD
156 / 184 100 4 3 2 1 0 2 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0
BID 150 3 3 1 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 0 0 1 1
BID 200 2 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
BID Total Grau 1 6 4 8 6 5 3 5 5 5 1 2 2 0 0 0 0 0 0 Grau 2 7 9 7 8 3 2 3 2 0 1 0 0 1 0 1 1 1 1 Grau 3 9 3 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 Grau 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Todos 24 16 15 14 12 11 8 7 5 2 2 2 1 1 1 1 1 1 graus Exemplo 3. Cálculo de parâmetros farmacocinéticos para Composto I para administração de uma dose única de Forma B de Composto II em voluntários saudáveis
[00346] A Tabela 84 apresenta os parâmetros farmacocinéticos do Composto I após a administração de uma dose única de Forma B de Composto II (48, 100, 200, 300, 400 ou 600 mg) em voluntários saudáveis. Amostras de sangue para análise do Composto I foram coletadas pré-dose e 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 e 96 horas após a dose. Tabela 84. Farmacocinética do Composto I em voluntários saudáveis após uma dose única de Forma B de Composto II Dose n Tmax, h Cmax, ng/mL AUC0-inf, T1/2, h (CV%) CL/F, L/h Vz/F, (mg) (min, max) (CV%) ng*h/mL (CV%) (CV%) (CV%) 48 3 2,0 3,65 20,4 3,07 2354 (116,1) 10427 (1,97, 3,0) (64,6) (116,1) (57,5) (40,6) 100 3 2,0 9,23 60,2 4,71 1660 11277 (2,0, 4,0) (51,0) (18,8) (10,8) (18,8) (27,8) 200 6 3,0 29,3 275 13,8 727 14514 (2,0, 3,0) (21,6) (19,7) (17,5) (19,7) (23,1) 300 6 3,5 27,0 349 15,4 861 19130 (3,0, 6,0) (38,6) (51,2) (24,3) (51,2) (47,0) 400 6 5,0 26,3 432 14,9 926 19915 (1,5, 6,0) (70,6) (92,0) (36,3) (92,0) (63,8) 600 4 6,0 59,0 886 17,2 677 16822 (6,0, 8,0) (49,5) (43,4) (27,2) (43,4) (45,1) Exemplo 4. Comparação de parâmetros farmacocinéticos no estado estável do Composto I, Palbociclibe e Ribociclibe.
[00347] A AUC em estado estável médio (AUC0-24,ss) e (AUC média 0- 24,ss)/dose (mg) foi determinada para o composto I a partir dados de da concentração de Dia 29 versus tempo obtidos no Exemplo 1 e comparados
157 / 184 com os dados publicados de AUC em estado estável para palbociclibe (ver Flaherty et al. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 568-576; FDA Clin. Pharm. Review, Appl. No. 207103Orig1s000, submetido em 14 de agosto de 2014), ribociclibe (ver FDA Multi-Discipline Review, Appl. No. 209092Orig1s000, submetido 29 de agosto de 2016), e abemaciclibe (ver Patnaik et al., Cancer Discov. 2016, 7, 740-53). O tempo para atingir o estado estável foi definido como cinco meias-vidas (97% do estado estável alcançado). Um resumo do tempo para estado estável do Composto I, palbociclibe e ribociclibe, é apresentado na Tabela 85. Tabela 85. Meia-vida média e Tempo para Estado Estável para Composto I, Palbociclibe e Ribociclibe. Composto Meia-vida média (h) Tempo para o estado Tempo para o estado estável estável (h) (Dias) Composto I 15,2 76 3,2 200 mg QD de Fora B Composto II Palbociclibe 26,5 132,5 5,5 125 mga QD Ribociclibe 32,5 162,5 6,8 600 mga QD Doses rotuladas por aFDA de cada fármaco.
[00348] A (AUC média 0-24,ss)/dose foi calculada para Composto I a partir dos parâmetros farmacocinéticos de Dia 29 para dosagem dQD de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg e 650 mg de Forma B de Composto II, como resumido na Tabela 86. Tabela 86. Parâmetros farmacocinéticos em estado estável do Composto I para dosagem QD de Forma B de Composto II. Dose QD (mg)N =Média CmaxMédia AUC0-24,ss(Média AUC0-24,ss) (ng/mL) (h*ng/mL) /Dose (mg) 200 5 20,4 229 1,15 300 3 47,0 592 1,97 400 3 19,0 278 0,695 500 3 43,2 607 1,21 650 2 66,0 956 1,47
[00349] A AUC0-24 em estado estável para várias doses de palbociclibe apresentadas na Tabela 87 foi extrapolada dos dados acima fornecidos de AUC0-10 de estudos anteriores publicados pela seguinte fórmula: AUC0-24 =
158 / 184 (AUC0-10) * 2,49655. Os dados de AUC são apresentados como a média aritmética. Tabela 87. AUC em estado estável de Palbociclibe para dosagem QD. Dose QD (mg)N = AUC0-10,ss AUC0-24,ss extrapolada (AUC0-24,ss) extrapolada (ng*h/mL) (ng*h/mL) /dose (mg) 25 3 119 297 11,88 50 3 274 684 13,68 75 7 492 1228 16,37 100 3 592 1478 14,78 125 22 724 1807 14,46 150 3 1084 2706 18,04
[00350] A AUC0-24 em estado estável para várias doses de ribociclibe apresentada na Tabela 88 foi obtida a partir dos estudos publicados anteriormente citados acima. Os dados da AUC são apresentados como a média geométrica. Tabela 88. AUC em estado estável de ribociclibe para dosagem QD. Dose QD (mg) N= AUC0-24,ss (AUC0-24,ss)/ (h*ng/mL) dose (mg) 50 2-3 770 15,40 70 2 1000 14,29 140 3 2490 17,79 260 4 5990 23,04 280 3 6600 23,57 350 4 15300 43,71 400 4 14700 36,75 600 12-14 26600 44,33 750 4-6 22300 29,73 900 10-11 43500 48,33 1200 1 51800 43,17
[00351] A AUC0-24 em estado estável para várias doses BID de abemaciclibe apresentadas na Tabela 89 foi obtida a partir dos estudos publicados anteriormente citados acima. Os dados da AUC são apresentados como a média geométrica. Tabela 89. AUC em estado estável para abemaciclibe para dosagem BID. Dose BID (mg) N= AUC0-24,ss (h*ng/mL) (AUC0-24,ss)/ Dose (mg) 75 3 1300 17,33 100 8 3910 39,10 150 72 4280 28,53 200 52 5520 27,60
[00352] O composto I tinha consistentemente valores de (AUC0- 24,ss)/dose não superiores a 5, enquanto os relatados para palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe estão consistentemente acima de 5.
159 / 184
[00353] O volume aparente de distribuição (Vd/F) foi calculado a partir da constante da taxa terminal (ke) derivada dos dados de concentração plasmática versus tempo fornecidos para Composto I no Exemplo 1 quando dosado com 200 mg QD de Forma B de Composto II. Uma comparação do volume aparente de distribuição (Vd/F) para Composto I, palbociclibe e ribociclibe é apresentada na Tabela 90. Tabela 90. Volume aparente de distribuição (Vd/F) para Composto I, Palbociclibe e Ribociclibe. Fármaco Vd/F médio (L) Composto I (200 mg QD de Composto II) 15200 Palbociclibe, (125 mg QD) 2583 Ribociclibe, (600 mg QD) 1090 Exemplo 5. Cálculo de (AUC0-24,ss)/ANC do Composto I para dosagem QD de Forma B de Composto II e análise da variação percentual média em ANC.
