JP2014501790A - イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態 - Google Patents

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Abstract

PI3キナーゼ活性を含むキナーゼ活性を調節する化学化合物の多形、並びにPI3キナーゼ活性を含むキナーゼ活性と関連する疾患及び状態の治療の化合物、医薬組成物、及び方法が本明細書に記載されている。また、本明細書で提供されるのは、化合物、その多形、及びそれらの医薬組成物の調製方法である。
【選択図】 図１

Description

(優先権の主張)
本出願は、どちらもその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年1月10日に出願された米国仮出願第61/431,304号、及び2011年12月21日に出願された米国仮出願第61/578,655号の恩典を主張する。
(背景)
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが分かった(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の1つのクラスである。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び/又はそれ自体をリン酸化(すなわち、自己リン酸化)する酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、その基質利用に基づいて3つの主なグループ:主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、abl)、主にセリン及び/又はスレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン/スレオニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、並びにチロシン、セリン、及び/又はスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、並びに生じたリン酸化脂質及び脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、移動、接着、及び分化を含む、多くの異なる生理的過程において役割を果たす。ある種の脂質キナーゼは膜関連型であり、それらは、細胞膜内に含まれるか又は細胞膜と関連している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチドキナーゼ(例えば、PI3-キナーゼ、PI4-キナーゼ)、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の3'-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリーを構成する。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する15種のキナーゼを含む。クラスI PI3K(p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役受容体により活性化されてPIP3と呼ばれる脂質生成物を生じ、これが、下流エフェクター、例えば、Akt/PDK1経路の下流エフェクター、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼを関与させる。クラスII及びIIIのPI3Kは、PI(3)P及びPI(3,4)P2の合成を介して、細胞内輸送において鍵となる役割を果たす。
PI3Kシグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に突然変異している系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの多くの他の疾患において鍵となる因子でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠動脈症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む、多くの疾患状態に関与する。
多くのPI3K阻害剤が作製されている。そのような化合物は、多くの場合、溶液に溶解させたときに、その活性について最初に評価されるが、多形などの固体状態特徴は、重要な役割を果たす。薬物物質、例えば、PI3Kの阻害剤の多形形態は、結晶化度、融点、化学反応性、溶解度、溶解速度、光学的及び機械的特性、蒸気圧、並びに密度を含む、様々な化学的及び物理的特性を有することができる。これらの特性は、薬物物質及び薬物製品を加工又は製造する能力に直接的な効果を有することができる。さらに、多形は、様々な製造業者からの薬物製品の「同一性」の規制審査を受ける因子であることが多い。例えば、多形は、ワルファリンナトリウム、ファモチジン、及びラニチジンなどの化合物で評価されている。多形は、薬物製品、例えば、キナーゼ阻害剤の品質、安全性、及び/又は効力に影響を及ぼすことができる。したがって、PI3K阻害剤の多形及びPI3K阻害剤の多形の製造プロセスを対象にした研究は、医薬品活性成分(API)の開発における顕著に有用な研究分野である。
さらに、PI3K阻害剤は、(例えば、臨床試験において)ヒトの様々な疾患及び障害を治療するために使用されている。ヒトでの使用が意図される薬物物質の生産のために、最新の医薬品適正製造基準(GMP)が適用される。生産者は、不純物のレベルを制御し、その所定の仕様を一貫して満たすAPI製品が生産されるのを確認することができる立場にいる必要がある。したがって、特に商業規模でヒト使用に好適な、すなわち、とりわけ、安全で、拡大縮小可能で、効率的で、経済的に実現可能であり、及び/又は他の望ましい特性を有するPI3K阻害剤を製造するプロセスに対する顕著な必要性が存在する。いくつかある実体の中でもとりわけ、本明細書に開示されるのは、これらの必要性に対処し、かつ例示的な利点を提供するPI3K阻害剤の多形形態である。
(概要)
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書において、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態と称される、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、結晶性形態、部分結晶性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物であることができる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。一実施態様において、該方法は、以下の工程のいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、もしくは8つ、又はそれより多くを含む:
Figure 2014501790
Figure 2014501790
Figure 2014501790
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メチルから選択され;
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エトキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物を、非無水条件に、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、曝露させること;及び
(ii)該多形形態Cを回収すること
を含む、方法である。
一実施態様において、非無水条件は、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形態の水を含む。一実施態様において、非無水条件は、非水溶媒及び液体水を含む溶媒系を含む。一実施態様において、非水溶媒は、水混和性溶媒である。例えば、液体水は、溶媒系の約1容積％、約2容積％、約3容積％、約4容積％、約5容積％、約6容積％、約7容積％、約8容積％、約9容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、約35容積％、約40容積％、約45容積％、約50容積％、約55容積％、約60容積％、約65容積％、約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、約96容積％、約97容積％、約98容積％、約99容積％、又は約100容積％の量で存在することができる。一実施態様において、液体水は、溶媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在する。
一実施態様において、非無水条件は、水(例えば、約90％v/v)及びイソプロピルアルコール(例えば、約10％v/v)を含む溶媒系を含む。一実施態様において、非無水条件は、水及びエタノールを含む溶媒系を含む。一実施態様において、非無水条件は、水及び水混和性溶媒、例えば、とりわけ、C1-C4アルコール、アセトン、アセトニトリルなどを含む溶媒系を含む。一実施態様において、水混和性溶媒は、アルコール、例えば、とりわけ、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、エチレングリコールなどである。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、又は約1:50v/vである。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1〜約1:1、約40:1〜約1:1、約30:1〜約1:1、約20:1〜約1:1、約10:1〜約1:1、約9:1〜約1:1、約8:1〜約1:1、約7:1〜約1:1、約6:1〜約1:1、約5:1〜約1:1、約4:1〜約1:1、約3:1〜約3:1、約2:1〜約1:2、約1:1〜約1:4、約1:1〜約1:5、約1:1〜約1:6、約1:1〜約1:7、約1:1〜約1:8、約1:1〜約1:9、約1:1〜約1:10、約1:1〜約1:20、約1:1〜約1:30、約1:1〜約1:40、又は約1:1〜約1:50v/vである。
一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の多形形態Cではない、式(I)の化合物の固体形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物(例えば、結晶性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、非形態C多形は、少なくとも約50重量％の式(I)の化合物の多形形態Aを含むことができる。一実施態様において、非形態C多形(例えば、形態A又は形態B)は、形態Cを含む組成物から得ることができる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
Figure 2014501790
 (式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Cを回収すること;
を含み、
ここで、工程(i)及び(ii)のうちの少なくとも1つが非無水条件で行なわれる、方法である。
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、非無水条件は、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形態の水を含む。一実施態様において、非無水条件は、本明細書の別所に記載の非水溶媒及び液体水を含む溶媒系を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の多形形態Cである。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、実質的に純粋である、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。一実施態様において、形態Cは、約10.4、約13.3、及び約24.3度の2θにおけるX線粉末回折(XRPD)ピークを有することによって特徴付けられることができる。ある実施態様において、形態Cは、約208℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって特徴付けられる。他の実施態様において、形態Cは、約208℃における吸熱、及び約222℃における発熱、及び約280℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、観察される％重量損失が、約80℃で約1.7％、及び約190℃で約0.2％である熱重量分析によって特徴付けられることができる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Aを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
Figure 2014501790
 (式中
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Aを回収すること
を含む、方法である。
いくつかの実施態様において、工程(ii)は、単一溶媒系からの、又は酢酸エチルとヘキサンの両方を含まない多溶媒系からの、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の再結晶化を含むことができる。ある実施態様において、該方法は、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、単一溶媒系又は多溶媒系に溶解させる工程、残留固形物を除去して、液体溶液を生じさせる工程、該液体溶液を、形態Aの結晶化をもたらす速度で冷却する工程、及び形態Aを該液体溶液から回収する工程をさらに含む。
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物である。
一実施態様において、該組成物は、多形形態Cを含む。一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態C及び少なくとも1つの非形態C多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Aを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、形態Cを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
一実施態様において、該組成物は、多形形態A及び式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態A多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Cを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、約5:1未満、約6:1未満、約7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。一実施態様において、形態Aを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む固体剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む単一単位剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、錠剤又はカプセル剤である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、カプセル剤である。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有効量の式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施態様において、治療的有効量は、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800、約900、もしくは約1000mg、又はそれを上回る。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含み、これには、例えば、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及び/又はステアリン酸マグネシウムが含まれる。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、即時放出剤形である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、硬ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、軟ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Cを含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Aを含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の非晶質形態を含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の2以上の多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、例えば、本明細書に記載の多形A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJの混合物を含む。
他の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、カルボキシメチルセルロース及び水を含む懸濁液である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の賦形剤、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストロース、n-メチルピロリドン、pH緩衝剤、希塩酸、12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、又はそれらのうちの2つ以上の混合物などをさらに含むことができる。例示的な製剤中で使用することができる他の賦形剤としては、増量剤、例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、及び微結晶性セルロース;崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及びタルク;滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸;並びに界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、及びLutrol(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、PI3K関連障害(例えば、本明細書の別所に記載の又は当技術分野で公知の疾患又は障害)の治療のために使用される。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、PI3Kキナーゼ活性を阻害するために使用される。これらの方法及び本明細書に開示される他の方法における式(I)の化合物の効力は、例えば、US 2009/0312319号に記載されている。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K関連障害(例えば、本明細書の別所に記載の又は当技術分野で公知の障害又は疾患)を治療する方法であって、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K関連障害を治療する方法であって、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K関連障害を治療する方法であって、本明細書で提供される組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、該方法は、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、又はその組成物を、それを必要としている対象に、経口的に、非経口的に、又は局所的に投与することを含む。一実施態様において、該方法は、1以上の追加の治療剤を共投与すること、又は対象を1以上の追加の療法(例えば、放射線療法もしくは手術)で治療することを含む。
(図面の簡単な説明)
多形形態AのX線粉末回折(XRPD)を示す図である。
多形形態BのXRPDを示す図である。
多形形態CのXRPDを示す図である。
多形形態DのXRPDを示す図である。
多形形態EのXRPDを示す図である。
多形形態FのXRPDを示す図である。
多形形態GのXRPDを示す図である。
多形形態HのXRPDを示す図である。
多形形態IのXRPDを示す図である。
多形形態JのXRPDを示す図である。
式(I)の非晶質化合物のXRPDを示す図である。
多形形態Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
多形形態BのDSCを示す図である。
多形形態CのDSCを示す図である。
多形形態DのDSCを示す図である。
多形形態EのDSCを示す図である。
多形形態FのDSCを示す図である。
多形形態GのDSCを示す図である。
多形形態HのDSCを示す図である。
多形形態IのDSCを示す図である。
多形形態JのDSCを示す図である。
多形形態AのDSCサーモグラム及び熱重量分析(TGA)を示す図である。
多形形態Cの2つのDSCサーモグラムを示す図である。
多形形態FのDSC及びTGAを示す図である。
様々な溶媒中での結晶性固体の形成について試験した塩のパネルを示す図である。
式(I)の化合物の多形形態G MTBE(t-ブチルメチルエーテル)溶媒和物の単結晶X線構造を示す図である。
多形形態CのFT-IRスペクトルを示す図である。
多形形態Cの1H-NMRスペクトルを示す図である。
多形形態Cの13C-NMRスペクトルを示す図である。
多形形態Cの動的水蒸気収着(DVS)分析を示す図である。
多形形態Cを含むカプセル剤の代表的な溶解プロファイルを示す図である。
(詳細な説明)
本開示の特定の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の様々な特徴及び/又は利点の理解は、例証的な実施態様を記載する以下の詳細な説明を参照することにより得ることができる。
本開示の様々な実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様が単なる例として提供されていることが当業者には明白であろう。多数のバリエーション、変化、及び代用が、本開示を逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。本明細書に記載された実施態様の様々な代替物が本開示を考慮して利用され得ることが理解されるべきである。
(I.定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈によりそうでないことが明確に定められない限り、複数形の指示対象を含む。
範囲が、分子量などの物理特性、又は化学式などの化学特性に対して本明細書で使用される場合、範囲及びその中の特定の実施態様の全ての組合せ及びサブ組合せを含めることが意図される。用語「約(about)」は、数又は数値範囲を指す場合、言及された数又は数値範囲が、実験的ばらつきの範囲内(又は統計的実験誤差の範囲内)の近似値であり、したがって、該数又は数値範囲が、記述された数又は数値範囲の、例えば、1％〜15％、1％〜10％、1％〜5％、0.5％〜5％、及び0.5％〜1％まで幅があり得ることを意味する。本明細書に開示されるように、数又は数値範囲の前に用語「約(about)」が付く場合は全て、所与の数(複数可)の実施態様も含む。例えば、「約3℃」は、温度が「3℃」である実施態様を開示している。用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、本開示の全体を通じて、完全に互換的に使用されている。用語「〜(between)」は、両方の範囲限界の終点の数を含む。例えば、「3〜5」によって記述される範囲は、数の「3」と「5」を含む。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「薬剤」又は「生物活性剤」又は「第2の活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物、又は他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、又は化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー(例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド)、並びに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、様々な天然供給源、例えば、植物又は動物抽出物などは、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に理解することができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の活性を増強もしくは惹起することによるか、又は標的タンパク質の発現を増強もしくは惹起することによるかを問わず、標的タンパク質の生物学的機能を惹起又は増強する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書で提供されるアゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)ことができるが、標的タンパク質がそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を惹起又は増強する化合物も、この定義に特に含まれる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は互換的に使用され、それらは、例えば、標的タンパク質の活性を阻害することによるか、又は標的タンパク質の発現を阻害することによるかを問わず、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書で提供されるアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)ことができるが、標的タンパク質がそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この定義に特に含まれる。一実施態様において、アンタゴニストによって阻害される生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、もしくは伝播、又は例えば、自己免疫疾患において現れるような望ましくない免疫応答と関連する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の1つのクラスは化学療法剤を含む。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「化学療法」は、1以上の化学療法薬及び/又は他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内、もしくは吸入を含む様々な方法によるか、又は坐剤の形態で、癌患者に投与することを意味する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「細胞増殖」は、細胞数が分裂の結果として変化する現象を指す。一実施態様において、この用語は、細胞形態が増殖性シグナルに従って変化する(例えば、大きさが増加する)細胞成長も包含する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法的同等表現は、2以上の薬剤を、同時に又は順次にのいずれかで、動物に投与することを包含する。一実施態様において、両方の薬剤及び/又はそれらの代謝産物は、動物内で同時に存在する。一実施態様において、共投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、又は両薬剤が存在する1つの組成物中での投与を含む。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「有効量」又は「治療的有効量」は、本明細書で定義されるように、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図される適用又は効果をもたらすのに十分である本明細書に記載の化合物の量を指す。治療的有効量は、意図される用途(インビトロもしくはインビボ)、又は治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なることができ、これは、当業者によって決定されることができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着及び/又は細胞移動の低下を誘導する用量にも適用され得る。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系によって異なる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「治療」、「治療する」、「軽減する」、及び「改善する」は、本明細書で互換的に使用され、限定されないが、治療的利益及び/又は予防的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。一実施態様において、治療的利益は、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。一実施態様において、治療的利益は、患者が基礎疾患にまだ罹患している可能性があるとしても、患者において改善が見られるように、基礎疾患と関連する生理的症状の1つ又は複数を根絶又は改善することによって得られる。予防的利益のために、組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理的症状の1つ又は複数を訴える患者に、この疾患の診断を下すことができた場合でも、それができなかった場合でも、投与することができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「治療効果」は、本明細書に記載の治療的利益及び/又は予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の進行の緩徐化、停止、もしくは逆転、又はそれらの任意の組合せが含まれる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「シグナル伝達」は、刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる1以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を強化するか(アゴニスト)又は抑制する(アンタゴニスト)ことができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」は、生物活性剤に適用される場合、標的との直接的又は相互作用的相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象アッセイの外側で行なわれる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞を利用する細胞ベースのアッセイを包含する。一実施態様において、インビトロアッセイは、無傷細胞を利用しない無細胞アッセイも包含する。
投与が企図される「対象」には、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児対象(例えば、幼児、子供、青年)又は成人対象(例えば、若年成人、中年成人、もしくは老人))、及び/又は他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び/又はイヌなどの商業関連の哺乳動物を含む、哺乳動物;並びに/或いはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び/又は七面鳥などの商業関連の鳥類を含む鳥類が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「放射線療法」は、患者を、施術者に公知のルーチンの方法及び組成物を用いて、放射線放出体、例えば、α-粒子放出放射性核種(例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種)、低線エネルギー転移(LET)放射線放出体(すなわち、β放出体)、転換電子放出体(例えば、ストロンチウム-89及びサマリウム-153-EDTMP、又は限定されないが、x線、γ線、及び中性子を含む高エネルギー放射線に曝露させることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせる」は、1以上の化学的実体を別の1以上の化学的実体と会合させることを指す。組み合わせることは、1以上の化合物を、1以上の化合物(同じもしくは異なる化学的実体)の固体、液体、もしくは気体混合物、又は液体溶液もしくは多相液混合物に添加するプロセスを含む。組み合わせるという行為は、1以上の化合物(同じ又は異なる化学的実体)と反応する1以上の化合物の1つ又は複数のプロセス(例えば、結合の形成もしくは切断;塩形成、溶媒和物形成、キレート化、又は他の非結合変化性会合)を含む。組み合わせるという行為は、例えば、異性化(例えば、互変異性化、ある異性体の別の異性体からの分割、ラセミ化)による、1以上の化合物の変化を含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語「回収する」は、本明細書に開示されるプロセス工程中及び/又はその後の収集によって1以上の化合物を得る行為、並びに本明細書に開示されるプロセス工程中及び/又はその後の1以上の他の化学的実体からの1以上の化合物の分離によって1以上の化合物を得る行為を含むが、これらに限定されない。用語「収集」は、この目的のための当技術分野で公知の任意の行為(複数可)を指し、これには、母液を固体からデカントして、1以上の化合物を得ること、及び溶液又は他の混合物中の液体媒体を蒸発させて、1以上の化合物を含む固体、油、又は他の残渣を得ることが含まれるが、これらに限定されない。固体は、当技術分野で公知の特徴の中でも特に、結晶性、無結晶性(acrystalline)、部分結晶性、非晶質、1以上の多形を含有するもの、粉末、顆粒、様々な粒径のもの、均一の粒径のものであることができる。油は、色及び粘度が異なることができ、かつ当技術分野で公知の特徴の中でも特に、1以上の固体形態を不均一な混合物として含むことができる。用語「分離」は、この目的のための当技術分野で公知の任意の行為(複数可)を指し、これには、例えば、シード(seeded)もしくはシードレス(seedless)結晶化又は他の沈殿技術(例えば、貧溶媒を溶液に添加して、化合物の沈殿を誘導すること;溶液を加熱し、その後、冷却して、化合物の沈殿を誘導すること;溶液の表面を器具でスクラッチして、化合物の沈殿を誘導すること)、及び蒸留技術を用いて、1以上の化合物を溶液又は混合物から単離することが含まれるが、これらに限定されない。1以上の化合物を回収することは、その塩、溶媒和物、水和物、キレート、又は他の複合体を調製すること、その後、上記のように収集又は分離することを含むことができる。
本明細書で使用される場合、開示された式(I)の「医薬として許容し得る形態」は、医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。したがって、用語「化学的実体(chemical entity)」及び「化学的実体(chemical entities)」も、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体、並びにそれらの混合物を包含する。いくつかの実施態様において、開示された式(I)の医薬として許容し得る形態は、その塩、溶媒和物、又は水和物を含む。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、医薬として許容し得る塩である。本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合っている塩を指す。医薬として許容し得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、医薬として許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences(1977)66: 1-19で詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の医薬として許容し得る塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が挙げられる。塩を誘導することができる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容し得る、無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに、或いはイオン交換などの技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施態様において、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。適切な塩基から誘導される医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。塩を誘導することができる無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機塩基としては、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに限定されず、例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。代表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム陽イオン、第4級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。ビス塩(すなわち、2つの対イオン)及びより高次の塩(例えば、3以上の対イオン)が、医薬として許容し得る塩の意味に包含される。
さらに、本開示の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に、医薬として許容し得る付加塩は、酸付加塩を塩基化合物から調製する従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成させることができる。当業者は、無毒な医薬として許容し得る付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識しているであろう。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、「溶媒和物」(例えば、水和物)である。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合的な分子間力によって結合されている化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又は医薬として許容し得るその塩でできたものであることができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。医薬として許容し得る溶媒和物及び水和物は、例えば、1〜約100個、もしくは1〜約10個、又は1〜約2、3、もしくは4個の溶媒分子又は水分子を含み得る錯体である。いくつかの実施態様において、水和物は、チャネル水和物であることができる。本明細書で使用される用語「化合物」は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「プロドラッグ」は、生理条件下で又は加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物活性化合物に変換することができる化合物を指すことが意図される。したがって、用語「プロドラッグ」は、医薬として許容し得る生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であり得るが、例えば、加水分解によって、インビボで活性化合物に変換される。いくつかの実施態様において、プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物体において、溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(例えば、Bundgard, H.の文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(1985)、7-9頁, 21-24(Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグの考察は、その両方が引用により本明細書中に完全に組み込まれている、Higuchi, T.らの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series, 第14巻、及び薬物設計におけるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)、Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、活性のある式(I)をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。本明細書に記載されるような、活性化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチンの操作又はインビボのいずれかで切断されて、親活性化合物になるように、活性のある式(I)中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含み、この任意の基は、活性のある式(I)のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体；又は活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、Burgerの医薬品化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995)、及びプロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(H. Bundgaard編, Elselvier, New York, 1985)に記載の方法を用いて調製することができる。
例えば、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-、又はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基との置換によって形成される医薬として許容し得るエステルを含むことができる。
同様に、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル (C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各α-アミノアシル基は、天然に存在するL-アミノ酸から独立に選択される)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、又はグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル)などの基との置換によって形成されることができる。
開示された化合物又は式(I)の医薬として許容し得る形態がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、各々独立に、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジル、天然α-アミノアシル、もしくは天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである)、-C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1-C6)アルキル、もしくはベンジルである)、-C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1-C4)アルキルであり、かつY3は、(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y4)Y5(式中、Y4は、Hもしくはメチルであり、かつY5は、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである)、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、又はピロリジン-1-イルなどの基との置換によって形成されることができる。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内で配置される様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、任意の及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、E-及びZ-異性体とも呼ばれる、二重結合シス-及びトランス-幾何異性体;R-及びS-エナンチオマー;ジアステレオマー、(d)-異性体、及び(l)-異性体、それらのラセミ混合物;並びにそれらの他の混合物を、本開示の範囲内に含まれるものとして含む。
或いは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周辺の置換基の配置も、「シス」又は「トランス」と表すことができる。用語「シス」は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体である。任意の割合の一対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知られることもある。用語「(±)」は、適当な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系によって規定される。式(I)がエナンチオマーであるとき、各々のキラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって規定することができる。その絶対配置が不明である分割化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)によって(+)又は(-)と表すことができる。本明細書に記載の化合物のいくつかは、1以上の不斉中心を含み、そのため、各々の不斉原子における絶対立体化学に関して、(R)-又は(S)-と規定することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じることができる。本化学的実体、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能性のある異性体を含むことが意図される。光学活性のある(R)-及び(S)-異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、又は従来の技術を用いて分割することができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物又は物質を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他の立体異性体(例えば、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、又はシンもしくはアンチ異性体、又はシスもしくはトランス異性体)を実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、1以上のキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「エナンチオマー過剰」及び「ジアステレオマー過剰」は、本明細書で互換的に使用される。いくつかの実施態様において、単一の立体中心を有する化合物は、「エナンチオマー過剰」で存在すると称することができ、少なくとも2つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオマー過剰」で存在すると称することができる。例えば、用語「エナンチオマー過剰」は、当技術分野で周知であり、以下のように定義される:
Figure 2014501790
 。
したがって、どちらも同じ現象の尺度であるという点で、用語「エナンチオマー過剰」は、用語「光学的純粋性」と関連する。eeの値は、0〜100の数であり、0は、ラセミ体であり、100は、エナンチオマー的に純粋である。過去に98％光学的に純粋であると呼ばれていた化合物は、現在、より正確に96％eeと特徴付けられている。90％eeは、問題になっている物質中に、95％の1つのエナンチオマー及び5％の他のエナンチオマー(複数可)が存在することを示す。
本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は99％のエナンチオマー過剰のS-エナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Rエナンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のSエナンチオマーを含む。他の実施態様において、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は99％のエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Sエナンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。
例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないように提供することができ、また、本明細書で互換的に使用されるように、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」、及び「非ラセミ化合物の」と呼ぶこともできる。これらの用語は、1つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその1つのエナンチオマーの量を超える(例えば、重量で約1:1を超える)組成物を指す。例えば、Sエナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製物は、Rエナンチオマーに対して、約50重量％を超える、例えば、少なくとも約75重量％、さらに例えば、少なくとも約80重量％のSエナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様において、濃縮は、約80重量％をはるかに超えて、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、又は「実質的に非ラセミ化合物の」調製物を提供するものであることができ、これらは、他のエナンチオマーに対して、少なくとも約85重量％、例えば、少なくとも約90重量％、さらに例えば、少なくとも95重量％の1つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、少なくとも約90重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。他の実施態様において、式(I)は、少なくとも約95％、98％、又は99重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。
いくつかの実施態様において、式(I)は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、混合物の個々の化合物が、主に(S)-又は(R)-異性体形状で存在する化合物の混合物である。例えば、化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。他の実施態様において、化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。
他の実施態様において、化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施態様において、化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰を有する。
他の実施態様において、化合物混合物は、その立体化学配向を除いて同一の化学的実体、すなわち、(S)-又は(R)-異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が-CH(R)-単位を有し、Rが水素でない場合、該-CH(R)-は、同一の化学的実体の各々について(S)-又は(R)-立体化学配向を取る。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。別の実施態様において、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物は、主に(S)-異性体又は主に(R)-異性体を含有する。例えば、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、(R)-異性体に対して、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰で存在する。
別の実施態様において、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物中の(R)-異性体は、(S)-異性体に対して、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様において、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物中の(R)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰で存在する。
エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、又は不斉合成によって調製することができる。例えば、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Jacques編, Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenらの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(E.L. Eliel編, McGraw-Hill, NY, 1962);並びに分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) p. 268(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は互変異性体である。本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも1回のホルマール移動及び価数の少なくとも1回の変化(例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、又はその逆)から得られる2以上の相互変換可能な化合物を含む異性体の種類である。「互変異性化」は、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型又はプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」又は「プロトンシフト型互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子によって決まる。互変異性化が可能な場合(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化(すなわち、互変異性体対を提供する反応)は、酸もしくは塩基によって触媒させることができるか、又は外部薬剤の作用もしくは存在なしで起こることができる。例示的な互変異性化としては、ケトからエノールへの;アミドからイミドへの;ラクタムからラクチムへの;エナミンからイミンへの;及びエナミンから(異なる)エナミンへの互変異性化が挙げられるが、これらに限定されない。ケト-エノール互変異性化の例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性体と4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の別の例は、ピリジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。
本明細書で定義されるように、用語「式(I)」は、以下で(I-1)として示されるそのイミド互変異性体及び以下で(I-2)として示されるそのラクチム互変異性体の(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを含む:
Figure 2014501790
 。
本明細書で定義されるように、用語「式(I)」は、以下で(I-1)として示されるそのイミド互変異性体及び以下で(I-2)として示されるそのラクチム互変異性体の(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを含む:
Figure 2014501790
 。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書に図示される構造は、1以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムによって置換されていること、又は炭素が13C-もしくは14C-濃縮炭素によって置換されていること、又は窒素が13N-もしくは15N-濃縮窒素によって置換されていること、又は酸素が14O-、15O-、17O-、もしくは18O-濃縮酸素によって置換されていること、又は塩素が35Cl-、36Cl-、もしくは37Cl-濃縮塩素によって置換されていることを除いては本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
一実施態様において、本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物を、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識することができる。ある同位体標識された開示された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体(すなわち、3H)及び炭素-14同位体(すなわち、14C)は、調製の簡便性及び検出可能性を可能にすることができる。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわち、2H)との置換は、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療的利点(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の低下)を与えることができる。同位体標識された開示された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の割合の原子同位体を含有することもできる化合物である。放射性であるか、放射性でないかを問わず、本開示の化合物の全ての同位体バリエーションが、本開示の範囲内に包含される。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「溶媒」、「有機溶媒」、又は「不活性溶媒」は、各々、それと関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、これには、限定されないが、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、ヘプタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ジメチルアセトアミド(「DMA」)、クロロホルム、メチレンクロリド(ジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ブタノール、メチルt-ブチルエーテル(「MTBE」)、2-ブタノン(「MEK」)、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどが含まれる。反対に規定されない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は不活性な有機溶媒である。反対に規定されない限り、限定試薬の各グラムについて、1cc(又はmL)の溶媒は、容積当量に相当する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「医薬として許容し得る担体」又は「医薬として許容し得る賦形剤」としては、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質へのそのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で公知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本開示の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を組成物中に組み込むこともできる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「多形」は、結晶性材料、例えば、結晶性形態を説明するために本明細書で使用することができる。ある実施態様において、特定の結晶性又は非晶質形態が言及されない限り、本明細書で使用される「多形」は、例えば、結晶性形態、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、共結晶、非溶媒和多形(無水物を含む)、立体構造多形、互変異性形態、無秩序結晶性形態、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、化合物又はその塩の全ての結晶性及び非晶質形態を含むことも意図される。本開示の化合物は、それらの化合物の結晶性及び非晶質形態を含み、これらには、例えば、化合物又はその塩の結晶性形態、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、共結晶、非溶媒和多形(無水物を含む)、立体構造多形、互変異性形態、無秩序結晶性形態、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物が含まれる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書に記載の式(I)の化合物の特定の形態(例えば、式(I)の化合物の形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、もしくは非晶質形態、又はそれらの混合物)は、とりわけ、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「固体形態」及び関連用語は、液体状態でも気体状態でもない、本明細書で提供される化合物、又はその塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、非晶質、無秩序結晶性、部分結晶性、及び/又は部分非晶質であることができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「結晶性」は、物質、成分、又は生成物を説明するために使用されるとき、該物質、成分、又は生成物が、例えば、X線回折によって測定された場合に、実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remingtonの文献:薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), Lippincott Williams & Wilkins, 第21版(2005)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「結晶性形態」、「結晶形態」、及び関連用語は、所与の物質を含む様々な結晶性材料を指し、これには、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態が含まれ、かつ限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、及び他の分子複合体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、及びそれらの多形が含まれる。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含まないものであることができる。他の実施態様において、物質の結晶形態は、重量及び/又はモル濃度ベースで約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、又は約50％の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有することができる。
物質の特定の結晶形態は、いくつかの方法、例えば、限定されないが、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、閉鎖空間内での、例えば、ナノ細孔もしくはキャピラリー中などでの再結晶化、表面もしくは鋳型上での、例えば、ポリマー上などでの再結晶化、添加剤、例えば、共結晶対分子などの存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水和、急速蒸発、急速冷却、低速冷却、蒸気拡散、昇華、粉砕、溶媒滴粉砕、マイクロ波誘導沈殿、超音波処理誘導沈殿、レーザー誘導沈殿、及び/又は超臨界流体からの沈殿によって得ることができる。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「単離する」は、精製することも包含する。
