KR20140040770A - 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

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Abstract

암의 치료를 위한 CDK4/6 억제제와 PI3 키나제 억제제의 조합물을 개시한다.

Description

암 치료에 사용하기 위한 CDK4/6 억제제 및 PI3K 억제제를 포함하는 조합 요법 {COMBINATION THERAPY COMPRISING A CDK4/6 INHIBITOR AND A PI3K INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 고형 종양 및 혈액 악성종양의 치료를 위한 사이클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제와 포스파디딜이노시톨 3-키나제 (PI3 키나제) 억제제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암과 같은 과다증식성 질환의 관리에 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나제 4/6 (CDK4/6) 억제제는, 예를 들어, WO2007/140222 및 WO2010/020675에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
포스파디딜이노시톨 3-키나제 (PI3 키나제) 억제제는, 예를 들어, WO2004/048365, WO2007/084786, WO2004/096797, WO2010/029082 및 WO2006/122806에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 개요
본 발명은 CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조에 있어서, CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 조합물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 각종 과다증식성 질환의 치료에 있어서 치료적 용도를 제공한다.
상기 조합물 및 조성물은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템 뿐만 아니라 인간 환자 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제는 화합물 A이며 이는 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다. 화합물 A는 하기 화학식 A로 표시된다:
<화학식 A>
Figure pct00001
또 다른 실시양태에서, PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제는 하기 화학식 B1로 표시되는 화합물 B1 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다.
<화학식 B1>
Figure pct00002
화합물 B1은 몇 가지 이름으로 기재되어 왔으며, 예를 들어, 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민; 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민; 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-트리플루오로메틸피리딘-2-아민; 또는 CAS 명칭인 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민이다.
또 다른 실시양태에서, PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제는 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물 B2 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다.
<화학식 B2>
Figure pct00003
화합물 B2는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)이다.
도 1은 화합물 A와 화합물 B1 또는 화합물 B2의 조합물이 MDA-MB-453 세포를 치료하는데 사용되었을 때의 결과를 도시하고 있다. 생성된 억제값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램 (isobologram)을 생성하였다.
도 2는 화합물 A와 화합물 B1 또는 화합물 B2의 조합물이 HCT-116 세포를 치료하는데 사용되었을 때의 결과를 도시하고 있다. 생성된 억제값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다.
도 3은 화합물 A와 화합물 B1 또는 화합물 B2의 조합물이 MCF-7 세포를 치료하는데 사용되었을 때의 결과를 도시하고 있다. 생성된 억제값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다.
도 4는 화합물 A와 화합물 B2의 조합물이 T47-D 세포를 치료하는데 사용되었을 때의 결과를 도시하고 있다. 생성된 억제값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다.
본 발명은 CDK4/6 경로를 억제하는 제2 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제1 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조에 있어서, CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제와 PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 조합물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 각종 과다증식성 질환의 치료에 있어서 치료적 용도를 제공한다.
상기 조합물 및 조성물은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템 뿐만 아니라 인간 환자 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, CDK4/6 경로를 억제하는 제1 작용제는 화합물 A이며 이는 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다. 화합물 A는 하기 화학식 A로 표시된다:
<화학식 A>
Figure pct00004
또 다른 실시양태에서, PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제는 하기 화학식 B1로 표시되는 화합물 B1 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다.
<화학식 B1>
Figure pct00005
화합물 B1은 몇 가지 이름으로 기재되어 왔으며, 예를 들어, 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민; 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민; 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-트리플루오로메틸피리딘-2-아민; 또는 CAS 명칭인 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리미딘아민이다.
또 다른 실시양태에서, PI3 키나제를 억제하는 제2 작용제는 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물 B2 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이다.
<화학식 B2>
Figure pct00006
화합물 B2는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 과다증식성 질환, 바람직하게는 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 CDK4/6 및 PI3K를 억제하며, 따라서 병리학적으로 적어도 부분적으로 활성화된 CDK4/6 및/또는 PI3K 경로에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있다. 그러한 질환은 암, 및 세포 증식, 아폽토시스 또는 분화의 장애가 있는 기타 질환을 포함한다.