[00354] A contagem absoluta de neutrófilos (ANC) foi determinada a partir da amostra de sangue obtida de indivíduos descritos no Exemplo 1 no dia 22, usando métodos padrão. A AUC em estado estável (AUC0-24,ss) foi calculada como descrito no Exemplo 3 para doses de 200 mg, 300 mg, 400 mg e 500 mg uma vez por dia (QD) de Forma B de Composto II. Como mostrado na Tabela 91, (AUC0-24,ss)/ANC foi consistentemente inferior a 1,25 para todas as doses examinadas. O ANC médio (109 células/L) combinado para todas as coortes de dosagem ao longo de 89 semanas de dosagem mostrou pequena variação, conforme apresentado na Tabela 92. Tabela 91. Razão (AUC0-24,ss)/ ANC do Composto I para dosagem QD de Forma B de Composto II. Dose QD (mg)N = Média AUC0-24,ssDia 22 ANC, Média(AUC0-24,ss) (h*ng/mL) (células/mm3) /ANC 200 5 229 2260 0,10 300 3 592 1267 0,47 400 6/3* 278 1802 0,15 500 6/3* 607 1338 0,45 650 6/3* 956 1077 0,89 * número de pacientes com dados /número de ANC disponíveis de pacientes com dados de AUC disponíveis Tabela 92. ANC médio ao longo do tempo para todas as coortes de
160 / 184 dosagem de Forma B de Composto II. Semana N= ANC Médio (109 células/L) 4 (Dia 22) 72 1,53 8 63 1,79 12 44 1,87 17 36 1,87 21 31 1,53 25 27 1,55 29 24 1,62 33 20 1,72 37 19 1,77 41 18 1,88 45 16 1,99 49 14 1,72 53 13 1,82 57 12 1,76 61 10 1,63 65 9 1,86 69 8 1,80 73 5 1,96 77 5 1,84 81 3 1,91 85 3 2,00 89 3 2,52
[00355] A contagem absoluta de neutrófilos (CNA) também foi determinada para amostras de sangue obtidas de indivíduos em todas as coortes de dosagem (200 mg QD, 300 mg QD, 400 mg QD, 400 mg QD, 500 mg QD, 500 mg QD, 100 mg BID e 100 mg BID e 150 mg dose BID de Forma B de Composto II) Os resultados médios de ANC ao longo do tempo para as diferentes coortes de dosagem são mostrados na Figura 1. A variação percentual média de ANC para diferentes coortes de dosagem é mostrada na Figura 2. Tabela 93 mostra a alteração percentual média de ANC em Dia 29 para todas as coortes de dosagem QD. Tabela 93. Variação percentual de ANC médio Dia 29 da linha de base por dose QD de Forma B de Composto II. Dose QD (mg) N= Dia 29 % Variação média de
ANC 200 6 -48% 300 3 -66% 400 3 -50% 500 3 -74% Exemplo 6. Avaliação da eficácia da combinação de Forma B de Composto II e Fulvestrant em pacientes com câncer de mama HR+, HER2 - localmente avançado ou metastático.
161 / 184
[00356] As lesões alvo em indivíduos do Exemplo 1 foram avaliadas a cada 8 semanas usando o critério RECIST, Versão 1,1 (Eisenhower 2009), como segue: Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões alvo. Qualquer linfonodo patológico (alvo ou não) deve ter redução em eixo curto para <10 mm.
[00357] Resposta Parcial (PR): Pelo menos uma redução de 30% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma basal dos diâmetros.
[00358] Doença progressiva (PD): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado progressão.
[00359] Doença estável (SD): Nem retração suficiente para se qualificar para RP nem aumento suficiente para se qualificar para DP, tomando como referência a menor soma de diâmetros durante o estudo.
[00360] Uma categoria de resposta não avaliada (NE) foi usada quando havia informações inadequadas para categorizar o status da resposta.
[00361] As lesões não-alvo foram avaliadas usando os seguintes critérios: Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões não direcionadas e normalização de nível do marcador tumoral. Todos os linfonodos devem ter um eixo inferior a 10 mm.
[00362] Não CR/Não PD: Persistência de 1 ou mais lesões não direcionadas e/ou manutenção do nível do marcador tumoral acima dos limites normais.
[00363] Doença progressiva (PD): Progressão inequívoca de lesões
162 / 184 não direcionadas existentes ou aparecimento de pelo menos uma nova lesão.
[00364] A resposta global (OR) foi determinada pela avaliação da combinação das respostas das lesões alvo e não alvo, como descrito na Tabela
94. Tabela 94. Avaliação da resposta global em cada ponto do tempo Lesões alvo Lesões não alvo Novas LesõesResposta global CR CR Não CR CR Não CR/Não PD Não PR CR Não avaliado Não PR PR Não PD/não avaliado Não PR SD Não PD/não avaliado Não SD NE Não PD Não NE PD Qualquer um Sim ou não PD Qualquer um PD Sim ou não PD Qualquer um Qualquer um Sim PD
[00365] A eficácia clínica da combinação de Forma B de Composto II e fulvestrant para dosagem QD para os indivíduos do Exemplo 1 foi avaliada usando os critérios acima. Os resultados da eficácia clínica estão descritos na Tabela 95. A taxa de benefício clínico (RBC) foi determinada avaliando a soma dos pacientes com uma resposta geral de RC, RP e DP após mais de 24 semanas de tratamento contínuo. O tempo médio de resposta foi de 12 semanas. Tabela 95. Eficácia clínica de uma combinação de Forma B de Composto II e fulvestrant Resposta global (OR)Nível de resposta (%) PR 4/20 (20%) SD 13/20 (65%) PD 3/20 (15%) CBR (≥ 24 semanas) 8/14 (57%)
[00366] Um gráfico em cascata da melhor alteração percentual da linha de base para lesões-alvo por paciente é fornecido na Figura 3. Um gráfico em aranha da variação percentual da linha de base ao longo do tempo para lesões- alvo por paciente a cada 8 semanas é fornecido na Figura 4. Ambos os gráficos demonstram a atividade antitumoral eficaz de Forma B. Exemplo 7. Composto I intensifica a eficácia da combinação de lapatanibe e trastuzumabe em um modelo murino HER+ ER+ CBX.
[00367] Camundongos contendo um tumor BT474 foram tratados com
163 / 184 veículo, Composto I (50 mg/kg pela boca uma vez por dia durante 56 dias), lapatinibe + trastuzumabe ou Composto I + lapatinibe + trastuzumabe. Como mostrado na Figura 5, o crescimento do tumor foi diminuído pela combinação de Composto I + trastuzumabe + lapatinibe em comparação com o Composto I ou lapatinibe + trastuzumabe sozinho. Como mostrado na Figura 6, a sobrevivência global foi significativamente intensificada para a combinação de Composto 1 + lapatinibe + trastuzumabe em comparação com um ou outro isolado. Os dias de sobrevivência global mediana (OS) para cada coorte são apresentados na Tabela 96. Tabela 96. Sobrevivência global mediana de camundongos contendo BT474 com combinações de Composto I e Lapatinibe+Trastuzumabe. Coortes OS mediana (Dias) Veículo 20,5 Composto I 25 Lapatanibe + Trastuzumabe 35,5 Composto I + Lapatanibe + Trastuzumabe Não alcançado Exemplo 8. Composto I intensitiva a eficácia de dabrafenibe em um modelo murino de melanoma PDX BRAFmut.
[00368] Os camundongos contendo um tumor ME-016 foram tratados com veículo, Composto I (100 mg/kg), dabrafenibe (25 mg/kg), trametinibe (1 mg/kg), Composto I + dabrafenibe, Composto I + trametinibe, dabrafenibe + trametinibe e Composto I + dabrafenibe + trametinibe. Como mostrado na Figura 7, o crescimento do tumor para Composto I + dabrefinibe + trametinibe e o Composto I + trametinibe foi reduzido em comparação com outras coortes. Como mostrado na Figura 8, a sobrevivência global foi melhorada para o composto I + dabrafenibe (51 dias) e o composto I + dabrafenibe + tramtinibe (54 dias). Os dias de sobrevivência global mediana (OS) para cada coorte são apresentados na Tabela 97. Tabela 97. Sobrevivência global mediana de camundongos contendo tumor ME-016 com combinações de composto I, dabrefinibe e trametinibe. Coortes OS mediana (Dias) Veículo 23,5
164 / 184 Composto I (100 mg/kg) 42,5 Dabrefinibe (25 mg/kg) 32 Trametinibe (1 mg/kg) 42,5 Composto I+Dabrefinibe 51 Composto I+Trametinibe Indefinido Dabrefinibe+Trametinibe 39 Composto I+Dabrefinibe+Trametinibe 54 Exemplo 9. Conversão do Composto I em seu homólogo HCl, Composto
II
[00369] Uma síntese representativa do Composto II é apresentada no Esquema 1.
[00370] Composto I (0,9 kg. 1,9 mols, 1 eq) foi carregado em um frasco de 22 L e dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (3,78 L). A solução foi aquecida a 50±5ºC, agitada por 30 minutos, e a mistura resultante filtrada sobre Celite (alternativamente a solução pode ser filtrada através de um filtro em linha de 0,45 mícrons) para dar o Composto II. O frasco foi lavado com solução de ácido clorídrico 0,1 M para coletar qualquer Composto II adicional. O composto II foi então aquecido a 50±5ºC enquanto foi adicionada lentamente acetona (6,44 L). A solução foi agitada a 50±5ºC durante 30 minutos, a temperatura foi diminuída para 20±5ºC e a agitação continuou durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona e secados para dar 820,90 g de Composto II (82,1% de rendimento). Em uma modalidade, em vez de acetona, é usado etanol. Exemplo 10. Formas mórficas do Composto II
[00371] Onze padrões de XRPD únicos (Forma A-Forma K) de Composto II foram obtidos a partir de experiências de cristalização e suspensão usando vários solventes. As condições e os resultados de XRPD para essas experiências de cristalização são apresentados nas Tabelas 98-101. As cristalizações de solvente único (Tabela 98) resultaram em formas
165 / 184 cristalinas fracas ou na Forma A.
Cristalizações binárias de solvente usando água (Tabela 99) e MeOH (Tabela 100) como o solvente primário resultaram em formas cristalinas fracas e Forma A, Forma B, Forma F, Forma G e Forma H.
Os sólidos recuperados dos experimentos de suspensão após um e sete dias de equilíbrio (Tabela 101) foram analisados por XRPD para determinar a forma cristalina e, após sete dias, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, e Forma E foram observadas.