結晶形態及び非晶質形態を特徴付ける技術としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折(XRPD)、単結晶X線回折、振動分光法、例えば、赤外線(IR)及びラマン分光法、固体状態核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学、並びに定量分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験、及び溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「ピーク」は、グラフ形態で提示されるスペクトル又はデータ(例えば、XRPD、IR、ラマン、及びNMRスペクトル)との関連で使用されるとき、当業者であればバックグラウンドノイズによるものではないと認識するであろうピーク又は他の特別な特徴を指す。用語「顕著なピーク」は、スペクトルもしくはデータ中の他のピークの少なくともメジアンの大きさ(例えば、高さ)、又はスペクトルもしくはデータ中のバックグラウンドレベルの少なくとも1.5、2、もしくは2.5倍のピークを指す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「非晶質」、「非晶質形態」、及び関連用語は、問題の物質、成分、又は生成物がX線回折で決定された場合に、実質的に結晶性ではないことを意味する。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び/又は結晶形態を実質的に含まないものであり得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、1以上の無秩序結晶性形態を含むことができる。他の実施態様において、物質の非晶質形態は、重量及び/又はモル濃度ベースで、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、又は約50％の1以上の他の非晶質形態及び/又は結晶形態を含有することができる。物質の非晶質形態は、当技術分野で公知のいくつかの方法により得ることができる。そのような方法としては、加熱、融解冷却、急速融解冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、凍結粉砕、スプレードライ、及びフリーズドライが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物は、該組成物が、約20重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約5重量パーセント未満、約3重量パーセント未満、又は約1重量パーセント未満の化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「実質的に純粋な」は、本明細書に記載の化合物又は複合体の多形、結晶形態、又は固体形態を説明するために使用されるとき、特定の多形を含み、かつ該化合物の他の多形形態及び/又は非晶質形態を実質的に含まない該化合物又は複合体の固体形態を意味する。代表的な実質的に純粋な多形は、約80重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約20重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;約90重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約10重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;約95重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約5重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;約97重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約3重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;又は約99重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約1重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態を含む。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、結晶格子中の水及び/又は溶媒を「本質的に含まない」結晶形態は、従来の固体状態分析技術、例えば、本明細書に記載の技術を用いて測定したときに、結晶格子中の溶媒及び/又は水について、ある実施態様においては、約検出限界近くであり、他の実施態様においては、約検出限界であり、また、他の実施態様においては、約検出限界未満である分量の結晶格子中の水及び/又は溶媒を有する。ある実施態様において、結晶格子中の水及び/又は溶媒の分量を測定するために使用される固体状態分析技術は、熱重量分析である。他の実施態様において、結晶格子中の水及び/又は溶媒の分量を測定するために使用される固体状態分析技術は、カール・フィッシャー分析である。他の実施態様において、結晶格子中の水及び/又は溶媒を「本質的に含まない」結晶形態は、結晶形態の総重量の約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、約1％未満、約0.9％未満、約0.8％未満、約0.7％未満、約0.6％未満、約0.5％未満、約0.4％未満、約0.3％未満、約0.2％未満、約0.1％未満、約0.05％未満、又は約0.01％未満である分量の水及び/又は溶媒を有する。
本明細書で使用される場合、「純粋」である、すなわち、他の結晶性又は非晶質形態を実質的に含まない結晶性又は非晶質形態は、約10重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、約5重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、約3重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、又は約1重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態を含有する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「安定な」は、容易には分解することも、化学的組成もしくは物理的状態が変化することもない、化合物又は組成物を指す。本明細書で提供される安定な組成物又は製剤は、通常の製造又は貯蔵条件下で顕著には分解しない。いくつかの実施態様において、用語「安定な」は、製剤又は剤形との関連で使用されるとき、製剤又は剤形の活性成分が、化学的組成もしくは物理的状態の点で、規定の量の時間、変化しないままであり、かつ(例えば、HPLC、FTIR、又はXRPDによって測定された場合に)顕著には分解することも凝集することも別の形で修飾されることもないことを意味する。いくつかの実施態様において、化合物の約70パーセント以上、約80パーセント以上、約90パーセント以上、約95パーセント以上、約98パーセント以上、又は約99パーセント以上は、規定の期間の後、変化しないままである。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、長期貯蔵したときに安定である(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、42、48、54、60カ月後、又は約60カ月よりも長く経過した後、多形形態に顕著な変化がない)。
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載されている。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、化学及び物理学のハンドブック(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics), 第75版, 内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、通常、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性は、有機化学(Organic Chemistry), Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith及びMarchの文献、Marchの最先端有機化学(March's Advanced Organic Chemistry), 第5版, John Wiley & Sons社, New York, 2001; Larockの文献、包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers社, New York, 1989;並びにCarruthersの文献、有機合成のいくつかの現代的方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis), 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
値の範囲が記載されているとき、その範囲内の各々の値及びサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル(例えば、C1-C10アルキル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が示されない用語「アルキル」の存在も対象とする。いくつかの実施態様において、それはC1-C6アルキル基である。いくつかの実施態様において、アルキル基は、1〜10、1〜6、又は1〜3個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されず;一方、飽和分岐状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、親分子に単結合で結合している。本明細書で別途明記されない限り、アルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「パーハロアルキル」は、全ての水素原子が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、全ての水素原子は、各々フルオロで置換されている。いくつかの実施態様において、全ての水素原子は、各々クロロで置換されている。パーハロアルキル基の例としては、-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Clなどが挙げられる。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルケニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えば、C2-C5アルケニル)。アルケニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エテニル(すなわち、ビニル)、プロプ-1-エニル(すなわち、アリル)、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどがある。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部のもの(例えば、2-ブテニル中)又は末端のもの(例えば、1-ブテニル中)であることができる。C2-4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルケニル基、及びペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、アルケニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルキニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様において、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を有する(例えば、C2-C5アルキニル)。アルキニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書で別途明記されない限り、アルキニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
用語「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状、環状の形状、及びそれらの組合せの1〜10個の炭素原子を含み、酸素を介して親分子構造に結合している、基-O-アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。用語「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」は、「アルコキシ」に関する上の記載を反映し、その場合、接頭辞「アルク(alk)」は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」に置き換えられ、もとの「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載の通りのものである。
用語「アルコキシカルボニル」は、1〜10個の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式(アルコキシ)(C=O)-の基を指す。したがって、C1-C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。C1-C6という表示は、原子数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基の両方を包含するアルコキシ基である。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシカルボニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。用語「アルケノキシカルボニル」及び「アルキノキシカルボニル」は、「アルコキシカルボニル」に関する上の記載を反映し、その場合、接頭辞「アルク(alk)」は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」に置き換えられ、もとの「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載の通りのものである。
「アシル」は、R-C(O)-基、例えば、限定されないが、(アルキル)-C(O)-、(アルケニル)-C(O)-、(アルキニル)-C(O)-、(アリール)-C(O)-、(シクロアルキル)-C(O)-、(ヘテロアリール)-C(O)-、(ヘテロアルキル)-C(O)-、及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様において、それはC1-C10アシルラジカルであり、これは、アシルのカルボニル炭素に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を指す。例えば、C4-アシルは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アシルオキシ」は、R(C=O)O-ラジカルを指し、ここで、「R」は、本明細書に記載の通りである、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであることができる。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様において、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素に、アシルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を表すC1-C4アシルオキシラジカルであり、すなわち、C4-アシルオキシは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アミノ」又は「アミン」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-、又は-RbN(Rb)Rb-ラジカル基を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。-N(Rb)2基が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3、4、5、6又は7員環を形成することができる。例えば、-N(Rb)2は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミノ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
用語「アミン」及び「アミノ」はまた、基-N+(H)(Ra)O-、及び-N+(Ra)(Ra)O-(Raは上記の通りである)のN-オキシドを指し、ここで、該N-オキシドは、N原子を介して親分子構造に結合している。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製することができる。当業者は、N-酸化を行なうための反応条件を熟知している。
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、本明細書で別途明記されない限り、式-C(O)N(Rb)2又は-NRbC(O)Rbを有する化学的部分を指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、このラジカルは、C1-C4アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミド(amide)カルボニルを含む。-C(O)N(Rb)2が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3、4、5、6又は7員環を形成することができる。例えば、-C(O)N(Rb)2ラジカルのN(Rb)2部分は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミド(amido)Rb基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
用語「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、アミノ酸又はペプチド分子を含む。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、アミド(amide)基に変換されることができる。そのようなアミド(amide)を生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照情報源において容易に見出すことができる。
「アミジノ」は、本明細書で別途明記されない限り、-C(=NRb)N(Rb)2ラジカルと-N(Rb)-C(=NRb)-ラジカルの両方を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「芳香族」又は「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する少なくとも1つの環(例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル)を有する6〜10個の環原子を有するラジカル(例えば、C6-C10芳香族又はC6-C10アリール)を指す。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。他の実施態様において、自由原子価を有する炭素原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「6〜10アリール」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「6〜10個の環原子」は、アリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10個まで(10個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基を含む。本明細書で別途明記されない限り、アリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている1以上の置換基によって任意に置換されている(アリール)アルキル-ラジカルを指す。「アラルキル/アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「アラルケニル/アリールアルケニル」及び「アラルキニル/アリールアルキニル」は、「アラルキル/アリールアルキル」に関する上の記載を反映し、その場合、「アルキル」は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」に置き換えられ、「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載の通りのものである。
「アジド」は、-N3ラジカルを指す。
「カルバメート」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル:-O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-、及び-N(Rb)-(C=O)-ORbのいずれかを指し、ここで、各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「カルボネート」は、-O-(C=O)-O-ラジカルを指す。
「カルボニル」は、-(C=O)-ラジカルを指す。
「カルボキシアルデヒド」は、-(C=O)Hラジカルを指す。
「カルボキシル」は、-(C=O)OHラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」は各々、炭素及び水素のみを含み、飽和又は部分不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも1つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、又は炭素環が少なくとも1つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基には、3〜10個の環原子を有する基(すなわち、C3-C10シクロアルキル)が含まれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「3〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない架橋及びスピロ縮合環構造も含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基も含む。いくつかの実施態様において、それは、C3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施態様において、それは、C3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例となる例としては、以下の部分:限定されないが、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含む、C3-6カルボシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない。C3-8カルボシクリル基の例としては、前述のC3-6カルボシクリル基、及びシクロヘプチル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルなどが挙げられる。C3-10カルボシクリル基の例としては、前述のC3-8カルボシクリル基、及びオクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ[4.5]デカニルなどが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、シクロアルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「エステル」は、式-COORのラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化されることができる。そのようなエステルを生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照情報源において容易に見出すことができる。本明細書で別途明記されない限り、エステル基は、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「エーテル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Rb-O-Rb-ラジカルを指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又はその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ基又はその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義されている通りのものであり、本明細書で定義されている通りに任意にさらに置換されることができる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」には、それぞれ、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、又はそれらの組合せから選択される1以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルが含まれる。鎖の全長を表す数値範囲、例えば、C1-C4ヘテロアルキルが与えられることがあり、この例では、鎖の全長は4原子の長さである。例えば、-CH2OCH2CH3ラジカルは「C4」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素のいずれかを介するものであることができる。例えば、N含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の1以上のヘテロ原子は、任意に酸化されることができる。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されることもできる。例えば、ヘテロアルキルには、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された骨格鎖も含まれる。例示的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、エーテル、例えば、メトキシエタニル(-CH2CH2OCH3)、エトキシメタニル(-CH2OCH2CH3)、(メトキシメトキシ)エタニル(-CH2CH2OCH2OCH3)、(メトキシメトキシ)メタニル(-CH2OCH2OCH3)、及び(メトキシエトキシ)メタニル(-CH2OCH2CH2OCH3)など;アミン、例えば、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)などが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は各々、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「ヘテロアリール」又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜6個の環ヘテロ原子を有する(例えば、環状配列で共有される6個、10個、又は14個のπ(パイ)電子を有する)5〜18員単環式又は多環式(例えば、二環式もしくは三環式)芳香族環系(「5-18員ヘテロアリール」)のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される。ヘテロアリール多環系は、一方又は両方の環中に、1以上のヘテロ原子を含むことができる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子など、18個まで(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
例えば、N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の1以上のヘテロ原子は、任意に酸化されることができる。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されることもできる。ヘテロアリールには、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された環系、例えば、ピリジニルN-オキシドも含まれる。ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」には、上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点が、アリール上、もしくはヘテロアリール環上のどちらかにある環系、又は上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点がヘテロアリール環上にある環系も含まれる。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)については、親分子構造への結合点が、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2-インドリル)、又はヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)のどちらかの上にあることができる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系(「5〜10員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系(「5〜8員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系(「5〜6員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル(pridinyl)、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で別途明記されない限り、ヘテロアリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロカルボシクリル」は各々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の3〜18員非芳香族ラジカル単環又は多環部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系、又は四環系であることができ、ここで、多環系は、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系であることができる。ヘテロシクリル多環系は、一方又は両方の環中に、1以上のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和であることができる。部分不飽和ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも1つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」、又はヘテロシクリルが少なくとも1つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ぶことができる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロシクリル基が5個の環原子、6個の環原子など、18個まで(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピペリジン基は、ピペリジリデンである。
N含有ヘテロシクリル部分は、環原子の少なくとも1つが窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化されることができる。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されることができる。ヘテロシクリルには、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された環系、例えば、ピペリジニルN-オキシドも含まれる。ヘテロシクリルは、環(複数可)のいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」には、上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のカルボシクリル基と縮合し、該基において、結合点が、カルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環のどちらかの上にある環系、又は上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香族環系(「3〜10員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系(「5〜8員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリルとしては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニル、及びジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別途明記されない限り、ヘテロシクリル部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「ホスフェート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(ORb)2ラジカルを指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられることができる。
「イミノ」は、本明細書で別途明記されない限り、「-(C=N)-Rb」ラジカルを指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「ホスホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられることができる。
「ホスフィネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカルを指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられることができる。
本明細書で使用される場合、用語「置換された」又は「置換」は、基原子(例えば、炭素又は窒素原子)上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、水素の代わりに用いたとき、安定な化合物、例えば、転位、環化、除去、又は他の反応による変換を自然には受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の2以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じもの又は異なるもののいずれかである。置換基としては、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボネート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、-O-P(=O)(ORa)2、から個々にかつ独立に選択される1以上の基が挙げられ、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。例えば、シクロアルキル置換基は、1以上の環炭素において置換されたハロゲン化物などを有することができる。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、Greene及びWutsの文献、上記などの参考文献において見出すことができる。
「シリル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Si(Rb)3ラジカルを指し、ここで、各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「スルファニル」、「スルフィド」、及び「チオ」は各々、本明細書で別途明記されない限り、ラジカル-S-Rbを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。例えば、「アルキルチオ」は、「アルキル-S-」ラジカルを指し、「アリールチオ」は、「アリール-S-」ラジカルを指し、これらの各々は、S原子を介して親分子基に結合している。用語「スルフィド」、「チオール」、「メルカプト」、及び「メルカプタン」は各々、基-RbSHを指すこともできる。
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O)-Rbラジカルを指し、ここで、「スルフィニル」については、RbはHであり、「スルホキシド」については、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「スルホニル」又は「スルホン」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O2)-Rbラジカルを指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル:-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-、又は-N(Rb)-S(=O)2-を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。-S(=O)2-N(Rb)2中のRb基は、それらが結合している窒素と一緒になって、4、5、6、又は7員ヘテロシクリル環を形成することができる。いくつかの実施態様において、この用語は、C1-C4スルホンアミドを指定し、ここで、スルホンアミド中の各Rbは、合計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、又は4個の炭素を含む。
「スルホキシル」又は「スルホキシド」は、-S(=O)2OHラジカルを指す。
「スルホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(=O)2-ORbラジカルを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
「チオカルボニル」は、-(C=S)-ラジカルを指す。
「尿素」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2又は-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-ラジカルを指し、ここで、各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
置換基が、左から右に記述されたその従来の化学式によって特定される場合、それらは、その構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
(II.化合物、組成物、及び調製方法)
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態と本明細書で称される、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、結晶性形態、部分結晶性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物であることができる。
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、実質的に純粋である、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、熱に安定である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、長期貯蔵したときに安定である(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、約24、約30、約36、約42、約48、約54、約60カ月後、又は約60カ月よりも長く経過した後、多形形態に顕著な変化がない)。一実施態様において、ある一定期間の貯蔵後、本明細書で提供される多形の約20％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、又は約1％w/w未満が、他の多形(複数可)に変換される。
ある実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の多形形態Cである。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、実質的に純粋である、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。一実施態様において、形態Cは、約10.4、約13.3、及び約24.3度の2θにおけるX線粉末回折(XRPD)ピークを有することによって特徴付けられることができる。ある実施態様において、形態Cは、約208℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって特徴付けられることができる。ある実施態様において、形態Cは、観察される％重量損失が、約80℃で約1.7％、及び約190℃で約0.2％である熱重量分析によって特徴付けられることができる。
一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の多形形態Cではない、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態(例えば、結晶性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、非形態C多形は、少なくとも50重量％の式(I)の化合物の多形形態Aを含むことができる。一実施態様において、非形態C多形(例えば、形態A又は形態B)は、形態Cを含む組成物から得ることができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、L-酒石酸、p-トルエンスルホン酸、D-グルカロン酸(D-glucaronic acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン酸、又はアミノエタンスルホン酸(タウリン)から誘導される塩である。ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、モノ酸塩又はビス酸塩である。ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、HCl塩(例えば、モノ-HCl塩もしくはビス-HCl塩)、又はその溶媒和物もしくは水和物である。ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩、溶媒和物、又は水和物は、結晶性材料、部分結晶性材料、もしくは非晶質材料、又は1以上の結晶性形態及び/もしくは非晶質形態の混合物である。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物である。
一実施態様において、該組成物は、多形形態Cを含む。一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態C及び少なくとも1つの非形態C多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Aを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、形態Cを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態A及び少なくとも1つの非形態A多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Cを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態A及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、約5:1未満、約6:1未満、約7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。一実施態様において、形態Aを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、治療的有効量の式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物である。
一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態Cを含む。一実施態様において、該組成物は、1以上の式(I)の化合物の非形態C多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物をさらに含むことができる。ある実施態様において、多形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態Aを含む。一実施態様において、該組成物は、1以上の式(I)の化合物の非形態A多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物をさらに含むことができる。ある実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。ある実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、約5:1未満、約6:1未満、約7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。
一実施態様において、本明細書で提供される多形形態は、医療用調製物の生成において有用であり、結晶性及び半結晶性形態を生成させるための結晶化プロセス、又は非晶質形態を得るための固化プロセスによって得ることができる。ある実施態様において、結晶化は、式(I)の化合物を反応混合物中で生成させ、多形を該反応混合物から回収することによるか、又は式(I)の化合物を、任意に熱を用いて、溶媒に溶解させ、その後、冷却によって及び/もしくは一定期間の貧溶媒の添加によって生成物を結晶化/固化させることによるかのいずれかで実施される。結晶化又は固化の後、ある一定の水含有量が最終多形形態中で達成されるまで、制御された条件下で乾燥を行なうことができる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の1以上の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。本明細書で提供される方法に従って調製される多形としては、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の溶媒和物又は水和物である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、モノ酸又はビス酸付加塩、例えば、式(I)の化合物のモノ-HCl塩もしくはビス-HCl塩、又はその溶媒和物もしくは水和物などである。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。
一実施態様において、該方法は、以下の工程のいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、もしくは8つ、又はそれより多くを含む:
Figure 2014501790
Figure 2014501790
Figure 2014501790
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メチルから選択され;
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エトキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エトキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニルである。
一実施態様において、該工程は、保護されたアミノ酸出発材料を(例えば、遊離塩基としての又はHCl塩などの塩形態の)N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとアミドカップリング試薬の存在下で組み合わせて、アミド生成物を得ることを含む。いくつかの実施態様において、アミドカップリング試薬としては、任意にHOBt、HOAt、及び/又は塩基(例えば、アミン塩基、例えば、Et3N)の存在下の、EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、及びPyBOPを挙げることができるが、これらに限定されない。一実施態様において、アミドカップリング試薬は、HOBtの存在下のEDCIである。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチル安息香酸を、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルと、任意に触媒量のDMFの存在下で組み合わせて、2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリドを得ることを含む。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリドをアニリンと組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得ることを含む。一実施態様において、該工程は、任意に、塩基(例えば、アミン塩基、例えば、Et3N)の存在下で実施される。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチル安息香酸をアニリンとアミドカップリング試薬の存在下で組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得ることを含む。いくつかの実施態様において、アミドカップリング試薬としては、任意にHOBt、HOAt、及び/又は塩基(例えば、アミン塩基、例えば、Et3N)の存在下の、EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、及びPyBOPを挙げることができるが、これらに限定されない。ある実施態様において、2-クロロ-6-メチル安息香酸をまずアシルハロゲン化物(例えば、SOCl2を使用する)又は無水物(例えば、当技術分野で公知の手順を使用する、例えば、限定されないが、好適な酸の1以上の等価物、例えば、アルキル-COOH、及びカップリング試薬を組み合わせる)に変換することができ、該アシルハロゲン化物又は無水物をアニリンと組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得る。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エトキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニルである。
一実施態様において、該工程の出発材料である、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを、(S)-tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートと、アルキルリチウム、例えば、n-ブチルリチウム又はn-ヘキシルリチウムの存在下で組み合わせて、保護されたアミンを得る。別の実施態様において、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを、Boc-Ala-OMe、又は他のC1-6アルキルエステルと、同様の条件下で組み合わせて、保護されたアミンを得る。別の実施態様において、(S)-tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを、アルキルグリニャール試薬、例えば、限定されないが、イソプロピルグリニャール(例えば、iPrMgCl)と組み合わせた後、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを含む混合物に添加する。他の好適なグリニャール試薬としては、ハロゲン化有機マグネシウム、例えば、塩化有機マグネシウム及び臭化有機マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。グリニャール試薬の非限定的な例としては、(塩化又は臭化)メチルマグネシウム、置換(塩化又は臭化)メチルマグネシウム、例えば、(塩化又は臭化)2-ナフチレニルメチルマグネシウム、(塩化又は臭化)シクロヘキシルメチルマグネシウム、及び(塩化又は臭化)1,3-ジオキサニルメチルマグネシウム、(塩化又は臭化)エチルマグネシウム、(塩化又は臭化)フェニルマグネシウム、置換(塩化又は臭化)フェニルマグネシウム、並びに当技術分野で公知の他のものが挙げられる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エトキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシカルボニルである。
一実施態様において、保護されたアミンを、無機酸、例えば、HCl、又はトリフルオロ酢酸と組み合わせると、イソキノリノンが得られる。他の好適な酸としては、メタンスルホン酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、及びカンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メチルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される。一実施態様において、Xは、クロロである。ある実施態様において、該工程は、6-クロロ-9H-プリンを3,4-ジヒドロ-2H-ピランと組み合わせて、6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンを得ることを含む。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メチルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される。一実施態様において、Xは、クロロである。一実施態様において、保護されたクロロプリンを、イソキノリノンと、塩基、例えば、アミン塩基(例えば、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で組み合わせる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。一実施態様において、保護されたプリンを、無機酸、例えば、限定されないが、HCl、HBr、過塩素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸と、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で組み合わせる。一実施態様において、無機酸は、HClである。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
Figure 2014501790
 (式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メチルから選択される。)。
いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される。一実施態様において、Xは、クロロである。一実施態様において、出発材料を、アミン塩基、例えば、Et3Nと、アルコール溶媒、例えば、グリセロール中で組み合わせると、アミンカップリングが生じる。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の合成のための中間体を、以下のスキームのうちの1つ又は複数に従って作製する。
Figure 2014501790
一実施態様において、化合物1から化合物2への変換は、当技術分野における任意の方法に従って実施することができる。一実施態様において、化合物1を、MeNHOMe(HCl)と、EDCI及びHOBtの存在下で組み合わせる。ある実施態様において、塩基、例えば、トリエチルアミンが存在することができる。
Figure 2014501790
一実施態様において、化合物3から化合物4への変換は、パラ-トルエンスルホン酸の存在下で行なわれる。別の実施態様において、THP保護基の導入は、カンファースルホン酸を用いて2-メチルテトラヒドロフラン中で行なわれる。
Figure 2014501790
一実施態様において、化合物5から化合物7への変換は、当技術分野における任意の方法に従って実施することができる。一実施態様において、化合物5を塩化チオニル及びDMFと組み合わせると、化合物6が得られ、これをさらに、アニリンと組み合わせると、化合物7が得られる。
一実施態様において、化合物7をn-ヘキシルリチウムと組み合わせ、その後、先にイソプロピルグリニャール(例えば、iPrMgCl)と組み合わされた化合物2を添加することによって、化合物7を化合物8に変換する。一実施態様において、化合物8を、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はメタンスルホン酸の存在下で、溶媒、例えば、メタノール又はイソプロピルアルコール中で、化合物9に変換する。一実施態様において、酸は、トリフルオロ酢酸であることができる。
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、以下のスキームに従って化合物3と化合物9を組み合わせることによって調製される:
Figure 2014501790
 。
一実施態様において、出発材料3及び9を、アミン塩基、例えば、Et3Nと、アルコール溶媒、例えば、グリセロール中で組み合わせると、プリンカップリングが生じる。
一実施態様において、以下の合成スキームに従って、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製することができる:
Figure 2014501790
 (式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される。)。
上に2工程で示したが、上記の合成スキームは、1ポット反応として実施することができる。一実施態様において、化合物(Ia)を得るための第一の工程は、塩基(例えば、アミン塩基、例えば、限定されないが、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で実施することができる。PG2保護基の性質によっては、以下の試薬を用いて、化合物(Ia)を脱保護し、化合物(I)を得ることができる。保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、以下の合成スキームを用いて、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する:
Figure 2014501790
 。
一実施態様において、化合物10を得るための第一の工程は、塩基(例えば、アミン塩基、例えば、限定されないが、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で実施することができる。ある実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、保護された前駆体(例えば、化合物10)を、エタノール中の塩酸で処理し、次いで、ジクロロメタンで処理することによって得られる。ある実施態様において、ジクロロメタンによる処理からの生成物を、水性条件、例えば、約90％の水及び約10％の2-プロパノール下で処理する。
一実施態様において、本明細書に記載の化学的実体及び中間体の回収及び精製は、限定されないが、濾過、抽出、結晶化、沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、もしくは厚層クロマトグラフィーなどの手順、又はこれらの手順の組合せによって達成することができる。好適な回収及び精製手順の非限定的で例示的な説明は、下記の実施例で提供されている。しかしながら、当技術分野で公知の他の回収及び精製手順を使用することもできる。
薬物製品中の活性医薬成分として製剤化する前に、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、90％超の純度、91％超の純度、92％超の純度、93％超の純度、94％超の純度、95％超の純度、96％超の純度、97％超の純度、98％超の純度、99％超の純度、及び100％に迫る純度で単離することができる。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の(R)-及び(S)-異性体は、両方とも存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成によるか;あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、それに続く、修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマー分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又はあるエナンチオマーから他のエナンチオマーへの不斉転換による変換によって合成することができる。ある実施態様において、式(I)の化合物は、そのエナンチオマーとのラセミ又は非ラセミ混合物として存在する。一実施態様において、式(I)の化合物は、約60％超、約65％超、約70％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約94％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、及び約99％超から選択されるエナンチオマー過剰(ee)で存在する。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。一実施態様において、該方法は、式(I)の化合物の合成後、多形を第一の固体形態として回収することを含む。別の実施態様において、該方法は、多形を、式(I)の化合物の前の固体形態からの転移として回収すること(例えば、式(I)の化合物の第一の多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態を最初に回収し、回収した固体形態を好適な条件下で第二の多形に変換すること)を含む。ある多形形態から別の多形形態への転移は、本開示の範囲内である。一実施態様において、そのような転移プロセスは、医療用調製物の生成のための形態を得る製造方法として使用することができる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
Figure 2014501790
 (式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Cを回収すること;
を含み、
ここで、工程(i)及び(ii)のうちの少なくとも1つが非無水条件で行なわれる、方法である。
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、非無水条件としては、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形態の水が挙げられる。一実施態様において、非無水条件としては、本明細書の別所に記載の非水溶媒及び液体水を含む溶媒系が挙げられる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物を、非無水条件に、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、曝露させること;及び
(ii)該多形形態Cを回収すること
を含む、方法である。
ある実施態様において、回収する工程は、単一溶媒系からの反応生成物の再結晶化を含む。ある実施態様において、回収する工程は、二成分、三成分、又はそれより多くの成分の溶媒系からの生成物の再結晶化を含み、ここで、二成分、三成分、又はそれより多くの成分の溶媒系は、まとめて、多溶媒系として理解される。ある実施態様において、回収する工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、式(I)の化合物を含む溶液を冷却することを含む。ある実施態様において、回収する工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、形態Cの沈殿を引き起こすための冷却工程の有無を問わず、貧溶媒の添加を含む。ある実施態様において、結晶化の条件は非無水的である。条件が非無水的である場合、水が、微量に、もしくは溶媒の約1容積％未満の量で存在するか、又は水蒸気として存在することができる。ある実施態様において、水は、共溶媒(又は貧溶媒)として、例えば、約1％〜約50％の量で存在することができる。例えば、水は、溶媒の約5容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、約35容積％、約40容積％、約45容積％、及び約50容積％で存在することができる。ある実施態様において、水は、溶媒の約50容積％以上の量で存在することができる。例えば、水は、溶媒の約55容積％、約60容積％、約65容積％、約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、及び最大100容積％で存在することができる。ある実施態様において、液体水は、多溶媒系中に、例えば、溶媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在する。ある実施態様において、液体水は、多溶媒系中に、溶媒系の約50容積％以上の量で存在する。ある実施態様において、水は、水蒸気又は周囲湿度として存在することができる。
一実施態様において、非水溶媒は、水混和性溶媒である。例えば、液体水は、溶媒系の約1容積％、約2容積％、約3容積％、約4容積％、約5容積％、約6容積％、約7容積％、約8容積％、約9容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、約35容積％、約40容積％、約45容積％、約50容積％、約55容積％、約60容積％、約65容積％、約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、約96容積％、約97容積％、約98容積％、約99容積％、又は約100容積％の量で存在することができる。一実施態様において、液体水は、溶媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在する。