따라서, 본 발명의 조합물은 Ras, Raf, 성장 인자 수용체, PI3K에서의 활성화 돌연변이 또는 성장 인자 수용체의 과발현 또는 p16의 불활성화를 수반하는 종양을 포함하는, RB+ve (망막모세포종 단백질 양성) 종양의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CDK4 및 CDK6 유전자의 증폭이 있는 종양 뿐만 아니라 사이클린 의존성 키나제의 사이클린 파트너를 과발현하는 종양의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 RB-ve 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 조합물은 CDK4/6 키나제 활성을 활성화시키는 유전자 이상이 있는 종양의 치료에 유용할 수 있다. 이들은 외투 세포 림프종 및 다발성 골수종과 같이 D-사이클린 전좌가 있는 암, 유방암 및 편평상피세포 식도암과 같이 D-사이클린 증폭이 있는 암, 지방육종과 같이 CDK4 증폭이 있는 암, T-세포 림프종과 같이 CDK6 증폭 또는 과발현이 있는 암, 흑색종, 비-소세포 폐암 및 췌장암과 같이 p16 불활성화가 있는 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조합물은 D-사이클린의 상류 조절자의 유전적 이상이 D-사이클린 존재의 증가를 가져오는 암의 치료에 유용할 수 있으며, 또한 치료에 사용될 수 있다. 이들 암은 FLT3 활성화가 있는 급성 골수 백혈병, Her2/neu 과발현, ER 의존성 또는 삼중 음성 표현형이 있는 유방암, MAPK, PI3K 또는 WNT 경로의 활성화 돌연변이가 있는 결장암, MAPK 경로의 활성화 돌연변이가 있는 흑색종, EGFR 경로의 활성화 이상이 있는 비-소세포 폐암, 및 K-ras 돌연변이를 포함하여 MAPK 경로의 활성화 이상이 있는 췌장암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조합물은 PI3K의 활성화 돌연변이를 갖는 암의 치료에 유용할 수 있다. 이들 암은 유방암, 자궁내막암, 요로암, 흑색종, 결장암, 위암, 자궁경부암, 전립선암 및 난소암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어, 방광, 유방, 결장 (예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 신장, 표피, 간, 폐 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암종), 식도, 담낭, 난소, 췌장 (예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위, 자궁경부, 갑상선, 코, 두경부, 전립선 및 피부 (예를 들어, 편평세포 암종)의 암종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 다른 예는 림프계의 조혈 세포 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종), T-세포 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 (Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 및 버킷 (Burkett's) 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예를 들어, 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 전골수구성 백혈병을 포함한다. 다른 암은 갑상선 여포암; 섬유육종 또는 횡문근육종과 같은 중간엽 기원의 종양; 중추 또는 말초 신경계 종양, 예를 들어, 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 또는 슈반세포종; 신경내분비 암, 흑색종; 전립선암, 난소암, 횡문양 암, 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 망막모세포종; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 및 카포시 (Kaposi's) 육종을 포함한다.
암의 한 부류는 인간 유방암 (예를 들어, ER 양성 유방암, Her2 양성 유방암, PI3K 변이 유방암, 1차 유방 종양, 림프절 비전이 유방암, 침윤성 유관 선암종, 비-자궁내막양 유방암); 및 자궁내막암을 포함한다. CDK4/6 및/또는 PI3K 억제 활성을 갖는 화합물이 특별한 치료상의 잇점을 나타낼 수 있는 암의 하위 부류는 다형성 교모세포종, T세포 ALL, 육종, 가족성 흑색종 또는 흑색종을 포함한다.