Figura 9 mostra os padrões XRPD de Forma A, Forma B e Forma C.
A Figura 10 mostra os padrões de XRPD de Forma D, Forma E e Forma F.
Figura 11 mostra os padrões XRPD de Forma G e de Forma H.
Tabela 98. Condições e resultados de cristalização de solvente único Solvente Volume Temp. (°C) Resfriamento Precipitação/ XRPD (mL) Isolamento Água 2,0 60 Lento (20°C/h) Turvo/Evap.
Cristalino fraco MeOH 0,5 60 Lento (20°C/h) ppt/filtro A EtOH 4,0 60 Lento (20°C/h) ppt/filtro A 1-PrOH 4,0 60 Lento (20°C/h) ppt/filtro Cristalino fraco 1-BuOH 4,0 60 Lento (20°C/h) ppt/filtro A Água 2,0 60 Resfr. rápido (4°C) Turvo/Evap.
Cristalino fraco MeOH 0,5 60 Resfr. rápido (4°C) ppt/filtro Cristalino fraco EtOH 4,0 60 Resfr. rápido (4°C) ppt/filtro A 1-PrOH 4,0 60 Resfr. rápido (4°C) ppt/filtro Cristalino fraco 1-BuOH 4,0 60 Resfr. rápido (4°C) ppt/filtro Cristalino fraco
Tabela 99. Cristalizações de solventes binários usando água como solvente primário Solvente Anti- Temp.
Precipitação primário Resfriamento solvente/vol.
XRPD (ºC) /Isolamento /Vol. (mL) (mL) Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) EtOH/5,0 Límpido/Evap.
Cristalino fraco Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) n-PrOH/5,0 Límpido/Evap.
Cristalino fraco Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) IPA/5,0 ppt/filtro G Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) MeCN/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) THF/3,0 ppt/filtro Cristalino fraco Água/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) Acetona/3,5 ppt/filtro G Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) EtOH/5,0 Límpido/Evap.
Cristalino fraco Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) n-PrOH/5,0 Límpido/Evap.
H Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) IPA/5,0 ppt/filtro B Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MeCN/5,0 ppt/filtro A Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) THF/3,0 ppt/filtro G Água/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) Acetona/3,5 ppt/filtro B
Tabela 100. Cristalizações de solventes binários usando MeOH como solvente primário
166 / 184 Solvente Anti Temp. Precipitação primário Resfriamento Solvent/Vol. XRPD (ºC) /Isolamento /Vol. (mL) (mL) MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) EtOH/5,0 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) n-PrOH/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) IPA/2,5 ppt/filtro F MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) n-BuOH/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) MeCN/2,5 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) THF/0,5 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) 2- MeTHF/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) EtOAc/0,2 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) IPAc/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. rápido (4 ºC) Acetona/0,5 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MEK/0,2 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MIBK/0,1 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) DCM/5,0 Límpido/Evap. A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) Tolueno/1,5 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MTBE/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) EtOH/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) n-PrOH/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) IPA/2,5 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) n-BuOH/5,0 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MeCN/2,5 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) THF/0,5 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) 2- MeTHF/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) EtOAc/0,2 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) IPAc/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) Acetona/0,5 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MEK/0,2 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MIBK/0,1 ppt/filtro A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) DCM/5,0 Límpido/Evap. A MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) Tolueno/1,5 ppt/filtro Cristalino fraco MeOH/0,5 60,0 Resfr. lento (20 ºC/h) MTBE/0,1 ppt/filtro A Tabela 101. Experimentos de suspensão do Composto II Ponto do tempo (1 Ponto do tempo (7 Solvente Vol.Solvente (mL) Método dia) XRPD dias) XRPD IPA 1,0 Agitação em RT A F MeCN 1,0 Agitação em RT D D THF 1,0 Agitação em RT Cristalino Fraco E 2-MeTHF 1,0 Agitação em RT Cristalino Fraco B EtOAc 1,0 Agitação em RT A C IPAc 1,0 Agitação em RT A com pico extra B Acetona 1,0 Agitação em RT E B MEK 1,0 Agitação em RT Cristalino Fraco B MIBK 1,0 Agitação em RT E B Tolueno 1,0 Agitação em RT E B MTBE 1,0 Agitação em RT A B n-Heptano 1,0 Agitação em RT A A c-Hexano 1,0 Agitação em RT A A Caracterização de Formas Mórficas do Composto II
[00372] Um resumo dos dados de caracterização de todas as formas isoladas do Composto II é apresentado na Tabela 102. As formas A, B e D foram avaliadas como formas de estado sólido.
167 / 184 Tabela 102. Dados de caracterização de formas mórficas de Composto II Padrão Forma 1H RMN %Cl XRPD DSC (°C) TGA (perda de peso) possível (DMSO-d6) (API:HCl) Início 5,7% de perda de peso a Endotermas em 66,0°C, Início 5,4% de perda de 11,1% A Hidrato 110,3, Contém água peso a 215,5°C, Início 6,2% de (1:1,67)* 275,6, 344,8 perda de peso a 314,0°C Endotermas em Início 5,1% de perda de peso a Contém água e 105,2, 60,9°C, Início 7,2% de perda de 11,90% B Hidrato solvente 220,8, 265,6, peso a 198,3°C, Início 7,8% de (1:1,81) residual 350,6 perda de peso a 319,6°C Início 1,6% de perda de peso a Endotermas em 72,9°C, Início 5,1% de perda de Contém água e Não EtOAc 95,1, peso a 192,0°C, Início 0,9% de EtOAc como C determinad solvato 235,6, 257,8, perda de peso a 223,4°C, Início solvente o 344,6 6,9% de perda de peso a residual 306,7°C Início 6,0% de perda de peso a 68,8°C, Início 6,0% de perda de Endotermas em Contém água e peso a 207,6°C, Início 3,6% de 12,23% D Hidrato 108,3, solvente perda de peso a 304,9°C, Início (1:1,87) 266,1, 347,0 residual 6,6% de perda de peso a 324,7°C Início 1,0% de perda de peso a Endotermas em 41,9°C, Início 1,1% de perda de Contém água e 70,3, peso a 61,5°C, Início 1,0% de Não Solvato de acetona como E 275,2, 345,9 perda de peso a 93,2°C, Início determinad acetona solvente Exotérmica em 5,0% de perda de peso a o residual 220,0 211,6°C, Início 5,6% de perda de peso a 308,5°C Endotermas em 73,2, Início 8,0% de perda de peso a Não Hidrato 214,5, 303,4, 43,7°C, Início 2,1% de perda de F determinad instável 329,7 peso a 190,7°C, Início 7,6% de Contém água o Exotérmica em perda de peso a 308,8°C 277,8 Início 4,5% de perda de peso a Endotermas em 47,2°C, Início 3,1% de perda de Não 81,8, peso a 86,6°C, Início 4,5% de G Anidrato determinad 120,8, 268,2, perda de peso a 213,3°C, Início Contém água o 347,9 4,6% de perda de peso a 311,2°C Início 1,9% de perda de peso a 45,6°C, Início 4,6% de perda de Endotermas em peso a 71,9°C, Início 1,8% de Contém água e Não n-PrOH 110,5, perda de peso a 187,9°C, Início n-PrOH como H determinad solvato 225,6, 274,5, 2,2% de perda de peso a solvente o 346,3 222,1°C, Início 3,0% de perda residual de peso a 303,0°C, Início 2,2% de perda de peso a 325,2°C
[00373] Em uma modalidade, Forma A é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 7,4±0,2°, 9,0±0,2° ou 12,3±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 6,4±0,2° ou 9,5±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma C é distinguida por
168 / 184 pelo menos um pico de XRPD a 5,3±0,2° ou 7,2±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma D é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 5,6±0,2° ou 8,2±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma E é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 5,5±0,2°, ou 6,7±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma E é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 5,5±0,2°, ou 6,7±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma F é distinguida por um pico de XRPD a 7,2±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma G é distinguida por um pico de XRPD a 6,7±0,2° 2theta. Em uma modalidade, Forma H é distinguida por um pico de XRPD a 6,6±0,2° 2theta. Exemplo 11. Experimentos de sorção de vapor dinâmica de Forma A, Forma B e Forma D
[00374] As experiências de sorção de vapor dinâmica foram realizadas nas Formas A, B e D. Tabela 103 apresenta os resultados da experiência DVS. Tabela 103. Dados de sorção de umidade de Formas A, B, e D XRPD (pré DVS) % em peso de mudança a % em peso de mudança XRPD (após DVS) 60% RH a 90% RH Forma A 14,9 15,8 Forma K Forma B 5,8 5,9 Forma B Forma D 4,4 17,0 Forma K
[00375] Verificou-se que a Forma A era instável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 14,9% em peso de umidade a 60% de umidade relativa e 15,8% em peso de 90% de umidade relativa. Após o experimento de sorção de umidade, a amostra foi secada a 60ºC e 0% de RH e o resultado da análise de XRPD da amostra secada mostrou uma nova Forma (Forma K). A análise DVS de Forma A é mostrada na Figura 12A. Verificou- se também que a Forma D era instável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 4,4% em peso de umidade a 60% de umidade relativa e 17,0% em peso a 90% de umidade relativa. Após o experimento de sorção de umidade, a amostra foi secada a 60ºC e 0% de RH e o resultado da análise XRPD da amostra secada mostrou a Forma K. A análise DVS de Forma D é mostrada na Figura 12B.
