KR20070008709A - 이종환식 아미드 화합물 및 이의 ｍｍｐ-13 저해제로서의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 [I] 로 표현되는 화합물
[식 중 고리 A 는 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B 는 임의 치환 일환식 동종환 또는 임의 치환 일환식 이종환이고, Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, X 는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이고, 고리 C 는 (1) 임의 치환 동종환 또는 (2) 하기 [II] 로 표현되는 고리 이외의 임의 치환 이종환이고
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다), 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상은 치환기(들)를 가지며, 단 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드는 제외된다], 또는 이의 염인, 매트릭스 메탈로프로티나아제 저해 활성을 갖고, 약제로 유용한 신규의 아미드 유도체를 제공한다.
Description
본 발명은 우수한 매트릭스 메탈로프로티나아제 (matrix metalloproteinase) 저해 활성을 갖고, 골관절염, 류머티즘성 관절염 등의 예방 또는 치료를 위한 약물로 유용한 이종환식 아미드 유도체에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로티나아제 (MMP) 는 조직 개조에서의 핵심적인 역할을 생리학적으로 수행하는 엔도펩티다아제인데, 여기서 이의 프로테아제 활성은 엄격하게 조절된다. 그러나, 질환 상태에서는 이러한 조절이 붕괴되고, 붕괴는 세포 외 매트릭스의 과도한 분해를 유도하며, 이는 다시 골관절염, 류머티즘성 관절염 등과 같은 관절 질환, 골다공증 등과 같은 골 질환, 치주 질환, 종양의 침윤 및 전이, 각막 궤양 형성 등을 포함하는 많은 질환의 병인에 깊이 관여한다 (Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 12, pp. 665-705 (2002)).
현재, MMP 는 26 종 이상의 상이한 효소를 포함하는 것으로 공지되어 있고, 이는 1 차 구조 및 기질 특이성의 변동에 따라 5 군으로 분류된다: 콜라게나아제 군 (MMP-1, 8, 13, 18), 젤라티나아제 군 (MMP-2, 9), 스트로멜리신 군 (MMP-3, 10, 11), 멤브레인 MMP 군 (MMP-14, 15, 16, 17), 및 기타 군 (MMP-7, 12). 이 들 중에서, 콜라게나아제 군에 속하는 MMP-13 은 거의 항상 연골 및 골 조직에서 발현되고, 관절 질환 등에 있어서 증가된 생성량을 나타내는 것으로 보고되어 있다.
또한, MMP-13 은 다른 콜라게나아제와 비교할 때 강력한 콜라겐 분해 활성을 나타내기 때문에, 골 및 관절 질환에 깊이 관여하는 것으로 간주된다.
지금까지 보고된 많은 MMP 저해제가 존재하고 (예를 들면, Chemical Reviews, vol. 99, pp. 2735-2776 (1999), Current Medicinal Chemistry, vol. 8, pp. 425-474 (2001)), 다수의 보고서들은 또한 MMP-13 저해 활성을 나타내는 화합물을 기록해왔다. 이들은 그 내용물을 기준으로, 크게 (i) 히드록삼산 유도체 (예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 2361-2375 (2003), Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 2376-2396 (2003), WO2004/811, WO2003/91247, WO2003/55851), (ii) 카르복실산 유도체 (예를 들면, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 10, pp. 3529-3534 (2002), WO2003/35610) 및 (iii) 티올 유도체 (예를 들면, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, pp. 1757-1760 (1999), WO2003/91242) 및 (iv) 기타 (예를 들면, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, pp. 969-972 (2001), WO2003/91252, WO2004/14909) 로 분류된다.
한편, 이종환식 아미드 골격구조를 갖는 화합물로서, 문헌 [Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pp. 72-83] 에는 하기 화학식으로 표현되는 화합물이 기재되어 있다.
또한, WO2003/91224 에는 하기로 표현되는 화합물이 기재되어 있는데,
식 중 R1 은 수소 원자 또는 알킬이고; 고리 Q 는 시클로헥실렌기 또는 페닐렌기이고; A1 및 A2 는 동일하거나 상이하고, 각각 단일 결합 또는 알킬렌기이고; E 는 -NHCO- 또는 -CON(R2)- 인데, 여기서 R2 는 수소 원자 또는 알킬이고; A3 는 A31-A32-A33 이고, A31 및 A33 는 동일하거나 상이하고, 각각 단일 결합, 또는 치환가능한 위치(들)에서, 1 개의 탄소 원자가 2 개의 분지된 사슬을 갖는 경우, 탄소 원자와 함께 2 가 시클로알킬을 형성할 수 있는 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고, A32 는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 -N(R32)- 인데, 여기서 R32 는 수소 원자 또는 알킬이고; R3 는 탄소수 1 내지 8 의 임의 치환 비환식 지방족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 10 의 임의 치환 일- 내지 삼환식 환식 지방족 탄화수소기, 탄소수 6 내지 12 의 임의 치환 일- 또는 이환식 방 향족 탄화수소기, 또는 임의 치환 일- 내지 삼환식 이종환식기이고; E 가 -CON(R2)- 인 경우, 상기 -N(R2)- 및 -A3-R3 는 환식 아미노기를 형성할 수 있고; R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이다.
발명의 개시
통상의 MMP 저해제 등과 비교할 때, 작용 효과, 내구성, 안전성, 경구 흡수성, 선택성 등이 우수하고, 관절 질환 (골관절염, 류머티즘성 관절염 등), 골다공증, 치주 질환, 각막 궤양 및 기타 MMP 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물로 유용한 신규 화합물의 개발에 대한 요구가 존재한다.
본 발명자들은 예의 연구를 수행하여, 하기 화학식으로 표현되는 신규 화합물
[식 중 고리 A 는 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B 는 임의 치환 일환식 동종환 또는 임의 치환 일환식 이종환이고, Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, X 는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이고, 고리 C 는 (1) 임의 치환 동종환 또는 (2) 하기 화학식으로 표현되는 고리 이외의 임의 치환 이종환이고
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다), 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상은 치환기(들)를 가지며, 단 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 및 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드는 제외된다], 또는 이의 염 [이하 화합물 [I] 로 약칭함] 의 제조에 최초로 성공하였고, 이 화합물 [I] 이 예기치 않게도 MMP 저해제로서 우수한 특성을 가지고, 약제로서 매우 만족스러움을 발견하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 고리 A 는 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B 는 임의 치환 일환식 동종환 또는 임의 치환 일환식 이종환이고, Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이 고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, X 는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이고, 고리 C 는 (1) 임의 치환 동종환 또는 (2) 하기 화학식으로 표현되는 고리 이외의 임의 치환 이종환이고
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다), 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상은 치환기(들)를 가지며, 단 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 및 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드는 제외된다], 또는 이의 염,
(2) 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인 경우, X 는 원자수 1, 3 또는 4 의 임의 치환 스페이서인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(3) 고리 A 가
[식 중 R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(4) 고리 A 가
인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(5) 고리 B 가, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 임의 치환 5- 또는 6-원 일환식 이종환인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(6) 고리 B 가 임의 치환 벤젠 고리인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(7) 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
[식 중 R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(8) 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(9) 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(10) 고리 B 의 치환기가 (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7-16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기, (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기 및 (11) 할로겐 원자로부터 선택되는, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(11) 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
[식 중 Ra 및 Rb 는 각각 (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7-16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 또는 (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기이다] 인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(12) X 가 화학식 -(CH2)n-X1-(CH2)m- [식 중 X1 은 O, NR3 (R3 는 수소 원자 또는 임의 치환 저급 알킬기이다), SO2 또는 CH2 이고, n 및 m 은 각각 0 내지 3 의 정수이고 n + m < 6 이다] 로 표현되는 임의 치환 기인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(13) X 가 임의 치환 메틸렌기인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(14) 고리 C 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 피리딘 고리인, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염,
(15) 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메톡시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산,
4-[({[2-({[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산,
4-[({[2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산,
4-{[({2-[({[3-(메톡시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 또는 이의 염,
(16) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 프로드러그,
(17) 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제,
(18) 골관절염 또는 류머티즘성 관절염의 예방 또는 치료를 위한 것인, 상기 (17) 의 약제,
(19) [1] 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 L 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 (1) 에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염을, 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 각 기호는 상기 (1) 에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염과 반응시 키는 것, 또는
[2] 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 L2 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 (1) 에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염을, 화학식 R-H [식 중 R 는 고리 B 의 치환기이다] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법,
(20) 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 각각 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 매트릭스 메탈로프로티나아제 저해제,
(21) 매트릭스 메탈로프로티나아제가 매트릭스 메탈로프로티나아제-13 (MMP- 13) 인, 상기 (20) 의 저해제,
(22) 포유류에, 유효량의 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로티나아제의 저해 방법,
(23) 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, 매트릭 스 메탈로프로티나아제 저해제의 제조를 위한 용도 등.