一実施態様において、非無水条件としては、水(例えば、約90％v/v)及びイソプロピルアルコール(例えば、約10％v/v)を含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、非無水条件としては、水及びエタノールを含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、非無水条件としては、水及び水混和性溶媒、例えば、とりわけ、C1-C4アルコール、アセトン、アセトニトリルなどを含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、水混和性溶媒は、アルコール、例えば、とりわけ、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、エチレングリコールなどである。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、又は約1:50v/vである。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1〜約1:1、約40:1〜約1:1、約30:1〜約1:1、約20:1〜約1:1、約10:1〜約1:1、約9:1〜約1:1、約8:1〜約1:1、約7:1〜約1:1、約6:1〜約1:1、約5:1〜約1:1、約4:1〜約1:1、約3:1〜約3:1、約2:1〜約1:2、約1:1〜約1:4、約1:1〜約1:5、約1:1〜約1:6、約1:1〜約1:7、約1:1〜約1:8、約1:1〜約1:9、約1:1〜約1:10、約1:1〜約1:20、約1:1〜約1:30、約1:1〜約1:40、又は約1:1〜約1:50v/vである。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Aを調製する方法であって、
(i)式(Ia)の化合物:
Figure 2014501790
 (式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Aを回収すること
を含む、方法である。
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、工程(ii)は、単一溶媒系からの、又は酢酸エチルとヘキサンの両方を含まない多溶媒系からの、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の再結晶化を含むことができる。ある実施態様において、該方法は、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を単一溶媒系又は多溶媒系に溶解させる工程、残留固形物を除去して、液体溶液を生じさせる工程、該液体溶液を、形態Aの結晶化をもたらす速度で冷却する工程、及び形態Aを該液体溶液から回収する工程をさらに含む。
ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり、回収工程は、単一溶媒系からの反応生成物の再結晶化を含む。ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり、回収する工程は、まとめて、多溶媒系として理解される、二成分、三成分、又はそれより多くの成分の溶媒系からの生成物の再結晶化を含み、ここで、該多溶媒系は、酢酸エチルとヘキサンの両方を含まない。ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり、回収する工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、式(I)の化合物を含む溶液を冷却することを含む。ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり、回収工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、形態Aの回収を可能にするための冷却工程の有無を問わず、貧溶媒の添加を含む。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014501790
 の多形形態Bを調製する方法であって、式(I)の化合物の非形態B多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物から多形形態Bを生じさせる熱変換を含む、方法である。
ある実施態様において、非形態B多形は、式(I)の化合物の多形形態Bではない、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態(例えば、結晶性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一実施態様において、非形態B多形は、式(I)の化合物の形態A、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、式(I)の化合物の第一の多形もしくは多形の混合物、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を、式(I)の化合物の第二の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物に変換することを含む、方法である。ある実施態様において、該方法は、1以上の多形を含む組成物を、もとの多形又は第一の多形の総量の少なくとも約50％を第二の多形に変換するのに十分な条件に曝露させること、及び任意に該第二の多形を回収することを含む。
ある実施態様において、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物のもとの固体形態又は第一の固体形態は、約50％超の非形態A多形(複数可)を第一の多形として含み、第二の多形は形態Aである。
ある実施態様において、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物のもとの固体形態又は第一の固体形態は、約50％超の非形態C多形(複数可)を含み、第二の多形は形態Cである。一実施態様において、形態Cへの変換は、非無水条件で、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、任意の非形態C多形(複数可)から形態Cを回収する任意の工程を伴って行なわれる。非無水条件は、もとの固体形態又は組成物を、水蒸気に又は液体水に曝露させることを含むことができる。例えば、非無水条件は、もとの固体形態又は組成物を、ある量の液体水に、単独で又はさらなる液体もしくは他の成分とともに曝露させて、スラリーを形成させることを含むことができる。ある実施態様において、もとの固体形態又は組成物は、水蒸気又は湿度条件に、形態Cへの変換をもたらすのに十分な時間及び温度で曝露させることができる。ある実施態様において、もとの組成物は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのうちの2つ以上の混合物のうちの1つ又は複数を含む。ある実施態様において、もとの組成物は、約50重量％超の多形形態Aを含む。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の多形を含む組成物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の多形は、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物である。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の第一の多形、並びに式(I)の化合物の1以上のさらなる形態、例えば、式(I)の化合物の非晶質形態、及び/又は式(I)の化合物の1以上の異なる多形の混合物を含む。そのような混合物において、第一の多形、非晶質形態、及び1以上の異なる多形は、各々独立に、本明細書に開示される医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物の形態であることができ、塩、溶媒和物、又は水和物はどの2つも、別のものと同じである必要はなく、別のものと異なる必要もない。
いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に開示される式(I)の化合物の形態の混合物を含み、かつ該混合物中の式(I)の化合物の1以上のさらなる形態と比べてより多くの量の式(I)の化合物の第一の多形を有する。ある実施態様において、式(I)の化合物の第一の多形は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、及び形態Jから選択される。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の1以上のさらなる形態は、第一の多形と同じ多形ではない1以上の式(I)の化合物の多形、及び式(I)の化合物の非晶質形態から選択される。そのような混合物において、第一の多形、非晶質形態、及び1以上の異なる多形は、各々独立に、本明細書に開示される医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物の形態であることができ、塩、溶媒和物、又は水和物はどの2つも、別のものと同じである必要はなく、別のものと異なる必要もない。
いくつかの実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の1以上のさらなる形態と比べて、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約10:1超、約20:1超、約30:1超、約40:1超、約50:1超、約60:1超、約70:1超、約80:1超、約90:1超、又は約99:1超の重量比の第一の多形(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、又は形態J)を含む。
例えば、ある実施態様において、該組成物は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約10:1超、約20:1超、約30:1超、約40:1超、約50:1超、約60:1超、約70:1超、約80:1超、約90:1超、又は約99:1超の重量比の形態C対非形態C多形(複数可)を含む。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の第一の多形、例えば、形態Cを含み、かつ式(I)の化合物の他の形態を実質的に含まない。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Aを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Bを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Dを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Eを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Fを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Gを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Hを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Iを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Jを含む。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の形態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態A及び1以上の非形態A多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態B及び1以上の非形態B多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態C及び1以上の非形態C多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態D及び1以上の非形態D多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態E及び1以上の非形態E多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態F及び1以上の非形態F多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態G及び1以上の非形態G多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態H及び1以上の非形態H多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態I及び1以上の非形態I多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態J及び1以上の非形態J多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の非晶質形態及び形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJから選択される1以上の式(I)の化合物の多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、もしくは非晶質形態のうちの1つもしくは複数、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、式(I)の出発化合物(例えば、これらの化学的実体のいずれかの異なる多形形態、非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物)を溶媒に溶解させることによって得ることができる。いくつかの実施態様において、溶媒は、式(I)の出発化合物を室温又は高温のいずれかで溶解させるのに必要とされる最小限の量であることができる。任意に、溶液を濾過することができる。いくつかの例において、貧溶媒(例えば、出発化合物が第一の溶媒中よりも溶けにくい溶媒)を溶液に添加することができる。高温の溶液の場合、例えば、溶液を約4℃で一晩保持することによって、溶液を比較的速やかに冷却することができる(本明細書では「高速冷却」と呼ばれる)。別の方法は、溶液を周囲温度に約20℃/hの速度で冷却し(本明細書では「低速冷却」と呼ばれる)、その後、任意に溶液を一晩室温で(撹拌して又は撹拌しないで)平衡化させることを含むことができる。いくつかの実施態様において、溶液の表面を、当技術分野で公知の器具、例えば、限定されないが、スパチュラでスクラッチすることができる。他の実施態様において、溶液を、当技術分野で公知の方法によって、例えば、真空中で、又はガス(不活性ガス、例えば、アルゴンもしくは窒素;周囲空気、CO2など)のストリームに通すことによって濃縮することができ、いくつかの例では、あるレベルまで蒸発乾固させることができる。これらの手順によって得られる固体又はその変形物を、例えば、濾過技術又は残存液のデカンテーションによって回収することができる。得られる式(I)の化合物の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の同定は、本明細書に記載の及び当技術分野で公知の技術(例えば、XRPD、DSC、TGAなど)のいずれかを用いて実施することができる。
(形態A)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Aである。
図1は、多形形態Aの代表的なX線粉末回折(XRPD)を示す。
一実施態様において、多形形態Aは、図1の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Aは、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Aは、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝15.6°(±0.2°)及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Aは、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.1°(±0.2°)、9.4°(±0.2°)、12.4°(±0.2°)、14.8°(±0.2°)、16.3°(±0.2°)、17.7°(±0.2°)、21.1°(±0.2°)、21.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)、及び26.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Aは、それが、図1に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図12及び22は、多形形態Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Aは、約238℃又は約239℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Aは、約238℃又は約239℃における吸熱ピーク及び約280℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
図22は、多形形態Aの熱重量分析(TGA)を示す。TGAトレースにおける特徴の欠如は、顕著な重量損失が加熱時に観察されなかったことを示す。
ある実施態様において、形態Aは、形態Cを、限定されないが、アセトニトリル及びn-ブタノールを含む溶媒に溶解させることによって生成される単一溶媒系からの高速及び低速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Aは、酢酸エチル及びヘキサンを含む二成分溶媒系からの結晶化によって得ることができる。他の実施態様において、形態Aは、形態Cを、溶媒、例えば、限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、DMF、ジオキサンに溶解させ、その後、貧溶媒、例えば、限定されないが、ジクロロメタンを添加することによって生成される二成分溶媒系からの高速及び低速冷却によって得ることができる。一実施態様において、形態Aは、ジクロロメタン、アセトニトリル、エタノール、及び/又はイソプロピルアルコール中のスラリーから得ることもできる。一実施態様において、形態Aは、アセトニトリル中の形態C、形態D、及び/又は形態Eのスラリーから得ることができる。
一実施態様において、形態Aは、1以上の非形態A多形を無水溶媒中で再スラリー化することによって得られる。一実施態様において、非形態A多形としては、限定されないが、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、及びそれらの混合物が挙げられる。例えば、一実施態様において、形態Aは、1以上の非形態A多形(例えば、限定されないが、形態C又は非晶質形態)を、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、エタノール、又はそれらの混合物中で再スラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、形態Aは、形態A、形態B、及び形態Cの混合物をアセトニトリル中で再スラリー化することによって得ることができる。一実施態様において、形態Aは、形態A、形態C、形態D、及び形態Eの混合物をイソプロパノール中で再スラリー化することによって得ることができる。一実施態様において、形態Aは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Aは、無水物であることができる。
(形態B)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Bである。
図2は、多形形態Bの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Bは、図2の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Bは、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Bは、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝14.0°(±0.2°)及び15.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Bは、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.5°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.6°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、15.7°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.2°(±0.2°)、24.8°(±0.2°)、及び26.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Bは、それが、図2に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図13は、多形形態Bの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Bは、約280℃〜約283℃における吸熱ピークを有することによって特徴付けられることができる。一実施態様において、DSC吸熱ピークは、約281℃である。一実施態様において、DSC吸熱ピークは、約282℃である。一実施態様において、DSC吸熱ピークは、約283℃である。
ある実施態様において、形態Bは、約250℃で等温保持し、その後、室温に冷却することによって形態Aから生成させることができる。一実施態様において、形態Bは、同様の熱変換手順によって形態Cから生成させることができる。ある実施態様において、形態Bは、非形態B多形、例えば、限定されないが、形態A、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、及びそれらの混合物からの熱変換によって生成される。一実施態様において、形態Bは、無水物であることができる。
(形態C)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Cである。
図3は、多形形態Cの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Cは、図3の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、形態Cは、2θ＝10.5°(±0.2°)、13.7°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有することよって特徴付けられることができる。別の実施態様において、形態Cは、2θ＝10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有することよって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Cは、2θ＝10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝6.6°(±0.2°)及び12.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Cは、2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°)、及び27.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Cは、それが、図3に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図14及び23は、多形形態Cの例示的な示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Cは、約203℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。いくつかの実施態様において、多形形態Cは、約206℃又は約208℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Cは、約203℃〜約208℃の範囲の吸熱ピーク、及び約251℃〜約254℃の範囲の発熱ピークから選択される少なくとも1つのピーク、及び約281℃〜約283℃の範囲の吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Cは、約208℃における吸熱ピーク、約254℃における発熱ピーク、及び約283℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。ピーク位置のばらつきは、以下の実施例の項でさらに記載されるこのサーモグラフ分析を用いた予想される観察の範囲内である。例えば、ピーク位置は、当技術分野で公知の因子の中でも特に、試料調製、温度上昇速度、及び利用される機器によって影響を受けることがある。
いくつかの実施態様において、多形形態Cは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約1.7％wtの重量損失を約80℃で観察することができ、約0.2％wtの重量損失を約190℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Cは、非形態C多形、例えば、限定されないが、形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、及びそれらの混合物との混合物中に得られる。例えば、ある実施態様において、形態Cは、1以上の非形態C多形をさらに含む組成物として存在する。組成物中の非形態C多形の量は様々に異なり得る。例えば、ある実施態様において、多形形態Cと1以上の非形態C多形の総量の重量比は、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約9.5:1超、又は約99:1超である。同様に、医薬組成物中に製剤化される場合、様々な量の非C多形形態が存在することができる。ある実施態様において、医薬組成物中の多形形態Cと1以上の非C多形の総量の重量比は、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約9.5:1超、又は約99:1超である。
ある実施態様において、形態Cは、式(I)の化合物を生成させる合成工程の直接的な後処理から得られ、非C形態は得られないか、又は少数成分として得られる。ある実施態様において、反応混合物の最終的な後処理は、反応中に形成される可溶性塩を除去するための水を含む。ある実施態様において、種晶を添加して、式(I)の化合物の油状化(oiling out)を回避又は低減することができる。任意の形態の種晶を使用することができる。一実施態様において、種晶は、多形形態Cである。ある実施態様において、1以上の非C形態は、回収及び/又は精製、次いで、その後の1以上の非C形態から形態Cへの変換を伴って、又はこれらを伴わないで得られる。
ある実施態様において、形態Cは、形態Aを水の中に入れて、約18〜24時間、又は形態Aから形態Cへのある一定量の変換が起こるまでスラリーを形成させることによって生成される。ある実施態様において、形態Cは、形態Aを水又は水含有溶媒系の中に入れることによって生成される。水又は水含有溶媒系に曝露させることにより、組合せ物は、スラリーを形成することができる。形態Aと水又は水含有溶媒系の組合せを、任意に加熱しながら、形態Cの変換が起こるまで撹拌することができる。ある実施態様において、形態Aを水に曝露させ、他の溶媒を排除する。いくつかの実施態様において、形態Cは、形態D及び/又は形態Eを水中でスラリー化することによって得ることができる。いくつかの実施態様において、形態Cは、形態A、形態C、形態D、及び形態Eの混合物を水中でスラリー化することによって得ることができる。一実施態様において、形態Cは、形態B及び形態Cの混合物を水中でスラリー化することによって得ることができる。
ある実施態様において、溶媒系は、水を含むC1-C6アルコールである。ある実施態様において、溶媒系は、水を含む水混和性アルコールである。ある実施態様において、溶媒系は、水を含む非アルコール性の水混和性溶媒である。ある実施態様において、形態Cは、限定されないが、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、NMP、DME、及びDMFと、限定されないが、水などの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの高速又は低速冷却によって生成される。ある実施態様において、溶媒系は、水を含むエタノール又は2-プロパノールである。いくつかの実施態様において、形態Cは、形態A、形態B、及び形態Cの混合物をエタノール及び水の中でスラリー化することによって得ることができる。
水に加えて溶媒を使用する場合、溶媒と水の比は、約100/1〜約1/100と様々であることができる。例えば、溶媒と水の比は、約100/1、約90/1、約80/1、約70/1、約60/1、約50/1、約40/1、約30/1、約20/1、約10/1、約9/1、約8/1、約7/1、約6/1、約5/1、約4/1、約3/1、約2/1、約1.5/1、約1/1、約1/1.5、約1/2、約1/3、約1/4、約1/5、約1/6、約1/7、約1/8、約1/9、約1/10、約1/20、約1/30、約1/40、約1/50、約1/60、約1/70、約1/80、約1/90、及び約1/100から選択することができる。ある実施態様において、エタノール又はイソプロピルアルコールと水の比は、約7/4、約9/7、約7/10などであることができる。溶媒又は溶媒系の総量は、約0.1容量(例えば、リットル/kg)、約0.5容量、約1容量、約2容量、約3容量、約4容量、約5容量、約6容量、約7容量、約8容量、約9容量、約10容量、約11容量、約12容量、約13容量、約14容量、約15容量、約16容量、約17容量、約18容量、約19容量、約20容量、約30容量、約40容量、約50容量、又はそれより多くから選択することができる。ある実施態様において、溶媒系は、エタノール/水である。ある実施態様において、溶媒系は、イソプロピルアルコール/水である。
いくつかの実施態様において、形態Cを調製する方法は、形態Cのスラリーをジクロロメタン中で調製して、形態Aへの多形変化をもたらすことを含む。濾過による固体の回収の後、多形形態Aを水に添加して、スラリーを形成させることができる。一定の期間(例えば、約3〜12時間)撹拌した後、スラリーを濾過することができ、多形形態Cを回収することができる。
ある実施態様において、形態Cは、非C形態の完全溶解と、それに続く、不溶性粒子を除去するための濾過、及び形態Cを生じさせるためのその後の結晶化を含む、非C形態の再結晶化によって得られる。ある実施態様において、1以上の非C形態の完全溶解を伴わなくても形態Cに変換されるスラリーが形成される場合、完全溶解及び濾過は行なわれない。一実施態様において、形態Cは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。いくつかの実施態様において、形態Cは、形態Aの流動性よりも良好な流動性を示す。ある実施態様において、形態Cは、チャネル水和物である。
(形態D)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Dである。
図4は、多形形態Dの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Dは、図4の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Dは、2θ＝11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、及び22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Dは、2θ＝11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、及び22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.2°(±0.2°)及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Dは、2θ＝9.2°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、及び22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.8°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、18.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、20.0°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)、及び29.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Dは、それが、図4に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図15は、多形形態Dの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Dは、約260℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Dは、約260℃における吸熱ピーク及び約283℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Dは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約0.2％wtの重量損失を約150℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Dは、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドを含む、単一溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、又はジオキサンを含む、単一溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Dは、形態C及び/又は形態Eをメチルエチルケトン中でスラリー化することによって得ることができる。一実施態様において、形態Dは、形態A、形態B、及び形態Cの混合物をメチルエチルケトン中でスラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、形態Dは、形態B及び形態Dの混合物をメチルエチルケトン中でスラリー化することによって得ることができる。
ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はDMFと、限定されないが、MTBEなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフラン、イソプロパノール、又はDMFと、限定されないが、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフランと、貧溶媒としてのジクロロメタンとを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのメチルエチルケトン又はDMFと、貧溶媒としてのMTBEとを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフラン又はDMEと、貧溶媒としてのジクロロメタンとを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのイソプロパノール、NNP、又はDMEと、貧溶媒としてのトルエンとを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。
一実施態様において、形態Dは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、メチルエチルケトン中での非形態D多形、例えば、限定されないが、形態A、B、C、又はEのスラリー化によって形成させることができる。一実施態様において、形態Dは、無水物であることができる。
(形態E)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Eである。
図5は、多形形態Eの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Eは、図5の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Eは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、及び24.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Eは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、及び24.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.7°(±0.2°)及び13.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Eは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.9°(±0.2°)、及び24.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、23.9°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)、及び26.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Eは、それが、図5に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図16は、多形形態Eの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Eは、約131℃における吸熱ピーク、約263℃における吸熱ピーク、約267℃における発熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Eは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約0.7％wtの重量損失を約80℃で観察することができ、約1.3％wtの重量損失を約130℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Eは、例えば、メタノールを含む単一溶媒系からの低速冷却結晶化によって形態Aから得ることができる。ある実施態様において、形態Eは、例えば、一次溶媒としてのメタノールと、貧溶媒としての水とを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化又は低速冷却結晶化のいずれかによって得ることができる。一実施態様において、形態Eは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Eは、無水物であることができる。
(形態F)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Fである。
図6は、多形形態Fの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Fは、図6の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Fは、2θ＝9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Fは、2θ＝9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝14.0°(±0.2°)及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Fは、2θ＝9.6°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、19.2°(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.4°(±0.2°)、16.1°(±0.2°)、16.6°(±0.2°)、17.1°(±0.2°)、20.8°(±0.2°)、21.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、25.2°(±0.2°)、及び25.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Fは、それが、図6に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図17及び24は、形態Fの例示的な示差走査熱量測定(DSC)吸熱分析を示す。いくつかの実施態様において、多形形態Fは、約181℃における吸熱ピーク、約160℃における吸熱ピーク、約266℃における発熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
図24は、多形形態Fの熱重量分析(TGA)を示す。いくつかの実施態様において、多形形態Fは、TGAによって特徴付けられることができる。一実施態様において、約15.8％wtの重量損失を約150℃で観察することができ、約2.8％wtの重量損失を約180℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Fは、例えば、一次溶媒としてのNMPと、貧溶媒としてのMBTEとを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Fは、例えば、一次溶媒としてのNMPと、貧溶媒としてのMBTEとを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。いくつかの実施態様において、形態Fは、NMP溶媒和物である。ある実施態様において、MTBEは、貧溶媒として存在することができる。一実施態様において、形態Fは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(形態G)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Gである。
図7は、多形形態Gの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Gは、図7の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Gは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、及び19.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Gは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、及び19.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝10.6°(±0.2°)及び19.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Gは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、及び19.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝13.4°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、17.8°(±0.2°)、20.7°(±0.2°)、21.2°(±0.2°)、22.8°(±0.2°)、23.8°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、及び25.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Gは、それが、図7に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図18は、多形形態Gの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Gは、約162℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Gは、約162℃における吸熱ピーク、約241℃における発熱ピーク、及び約281℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Gは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約18.5％wtの重量損失を約160℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Gは、例えば、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピルアルコール、又はメタノールを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、MTBEは、貧溶媒として存在することができる。一実施態様において、形態Gは、MTBE溶媒和物である。一実施態様において、形態Gは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(形態H)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Hである。
図8は、多形形態Hの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Hは、図8の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Hは、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、及び14.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Hは、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、及び14.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝17.3°(±0.2°)及び18.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Hは、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、14.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝7.1°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、11.3°(±0.2°)、11.6°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、18.8°(±0.2°)、20.3°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Hは、それが、図8に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図19は、多形形態Hの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Hは、約128℃における吸熱ピーク及び約258℃3fにおける吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Hは、約128℃における吸熱ピーク、約258℃における吸熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Hは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約7.5％wtの重量損失を約130℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Hは、例えば、一次溶媒としてのジオキサンと、限定されないが、MTBEなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Hは、MTBE溶媒和物である。一実施態様において、形態Hは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(形態I)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Iである。
図9は、多形形態Iの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Iは、図9の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Iは、2θ＝9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Iは、2θ＝9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝11.4°(±0.2°)及び14.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Iは、2θ＝9.7°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.2°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、21.4°(±0.2°)、22.9°(±0.2°)、29.1°(±0.2°)、及び34.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Iは、それが、図9に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図20は、多形形態Iの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Iは、約208℃における吸熱ピーク及び約263℃3fにおける吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Iは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約10.5％wtの重量損失を約130℃で観察することができ、約0.8％wtの重量損失を約200℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Iは、限定されないが、一次溶媒としてのアセトン、MEK、又はジオキサンと、限定されないが、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Iは、半トルエン溶媒和物である。一実施態様において、形態Iは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(形態J)
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Jである。
図10は、多形形態Jの代表的なXRPDを示す。
一実施態様において、多形形態Jは、図10の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝16.4°(±0.2°)及び17.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、16.4°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、17.9°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.4°(±0.2°)、10.1°(±0.2°)、10.7°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Jは、それが、図10に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
図21は、多形形態Jの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様において、多形形態Jは、約259℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Jは、約121℃における吸熱ピーク、約185℃における吸熱ピーク、約259℃における吸熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
いくつかの実施態様において、多形形態Jは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられることができる。一実施態様において、約10.8％wtの重量損失を約100℃で観察することができる。
ある実施態様において、形態Jは、限定されないが、一次溶媒としてのDMFと、限定されないが、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Jは、半トルエン溶媒和物である。一実施態様において、形態Jは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(非晶質形態)
一実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態が本明細書で提供される。
図11は、非晶質形態の代表的なXRPDを示す。回折ピークの欠如は、非晶質形態における結晶性の欠如を示す。
一実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、結晶性形態の溶解と、それに続く、安定な結晶が形成されない条件下での溶媒の除去によって作製することができる。例えば、固化は、溶媒の速やかな除去によるか、貧溶媒の速やかな添加(非晶質形態を溶液から析出させる)によるか、又は結晶化プロセスの物理的中断によって起こることができる。粉砕プロセスを使用することもできる。他の実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、本明細書の別所に記載のプロセス又は手順を用いて作製することができる。
ある実施態様において、非晶質形態は、単一溶媒系、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、t-アミルアルコール、n-ブタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、又は酢酸などからの高速冷却によって得ることができる。ある実施態様において、非晶質形態は、単一溶媒系、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、t-アミルアルコール、又は酢酸エチルなどからの低速冷却によって得ることができる。
ある実施態様において、非晶質形態は、例えば、一次溶媒としてのアセトン又はDMEを含む二成分溶媒系からの高速冷却によって得ることができる。ある実施態様において、非晶質形態は、例えば、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピルアルコール、THF、アセトン、又はメタノールを含む二成分溶媒系からの低速冷却によって得ることができる。いくつかの実施態様において、非晶質形態は、高温でのt-ブタノール及び水への式(I)の化合物の溶解と、それに続く、非晶質固体形態を得るための冷却手順によって得ることができる。
いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物は、その塩、溶媒和物、又は水和物である。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物は、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物である。一実施態様において、式(I)の非晶質化合物は、ある量の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物を含むことができる。非限定的な例としては、約10％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約9％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約8％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約7％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約6％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約5％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約4％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約3％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約2％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約1％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約0.5％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約0.1％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、及び約0.01％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物を含む式(I)の非晶質化合物が挙げられる。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、1以上の部分結晶性化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、1以上の式(I)の結晶性化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
(塩形態)
ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物もしくは水和物である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物の医薬として許容し得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成させることができる。塩を誘導することができる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、適用可能な場合、本明細書で提供される化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成させることができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機塩基としては、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な塩基としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。一実施態様において、ビス塩(すなわち、2つの対イオン)及びより高次の塩(例えば、3以上の対イオン)が、医薬として許容し得る塩の意味に包含される。
ある実施態様において、式(I)の化合物の塩は、例えば、L-酒石酸、p-トルエンスルホン酸、D-グルカロン酸(D-glucaronic acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)(モノ及びビス)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン酸、並びにアミノエタンスルホン酸(タウリン)とともに形成させることができる。
(III.組成物)
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される1以上の式(I)の化合物の多形もしくは非晶質形態、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を含む、医薬組成物を含む、組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、多形形態C、又はその医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、及び水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、多形形態C及び多形形態A、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物であり、ここで、多形形態Cと多形形態Aの比は、約9:1超である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJ、もしくは非晶質化合物、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び水和物のうちの1つもしくは複数、或いはそれらの混合物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の多形形態C及び形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態から選択される少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物における多形、例えば、形態Cと他の全ての多形の比は、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1超、又はそれを上回るものであることができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、通常、活性成分としての治療的有効量の本明細書で提供される化合物(例えば、本明細書で提供される特定の多形)、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、キレート、エステル、非共有結合性複合体、同位体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を提供するように製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、及び/又は配位錯体、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤、例えば、担体(不活性な固体希釈剤及び増量剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む)、透過促進剤、可溶化剤、及び/又はアジュバントを含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、単独で又は1以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、該1以上の他の薬剤も、通常、医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される多形及び他の薬剤(複数可)を混合して調製物にすることができるか、又は両方の成分を別々の調製物に製剤化し、それらを別々にもしくは同時に組み合わせて使用することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される多形又は医薬組成物の投与は、多形又は医薬組成物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法としては、例えば、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、もしくは注入を含む)、局所経路(例えば、経皮適用)、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介するもの、又は吸入によるものが挙げられる。一実施態様において、多形は、脂肪内又は髄腔内に投与することもできる。
医薬組成物は、以下のもの:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁液)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、大丸剤(bolus)、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、及び十二指腸経路;例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏、もしくは制御放出パッチ、又はスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内に適したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