[00376] Diferentemente de Forma A e de Forma D, Forma B era
169 / 184 estável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 5,8% em peso de umidade a 60% de umidade relativa e 5,9% em peso de 90% de umidade relativa. Após secagem a 60ºC e 0% de RH por duas horas, o padrão XRPD permaneceu inalterado como Forma B. A análise DVS de Forma B é mostrada na Figura 12C.
[00377] Figura 13A é uma comparação do padrão XRPD de Forma A antes da análise do DVS e o novo padrão (Forma K) que resultou de DVS. Figura 13B é uma comparação do padrão XRPD de Forma D antes do DVS e o padrão (Forma K) que resultou após DVS. Exemplo 12. Estudo de estabilidade das Formas A, B e D sob estresse térmico
[00378] Formas A, B e D foram armazenadas em forno mantido a 60ºC por 7 dias. Nenhuma alteração no padrão XRPD foi observada para a Forma B ou a Forma D. Um novo padrão foi encontrado para a Forma A na conclusão do estudo de estabilidade; no entanto, após equilíbrio por três dias em temperatura ambiente, o XRPD da nova Forma revelou que ele tinha retornado à Forma A. Figura 14 compara os padrões XRPD de Forma A, Forma B e Forma D com o material de referência. Figura 14 também mostra o novo padrão que resultou da exposição de Forma A ao estresse térmico, junto com o padrão de Forma A que resultou após três dias adicionais em temperatura ambiente. Exemplo 13. Procedimentos de recristalização para produzir Forma B a partir de Composto II
[00379] Estudos de recristalização foram conduzidos para definir um procedimento para melhorar a pureza cromatográfica. Todos os procedimentos de recristalização na Tabela 104 envolveram dissolver Composto II em HCl concentrado e, então, adicionar o anti-solvente, acetona. As diferenças nos processos são sutis, mas importantes em termos de seus resultados.
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[00380] Processo de Recristalização 1: Composto I foi carregado em um frasco ou reator de tamanho apropriado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55±10ºC. A solução foi agitada durante cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. Foi adicionada acetona a 55±10ºC ao longo de uma hora e a solução foi agitada durante cerca de uma hora adicional. A temperatura foi diminuída para cerca de 25±5ºC e a solução foi agitada por pelo menos 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona e secos para dar a Forma B de Composto II.
[00381] Processo de Recristalização 2: O composto I foi carregado em um frasco ou reator de tamanho apropriado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55±10ºC. A solução foi agitada durante cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. A temperatura foi diminuída para cerca de 25±5ºC e a solução foi agitada por pelo menos 2 horas. Adicionou-se acetona a 25±5ºC ao longo de uma hora e a solução foi agitada durante mais duas horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona e secados para dar a Forma D de Composto II.
[00382] Processo de Recristalização 3: O composto I foi carregado em um frasco ou reator de tamanho apropriado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55±10ºC. A solução foi agitada durante cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. A temperatura foi diminuída para cerca de 25±5ºC e a solução foi agitada durante pelo menos 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona e secados para dar a forma D de Composto II. Tabela 104. Efeito de procedimentos de cristalização em purga de impurezas cromatográficas a partir de Composto I Processo Recris 1 Processo Recris 2 Processo Recris 3 RRT % área % área % área % área 1,11 1,13 1,11 0,87 0,27 1,37 0,14 0,15 0,13 ND 1,62 0,14 ND 0,13 ND
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[00383] Enquanto conduzindo as experiências apresentadas na Tabela 104, verificou-se que nem todos os processos de recristalização resultaram na forma preferida no estado sólido, Forma B. Especificamente, os Processos de Recristalização 2 e 3 resultam em uma forma diferente no estado sólido (forma putativa D) enquanto a Recristalização 1 fornece de modo reprodutível a Forma B. Em uma modalidade, o Composto II é convertido em Forma D pelo Procedimento de Recristalização 2 e 3 e a Forma D é convertida em Forma B pelo Processo de Recristalização 1. Exemplo 14. Análise XRPD do Composto II, Forma mórfica B
[00384] O padrão XRPD de Forma B foi coletado com um difratômetro PANalytical X’Pert PRO MPD usando um feixe incidente de radiação Cu produzido usando uma fonte Optix de foco fino e longo. Um espelho de múltiplas camadas elipticamente graduado foi usado para focalizar os raios X Cu Kα através das amostras e sobre o detector. Antes da análise, uma corpo de prova de silício (NIST SRM 640e) foi analisado para verificar se a posição observada do pico de Si 111 era consistente com a posição certificada pelo NIST. A amostra foi ensanduichada entre películas de 3 μm de espessura e analisada em geometria de transmissão. Um batente de luz, uma curta extensão anti-espalhamento e uma borda de faca anti-espalhamento foram utilizados para minimizar o fundo gerado por ar. Fendas de Soller para os feixes incidentes e difratados foram usados para minimizar a ampliação de divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detector sensível à posição de varredura (X’Celerator) localizado a 240 mm dos corpos de prova e o software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são mostrados acima da imagem na seção Dados deste relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) diante do espelho.
[00385] O padrão XRPD de Forma B pura junto com a solução de indexação é mostrado na Figura 15. O padrão XRPD de Forma B pura exibiu picos agudos, indicando que a amostra era composta de material cristalino. As
172 / 184 posições de pico permitidas a partir da solução de indexação de XRPD são 6,5, 8,1, 9,4, 9,6, 10,2, 10,6, 11,2, 12,2, 12,9, 13,0, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 15,9, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 20,6, 21,3, 21,4, 21,8, 22,0, 22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 23,0, 23,1, 23,4, 23,8, 24,1, 24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 25,4, 25,6, 25,7, 25,9, 26,0, 26,1, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,2, 27,3, 27,5, 27,6, 27,7, 27,9, 28,3, 28,4, 28,5, 28,7, 28,9, 29,0, 29,1, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,9, 31,2, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 33,1, 33,2, 33,3, 33,6, 33,7, 33,8, 34,0, 34,1, 34,2, 34,3, 34,6, 34,7, 34,8, 35,0 35,2, 35,3, 35,5, 35,6, 35,9, 36,0, 36,2, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,1, 37,2, 37,3, 37,4, 37,5, 37,6, 37,7, 37,8, 37,9, 38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1, 39,2, 39,3, 39,4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, e 40,0°2θ.
[00386] Por exemplo, o XRPD de Forma B pode ser indexado como a seguir: 6,47, 8,08, 9,42, 9,59, 10,18, 10,62, 11,22, 12,17, 12,91, 12,97, 13,27, 13,37, 14,03, 14,37, 14,63, 15,02, 15,93, 16,20, 16,35, 16,43, 16,47, 16,81, 18,10, 18,35, 18,41, 18,50, 18,55, 18,6,0 18,91, 19,11, 19,15, 19,24, 19,34, 19,43, 19,51, 19,61, 19,65, 19,76, 19,85, 19,90, 20,44, 20,61, 21,34, 21,43, 21,84, 21,95, 22,17, 22,28, 22,30, 22,33, 22,44, 22,54, 22,76, 22,81, 22,97, 23,00, 23,11, 23,42, 23,80, 24,11, 24,22, 24,34, 24,38, 24,40, 24,48, 24,56, 24,57, 25,40, 25,56, 25,57, 25,59, 25,72, 25,74, 25,94, 25,99, 26,11, 26,28, 26,29, 26,37, 26,51, 26,58, 26,61, 26,73, 26,81, 26,92, 27,15, 27,19, 27,23, 27,31, 27,49, 27,57, 27,61, 27,71, 27,88, 27,94, 28,27, 28,41, 28,53, 28,71, 28,74 28,86, 28,94, 28,98, 29,03, 29,06, 29,08, 29,25, 29,30, 29,38, 29,51, 29,57, 29,61, 29,70, 29,73, 29,75, 29,90, 29,95, 30,31, 30,38, 30,42, 30,54, 30,55, 30,66, 30,73, 30,85, 30,87, 30,89, 31,23, 31,51, 31,55, 31,61, 31,70, 31,76, 31,77, 31,80, 31,81, 31,82, 31,82, 31,90, 31,91, 31,95, 32,17, 32,21, 32,23, 32,25, 32,36, 32,37, 32,43, 32,53, 32,54, 32,56, 32,61, 32,73, 32,80, 32,82, 33,05, 33,13, 33,17, 33,22, 33,28, 33,30, 33,60, 33,65, 33,71, 33,76,
173 / 184 33,77, 33,99, 34,01, 34,01, 34,05, 34,10, 34,17, 34,29, 34,55, 34,60, 34,62, 34,63, 34,68, 34,75, 34,76, 35,03, 35,16, 35,19, 35,21, 35,25, 35,31, 35,46, 35,61, 35,63, 35,85, 35,86, 35,90, 35,97, 36,19, 36,45, 36,56, 36,58, 36,67, 36,68, 36,70, 36,71, 36,77, 36,85, 36,87, 36,90, 37,09, 37,19, 37,27, 37,28, 37,29, 37,32, 37,33, 37,37, 37,38, 37,48, 37,48, 37,50, 37,51, 37,54, 37,61, 37,64, 37,65, 37,68, 37,69, 37,71, 37,74, 37,74, 37,76, 37,81, 37,83, 37,93, 37,94, 38,15, 38,19, 38,32, 38,36, 38,39, 38,46, 38,59, 38,63, 38,69, 38,76, 38,79, 38,85, 38,87, 38,88, 38,96, 38,98, 39,02, 39,05, 39,19, 39,27, 39,33, 39,36, 39,39, 39,43, 39,44, 39,53, 39,53, 39,6, 39,61, 39,70, 39,71, 39,72, 39,82, 39,87, 39,9, e 39,98 °2θ.