또한, 화학식 [I] 로 표현되는 화합물 및 이의 염이 호변체를 생성하는 경우에는, 임의의 호변체가 본 발명에 포함되고, 화학식 [I] 로 표현되는 화합물 및 이의 염은 용매화물, 수화물, 비-용매화물 및 비-수화물 중 임의의 것일 수 있다.
본 발명을 이하에서 상세하게 설명한다.
(1) "고리 A (고리 A')"
고리 A (고리 A') 는 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 하기 (3) 에 기재되는 임의 치환 탄화수소기이다) 이다.
Z 및 - - - 의 조합으로는, (1) Z 는 N 이고 - - - 은 이중 결합인 것, 및 (2) Z 는 NR1 이고 - - - 은 단일 결합인 것을 언급할 수 있지만, Z 는 NR1 이고 - - - 은 단일 결합인 것이 바람직하다.
고리 A 로 표현되는 "질소-함유 이종환" 으로는, 예를 들면, 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한, 4- 내지 9-원, 바람직하게는 5- 내지 9-원, 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 질소-함유 이종환 (예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리미딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진 등) 을 언급할 수 있지만, 탄소 원자 외에, 1 또는 2 개의 질소 원자 등을 함유한 6-원 질소-함유 비-방향족 이종환이 바람직하다. 이들 중에서, 디히드로피리미딘 고리가 가장 바람직하다.
고리 A' 으로 표현되는 "질소-함유 이종환" 으로는, 예를 들면, 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한, 4- 내지 9-원, 바람직하게는 5- 내지 9-원, 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 질소-함유 이종환 (예를 들면, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 피라졸, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸린, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아진, 옥사진, 모르폴린, 티아졸린, 이소옥사졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 옥사졸린, 이소옥사졸리딘 등) 을 언급할 수 있지만, 탄소 원자 외에, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유한 6-원 질소-함유 방향족 이종환 (예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘 등) 및 탄소 원자 외에, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유한 6-원 질소-함유 비-방향족 이종환 (예를 들면, 디히드로피리딘, 디히드로피라진, 디히드로피리미딘 등) 등을 바람직한 것으로 언급할 수 있다. 이들 중에서, 디히드로피리미딘 고리가 가장 바람직하다.
고리 A (고리 A') 로 표현되는 "임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 가질 수 있는 치환기로는, 예를 들면,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 히드록시기,
(iv) 니트로기,
(v) 포르밀기,
(vi) 임의 치환 아미노기 (예를 들면, 하기 (vii) 에서 언급되는 임의 치환 알킬기, 하기 (viii) 에서 언급되는 임의 치환 아릴기, 하기 (ix) 에서 언급되는 임의 치환 알콕시기, 하기 (xii) 에서 언급되는 임의 치환 카르보닐기, 하기 (xvi) 에서 언급되는 임의 치환 술포닐기, 하기 (xvii) 에서 언급되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 임의 치환 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 하기 (xviii) 에서 언급되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 임의 치환 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, 포르밀기 등으로 임의 치환되는 아미노기, 환식 아미노기 등, 구체적으로는, C1 -6 알콕시기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬아미노기, 포르밀아미노기, C6 -14 아릴옥시기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기, C1 -6 알킬술포닐아미노기, 또는 임의 치환 알킬기로 일- 또는 이-치환되는 아미노기 (구체적으로는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (특히, 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노기), 피리미디닐메틸아미노기), 환식 아미노기 (예를 들면, 질소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 임의로 함유한 5- 내지 8-원 환식 아미노기 (예를 들면, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노기 등), 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들면, 에톡시카르보닐아미노기 등과 같은 C1 -6 알콕시카르보닐아미노기 등), 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들면, 벤조일아미노기 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 등), C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐아미노기, C1 -6 알콕시-카르보닐-C1 -6 알킬-카르보닐아미노기, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐아미노기),
(vii) 임의 치환 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 임의 치환 아릴기, 알콕시기, 임의 치환 아르알킬옥시기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐카르보닐아미노기, 알킬카르보닐옥시기, 이종환식기, 이종환-카르보닐아미노기, 임의 치환 우레이도기, 니트로기, 시아노기, C1 -6 알킬-카르보닐기, 알킬티오기, 임의 치환 아릴아미노카르보닐기, 임의 치환 아릴카르보닐아미노기, 임의 치환 아릴옥시기, 아릴카르보닐옥시기, N-알킬-N-아르알킬아미노기, 아르알킬티오기, 아지드기 등으로 임의 치환되는 알킬기, 시클로알킬기 등),
더 구체적으로는
(a) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기, 시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3 -8 시클로알킬기 등),
(b) 할로겐화 C1 -6 알킬기 또는 할로겐화 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등),
(c) 각각 아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아미노메틸, 2-아미노에틸기 등),
(d) 각각 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸기 등),
(e) 각각 카르복실기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 카르복시메틸, 카르복시에틸기 등),
(f) 각각 C1 -6 알콕시-카르보닐기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, tert-부톡시카르보닐메틸기 등),
(g) 각각 히드록시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸기 등),
(h) 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 등을 가질 수 있는, 각각 C6 -14 아릴기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤질 등),
(i) 각각 C1 -6 알콕시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸 등),
(j) 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 등을 가질 수 있는, 각각 C7 -16 아르알킬옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤질옥시메틸 등),
(k) 각각 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아세틸아미노메틸, 아세틸아미노에틸 등),
(l) 각각 C1 -6 알킬술포닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메틸술포닐아미노메틸 등),
(m) 각각 C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 에톡시카르보닐아미노에틸, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등),
(n) 각각 C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메톡시카르보닐카르보닐아미노메틸기 등),
(o) 각각 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아세틸옥시메틸기 등),
(p) 각각 이종환식기 (예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한, 3- 내지 12-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 이종환식기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴 등, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기) 로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 2-푸릴메틸기 등),
(q) 각각 이종환식기 (예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한, 3- 내지 12-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 이종환식기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴 등, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기) -카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(r) 각각 (1) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬, (2) 임의 할로겐화 C3 -8 시클로알킬, (3) 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들면, 하기 (viii) 에서 언급되는 임의 치환 C6 -14 아릴기) 로 임의 치환되는 우레이도기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(s) 니트로기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 니트로메틸, 2-니트로에틸 등),
(t) 시아노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 시아노메틸, 2-시아노에틸 등),
(u) C1 -6 알킬-카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아세틸메틸 등),
(v) C1 -6 알킬티오로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메틸티오 등),
(w) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 페닐아미노카르보닐메틸 등),
(x) C1 -6 알콕시-카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤조일아미노메틸 등),
(y) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 페녹시메틸 등),
(z) 히드록시-C1 -6 알킬로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤조일옥시메틸 등),
(aa) N-C1 -6 알킬-N-C7 -14 아르알킬아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, N-벤질-N-메틸아미노메틸 등),
(bb) C7 -16 아르알킬티오기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤질티오메틸 등),
(ee) 아지드기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아지드메틸 등) 등,
(viii) 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1 -6 알킬카르바모일기, C6 -14 아릴기, C1 -3 알킬렌디옥시기, C1 -6 알킬-우레이도기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기 등),
(ix) 임의 치환 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 할로겐 원자; 히드록시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 포르밀기; C1 -6 알킬-카르보닐기; C1 -6 알콕시-카르보닐기; 아미노; 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기; C1-6 알콕시-카르보닐아미노기; 카르바모일기; C1 -6 알킬카르바모일기; C6 -14 아릴기; C3-7 시클로알킬기; C7 -16 아르알킬옥시기; C1 -6 알콕시기 또는 C1 -6 알킬기로 치환될 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기; 카르복시기 또는 카르보닐기를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기; 및 C6 -14 아릴카르보닐기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기),