医薬組成物中で利用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び/又は酸化防止剤を含むこともできる。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含めることによって保証することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組成物は、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含む。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬を、担体及び任意に、1以上の補助成分と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、本明細書に開示される化合物を、液体担体、又は微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編、臨床薬物データのハンドブック(Handbook of Clinical Drug Data), 第10版, McGraw-Hill, 2002; Pratt及びTaylor編、薬物作用の原理(Principles of Drug Action), 第3版, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung編、基礎及び臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology), 第9版, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman及びGilman編、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 第10版, McGraw Hill, 2001; Remingtonsの医薬科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」、第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindaleの文献、特別薬局方(The Extra Pharmacopoeia), 第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたく;これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はさもなければ医薬として許容し得る組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な形で相互作用することによって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書で提供される化合物と適合しない場合を除き、賦形剤の使用は、本開示の範囲内であることが企図される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約100％、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19％、約18％、約17％、約16％、約15％、約14％、約13％、約12％、約11％、約10％、約9％、約8％、約7％、約6％、約5％、約4％、約3％、約2％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％w/w、w/v、又はv/v未満である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％、約19.75％、約19.50％、約19.25％、約19％、約18.75％、約18.50％、約18.25％、約18％、約17.75％、約17.50％、約17.25％、約17％、約16.75％、約16.50％、約16.25％、約16％、約15.75％、約15.50％、約15.25％、約15％、約14.75％、約14.50％、約14.25％、約14％、約13.75％、約13.50％、約13.25％、約13％、約12.75％、約12.50％、約12.25％、約12％、約11.75％、約11.50％、約11.25％、約11％、約10.75％、約10.50％、約10.25％、約10％、約9.75％、約9.50％、約9.25％、約9％、約8.75％、約8.50％、約8.25％、約8％、約7.75％、約7.50％、約7.25％、約7％、約6.75％、約6.50％、約6.25％、約6％、約5.75％、約5.50％、約5.25％、約5％、約4.75％、約4.50％、約4.25％、約4％、約3.75％、約3.50％、約3.25％、約3％、約2.75％、約2.50％、約2.25％、約2％、約1.75％、約1.50％、約1.25％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％w/w、w/v、又はv/v超である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10％w/w、w/v、又はv/vの範囲内にある。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％w/w、w/v、又はv/vの範囲内にある。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の量は、約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g、又は約0.0001g以下である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、約10g、又はそれより多くを上回る。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される多形のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001〜約10g、約0.0005〜約9g、約0.001〜約8g、約0.005〜約7g、約0.01〜約6g、約0.05〜約5g、約0.1〜約4g、約0.5〜約4g、又は約1〜約3gの範囲内にある。
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、1日当たり約0.01〜約1000mg、約0.5〜約100mg、約1〜約50mg、及び約5〜約40mgの投薬量が、使用することができる投薬量の例である。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜約30mgである。正確な投薬量は、投与経路、多形が投与される形態、治療されるべき対象、治療されるべき対象の体重、並びに担当医の好み及び経験によって決まる。
以下に記載されるのは、非限定的な例示的医薬組成物及びその調製方法である。
経口投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与用の医薬組成物であり、ここで、該組成物は、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに医薬として許容し得る賦形剤(例えば、経口投与に好適な賦形剤)を含む。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む固体剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む単一単位剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、錠剤又はカプセル剤である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有効量の式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有効量の式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施態様において、治療的有効量は、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800、約900、もしくは約1000mg、又はそれを上回るものである。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及び/又はステアリン酸マグネシウムを含む、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、即時放出剤形である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、硬ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、軟ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Cを含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Aを含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の非晶質形態を含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の2以上の多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物、例えば、本明細書に記載の多形を含む。
他の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の式(I)の化合物を含み、かつカルボキシメチルセルロース及び水を含む懸濁液である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の賦形剤、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストロース、n-メチルピロリドン、pH緩衝剤、希塩酸、12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、又はそれらのうちの2つ以上の混合物などをさらに含むことができる。一実施態様において、該懸濁液を調製するプロセスは、粉末形態の所定量の式(I)の化合物を、ビヒクル、例えば、市販の中間粘度のUSPカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)と、滅菌注射用水(SWFI)中で組み合わせることを含むが、これに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の本明細書で提供される化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体);任意に(ii)有効量の第2の薬剤;並びに(iii)経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、経口投与に好適な固体医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与に好適な液体医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与に好適なカプセル剤形である。
ある実施態様において、経口投与に好適な本明細書で提供される医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末として、或いは顆粒、溶液、又は水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中に含む、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の剤形、又は液体、又はエアロゾルスプレーとして提供することができる。一般に、固体形態については、組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要であれば、生成物をある体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠は、任意に、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体又は半固体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
同じような種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟充填及び硬充填(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の増量剤として利用することができる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬処方分野で周知の他のコーティングとともに調製することができる。それらは、乳白剤を任意に含むことができ、また、それらが、活性剤(複数可)のみを、又は活性剤(複数可)を優先的に、腸管のある部分で、任意に遅延型の様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同じような種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の増量剤として利用することができる。
活性成分は、マイクロカプセル化形態であることができ、かつ上述のような1以上の賦形剤を任意に含むことができる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬処方分野で周知の他のコーティングとともに調製することができる。そのような固体剤形において、活性成分は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑沢剤、並びに他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。それらは、乳白剤を任意に含むことができ、また、それらが、活性剤(複数可)のみを、又は活性剤(複数可)を優先的に、腸管のある部分で、任意に遅延型の様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
また、本明細書で提供されるのは、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形であるが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬技術において水(例えば、5％)を添加することができる。本明細書で提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースを含む本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密に混合させて組み合わせることができる。担体は、投与が意図される調製物の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物を調製する際に、経口液体調製物(例えば、懸濁液、溶液、及びエリキシル剤)もしくはエアロゾルの場合、通常の医薬用媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを担体として用いることができ;又は経口固体調製物の場合、いくつかの実施態様において、ラクトースを使用しないで、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を用いることができる。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。いくつかの実施態様において、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
一実施態様において、活性成分は、1以上の不活性な、医薬として許容し得る賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、並びに/又はa)増量剤(filler)もしくは増量剤(extender)、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、e)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、並びにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物と任意に混合することができる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。
ある実施態様において、医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、例示的な結合剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊);ゼラチン;糖(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど);天然及び合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールゴム、ガティゴム、イサポール皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、及びカラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan));アルギネート;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;など;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中で使用するための好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、崩壊剤を、本明細書で提供される組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多過ぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生成されることがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに十分ではないことがあり、したがって、剤形からの活性成分(複数可)の放出の速度及び程度が変化することがある。したがって、活性成分(複数可)の放出を悪く変化させるほど少な過ぎることも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示される多形の剤形を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与の様式に基づいて異なり得る。ある実施態様において、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を本明細書で提供される医薬組成物中で使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ベハン酸グリセリル(glyceryl behanate)、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethylaureate)、寒天、モルト、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。ある実施態様において、滑沢剤は、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で、任意に添加することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物又は剤形は、コロイド粒子(複数可)を含む。いくつかの例において、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの例において、カチオン剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例において、第4級アンモニウム式(I)は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチル-アンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium halide)、ハロゲン化ステアラルコニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例において、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例において、コロイド粒子は、油相を含む。いくつかの例において、油相は、鉱油、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、水素化大豆油を含む水素化油、ポルオキシル(poluoxyl)-40水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
一実施態様において、水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与を目的とする場合、その中の活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの様々な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、また、いくつかの実施態様において、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
ある実施態様において、錠剤は、コーティングしないか、又は既知の技術によってコーティングし、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期にわたって持続的な作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、親水性界面活性剤の混合物を利用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を利用することができるか、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤の混合物を利用することができる。
ある実施態様において、好適な親水性界面活性剤は、通常、少なくとも10のHLB値を有し、一方、好適な親油性界面活性剤は、通常、約10以下のHLB値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性-親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性で、かつ油への溶解性がより高く、一方、より高いHLB値を有する界面活性剤は、より親水性で、かつ水溶液への溶解性がより高い。親水性界面活性剤は、通常、約10よりも大きいHLB値を有する化合物、及びHLB基準が通常適用されない陰イオン性、陽イオン性、又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用、及び化粧品用のエマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用されるおおよその目安に過ぎない。
ある実施態様において、親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであることができる。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシチン及び水素化リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上述のグループの中で、イオン性界面活性剤としては、例として:レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びそれらの誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。
ある実施態様において、イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、それらの塩、並びにそれらのうちの2つ以上の混合物であることができる。
ある実施態様において、親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;並びにそれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、水素化植物油、及びそれらのうちの2つ以上の混合物からなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリドであることができる。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸PEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween(登録商標) 40、Tween(登録商標) 60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系列、PEG15-100オクチルフェノール系列、及びポロキサマー、並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。
ある実施態様において、好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として:脂肪アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロール及びステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。このグループの中で、親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらのうちの2つ以上の混合物を含むか;又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物を含む。
一実施態様において、医薬組成物は、本本明細書で提供される化合物の良好な可溶化及び/もしくは溶解を保証するために、並びに/又は本明細書で提供される化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用の組成物にとって特に有用であり得る。親水性薬物及び/もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増大させるか、又は組成物を安定なもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤を添加することもできる。
好適な可溶化剤の例としては、以下のもの:アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びそれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体;約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEG;アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン;エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体;並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、水、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、12-ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノエステル及びジエステルと約30％の遊離ポリエチレングリコール(Solutol(登録商標) HS 15として入手可能)とを含む可溶化剤は、本明細書で提供される組成物中の可溶化剤として使用される。
ある実施態様において、可溶化剤の混合物を使用することができる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200〜100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、又はジメチルイソソルビドのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
ある実施態様において、含めることができる可溶化剤の量は、特には制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限することができ、この量は、当業者により容易に決定されることができる。場合によっては、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含め、過剰な可溶化剤を、組成物を対象に提供する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、約10重量％、約25重量％、約50重量％、約100重量％、又は最大約200重量％の重量比であることができる。いくつかの実施態様において、約5％、約2％、約1％、又はさらにそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。ある実施態様において、可溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、又は約5重量％〜約25重量％の量で存在することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の医薬として許容し得る添加剤及び/又は賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、剥離剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤(viscomodulator)、張性調節剤(tonicifier)、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。別の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の医薬として許容し得る添加剤及び/又は賦形剤、例えば、限定されないが、不活性希釈剤、分散剤、及び/もしくは造粒剤、表面活性剤及び/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、並びに/又は油をさらに含むことができる。例えば、賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤が組成物中に存在することができる。
例示的な表面活性剤及び/又は乳化剤としては、天然の乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト[ケイ酸アルミニウム]及びVeegum[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン[Tween(登録商標) 20]、ポリオキシエチレンソルビタン[Tween(登録商標) 60]、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン[Tween(登録商標) 80]、モノパルミチン酸ソルビタン[Span 40]、モノステアリン酸ソルビタン[Span 60]、トリステアリン酸ソルビタン[Span 65]、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン[Span 80])、ポリオキシエチレンエステル(例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン[Myrj 45]、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びSolutol(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル [Brij 30])、ポリ(ビニル-ピロリドン)、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F 68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクセートナトリウムなど、並びに/又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール性防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な抗酸化剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール性防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィト酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエンド(hydroxytoluened)(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant(登録商標) Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall(登録商標) 115、Germaben(登録商標) II、Neolone(商標)、Kathon(商標)、及びEuxyl(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。
例示的な油としては、アーモンド油、アプリコットカーネル油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ(black current)種子油、ボラージ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ(sasquana)油、セイバリー油、サジー油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な造粒剤及び/又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、デンプンカルボキシメチルナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第4級アンモニウム化合物など、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様において、加工を促進するために、安定性を増強するために、又はその他の理由で、酸又は塩基を本明細書で提供される組成物中に組み込むことができる。医薬として許容し得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、医薬として許容し得る塩基は、医薬として許容し得る酸の塩である。医薬として許容し得る酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸など;並びに多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合でかつ医薬として許容し得る陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
一実施態様において、好適な酸は、医薬として許容し得る有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
非経口投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i) 有効量の開示された化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体);任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)非経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含む、水性もしくは油性懸濁液、又はエマルジョン、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
経口および非経口投与用の液体剤形としては、医薬として許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒など、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。非経口投与用のある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、可溶化剤、例えば、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの組合せと混合することができる。
ある実施態様において、生理食塩水中の水溶液が注射に使用される。ある実施態様において、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、又は植物油を利用することができる。滅菌注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール溶液のような、無毒な非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであることができる。利用することができる例示的なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、従来より、溶媒又は懸濁化媒体として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を利用することができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射液の調製において使用される。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合、ある一定の粒径の維持のためのコーティング剤、例えば、レシチンの使用によるか、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。ある実施態様において、微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
ある実施態様において、滅菌注射用溶液は、ある一定量の本明細書で提供される化合物を、適当な溶媒中に、本明細書に列挙された他の様々な成分とともに組み入れ、その後、濾過滅菌することによって調製される。ある実施態様において、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒と本明細書に列挙された様々な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好適な調製方法としては、活性成分と任意の追加成分との粉末を事前に滅菌濾過したその溶液から生じさせる真空乾燥技術及び凍結乾燥技術が挙げられるが、これらに限定されない。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、又は使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。注射用組成物は、約0.1〜約5％w/wの本明細書に開示される化合物を含むことができる。
局所投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに局所(例えば、経皮)送達に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)送達用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物は、局所(local)及び/又は局所(topical)投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、食塩水溶液、及びジメチルスルホキシド(DMSO)系溶液などに製剤化することができる。一実施態様において、高密度の担体は、ある部位を活性成分に長時間曝露させることができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選択部位により即時的に曝露させることができる。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、皮膚角質層の透過性障壁を横断する治療分子の透過の増大又は送達の補助を可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むこともできる。局所製剤分野の当業者に公知のこれらの透過促進分子が多数存在する。そのような担体及び賦形剤の例としては、保湿剤(例えば、尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様において、本明細書で提供される方法で使用するための医薬組成物又は剤形は、経皮送達装置(「パッチ」)を利用する。そのような経皮パッチを用いて、別の薬剤とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本明細書で提供される化合物の連続的又は不連続的な注入を提供することができる。
医薬品送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、及び第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的送達、拍動性送達、又は応需型送達のために構築することができる。
本明細書に記載の医薬として許容し得る皮内組成物の送達で使用するための好適な装置としては、短い針の装置、例えば、米国特許第4,886,499号;第5,190,521号;第5,328,483号;第5,527,288号;第4,270,537号;第5,015,235号;第5,141,496号;及び第5,417,662号に記載の装置が挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫通長を制限する装置、例えば、PCT公開WO 99/34850号に記載の装置及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット注射器を介して、及び/又は角質層を貫通して、真皮に到達するジェットを生成させる針を介して真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号;第5,599,302号;第5,334,144号;第5,993,412号;第5,649,912号;第5,569,189号;第5,704,911号;第5,383,851号;第5,893,397号;第5,466,220号;第5,339,163号;第5,312,335号;第5,503,627号;第5,064,413号;第5,520,639号;第4,596,556号;第4,790,824号;第4,941,880号;第4,940,460号;並びにPCT公開WO 97/37705号及びWO 97/13537号に記載されている。粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速するために圧縮ガスを用いる弾道粉末/粒子送達装置が好適である。その代わりに又はそれに加えて、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約10％(w/w)の式(I)の化合物を含むことができるが、式(I)の化合物の濃度は、溶媒中の式(I)の化合物の溶解度限界と同じ程度の高さであることができる。いくつかの実施態様において、局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約9％(w/w)の式(I)の化合物、例えば、約1％〜約8％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約7％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約6％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約5％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約4％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約3％(w/w)、及びさらに例えば、約1％〜約2％(w/w)の式(I)の化合物を含むことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載のさらなる医薬として許容し得る賦形剤のうちの1つ又は複数をさらに含むことができる。
吸入投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体);任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、吸入又は吹送用の医薬組成物であり、これは、医薬として許容し得る水性もしくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液;並びに好適な粉末を含むことができる。液体又は固体の組成物は、本明細書に記載の好適な医薬として許容し得る賦形剤を含むことができる。いくつかの実施態様において、該組成物は、局所及び/又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。ある実施態様において、医薬として許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入することができるか、又は噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。ある実施態様において、溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、例えば、経口的又は経鼻的に投与することができる。
眼内投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、眼科的障害を治療するための医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、眼内投与用に製剤化され、かつそれは、有効量の本明細書で提供される多形又は本明細書で提供される医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに眼内投与に好適な医薬賦形剤を含む。ある実施態様において、眼内投与に好適な本明細書で提供される医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を溶液中に含む点眼薬もしくはスプレー剤、又は水性もしくは非水性液中の懸濁剤、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。他の投薬形態としては、点眼、眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例においては、本明細書に開示される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。
いくつかの例では、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの例では、カチオン剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はそれらの混合物である。いくつかの例では、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はそれらの混合物である。いくつかの例では、第4級アンモニウム式(I)は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ルニリスチルアルコニウム(ハロゲン化ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium halide))、ハロゲン化ステアラルコニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例では、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例では、油相は、鉱油及び軽質鉱油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、又は水素化大豆油を含む水素化油;ポルオキシル-40(poluoxyl-40)水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考えられる。全身又は非経口投与は実現可能であることができ、これには、静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
いくつかの実施態様において、点眼薬は、活性成分を、滅菌水溶液、例えば、生理食塩水もしくは緩衝溶液などに溶解させることによるか、又は使用前に粉末組成物を組み合わせて溶解させることによって調製することができる。当技術分野で公知であるような、他のビヒクルを選択することができ、これには:平衡塩溶液、食塩水溶液、水溶性ポリエーテル、例えば、ポリエチエングリコール(polyethyene glycol)、ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱油及び白色ワセリン、動物性脂肪、例えば、ラノリン、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、植物性脂肪、例えば、ピーナッツ油、多糖、例えば、デキストラン、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、点眼薬中に通常使用される添加剤を添加することができる。そのような添加剤としては、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール)、増粘剤(例えば、サッカリド、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトース;例えば、ヒアルロン酸又はその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム;例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又は当業者に公知の他の薬剤)が挙げられる。
他の投与経路:
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、ステントなどの、含浸もしくはコーティングされた装置、又は動脈挿入型円筒形ポリマーを介して送達することもできる。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置の後の再狭窄の予防又は改善に役立つことができる。任意の特定の理論に束縛されるわけではないが、本明細書で提供される化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を緩徐化又は阻害することができる。本明細書で提供される化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバーもしくはシースからの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであることができ、かつ化合物をステントに結合させる役割を果たすことができる。そのような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトン系のポリエステル又はコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA);ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、アクリル酸系のポリマー又はコポリマー(例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、フッ素化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、及びセルロースエステルが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であることができるか、又は時間とともに分解して、1つ又は複数の化合物を放出することができる。本明細書で提供される化合物は、様々な方法、例えば、ディップ/スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び/又はブラシコーティングによって、ステント表面に塗布することができる。本明細書で提供される化合物を溶媒中に適用することができ、溶媒を蒸発させておき、それにより、ステント上に化合物の層を形成させることができる。或いは、化合物を、ステント又はグラフトの本体中に、例えば、マイクロチャネル又は微細孔中に配置することができる。埋め込まれたとき、化合物は、ステントの本体から拡散して、動脈壁と接触する。そのようなステントは、そのような微細孔又はマイクロチャネルを収容するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本明細書で提供される化合物の溶液中に浸漬し、その後、溶媒を蒸発させることによって調製することができる。ステント表面の余分な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。また別の実施態様において、本明細書で提供される化合物を、ステント又はグラフトに共有結合させることができる。インビボで分解して、本明細書で提供される化合物の放出をもたらす共有結合リンカーを使用することができる。エステル、アミド、又は無水物結合などの、任意の生体不安定性結合を、そのような目的で使用することができる。本明細書で提供される化合物はさらに、血管形成術で使用されるバルーンから血管内に投与することができる。本明細書で提供される製剤の心膜を介した又は外膜適用を介した本明細書で提供される化合物の血管外投与を実施して、再狭窄を減少させることもできる。
記載の通りに使用することができる種々のステント装置は、例えば、その全てが引用により本明細書に組み込まれている、以下の参考文献:米国特許第5451233号;米国特許第5040548号;米国特許第5061273号;米国特許第5496346号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第3657744号;米国特許第4739762号;米国特許第5195984号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第5879382号;及び米国特許第6344053号に開示されている。
制御放出投与用の製剤:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体);任意に、(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)制御放出投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
活性剤、例えば、本明細書で提供される化合物は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,699,500号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを用いて、1以上の活性剤の低速放出又は制御放出を提供し、様々な割合の所与の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性剤と併せた使用のために容易に選択することができる。したがって、提供される医薬組成物は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。いくつかの実施態様において、医学的処置における制御放出調製物の使用は、疾患、障害、又は状態を最小限の時間で治癒させるか又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
いくつかの実施態様において、制御放出製剤は、治療効果を適切に生じる量の本明細書に開示される化合物(例えば、多形)又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の該化合物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。体内での式(I)のこの一定レベルを維持するために、化合物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されるべきである。活性剤の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
ある実施態様において、医薬組成物は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwaldらの文献、Surgery 88:507(1980); Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321:574(1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施態様において、制御放出系は、当業者によって決定される適切な部位で対象内に配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない(例えば、Goodsonの文献、制御放出の医学的応用(Medical Applications of Controlled Release), 115-138(第2巻, 1984)を参照されたい。)。他の制御放出系は、Langerによる総説(Science 249: 1527-1533(1990))で論じられている。1以上の活性剤は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。その結果、1以上の活性剤は、放出速度を制御する段階で、外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中の活性剤の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。
投薬:
本明細書に記載の化合物(例えば、多形)又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、治療的有効量の本明細書に記載の1以上の化合物もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される、1以上のさらなる治療剤、例えば、化学療法剤を含む医薬として許容し得る組成物の形態で送達することができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物又は医薬として許容し得る形態、及びさらなる治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の例において、本明細書に記載の化合物又は医薬として許容し得る形態、及びさらなる治療剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例において、本明細書に記載の化合物又は医薬として許容し得る形態、及びさらなる治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、投薬量で(in dosages)投与することができる。対象間の薬物動態にばらつきがあり得るため、最適治療のために投与レジメンの個別化を利用することができることが当技術分野で公知である。本明細書で提供される化合物の投与は、本開示を考慮してルーチンの実験によって見出すことができる。
一実施態様において、投与される化合物の量は、治療を受けている哺乳動物、障害又は状態の重症度、投与の経路、投与の速度、化合物の性質、利用されている特定の化合物の排泄及び代謝の速度、吸収の速度及び度合い、治療の持続時間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、治療を受けている患者の年齢、性別、重量、状態、全般的な健康、及び過去の病歴、処方医師の裁量、並びに医療分野で周知の同様の因子によって決まる。一実施態様において、有効投薬量は、単回用量又は分割用量で、1日に体重1kg当たり約0.001〜約100mg、又は約1〜約35mg/kg/日の範囲である。一実施態様において、70kgのヒトについては、有効投薬量は、約0.05〜7g/日、又は約0.05〜約2.5g/日の量に達することがある。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい用量を、任意の有害な副作用を生じることなく、例えば、いくつかの実施態様において、1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量をいくつかの小さい用量に分割することによって利用することができる。
一般に、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬の好適な1日用量は、いくつかの実施態様において、治療効果をもたらすのに有効な最低用量であることができる、該化合物の量である。そのような有効用量は、通常、上記の因子によって決まる。通常、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用されるとき、1日当たり約0.0001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.01mg〜約100mg、又は1日当たり約0.1mg〜約100mg、又は1日当たり約0.0001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.01mg〜1000mg、又は1日当たり約0.01mg〜約500mg、又は1日当たり約0.1mg〜約500mg、又は1日当たり約1mg〜50mg、又は1日当たり約5mg〜40mgの範囲であることができる。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜30mgである。いくつかの実施態様において、70kgのヒトについては、好適な用量は、約0.05〜約7g/日、例えば、約0.05〜約2.5g/日である。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者にとって毒性があるものになることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変化させることができる。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい用量を、任意の有害な副作用を生じることなく、例えば、1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量をいくつかの小さい用量に分割することによって利用することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施態様において、そのような投与は、薬剤を速やかに導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものとなる。他の実施態様において、そのような投与は、例えば、投与の容易さ及び患者コンプライアンスのために、経口投与によるものとなる。必要に応じて、他の経路を使用することもできる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物の単回用量は、急性状態の治療のために使用することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、複数回用量で投与される。一実施態様において、投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は6回よりも多い回数であることができる。一実施態様において、投与は、約1カ月に1回、2週間毎に1回、1週間に1回、又は1日おきに1回であることができる。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び別の治療剤は、1日に約1回〜1日に約6回、一緒に投与される。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び薬剤の投与は、約7日未満の間、継続する。また別の実施態様において、投与は、約6、10、14、もしくは28日、2カ月、6カ月、又は1年よりも長い間、継続する。いくつかの実施態様において、連続投与は、必要な限り、達成され、維持される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、周期で投与される(例えば、治療期間の後に、無治療期間、及びこのサイクルを必要な限り繰り返す)。
いくつかの実施態様において、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、又は2週間に1回投与することができる。投与スケジュールは、「休薬期間」を含むことができる、すなわち、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで投与することができる。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される薬剤は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、又は28日を超える間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される薬剤は、28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日未満の間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される薬剤は、例えば、慢性障害の治療のために、慢性的に継続して投与される。
一実施態様において、有効量の本明細書で提供される化合物は、同様の有用性を有する薬剤の許容された投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与することができ、該投与様式には、経口、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、局所、直腸、口腔、鼻腔内、経皮、又は吸入剤としてのものが含まれる。一実施態様において、化合物は、1日1回の単回用量として経口投与される。他の実施態様において、化合物は、複数回用量、例えば、少なくとも1日2回、3回、又はそれを上回る用量で、経口投与される。
ある実施態様において、化合物は、例えば、約50mg以下、約40mg以下、約30mg以下、約25mg以下、約20mg以下、約15mg以下、約12.5mg以下、約10mg以下、約5mg以下、約4mg以下、約3mg以下、約2mg以下、又は約1mg以下(例えば、約0.9mg、約0.8mg、約0.7mg、約0.6mg、約0.5mg、約0.4mg、約0.3mg、約0.2mg、約0.1mg、もしくは約0.05mg以下)の1日1回の単回用量として経口投与される。ある実施態様において、化合物は、例えば、約0.05mg〜約50mg、約0.1mg〜約45mg、約0.2mg〜約40mg、約0.5mg〜約35mg、約0.7mg〜約30mg、約1mg〜約30mg、約2mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7mg〜約15mg、約10mg〜約12mg、約5mg〜約10mg、約1mg〜約5mg、約0.01mg〜約1mg、約0.01mg〜約0.05mg、又は約0.05mg〜約1mgの範囲の1日1回の単回用量として経口投与される。
ある実施態様において、化合物は、例えば、1日当たり複数回用量(例えば、1日2回)で経口投与され、ここで、各用量は、約50mg以下、約40mg以下、約30mg以下、約25mg以下、約20mg以下、約15mg以下、約12.5mg以下、約10mg以下、約5mg以下、約4mg以下、約3mg以下、約2mg以下、又は約1mg以下(例えば、約0.9mg、約0.8mg、約0.7mg、約0.6mg、約0.5mg、約0.4mg、約0.3mg、約0.2mg、約0.1mg、もしくは約0.05mg以下)である。ある実施態様において、化合物は、例えば、1日当たり複数回用量(例えば、1日2回)で経口投与され、ここで、各用量は、約0.05mg〜約50mg、約0.1mg〜約45mg、約0.2mg〜約40mg、約0.5mg〜約35mg、約0.7mg〜約30mg、約1mg〜約30mg、約2mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7mg〜約15mg、約10mg〜約12mg、約5mg〜約10mg、約1mg〜約5mg、約0.01mg〜約1mg、約0.01mg〜約0.05mg、又は約0.05mg〜約1mgの範囲である。