본 발명의 조합물은 또한 바이러스, 예를 들어, 헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스, 아데노바이러스, HIV, HPV, HCV 및 HCMV 감염증의 치료; HIV-감염된 개인에서 AIDS 발현의 예방; 만성 염증성 질환, 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병; 심혈관 질환, 예를 들어, 심장 비대증, 재협착증, 아테롬성동맥경화증; 신경변성 장애, 예를 들어, 알츠하이머 (Alzheimer's) 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 (Parkinson's) 질환, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, 척수성 근육 위축 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수이형성 증후군, 허혈성 손상 관련 심근경색, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성동맥경화증, 독소-유도 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액 질환, 예를 들어, 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈; 근골격계의 퇴행성 질환, 예를 들어, 골다공증 및 관절염, 아스피린-감수성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환; 연령 관련 황반변성, 포도막염을 포함하는 안질환, 및 암 통증의 치료에 유용할 수 있다.
"제약상 허용되는"이란 인간에 투여될 때 생리적으로 허용될 수 있고, 전형적으로 위통, 현기증 등과 같은 알레르기성 또는 유사 불편한 반응을 나타내지 않는 분자체 또는 조성물을 이른다. 본 명세서에서, "제약상 허용되는"이란 바람직하게는 연방 또는 주 정부 규제 기관에 의해 승인되었거나, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에 동물, 보다 특히 인간에 사용할 수 있는 것으로 기재된 것을 의미한다.
"담체"란 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 이른다. 그러한 제약상 담체는 물 및 오일과 같은 멸균 액체이며, 오일은 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광물유, 호마유 등을 포함한다. 물 또는 생리식염수, 덱스트로스 및 글리세롤 수용액은 특히 주사용액제용 담체로서 바람직하게 사용된다. 제약상 허용되는 적절한 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
"치료 유효량"이란 숙주의 활성, 기능 및 반응에 있어서의 임상적으로 유의적인 결함을 약 15 퍼센트 이상, 바람직하게는 50 퍼센트 이상, 보다 바람직하게는 90 퍼센트 이상 감소시키거나 가장 바람직하게는 방지하기에 충분한 양을 의미한다. 또한, 치료 유효량은 숙주의 임상적으로 유의적인 상태/증상의 개선을 유발하기에 충분한 양이다.
"작용제"란 본 발명에 따라서 제약 및 진단용 조성물을 제조하는데 사용될 수 있거나, 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단편, 이소형, 변이체일 수 있거나, 또는 그러한 목적으로 독립적으로 사용될 수 있는 다른 모든 물질을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 즉, 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 형태를 포함하며, 여기서, 하나 이상의 원자가 자연에서 발견되는 것과 원자 번호는 같으나 원자량이나 질량수가 상이한 원자로 치환되어 있다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적절한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 36Cl과 같은 염소의 동위원소, 18F와 같은 플루오린의 동위원소, 123I 및 125I와 같은 아이오딘의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소 및 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 32P와 같은 인의 동위원소 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물의 일부, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 혼입의 용이성 및 간편한 검출 수단의 관점에서 특히 유용하다.
중수소 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 용량 등 몇 가지 치료상의 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환되는 것은, 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에 알려진 통상의 기술에 의하거나, 이전에 사용된 비-표지된 반응제 대신에 적절한 동위원소-표지된 반응제를 사용하는, 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 A는, 예를 들어, WO2010/020675 또는 PCT/US2011/032062에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화합물 B1은, 예를 들어, WO2007/084786에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화합물 B2는, 예를 들어, WO2010/029082에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
실시예
실시예 1
화합물 A 및 화합물 B1 또는 B2 조합물 사이의 강력한 상승적 상호작용을 뢰베 (Loewe) 상가작용 (additivity) 모델과 비교하여, CHALICE 소프트웨어를 사용하여, 반응 매트릭스를 통한 관찰값 및 뢰베 모델값 사이의 차이로부터 계산된 상승작용 점수를 통해 평가하였다. 간략하게 설명하여, 화합물 A에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도, 및 화합물 B1 또는 B2에 대하여 0 μΜ을 포함하여 10 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도를 사용하였다. 96웰 플레이트 중에서, 각 치료제에 대한 9개 농도점을 매트릭스 포맷 중에서 혼합하여 81개 조합물을 생성하였다. 이 플레이트를 사용하여 MDA-MB-453 세포를 처리하고, 생성된 억제 값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다. 기술과 계산에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 포함된다.