[00387] Picos observados para a Forma B incluem 9,5+0,2, 18,1+0,2, 19,3+0,2, 22,4+0,2, 26,6+0,2, e 27,7+0,2, °2θ.
[00388] Concordância entre as posições de pico permitidas, marcadas com barras, e os picos observados indicou uma determinação consistente da célula unitária. A indexação bem sucedida do padrão indicou que a amostra era composta primariamente de uma única fase cristalina. Grupos de espaço consistentes com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas são apresentados na Tabela 105. Tabela 105. Parâmetros de XRPD do Composto II, Forma B Tipo Bravais Monoclínico centrado em C a [Å] 27,719 b [Å] 9,796 c [Å] 22,221 α [deg] 90 β [deg] 100,16 γ [deg] 90 Volume [Å3/célula] 5,939,0 Teores quirais Não especificados Símbolo de extinção C1c1 Grupo(s) Espacial(s) Cc (9), C2/c (15)
[00389] Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos dois valores 2theta selecionados dentre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos três valores de 2theta selecionados dentre
174 / 184 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos quatro valores 2theta selecionados dentre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos cinco valores 2theta selecionados dentre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos seis valores 2theta selecionados dentre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo valores 2theta selecionados dentre 6,5±0,2°, 9,5±0,2°, 14,0±0,2°, 14,4±0,2°, 18,1±0,2°, 19,9±0,2°, e 22,4±0,2°. Em uma modalidade, Forma B é distinguida por um padrão XRPD compreendendo pelo menos o valor 2theta de 9,5±0,4°. Exemplo 15. Estudo de estabilidade de seis e doze meses de Forma B em condições de 25ºC/60% RH e a 40ºC/75% RH
[00390] Forma B foi armazenada a 25ºC/60% RH por doze meses e a 40ºC/75% RH por seis meses.
[00391] Tabela 106 mostra os resultados das condições de armazenamento de 25ºC/60% de RH e Tabela 107 mostra os resultados a 40ºC/75% de UR. Em ambas as condições, Forma B era 99,5% pura e o espectro XRPD estava em conformidade com o espectro de referência no maior período de tempo estudado. Tabela 106. Estudo de Estabilidade de doze meses em condições de 25ºC/60% RH Tempo de armazenamento Teste 0M 3M 6M 9M 12M Aparência Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido amarelo Umidade (%) 4,9% 4,07% 7,53% 7,29% 7,48% XRPD Forma B N/A N/A N/A Forma B Pureza HPLC 99,5% 99,5% 99,5% 99,6% 99,5%
175 / 184 Tabela 107. Estudo de Estabilidade de seis meses em condições de 40ºC/75% RH Tempo de armazenamento Teste 0M 1M 3M 6M Aparência Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido amarelo Umidade (%) 4,9% 2,75% 7,47% 7,53% XRPD Forma B N/A Forma B Forma B Pureza HPLC 99,5% 99,5% 99,5% 99,5% Exemplo 16. Conversão de material de Forma B impura para material de Forma B pura
[00392] Forma B pura foi isolada de Forma B impura, material que foi distinguido como contendo uma quantidade residual de uma forma desconhecida além de Forma B. A diferença nos padrões XRPD de Forma B impura e de Forma B pura é mostrada na Figura 16. (Nas seguintes experiências descritas abaixo, a Forma B pura é a Forma B, como distinguida no Exemplo 14). O padrão de Forma B pura é visualmente similar ao padrão de Forma B impura, com exceção da ausência de picos em ângulos 2-theta de aproximadamente 4,0 e 5,6º. Como é comum em análise XRPD, também existem diferenças em intensidades de pico relativas que são provavelmente devidas aos efeitos preferidos de orientação e/ou estatística de partículas.
[00393] Estudos de solubilidade, experiências de reconhecimento pequenas e experimentos com condições de secagem foram primeiro realizadas para confirmar as condições apropriadas para a conversão em Forma B pura. Caracterização de TG-IR foi realizada em várias amostras isoladas de Forma B. Uma vez confirmadas as condições, a conversão a partir de material impuro para material puro foi conduzida em água: suspensão de acetona 1: 2 (v/v) na concentração de 125 mg/mL e 30ºC por 43 horas, como descrito em maiores detalhes abaixo. Experimentos de estimativa de solubilidade para o desenvolvimento de condições apropriadas para recristalização
[00394] Estimativas de solubilidade de Forma B impura foram tentadas em várias misturas aquosas de solvente acetona predominantemente HCl
176 / 184 ácido usando um método de adição de alíquotas que envolveu observação visual. Alíquotas de vários solventes ou misturas de diluente/solvente orgânico foram adicionadas a quantidades medidas de Forma B impura com agitação (tipicamente sonicação) em temperatura ambiente até a dissolução completa ser alcançada, como julgado pela observação visual. Solubilidades foram calculadas com base no solvente total usado para dar uma solução; solubilidades reais podem ser maiores devido ao volume de porções de solvente utilizadas ou a uma taxa de dissolução lenta. Se a dissolução não ocorreu como determinado pela avaliação visual, o valor foi relatado como “<“. Se a dissolução ocorreu na primeira alíquota, o valor foi relatado como “>“. Devido à turvação das amostras obtidas, estimativas efetivas de solubilidade foram difíceis de discernir. Em geral, a Forma B impura mostrou solubilidade muito limitada (3-7 mg/mL) nas misturas de solventes testadas (Tabela 108). Tabela 108. Solubilidade aproximada de Forma B impura Solvente/ Temperatura Solubilidadea Observação Sistema de solvente (°C) (mg/mL) 1 M HCl: acetona 20:80 ambiente <1 permaneceu sólida 0,5 M HCl:acetona 20:80 ambiente <1 permaneceu sólida 0,1 M HCl:acetona 20:80 ambiente <1 permaneceu sólida 1 M HCl: acetona 10:90 ambiente <1 permaneceu sólida 0,5M HCl: acetona 10:90 ambiente <1 permaneceu sólida 1 M HCl: acetona 5:95 ambiente <1 permaneceu sólida 1 M HCl: acetona 33:67 ambiente 2 solução turva 1 M HCl: acetona 50:50 ambiente 4 solução turva 1 M HCl: acetona 60:40 ambiente 4 solução turva 1 M HCl: acetona 67:33 ambiente 6 solução turva 1,0 M HCl:acetona 75:25 ambiente 7 solução turva 2,0 M HCl ambiente 4 solução turva 5,0 M HCl ambiente 3 solução turva Água ambiente <7 permaneceu sólida Água: acetona 1:2 ambiente 3 solução turva Água: acetona 3:1 ambiente <3 permaneceu sólida 5,0 M HCl: água 1:2 ambiente 7 solução límpida a Solubilidades foram calculadas com base no solvente total usado para dar uma solução; as solubiliades reais podem ser maiores devido ao volume das porções de solvente usadas ou a uma lenta taxa de dissolução. Valores são arredondados para o número inteiro. Se a dissolução não ocorreu como determinado pela avaliação visual, o valor é relatado como “<“. Se a dissolução ocorreu como determinado pela avaliação visual após a adição da primeira alíquota, o valor é relatado como “>“.
Experimentos de reconhecimento em pequena escala para o desenvolvimento de condições apropriadas para eecristalização
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[00395] Foram realizadas aproximadamente 16 experiências de suspensão em pequena escala variando a concentração da suspensão, temperatura, a concentração molar de ácido HCl e o teor nas misturas aquosas de acetona, bem como o teor de água. Suspensões de Forma B impura foram realizadas em um sistema de solvente determinado a uma concentração calculada marcada em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas por vários tempos/durações. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e submetidos à análise XRPD. As condições experimentais específicas estão detalhadas na Tabela 109, onde as razões do sistema solvente são expressas em volume. As suspensões em misturas aquosas ácidas de acetona (amostras 1, 2 e 4) em temperatura ambiente falharam em converter a Forma B impura em Forma B. pura. Figura 18 compara os padrões XRPD das amostras 1 e 4 com o padrão XRPD do material de partida das experiências, Forma B impura. Figura 18 também compara as Amostras 1 e 4 com o material de Forma B pura, previamente distinguido no Exemplo 14.