(x) 치환 옥시기 (예를 들면, 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기, 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, C1 -3 알킬렌디옥시 및 C6 -14 아릴 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기), 임의 치환 아릴옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기; 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기; 포르밀기; C1 -6 알킬-카르보닐기; 아미노기; 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기; C1 -6 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시 또는 C1 -6 알콕시를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기; C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기; 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기 등, 예컨대 페녹시, 나프틸옥시기 등), 아미노카르보닐옥시기, 모노- 또는 디-알킬아미노-카르보닐옥시기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노-카르보닐옥시기 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-카르보닐옥시기 등), 포르밀옥시기, 알킬카르보닐옥시기 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 등), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기, 이종환식기-옥시기 (이종환식기는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 3- 내지 12-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 이종환식기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴 등, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등이다),
(xi) 카르복실기,
(xii) 임의 치환 카르보닐기 (예를 들면, 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐기 등과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐기 등), 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등과 같은 C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 등), 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들면, 페녹시카르보닐기 등과 같은 C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 등), C6 -14 아릴옥시기로 임의 치환되는 알킬카르보닐기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐기 등), 시클로알킬카르보닐기 (예를 들면, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐기 등과 같은 C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 등), 아릴-카르보닐기 (예를 들면, 벤조일 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐기 등), 아르알킬-카르보닐기 (예를 들면, 벤질카르보닐 등과 같은 C7 -16 아르알킬-카르보닐기 등), C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐-C1 -6 알킬-카르보닐기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 또는 6-원 방향족 이종환식기-카르보닐기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기-카르보닐기, C1 -6 알콕시- 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 또는 6-원 방향족 이종환-카르보닐기, C1 -6 알콕시- 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐기),
(xiii) 임의 치환 카르바모일기 (예를 들면, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬-카르바모일기 (예를 들면, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 예컨대 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일기 등), 카르복실기 또는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 임의 치환되는 모노- 또는 디-아르알킬-카르바모일기 (예를 들면, 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기, 예컨대 벤질카르바모일 등) 등),
(xiv) 티올기,
(xv) 치환기를 갖는 티올기 (예를 들면, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기, C7 -16 아르알킬티오기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환-티오기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기),
(xvi) 임의 치환 술포닐기 (예를 들면, C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등과 같은 C1 -6 알킬술포닐기 등), 시클로알킬술포닐기 (예를 들면, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐 등과 같은 C3 -8 시클로알킬술포닐기 등), 아릴술포닐기 (예를 들면, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등과 같은 C6-14 아릴술포닐기 등), 아르알킬술포닐기 (예를 들면, 벤질술포닐 등과 같은 C7 -15 아르알킬술포닐기 등)),
(xvii) 임의 치환되는 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1-6 알킬카르바모일기, C6 -14 아릴기, C1 -3 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 등으로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는), 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 (질소 원자 외에, 황 원자, 산소 원자 등과 같은 1 내지 3 개의 이종 원자를 임의로 함유한 5- 내지 8-원 환식 아미노기, 예를 들면, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등 포함),
(xviii) 임의 치환되는 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1-6 알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1 -6 알킬카르바모일기, C6 -14 아릴기, C1-3 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 등으로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는), 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기 (예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등),
(xix) 임의 치환되는 (예를 들면, (1) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬, (2) 임의 할로겐화 C3 -8 시클로알킬 및 (3) 임의 치환 C6 -14 아릴기로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 (예를 들면, 상기 (viii) 의 임의 치환 C6 -14 아릴기로 임의 치환되는)) 우레이도기,
(xx) 옥소기 등이 사용된다.
고리 A (고리 A') 로 표현되는 "임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 가질 수 있는 바람직한 치환기로는, 예를 들면,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 히드록시기,
(iv) 니트로기,
(v) 임의 치환 아미노기 (모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬아미노기, C6 -14 아릴옥시기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 및 C1 -6 알킬술포닐아미노기 등),
(vi) 임의 치환 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기),
(vii) 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기),
(viii) 임의 치환 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 히드록시기, C3 -7 시클로알킬기, C7 -16 아르알킬옥시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, 카르복시기를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 및 C6 -14 아릴카르보닐기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기),
(ix) 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기),
(x) 티올기,
(xi) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기,
(xii) C7 -16 아르알킬티오기,
(xiii) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환-티오기,
(xiv) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기
(xv) C1 -6 알킬술포닐기,
(xvi) 카르바모일기,
(xvii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xviii) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기,
(xix) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기 등을 언급할 수 있다.
고리 A (고리 A') 가 임의로 갖는 더 바람직한 치환기에는, 예를 들면, 할로겐 원자, 임의 치환 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기), 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기, 니트로기, 시아노기 등이 포함된다.
이들 중에서, 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기 및 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기가 특히 바람직하다.
고리 A (고리 A') 의 치환기는 고리 상 임의의 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이의 개수는 약 0 내지 4 개일 수 있다. 치환기의 개수는 바람직하게는 약 0 내지 3 개이다.
고리 A 가 질소 원자를 갖는 경우, 이는 4 차 암모늄 염을 형성할 수 있고, 예를 들면, 염은 할로겐 이온 (예를 들면, Cl-, Br-, I- 등), 황산 이온, 히드록시 이온 등과 같은 음이온과 함께 형성될 수 있다.
(2) "고리 B (고리 B')"
고리 B 는 임의 치환 일환식 동종환 또는 임의 치환 일환식 이종환이고, 고리 B' 은 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이다.
고리 B 로 표현되는 "일환식 동종환 (탄소 원자를 포함하는 일환식 탄화수소)" 으로는, 예를 들면, 3- 내지 10-원, 바람직하게는 5- 내지 9-원 일환식 탄화수소, 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 일환식 탄화수소 등을 언급할 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 벤젠, C3 -10 시클로알칸 (예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등), C4 -10 시클로알켄 (예를 들면, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐 등) 등이 사용된다. 이들 중에서, 고리 B 로는, 예를 들면, 6-원 일환식 동종환, 예컨대 벤젠, 시클로헥산 등이 바람직하고, 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
고리 B' 으로 표현되는 "동종환 (탄소 원자를 포함하는 환식 탄화수소)" 으로는, 예를 들면, 3- 내지 14-원 환식 탄화수소 등을 언급할 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, C6 -14 아릴 고리, C3 -10 시클로알칸 (예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등), C4 -10 시클로알켄 (예를 들면, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐 등) 등이 사용된다.
구체적으로는, 상기 일환식 동종환 외에, 인덴, 나프탈렌, 안트라센, 플루오렌, 페난트렌 및 이의 유도체 (예를 들면, 이의 (부분적) 수소화물 등) 등이 사용된다.
고리 B 로 표현되는 "일환식 이종환" 으로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 3 내지 9-원 일환식 이종환, 바람직하게는 5- 내지 9-원 일환식 이종환, 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 일환식 이종환, 특히 바람직하게는 5- 또는 6-원 일환식 방향족 이종환을 언급할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 피롤린 (디히드로피롤), 피라졸린 (디히드로피라졸), 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 모르폴린, 티아졸린 (디히드로티아졸), 이소티아졸리딘 (디히드로이소티아졸), 이소옥사졸린 (디히드로이속사졸), 티아졸리딘 (테트라히드로티아졸), 이소티아졸리딘 (테트라히드로이소티아졸), 이소옥사졸리딘 (테트라히드로이속사졸), 푸란, 티오펜, 피란, 디옥산, 디히드로피란, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 언급할 수 있다.