本明細書に記載の化合物は、他の治療(例えば、さらなる化学療法薬、放射線療法、又は外科手術)と組み合わせて投与することができるので、各々の薬剤又は療法の用量は、単剤療法の対応する用量よりも少なくすることができる。単剤療法の用量は、例えば、1日当たり、約0.0001〜約200mg、又は約0.001〜約100mg、又は約0.01〜約100mg、又は約0.1〜約100mg、又は約0.05mg〜約50mg、又は約1〜約50mgの範囲であることができる。
本明細書で提供される化合物が、1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該薬剤が、本明細書で提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、該薬剤及び本明細書で提供される化合物の単位用量形態を相応に調整することができる。
一態様において、式(I)の化合物を含む組成物(例えば、1以上の式(I)の化合物の多形形態、例えば、多形形態Cを含む組成物)であって、1日1回(QD) 0.05mg〜1日2回(BID) 50mgの活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約0.5ng*hr/mL、少なくとも約1ng*hr/mL、少なくとも約2.5ng*hr/mL、少なくとも約5ng*hr/mL、少なくとも約10ng*hr/mL、少なくとも約25ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約250ng*hr/mL、少なくとも約300ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約750ng*hr/mL、少なくとも約850ng*hr/mL、少なくとも約950ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約12,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/mL、少なくとも約30,000ng*hr/mL、少なくとも約50,000ng*hr/mL、少なくとも約75,000ng*hr/mL、少なくとも約100,000ng*hr/mL、少なくとも約200,000ng*hr/mL、又は少なくとも約300,000ng*hr/mLの平均定常状態濃度時間曲線下面積、AUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)を達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる組成物が特徴付けられる。ある実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のAUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、少なくとも約5ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約300ng*hr/mL、少なくとも約400ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約600ng*hr/mL、少なくとも約700ng*hr/mL、少なくとも約800ng*hr/mL、少なくとも約900ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約2,500ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/mL、又は少なくとも約30,000ng*hr/mLである。他の実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のAUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、約0.5ng*hr/mL〜約300,000ng*hr/mL、約1ng*hr/mL〜約200,000ng*h/mL、約2.5ng*hr/mL〜約250,000ng*hr/mL、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約10ng*hr/mL〜約200,000ng*hr/mL、約25ng*hr/mL〜約100,000ng*hr/mL、約50ng*hr/mL〜約75,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約200ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約25,000ng*hr/mL、約700ng*hr/mL〜約15,000ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲にある。一実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のAUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約1000ng*hr/mL〜約15,000ng*hr/mL、約2500ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約3,500ng*hr/mL、約145ng*hr/mL〜約3,000ng*hr/mL、約250ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約300ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約2,300ng*hr/mL、約800ng*hr/mL〜約2,200ng*hr/mL、約140ng*hr/mL〜約900ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲にある。
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも約40ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL、少なくとも約75ng*hr/mL、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約300ng*hr/mL、少なくとも約400ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約600ng*hr/mL、少なくとも約700ng*hr/mL、少なくとも約800ng*hr/mL、少なくとも約900ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約2,500ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約30,000ng*hr/mL、又は少なくとも約50,000ng*hr/mLのAUC、例えば、AUC0-24を達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。一実施態様において、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物として約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したときの組成物のAUC、例えば、AUC0-24は、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約3,500ng*hr/mL、約145ng*hr/mL〜約3,300ng*hr/mL、約200ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約300ng*hr/mL〜約2,100ng*hr/mL、 約500ng*hr/mL〜約2,000 ng*hr/m、約500ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲にある。
別の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、約1mg〜約10mg(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした))の活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約700ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,200ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約2,500ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/mL、又は少なくとも約30,000ng*hr/mLの平均定常状態濃度時間曲線下面積(AUCtau ss)を達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。一実施態様において、約1mg〜約10mg(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした))の活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のAUC、例えば、AUCtau ssは、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約3,500ng*hr/mL、約150ng*hr/mL〜約3,300ng*hr/mL、約200ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約300ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲にある。本明細書で使用される場合、「AUC0-24」は、投与後24時間までの平均定常状態血漿濃度-時間曲線下面積を指す。「AUCtau ss」は、QD投与の場合はAUC0-24、及びBID投与の場合はAUC0-12を指す。AUCは、ある間隔にわたる血漿濃度-時間下面積に相当する。AUC値は、全体を通して、ナノグラム時間/ミリリットルで示され、本明細書では、ng hr/mL又はng*h/mLと略記されている。AUC値は、当技術分野で公知の従来の方法を用いて決定することができ、例えば、Goodman及びGilmanの文献、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 第10版; Hardman, J. G., Limbird, L. E.編; McGraw-Hill: New York, 2001を参照されたい。
別の態様において、式(I)の化合物(例えば、1以上の式(I)の化合物の多形形態、例えば、多形形態Cを含む組成物)を含む組成物であって、1日1回(QD) 0.05mg〜1日2回(BID) 50mgの活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約0.05ng/mL、少なくとも約0.1ng/mL、少なくとも約0.5ng/mL、少なくとも約1ng/mL、少なくとも約10ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約150ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約300ng/mL、少なくとも約400ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約900ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、少なくとも約2,000ng/mL、少なくとも約3,000ng/mL、少なくとも約4,000ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL、少なくとも約10,000ng/mL、少なくとも約20,000ng/mL、少なくとも約30,000ng/mL、又は少なくとも約40,000ng/mLの観察される最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすことができる組成物が開示される。他の実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、少なくとも約20ng/mL、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約80ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約750ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、少なくとも約1,500ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL、少なくとも約10,000ng/mL、少なくとも約15,000ng/mL、少なくとも約20,000ng/mL、少なくとも約30,000ng/mL、又は少なくとも約40,000ng/mLである。他の実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、約0.5ng/mL〜約40,000ng/mL、約0.1ng/mL〜約20,000ng/mL、約1ng/mL〜約20,000ng/mL、約0.5ng/mL〜約4,000ng/mL、約0.5ng/mL〜約10,000ng/mL、約1ng/mL〜約3,000ng/mL、約10ng/mL〜約2,000ng/mL、約40ng/mL〜約1,500ng/mL、約150ng/mL〜約1,000ng/mL、約200ng/mL〜約500ng/mL、約300ng/mL〜約400ng/mL、約500ng/mL〜1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲にある。一実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、約0.5ng/mL〜約4,000ng/mL、約20ng/mL〜約1,500ng/mL、約40ng/mL〜約1,100ng/mL、約50ng/mL〜約1,000ng/mL、約80ng/mL〜約900ng/mL、約100ng/mL〜約500ng/mL、約200ng/mL〜約450ng/mL、約500ng/mL〜約1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲にある。
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも約20ng/mL、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約80ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約750ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、又は少なくとも約1,500ng/mLのCmaxをもたらすことができる。他の実施態様において、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、約20ng/mL〜約1,500ng/mL、約40ng/mL〜約1,200ng/mL、約50ng/mL〜約1,000ng/mL、約80ng/mL〜約1,000ng/mL、約100ng/mL〜約500ng/mL、約200ng/mL〜約450ng/mL、約500ng/mL〜約1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲のCmaxをもたらすことができる。
別の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、約1mg〜約10mg(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした)の活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約60ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約300ng/mL、少なくとも約400ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約590ng/mL、少なくとも約750ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、少なくとも約1,500ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL、少なくとも約10,000ng/mL、少なくとも約15,000ng/mL、少なくとも約20,000ng/mL、少なくとも約30,000ng/mL、又は少なくとも約40,000ng/mLのCmaxを達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。一実施態様において、式(I)の化合物(例えば、多形形態C)を含む組成物は、活性化合物の反復投与(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした)として、1mg(BID)、2mg(BID)、5mg(BID)、又は10mg(QD)の用量で投与したとき、約50ng/mL〜約600ng/mL、約60ng/mL〜約400ng/mL、約100ng/mL〜約360ng/mL、約140ng/mL〜約250ng/mL、約250ng/mL〜約1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲のCmaxをもたらすことができる。
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される1mg〜30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、又は少なくとも10時間の半減期(t1/2)を有する。他の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される1mg〜30mgの用量範囲で投与したとき、約3時間〜10時間の範囲の半減期(t1/2)を有する。
Cmax及び半減期(t1/2)値は、当技術分野で公知の従来の方法を用いて決定することができ、例えば、Goodman及びGilmanの文献、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 第10版; Hardman, J. G., Limbird, L. E.編; McGraw-Hill: New York, 2001を参照されたい。一実施態様において、半減期(t1/2)は、0.693/kel(最終消失)として算出される
キット:
また別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、キットである。一実施態様において、キットは、好適な包装に入れた、本明細書に記載の化合物もしくは多形、又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含む。そのようなキットは、該化合物もしくは組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定している、及び/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、及び/もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究又はヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
いくつかの実施態様において、記憶補助が、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形で、キットに備えられ、該数字はそのように指定された錠剤又はカプセル剤が摂取されるべき治療計画の日に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように、「第1週、月曜日、火曜日...など、...、第2週、月曜日、火曜日、...」などと、カードにプリントされたカレンダーである。記憶補助の他の変形物が容易に明らかになるであろう。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤又はいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であることができる。
提供される医薬用パック及び/又はキットは、提供される組成物と、容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器、及び/もしくはディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器)とを含むことができる。いくつかの実施態様において、提供されるキットは、対象への投与の準備のために、提供される組成物の希釈又は懸濁のための好適な水性担体を含む第2の容器を任意にさらに含むことができる。いくつかの実施態様において、提供される製剤容器及び溶媒容器の内容物が組み合わさって、少なくとも1つの単位剤形を形成する。
一実施態様において、単一の容器は、提供される組成物、及び/又は懸濁もしくは希釈のための適切な水性担体を収容するための1以上の区画を備えることができる。いくつかの実施態様において、単一の容器は、該容器が、区画及び/又は個々の区画の構成要素の組合せを可能とするような物理的修飾を受けることができるよう、修飾に適したものであることができる。例えば、ホイル又はプラスチックバッグは、穴の開いたシールによって隔てられた2以上の区画を備えることができ、このシールは、シールを破るシグナルが発生すれば、2つの個々の区画の内容物の組合せを可能とするように破ることができる。このように、医薬用パック又はキットは、提供される組成物と、懸濁のための適切な溶媒及び/又は適切な水性担体とを含むそのような多区画容器を含むことができる。
いくつかの実施態様において、キットは、別の薬剤をさらに含むことができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに第2の薬剤は、キット中の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに第2の薬剤は、キット中の1つの容器に入った単一の組成物として提供される。好適な包装、及び使用のための追加の物品(例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど)は、当技術分野で公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療提供者に対して提供、販売、及び/又は販売促進することができる。キットは、いくつかの実施態様において、消費者に直接販売することもできる。
そのようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みを形成させる。この窪みは包装しようとする錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに配置し、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向とは反対にあるホイルの面でプラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートとの間で窪みの中に密封される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることによって、窪みの場所でシートに開口部を形成させることにより、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。その後、錠剤又はカプセル剤を該開口部から取り出すことができる。
キットは、1以上の活性剤を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性剤が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、好適なビヒクルの密封容器を含むことができ、このビヒクル中で、活性剤を溶解させて、非経口投与に好適である、微粒子を含まない滅菌溶液を形成させることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸化リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進することがあるからである。例えば、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために、医薬分野で長期の貯蔵をシミュレートする手段として、水を添加することができる(例えば、約5％)。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。例えば、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水医薬組成物は、それらを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、治療されている状態に応じて、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施態様において、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、本明細書に記載の他の薬剤と共投与することができる。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、第2の薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の多形及び本明細書に記載の第2の薬剤のいずれかを同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは、いくつかの実施態様において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに本明細書に記載の第2の薬剤のいずれかを同時に投与することができ、この場合、両薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替法において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を、本明細書に記載の第2の薬剤のいずれかの投与の後、又はその前に投与することができる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに本明細書に記載の第2の薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
(IV.治療方法)
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ);Gタンパク質共役受容体によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性には、形質膜での二次メッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)3,4,5-トリホスフェート(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4):603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、クラス1AのPI3Kではなく、また、P85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)と関連し、PIP3の極めて迅速な誘導に関与し、RASによって活性化されることもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、キナーゼを有効量の本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物と接触させることによって、PI3Kキナーゼ活性を調節する(例えば、選択的に調節する)方法である。調節は、キナーゼ活性を阻害又は活性化することであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、キナーゼを溶液中の有効量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、関心対象のキナーゼを発現する細胞、組織、又は器官と接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書に開示される化合物を投与することによって、該対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、溶液を、該溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、細胞を、該細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、組織を、該組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該組織内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、生物を、該生物内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該生物内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、動物を、該動物内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該動物内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物を、該哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該哺乳動物のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、ヒトを、該ヒト内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法である。
いくつかの実施態様において、キナーゼを本明細書で提供される化合物と接触させた後のキナーゼ活性の％は、該接触させる工程がないときのキナーゼ活性の約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約95、又は約99％未満である。いくつかの実施態様において、阻害のパーセンテージは、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、又は約90％を超える。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象を、該対象のPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、該対象(哺乳動物、例えば、ヒトを含む)のPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
いくつかの実施態様において、キナーゼは、脂質キナーゼ又はタンパク質キナーゼである。いくつかの実施態様において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδ;DNA-PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(EphB4);TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3);血小板由来成長因子受容体(PDGFR);RET;ATM;ATR;hSmg-1;Hck;Src;上皮成長因子受容体(EGFR);KIT;インスリン受容体(IR)、及びIGFRなどの様々なアイソフォームを含むPI3キナーゼから選択される。
一実施態様において、同じく、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼを、PI3キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を調節する方法である。調節することは、PI3キナーゼ活性を阻害又は活性化することであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼを、PI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、そのような阻害は、溶液中、1以上のPI3キナーゼを発現する細胞内、1以上のPI3キナーゼを発現する細胞を含む組織内、又は1以上のPI3キナーゼを発現する生物内で起こることができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、動物(哺乳動物、例えば、ヒトを含む)を、該動物内のPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該動物内のPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
本明細書で使用される場合、「PI3K媒介性障害」は、異常なPI3K媒介性シグナル伝達経路が関与する疾患又は状態を指す。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K-δ又はPI3K-γ媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K-δ又はPI3K-γのうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、PI3Kを発現する細胞を、インビトロ又はインビボで、有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む、方法である。PI3Kは、免疫、癌、及び血栓症を含む多種多様な状態と関連付けられている(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2010), Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65に概説されている)。例えば、クラスI PI3K、特に、PI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームは、白血球に高度に発現され、適応免疫及び自然免疫と関連付けられている;したがって、これらのPI3Kは、炎症性障害及び血液学的悪性腫瘍における重要なメディエーターと考えられる(Harris, SJらの文献(2009) Curr Opin Investig Drugs 10(11): 1151-62); Rommel C.らの文献(2007) Nat Rev Immunol 7(3): 191-201; Durand CAらの文献(2009) J Immunol. 183(9):5673-84; Dil N, Marshall AJの文献(2009) Mol Immunol. 46(10): 1970-8; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86に概説されている)。
数多くの刊行物によって、以下でより詳細に記載される、免疫細胞及び悪性細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割が支持されている。
B細胞の発生及び機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害剤研究及び遺伝的モデルから支持される。PI3K-δは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達の重要なメディエーターであり、AKT、カルシウム流出、PLCγ、MAPキナーゼ、P70S6k、及びFOXO3a活性化の上流にある。PI3K-δは、IL4R、S1P、及びCXCR5シグナル伝達にも重要であり、toll様受容体4及び9に対する応答を調節することが示されている。PI3K-δの阻害剤は、B細胞発生(辺縁帯細胞及びB1細胞)、B細胞活性化、走化性、リンパ系組織への遊走及びホーミングにおける、並びにIgEの産生をもたらす免疫グロブリンクラススイッチングの制御におけるPI3K-δの重要性を示している。Clayton Eらの文献(2002) J Exp Med. 196(6):753-63; Bilancio Aらの文献(2006) Blood 107(2):642-50; Okkenhaug K.らの文献(2002) Science 297(5583): 1031-4; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86)。
T細胞では、PI3K-δは、T細胞受容体及びサイトカインシグナル伝達における役割を有することが示されており、AKT、PLCγ、及びGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠失もしくはキナーゼ不活化(kinase-dead)ノックインマウスにおいて、又は阻害剤研究において、Tヘルパー細胞2(TH2)応答の低下、メモリーT細胞特異的欠陥(DTH低下) 、抗原依存的細胞輸送の欠陥、及びケモカイン(例えば、S1P、CCR7、CD62L)に対する走化性/遊走の欠陥をもたらす、増殖、活性化、及び分化を含むT細胞の欠陥が観察されている(ギャルソン F.らの文献(2008) Blood 111(3): 1464-71; Okkenhaug Kらの文献(2006). J Immunol. 177(8):5122-8; Soond DRらの文献(2010) Blood 115(11):2203-13; Reif Kの文献(2004). J Immunol. 2004;173(4):2236-40; Ji H.らの文献(2007) Blood 110(8):2940-7; Webb LMらの文献(2005) J Immunol. 175(5):2783-7; Liu Dらの文献(2010) J Immunol. 184(6):3098-105; Haylock-Jacobs Sらの文献(2011) J Autoimmun. 2011;36(3-4):278-87; Jarmin SJらの文献(2008) J Clin Invest. 118(3): 1154-64)。
好中球では、PI3K-γと一緒のPI3K-δ、及びPI3K-βは、免疫複合体に対する応答、遊走を含むFCgRIIシグナル伝達、及び好中球呼吸バーストの一因となっている。ヒト好中球は、PI3K-γ依存的な様式で、ホルミルペプチド受容体(FMLP)又は補体成分C5a(C5a)に応答したPIP3の迅速な誘導を受け、その後、PI3K-δ依存的であり、かつ呼吸バーストに不可欠であるより長いPIP3産生期間が続く。免疫複合体に対する応答は、PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおける組織損傷の重要なメディエーターである(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Pinho Vの文献(2007) J Immunol. 179(11):7891-8; Sadhu C.らの文献(2003) J Immunol. 170(5):2647-54; Condliffe AMらの文献(2005) Blood 106(4): 1432-40)。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者から収集されたマクロファージでは、グルココルチコイド応答性をPI3K-δの阻害剤による細胞の処理によって回復させることができる。マクロファージはまた、アルツス反応(FCgR及びC5aシグナル伝達)を介した免疫複合体に対する応答をPI3K-δ及びPI3K-γに依存している(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Marwick JAらの文献(2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7):542-8; Konrad Sらの文献(2008) J Biol Chem. 283(48):33296-303)。
肥満細胞では、幹細胞因子(SCF)及びIL3依存的な増殖、分化、及び機能は、走化性と同様に、PI3K-δ依存的である。肥満細胞のサイトカイン放出及び脱顆粒をもたらすFCgR1のアレルゲン/IgE架橋は、PI3K-δ阻害剤による処理によってひどく阻害され、アレルギー性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆している(Ali Kらの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11; Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65; Kim MSらの文献(2008) Trends Immunol. 29(10):493-501)。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、CXCL10、CCL3、S1P、及びCXCL12を含むケモカインに対する、又は腹膜内のLPSに応答した、効率的な遊走をPI3K-δとPI3K-γの両方に依存している(Guo Hらの文献(2008) J Exp Med. 205(10):2419-35; Tassi Iらの文献(2007) Immunity 27(2):214-27; Saudemont Aの文献(2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14):5795-800; Kim Nらの文献(2007) Blood 110(9):3202-8)。
免疫細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支持する。広範にわたる証拠は、実験的動物モデルで入手可能であるか、又は当技術分野で認識されている動物モデルを用いて評価することができる。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物を用いて、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害を治療する方法である。
例えば、PI3K-δ及び/又は-γの阻害剤は、関節リウマチのいくつかの自己免疫動物モデルで抗炎症活性を有することが示されている(Williams, O.らの文献(2010) Chem Biol, 17(2): 123-34;WO 2009/088986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。PI3K-δは、RA滑膜組織で(特に、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)を含む滑膜表層で発現されており、選択的PI3K-δ阻害剤は、滑膜細胞の成長及び生存を阻害するのに有効であることが示されている(Bartokらの文献(2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10:362)。いくつかのPI3K-δ及び-γ阻害剤は、当技術分野で認められているRAのモデル、例えば、コラーゲン誘導関節炎及びアジュバント誘導関節炎で関節炎の症状(例えば、関節の腫脹、血清誘導コラーゲンレベルの低下、関節病変及び/又は炎症の軽減)を改善することが示されている(WO 2009/088986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。
PI3K-δの役割は、DTHモデルを含む、T細胞依存的応答のモデルでも示されている。多発性硬化症のマウス実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、PI3K-γ/δ二重突然変異体マウスは抵抗性である。PI3K-δ阻害剤は、EAE疾患の誘導、及びインビトロとインビボの両方におけるTH-17細胞の発生を遮断することも示されている(Haylock-Jacobs, S.らの文献(2011) J. Autoimmunity 36(3-4):278-87)。
全身エリテマトーデス(SLE)は、様々な段階において、メモリーT細胞、B細胞のポリクローナルな拡大及び形質細胞への分化、並びに内在性の損傷関連分子パターン分子(DAMPS)に対する自然免疫応答、並びに補体系及びFC受容体を介した免疫複合体に対する炎症応答を必要とする複合病である。これらの経路及び細胞型と併せたPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、阻害剤による遮断が、これらの疾患において有効であることを示唆している。狼瘡におけるPI3Kの役割は、狼瘡の2つの遺伝的モデルからも予測される。ホスファターゼ及びテンシンホモログ(PTEN)の欠失は、PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子導入による活性化と同様に、狼瘡様表現型を生じさせる。遺伝子導入によって活性化されたクラス1Aの狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠失は保護的であり、狼瘡のマウスMLR/lprモデルにおけるPI3K-γ選択的阻害剤による処置は、症状を改善させる(Barber, DFらの文献(2006) J. Immunol. 176(1): 589-93)。
アレルギー性疾患において、PI3K-δは、遺伝的モデル及び阻害剤処理により、受動的皮膚アナフィラキシー(anaphalaxis)アッセイにおいて肥満細胞活性化に不可欠であることが示されている(Ali Kらの文献(2008) J Immunol. 180(4):2538-44; Ali Kの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11)。免疫複合体に対する応答(アルツス反応)の肺測定において、PI3K-δノックアウトは抵抗性であり、マクロファージ活性化及びC5a産生における欠陥を示している。ノックアウト研究、及びPI3K-δとPI3K-γの両方に対する阻害剤を用いた研究は、オボアルブミン誘発性アレルギー性気道炎症及び過敏性モデルにおけるこれらの酵素の両方の役割を支持している(Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65)。好酸球、好中球、及びリンパ球の浸潤、並びにTH2サイトカイン(IL4、IL5、及びIL13)の低下は、Ova誘発性喘息モデルにおいて、PI3K-δ特異的阻害剤とPI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の両方で見られた(Lee KSらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9)。
PI3K-δ及びPI3K-γ阻害をCOPDを治療する際に用いることができる。COPDの喫煙マウスモデルにおいて、PI3K-δノックアウトは、煙誘発性グルココルチコイド抵抗性を発症しないが、野生型及びPI3K-γノックアウトマウスは、それを発症する。PI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の吸入製剤は、好中球増加症及びグルココルチコイド抵抗性によって測定したとき、LPS又は煙COPDモデルにおいて炎症を遮断した(Doukas Jらの文献(2009) J Pharmacol Exp Ther. 328(3):758-65)。
クラスI PI3K、特に、PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは癌とも関連している(例えば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L及びVogt, PK.の文献(2008) Oncogene 27(41):5486-96に概説されている)。PI3K、例えば、PI3K-δ及び/又はγの阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている(例えば、Courtney, KDらの文献(2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4):683-91; Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54; Jimeno, Aらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3542); Flinn, IWらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3543); Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3500); Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3501); Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13; WO 2011/041399号; US 2010/0029693号; US 2010/0305096号; US 2010/0305084号)。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法である。
PI3K(特に、PI3K-δ及び/又は-γ)の阻害剤を用いて治療することができる癌の種類としては、例えば、白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414; Chapuis, Nらの文献(2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35; Khwaja, Aの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88);リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414);肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌(例えば、Herrera, VAらの文献(2011) Anticancer Res. 31(3):849-54);黒色腫(例えば、Haluska, Fらの文献(2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54);前立腺癌(例えば、Sarker, Dらの文献(2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805);膠芽腫(例えば、Chen, JSらの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850);子宮内膜癌(例えば、Bansal, Nらの文献(2009) Cancer Control. 16(1):8-13);膵癌(例えば、Furukawa, Tの文献(2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11);腎細胞癌(例えば、Porta, C及びFiglin, RAの文献(2009) J Urol. 182(6):2569-77);結腸直腸癌(例えば、Saif, MW及びChu, Eの文献(2010) Cancer J. 16(3): 196-201);乳癌(例えば、Torbett, NEらの文献(2008) Biochem J. 415:97-100);甲状腺癌(例えば、Brzezianska, E及びPastuszak-Lewandoska, Dの文献(2011) Front Biosci. 16:422-39);並びに卵巣癌(例えば、Mazzoletti, M及びBroggini, Mの文献(2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47)が挙げられる。
数多くの刊行物によって、血液癌の治療におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割が支持されている。PI3K-δ及びPI3K-γは、ヘム区画、並びに前立腺、乳房、及び膠芽腫を含む一部の固形腫瘍で高度に発現されている(Chen J.S.らの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50; Ikeda H.らの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8)。
急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌では、PI3K-δの過剰発現及び構成的活性化によって、PI3K-δ阻害が治療となるモデルが支持されている。Billottet Cらの文献(2006) Oncogene 25(50):6648-59; Billottet Cらの文献(2009) Cancer Res. 69(3): 1027-36; Meadows, SA、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Ikeda Hらの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8; Herman SEらの文献(2010) Blood 116(12):2078-88; Herman SEらの文献(2011). Blood 117(16):4323-7。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌を治療する方法である。
PI3K-δ阻害剤(CAL-101)は、血液学的悪性腫瘍を有する患者の第1相治験で評価され、悪い予後特徴を有する患者のCLLで活性を示している。CLLでは、PI3K-δの阻害は、腫瘍細胞に直接影響を及ぼすだけでなく、それは、腫瘍細胞がその微小環境と相互作用する能力にも影響を及ぼす。この微小環境には、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、及び他の腫瘍細胞との接触、並びにこれらの細胞に由来する因子が含まれる。CAL-101は、CCL3、CCL4、及びCXCL13を含む間質細胞及びT細胞由来因子の発現、並びにこれらの因子に応答するCLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、迅速なリンパ節縮小、及び循環中へのリンパ球の再分布を誘導し、BCRを介する持続性生存シグナルに影響を及ぼして、細胞生存の低下、及びアポトーシスの増加をもたらす。単剤CAL-101治療は、マントル細胞リンパ腫及び難治性非ホジキンリンパ腫でも活性があった(Furman, RRら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Webb, HKら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Meadowsら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Kahl, Bら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Lannutti BJらの文献(2011) Blood 117(2):591-4)。
PI3K-δ阻害剤は、インビトロでPI3K-δ陽性神経膠腫に対する活性を示している(Kashishian Aら、ポスター発表:米国癌研究学会第102回年次総会(The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting); 2011年4月2日〜6日;Orlando, FL)。PI3K-βは、PTEN腫瘍抑制因子が突然変異している腫瘍で最も一般に活性化されるPI3Kアイソフォームである(Ward Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13)。この腫瘍サブセットでは、PI3K-δ阻害剤による処理は、単独か又は細胞傷害剤と組み合わせてかのいずれかで、有効であり得る。
PI3K-δ阻害剤が固形腫瘍で影響を及ぼす別の機構は、腫瘍細胞のその微小環境との相互作用を含む。PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βは、腫瘍浸潤性のリンパ球、マクロファージ、及び好中球を含む、腫瘍に浸潤する免疫細胞で発現される。PI3K-δ阻害剤は、これらの腫瘍関連免疫細胞の機能、並びにそれらが間質、腫瘍、及び互いからのシグナルに応答するやり方を修飾することができ、このような方法で、腫瘍細胞及び転移に影響を及ぼすことができる(Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL)。
PI3K-δは内皮細胞でも発現される。PI3K-δ選択的阻害剤で処置されたマウスの腫瘍は、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ研究では、毛細血管網形成がPI3K阻害剤によって損なわれ、この欠陥が放射線によるより大きな死滅の一因となると仮定されている。PI3K-δ阻害剤は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞、及び内皮細胞を含む、その微小環境と相互作用するやり方に影響を及ぼし、単独で、又は別の療法と併せて、治療となることができる(Meadows, SAらの論文発表:第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Geng Lらの文献(2004) Cancer Res. 64(14):4893-9)。
他の実施態様において、PI3K(例えば、PI3K-δ及び/又は-γ)の阻害を用いて、精神神経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療することができる。感染性因子及び免疫因子は、限定されないが、シデナム舞踏病(SC)(Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol. 20:424-429)、トゥレット症候群(TS)、強迫神経症(OCD)(Asbahr, F.R.らの文献(1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124)、注意欠陥/多動性障害(AD/HD)(Hirschtritt, M.E.らの文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16; Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen. Psychiatry 57:364-372)、神経性無食欲(Sokol, M.S.(2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10: 133-145; Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432)、鬱病(Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172)、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)(Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320; Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-157)を含む、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)に分類されている。PANDAS障害は、神経精神症状の発症及び増悪が連鎖球菌感染より始まる障害の一例を提供する(Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113:883-886; Garvey, M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423)。PANDAS障害の多くは、神経学的作用を生じさせる、連鎖球菌関連エピトープ、例えば、GlcNAcに対する抗体応答から生じる共通の作用機序を共有している(Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 173-179)。中枢神経系(CNS)エピトープを認識する自己抗体も、殆どのPANDAS対象の血清中に見られる(Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15:712-726)。このように、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、このため、それらは、PI3K-δ及び/又は-γ阻害を含む療法に好適なものとなっている。
ある実施態様において、PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて、精神神経疾患(例えば、自己免疫性脳障害)を治療する(例えば、その1以上の症状を軽減又は改善する)方法が、単独で又は組合せ療法として記載されている。例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を、単独で又は任意の好適な治療剤及び/もしくは治療法、例えば、栄養補助食品と組み合わせて、精神神経疾患の治療に用いることができる。本明細書に記載のPI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて治療することができる例示的な精神神経疾患としては、PANDAS障害、シデナム舞踏病、トゥレット症候群、強迫神経症、注意欠陥/多動性障害、神経性無食欲、鬱病、及び自閉症スペクトラム障害が挙げられるが、これらに限定されない。広汎性発達障害(PDD)は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、及び特定不能のPDD(PDD-NOS)を含む、例示的な種類の自閉症スペクトラム障害である。PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤の活性を評価するための動物モデルは当技術分野で公知である。例えば、PANDAS障害のマウスモデルは、例えば、Yaddanapudi, K.らの文献(2010)前掲;及びHoffman, K.I.らの文献(2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791に記載されている。
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を用いて、限定されないが、1種類以上のPI3キナーゼの機能不全と関連する疾患を含む、疾患状態を治療する方法である。例えば、p110δキナーゼ活性によって媒介される状態及び障害の詳細な説明は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれている、Saduらの文献、WO 01/81346号に示されている。
一実施態様において、本明細書で提供される治療法は、対象に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における自己免疫疾患を含む、炎症性障害を治療する方法である。一実施態様において、該方法は、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡(oemphigus)、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、皮膚水疱 水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞動脈炎」としても知られる)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、該障害又は疾患としては、骨吸収障害及び血栓症が挙げられる。
炎症は多くの形態で起こり、これには、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産的、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、血清可塑性、漿液性、単純性、特異的、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、及び/又は潰瘍性の炎症が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な炎症性疾患としては、座瘡、貧血(例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血)、喘息、動脈炎(例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎)、関節炎(例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、通風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎)、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎(cermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例えば、Ｉ型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚疾患(例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛(例えば、片頭痛性頭痛、緊張性頭痛)、イレウス(例えば、術後イレウス及び敗血症時のイレウス)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎(疼痛性膀胱症候群)、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)、狼瘡、多発性硬化症、斑状強皮症、重症筋無力症(myeasthenia gravis)、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血(pernicious aneaemia)、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病)と関連する神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線損傷と関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、強皮症(schleroderma)、スクレロドーマ(scierodoma)、サルコイドーシス、脊椎関節症(spondyloarthopathies)、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は損傷(例えば、凍傷、化学刺激物質、毒素、瘢痕化、火傷、身体的損傷)、血管炎、白斑、並びにウェゲナー肉芽腫症と関連する炎症が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、炎症性障害は、関節炎(例えば、関節リウマチ)、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、及び前立腺炎(prostatistis)から選択される。ある実施態様において、炎症性疾患は、急性炎症性疾患(例えば、感染に起因する炎症など)である。ある実施態様において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患(例えば、喘息、関節炎、及び炎症性腸疾患に起因する疾患)である。化合物は、外傷と関連する炎症、及び非炎症性筋肉痛を治療する際にも有用であることができる。