[00396] As suspensões em misturas aquosas ácidas de acetona a uma temperatura elevada de 50ºC (Amostras 3 e 5) produziram um material desordenado com dois materiais de picos amplos de ângulo baixo sugestivos de uma mesofase potencial. Figura 19 compara os padrões XRPD da amostra 3 e 5 com o material de partida das experiências, Forma B impura e para Forma B pura. Para fins de comparação, as amostras também foram comparadas com uma segunda amostra impura de Forma B, (Amostra de Forma B 2 impura em Figura 19). Esta segunde Forma B impura continha quantidades maiores de Forma desconhecida do que a Forma B impura descrita previamente no Exemplo 8. Ao aumentar a concentração molar de HCl de 0,1 M (Amostra 3) para 0,5 M (Amostra 5), a intensidade desses dois picos também aumentou.
[00397] Várias experiências de suspensão foram realizadas em sistemas de solvente água: acetona, partindo com a Forma B impura e
178 / 184 variando a razão água: acetona, concentração de suspensão e tempo. Com base nos resultados iniciais da suspensão, foram realizadas experiências em água: acetona 1: 2 (v/v) em temperatura ambiente, com alíquotas coletadas após 16 horas (amostra 6) e 20,5 horas (amostra 7). A suspensão neste sistema solvente foi conduzida a uma concentração de 100-125 mg/mL e temperatura ambiente. Os padrões XRPD dos materiais resultantes eram consistentes com a Forma B pura (Figura 20). O uso de um sistema solvente água: acetona (1: 2) resultou em um baixo rendimento de 78-79%, calculado para sólidos isolados por filtração a vácuo sem secagem.
[00398] Em um esforço para melhorar o rendimento, água: acetona 1: 3 (v/v) foi usada na concentração de 150 mg/mL (amostras 13 e 14), no entanto, a conversão não foi concluída mesmo após 4 dias (Figura 21). Portanto, um experimento foi realizado usando uma suspensão de água: acetona 1: 2 (v/v), durante 18 horas e, então, adicionando acetona para atingir a razão água: acetona 1: 4 (v/v), seguida pela suspensão por 4 horas (Amostra 12). O padrão XRPD do material resultante era consistente com a Forma B, no entanto, um dos picos indesejados reapareceu comutado de 3,95 °2θ para 4,2°2θ (Figura 21). Tabela 109. Condições e resultados de experimentos de suspensão em pequena escala Amostra ID Sistema de solventea Condições Observação Resultado XRPD 100 mg/mL B + picos amplos em Sólidos amarelos 1 0,5 M HCl:acetona 1:1 Suspensão, RT, 3 3,95 °2θ e escuros dias 5,55 °2θ 150 mg/mL Sólidos amarelos 2 2,0 M HCl Suspensão, RT, 3 B+A claros dias Dois picos de baixo 0,1 M HCl:acetona Suspensão móvel 3 100 mg/mL ângulo em material 75:25 laranja amarela desordenado Suspensão, 50°C, 15 Suspensão móvel Picos de Forma B + 4 0,1 M HCl:acetona 1:2 h amarela brilhante amplosem 3,95°2θ Dois picos de baixo 0,5 M HCl:acetona 100 mg/mL Suspensão móvel 5 ângulo em material 50:50 Suspensão, RT, 16 h laranja escura desordenado 100 mg/mL Suspensão móvel 6 Forma B Suspensão, RT, 16 h amarela brilhante água:acetona 1:2 100 mg/mL Suspensão móvel 7 Suspensão, RT, 20,5 Forma B amarela brilhante h
179 / 184 Amostra ID Sistema de solventea Condições Observação Resultado XRPD 100 mg/mL Suspensão móvel 8 Suspensão, RT, 5 Não analisado amarela brilhante dias Forma B + pico menor 150 mg/mL 9 largo em 4,2 Suspensão, RT, 20 h °2θ água:acetona 1:2 Suspensão amarela 150 mg/mL brilhante com fita de 10 Suspensão, RT, 4 Não analisado sólidos laranja abaixo dias linha de solvente 125 mg/mL Suspensão móvel 11 água:acetona 1:2 Forma B Suspensão, RT, 20 h amarela brilhante
1. 125 mg/mL, suspensão, RT, 18h 1. Suspensão móvel
2. Acetona amarela brilhante
1. água:acetona 1:2 adicionado para 2.Nenhuma Forma B + pequeno 12
2. água:acetona 1:4 atingir H2O: acetona observação 3. pico largo em4,27 °2θ 1:4 Suspensão móvel
3. Suspensão, RT, 4 amarela brilhante h Picos de Forma B + 150 mg/mL 13 amplosem 4,2°2θ and Suspensão, RT, 20 h 5,9 °2θ Suspensão amarela água:acetona 1:3 150 mg/mL brilhante com um Forma B + picos 14 Suspensão, RT, 4 pequeno anel de amplos em 4,2°2θ e dias sólidos laranja abaixo 5,7 °2θ da linha do solvente 100 mg/mL Suspensão móvel Picos de Forma B + 15 Suspensão, RT, 16 h amarela brilhante amplosem 3,95°2θ 0,1 M HCl:EtOH 100 mg/mL 1:9 Suspensão móvel Picos de Forma B + 16 Suspensão, RT, 20,5 amarela brilhante amplosem 3,95°2θ h Experimentos de suspensão em reator de laboratório controlado por Lara
[00399] Várias experimentos de aumento de escala foram realizados em esforços para demonstrar as condições aplicáveis à conversão de Forma B impura para a Forma B pura. A experiência de conversão de suspensão foi realizada usando um reator de laboratório controlado de fundo redondo de 1 L (Radleys Lara CLR) equipado com um impulsor de âncora Teflon, unidade de controle de temperatura Julabo e sonda de temperatura para monitorar a temperatura do reator ao longo do experimento. A unidade de controle de temperatura Julabo FP50 continha fluido Julabo Thermal C10 e a temperatura do reator foi medida com uma sonda de temperatura PTFE do tipo K. As experiências foram realizadas com o software Lara Control versão 2,3,5,0. O software rastreou a temperatura do circulador, a temperatura do recipiente e a taxa de agitação, registrando leituras a cada décimo de segundo durante o
180 / 184 experimento.
[00400] O recipiente do reator foi carregado com os sólidos de Forma B impura (58,86 g) em 471 mL de um sistema de solvente água: acetona 1: 2 (v/v), atingindo uma concentração de suspensão de 125 mg/mL (Amostras 20- 23). A suspensão resultante foi agitada a 30ºC por até 43 horas com velocidade de agitação de 400 rpm. A suspensão foi resfriada a 25ºC ao longo de 30 minutos, descarregada do recipiente do reator e imediatamente filtrada lentamente (gota a gota) para local seco. A solução de lavagem água: acetona 1: 2 (v/v) foi preparada previamente e usada para lavar a torta de filtro em uma porção.
[00401] Puxões eram feitos geralmente na 20ª hora e, se necessário, em pontos de tempo posteriores (Tabela 110). Os experimentos de aumento de escala mostraram que eram necessários tempos mais longos e temperatura levemente elevada (da temperatura ambiente até 30ºC) em escala maior para converter a Forma B impura completamente na Forma B pura. A amostra 22 foi convertida na Forma B pura, enquanto as Amostras 21 e 23 não foram analisadas. Amostra 20 resultou na forma B, mas também foi observado um pico amplo em 4,2°2θ. Tabela 110. Escalonamento de condições experimentais de suspensão e resultados de XRPD Sistema de solvente Amostra ID Condições Resultado XRPD (v/v) B + picos amplos em 4,2°2θ 17 125 mg/mL Suspensão, RT, 18 h e 5,8 °2θ 18 água:acetona 30:70 125 mg/mL Suspensão, RT, 23 h B + pico amplo em 4,2°2θ B + picos amplos em 4,2°2θ 19 125 mg/mL Suspensão, RT, 30 h e 5,8 °2θ 20 125 mg/mL Suspensão, RT, 20 h B + pico amplo em 4,2°2θ 21 125 mg/mL Suspensão, RT, 45 h Não analisado 125 mg/mL Suspensão, 30°C, 20 22 água:acetona 1:2 Forma B h 125 mg/mL Suspensão, 30°C, 23 Não analisado 20,5 h Caracterização TG-IR do Composto II, Forma B
[00402] As análises de TG foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Instrument Q5000. A calibração da temperatura foi
181 / 184 realizada usando níquel e Alumel. A amostra foi colocada em uma panela de platina e inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob uma purga de nitrogênio a 350ºC a uma taxa de 10ºC/min.