바람직한 일환식 이종환으로는, 예를 들면, (i) 탄소 원자 외에, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유한 6-원 일환식 질소-함유 이종환 (예를 들면, 피리딘, 피라진 고리 등) 또는 (ii) 탄소 원자 외에, 1 개의 황 원자를 함유한 5-원 일환식 황-함유 이종환 (예를 들면, 티오펜 고리 등) 등을 언급할 수 있지만, 티오펜 고리가 특히 바람직하다.
고리 B' 으로 표현되는 "이종환" 으로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 3 내지 12-원 이종환이 사용되고, 구체적으로는, 상기 일환식 이종환 외에, 방향족 융합 이종환 등이 사용된다.
방향족 융합 이종환식기로는, 예를 들면, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 쿠마린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 나프티리딘, 아크리딘, 티안트렌, 페녹사진, 페노티아진, 푸린, 잔틴, 잔텐, 프테리딘 등과 같은 8- 내지 12-원 방향족 융합 이종환 (바람직하게는, 상기 5- 또는 6-원 일환식 방향족 이종환이 벤젠 고리 또는 이종환 (여기서는 상기 5- 또는 6-원 일환식 방향족 이종환의 동일하거나 상이한 2 개의 이종환이 축합된다) 과 축합된 이종환) 등을 언급할 수 있다.
고리 B 로 표현되는 "일환식 동종환" 및 "일환식 이종환", 및 고리 B' 으로 표현되는 "동종환" 및 "이종환" 이 임의로 갖는 치환기로는, 상기 고리 A (고리 A') 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있다.
고리 B (고리 B') 로 표현되는 "동종환 또는 이종환" 이 가질 수 있는 바람직한 치환기로는, 예를 들면,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 히드록시기,
(iv) 니트로기,
(v) 임의 치환 아미노기 (예를 들면, (a) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, (b) C1 -6 알콕시기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬아미노기, (c) C6 -14 아릴옥시기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기, (d) C1 -6 알킬술포닐아미노기 및 (e) C7 -16 아르알킬-카르보닐아미노기 등),
(vi) 임의 치환 알킬기 (예를 들면, (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시기, (c) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기, (d) 카르복실기, C1-6 알콕시-카르보닐, C1 -6 알킬-아미노카르보닐, 시아노기, 할로겐 또는 카르복실-C1-6 알킬로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시, (e) 카르복실기 또는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐, (f) 카르복실기 또는 C1 -6 알콕시-카르보닐로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노, (g) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시, (h) 히드록시-C1 -6 알킬로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐옥시, (i) N-C1 -6 알킬-N-C7 -16 아르알킬아미노, (j) N-C1 -6 알킬-카르보닐-N-C7 -16 아르알킬-아미노, (k) C7 -16 아르알킬티오, (l) 아지드기, (m) 시아노기, (n) C1 -6 알콕시-카르보닐, (o) 히드록시기 등으로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기),
(vii) 임의 치환 C6 -14 아릴기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기(들), 카르복실기 등으로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기),
(viii) 임의 치환 C1 -6 알콕시기 (예를 들면, (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) C3 -7 시클로알킬기, (d) C7 -16 아르알킬옥시기, (e) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, (f) 카르복시기 또는 카르보닐기를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 (g) C6 -14 아릴카르보닐기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기),
(ix) 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기)
(x) 임의 치환 아릴옥시기 (예를 들면, (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 카르복실기, (d) 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, (e) 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, (f) 아미노기, (g) C1 -6 알콕시카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 히드록시 또는 C1 -6 알콕시를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기 (j) C1-6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 (k) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기),
(xi) 티올기,
(xii) 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기,
(xiii) C7 -16 아르알킬티오기,
(xiv) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환-티오기,
(xv) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기
(xvi) C1 -6 알킬술포닐기,
(xvii) 카르바모일기,
(xviii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xix) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기,
(xx) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기 등,
(xxi) 카르복실기 또는 C1 -6 알콕시카르보닐기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬-카르바모일기,
(xxii) 옥소기 등을 언급할 수 있다.
고리 B 가 임의로 갖는 더 바람직한 치환기에는, 예를 들면, 할로겐 원자, 임의 치환 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기(들), 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시 등으로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기), 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기), 임의 치환 아릴옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6-14 아릴옥시기), 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 및 C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기 등이 포함된다.
이들 중에서, 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기), 임의 치환 아릴옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, 아미노기, C1 -6 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기), 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 및 C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기가 바람직하다.
구체적으로는, (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6-14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기, (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기 및 (11) 할로겐 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기가 바람직하다.
고리 B 의 치환기는 고리 상 임의의 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이의 개수는 약 0 내지 4 개일 수 있다. 치환기의 개수는 바람직하게는 약 0 내지 3 개이다.
고리 B 가 질소 원자를 갖는 경우, 이는 4 차 암모늄 염을 형성할 수 있고, 예를 들면, 염은 할로겐 이온 (예를 들면, Cl-, Br-, I- 등), 황산 이온, 히드록시 이온 등과 같은 음이온과 함께 형성될 수 있다.
(3) R1, R2
R1 및 R2 는 각각 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다.
R1 또는 R2 로 표현되는 "임의 치환 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로는, 예를 들면, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 등을 언급할 수 있다. 이는 바람직하게는 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기이고, 특히 바람직하게는 알킬기이다.
"알킬기" 로는, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 것이 사용되고, 바람직하게는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 사용된다.
"알케닐기" 로는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등이 사용되고, 바람직하게는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 등이 사용된다.
"알키닐기" 로는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 등이 사용되고, 바람직하게는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐 등이 사용된다.
"시클로알킬기" 로는, 예를 들면, C3 -8 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 사용되고, 바람직하게는, 예를 들면, C3 -6 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 사용된다.
"아릴기" 로는, 예를 들면, 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 사용되고, 바람직하게는 예를 들면, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸 등이 사용된다.
R1 또는 R2 로 표현되는 "탄화수소기" 가 임의로 갖는 치환기로는, 구체적으로,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 히드록시기,
(iv) 상기 임의 치환 아미노기 (상기 고리 A 로 표현되는 "임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 임의로 갖는 "임의 치환 아미노기" 와 같은 것),
(v) 상기 임의 치환 알킬기 ("임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 임의로 갖는 "임의 치환 알킬기" 와 같은 것),
(vi) 상기 임의 치환 아르알킬옥시기 ("임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 임의로 갖는 "임의 치환 아르알킬옥시기" 와 같은 것),
(vii) 상기 임의 치환 C6 -14 아릴기 (상기 고리 A 로 표현되는 "임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 임의로 갖는 "임의 치환 C6 -14 아릴기" 와 같은 것),
(viii) 상기 임의 치환 C1 -6 알콕시기 (상기 고리 A 로 표현되는 "임의 치환된, 질소-함유 이종환" 이 임의로 갖는 "임의 치환 C1 -6 알콕시기" 와 같은 것),
(ix) 티올기,
(x) C1 -6 알킬티오기,
(xi) C7 -16 아르알킬티오기,
(xii) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환-티오기,
(xiii) C1 -6 알킬술포닐기,
(xiv) 카르바모일기,
(xv) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xvi) 상기 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기,
(xvii) 니트로기,
(xviii) 카르복실기,
(xix) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및
(xx) C1 -6 알킬-카르보닐기 등을 언급할 수 있다.
R1 및 R2 로서, 각각은 바람직하게는 수소 원자 또는 임의 치환 저급 알킬기이다.
"임의 치환 저급 알킬기" 로는, 예를 들면, 상기 "임의 치환 알킬기" 의 치환기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸) 등이 사용된다.
R1 및 R2 로는 수소 원자가 특히 바람직하다.