免疫障害、例えば、自己免疫障害としては、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節症 (spondyloarthopathies)、通風性関節炎、変性性関節疾患、例えば、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬性、及び若年性関節炎を含む)、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚疾患(例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)、並びに消化管運動促進剤によって改善される障害(例えば、イレウス、術後イレウス、及び敗血症時のイレウス;胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD);好酸球性食道炎、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺;食物不耐性及び食物アレルギー、並びに他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP、肋軟骨炎を含む))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、他の全てのタイプのPI3キナーゼと比較して、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害する治療的有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む。PI3K-δ及び/又はPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えば、特定の理論によって制限されるものではないが、PI3K-δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、もしくは移植片対宿主病を含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症性応答を阻害することができる。特定の理論によって制限されるものではないが、 PI3K-δの選択的阻害はさらに、細菌、ウイルス、及び/又は真菌感染を低下させる能力の付随的な低下を伴わずに、炎症性応答又は望ましくない免疫応答の低下を提供することができる。特定の理論によって制限されるものではないが、PI3K-δとPI3K-γの両方の選択的阻害は、対象における炎症応答を、PI3K-δ又はPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害剤によって提供されるものよりも大きい程度に阻害するのに有利であり得る。一実施態様において、本明細書で提供される方法のうちの1つ又は複数は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的抗体産生を低下させるのに有効である。別の実施態様において、本明細書で提供される方法の1つ又は複数は、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7.5倍、約10倍、約25倍、約50倍、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的IgG3及び/又はIgGM産生を低下させるのに有効である。
一実施態様において、本明細書で提供される方法の1つ又は複数は、限定されないが、関節腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、並びに/又は骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、及び/もしくは炎症などの関節病態の軽減を含む、関節リウマチと関連する症状を改善するのに有効である。別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、足首の炎症を、少なくとも約2％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約50％、もしくは約60％、又は約75％〜約90％軽減するのに有効である。別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、膝の炎症を、少なくとも約2％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約50％、もしくは60％、又は約75％〜約90％、又はそれを上回って軽減するのに有効である。さらに別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、血清抗II型コラーゲンレベルを、少なくとも約10％、約12％、約15％、約20％、約24％、約25％、約30％、約35％、約50％、約60％、約75％、約80％、約86％、約87％、もしくは約90％、又はそれを上回って軽減するのに有効である。別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、足首の組織病理学スコアを、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約80％、もしくは約90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。さらに別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、膝の組織病理学スコアを、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約80％、もしくは約90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。
他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を用いて、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を含む、呼吸器疾患を治療する方法である。例えば、COPDを含む、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気流の閉塞又は制限を特徴とする気道疾患群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は:慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症である。
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、内毒素血症及び敗血症の治療に使用することができる。一実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、関節リウマチ(RA)の治療に使用される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、過剰の物質がその皮膚に対して用いられた場合、又は皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に生じることがある。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の1種であるアトピー性の皮膚疾患である。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該過剰増殖性障害は、骨髄、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、又は肥満細胞障害である。いくつかの実施態様において、該方法は、急性骨髄性白血病、網膜芽腫、眼球内黒色腫、又は胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓(renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌もしくはPNS癌、又はAIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、又はウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。いくつかの実施態様において、該方法は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺(例えば、良性前立腺肥大(BPH))などの、非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである
一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又は該化合物の医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で、本明細書で提供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;BPH;乳癌、例えば、乳腺の腺管組織内の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌;卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌などの上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;子宮頸癌、例えば、扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸上皮内の腺癌;前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌:腺癌、もしくは骨に移動した腺癌;膵癌、例えば、膵管組織内の類上皮癌(epitheliod carcinoma)及び膵管内の腺癌;膀胱癌、例えば、膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌;白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、及び骨髄異形成症候群(MDS);骨癌;肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌(NSCLC)、並びに小細胞肺癌;皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症;眼網膜芽腫;皮膚もしくは眼球内(眼)黒色腫;原発性肝癌(肝臓から始まる癌);腎臓癌;甲状腺癌、例えば、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌;AIDS関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫;カポジ肉腫;B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)及び成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒトパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌;中枢神経系癌(CNS)、例えば、神経膠腫(星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫)、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を含む原発性脳腫瘍;末梢神経系(PNS)癌、例えば、神経線維腫及びシュワン細胞腫を含む聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔及び口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌;胃癌、例えば、リンパ腫、胃間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍;精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精巣上皮腫を含む胚細胞腫瘍(GCT)、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍;胸腺癌、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍;直腸癌;並びに/又は結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又は該化合物の医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で、本明細書で提供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、限定されないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(angiosarcoma)(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫(hemangiosarcoma))、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫;髄芽細胞腫)、気管支癌、子宮頸癌(例えば、子宮頸腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌、食道癌(例えば、食道の腺癌、バレット腺癌(Barrett's adenocarinoma))、ユーイング肉腫、家族性過好酸球増加症(familiar hypereosinophilia)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC))、重鎖病(例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、白血病(例えば、B系統ALL及びT系統ALLを含む急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病、及びリード・スターンバーグ病(Reed-Stemberg disease);急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL))、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、原発性骨髄線維症(AMM)、別名、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES))、神経芽腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型又は2型、シュワン細胞腫)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、外陰ページェット病、陰茎ページェット病、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、乳頭甲状腺癌(PTC)、髄様甲状腺癌)、並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む状態を有すると診断された患者が挙げられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるヘム悪性腫瘍を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、ヘム悪性腫瘍は、骨髄性悪性腫瘍である。本明細書で提供される化合物を用いて治療することができる例示的な骨髄性悪性腫瘍としては:白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性骨髄球性 白血病(CML));骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高悪性度MDS又は低悪性度MDS);骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)、真性赤血球増加症(PV)、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML))、及び肥満細胞障害が挙げられる。
いくつかの実施態様において、ヘム悪性腫瘍は、リンパ性悪性腫瘍、例えば、リンパ腫である。本明細書で提供される化合物を用いて治療することができる例示的なリンパ腫としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、B細胞又はT細胞)、白血病(例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)又は慢性リンパ球性白血病(CLL))、及び移植後リンパ増殖性障害(PLD)が挙げられる。例示的なB細胞リンパ腫としては:びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、及び無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)が挙げられる。例示的なT細胞リンパ腫としては、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)が挙げられる。例示的な急性リンパ球性白血病(ALL)としては、T細胞ALL及びB細胞ALLが挙げられる。例示的なPLDとしては、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームPLD、及びアミロイドPLDが挙げられる。
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、PI3K媒介性癌を有するか、又はPI3K媒介性癌を有するリスクのある対象において、PI3K媒介性癌を予防するために使用することができる。一実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、化学的予防剤として、例えば、PI3K媒介性癌の発生を阻害するか、遅延させるか、又は逆転させる薬剤として使用することができる。そのような役割は、少なくとも一部は、とりわけ、結腸癌を含む癌の発生を低下させるか又は阻害する化学的予防剤としての、抗炎症剤、例えば、COX-2阻害剤の効果を示す広範な身体によって裏付けられる。COX-2阻害剤とPI3K阻害剤は両方とも広範な抗炎症活性を有するので、PI3K阻害は、種々の癌の発生の低下又は阻害において化学的予防活性を有すると考えられる。
ある実施態様において、対象におけるPI3K媒介性癌(例えば、本明細書に記載のPI3K媒介性癌)の再発(relapse)及び/又は再発(recurrence)を治療又は予防する方法が提供される。該方法は、対象に、PI3K阻害剤、例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K阻害剤を、該対象における、腫瘍又は癌の再成長又は再発を低下させるか又は阻害するのに十分な量で投与することを含む。ある実施態様において、対象は、癌療法(例えば、他の抗癌剤、手術、及び/もしくは放射線による治療)を受けているか、又はそれを受けたことがある患者である。PI3K阻害剤は、他の癌療法による治療の前に、該治療と同時に、該治療の後に;又は癌の寛解期に、投与することができる。治療又は予防が、(例えば、PI3K阻害剤で治療されていない対象と比較して)PI3K媒介性癌の再発(relapse)及び/もしくは再発(recurrence)を遅延させる(delay)(例えば、1週間、1カ月、1年)か、又は該癌の再成長を低下させるもしくは遅延させる(retard)(例えば、少なくとも約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、又はそれを上回って)限り、再発(relapse)又は再発(recurrence)の阻害は、完全である必要はない。
したがって、一実施態様において、治療的有効量のPI3K阻害剤を、癌療法を受けているか、又はそれを受けたことがある、癌を有する対象に投与することによって、該対象における無再発生存を延長する方法が開示される。「無再発生存」は、当業者によって理解されるように、臨床的に定義される癌の再発が存在しない、癌治療の特異点の後の時間の長さである。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法と同時に投与される。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法と連続的に(任意の順序で)投与される。同時投与の場合、PI3K阻害剤は、癌療法が終わった後、引き続き投与することができる。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法が終わった後(例えば、癌治療と重複する期間なしで)投与される。PI3K阻害剤は、癌療法が終わった直後に投与することができるか、又は癌療法の終わりとPI3K阻害剤の投与の間に、時間的間隔(例えば、最大で数時間、約1日、約1週間、約1カ月、約6カ月、もしくは1年)があることができる。PI3K阻害剤による治療は、無再発生存が維持される限り(例えば、最大で約1日、約1週間、約1カ月、約6カ月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、又はそれより長く)継続することができる。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。ある実施態様において、炎症性疾患及び/又は免疫障害は、皮膚疾患である。いくつかの実施態様において、皮膚疾患は、掻痒症(痒み)、乾癬、湿疹、火傷、又は皮膚炎である。ある実施態様において、皮膚疾患は、乾癬である。ある実施態様において、皮膚疾患は、掻痒症である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の任意の硬化を記述する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における心血管疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に開示される化合物、又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、炎症性障害及び/又は自己免疫障害は、胃腸障害である。いくつかの実施態様において、胃腸障害は、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)から選択される。ある実施態様において、胃腸障害は、炎症性腸疾患(IBD)である。
さらに、本明細書に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性又は続発性の自己免疫性腎疾患である。それは、無症候であるか、又は血尿及び/もしくはタンパク尿を示すことがある。数多くのタイプが認められており、急性、亜急性、又は慢性糸球体腎炎に分類される。原因は、感染性(細菌性、ウイルス性、もしくは寄生性病原体)、自己免疫性、又は傍腫瘍性であることができる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、多臓器不全の治療のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、対象における肝疾患(糖尿病を含む)、胆嚢疾患(胆石を含む)、膵炎もしくは腎疾患(増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎疾患を含む)、又は疼痛の治療のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における未分化胚芽細胞着床の予防のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、限定されないが、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、及び灰色血小板症候群を含む、血小板凝集又は血小板粘着を伴う障害の治療のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物は、骨格筋萎縮、骨格肥大、又は筋肥大である疾患を治療するために提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、限定されないが、本明細書で論じられている癌、移植関連障害(例えば、拒絶反応率の低下、移植片対宿主病など)、筋硬化症(MS)、アレルギー性障害(例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎)、及び他の免疫抑制関連障害、代謝障害(例えば、糖尿病)、血管損傷後の内膜肥厚の低下、並びにミスフォールドタンパク質障害(例えば、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性線維症、黄斑変性症、網膜色素変性症、及びプリオン病)(mTOR阻害は、ミスフォールドタンパク質凝集体の効果を軽減することができるので)を含む、障害の治療のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。これらの障害には、過誤腫症候群、例えば、結節硬化症並びにカウデン病(カウデン症候群及び多発性過誤腫症候群とも呼ばれる)も含まれる。
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症(ostheoarthritis)、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用することができる。
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、肢端皮膚病、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブンズ・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応/アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、眼の炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨格系の炎症、成人発症スティル病、ベーチェット病、滑液包炎、軟骨石灰化、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染症、急性呼吸窮迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症不応性喘息、咽頭炎、胸膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息発作重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染症、アルポート症候群、亀頭炎、精巣上体炎、睾丸副睾丸炎、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症(ベルガー病)、精巣炎、子宮傍結合組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳糜心膜症、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈炎、モンドール病、動脈周囲炎、又は心膜炎の治療に使用することができる。
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、回腸嚢炎、直腸炎、偽膜性結腸炎、S字結腸炎、卵管腹膜炎、S状結腸炎、脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎、チャーグ・ストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候群、胃腸炎、急性全腸炎、肛門炎、膵臓性壊死(Balser necrosis)、胆嚢炎、結腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染症、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡(皮膚/全身/腎炎)、AIDS、無ガンマグロブリン血症、AIDS関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、ガンマグロブリン異常症、免疫グロブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌障害(Phagocyte bactericidal disorder)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節腫脹、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、心胸膜炎、結節性多発性動脈炎、血管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓血管炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はCOPDの治療に使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患としては、喘息、関節リウマチ、クローン病、狼瘡、及び多発性硬化症が挙げられる。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患としては:特発性血小板減少性紫斑病;貧血、例えば、再生不良性貧血;狼瘡、例えば、皮膚エリテマトーデス;及び類天疱瘡、例えば、皮膚水疱 水疱性類天疱瘡が挙げられる。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、白血球の機能を破壊するか又は破骨細胞の機能を破壊する方法である。一実施態様において、該方法は、白血球又は破骨細胞を、機能を破壊する量の本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象の目に本明細書で提供される化合物又は本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって眼科的疾患を治療する方法である。
(V.組合せ治療)
また、本明細書で提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一実施態様において、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。そのような組合せは、そのような効果が生じる場合、1以上のPI3Kδ阻害剤の使用と関連する高レベルのIgEの望ましくない効果を軽減することができる。いくつかの実施態様において、これは、特に、関節リウマチなどの自己免疫性及び炎症性障害(AIID)の治療において有用であり得る。さらに、特定の理論によって制限されるものではないが、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書で提供されるPI3Kδ又はPI3Kδ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象に、PI3Kδ阻害剤、及びIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤を投与することを含む、PI3Kδと関連する疾患の組合せ治療である。他の例示的なPI3Kδ阻害剤が適用可能であり、それらは、例えば、引用により組み込まれている、米国特許第6,800,620号に記載されている。いくつかの実施態様において、そのような組合せ治療は、限定されないが、関節リウマチを含む自己免疫性及び炎症性疾患(AIID)を治療するのに特に有用である。
IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901などが挙げられる。
自己免疫疾患の治療のために、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を、限定されないが、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avonex(登録商標)、及びRebif(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療のために、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を、限定されないが、Xolair(登録商標)、Advair(登録商標)、Singulair(登録商標)、及びSpiriva(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて投与することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、炎症性状態、例えば、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患の症状を緩和するように作用する他の薬剤とともに製剤化又は投与することができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナブメトン;及びトルメチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、炎症を軽減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。例えば、このタイプの1つの一般処方薬はプレドニゾンである。クロロキン(Aralen(登録商標))又はヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))も、狼瘡を有する一部の個体で非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して処方されることが多い。アザチオプリン(Imuran)及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標))は、炎症を抑制し、かつ免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えば、メトトレキセート及びシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用することができる。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防ぐために利用される。例えば、それらは、血小板が付着するのを防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治療で使用される他の化合物としては、ベリムマブ(Benlysta(登録商標))が挙げられる。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害する医薬組成物であって、ある量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を、ある量の抗癌剤(例えば、生体療法剤又は化学療法剤)と組み合わせて含む、医薬組成物である。現在、多くの化学療法薬が当技術分野で公知であり、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用することができる。本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用することもできる他の癌療法としては、外科手術、外科治療、及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。抗癌剤の非限定的な例としては、例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、及び非ペプチド小分子、例えば、Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、CASODEX(商標)(ビカルタミド)、Iressa(商標)(ゲフィチニブ)、及びアドリアマイシン、並びに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定的な例としては、例えば、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオアミド(triethylenethiophosphaoramide)、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、CASODEX(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬(anti-adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給物質、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);レチノイン酸;エスペラマイシン;並びにカペシタビン;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は誘導体が挙げられる。同じく好適な化学療法用の細胞調整剤として挙げられるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(Novaldex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む抗エストロゲン薬;並びに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;Xeloda(登録商標);イバンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;並びにジフルオロメチルオルニチン(DMFO)である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、一般に処方される抗癌薬、例えば、Herceptin(登録商標)、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、及びVelcade(登録商標)などと組み合わせて使用することができる。
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、及び非ペプチド小分子であり、これには、ABVD、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、Apaziquone(登録商標)、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW 2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、CBV(化学療法)、カリクリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、Temodar(登録商標)、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダルが含まれる。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、限定されないが、IPI-926(米国特許第7,812,164号参照)を含む、ヘッジホッグ阻害剤から選択される。他の好適なヘッジホッグ阻害剤としては、例えば、その開示全体が、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/0287420号、及び米国特許出願公開第2008/0293755号に記載及び開示されているものが挙げられる。他の好適なヘッジホッグ阻害剤の例としては、米国特許出願公開US 2002/0006931号、US 2007/0021493号、及びUS 2007/0060546号、並びに国際出願公開WO 2001/19800号、WO 2001/26644号、WO 2001/27135号、WO 2001/49279号、WO 2001/74344号、WO 2003/011219号、WO 2003/088970号、WO 2004/020599号、WO 2005/013800号、WO 2005/033288号、WO 2005/032343号、WO 2005/042700号、WO 2006/028958号、WO 2006/050351号、WO 2006/078283号、WO 2007/054623号、WO 2007/059157号、WO 2007/120827号、WO 2007/131201号、WO 2008/070357号、WO 2008/110611号、WO 2008/112913号、及びWO 2008/131354号に記載されているものが挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例としては、例えば、Von Hoff Dらの文献、N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.Dらの文献、Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L.らの文献(2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3(10.1126/science.1179386); Rudin, C.らの文献(2009) New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)に記載されているGDC-0449(RG3616又はビスモデギブとしても知られる);例えば、Siu Lらの文献、J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s(補遺;要旨2501);及び米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT006701891号に記載されているBMS-833923(XL139としても知られる);例えば、Pan S.らの文献、ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3): 130-134に記載されているLDE-225;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT01106508号に記載されているLEQ-506;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT00953758号に記載されているPF-04449913;米国特許出願公開第2010/0286114号に開示されているヘッジホッグ経路アンタゴニスト;例えば、米国特許出願公開第2010/0093625号に記載されているSMOi2-17;例えば、Rominger C.M.らの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005に記載されているSANT-1及びSANT-2;Lucas B.S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22に記載されている1-ピペラジニル-4-アリールフタラジン又はその類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
他の化学療法剤としては、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及びロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド及びビカルタミド)、光線力学療法(例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU))、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン及びトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン)、タキソイド(例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル同等物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル(Abraxane)、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、Taxoprexin(登録商標))、ポリグルタメート結合型パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX(商標))、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP) ANG1005(パクリタキセル3分子に結合したアンジオペップ-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル)、及びグルコースコンジュゲート型パクリタキセル、例えば、2'-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU))、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例えば、シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB 1089、CB 1093、及びKH 1060)、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作用性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ ATPアーゼ阻害剤(例えば、タプシガルジン)、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTIN(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及び/又はXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)、及びOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン(campathecin)、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な生体治療剤としては、インターフェロン、サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血系成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤、及び/又は免疫調節剤(例えば、IL-1、2、4、6、又は12)、免疫細胞成長因子(例えば、GM-CSF)、並びに抗体(例えば、Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、T-DM1、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、Vectibix(登録商標)(パニツムマブ)、Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)、及びBexxar(登録商標)(トシツモマブ))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、化学療法薬は、HSP90阻害剤から選択される。HSP90阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン又はハイグロキノン(hygroquinone)アンサマイシンHSP90阻害剤(例えば、IPI-493及び/又はIPI-504)であることができる。HSP90阻害剤の非限定的な例としては、IPI-493、IPI-504、17-AAG(タネスピマイシンもしくはCNF-1010としても知られる)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(VER-49009としても知られる)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、マクベシン(例えば、マクベシンI、マクベシンII)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71、又はPF-04928473(SNX-2112)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、PI3K阻害剤(例えば、本明細書に開示されるPI3K阻害剤及び本明細書に開示されないPI3K阻害剤を含む)から選択される。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファアイソフォームの阻害剤である。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kの1以上のアルファ、ベータ、デルタ、及びガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することができる例示的なPI3K阻害剤は、例えば、WO 09/088990号、WO 09/088086号、WO 2011/008302号、WO 2010/036380号、WO 2010/006086号、WO 09/114870号、WO 05/113556号;US 2009/0312310号、及びUS 2011/0046165号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用することができるさらなるPI3K阻害剤としては、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886、及び二重PI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、PI3K阻害剤は、イソキノリノンである。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における異常な細胞成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療において、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に開示される医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載の組合せ療法で使用することができる。そのような組合せ療法において、本明細書で提供される化合物を本明細書に記載の通りに投与することができる。
一実施態様において、放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法、及び恒久的又は一時的な組織内近接照射療法を含む、いくつかの方法のうちの1つ、又は方法の組合せによって施すことができる。本明細書で使用される用語「近接照射療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLuの放射性同位体)への曝露を含むことが意図される。本明細書に記載の細胞調整剤としての使用のための好適な放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、もしくはIr-192、固体源としてのI-125、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であることができる。放射性物質は、放射性核種(複数可)の任意の溶液、例えば、I-125又はI-131の溶液から作製される流体であることもできるし、又は放射性流体は、Au-198、もしくはY-90などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて生成させることができる。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲル又は放射性ミクロスフェアに包埋することができる。
任意の理論によって制限されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させる、及び/又はその成長を阻害する目的での放射線による治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明で提供されるのは、哺乳動物における異常細胞を、放射線による治療に対して敏感にする方法であって、該哺乳動物に、ある量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法であり、この量は、異常細胞を放射線による治療に対して敏感にするのに有効である。この方法における化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段によって決定することができる。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される、ある量の1以上の物質と組み合わせて使用することができる。
一実施態様において、抗血管新生剤、例えば、MMP-2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、及びCOX-11(シクロオキシゲナーゼ11)阻害剤を、本明細書で提供される化合物又は本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、Celebrex(登録商標)(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、例えば、WO 96/33172号、WO 96/27583号、欧州特許出願第97304971.1号、欧州特許出願第99308617.2号、WO 98/07697号、WO 98/03516号、WO 98/34918号、WO 98/34915号、WO 98/33768号、WO 98/30566号、欧州特許公開第606,046号、欧州特許公開第931,788号、WO 90/05719号、WO 99/52910号、WO 99/52889号、WO 99/29667号、PCT国際出願PCT/IB98/01113号、欧州特許出願第99302232.1号、英国特許出願第9912961.1号、米国特許第7,030,242号、米国特許第5,863,949号、米国特許第5,861,510号、及び欧州特許公開第780,386号に記載されており、これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。一実施態様において、MMP-2及びMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどもしくは全くないものであるか、又は他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13)と比べてMMP-2及び/もしくはMMP-9を選択的に阻害するものである。本開示において有用なMMP阻害剤のいくつかの非限定的な例は、AG-3340、RO 32-3555、及びRS 13-0830である。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(商標))、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、タイプ2A又はタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、cAMPの類似体、及びcAMPレベルを上昇させる薬物、例えば、アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシド、並びにビンブラスチンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、限定されないが、ATG5(これは、オートファジーに関係があるとされる)を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はsiRNAを使用することもできる。
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法、及び該疾患を治療するための医薬組成物であって、ある量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、及び心血管疾患の治療に有用なある量の1以上の第2の治療剤を含む、方法及び医薬組成物である。
心血管疾患の治療で使用するための第2の治療剤の例としては、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリン及びサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、及びアニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸(ASA)及びクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、成長調節因子、例えば、インターロイキン、形質転換成長因子β、及び血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症剤、並びに血管の緊張、機能、動脈硬化、及び介入後の血管又は器官損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療的送達をもたらすことができる。一実施態様において、抗生物質を、本明細書で提供される組合せ又はコーティングに含めることもできる。一実施態様において、膨潤性ポリマーへの活性剤の組込みによって、活性剤をポリマーの膨潤時に放出させることができる。
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体又は固体の組織バリアとともに製剤化又は投与することができる。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に記載の化合物とともに投与することができる薬剤としては、吸入によって送達することができる好適な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、又はモルヒネ;狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、又はネドクロミル;抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、又はペンタミジン;抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン;抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、又はフルチカゾン;鎮咳薬、例えば、ノスカピン;気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿薬、例えば、アミロライド;抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、又はオキシトロピウム;ホルモン薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロン;キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、又はテオフィリン;並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンが挙げられる。一実施態様において、必要に応じて、薬剤を、塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、或いは溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、薬剤の活性及び/又は安定性を最適化することができることが当業者に明らかであろう。
組合せ療法に有用な他の例示的な治療剤としては、本明細書に記載の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイド及びその合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び内分泌膵臓の薬理、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤:カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンB群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、及びE、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部及び/又は自律神経節で作用する薬剤;カテコールアミン、交感神経興奮様薬、及びアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト;並びに5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)受容体アゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、治療剤としては、疼痛及び炎症用の1以上の薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、及びロイコトリエン阻害剤などを挙げることもできる。
一実施態様において、本明細書で企図されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療で有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、及び脂質異常症の治療用の薬剤が挙げられる。
一実施態様において、本明細書で企図される他の治療剤としては、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流症の治療用の薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤、原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び/もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、並びに/又は蠕虫症の化学療法で使用される薬物が挙げられる。一実施態様において、他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)複合体疾患、及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、並びに非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられる。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ)、抗CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)、並びに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施態様において、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫賦活剤が、本明細書で提供される方法によって企図される。さらなる実施態様において、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル、ビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬が、本明細書で提供される方法によって企図される。
一実施態様において、腎臓癌を治療するために、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に開示される医薬組成物をソラフェニブ及び/又はアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害を治療するために、本明細書に開示される化合物をドキソルビシン、タキソテール(タキソール)、及び/又はシスプラチン(カルボプラチン)と組み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に開示される化合物を、シスプラチン(カルボプラチン)、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、及び/又はタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をタキソテール(Taxol(登録商標))、ゲムシタビン(カペシタビン)、タモキシフェン、レトロゾール、Tarceva(登録商標)、ラパチニブ、PD0325901、Avastin(登録商標)、Herceptin(登録商標)、OSI-906、及び/又はOSI-930と組み合わせることができる。肺癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をタキソテール(タキソール)、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、Tarceva(登録商標)、PD0325901、及び/又はAvastin(登録商標)と組み合わせることができる。
一実施態様において、対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、両方ともその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Goodman及びGilmanの文献、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第11版;又は医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)に見出すことができる。