도 1에 도시되어 있는 바와 같이, 억제 매트릭스는 각각의 화합물 농도에서 CTG 검정에 의해 관찰된 실제 억제를 나타낸다. ADD 과도 억제는 뢰베 상가작용 모델에 의해 예측되는 억제를 넘어 관찰되는 과도한 억제를 나타낸다. 매트릭스 이외에, 상승작용을 관찰하기 위해 이소볼로그램을 사용할 수 있다. 각 이소볼로그램에 대한 억제 수준은 최상의 상승작용 효과를 관찰하도록 수동으로 선택되었다. 화합물 A 농도를 x-축에 나타내고 화합물 B1 또는 B2 농도를 y-축에 나타낸 이소볼로그램을 작성하였다. 선택된 수준의 억제를 나타내는 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2 농도를 연결하는 직선은 조합물에 대해 엄격하게 상가적인 성장 억제를 나타낸다. 상가작용 선 밑에 놓인 플롯 (보다 큰 성장 억제)은 상승적 성장 억제를 나타내는 반면, 상가작용 선 위의 플롯 (보다 적은 성장 억제)은 길항적 성장 억제를 나타낸다.
MDA-MB-453 세포에서 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2의 조합물에 대한 상승적 상호작용이 관찰되었다.
실시예 2
화합물 A 및 화합물 B1 또는 B2 조합물 사이의 강력한 상승적 상호작용을 뢰베 상가작용 모델과 비교하여, CHALICE 소프트웨어를 사용하여, 반응 매트릭스를 통한 관찰값 및 뢰베 모델값 사이의 차이로부터 계산된 상승작용 점수를 통해 평가하였다. 간략하게 설명하여, 화합물 A에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도, 및 화합물 B1 또는 B2에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도를 사용하였다. 96웰 플레이트 중에서, 각 치료제에 대한 9개 농도점을 매트릭스 포맷 중에서 혼합하여 81개 조합물을 생성하였다. 이 플레이트를 사용하여 유방암 HCT-116 세포를 처리하고, 생성된 억제 값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다. 기술과 계산에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 포함된다.
도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 억제 매트릭스는 각각의 화합물 농도에서 CTG 검정에 의해 관찰된 실제 억제를 나타낸다. ADD 과도 억제는 뢰베 상가작용 모델에 의해 예측되는 억제를 넘어 관찰되는 과도한 억제를 나타낸다. 매트릭스 이외에, 상승작용을 관찰하기 위해 이소볼로그램을 사용할 수 있다. 각 이소볼로그램에 대한 억제 수준은 최상의 상승작용 효과를 관찰하도록 수동으로 선택되었다. 화합물 A 농도를 x-축에 나타내고 화합물 B1 또는 B2 농도를 y-축에 나타낸 이소볼로그램을 작성하였다. 선택된 수준의 억제를 나타내는 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2 농도를 연결하는 직선은 조합물에 대해 엄격하게 상가적인 성장 억제를 나타낸다. 상가작용 선 밑에 놓인 플롯 (보다 큰 성장 억제)은 상승적 성장 억제를 나타내는 반면, 상가작용 선 위의 플롯 (보다 적은 성장 억제)은 길항적 성장 억제를 나타낸다.
HCT-116 세포에서 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2의 조합물에 대한 상승적 상호작용이 관찰되었다.