상기 고리 A 및 고리 B 가 관련된 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조,
또는 상기 고리 A' 및 고리 B' 이 관련된 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
로는, 상기 고리 A, 고리 B 및 Z 의 상기 바람직한 구현예를 조합한 것, 또는 상기 고리 A', 고리 B' 및 Z 의 상기 바람직한 구현예를 조합한 것이 사용된다. 구체적으로는,
등이 바람직하다.
더 구체적으로는, 하기 화학식
등이 바람직하다. 그 중에서도,
[식 중 R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 이 바람직하고,
이 특히 바람직하다.
부가적으로,
또한 바람직한 구현예이다.
특히 바람직한 구현예로는,
[식 중 Ra 및 Rb 는 각각 (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7-16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 또는 (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기이다] 을 언급할 수 있다.
(4) "X" 및 "Y"
X 는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다.
화학식 [I] 에서 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인 경우, X 는 원자수 1, 3 또는 4 의 임의 치환 스페이서이다.
X 또는 Y 에 포함되는 원소로는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 등으로부터 선택되는 이종 원자 등을 언급할 수 있다. 결합의 종류로는, 단일 결합 외에, 이중 결합 및 삼중 결합을 언급할 수 있다.
X 또는 Y 로 표현되는 "원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서" 의 "원자수 1 내지 6 의 스페이서" 로는, 구체적으로, 지방족 탄화수소기로 표현되는 -(CRX1RX2-)w- (식 중 RX1 및 RX2 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 동일하거나 상이한 치환기이며, w 는 "X" 또는 "Y" 에 대해 1 내지 6 의 정수이다), 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 이종 원자를 함유한 임의의 결합 형태, 예컨대 -NRX1-, -S-, -O-, -NRX1CO-, -CONRX1-, -CRX1RX2S-, -SCRX1RX2-, -OCRX1RX2-, -CRX1RX2O-, -NRX1NRX2-, -CRX1RX2CRX3RX4-, -NRX1SO2-, -SO2NRX1-, -CRX1CO-, -COCRX1-, -NRX1CRX2CRX3NRX4-, -CRX1-CO-NRX2-NRX3-, -NRX1CRX2CRX3NRX4-, -NRX1NRX2CSNRX3-, -NRX1NRX2CONRX3-, -RX1C=CRX2-, -N=N-, -CRX1=N-, -N=CRX1-, -NRX1-N=CRX2-, -NRX1-NRX2-CO-CRX3=CRX4-, -N=NCOCRX1RX2-, -N=NCSCRX1RX2-, -N=NCOCRX1RX2-, -N=NCONRX1-, -N=NCSNRX1- 등, 또는 이의 임의의 조합을 언급할 수 있다 (식 중 RX3 및 RX4 는 상기 RX1 및 RX2 에 대해 정의한 바와 같다).
Rx1-Rx4 로 표현되는 "치환기" 로는, 상기 R1 등으로 표현되는 "임의 치환 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것, 뿐만 아니라 옥소기, 티옥소기 등을 언급할 수 있다.
X 또는 Y 로 표현되는 "원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서" 의 "치환기" 로는, 예를 들면, 상기 R1 등으로 표현되는 "임의 치환 탄화수소기" 의 "치환기" 와 유사한 것, 뿐만 아니라 옥소기, 티옥소기 등을 언급할 수 있다. 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 바람직하게는 (1) 할로겐 원자, (2) i) 할로겐 원자, ii) C1 -6 알콕시기, iii) 니트로기, iv) 시아노기, v) 히드록시기, vi) 아미노기, vii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, viii) 카르복실기, ix) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 x) C1 -6 알킬-카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기, (3) 니트로기, (4) 시아노기, (5) 히드록시기, (6) 아미노기, (7) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, (8) 카르복실기, (9) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및 (10) C1 -6 알킬-카르보닐기 등으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기, 또는 옥소기 또는 티옥소기이다.
상기 언급된 것들 중에서, X 또는 Y 로는, 예를 들면, 화학식 -(CH2)n-X1-(CH2)m- [X1 은 O, NR3 (R3 는 수소 원자 또는 임의 치환 저급 알킬기이다), SO2 또는 CH2 이고, n 및 m 은 각각 0 내지 3 의 정수이고, n + m < 6 이다] 으로 표현되는 상기 임의 치환 스페이서 또는 임의 치환 C1 -6 알킬렌기가 바람직하다. 이들 중에서, 임의 치환 C1 -6 알킬렌기 (특히 메틸렌기) 가 바람직하고, 비치환 C1 -6 알킬렌기 (특히 메틸렌기) 가 특히 바람직하다.
(5) "고리 C (고리 C')"
고리 C 는 (1) 임의 치환 동종환 또는 (2) 하기 화학식으로 표현되는 고리 이외의 임의 치환 이종환이고
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다), 고리 C' 은 임의 치환 동종환 또는 이종환이다.
고리 C 또는 고리 C' 으로 표현되는 "동종환" 으로는, 고리 B' 으로 표현되는 상기 "동종환" 에 대해 예시된 것과 유사한 것이 사용된다. 이들 중에서, 6-원 동종환, 예컨대 벤젠 고리, 시클로헥산 고리 등이 바람직하고, 벤젠 고리 등이 특히 바람직하다.
고리 C 로 표현되는 "이종환" 으로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 3- 내지 12-원 이종환 (구체적으로는, 고리 B 에 대해 예시된 방향족 융합 이종환, 일환식 이종환), 바람직하게는 하기 화학식으로 표현되는 고리 이외의, 탄소 원자 외에 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유한 3- 내지 9-원, 바람직하게는 5- 내지 9-원, 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 이종환이 사용된다
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다). 구체적으로는, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 디히드로피라졸, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아진, 옥사진, 모르폴린, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이속사졸, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 푸란, 티오펜, 피란, 디옥산, 디히드로피란, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 쿠마린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 나프티리딘, 아크리딘, 티안트렌, 페녹사진, 페노티아진, 푸린, 잔틴, 잔텐, 프테리딘 등을 언급할 수 있다.
고리 C' 으로 표현되는 "이종환" 으로는, 상기 고리 B 로 표현되는 "이종환" 과 유사한 것이 사용된다.
상기 언급된 것들 중에서, 고리 C 또는 고리 C' 으로는, 예를 들면, (i) 탄소 원자 외에 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유한 6-원 질소-함유 이종환 (예를 들면, 피리딘, 피라진 고리 등) 또는 (ii) 탄소 원자 외에 1 개의 황 원자를 함유한 5-원 방향족 황-함유 이종환 (예를 들면, 티오펜 고리 등) 등을 언급할 수 있지만, 피리딘 고리가 특히 바람직하다.