[00403] A análise termogravimétrica por infravermelho (TG-IR) foi realizada em um analisador termogravimétrico (TG) TA Instruments Q5000 IR, conectado em interface com um espectrofotômetro de infravermelho por transformada Magna-IR 560® Fourier (FT-IR) (Thermo Nicolet) equipado com um Ever-Glo mid/fonte de infravermelho distante, um separador de feixes de brometo de potássio (KBr) e um detector de mercúrio cádmio telureto (MCT-A). A verificação do comprimento de onda de FT-IR foi realizada usando poliestireno e os padrões de calibração TG foram níquel e Alumel™. A amostra foi colocada em uma panela de amostra de platina e a panela foi inserida no forno TG. O instrumento TG foi iniciado primeiro, imediatamente seguido pelo instrumento FT-IR. O instrumento TG foi operado sob um fluxo de hélio a 90 e 10 cm3/minuto para purga e equilíbrio, respectivamente. O forno foi aquecido sob hélio a uma taxa de 20ºC/minuto até uma temperatura final de aproximadamente 140ºC. Os espectros de IV foram coletados aproximadamente a cada 32 segundos durante aproximadamente 7,5 minutos. Cada espectro de IR representa 32 varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm-1. Voláteis foram identificados a partir de uma busca na biblioteca espectral de alta resolução da fase de vapor Nicolet.
[00404] Um experimento TG-IR foi realizado em Forma B pura (Amostra 11 dos experimentos de suspensão em pequena escala) em temperatura ambiente durante 20 horas, em um esforço para investigar a estabilidade de Forma B em temperatura elevada, monitorando a liberação potencial de cloreto de hidrogênio.
[00405] Os dados de TG mostraram 6,4% de perda de peso a 33-137ºC (Figura 22). A correlação entre o tempo e a temperatura é apresentada na
182 / 184 Tabela 111. As séries de espectros de IR coletados durante o experimento TG-IR são apresentadas na Figura 23 e Figura 24. Os espectros demonstraram que apenas água foi detectada como volátil e que nenhum cloreto de hidrogênio foi liberado. Tabela 111. Correlação entre tempo e temperatura para TG-IR do Composto II, Forma B Tempo (min) Temperatura (°C) Peso (%) 0,13 33,00 99,98 0,38 36,60 99,93 0,55 40,20 99,87 0,73 43,80 99,77 0,90 47,40 99,63 1,08 51,00 99,46 1,25 54,60 99,26 1,43 58,20 99,03 1,61 61,80 98,79 1,78 65,40 98,52 1,96 69,00 98,22 2,14 72,60 97,86 2,32 76,20 97,44 2,50 79,80 96,95 2,68 83,40 96,45 2,86 87,00 95,97 3,04 90,60 95,57 3,23 94,20 95,23 3,41 97,80 94,95 3,59 101,40 94,71 3,77 105,00 94,50 3,95 108,60 94,32 4,13 112,20 94,18 4,31 115,80 94,06 4,50 119,40 93,96 4,68 123,00 93,86 4,86 126,60 93,78 5,04 130,20 93,71 5,22 133,80 93,65 Experiências de Secagem do Composto II, Forma B
[00406] Quantidades ponderadas de amostras impuras de Forma B e de Forma B pura dos experimentos anteriores (amostras 14, 8, 11, 19, 21 e 23) foram secadas a vácuo em temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas usando vários níveis de vácuo de aproximadamente 14 em Hg até 27-38 em Hg. Os materiais resultantes foram pesados antes de serem submetidos a para análise XRPD.
[00407] Duas amostras (Amostras 14 e 8) foram secadas a vácuo a
183 / 184 40ºC durante 15 horas (aproximadamente 29 em Hg) e demonstraram perda de peso de aproximadamente 7,4%. Uma das amostras (Amostra 8) foi analisada por XRPD e foi obtido um novo padrão cristalino de XRPD (Figura 25) que não era consistente com Forma B.
[00408] Amostra 11 foi secada a vácuo em temperatura ambiente por 0,5 hora (aproximadamente 14 em Hg) demonstrando uma perda de peso de 1,8% (calculada a partir da pesagem da amostra antes e após a secagem). O padrão XRPD do material resultante era consistente com a Forma B, no entanto, foi observada pequena comutação em algumas posições de pico no padrão XRPD (Figura 26). Observou-se mudança de pico significativa no padrão XRPD da amostra 23 (Figura 26) que foi secada a vácuo em temperatura ambiente por 1 h (aproximadamente 27-28 em Hg) demonstrando uma perda de peso de 4,7% (calculada da pesagem da amostra antes e após secagem). Tabela 112. Condições e resultados de secagem Composto II, Forma B Perda de peso (calculada Fonte amostra Condições em peso antes e após a Resultado XRPD secagem) Forno a vácuo, ~ 40°C, 15 h Amostra 14 Perda de peso: 7,5% Não analisado (~ 29,5 em Hg) Forno a vácuo, ~ 40°C, 15 h Novo material cristalino, Amostra 8 Perda de peso: 7,4% (~ 29,5 em Hg) não indexável Forno a vácuo, 23°C, 2 h (~ Amostra 14 Perda de peso: 6,8% Não analisado 29,5 em Hg) Comutação muito Forno a vácuo, 22°C, 0,5 h (~ Amostra 11 Perda de peso: 1,8% pequenado de picos Forma 14 em Hg)
B Forno a vácuo, RT, 1,0 h (~ Picos de Forma B + Amostra 19 Perda de peso: 9,7% 27-28 em Hg) amplos em 4,3 °2θ Forno a vácuo, 22°C, 0,5 h (~ Picos B + amplos em Amostra 21 Perda de peso: 30,6% 28 em Hg) 4,2°2θ e 5,8 °2θ Forno a vácuo, 22°C, 1,0 h (~ Provavelmente a Forma B Amostra 23 Perda de peso: 4,7% 27-28 em Hg) mudou Conversão de Forma B impura para Forma B pura
[00409] A conversão de Forma B impura em Forma B pura foi conduzida em água: acetona 1: 2 (v/v) de suspensão a 125 mg/mL de concentração e 30ºC durante 43 horas. Foi observada uma filtração muito lenta e a torta úmida foi secada em ar em condições ambientais por 3,5 horas,
184 / 184 seguido de secagem a vácuo em temperatura ambiente e 15 em Hg por 0,5 hora e, então, a ~ 27 em Hg por 3,5 horas, produzindo 49,26 g (84%).
[00410] Um padrão XRPD foi obtido em diferentes pontos da conversão, como mostrado na Tabela 113. Após 42 horas de aquecimento, análise XRPD mostrou que a Forma B impura havia se convertido completamente em Forma B pura. Depois que o material foi filtrado e seco, a análise de TG foi realizada além da análise de XRPD.
[00411] O padrão XRPD exibido pelo lote convertido após secagem foi consistente com o padrão XRPD na Figura 16 de Forma B pura e seus picos alinhados com as posições de pico permitidas a partir do padrão mostrado na Figura 16. Figura 27 compara os padrões de Forma B impura, de Forma B pura, como distinguidos no Exemplo 6, e de Forma B pura, convertida a partir da Forma B impura, como descrito no Exemplo 15.
[00412] Os dados TGA do lote convertido, Forma B, mostraram perda de peso de 7,5% entre 31 e 120oC (Figura 28). Tabela 113. Resultados da análise XRPD e análise TG durante conversão do Composto II para Forma B Técnica Ponto em Conversão Resultado Analítica Pico de Forma B + amplo pequeno a 125 mg/mL Suspensão, 30°C, 20 h XRPD 4,0 °2θ 125 mg/mL Suspensão, 30°C, 24 h XRPD Picos B + amplos em 4,2°2θ e 5,7 °2θ 125 mg/mL Suspensão, 30°C, 42 h XRPD Forma B 125 mg/mL XRPD Forma B Suspensão, 30°C, 43 h VF, lavado com 50 mL de H2O: acetona 1: 2 seco ao ar TGA 10% de perda de peso em 26-120°C por 3,5 h Secagem a vácuo, 22° C, 0,5 h, 15 em XRPD Forma B Hg Secagem a vácuo, 22°C 1,5 h, 27-28 TGA 9,9% de perda de peso em 26-120°C em Hg Secagem a vácuo, 22°C, 2,0 h, 27 em XRPD Forma B Hg TGA 7,5% de perda de peso em 31-120°C
[00413] Este relatório descritivo foi descrito com referência às modalidades da invenção. No entanto, um versado na técnica entende que várias modificações e alterações podem ser feitas sem sair do escopo da invenção, como especificado nas reivindicações abaixo. Portanto, o relatório descritivo deve ser considerado em um sentido ilustrativo, e não restritivo, e todas essas modificações devem ser incluídas no escopo da invenção.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Regime de dosagem para liberação oral de Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma razão (AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) em humanos inferior a 5.
2. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão (AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) é inferior a 3.
3. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a razão (AUC média(0- 24)ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) é inferior a 2,25.
4. Regime de dosagem para liberação oral de Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma razão (AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) de humanos inferior a 1,25 no dia 22 de dosagem.
5. Regime de dosagem, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a razão AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) é inferior a 1,0.
6. Regime de dosagem para liberação oral de Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma AUC média(0-24)ss inferior a cerca de 1200 h*ng/mL.