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に応じて、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、本明細書に記載の他の薬剤と共投与される。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第2の薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことができる。一実施態様において、本明細書に記載の化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを、同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは、本明細書で提供される化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを同時に投与することができ、この場合、該化合物及び薬剤(複数可)は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、本明細書で提供される化合物を、本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを投与する前、又は投与した後に投与することができる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書で提供される化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
以下に提供される実施例及び調製物は、本明細書で提供される化合物、多形、及び組成物、並びにそのような化合物、多形、及び組成物の調製方法をさらに説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって決して制限されるものではないことが理解されるべきである。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途記述されない限り、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心を有する分子は、別途記述されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって入手することができる。
(引用による組込み)
本明細書で言及された刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているのと同じ程度まで引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む、本出願が優先される。
(実施例)
(化学実施例)
反対に規定されない限り、本明細書に記載の反応は、周囲圧力で、通常、-10℃〜200℃の温度範囲内で行なわれる。さらに、別途規定される場合を除き、反応時間及び反応条件は、おおよそのものであり、例えば、約周囲圧力で、約-10℃〜約110℃の温度範囲内で、ある期間、すなわち、例えば、約1〜約24時間かけて行なわれることが意図され;一晩放置される反応は、いくつかの実施態様において、平均で約16時間であることができる。本明細書で使用される場合、用語「容量」又は「vol.」は、限定試薬1キログラム当たり1リットルの溶媒を指す。
本明細書に記載の化学的実体及び中間体の単離及び精製は、任意の好適な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどによって任意に達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書中の以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順も使用することができる。
いくつかの実施態様において、非限定的な例示的化合物の(R)-及び(S)-異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成によるか;あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、それに続く、修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマー分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーを、光学的に活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又は一方のエナンチオマーをもう一方のエナンチオマーに不斉転換で変換することによって合成することができる。
本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る酸と任意に接触させて、対応する酸付加塩を形成させることができる。また、本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る塩基と任意に接触させて、対応する塩基付加塩を形成させることができる。
いくつかの実施態様において、開示された化合物は、通常、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。これらの化学的実体を合成するのに有用な技術は、本開示に基づいて、関連技術の当業者にとって見てすぐに分かるものでもあるし、理解できるものでもある。任意に置換される出発化合物及び他の反応剤の多くは、例えば、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販されているか、又は一般に利用される合成方法を用いて当業者によって容易に調製されることができる。
以下の考察は、開示された化合物を調製する際に使用可能な多様な方法の一部を説明するために提供されており、本明細書で提供される化合物を調製する際に使用することができる反応又は反応シークエンスの範囲を限定することを意図したものではない。
本明細書で提供される方法に従って作製される多形は、当技術分野で公知の任意の方法によって特徴付けられることができる。例えば、本明細書で提供される方法に従って作製される多形は、とりわけ、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的水蒸気収着(DVS)、ホットステージ顕微鏡法、光学顕微鏡法、カール・フィッシャー分析、融点、分光法(例えば、ラマン、固体状態核磁気共鳴(ssNMR)、液体状態核磁気共鳴(1H-及び13C-NMR)、並びにFT-IR)、熱安定性、粉砕安定性、並びに溶解性によって特徴付けられることができる。
XRPD
本明細書で提供される化合物及び多形は、X線粉末回折パターン(XRPD)によって特徴付けられることができる。XRPDピークの相対強度は、数あるパラメータの中でも特に、試料調製技術、試料取り付け手順、及び利用される特定の機器によって異なり得る。さらに、機器のバリエーション及び他の因子が、2θピーク値に影響を及ぼし得る。したがって、ある実施態様において、XRPDピーク帰属は、本明細書において「(±0.2°)」と表される、プラス又はマイナス約0.2度θ又はそれより大きく異なり得る。
式(I)の化合物の形態A〜J及び非晶質形態の各々のXRPDパターンは、Optix製の長い、高精度の焦点源を用いて生成されるCU線の入射ビームを用いてPANalytical CubiX XPert PRO MPD回折計で収集した。楕円状に傾斜した(elliptically graded)多層膜鏡を用いて、Cu Kα X線の焦点を、標本を通して検出器に合わせた。試料をSi原点復帰超微小試料ホルダーの上に置いた。分析を10mm照射幅を用いて実施し、以下のパラメータをハードウェア/ソフトウェア内で設定した:
Figure 2014501790
 DSC
本明細書で提供される化合物及び多形は、特徴的な示差走査熱量計(DSC)サーモグラムによって特徴付けられることができる。DSCについては、観察されるピーク温度が、数あるパラメータの中でも特に、温度変化の速度、試料調製技術、及び利用される特定の機器によって決まることが当技術分野で知られている。したがって、本明細書で報告されるDSCサーモグラム中のピーク値は、プラスもしくはマイナス約2℃、プラスもしくはマイナス約3℃、プラスもしくはマイナス約4℃、プラスもしくはマイナス約5℃、プラスもしくはマイナス約6℃から、プラスもしくはマイナス約7℃まで、又はそれより大きく異なり得る。いくつかの多形形態については、DSC分析を、例えば、上述の因子のためにピーク位置の既知のばらつきを示す2以上の試料に対して実施した。観察されたピーク位置の差は、式(I)の化合物の単一の多形形態の様々な試料を示すものとしての当業者による予想と一致している。
試料中の不純物も、任意の所与のDSCサーモグラム中に観察されるピークに影響を及ぼすことがある。いくつかの実施態様において、DSCによって分析されている試料中の式(I)の化合物の多形ではない1以上の化学的実体は、本明細書に開示される所与の多形の転移温度と関連するピーク(複数可)よりも低い温度で1以上のピークを生じさせることがある。
DSC分析は、Mettler 822e示差走査熱量計を用いて実施した。試料をアルミニウム皿で秤量し、穴の開いた蓋で覆って、その後、クリンプした。一般的な分析条件は、約10℃/分で昇温する約30℃から約300℃〜約350℃であった。高融点形態Bの調査の一部として、約2℃/分、約5℃/分、及び約20℃/分を含む、いくつかのさらなるランプ速度を利用した。試料を複数のランプ速度で分析し、観察される熱転移及び動力学転移を測定した。
等温保持実験もDSCを利用して実施した。試料を約10℃/分で温度(約100℃〜約250℃)に昇温させ、約5分間、温度で保持した後、室温に急速冷却した。これらの場合は、その後、試料をXRPDで分析したか、又はDSC分析で再分析した。
TGA
本明細書で提供される多形形態は、非晶質材料又は別の多形形態の熱挙動とは異なる熱挙動を生じることができる。熱挙動は、ある多形形態を他の多形形態と区別するために使用することができる熱重量分析(TGA)によって実験室で測定することができる。一実施態様において、本明細書に開示される多形は、熱重量分析によって特徴付けられることができる。
TGA分析は、Mettler 851e SDTA/TGA熱重量分析計を用いて実施した。試料をアルミナるつぼで秤量し、約30℃〜約230℃まで約10℃/分のランプ速度で分析した。
DVS
本明細書で提供される化合物及び多形は、水分吸着分析によって特徴付けられることができる。この分析は、Hiden IGAsorp水分収着機器を用いて実施した。水分収着実験は、約10％RHずつ約40％から約90％RHまでの吸着スキャン及び約-10％RHずつ約85％から約0％RHまでの脱着スキャンを実施することにより、約25℃で行なった。約10％から約40％RHまでの2回目の吸着スキャンを実施して、乾燥状態から開始湿度までの吸湿を決定した。試料を、約4時間、各点において又は漸近的重量に達するまで平衡化させておいた。等温収着スキャンの後、試料を、約1時間、高温(約60℃)で乾燥させて、乾燥重量を得た。水分収着後の材料に対するXRPD分析を実施して、固体形態を決定した。
光学顕微鏡法
本明細書で提供される化合物及び多形は、顕微鏡法、例えば、光学顕微鏡法によって特徴付けられることができる。光学顕微鏡分析は、Leica DMRB偏光顕微鏡を用いて実施した。試料を、デジタルカメラ(1600×1200解像度)と組み合わせた偏光顕微鏡で調べた。少量の試料を、カバースリップを備えたガラススライド上で鉱油中に分散させ、100xの倍率で観察した。
カール・フィッシャー分析
本明細書で提供される化合物及び多形は、水含有量を決定するためのカール・フィッシャー分析によって特徴付けられることができる。カール・フィッシャー分析は、Metrohm 756 KF電量計を用いて実施した。カール・フィッシャー滴定は、50μgの水、約10〜約50mgの試料を得るのに十分な材料をAD coulomatに添加することにより実施した。
ラマン分光法
本明細書で提供される化合物及び多形は、ラマン分光法によって特徴付けられることができる。ラマン分光分析は、Kaiser RamanRXN1機器をガラスウェル中の試料とともに用いて実施した。ラマンスペクトルは、約785nmの照射周波数及び約1.2mmのスポットサイズでPhATマクロスコープを用いて収集した。試料は、12〜16回の累積を約0.5〜約12秒の曝露時間で用いて、宇宙線フィルタリングを利用して分析した。データは、同じ条件で収集された空のウェルのバックグラウンド減算によって処理した。必要に応じて、ベースライン補正及び平滑化を実施して、解釈可能なデータを得た。
FT-IR
本明細書で提供される化合物及び多形は、FT-IR分光法によって特徴付けられることができる。FT-IR分光法は、Nicolet Nexus 470赤外分光計又はAvatar 370赤外分光計のいずれか及びOMNICソフトウェアを用いて実施した。試料は、ダイヤモンド減衰全反射(ATR)アクセサリを用いて分析した。化合物試料をダイヤモンド結晶表面に適用し、ATRノブを回して、適当な圧力をかけた。その後、スペクトルを取得し、OMNICソフトウェアを用いて解析した。代わりの試料調製は、当技術分野で公知のような、溶液セル、ムル、薄膜、及びプレスディスク、例えば、KBr製のプレスディスクを含む。
NMR
本明細書で提供される化合物及び多形は、核磁気共鳴(NMR)によって特徴付けられることができる。NMRスペクトルは、500MHz Bruker AVANCEを5-mm BBOプローブ機器とともに用いて得られた。試料(約2〜約10mg)を、内部参照用の0.05％テトラメチルシラン(TMS)を含むDMSO-d6に溶解させた。1H-NMRスペクトルは、5mm広帯域監視(1H-X) Z勾配プローブを用いて500MHzで取得した。20ppmのスペクトル幅、1.0sの反復速度、及び32〜64の過渡の30°パルスをスペクトルの取得において利用した。
高速液体クロマトグラフィー
本明細書で提供される化合物及び多形は、Agilent 1100機器を用いる高速液体クロマトグラフィーによって分析することができる。アキラルHPLCの機器パラメータは、以下の通りである:
Figure 2014501790
Figure 2014501790
本明細書で提供される化合物及び多形は、％ee値を決定するためのキラルHPLCカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって分析することができる:
Figure 2014501790
 実施例1
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
実施例1A
Figure 2014501790
化合物1(6.00kg)をジメチルアセトアミド(DMA)中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O)、トリエチルアミン、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、及びEDCIで10℃で処理した。反応をプロトンNMRでモニタリングし、2.6時間後に終了したとみなし、化合物2が白色の固体として95％収率で得られた。R-エナンチオマーは、(R)-(-)-α-アセチルマンデル酸をキラルシフト試薬として用いるプロトンNMRでは検出されなかった。
実施例1B
Figure 2014501790
化合物3(4.60kg)を酢酸エチル中のp-トルエンスルホン酸一水和物及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(DHP)で75℃で2.6時間処理した。反応をHPLCでモニタリングした。反応の終了後、化合物4が黄色の固体として80％収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度であった。
実施例1C
Figure 2014501790
化合物5(3.30kg)をメチレンクロリド中の塩化チオニル及び触媒量のDMFで25℃で5時間処理した。反応をHPLCでモニタリングし、これにより、化合物6への97.5％(AUC)の変換が示された。化合物6をその場でメチレンクロリド中のアニリンで25℃で15時間処理した。反応をHPLCでモニタリングし、化合物7が茶色の固体として81％の収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度であった。
化合物2をTHF中の2.0Mイソプロピルグリニャールで-20℃で処理した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン中の2.3M n-ヘキシルリチウムで予め処理した化合物7(3.30kg)に-15℃で添加した。反応を、化合物8への99％(AUC)の変換が観察されるまで、HPLCでモニタリングした。化合物8をその場でイソプロピルアルコール中の濃HClで70℃で8時間処理した。反応をHPLCでモニタリングし、化合物9が茶色の固体として85％の収率で得られ、HPLC分析で98％(AUC)の純度及び84％(AUC)のeeであった。
実施例1D
化合物9(3.40kg)をメタノール中のD-酒石酸で55℃で1〜2時間処理した。該バッチを濾過し、脱イオン化(DI)水中の水酸化アンモニウムで処理すると、エナンチオマー的に濃縮された化合物9が黄褐色の固体として71％の収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度及び91％(AUC)のeeであった。
実施例2
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン)の合成
Figure 2014501790
 実施例2A
化合物7(20.1g)に100mLの無水THFを仕込んだ。得られた溶液を約-10℃に冷却し、80mLのn-ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、2.26当量)をゆっくりと(例えば、約20分間かけて)添加した。得られた溶液を約-10℃で約20分間撹拌した。
化合物2(26.5g;1.39当量)に120mLの無水THFを仕込んだ。得られた混合物を約-10℃に冷却し、60mLのイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、1.47当量)をゆっくりと(例えば、約15〜20分間かけて)添加した。その後、得られた混合物を約-10℃で約20分間撹拌した。内部温度を約-10〜約0℃に維持しながら、化合物2から調製された混合物を、化合物7から調製された溶液に添加した。添加が終了した後(約5分)、冷浴を取り外し、得られた混合物を周囲温度で約1時間撹拌し、その後、冷却した。
100mLのアニソール及び33mLのイソ酪酸(4.37当量)の溶液を調製した。アニソール溶液を約-3℃の内部温度に冷却した。アニソール溶液の内部温度が約5℃未満で維持されるように、上記の反応混合物を該アニソール溶液に添加した。その後、氷浴を取り外した(約15分後、内部温度は約7℃であった)。該混合物に、100mLの10wt％水性NaCl溶液を速やかに添加した(内部温度は、約7℃から約15℃に上昇した)。約30分間撹拌した後、2つの相を分離した。有機相をさらに100mLの10wt％水性NaClで洗浄した。移しやすくするために25mLのアニソールを用いて、有機相をフラスコに移した。その後、アニソール溶液を109gまで濃縮した。その後、100mLのアニソールを添加した。
内部温度を約45〜50℃未満に維持しながら、約200mLのアニソール溶液に、50mLのTFA(8当量)を添加した。得られた溶液を約45〜50℃に温め、約15時間撹拌し、その後、20〜25℃に冷却した。この溶液に、300mLのMTBEを滴加し、その後、得られた混合物を20〜25℃で1時間保持した。混合物を濾過し、湿潤ケーキを約50mLのMTBEで洗浄した。該湿潤ケーキを、フィルター上で約1時間、窒素下で順化させた。該湿潤ケーキを定期的に混合し、順化の間に再スムージングした。その後、該湿潤ケーキを200mLのMTBEで洗浄した。該湿潤ケーキをさらに約2時間順化させた(該湿潤ケーキを混合し、約1.5時間後に再スムージングした)。該湿潤ケーキを真空オーブン中で約40℃で約18時間乾燥させると、化合物9・TFA塩が約97.3％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.1％のS-エナンチオマー(例えば、約99.1％のキラル純度)を有していた。
化合物9・TFA塩(3g)を30mLのEtOAcに約20℃で懸濁させた。該EtOAc懸濁液に、4.5mL(2.2当量)の14％水性水酸化アンモニウム溶液を添加し、内部温度を約17℃に低下させた。水(5mL)を二相混合物に添加した。該二相混合物を30分間撹拌した。混合を停止し、相を分離させておいた。水相を除去した。(5mLのEtOAcと組み合わせた)有機相に、10mLの10％水性NaClを添加した。二相混合物を約30分間撹拌した。水相を除去した。有機層を9gにまで濃縮した。このEtOAc混合物に、20mLのi-PrOAcを添加した。得られた混合物を14.8gにまで濃縮した。撹拌しながら、10mLのn-ヘプタンを滴加した。該懸濁液を約30分間撹拌し、その後、さらに10mLのn-ヘプタンを添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを追加のヘプタンで洗浄した。該湿潤ケーキを20分間窒素下で順化させ、その後、真空オーブン中で約40℃で乾燥させると、化合物9の遊離塩基が約99.3％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.2％のS-エナンチオマー(例えば、約99.2％のキラル純度)を有していた。
実施例2B
化合物7(100g、0.407mol、1wt)及びTHF(500mL、5vol)の混合物を調製し、約3℃に冷却した。温度を約6℃未満に維持しながら、n-ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、400mL、0.920mol、2.26当量)を約110分間かけて仕込んだ。得られた溶液を0±5℃で約30分間撹拌した。同時に、化合物2(126g、0.541mol、1.33当量)及びTHF(575mL、5.8vol)の混合物を調製した。温度を約5℃未満に維持しながら、得られたスラリーをイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、290mL、0.574mol、1.41当量)とともに約85分間かけて仕込んだ。得られた混合物を約35分間0±5℃で撹拌した。0±5℃の温度を維持しながら、化合物2のマグネシウム塩混合物を化合物7のリチウム塩混合物に約1時間かけて移した。移し終わった後、該溶液を約6分間撹拌した。
該溶液を、約-5℃のイソ酪酸(165mL、1.78mol、4.37当量)のアニソール(500mL、5vol)撹拌溶液に約20分間かけて添加し、この間、温度は約6℃を超えなかった。得られた溶液を約40分間撹拌しながら、約14℃に温めた。その後、10％塩化ナトリウム溶液(500mL、5vol)を反応液に速やかに添加した。温度が約21℃に上昇した。混合物を約6分間撹拌した後、撹拌を中止し、下方の水層を除去した(約700mL)。第二の部分の10％塩化ナトリウム溶液(500mL、5vol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、撹拌を中止し、下方の水層を除去した。有機層の容量を真空蒸留により約750mL(7.5vol)に減少させた。
トリフルオロ酢酸(250mL、3.26mol、8.0当量)を添加し、得られた混合物を約45℃で約15時間撹拌した。混合物を約35℃に冷却し、MTBE(1.5L、15vol)を約70分間かけて添加した。添加が終了した後、混合物を、約45分間、約25〜30℃で撹拌した。固体を真空濾過により収集し、N2下で約20時間順化させると、化合物9・TFA塩が約97.5％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.3％のキラル純度を有していた。
化合物9・TFA塩(100g)をEtOAc(1L、10vol)及び14％水性アンモニア(250mL、2.5vol)に懸濁させた。混合物を約30分間撹拌し、その後、下方の水層を除去した。第二の部分の14％水性アンモニア(250mL、2.5vol)を有機層に添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、下方の水層を除去した。酢酸イソプロピル(300mL、3vol)を添加し、定期的に追加の酢酸イソプロピル(1L、10vol)を添加しながら、混合物を真空下で500mL(5vol)まで蒸留した。
その後、600mL(6vol)の容量まで真空蒸留した後、温度を約20℃〜約30℃に維持しながら、ヘプタン(1.5L、15vol)を約110分間かけて添加した。得られたスラリーを約1時間撹拌し、その後、固体を真空濾過により収集した。該ケーキをヘプタン(330mL、3.3vol)で洗浄し、約1時間順化させた。固体を約45℃の真空オーブンで約20時間乾燥させると、化合物9の遊離塩基が約99.23％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.4％のキラル純度を有していた。
実施例3
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)のキラル分割
いくつかの例では、合成によって得られた(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)は、微量の対応する(R)-異性体を含有していた。キラル分割手順を利用して、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの特定の試料のエナンチオマー純度を向上させた。
1つの実験では、化合物9(3.40kg)をメタノール中のD-酒石酸で約55℃で約1〜約2時間処理した。混合物を濾過し、脱イオン化(DI)水中の水酸化アンモニウムで処理すると、化合物9が約99％(AUC)超の純度で得られ、これは、約91％(AUC)のキラル純度を有していた。
別の手順では、MeOH(10vol.)及び化合物9(1当量)を55±5℃で撹拌した。D-酒石酸(0.95当量)を仕込んだ。混合物を55±5℃で約30分間保持し、その後、約20〜約25℃に約3時間かけて冷却した。該混合物を約30分間保持し、その後、濾過した。濾過ケーキをMeOH(2.5vol.)で洗浄し、その後、順化させた。該ケーキを反応槽に戻し、水(16vol.)を仕込んだ。混合物を25±5℃で撹拌した。その後、NH4OHを約1時間かけて仕込み、pHを約8〜約9に調整した。その後、混合物を濾過し、ケーキを、水(4vol.)、その後、ヘプタン(4vol.)で洗浄した。該ケーキを順化させ、その後、45〜50℃で真空乾燥させると、約99.0％のキラル純度を有する化合物9の遊離塩基が得られた。
実施例4
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 2014501790
化合物7(1当量)及び無水THF(5vol.)の混合物を調製した。別に、化合物2(1.3当量)及び無水THF(5vol.)の混合物を調製した。両方の混合物を、約15分間、約20〜約25℃で撹拌し、その後、-25±15℃に冷却した。温度を＞5℃で維持しながら、n-ヘキシルリチウム(2.05当量)を化合物7の混合物に添加した。温度を＞5℃で維持しながら、i-PrMgCl(1.33当量)を化合物2の混合物に添加した。化合物2の混合物を化合物7の混合物に無水条件下で0±5℃で移した。得られた混合物を20±2℃に温め、約1時間保持した。その後、反応液を-5±5℃に冷却し、温度を約25℃未満で維持しながら、6N HCl(3.5当量)を添加して、該反応液をクエンチした。水層を排出し、有機層を、容量が2〜3容量になるまで減圧下で蒸留した。IPA(3vol.)を添加し、真空蒸留を容量が2〜3容量になるまで継続した。IPA(8vol.)を添加し、混合物の温度を約60℃〜約75℃に調整した。濃HCl(1.5vol.)を添加し、その後、混合物を4時間保持した。該混合物を、容量が2.5〜3.5容量になるまで減圧下で蒸留した。混合物の温度を30±10℃に調整した。DI水(3vol.)及びDCM(7vol.)をそれぞれ該混合物に添加した。その後、NH4OHを該混合物に添加し、pHを約7.5〜約9に調整した。温度を約20〜約25℃に調整した。層を分離し、水層をDCM(0.3vol.)で洗浄した。合わせたDCM層を、容量が2容量になるまで蒸留した。i-PrOAc(3vol.)を添加し、真空蒸留を、容量が3容量になるまで継続した。温度を約15〜約30℃に調整した。ヘプタン(12vol.)を有機層に仕込み、混合物を30分間保持した。該混合物を濾過し、濾過ケーキをヘプタン(3vol.)で洗浄した。該ケーキを約45℃で真空乾燥させると、化合物9が得られた。
その後、MeOH(10vol.)及び化合物9(1当量)を合わせ、温度を55±5℃に調整しながら撹拌した。D-酒石酸(0.95当量)を仕込んだ。混合物を55±5℃で約30分間保持し、その後、約20〜約25℃に約3時間かけて冷却した。該混合物を30分間保持し、その後、濾過した。濾過ケーキをMeOH(2.5vol.)で洗浄し、その後、順化させた。水(16vol.)を該ケーキに添加し、混合物25±5℃で撹拌した。NH4OHを1時間かけて仕込み、pHを約8〜約9に調整した。その後、混合物を濾過し、得られたケーキを水(4vol.)、その後、ヘプタン(4vol.)で洗浄した。該ケーキを順化させ、45〜50℃で真空乾燥させると、化合物9が得られた。
i-PrOH(4vol.)及び化合物9(1当量)の混合物に、化合物4(1.8当量)、Et3N(2.5当量)、及びi-PrOH(4vol.)を添加した。混合物を撹拌し、温度を82±5℃に調整した。該混合物を24時間保持した。その後、該混合物を約20〜約25℃に約2時間かけて冷却した。該混合物を濾過し、ケーキをそれぞれi-PrOH(2vol.)、DI水(25vol.)、及びn-ヘプタン(2vol.)で洗浄した。該ケーキを順化させ、その後、50±5℃で真空乾燥させると、化合物10が得られた。EtOH(2.5vol.)及び化合物10(1当量)の混合物に、EtOH(2.5vol.)及びDI水(2vol.)を添加した。該混合物を約20〜約25℃で撹拌した。濃HCl(3.5当量)を添加し、温度を35±5℃に調整した。混合物を約1.5時間保持した。該混合物を25±5℃に冷却し、その後、微粒子を含まない容器に仕上げ濾過した(polish filter)。NH4OHを添加し、pHを約8〜約9に調整した。式(I)の化合物の形態Cの結晶種(0.3wt％)を混合物に添加し、該混合物を30分間保持した。DI水(13vol.)を約2時間かけて添加した。混合物を1時間保持し、その後、濾過した。得られたケーキをそれぞれDI水(4vol.)及びn-ヘプタン(2vol.)で洗浄した。該ケーキを約24時間順化させ、その後、DCM(5vol.)を添加した。この混合物を、約12時間、約20〜約25℃で撹拌した。該混合物を濾過し、ケーキをDCM(1vol.)で洗浄した。該ケーキを約6時間順化させた。その後、該ケーキを50±5℃で真空乾燥させた。該ケーキに、DI水(10vol.)、及びi-PrOH(0.8vol.)を添加し、混合物を25±5℃で約6時間撹拌した。XRPD試料によって、式(I)の化合物が形態Cであることが確認された。混合物を濾過し、ケーキをDI水(5vol.)、次いで、n-ヘプタン(3vol.)で洗浄した。該ケーキを順化させ、その後、50±5℃で真空乾燥させると、式(I)の化合物が多形形態Cとして得られた。
実施例5
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 2014501790
 実施例5A
化合物9(2.39kg)をイソプロピルアルコール中の化合物4及びトリエチルアミンで80℃で24時間処理した。反応を終了までHPLCでモニタリングし、8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)が黄褐色の固体として94％の収率で得られ、HPLC分析で98％(AUC)の純度であった。
8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)(3.63kg)をエタノール中のHClで30℃で2.3時間処理した。反応を終了までHPLCでモニタリングし、式(I)の化合物が黄褐色の固体として92％の収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度及び90.9％(AUC)のeeであった。
実施例5B
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)(0.72mmol)、6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)(344mg、1.44mmol)、及びDIPEA(279mg、2.16mmol)をn-BuOH(20mL)に溶解させ、得られた混合物を還流しながら16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％〜50％Hex/EAで溶出)で精製すると、生成物の8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)が白色の固体として得られた(60％収率)。
8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)(0.42mmol)をHCl/EtOH(3M、5mL)に溶解させ、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、pHを約7〜8に調整した。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサン(1:1)から再結晶化させた。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させると、生成物の(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(式(I))(90％収率)が白色の固体として多形形態Aとして得られた。
実施例5C
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)及び6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)をトリエチルアミン及びイソプロピルアルコールの存在下で合わせる。反応溶液を82℃で24時間加熱すると、化合物10が得られる。中間体化合物10を濃HCl及びエタノールで水性条件下で35℃で処理して、テトラヒドロピラニル基を除去すると、(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンが得られる。水性条件下での単離/精製によって、多形形態Cが得られる。
実施例6
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 2014501790
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)(150g;90％ee)及び6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)(216g、1.8当量)を丸底フラスコに仕込み、次いで、IPA(1.2L;8vol)及びトリエチルアミン(175L;2.5当量)を添加した。得られたスラリーを還流しながら1日間撹拌した。ヘプタン(1.5L;10vol)を2時間かけて滴加した。その後、該バッチを0〜5℃に冷却し、1時間保持し、濾過した。ケーキをヘプタン(450mL;3vol)で洗浄し、反応槽に戻した。IPA(300mL;2vol)及び水(2.25L;15vol)を添加し、得られたスラリーを20〜25℃で3時間半撹拌し、その後、濾過した。ケーキを水(1.5L;10vol)及びヘプタン(450mL;3vol)で洗浄し、その後、48℃で2日半真空乾燥させると、227g(90.1％)の中間体(化合物10)がオフホワイト色の固体として＞99％(AUC)の純度及び＞94％のee(キラルHPLC)で得られた。eeは、該ケーキの試料を最終生成物に変換し、それをキラルHPLCで分析することによって決定した。
中間体(化合物10)(200g)をエタノール(900mL;4.5vol)/水(300mL;1.5vol)混合物中で22℃でスラリー化し、次いで、濃HCl(300mL;1.5vol)を添加し、1時間半25〜35℃で保持した。HClの添加によって全ての固体の完全溶解がもたらされ、暗褐色の溶液が生じた。水酸化アンモニウム(260mL)を添加し、pHを8〜9に調整した。その後、多形形態Cの生成物種(0.5g)(形態A種を使用することもできる)を添加し、そのバッチを10分間保持し、次いで、水(3L;15vol)を2時間かけて添加すると、生成物の結晶化がもたらされた。該バッチを3.5時間20〜25℃で保持し、その後、濾過した。ケーキを、水(1L;5vol)、次いで、ヘプタン(800mL;4vol)で洗浄し、52℃で23時間真空乾燥させると、155.5g(93.5％)の生成物が99.6％(AUC)の純度及び93.8％のee(キラルHPLC)で得られた。
実施例7
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 2014501790
イソプロパノール(20.20kg、8vol.)、化合物9(3.17kg、9.04mol、1当量)、化合物4(4.61kg、16.27mol、1.8当量)、及びトリエチルアミン(2.62kg、20.02mol、2.4当量)の混合物を調製し、82±5℃の内部温度に加熱した。該混合物をその温度でさらに約24時間撹拌した。温度をゆっくりと約2時間かけて20±5℃に調整し、固体を、シャークスキンペーパーを備えた24”ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離した。濾過ケーキを、順次、IPA(5.15kg、3vol.)、精製水(80.80kg、25vol.)、及びn-ヘプタン(4.30kg、2vol.)ですすいだ。該ケーキを、約4日間、真空中で50±5℃でさらに乾燥させると、化合物10が得られた。
エタノール(17.7kg、5vol.)及び化合物10(4.45kg、8.88mol、1.0当量)の混合物に、精製水(8.94kg、2vol.)を添加した。温度を約35℃未満に維持しながら、この混合物に濃HCl(3.10kg、3.5当量)をゆっくりと添加した。該混合物を30±5℃で約1.5時間撹拌すると、HPLC分析により、式(I)の化合物が化合物10に関して99.8％(AUC)の純度で存在することが示された。
その後、式(I)の化合物の混合物を25±5℃に冷却した。該混合物のpHを、予め濾過した水酸化アンモニウム(1.90kg)を用いて約8に調整した。約15分間撹拌した後、形態Cの晶種(13.88g)を添加した。約15分間撹拌した後、精製水(58.0kg、13vol.)を約2時間かけて仕込んだ。混合物を15時間25±5℃で撹拌した後、固体を、シャークスキンペーパー上にPTFEクロスを備えた24”ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離した。濾過ケーキを精製水(18.55kg、4vol.)、次いで、予め濾過したn-ヘプタン(6.10kg、2vol.)ですすいだ。濾過ケーキを約24時間順化させた後、該濾過ケーキのHPLC分析により、式(I)の化合物が約99.2％(AUC)の純度で存在することが示された。
該濾過ケーキに、ジクロロメタン(29.9kg、5vol.)を添加し、スラリーを25±5℃で約24時間撹拌した。固体を、シャークスキンペーパー上にPTFEクロスを備えた24"ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離し、濾過ケーキをDCM(6.10kg、1vol.)ですすいだ。濾過ケーキを約22時間順化させた後、該濾過ケーキを、約2日間、真空中で50±5℃で乾燥させると、式(I)の化合物が99.6％(AUC)の純度で得られた。該式(I)の化合物は、XRPDにより、形態Aの参照物と一致した。
この固体に、精製水(44.6kg、10vol.)及び予め濾過した2-プロパノール(3.0kg、0.8vol.)を添加した。約6時間撹拌した後、スラリー中の固体の試料をXRPDで分析すると、形態Cの参照物と一致した。該固体を、シャークスキンペーパー上にPTFEクロスを備えた24"ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離し、濾過ケーキを、精製水(22.35kg、5vol.)、次いで、予め濾過したn-ヘプタン(9.15kg、3vol.)ですすいだ。濾過ケーキを約18時間順化させた後、該濾過ケーキを真空中で約5日間50±5℃で乾燥させた。
このプロセスにより、式(I)の化合物が、約99.6％(AUC)の純度、及び約99％(AUC)超のキラル純度で得られた。固体のXRPDは、形態Cの参照標準と一致した。生成物の1H NMR(DMSO-d6)及びIRは、参照標準と一致した。
実施例8
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの分析データ
本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物である、(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの様々な精製試料の分析データである。式(I)の化合物の構造の確認は、単結晶X線回折、FT-IR、1H-NMR、及び13C-NMRスペクトルによって得られた。
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(例えば、多形形態G)のtert-ブチルメチルエーテル溶媒和物の単結晶構造を作製し、単結晶X線データを収集した。該構造を図26に示す。これにより、S-エナンチオマーとしての絶対立体化学がさらに確認された。
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの形態CのFT-IRスペクトルを得た。これを図27に示す。
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの形態Cの試料の1H-NMR及び13C-NMRスペクトルを得た。これらをそれぞれ図28及び図29に示す。
実施例9
式(I)の化合物の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、Jの一般的な調製方法
一般的方法A:高速冷却又は低速冷却を用いた単一溶媒結晶化
式(I)の化合物(例えば、形態A又は形態C)の試料を、撹拌棒を備えたバイアルに入れ、最小限の量の溶媒(例えば、約0.2mL〜約0.3mL)で高温で溶解させる。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過する。熱濾過の後、バイアルを、高速冷却手順で冷蔵庫(例えば、約4℃)に一晩置くか、又は低速冷却手順で周囲温度に約20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておく。任意に、固体を含まない試料を当技術分野で公知の器具(例えば、スパチュラ)でスクラッチして、結晶化を開始させることができる。溶液を、一定の期間、例えば、約8時間、平衡化させておくことができる。低速冷却試料については、スクラッチングで約8時間後に固体が得られない場合、撹拌棒を加え、その後、試料を一晩撹拌することができる。沈殿物を含まない試料は、穏やかなガス流、例えば、アルゴン、窒素、周囲空気などの下で蒸発乾固させることができる。沈殿した固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分離濾過によって回収するか、又はデカントして、下に示すような形態を得ることができる。
一般的方法B:高速冷却又は低速冷却を用いた多溶媒結晶化
多溶媒(例えば、二成分)溶媒結晶化を実施することができる。一次溶媒としては、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、NMP、DME、及びDMFが挙げられるが、これらに限定されない。貧溶媒としては、MTBE、DCM、トルエン、ヘプタン、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物(例えば、形態A又は形態C)の試料を、撹拌棒を備えたバイアルに入れ、最小限の量の溶媒(例えば、約0.2mL〜約0.3mL)で高温で溶解させる。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過する。熱濾過の後、貧溶媒を濁りが観察されるまで添加する。熱濾過の後、バイアルを、高速冷却手順で冷蔵庫(例えば、約4℃)に一晩置くか、又は低速冷却手順で周囲温度に約20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておく。任意に、固体を含まない試料を当技術分野で公知の器具(例えば、スパチュラ)でスクラッチして、結晶化を開始させることができる。溶液を、一定の期間、例えば、約8時間、平衡化させておくことができる。低速冷却試料については、スクラッチングで約8時間後に固体が得られない場合、撹拌棒を加え、その後、試料を一晩撹拌することができる。沈殿物を含まない試料は、穏やかなガス流、例えば、アルゴン、窒素、周囲空気などの下で蒸発乾固させることができる。沈殿した固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分離濾過によって回収するか、又はデカントして、下に示すような形態を得ることができる。
一般的方法C:式(I)の多形形態を得るためのスラリー化手順
式(I)の化合物の1以上の形態(例えば、形態A又は形態C)の混合物を、撹拌棒を備えたバイアルに入れる。最小限の量の溶媒(例えば、単一の溶媒又は2以上の溶媒の混合物/溶液)をバイアルに添加して、不均一なスラリーを形成させる。任意に、バイアルを密封して、蒸発を防止することができる。スラリーを、約1時間未満から約6時間まで、約12時間まで、約24時間まで、約2日まで、約4日まで、約1週間まで、約1.5週間まで、約2週間まで、又はそれより長くまでに及ぶ一定の期間、撹拌する。アリコートを撹拌期間中に採取して、固体の形態を、例えば、XRPD分析を用いて評価することができる。任意に、さらなる溶媒(複数可)を撹拌期間中に添加することができる。任意に、式(I)の化合物の所与の多形形態の種を添加することができる。いくつかの例では、その後、スラリーを、上に列挙した範囲のさらなる期間、撹拌する。回収された固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分離濾過によって回収するか、又はデカントして、下に示すような形態を得ることができる。
実施例10
式(I)の化合物の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、Jの調製
(形態A)
式(I)の形態Aを得るための単一溶媒結晶化
1.MeCNからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた20mLのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトニトリル(7.4ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
2.MeCNからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた20mLのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトニトリル(8ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
3.n-ブタノールからの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のn-ブタノール(0.6ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
式(I)の形態Aを得るための二成分溶媒結晶化
1.アセトン/DCMからの高速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.6ml)を添加して、固体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩おいた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
2.MEK/DCMからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
3.DMF/DCMからの高速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDCM(0.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
4.ジオキサン/DCMからの高速冷却手順:約24.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
5.アセトン/DCMからの低速冷却手順:約22mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.5ml)を添加して、固体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
6.MEK/DCMからの低速冷却手順:約23.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
7.ジオキサン/DCMからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
8.DMF/DCMからの低速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。結晶化をさらに誘導するために、バイアルの内容物をほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で濃縮した。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
式(I)の形態Aを得るためのスラリー化手順
1.CH2Cl2からの及びIPAからの手順:形態C(1g)を5容量のジクロロメタン中でスラリー化させた。15時間保持し、濾過し、乾燥させた後、形態Aを82％の収率で単離した。スケールアップを、20gスケールで形態Cの水湿潤ケーキを用いて行なうと、形態Aが92％の収率で得られた。70℃で6日間乾燥させても、化学的純度又はキラル純度の低下は示されなかった。乾燥した形態Cをイソプロピルアルコール中で同様の方法を用いてスラリー化させても、形態Aが得られた。
2.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びCの約50/50混合物(11.2mgの形態A及び11.7mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLのMeCNを添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間撹拌し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を各アリコートからの固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Aに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLのアセトニトリルを残りのスラリーに添加し、1日間平衡化させておいた。その後、スラリーに約3.2mgの形態Bをシードし、さらに3日間平衡化させておいた。固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
3.競合スラリー化実験の手順(形態A、C、D、及びEを使用):競合スラリー化は、各形態のほぼ等しい混合物(7.8mgの形態A、7.7mgの形態C、7.7mgの形態D、及び8.2mgの形態E)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに1mlの2-プロパノールを添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を各アリコートからの固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Aに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、残りの固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
(形態B)
熱重量分析(TGA)機器用の皿に、15〜20mgの式(I)の形態Aを載せた。形態Cをこのプロセスで使用することもできる。結晶性試料を250℃に急速加熱し、その温度でTGA機器の内部で5分間保持した。保持が終了した後、試料をできる限り速く室温に急速冷却した。得られた試料を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Bであることが示された。
(形態C)
式(I)の形態Cを得るための二成分溶媒結晶化
実施例9の一般的方法Bを用いて、表1及び2に詳述されている以下の実験を実施すると、式(I)の形態Cが得られた。表1の実験は高速冷却手順を用いて行ない、一方、表2の実験は、低速冷却手順を用いて行なった。
Figure 2014501790
Figure 2014501790
式(I)の形態Cを得るためのスラリー化手順
1.競合スラリー化実験の手順(形態A、C、D、及びEを使用):競合スラリー化は、各形態のほぼ等しい混合物(7.9mgの形態A、7.8mgの形態C、7.8mgの形態D、及び8.1mgの形態E)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに1mlの水を添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Cに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、残りの固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Cであることが示された。
2.競合スラリー化実験の手順(形態B及びCを使用):約4.9mgの形態Cを、磁気撹拌棒を備えた1ドラムのバイアルに量り入れた。このバイアルに0.3mLの水を添加して、スラリーを形成させ、これを、約24時間、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約5.4mg)の形態Bをバイアルに添加し、スラリーを、4日間、周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Cであることが示された。
3.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びCの約50/50混合物(10.6mgの形態A及び12mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLの50/50v/vの水及びエタノールの溶液を添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を固体に対して実施すると、全ての式(I)が両方の時点で形態Cに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLの50/50v/vの水及びエタノールの溶液を残りのスラリーに添加し、1日間平衡化させておいた。その後、スラリーに約3.6mgの形態Bをシードし、さらに3日間平衡化させておいた後、遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離した。固体を一晩真空下で周囲温度で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Cであることが示された。
4.22Lの丸底フラスコに、1.2Lのイソプロピルアルコール及び12LのDI水中の(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(1.20kg)の形態Aを仕込み、20±5℃で撹拌した。3時間撹拌した後、XRPDによる試料の分析によって、該試料が形態Cであることが示された。混合物を、シャークスキン濾紙を備えたブフナー漏斗に通して濾過し、これをその後、DI水(6L)及びヘプタン(3.6L)ですすいだ。ケーキを1時間順化させ、50℃で真空オーブン中で一定重量まで乾燥させると、式(I)の化合物が形態C(1.18kg)として98％の収率で得られた。形態Cのさらなる試料を、(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの形態Aから始めて、この手順に対する以下の反応条件バリエーションを表3に示す通りに用いて調製した:
Figure 2014501790
(形態D)
式(I)の形態Dを得るための単一溶媒結晶化
1.テトラヒドロフラン(THF)からの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.2ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、該バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
2.2-ブタノン(MEK)からの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.0ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、該バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
3.ジオキサンからの高速冷却手順:約25mgの形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.5ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、バイアルの内容物をほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で蒸発させた。結晶を、残りの液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
4.N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)からの高速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.3ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、バイアルの内容物をほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で蒸発させた。結晶を、残りの液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
5.テトラヒドロフラン(THF)からの低速冷却手順:約25mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.1ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
6.2-ブタノン(MEK)からの低速冷却手順:約24.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(4ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
7.ジオキサンからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(1.1ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
式(I)の形態Dを得るための二成分溶媒結晶化
実施例9の一般的方法Bを用いて、表4及び5に詳述されている以下の実験を実施すると、式(I)の形態Cが得られた。表4の実験は高速冷却手順を用いて行ない、一方、表5の実験は、低速冷却手順を用いて行なった。
Figure 2014501790
Figure 2014501790
式(I)の形態Dを得るためのスラリー化手順
1.約122mgの式(I)の形態Aを、磁気撹拌棒を備えた8mLのバイアルに量り入れた。該バイアルに3.0mLの2-ブタノン(MEK)を添加して、スラリーを形成させた。バイアルの内容物を50℃に加熱し、約1.5時間保持した。保持後、バイアルの内容物をゆっくりと20℃/hの速度で室温に冷却した。その後、混合物を一晩撹拌させておいた。生成物を真空濾過により単離し、一晩真空中で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
2.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びCの約50/50混合物(10.3mgの形態A及び11.7mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLのMEKを添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Dに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLのMEKを残りのスラリーに添加し、1日間平衡化させておいた。その後、スラリーに約4.5mgの形態Bをシードし、さらに3日間平衡化させておいた後、遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離した。固体を一晩真空下で周囲温度で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
3.競合スラリー化実験の手順(形態B及びDを使用):約6mgの式(I)の形態Dを、磁気撹拌棒を備えた1ドラムのバイアルに量り入れた。このバイアルに0.3mLのMEKを添加して、スラリーを形成させ、約24時間、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約6mg)の形態Bをバイアルに添加し、4日間、周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
(形態A、C、及びD)
式(I)の形態A、C、及びDを得るためのスラリー化手順
実施例9の一般的方法Cを用いて、表6に詳述されている以下の実験を実施すると、示されているような式(I)の化合物の多形形態が得られた。
Figure 2014501790
(形態E)
式(I)の形態Eを得るための単一溶媒結晶化
メタノールからの低速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.53ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
式(I)の形態Eを得るための二成分溶媒結晶化
1.メタノール/水からの高速冷却手順:約23.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、水(0.85ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃3f)に一晩置いた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
2.メタノール/水からの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、水(0.83ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
式(I)の形態Eを得るためのスラリー化手順
1.約127mgの式(I)の形態Aを、磁気撹拌棒を備えた8mLのバイアルに量り入れた。該バイアルに3.0mLのメタノールを添加して、スラリーを形成させた。バイアルの内容物を50℃に加熱し、約1.5時間保持した。保持後、バイアルの内容物をゆっくりと20℃/hの速度で室温に冷却した。その後、混合物を一晩撹拌させておいた。生成物を真空濾過により単離し、一晩真空中で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
2.約5.6mgの式(I)の形態Eを、磁気撹拌棒を備えた1ドラムのバイアルに量り入れた。該バイアルに0.3mLのメタノールを添加して、スラリーを形成させ、該スラリーを約24時間、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約5.7mg)の形態Bをバイアルに添加し、4日間、周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
(形態F)
式(I)の形態Fを得るための二成分溶媒結晶化
1.NMP/MTBEからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のNMP(0.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Fであることが示された。
2.NMP/MTBEからの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のNMP(0.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Fであることが示された。
(形態G)
式(I)の形態Gを得るための二成分溶媒結晶化
1.エタノール/MTBEからの高速冷却手順:約24.3mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のエタノール(0.78ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Gであることが示された。
2.IPA/MTBEを用いた高速冷却手順:約23.7mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のIPA(0.60ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(6.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を真空濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Gであることが示された。
3.メタノール/MTBEを用いた高速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(6.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩おいた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Gであることが示された。
(形態H)
式(I)の形態Hを得るための二成分溶媒結晶化
ジオキサン/MTBEからの低速冷却手順:約23.2mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.6ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Hであることが示された。