고리 C (고리 C') 가 가질 수 있는 치환기로는, 상기 고리 A (고리 A') 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 사용된다. 이들 중에서,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 포르밀기,
(vi) 임의 치환 아미노기 (예를 들면, C1 -6 알콕시로 임의 치환되는 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 에톡시카르보닐 등), C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐-C1 -6 알킬-카르보닐 및 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 아미노기; 알킬기로 일- 또는 이-치환되는 아미노기 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (특히, 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노기); 포르밀아미노기, 피리미디닐메틸아미노기 등), 환식 아미노기 (예를 들면, 질소 원자 외에, 산소 원자, 황 원자 등으로부터의 1 내지 3 개의 이종 원자를 임의로 함유한 5- 내지 8-원 환식 아미노기 (예를 들면, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노기 등) 등), 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들면, 벤조일아미노기 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 등), 알킬술포닐아미노기 (예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노기 등과 같은 C1 -6 알킬술포닐아미노기 등),
(v) 임의 치환 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 아릴기, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알킬카르보닐옥시기, 이종환식기, 알킬술포닐아미노기, 우레이도기, 알킬우레이도기 및 이종환-카르보닐아미노기 등으로 임의 치환되는 알킬기 또는 시클로알킬기 등),
더 구체적으로는,
(a) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3 -8 시클로알킬기 등),
(b) 할로겐화 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 등),
(c) 각각 아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아미노메틸, 2-아미노에틸기 등),
(d) 각각 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸기 등),
(e) 각각 카르복실기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 카르복시메틸, 카르복시에틸기 등),
(f) 각각 C1 -6 알콕시-카르보닐기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, tert-부톡시카르보닐메틸기 등),
(g) 각각 히드록시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸기 등),
(h) 각각 C6 -14 아릴기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤질 등),
(i) 각각 C1 -6 알콕시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(j) 각각 C7 -16 아르알킬옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 벤질옥시메틸 등),
(k) 각각 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아세틸아미노메틸, 아세틸아미노에틸 등),
(l) 각각 C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 에톡시카르보닐아미노에틸, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기 등),
(m) 각각 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 아세틸옥시메틸기 등),
(n) 각각 이종환식기 (예를 들면, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 이종 원자를 함유한 5-또는 6-원 방향족 이종환식기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴 등) 로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 (예를 들면, 2-푸릴메틸기 등),
(o) 각각 C1 -6 알킬술포닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(p) 각각 우레이도기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(q) 각각 C1 -6 알킬-우레이도기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기,
(r) 각각 이종환식기 (예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 3- 내지 12-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 이종환식기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴 등, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기) -카르보닐아미노기로 치환되는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -8 시클로알킬기 등,
(vi) 임의 치환 아릴기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 아미노기, C1 -6 알콕시기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등 및 C1 -6 알킬-우레이도기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기),
(vii) C1 -6 알콕시로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬기,
(viii) 임의 치환 알콕시기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시-카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 C1 -6 알킬을 임의로 갖는 카르바모일기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기),
(ix) 각각 임의 치환되는, 아릴옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자 및 C1 -6 알콕시 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기), 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시, C1 -3 알킬렌디옥시 및 C6 -14 아릴 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기), 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식-옥시기, 포르밀옥시기, 아미노카르보닐옥시기, 모노- 또는 디-알킬아미노-카르보닐옥시기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노-카르보닐옥시기 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-카르보닐옥시기 등), 알킬카르보닐옥시기 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 등),
(x) 할로겐 원자로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기 (예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등),
(xi) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 임의 치환 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 (이는 예를 들면, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 니트로기, 카르복실기, C1 -6 알콕시기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등, 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1 -6 알킬카르바모일기, C6-14 아릴기, C1 -3 알킬렌디옥시기, 할로겐 원자 등으로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다) (예를 들면, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등),
(xii) 임의 치환 티올기 (예를 들면, 임의 할로겐화 알킬티오기 (예를 들면, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등과 같은, 불소, 염소 등과 같은 할로겐 원자로 임의 치환되는 C1 -6 알킬티오기 (특히 C1 -4 알킬티오기) 등)),
(xiii) 카르복실기,
(xiv) 임의 치환 카르보닐기 (예를 들면, 알콕시-카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐기 등과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐기 등), 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 등과 같은 C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐기 등), 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들면, 페녹시카르보닐기 등과 같은 C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 등), 알킬카르보닐기 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐기 등), 시클로알킬카르보닐기 (예를 들면, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐기 등과 같은 C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 등), 아릴-카르보닐기 (예를 들면, 벤조일기 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐기 등),
(xv) 임의 치환 카르바모일기 (예를 들면, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬-카르바모일기 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디부틸카르바모일기 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 등)),
(xvi) 임의 치환 술포닐기 (예를 들면, 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 등과 같은 C1 -6 알킬술포닐기 등), 시클로알킬술포닐기 (예를 들면, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐기 등과 같은 C3 -8 시클로알킬술포닐기 등), 아릴술포닐기 (예를 들면, 페닐술포닐, 나프틸술포닐기 등과 같은 C6 -14 아릴술포닐기 등), 아르알킬술포닐기 (예를 들면, 벤질술포닐기 등과 같은 C7-15 아르알킬술포닐기 등)),
(xvii) C1 -6 알킬-우레이도기 (예를 들면, 메틸우레이도),
(xviii) 니트로기
등이 바람직하고,
또한,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 임의 치환 아미노기 (예를 들면, C1 -6 알콕시를 임의로 갖는 C1 -6 알킬, C1-6 알킬-카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알콕시-카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐-C1 -6 알킬-카르보닐 및 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 아미노기; 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기),
(iv) 임의 치환 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, 아미노, C1 -6 알킬-카르보닐아미노, C1 -6 알킬술포닐아미노, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐아미노, C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐아미노, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 C1 -6 알킬-우레이도로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1-6 알킬기),
(v) 임의 치환 아릴기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 아미노, C1 -6 알콕시, 카르복실 및 C1 -6 알킬-우레이도로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기),
(vi) C1 -6 알콕시로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬기,
(vii) 임의 치환 알콕시기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시-카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 C1 -6 알킬을 임의로 갖는 카르바모일기 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기),
(viii) 임의 치환 아릴옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자 및 C1 -6 알콕시 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기),
(ix) 임의 치환 아르알킬옥시기 (예를 들면, 할로겐 원자, C1 -6 알콕시, C1 -3 알킬렌디옥시 및 C6 -14 아릴 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기),
(x) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식-옥시기,
(xi) 할로겐 원자로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기,
(xii) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기,
(xiii) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(xiv) 임의 할로겐화 알킬티오기,
(xv) 니트로기
등이 바람직하다.
고리 C (고리 C') 가 가질 수 있는 치환기로는, 예를 들면, 할로겐 원자, 임의 치환 알킬기 (예를 들면, 할로겐 원자, 아미노, C1 -6 알킬-카르보닐아미노, C1 -6 알킬술포닐아미노, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐아미노, C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐아미노, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 C1 -6 알킬-우레이도로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기), 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬티오기, 니트로기, 시아노기 등이 바람직하다.
이들 중에서, 특히, 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1 -6 알킬기 및 임의 할로겐화 C1 -6 알콕시기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기가 더 바람직하다.
고리 C 또는 고리 C' 의 치환기는 고리 상 임의의 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이의 개수는 약 0 내지 4 개일 수 있다. 치환기의 개수는 바람직하게는 약 0 내지 3 개이다.
고리 C 또는 고리 C' 이 질소 원자를 갖는 경우, 이는 4 차 암모늄 염을 형성할 수 있고, 예를 들면, 염은 할로겐 이온 (예를 들면, Cl-, Br-, I- 등), 황산 이온, 히드록시 이온 등과 같은 음이온과 함께 형성될 수 있다.