7. Regime de dosagem para liberação oral de Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma Cmax média inferior a cerca de 75 ng/mL.
8. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o Composto II.
9. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma forma de dosagem sólida é fornecida.
10. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma forma de dosagem de cápsula cheia com líquido é fornecida.
11. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma forma de dosagem líquida à base de gel é fornecida.
12. Regime de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é a Forma B de Composto II.
13. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 200 mg de Forma B de Composto II são administrados uma vez por dia.
14. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 300 mg de Forma B de Composto II são administrados uma vez por dia.
15. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 400 mg de Forma B de Composto II são administrados uma vez por dia.
16. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 500 mg de Forma B de Composto II são administrados uma vez por dia.
17. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que 650 mg de Forma B de Composto II são administrados uma vez por dia.
18. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 100 mg de Forma B de Composto II são administrados duas vezes por dia, espaçado por cerca de 12 horas.
19. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10,
caracterizado pelo fato de que cerca de 150 mg de Forma B de Composto II são administrados duas vezes por dia, espaçado por cerca de 12 horas.
20. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 200 mg de Forma B de Composto II são administrados duas vezes por dia, espaçado por cerca de 12 horas.
21. Regime de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o regime de dosagem fornece um Vd/F superior a cerca de 10.000 L.
22. Método para tratar um câncer dependente de replicação de CDK4/6 em um humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o regime de dosagem como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado entre câncer de mama HR+/HER2-, câncer de mama HR-/HER2+, carcinoma de células não pequenas mutante EGFR, carcinoma de pulmão de células não pequenas mutante KRAS, câncer de próstata resistente a castração, linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal, leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, melanoma mutante BRAF, câncer colorretal mutante RAS, câncer pancreático mutante RAS, colangiocarcinoma mutante RAS e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o regime de dosagem é administrado por pelo menos 24 semanas.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados ao humano.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é lapatinibe,
trastuzumabe ou uma combinação dos mesmos.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é osimertinibe.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é fulvestrant.
29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é goserelina.
30. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é alectinibe.
31. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são um inibidor de MEK.
32. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um ligante de receptor de andrógeno.
33. Método de acordo com a reivindicação 25 caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um inibidor de BTK.
34. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um inibidor de MEK e um inibidor de RAF.
35. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é regorafenibe.
36. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado dentre dabrefenibe, trametinibe ou uma combinação dos mesmos.
37. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos é selecionado dentre abiraterona, afatinibe, binimetinibe, bosutinibe, cabozantinibe, cobimetinibe,
crizotinibe, dasatinibe, encorafenibe, enzalutamida, erlotinibe, everolimus, gefitinibe, ibrutinibe, idelalibe, imatinibe, nilotinibe, pazopanibe, ponatinibe, SCH772984, selumetinibe, sorafenibe, sunitinibe, trametinibe, trilaciclibe, ulixertinibe, vemurafenibe e vistusertibe.
38. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos é selecionado dentre abemaciclibe, alpelisibe, brigatinibe, ceritinibe, copanlisibe, enasidenibe, erdafitinibe, ipatasertibe, lorlatinibe, niraparibe, olaparibe, olaratumabe, palbociclibe, PF7775, ramucirumabe, ribociclibe, rucaparibe, savolitinibe e talazoparibe.
39. Regime de dosagem para liberação de um inibidor de CDK4/6 seletivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma razão (AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (dose (mg)) em humanos inferior a 5.
40. Regime de dosagem para liberação de um inibidor de CDK4/6 seletivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que fornece uma razão (AUC média(0-24)ss (h*ng/mL)) / (contagem absoluta de neutrófilos (células/mm3)) de humanos inferior a 1,25 no dia 22 de dosagem.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2968291A4 (en) * 2013-03-15 2016-09-28 G1 Therapeutics Inc HSPC-PROOF TREATMENTS FOR RB-POSITIVE ABNORMAL CELLULAR PROLIFERATION
AR110728A1 (es) 2017-01-06 2019-04-24 G1 Therapeutics Inc Terapia combinada para el tratamiento del cáncer
PE20210121A1 (es) * 2018-01-08 2021-01-19 G1 Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion superior de g1t38
AU2019253706A1 (en) * 2018-04-09 2020-11-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of cancers having driving oncogenic mutations
TW202128174A (zh) * 2019-10-09 2021-08-01 美商G1治療公司 失調之纖維母細胞生長因子受體訊息傳遞的癌症之標靶性治療
MX2022014573A (es) 2020-05-19 2022-12-15 G1 Therapeutics Inc Compuestos inhibidores de cinasa dependiente de ciclina para el tratamiento de trastornos medicos.
CN116322693A (zh) * 2020-08-13 2023-06-23 辉瑞公司 组合疗法
AU2022239491A1 (en) * 2021-03-17 2023-09-07 Amgen Inc. Sotorasib dosing regimen

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005094830A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
US20100048597A1 (en) 2006-12-22 2010-02-25 Novartis Ag Organic Compounds and Their Uses
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
ES2622559T3 (es) 2008-07-29 2017-07-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cdk y un agente antineoplásico
US8685980B2 (en) 2008-08-22 2014-04-01 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds and their uses
US20110224221A1 (en) 2008-10-01 2011-09-15 Sharpless Norman E Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
AU2009298367A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
US20120100100A1 (en) 2009-05-13 2012-04-26 Sharpless Norman E Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
ES2541369T3 (es) * 2010-02-16 2015-07-17 Novo Nordisk A/S Factor VIII recombinante modificado
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
UY33226A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
CN106967074A (zh) 2010-10-25 2017-07-21 G1治疗公司 Cdk抑制剂
CA2818046A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases cdk4 and cdk6
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
KR20140040770A (ko) 2011-07-01 2014-04-03 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법
ES2900230T3 (es) 2011-07-27 2022-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
EP2831080B1 (en) 2012-03-29 2017-03-15 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
AR091876A1 (es) 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP4119676A1 (en) 2012-08-03 2023-01-18 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
US20140274896A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
US20140271460A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly Active Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents
EP2968291A4 (en) 2013-03-15 2016-09-28 G1 Therapeutics Inc HSPC-PROOF TREATMENTS FOR RB-POSITIVE ABNORMAL CELLULAR PROLIFERATION
KR20160047521A (ko) 2013-08-28 2016-05-02 노파르티스 아게 세포 증식성 질환의 치료를 위한 alk 억제제 및 cdk 억제제의 조합물
US20160257688A1 (en) 2013-10-24 2016-09-08 Francis Xavier Tavares Process for Synthesis of Lactams
US10314842B2 (en) 2013-12-02 2019-06-11 Cornell University Methods for treating B cell proliferative disorders
WO2015101293A1 (zh) 2013-12-31 2015-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
TW201618774A (zh) * 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20160220569A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 G1 Therapeutics, Inc. CDK4/6 Inhibitor Dosage Formulations For The Protection Of Hematopoietic Stem And Progenitor Cells During Chemotherapy
WO2017037576A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer
WO2017160568A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Eli Lilly And Company Combination therapy comprising the cdk4/6 inhibitor necitumumab and the egfr inhibitor abemaciclib for use in treating cancer
WO2017193141A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Siyuan Zhang Prognosis biomarkers and anti-tumor compositions of targeted therapeutic treatments for triple negative breast cancer
LT3474841T (lt) 2016-06-22 2022-06-10 Ellipses Pharma Ltd Ar+ krūties vėžio gydymo būdai
CN109803684B (zh) 2016-08-23 2022-08-23 卫材 R&D 管理有限公司 用于治疗肝细胞癌的组合疗法
AU2017359333B2 (en) 2016-11-08 2024-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
CA3043681A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Pfizer Inc. Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
EP3548030A4 (en) 2016-12-05 2020-08-12 G1 Therapeutics, Inc. PRESERVATION OF THE IMMUNE RESPONSE IN CHEMOTHERAPIES
EP3585389A4 (en) 2017-02-22 2020-12-23 G1 Therapeutics, Inc. TREATMENT OF EGFR MEDIATED CANCER WITH LESS SIDE EFFECTS
SG11201908531WA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Eisai R&D Man Co Ltd Combination therapies for the treatment of breast cancer
WO2018183479A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for modulating regulatory t cells and immune responses using cdk4/6 inhibitors
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
US20200113902A1 (en) 2017-06-12 2020-04-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancers with covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
GB201709417D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors for use in methods of treating cancer
WO2018237158A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2018233620A1 (zh) 2017-06-21 2018-12-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 SERD与CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂的用途
AU2018291026B2 (en) * 2017-06-29 2022-09-01 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of GIT38 and methods of manufacture thereof
RU2020108191A (ru) 2017-08-03 2021-09-03 Новартис Аг Терапевтическая комбинация ингибитора тирозинкиназы egfr третьего поколения и ингибиторa циклин-d-киназы
WO2019108589A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for treating cancer
PE20210121A1 (es) * 2018-01-08 2021-01-19 G1 Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion superior de g1t38

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