실시예 3
화합물 A 및 화합물 B1 또는 B2 조합물 사이의 강력한 상승적 상호작용을 뢰베 상가작용 모델과 비교하여, CHALICE 소프트웨어를 사용하여, 반응 매트릭스를 통한 관찰값 및 뢰베 모델값 사이의 차이로부터 계산된 상승작용 점수를 통해 평가하였다. 간략하게 설명하여, 화합물 A에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도, 및 화합물 B1 또는 B2에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도를 사용하였다. 96웰 플레이트 중에서, 각 치료제에 대한 9개 농도점을 매트릭스 포맷 중에서 혼합하여 81개 조합물을 생성하였다. 이 플레이트를 사용하여 ER 양성 유방암 MCF-7 세포를 처리하고, 생성된 억제 값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다. 기술과 계산에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 포함된다.
도 3에 도시되어 있는 바와 같이, 억제 매트릭스는 각각의 화합물 농도에서 BrdU 검정에 의해 관찰된 실제 억제를 나타낸다. ADD 과도 억제는 뢰베 상가작용 모델에 의해 예측되는 억제를 넘어 관찰되는 과도한 억제를 나타낸다. 매트릭스 이외에, 상승작용을 관찰하기 위해 이소볼로그램을 사용할 수 있다. 각 이소볼로그램에 대한 억제 수준은 최상의 상승작용 효과를 관찰하도록 수동으로 선택되었다. 화합물 A 농도를 x-축에 나타내고 화합물 B1 또는 B2 농도를 y-축에 나타낸 이소볼로그램을 작성하였다. 선택된 수준의 억제를 나타내는 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2 농도를 연결하는 직선은 조합물에 대해 엄격하게 상가적인 성장 억제를 나타낸다. 상가작용 선 밑에 놓인 플롯 (보다 큰 성장 억제)은 상승적 성장 억제를 나타내는 반면, 상가작용 선 위의 플롯 (보다 적은 성장 억제)은 길항적 성장 억제를 나타낸다.
MCF-7 세포에서 화합물 A와 화합물 B1 또는 B2의 조합물에 대한 상승적 상호작용이 관찰되었다.
실시예 4
화합물 A 및 화합물 B2 조합물 사이의 강력한 상승적 상호작용을 뢰베 상가작용 모델과 비교하여, CHALICE 소프트웨어를 사용하여, 반응 매트릭스를 통한 관찰값 및 뢰베 모델값 사이의 차이로부터 계산된 상승작용 점수를 통해 평가하였다. 간략하게 설명하여, 화합물 A에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도, 및 화합물 B2에 대하여 0 μΜ을 포함하여 20 μΜ로부터 3배 계열 희석된 9가지 적정 농도를 사용하였다. 96웰 플레이트 중에서, 각 치료제에 대한 9개 농도점을 매트릭스 포맷 중에서 혼합하여 81개 조합물을 생성하였다. 이 플레이트를 사용하여 ER 양성 유방암 T47-D 세포를 처리하고, 생성된 억제 값을 CHALICE 소프트웨어에 의해 사용하여 억제 및 ADD 과도 억제 매트릭스 뿐만 아니라 이소볼로그램을 생성하였다. 기술과 계산에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 포함된다.
도 4에 도시되어 있는 바와 같이, 억제 매트릭스는 각각의 화합물 농도에서 BrdU 검정에 의해 관찰된 실제 억제를 나타낸다. ADD 과도 억제는 뢰베 상가작용 모델에 의해 예측되는 억제를 넘어 관찰되는 과도한 억제를 나타낸다. 매트릭스 이외에, 상승작용을 관찰하기 위해 이소볼로그램을 사용할 수 있다. 각 이소볼로그램에 대한 억제 수준은 최상의 상승작용 효과를 관찰하도록 수동으로 선택되었다. 화합물 A 농도를 x-축에 나타내고 화합물 B2 농도를 y-축에 나타낸 이소볼로그램을 작성하였다. 선택된 수준의 억제를 나타내는 화합물 A와 화합물 B2 농도를 연결하는 직선은 조합물에 대해 엄격하게 상가적인 성장 억제를 나타낸다. 상가작용 선 밑에 놓인 플롯 (보다 큰 성장 억제)은 상승적 성장 억제를 나타내는 반면, 상가작용 선 위의 플롯 (보다 적은 성장 억제)은 길항적 성장 억제를 나타낸다.