화학식 [I] 또는 [I'] 으로 표현되는 화합물로는, 앞서 언급된 각 기호의 바람직한 구현예를 임의로 조합한 화합물이 바람직하게 사용된다. 이들 중에서,
(1-1) 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 R4, R5, R6 및 R7 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) 시아노기,
(iv) 히드록시기,
(v) (a) C1 -6 알콕시기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬기, (b) C6 -14 아릴옥시기로 임의 치환되는 C1 -6 알킬-카르보닐기 및 (c) C1 -6 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 아미노기,
(vi) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시기, (c) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 (d) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기,
(vii) C6 -14 아릴기,
(viii) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) C3 -7 시클로알킬기, (d) C7 -16 아르알킬옥시기, (e) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, (f) 카르복시기를 임의로 갖는, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기, 및 (g) C6 -14 아릴카르보닐기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기,
(ix) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 카르복실기, (d) 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, (e) 카르복실기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기, (f) 아미노기, (g) C1-6 알콕시카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, (j) C1 -6 알콕시카르보닐기를 임의로 갖는 아미노-술포닐아미노기 및 (k) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기,
(x) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기,
(xi) 티올기,
(xii) C1 -6 알킬티오기,
(xiii) C7 -16 아르알킬티오기
(xiv) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환-티오기,
(xv) C1 -6 알킬술포닐기,
(xvi) 카르바모일기,
(xvii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노-티오카르보닐옥시기,
(xviii) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일-티오기,
(xix) 니트로기 또는
(xx) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기이고,
고리 C' 은
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) (a) C1 -6 알콕시를 임의로 갖는 C1 -6 알킬, (b) C1 -6 알킬-카르보닐, (c) C1-6 알킬술포닐, (d) C1 -6 알콕시-카르보닐, (e) C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐, (f) C1 -6 알콕시-카르보닐-C1 -6 알킬-카르보닐 및 (g) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 아미노기,
(iv) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알킬-카르보닐아미노, (c) C1 -6 알킬술포닐아미노, (d) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환-카르보닐아미노, (e) C1 -6 알콕시-카르보닐-카르보닐아미노기, (f) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 갖는 5- 내지 8-원 방향족 이종환-카르보닐아미노 및 (g) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기,
(v) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 아미노, (c) C1-6 알콕시 및 (d) 카르복실로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기,
(vi) C1 -6 알콕시로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬기,
(vii) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시, (c) C1 -6 알콕시-카르보닐, (d) 카르복실, (e) C1 -6 알킬로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기, (f) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기 및 (g) C1 -6 알킬을 임의로 갖는 카르바모일로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C1 -6 알콕시기,
(viii) (a) 할로겐 원자 및 (b) C1 -6 알콕시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기,
(ix) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시-카르보닐을 임의로 갖는 아미노, (c) C1-6 알콕시 및 (d) 카르복실로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기,
(x) (a) 할로겐 원자, (b) C1 -6 알콕시, (c) C1 -3 알킬렌디옥시 및 (d) C6 -14 아릴로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기,
(xi) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식-옥시기,
(xii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C6 -14 아릴옥시로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기,
(xiii) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환식기,
(xiv) C1 -6 알콕시-카르보닐기 및
(xv) C1 -6 알킬우레이도기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 이종환식기 또는 C6 -14 아릴 고리이며,
단 R3, R4, R5 및 R6 가 수소 원자인 경우, 고리 C' 은 상기 치환기(들)를 갖는, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 이종환 또는 방향족 고리이다], 또는
(1-2) 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 R8, R9, R10 및 R11 은 각각
(i) 수소 원자,
(ii) 카르복실을 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬옥시, 카르복실기를 임의로 갖는 C6-14 아릴-아미노카르보닐 또는 카르복실을 임의로 갖는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 임의 치환되는 C1 -6 알킬기,
(iii) 카르복실을 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(iv) 카르복실을 임의로 갖는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 또는
(v) C7 -16 아르알킬카르보닐로 임의 치환되는 아미노기이고,
C" 고리는
(i) (a) 할로겐 원자, (b) 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환 또는 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시, (c) 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬티오를 임의로 갖는 C1 -6 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환되는 C6 -14 아릴 고리, 또는
(ii) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 비-방향족 이종환을 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에, 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 5- 내지 8-원 방향족 이종환식기이다],
및 또한,
(2) 실시예 1 내지 415 의 화합물 등이 바람직하게 사용된다.
(6) 호변이성
또한, 화학식 [I] 로 표현되는 화합물 및 이의 염은 호변체를 생성하지만, 임의의 호변체가 본 발명에 포함되고, 화학식 [I] 로 표현되는 화합물 및 이의 염은 용매화물, 수화물, 비-용매화물 및 비-수화물 중 임의의 것일 수 있다.
(7) 상기 조합에 의해 생성되는 다양한 구조를 갖는 화합물에서, N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 및 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드는 제외된다.
본 발명은 또한 화학식 [I] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 [I] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염 및 이의 출발 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 하기 반응식 등에서 나타내는 방법으로 제조할 수 있다. 하기에서, "실온" 은 통상 0 내지 30 ℃ 를 의미하고, 반응식에 기재된 화학 구조식에서의 각 기호는 달리 명기하지 않는 한 앞서 정의한 바와 같은 의미이다. 화학식에서의 화합물은 염을 형성하는 구현예, 및 이러한 것으로서의 염을 포함하고, 예를 들면, 화합물 [I] 의 염과 유사한 것 등을 언급할 수 있다.
각 단계에서 수득한 화합물은 다음 반응에 대해 조 생성물로 또는 반응 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 또한 통상의 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해서 용이하게 정제될 수 있다.
반응식을 하기에 나타낸다. 식에서의 화합물이 시판되는 것일 때에는, 시판 제품을 그대로 사용할 수 있다.
[반응식 1]
[식 중 L 은 이탈기이고, 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 1)
화합물 [II] 를 화합물 [III] 로 아미드화하여 화합물 [I] 을 수득한다.
여기서, 화학식 [II] 로 표현되는 화합물에서 L 로 표현되는 이탈기로는, 예를 들면, 알콕시기 (C1 -6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시 등), 임의 치환 아르알킬옥시기 (니트로기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, 예컨대 벤질기, p-니트로벤질옥시기 등), 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등), 치환 술포닐옥시기 (예를 들면, C1 -6 알킬로 임의 치환되는 C1 -6 알킬 술포닐옥시기 또는 C6 -14 아릴 술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등), 아실옥시기 (C1 -6 알카노일옥시기 또는 C6 -14 아릴카르보닐옥시기, 예컨대 아세트옥시, 벤조일옥시 등), 이종 고리 또는 아릴기 (숙신이미드, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 4-니트로페닐 등) 로 치환되는 옥시기 등을 언급할 수 있다. 상기 반응에서, 화학식 [III] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 1 mol 의 화학식 [II] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol 의 양으로 사용한다.
상기 반응에서, 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드 등이 단독으로 또는 이들 2 종류 이상의 혼합 용매로서 사용될 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 예를 들면, 무기 염기 (수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산 수소염, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물, 나트륨 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알콕시드 등), 유기 염기 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 지방족 아민, 피리딘 등과 같은 방향족 아민 등) 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [II] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 10 mol, 바람직하게는 0.2 - 5 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행되고, 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
화학식 [II] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 에틸 4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-2-카르복실레이트는 문헌 [J. Org. Chem. Vol. 27, pp. 4672-4674 (1962)] 에 기재된 공지의 화합물이다.
고리 A 가 피리미딘 고리인 경우, 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
[반응식 2]
[식 중 Q1 및 Q2 는 각각 알콕시기, 히드록시기 또는 아미노기이고, Q3 는 산소 원자 또는 질소 원자이고, 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
Q1 또는 Q2 로 표현되는 알콕시기로는, 메톡시, 에톡시 등과 같은 C1 -6 알콕시기 등이 사용된다.
(단계 2)
Q1 이 NH2 인 경우, 목표 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 화합물 [IV] 및 화합물 [V] 로부터 제조할 수 있다. 여기서, 화학식 [V] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 1 mol 의 화학식 [IV] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol 의 양으로 사용할 수 있고, 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
[반응식 3]
[식 중 각 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 3)
Q1 이 알콕시인 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 화합물 [IV] 및 화합물 [Va] 로부터 제조할 수 있다. 여기서, 화학식 [Va] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 1 mol 의 화학식 [IV] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol 의 양으로 사용할 수 있다. 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 산을 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들면, 무기 산 (염산, 브롬산, 황산 등), 유기 산 (아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산 등) 등을 언급할 수 있다. 산의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [IV] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 50 mol, 바람직하게는 0.5 - 10 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행되고, 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
[반응식 4]
[식 중 각 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 4 및 단계 5)
목표 화합물은 화합물 [IV] 의 아미노기를 아실화하고, 수득한 화합물 [VI] 를 산 또는 염기의 존재 하에 고리화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 [IV] 의 화합물 [VI] 로의 아실화 반응을 위한 용매로는, 상기 단계들에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [IV] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 10 mol, 바람직하게는 0.2 - 5 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행되고, 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
화합물 [VI] 의 화합물 [IIa] 로의 고리화 반응을 위한 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 산을 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 산으로는, 상기 단계 3 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다. 산의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [VI] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 50 mol, 바람직하게는 0.5 - 10 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
[반응식 5]
[식 중 각 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 6 및 단계 7)
L1 이 OH 인 경우, 화합물 [IV] 를 고리화하여 옥사진 고리 화합물 [VII] 을 수득하고, 화합물 [VII] 을 암모니아 또는 암모늄 염으로 처리하여 화합물 [IIa] 를 수득한다. 화합물 [IV] 의 화합물 [VII] 으로의 옥사진 고리화 반응을 위한 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [IV] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 10 mol, 바람직하게는 0.2 - 5 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
화합물 [VII] 으로부터 축합 피리미딘 화합물 [IIa] 를 수득하는 반응을 위한 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
화합물 [I] 의 제조에 있어서, 고리 B 가 이탈기 L2 를 갖는 경우, 화합물은 친핵성 치환 반응으로도 제조할 수 있다.