(形態I)
式(I)の形態Iを得るための二成分溶媒結晶化
1.アセトン/トルエンからの低速冷却手順:約23.3mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.5ml)を添加して、固体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
2.MEK/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.1mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.1ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(6.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
3.ジオキサン/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
(形態J)
式(I)の形態Jを得るための二成分溶媒結晶化
DMF/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.2mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.2ml)を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(2.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Jであることが示された。
実施例11
式(I)の非晶質化合物の調製
式(I)の化合物(2.0g)の多形形態Aに、50mLのt-ブタノール及び25mLの水を添加した。混合物を撹拌しながら40℃まで0.5時間加熱した。約20分間、超音波処理した後、25mLのt-ブタノールを添加した。その後、混合物をRTに冷却すると、均一な溶液が得られた。濾過後、得られた溶液を2日間凍結乾燥させると、綿毛状の固体が得られた。該固体の非晶質の品質を、XRPD(図11参照)、DSC、及びTGA分析により確認した。
実施例12
XRPD試験
上記のXRPD機器及びパラメータを用いて、以下のXRPDピークが、式(I)の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJについて観察された。これら10種の多形形態のXRPDトレースをそれぞれ図1〜10に示す。表7において、ピーク位置単位は、°2θである。一実施態様において、所与の多形形態は、表7のセット1に示す5つのXRPDピークのうちの少なくとも1つを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、所与の形態は、セット1に示す5つのXRPDピークのうちの少なくとも1つを、表7のセット2に示すXRPDピークのうちの少なくとも1つと組み合わせて有するものとして特徴付けられることができる。いくつかの実施態様において、1以上のピーク位置値は、本明細書に記載の用語「約」によって修飾されるものと定義することができる。他の実施態様において、任意の所与のピーク位置には、±0.2 2θが付く(例えば、9.6±0.2 2θ)。
Figure 2014501790
実施例13
示差走査熱量測定(DSC)試験
上記のDSC機器及びパラメータを用いて、以下のDSCピークが、式(I)の化合物の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJについて観察された。これら9種の多形形態のDSCサーモグラムをそれぞれ図12〜24に示し、ピーク位置を表8に示す。多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJについてのさらなるDSCデータを下の表9に示す。発熱ピークを示す∧で印が付けられていない限り、ピークは全て吸熱性のものである。
Figure 2014501790
図12〜23で認められるように、多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、及びJのDSCサーモグラムは各々、約280℃〜約282℃の範囲に吸熱ピークを有する。このピークは、加熱によって、所与の形態が形態Bに再結晶化し(形態A又は形態Cを約250℃に加熱し、その後、冷却すると形態Bが得られる実施例10を参照されたい)、この形態Bが、その時、約280℃〜約282℃の範囲にその特徴的な吸熱ピークを有することを表す。
実施例14
熱重量分析(TGA)試験
上記のTGA機器及びパラメータを用いて、表9にまとめた以下のTGAピークが、式(I)の多形形態C〜Jについて観察された。該ピークは、試料を加熱した場合に、重量損失(％wt)が所与の温度で観察されるときに対応する。
実施例15
式(I)の多形形態A〜Jの調製及び分析のまとめ
表9は、式(I)の多形形態A〜Jの非限定的で例示的な調製技術、並びに以下及び別所に記載の代表的なデータをまとめたものである。
Figure 2014501790
Figure 2014501790
実施例16
安定性試験
多形形態A及び形態Cを安定性試験に供した。この試験では、各々の所与の形態のいくつかの試料を包装し、表10に記載の所与の温度及び湿度条件に供した。各時点で、その試験用の試料を開封し、純度についてはHPLC、水分含量についてはカール・フィッシャー分析、及び多形形態の確認についてはXRPDで評価した。表10に詳述した各評価時点での全ての試験において、多形形態の不安定性の兆候は認められなかった。
Figure 2014501790
実施例17
動的水蒸気収着分析
動的水蒸気収着(DVS)分析を、多形形態A、B、C、D、及びEに対して上記のDVS機器及びパラメータを用いて実施した。形態Aは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで0.7wt％の吸湿、及び90％RHで2.6wt％の吸湿を示した。半水和物形成を示すヒステリシスが認められた。形態Bは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで1.0wt％の吸湿、及び90％RHで1.7wt％の吸湿を示した。形態Cは、適度に吸湿性であることが認められ、60％RHで4.2％の吸湿、及び90％RHで4.9％の吸湿を示した(図30参照)。形態Dは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで0.4wt％の吸湿、及び90％RHで1.7wt％の吸湿を示した。形態Eは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで1.9wt％の吸湿、及び90％RHで2.2wt％の吸湿を示した。形態Aと形態Cは両方とも湿度チャンバー内に9％RH及び95％RHで保持され、1週間後に形態の変化を示さなかった。
実施例18
熱安定性
形態A、B、C、D、及びEを60℃で10日間保持した後、XRPDで分析した。各々の場合において、8mLのバイアルに、10mgの材料を仕込んだ形態Bを除いて、約20mgの材料を仕込んだ。試料をオーブン中で10日間平衡化させた。多形形態の変化は、XRPDで認められなかった。全ての形態が安定であることが認められた。
実施例19
粉砕安定性
形態A、C、D、及びEを、すり鉢とすりこぎを用いて手で行なう粉砕実験に供した。試料を2分間軽く挽き、その後、XRPDで分析した。その後、材料をすり鉢とすりこぎに戻し、計5分間の粉砕となるよう、さらに3分間挽き、XRPDで再分析した。形態Aは、2分間と5分間の両方の粉砕の後に、一貫した状態であることが認められた。形態Cは、2分間と5分間の両方の粉砕の後に、一貫した状態であることが認められた。
実施例20
実施例17〜19のまとめ
表11は、以下又は別所に記載の式(I)の多形形態A〜Eの非限定的で代表的な分析データをまとめたものである。
Figure 2014501790
実施例21
塩スクリーン
式(I)の化合物の塩を、L-酒石酸、p-トルエンスルホン酸、D-グルカロン酸(glucaronic acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)(モノ及びビス)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸(タウリン)とともに形成させた。様々な塩及び遊離塩基を、図25に示すように、結晶性固体の形成について様々な溶媒に対して試験した。表12及び13は、式(I)の化合物の例示的な塩の代表的なデータをまとめたものである。式(I)の化合物は、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸との半結晶性〜結晶性のモノ塩、及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)との非晶質モノ塩、及びHClとの非晶質ビス塩を様々な溶媒から形成することが観察された。
Figure 2014501790
Figure 2014501790
実施例22
製剤及び剤形
実施例22A:式(I)の形態C多形のカプセル製剤
式(I)の化合物の形態C多形(API)を含有するカプセル剤を以下の手順に従って調製した。該カプセル剤には、式(I)の形態C多形の製剤化された乾燥ブレンド粉末充填物と1以上の賦形剤とが充填された硬ゼラチンカプセルが含まれた。いくつかの例では、該カプセル剤成分には、式(I)の形態C多形(約1％〜約30％w/w);増量剤/流動促進剤、例えば、ケイ化微結晶性セルロース(約70％〜約99％w/w);崩壊剤、例えば、クロスポビドン(0％〜約7％w/w);及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム(0％〜約2％w/w)が含まれた。
例示的なカプセル製剤中で使用することができる他の賦形剤としては、増量剤、例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、及び微結晶性セルロース;崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及びタルク;滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸;並びに界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、並びにLutrol(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。増量剤/流動促進剤の選択及び割合は、ブレンドの流動性に基づくことができる。崩壊剤の選択及び割合は、界面活性剤を含まない0.1N塩酸中でのカプセル剤の放出プロファイルに基づくことができる。
所与の製剤について、増量剤/流動促進剤及び崩壊剤の部分を各々別々に#30メッシュスクリーンに通した。式(I)の形態C多形と増量剤/流動促進剤の部分とを合わせ、#30メッシュスクリーンに通した。滑沢剤を#40メッシュスクリーンに通した。滑沢剤を除く、各成分を秤量し、別々にPatterson Kelley製のV型ブレンダーに移し、各々を添加した後、約5〜約15分間ブレンドした。その後、混合物を、Quadro(登録商標) Comil(登録商標)に通して0.039Rメッシュスクリーンを用いて約40rpmの速度で粉砕した。最後に、滑沢剤を添加し、混合物を約5分間ブレンドした。その後、該混合物を用いて、IN-CAPカプセル封入機を用いて、適切なカプセルを充填した。
製剤及びカプセル調製物の非限定的な例を表14に示す。低強度製剤を1mg/5mgカプセル剤用に調製し、高強度製剤を25mg/100mg強度用に調製した。1mg及び25mg強度は、サイズ2の乳白色の硬ゼラチンカプセルに入れ、一方、5mg強度は、サイズ2の不透明なスウェーデンオレンジ色の硬ゼラチンカプセルに入れ、100mg強度は、サイズ0の乳白色の硬ゼラチンカプセルに入れた。
Figure 2014501790
実施例22B:式(I)の形態C多形の大スケールカプセル製剤
製剤を、その製造可能性、自動カプセル化装置への拡張性、含量均一性、溶解性、及び安定性について評価した。上述の因子を評価するために、大スケールバッチを全ての強度について製造した。1/5mgブレンドについては、約2kgのAPI製剤を実施例22Aに示した通りに製造し、各強度の約9000個のカプセル剤の生産を可能にした。25/100mgブレンドについては、約2.5kgのAPI製剤を実施例22Aに示した通りに製造し、各強度の約6000個のカプセル剤の生産を可能にした。下の表15及び16は、これらの製剤のいくつかのアッセイの結果をまとめたものである。
Figure 2014501790
Figure 2014501790
容器施栓時のカプセル剤の安定性を長期及び加速条件で評価した。使用した容器施栓条件は(i)60ccの高密度ポリエチレン(HDPE)、広口、丸形、白色ボトル;及び(ii)熱誘導ホイル内側シールライナー付きの子供が開けられない33mmの白色プラスチックキャップであった。該カプセル剤を含む容器を以下の条件:(1)-20℃±5℃;(2)5℃±3℃;(3)25℃±2℃、60％RH±5％RH;(4)40℃±2℃、75％RH±5％RH;(5)25℃±2℃、60％RH±5％RH、栓のないボトル;(6)40℃±2℃、75％RH±5％RH、栓のないボトル;及び(7)30℃±2℃、65％RH±5％RHに供した。カプセル製剤の試料を一定の時間間隔で分析した。APIは、25℃±2℃、60％RH±5％RH及び40℃±2℃、45％RH±5％RHで少なくとも6カ月間、安定なままであった。APIは、誘導密封したHDPEボトル中で貯蔵した場合、少なくとも6カ月間、-20℃±5℃、5℃±3℃で安定なままであった。APIは、少なくとも6カ月間、25℃±2℃、60％RH±5％RH及び40℃±2℃、75％RH±5％RHで、栓のないHDPEボトル中で安定であった。
カプセル剤の製造、包装、ラベリング、貯蔵、及び試験は、現在の医薬品適正製造基準(cGMP)に準拠して行なった。カプセル剤は、高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに包装した。他の好適な包装容器としては、ガラスボトル、低密度ポリエチレンボトル/ドラム、繊維ドラム、HDPEドラム、並びにブリスターパック(これは、アルミホイル、Aclar(登録商標)、及び/又はPVC/PVdC/PEフィルムのような材料を含むことができる)が挙げられるが、これらに限定されない。
カプセル剤中のAPIのカール・フィッシャー分析により、約4％w/w〜約5％w/w(例えば、約4.2％、約4.3％、約4.5％、約4.7％、約4.9％、約5.0％)の水含有量が示された。
1、5、25、及び100mgカプセル剤の代表的なカプセル溶解プロファイルを図31に示す。カプセル剤の溶解は、即時放出固体経口剤形の溶解と一致した。60分で、約90％超のAPIが溶解していた。溶解条件は、USP装置II(パドル)、0.1N HCl、37℃、500mL(1、5、25mgの場合)又は900mL(100mgの場合)、50RPMのパドル速度であった。
実施例23
生物活性評価
Millipore社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて、本明細書に開示される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合な様式で分解された。
PI3キナーゼα、β、γ、及びδ活性を、Millipore社から購入したPI3キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて検定した。精製された組換えPI3Kα(カタログ番号14-602-K)、PI3Kβ(カタログ番号14-603-K)、PI3Kγ(カタログ番号14-558-K)、及びPI3Kδ(カタログ番号14-604-K)は、Millipore社から入手した。精製された組換えPI3K酵素を用いて、10μMのATPの存在下で、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート(10μMのPIP2)からホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート(PIP3)へのリン酸化を触媒した。アッセイを384ウェルフォーマットで実施し、Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel Readerを用いて検出した。放出比をパーセント阻害に変換し、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアにインポートした。50％の酵素活性の阻害を達成するのに必要な濃度(IC50)は、20μM〜0.1nMの範囲の濃度(12ポイント曲線)を用いて計算した。IC50値は、GraphPad Prism(登録商標) 5で利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定した。
実施例24
化学的安定性
1以上の対象化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。対象化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の好適な緩衝液を使用することができる。化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1％DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。必要に応じて、対照化合物又は参照化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、関心対象の対象化合物と同時に試験するが、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
実施例25
p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、及びp110γの発現及び阻害アッセイ
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightら,2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2％DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを10又は100μMの最終濃度になるまで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC解析のために、その後、105μlの1N HCl、次いで160μlのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm,Amersham)に感光させ、定量する。各化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
PI3-K活性を検定するための他の市販のキット又はシステムが利用可能である。市販のキット又はシステムを用いて、限定されないが、PI 3-キナーゼα、β、δ、及びγを含むPI3-Kの阻害剤及び/又はアゴニストについてスクリーニングすることができる。例示的なシステムは、Upstate製のPI 3-キナーゼ(ヒト)HTRF(登録商標)アッセイである。アッセイは、製造者により示される手順に従って実施することができる。簡潔に述べると、アッセイは、PI3-Kの活性により形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタイタープレート)中で実施する。総反応容量は、1ウェル当たり約20μlである。第1段階では、各ウェルに、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を2μl入れて、2％DMSO最終濃度を得る。次に、0.25〜0.3μg/mlキナーゼ及び10μM PIP2の最終濃度になるように、1ウェル当たり約14.5μlのキナーゼ/PIP2混合物(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加する。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始させるために、10μM ATPの最終濃度になるように、1ウェル当たり3.5μlのATP(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5μlの停止溶液を添加して反応を停止させ、その後、1ウェル当たり5μlの検出混合物を添加する。プレートを密閉して室温で1時間インキュベートし、その後、適当なプレートリーダーで読み取る。GraphPad Prism(登録商標) 5を用いて、データを解析し、IC50を得る。
実施例26
B細胞活性化及び増殖アッセイ
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。このアッセイは、alamarBlue(登録商標)還元を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miltenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞を、B細胞培地(RPMI＋10％FBS＋Penn/Strep＋50μM bME＋5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地に希釈し、10μlの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。15μLの容量のalamarBlue(登録商標)試薬を各ウェルに添加し、プレートを、5時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。alamarBlue(登録商標)の蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism(登録商標) 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
実施例27
腫瘍細胞株増殖アッセイ
1以上の対象化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定することができる。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行なって、生細胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、alamarBlue(登録商標)の還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させ、0.25％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM＋10％FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10ulの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。10μLの容量のalamarBlue(登録商標)試薬を各ウェルに添加し、プレートを、3時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。alamarBlue(登録商標)の蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism(登録商標) 5を用いてIC50値を計算する。
実施例28
インビボでの抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物は、一群のヒト及びマウス腫瘍モデルで評価することができる。
(パクリタキセル不応性腫瘍モデル)
1.臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片(突然変異型チューブリン)
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、β-チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植片(多剤耐性)
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
4.M5076マウス肉腫モデル
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
1以上の本発明に開示される化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46又は本明細書に記載されているものを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、インビボで他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
実施例29
ミクロソーム安定性アッセイ
1以上の対象化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各チューブは、0.1μLの10.0mg/ml NADPH;75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を収集する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
実施例30
血漿安定性アッセイ
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を用いるHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5％DMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
一実施態様において、1以上の対照又は参照化合物(5μM)を試験化合物と同時に試験し:1つの化合物は、低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、もう1つの化合物は、中程度の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
試料をアセトニトリル/メタノール/水(1/1/2、v/v/v)でもどし、選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSで分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する60分後に残存する親化合物の割合は、血漿安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
実施例31
血液中でのキナーゼシグナル伝達
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434:131-54)を用いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーにより規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phosflowは、非常に定量的でもある。本明細書に開示される1以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。試験条件下で、本明細書に開示される阻害剤は、抗CD3により媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強する。
同様に、一定分量の全血を、ビヒクル(例えば、0.1％DMSO)又は様々な濃度のキナーゼ阻害剤とともに15分間インキュベートし、その後、刺激を加えて、T細胞受容体(TCR)(抗CD3と二次抗体)を架橋するか、又は抗カッパ軽鎖抗体(Fab'2断片)を用いてB細胞受容体(BCR)を架橋する。約5分及び15分後、試料を(例えば、冷4％パラホルムアルデヒドで)固定し、phosflowに用いる。当業者に公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用する表面染色を用いて、T細胞とB細胞を区別する。その後、Akt及びS6などのキナーゼ基質のリン酸化のレベルを、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともに固定細胞をインキュベートすることにより測定する。その後、細胞集団をフローサイトメトリーにより解析する。
実施例32
コロニー形成アッセイ
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30％血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
或いは、ヒト末梢血単核細胞を、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)及び陰性(Ph-)患者から、初診時又は再発時に採取する。生細胞を単離し、CD19+ CD34+ B細胞前駆体について濃縮する。一晩の液体培養の後、サイトカイン(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンド、及びエリスロポエチン)と、本開示の化合物のどれかと組み合わせた様々な濃度の既知の化学療法剤とを補充したmethocult GF＋H4435 Stem Cell Technologies)中に細胞をプレーティングする。12〜14日後、コロニーを顕微鏡観察により計数する。この方法を用いて、相加的又は相乗的活性の証拠を検査することができる。
実施例33
キナーゼ阻害剤の白血病細胞に対するインビボ効果
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に採取する。キナーゼ阻害剤処置を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
末梢血細胞を約10日目(処置前)及び安楽死時(処置後)に収集し、標識された抗hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーにより計数する。この方法を用いて、既知の化学療法剤と組み合わせた1以上の本明細書に開示される化合物の相乗効果が、試験条件下で、既知の化学療法剤(例えば、Gleevec(登録商標))単独での処置と比べて白血病血液細胞数を減少させ得ることを示すことができる。
実施例34
狼瘡疾患モデルマウスの治療
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12:277-285(2000))。
R2KOマウスは、約4〜6カ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、及びタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001(LC Laboratoriesから入手可能)を基準化合物として用い、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状を改善させることが示されている(T. Wuらの文献、J. Clin Invest. 117:2186-2196)。
R2KO、BXSB、又はMLR/lprなどの狼瘡疾患モデルマウスを、約2カ月齢で、約2カ月間処置する。マウスに、以下の投与を与える:ビヒクル、約10mg/kgのRAD001、又は約1mg/kg〜約500mg/kgの本明細書に開示される化合物。血液及び尿試料を、ほぼ全検査期間を通して採取し、抗核抗体(血清希釈液中)又はタンパク質濃度(尿中)について検査する。血清をELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても検査する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量及び腎疾患を測定するために組織を採取する。H＆Eで染色した腎臓切片で糸球体腎炎を評価する。他の動物を、同じエンドポイントを用いて、処置中止後、約2カ月間調べる。
当技術分野で確立されているこのモデルを利用して、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて、狼瘡症状の発症を抑制し得るか、又はそれを遅延させ得ることを示すことができる。
実施例35
マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に採取する。約10日目に処置を開始し、マウスが発病するまで、又は最大で移植後約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処置するか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処置する。第1段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第2段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント:pAkt-T308及びS473;pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行なう。p190細胞の結果を、個別に及び累積的に解析する。
末梢血試料(100〜200μl)を、処置の開始直前の10日目に始めて、週1回、全てのマウスから採取する。血漿を薬物濃度の測定に用い、細胞を白血病マーカー(eGFP又はhCD4)及び本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。
当技術分野で公知のこの一般的なアッセイを用いて、本明細書に開示される化合物の有効治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するのに使用され得ることを示すことができる。
実施例36
マトリゲルプラグ血管新生アッセイ
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる本明細書に開示される1以上の化合物を示すと考えられる。
実施例37
角膜血管新生アッセイ
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を誘発する。Elvax(登録商標)(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を用いる。
角膜内の局所誘発型(例えば、スポンジインプラント)血管新生反応(例えば、FGF、VEGF、又は腫瘍細胞によるもの)に対する推定阻害剤の効果。試験化合物を、経口的に、全身に、又は目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によるか、又はより効果的には、試験阻害剤を充填した浸透圧ポンプの埋め込みなどの持続放出法の使用によるものである。目への投与は、限定されないが、点眼薬、クリーム、エマルジョン、又はゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む、本明細書に記載の方法のいずれかによるものである。
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を用いて、実験の全期間にわたる直接観察によりモニターする。角膜血管系の最終的な可視化は、蛍光色素標識した高分子量デキストランの投与により達成する。定量は、血管透過面積、血管新生刺激に対する経時的な血管の発達、又は蛍光の場合には、ヒストグラム解析もしくは特定の(バックグラウンド)閾値を超える画素数を測定することにより実施する。
これらの結果は、1以上の本明細書に開示される化合物が血管新生を阻害することを示すことができ、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であり得る。
実施例38
マイクロタイタープレート血管新生アッセイ
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各ウェルの底部に置くことにより調製する。各スフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各コラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μlの保存培地で覆い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5％CO2)。プレートをシーリングで密封する。試験化合物を、200μlのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッティングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲンプラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5％CO2)内に24〜48時間置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mlの10％パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存することにより、後の解析のために保存することができる。これらの結果は、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生を阻害する化合物を同定していると考えられる。
実施例39
PI3K-δ阻害剤とIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤の併用
本明細書に開示される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
PI3K-δを阻害することができる対象化合物のうちの1つ又は複数は、自己免疫及び炎症性疾患(AIID)、例えば、関節リウマチの治療において有効であり得る。該化合物のうちのいずれかが望ましくないレベルのIgE産生を引き起こす場合、それを、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することを選ぶことができる。さらに、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書に開示されるPI3K-δ又はPI3K-δ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。限定されないが、(a)インビトロB細胞抗体産生アッセイ、(b)インビボTNPアッセイ、及び(c)齧歯類コラーゲン誘導関節炎モデルを含む、様々なインビボ及びインビトロモデルを用いて、AIIDに対するそのような組合せ治療の効果を立証することができる。
(a)B細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に収集される。純化したB細胞を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に開示されるPI3K-δ阻害剤で処理する。これらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
(b)TNPアッセイ
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化し、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤:で処置する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を用いるELISAにより測定する。mTOR阻害剤のみで処置したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。さらに、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、PI3K-δ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、IgE応答の減少を示す。
(c)ラットコラーゲン誘導関節炎モデル
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定を行なう。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に処置グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
実験に登録する動物を選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、又はラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤を与える。投与は1〜6日目に行なう。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量を測定し、足首のカリパス測定を毎日行なう。7日目に最終的な体重を測定し、動物を安楽死させる。
本明細書に開示される化合物とラパマイシンを用いる組合せ処置は、PI3K-δ阻害剤のみでの処置よりも大きい効力をもたらすことができる。
実施例40
遅延型過敏症モデル
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05％2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導した。マウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各マウスの後足蹠に適用した。マウスの後足蹠は、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、それらを用いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細書に開示される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与した。30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25％DNFBの溶液を左の内耳及び外耳表面に適用した。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用した。24時間後、マウスを麻酔し、デジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行なった。2つの耳の相違を、DNFBの投与により誘発される腫脹の量として記録した。薬物処置グループをビヒクル対照と比較して、耳の腫脹の低下率を出した。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
実施例41
ペプチドグリカン-多糖ラット関節炎モデル
(a)全身関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)注射する。各動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン測定値の20％超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
(b)単関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500ug/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注射する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20％超となる動物を実験に含める。14日目に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃度250uL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPである。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後24日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
実施例42
単回及び反復投与の薬物動態データ
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び反復用量研究を実施して、健常な成人男性及び女性対象に経口投与したときの式(I)の化合物の形態C多形の薬物動態(PK)を評価した。対象に、絶食条件下、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、及び30mgの用量で、式(I)の化合物の形態C多形の単回経口用量を投与した。血液試料を、投与前、並びに0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16、及び24時間での血漿解析のために収集した。1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、及び30mgの用量により、用量依存的な様式で、10ng/mL超〜1,500ng/mL未満のCmax値範囲、100ng*h/mL超〜4,000ng*h/mL未満のAUC0-24値範囲、及び3時間超〜10時間未満の半減期値範囲が得られた。
式(I)の化合物の形態C多形の反復経口用量投与を、1日目及び14日目に、午前中、1日1回(QD)、並びに2日目から13日目に、1日2回(BID)施した。該化合物の投与は、1日目及び14日目に、一晩絶食した後に行なわれた。血液試料を、14日目の1、2、5、及び10mgの反復投与後の血漿解析のために収集した。血液試料を、14日目に、投与前、並びに投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16、及び24時間後に収集して、式(I)の化合物の形態C多形の血漿濃度を決定した。1mg、2mg、5mg、及び10mgの用量により、用量依存的な様式で、10ng/mL超〜1,000ng/mL未満のCmax値範囲が得られた。さらに、1mg、2mg、5mg、及び10mgの用量により、用量依存的な様式で、100ng*h/mL超〜2,500ng*h/mL未満のAUCtau,ss値範囲が得られた。BIDレジメンのために、24時間のインターバルにわたるAUCは、AUCtau,ssを2倍することで得られた。
本開示の様々な実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様が単なる例として提供されていることが当業者には明白であろう。多数のバリエーション、変化、及び代用が、本開示を逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。本明細書に記載された開示の実施態様の様々な代替物が、本開示を考慮して利用され得ることが理解されるべきである。

Claims (68)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     であって、式(I)の化合物の多形形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である、前記式(I)の化合物。
  2. 2以上の式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の混合物であって、該式(I)の化合物が:
    i)多形形態C、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;及び
    ii)式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態から選択される少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物
    から選択される、前記2以上の式(I)の化合物の混合物。
  3. 2以上の式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の混合物であって、該式(I)の化合物が:
    i)多形形態A、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;及び
    ii)式(I)の化合物の形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態から選択される少なくとも1つの非形態A多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物
    から選択される、前記2以上の式(I)の化合物の混合物。
  4. 少なくとも50重量％の多形形態C、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項2記載の混合物。
  5. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態C。
  6. 以下の特徴的なX線粉末回折(XRPD)ピーク:2θ＝10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)を有する、請求項5記載の多形。
  7. 2θ＝6.6°(±0.2°)及び12.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項6記載の多形。
  8. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)を、2θ＝8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°)、及び27.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項5記載の多形。
  9. 図3に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項5記載の多形。
  10. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態B。
  11. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)を有する、請求項10記載の多形。
  12. 2θ＝14.0°(±0.2°)及び15.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項11記載の多形。
  13. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)を、2θ＝9.5°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.6°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、15.7°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.2°(±0.2°)、24.8°(±0.2°)、及び26.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項10記載の多形。
  14. 図2に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項10記載の多形。
  15. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態D。
  16. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)及び22.9°(±0.2°)を有する、請求項15記載の多形。
  17. 2θ＝9.2°(±0.2°)及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項16記載の多形。
  18. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.2°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、及び22.9°(±0.2°)を、2θ＝9.8°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、18.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、20.0°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)、及び29.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項15記載の多形。
  19. 図4に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項15記載の多形。
  20. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態E。
  21. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、及び24.4°(±0.2°)を有する、請求項20記載の多形。
  22. 2θ＝12.7°(±0.2°)及び13.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項21記載の多形。
  23. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.9°(±0.2°)、及び24.4°(±0.2°)を、2θ＝12.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、23.9°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)、及び26.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項20記載の多形。
  24. 図5に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項20記載の多形。
  25. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態F。
  26. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)を有する、請求項25記載の多形。
  27. 2θ＝14.0°(±0.2°)及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項26記載の多形。
  28. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.6°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、19.2°(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)を、2θ＝12.4°(±0.2°)、16.1°(±0.2°)、16.6°(±0.2°)、17.1°(±0.2°)、20.8°(±0.2°)、21.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、25.2°(±0.2°)、及び25.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項25記載の多形。
  29. 図6に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項25記載の多形。
  30. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態G。
  31. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、及び19.0°(±0.2°)を有する、請求項30記載の多形。
  32. 2θ＝10.6°(±0.2°)及び19.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項31記載の多形。
  33. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、及び19.6°(±0.2°)を、2θ＝13.4°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、17.8°(±0.2°)、20.7°(±0.2°)、21.2°(±0.2°)、22.8°(±0.2°)、23.8°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、及び25.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項30記載の多形。
  34. 図7に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項30記載の多形。
  35. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態H。
  36. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、及び14.1°(±0.2°)を有する、請求項35記載の多形。
  37. 2θ＝17.3°(±0.2°)及び18.53°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項36記載の多形。
  38. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、14.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.5°(±0.2°)を、2θ＝7.1°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、11.3°(±0.2°)、11.6°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、18.8°(±0.2°)、20.3°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項35記載の多形。
  39. 図8に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項35記載の多形。
  40. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態I。
  41. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)を有する、請求項40記載の多形。
  42. 2θ＝11.4°(±0.2°)及び14.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項41記載の多形。
  43. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.7°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)を、2θ＝9.2°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、21.4°(±0.2°)、22.9°(±0.2°)、29.1°(±0.2°)、及び34.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項40記載の多形。
  44. 図9に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項40記載の多形。
  45. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態J。
  46. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)を有する、請求項45記載の多形。
  47. 2θ＝16.4°(±0.2°)及び17.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項46記載の多形。
  48. 以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝9.1°(±0.2°)、16.4°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、17.9°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)を、2θ＝9.4°(±0.2°)、10.1°(±0.2°)、10.7°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項45記載の多形。
  49. 図10に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項45記載の多形。
  50. 実質的に非晶質の式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     。
  51. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態Cを調製する方法であって:
    (i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物を、非無水条件に、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、曝露させること;及び
    (ii)該多形形態Cを回収すること
    を含む、前記方法。
  52. 前記非無水条件が液体水を含む、請求項51記載の方法。
  53. 前記非無水条件が、水混和性溶媒及び液体水溶媒系を含む、請求項52記載の方法。
  54. 前記液体水が、前記溶媒系の約1容積％、約5容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、約35容積％、約40容積％、約45容積％、約50容積％、約55容積％、約60容積％、約65容積％、約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、及び約100容積％から選択される量で存在する、請求項53記載の方法。
  55. 前記液体水が、前記溶媒系の約85容積％〜約95容積％の量で存在する、請求項54記載の方法。
  56. 前記1以上の非形態C多形が、形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項51記載の方法。
  57. 前記1以上の非形態C多形が、少なくとも約50重量％の多形形態Aを含む、請求項56記載の方法。
  58. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態Cを調製する方法であって:
    i)式(Ia)の化合物:
    Figure 2014501790
     (式中、
    PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエトキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
    置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される);
    を、該保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、該式(I)の化合物を形成させること;並びに
    ii)該式(I)の化合物の多形形態Cを回収すること;
    を含み、
    ここで、工程i)及びii)のうちの少なくとも1つが非無水条件で行なわれる、前記方法。
  59. 前記保護基PG2を除去するための1以上の試薬が、HCl、HBr、TFA、Na2CO3、及びK2CO3、NaOH、KOH、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、硝酸セリウムアンモニウム、シクロヘキサジエン/Pdブラック、H2/Pd炭素、TBAF、並びにBF3・Et2Oから選択される、請求項58記載の方法。
  60. 式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     の多形形態Cを調製する方法であって:
    (i)多形形態Cの第1のスラリーをジクロロメタン中で調製すること;
    (ii)該第1のスラリー中の固体を濾過により回収すること;
    (iii)工程ii)で回収された固体の第2のスラリーを水中で調製すること;及び
    (iv)該第2のスラリー中の固体を濾過により回収して、多形形態Cを得ること
    を含む、前記方法。
  61. i)請求項1もしくは50記載の化合物、
    ii)請求項2〜4のいずれか一項記載の混合物、又は
    iii)請求項5〜49のいずれか一項記載の多形
    及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  62. 治療的有効量の式(I)の化合物:
    Figure 2014501790
     を含む医薬組成物であって、該式(I)の化合物の多形形態C、又はその医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、及び水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、前記医薬組成物。
  63. 式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物から選択される少なくとも1つの非形態C多形をさらに含む、請求項62記載の医薬組成物。
  64. 多形形態C及び多形形態Aを約9:1の形態C:形態Aを上回る比で含む、請求項63記載の医薬組成物。
  65. ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、並びにLutrol(登録商標)から選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項62記載の医薬組成物。
  66. 対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の:
    i)請求項1もしくは50記載の化合物、
    ii)請求項2〜4のいずれか一項記載の混合物、
    iii)請求項5〜49のいずれか一項記載の多形、又は
    iv)請求項61〜65のいずれか一項記載の医薬組成物
    を該対象に投与することを含む、前記方法。
  67. 前記障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項66記載の方法。
  68. 対象におけるPI3K媒介性障害の治療のための薬剤の製造における
    i)請求項1もしくは50記載の化合物、
    ii)請求項2〜4のいずれか一項記載の混合物、
    iii)請求項5〜49のいずれか一項記載の多形、又は
    iv)請求項61〜65のいずれか一項記載の医薬組成物:
    の使用。
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