T47-D 세포에서 화합물 A와 화합물 B2의 조합물에 대한 상승적 상호작용이 관찰되었다.

Claims (13)

  1. 사이클린 의존성 키나제 4 또는 사이클린 의존성 키나제 6 (CDK4/6) 억제제인 제1 작용제 및 PI3 키나제 억제제인 제2 작용제를 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 제1 작용제가 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
    <화학식 A>
    Figure pct00007
  3. 제1항에 있어서, 제2 작용제가 하기 화학식 B1로 표시되는 화합물 B1 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
    <화학식 B1>
    Figure pct00008
  4. 제1항에 있어서, 제2 작용제가 하기 화학식 B2로 표시되는 화합물 B2 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
    <화학식 B2>
    Figure pct00009
  5. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 암이 고형 종양 암인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 암이 췌장암, 유방암, 외투 세포 림프종, 폐암, 흑색종, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 두경부암, 육종, 다발성 골수종, 백혈병, 요로암, 신세포 암종, 위암, 교모세포종, 간세포성 암종, 위암, 자궁경부암, 신경모세포종, 신경내분비암, 횡문양 암, 전립선암 또는 난소암인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 암이 췌장암, 유방암 또는 외투 세포 림프종인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 암이 림프종인 용도.
  10. 제8항에 있어서, 암이 유방암인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 유방암이 ER 양성 유방암인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 유방암이 Her2 양성 유방암인 용도.
  13. 제10항에 있어서, 유방암이 PI3K 변이 유방암인 용도.
KR1020137034740A 2011-07-01 2012-07-02 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법 KR20140040770A (ko)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
EA030465B1 (ru) * 2011-07-01 2018-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
JP2015512416A (ja) * 2012-03-30 2015-04-27 ノバルティス アーゲー 神経芽細胞腫、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫の治療に使用するための化合物
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CA3163776A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
JP6430483B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-28 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
LT3033086T (lt) * 2013-08-14 2021-12-27 Novartis Ag Kombinuota terapija vėžiui gydyti
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015161283A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN112062778B (zh) 2015-07-02 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂䓬噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN111848643A (zh) 2015-07-02 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
JP2018528952A (ja) 2015-08-28 2018-10-04 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ阻害剤のアルペリシブおよびｃｄｋ４／６阻害剤のリボシクリブを含む医薬組合せ、ならびにがんの治療／予防におけるその使用
US10690673B2 (en) 2016-03-29 2020-06-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of treating cancer metastasis by CDK 4/6 inhibitors
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
WO2018017410A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of breast cancer
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
CN117562905A (zh) 2016-12-05 2024-02-20 G1治疗公司 化疗方案期间免疫反应的保持
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
RU2020123665A (ru) 2018-01-08 2022-02-10 Г1 Терапьютикс, Инк. Преимущественные режимы дозирования g1т38
CA3092907A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Klinikum Rechts Der Isar Der Technischen Universitat Munchen Treatment of tumors by a combination of an oncolytic adenovirus and a cdk4/6 inhibitor
CN111184863B (zh) * 2018-11-15 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂、serd联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
KR20230007945A (ko) * 2021-07-06 2023-01-13 국립암센터 Cdk4/6 억제제 및 삼환계 항우울제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) * 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
CN101981036B (zh) 2008-02-06 2013-09-04 诺瓦提斯公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
BRPI0917791B1 (pt) 2008-08-22 2022-03-22 Novartis Ag Compostos de pirrolopirimidina como inibidores de cdk, bem como composição farmacêutica e combinação
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
MX354482B (es) 2010-10-01 2018-03-07 Novartis Ag Star Proceso de elaboración para derivados de pirimidina.
AR083797A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
EA030465B1 (ru) * 2011-07-01 2018-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
EP2925365A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-07 Novartis AG Combination therapy

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