[반응식 6]
[식 중 L2 는 이탈기이고, R 은 고리 B 가 임의로 갖는 치환기이고, 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 8)
이탈기 L2 로는, 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등), 알콕시기 (C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시 등), 아실기 (C1 -6 알카노일기 또는 C6 -14 아릴카르보닐기, 예컨대 아세틸, 벤조일 등) 등을 언급할 수 있다. 친핵제로는, 아민, 알콕시드 및 탄소 친핵제를 언급할 수 있다.
상기 반응에서, 화학식 [VIII] 으로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 1 mol 의 화학식 [Ib] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol 의 양으로 사용할 수 있다. 반응 용매로는, 상기 단계들에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [VIII] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 10 mol, 바람직하게는 0.2 - 5 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
고리 A 가 피리딘인 경우, 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
[반응식 7]
[식 중 R12, R13, R14 은 동일하거나 상이하고, 각각 C1 -3 알킬이며, 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다].
(단계 9)
융합 피리딘 고리 화합물 [IIa] 는 화합물 [IX] 및 화합물 [X] 으로부터 제조할 수 있다.
상기 반응에서, 화학식 [X] 으로 표현되는 화합물 또는 이의 염은 1 mol 의 화학식 [IX] 으로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol 의 양으로 사용할 수 있다. 반응 용매로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 또한, 반응은 염기를 첨가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 염기로는, 상기 단계 1 에 대해 예시한 것과 유사한 것을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 다르지만, 1 mol 의 화학식 [IX] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 대해, 일반적으로는 0.1 - 10 mol, 바람직하게는 0.2 - 5 mol 이다. 반응은 일반적으로, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 화합물의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 약 1 - 96 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
앞서 언급한 각각의 반응에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 경우, 이러한 기들은 펩티드 화학 등에서 통상적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 경우, 필요하다면, 반응 후 이러한 보호기를 제거하여 목표 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 보호기는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), edited by Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by Wiley-Interscience] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 도입 또는 제거할 수 있다.
상기 반응들에는 하나 이상의 공지된 가수분해 반응, 탈보호화 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 산화 반응, 고리화 반응, 탄소 사슬 신장 반응 및 치환기 교환 반응을 요구에 따라 추가로 조합할 수 있고, 이로써 또한 화합물 [I] 을 제조할 수 있다.
화합물 [I] 은 공지의 수단, 예컨대 상 이동, 농축, 용매 추출, 분별, 액체 전환, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등으로 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 이 유리된 화합물로서 수득되는 경우에는, 이를 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서 목표 염으로 전환시킬 수 있고, 이것이 역으로 염으로서 수득되는 경우에는, 이를 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서 유리된 형태 또는 상이한 목표 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 [I] 의 염으로는, 예를 들면, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 금속 염의 바람직한 예로는, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등을 언급할 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 언급할 수 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 언급할 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 언급할 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면, 아스파트산, 글루탐산 등과의 염을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 약학적 허용성 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 내부에 산성 관능기를 갖는 경우에는, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등, 암모늄 염 등을, 그리고 화합물이 내부에 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 은 프로드러그로서 사용될 수 있고, 이러한 프로드러그는 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응 결과, 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 따라서, 화합물은 효소적 산화, 환원, 가수분해 등, 또는 위산으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된다.
화합물 (I) 의 프로드러그로는, 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용시킴으로써 수득한 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등에 적용시킴으로써 수득한 화합물); 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화에 적용시킴으로써 수득한 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용시킴으로써 수득한 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시킴으로써 수득한 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화 및 메틸아미드화 등에 적용시킴으로써 수득한 화합물) 등을 언급할 수 있다.
이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해서 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는, 문헌 [Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co.] 에 기재된 바와 같이, 생리학적 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그 (이하 화합물 [I] 로 약칭함) 는 우수한 MMP 저해 활성, 특히 MMP-13 저해 활성을 가진다.
또한 본 발명의 화합물 [I] 은 낮은 독성을 나타내고 안전하다.
따라서, 우수한 MMP 저해 작용, 특히 MMP-13 저해 작용을 갖는 본 발명의 화합물 [I] 은, 포유류 (예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서의 모든 MMP 관련 질환, 예컨대 관절 질환 (예를 들면, 골관절염, 류머티즘성 관절염 (관절 류머티즘) 등), 골다공증, 암 (예를 들면, 종양 등, 예컨대 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결직장암 (결장암, 직장암, 항문암), 식도암, 십이지장암, 두부 및 경부암 (혀암, 인두암, 후두암), 뇌종양, 신경초종, 비-소세포 폐암, 폐 소세포 암종, 간암, 신장암, 담도암, 자궁암 (내막암, 경부암), 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 임파종, 악성 흑색종, 갑상선암, 오스테옹커스 (osteoncus), 혈관섬유종, 망막 육종, 음경암, 소아 고형 종양, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), AIDS 에 의해 야기되는 카포시 육종, 상악동 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 자궁근종, 골아세포종, 골육종, 연골육종, 암성 중피종, 백혈병 등과 같은 원발성, 전이성 또는 재발성 종양 등), 치주 질환, 각막 궤양, 만성 궤양, 병리학적 골 재흡수 (파제트병 (Paget's disease) 등), 신염, 혈관신생, 동맥류, 동맥경화증, 기종, 만성 폐색생 폐 질환 (COPD), 간경변, 자가면역 질환 (크론병 (Crohn's disease), 쇼그렌병 (Sjogren's disease) 등), 암의 침윤 또는 전이 등의 예방 또는 치료를 위한 안전한 약물로, 또는 피임약으로, 특히 골관절염 또는 류머티즘성 관절염의 예방 또는 치료를 위한 약물로 유용하다.
본 발명의 화합물 [I] 을 포함하는 약제는 분말, 과립, 정제, 캡슐 등의 임의의 고체 제제, 및 시럽, 에멀션, 주사액 등의 임의의 액체 제제일 수 있다.
본 발명의 약제는 제조할 제제의 형태에 따라, 임의의 통상적인 방법, 예를 들면, 혼합, 반죽, 과립화, 정제화, 코팅, 살균, 유화 등으로 제조할 수 있다. 이러한 약제의 제조를 위해서, 예를 들면, 일본 약전의 약제에 대한 원칙 중 각 항목을 참조할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 약제는 활성 성분 및 생물분해성 중합체 화합물을 함유한 서방성 제제로 제형화될 수 있다. 서방성 제제는 JP-A-9-263545 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 약제에서, 화합물 [I] 의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 제제의 총 중량에 대해, 일반적으로는 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.
본 발명의 화합물 [I] 을 상기 약제로 사용하는 경우, 이는 단독으로, 또는 통상의 방법에 의해 적절한 약리학적 허용성 담체, 예컨대 부형제 (예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 등), 결합제 (예를 들면, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들면, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석 등), 붕해제 (예를 들면, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 활석 등), 희석제 (예를 들면, 주사용수, 생리 식염수 등) 및, 필요하다면, 첨가제 (예를 들면, 안정화제, 보존제, 착색제, 향료, 용해 보조제, 유화제, 완충제, 등장제 등) 등과의 혼합물로 사용된다. 상기 화합물은 분말, 미립, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 고체 제제, 또는 주사액 등과 같은 액체 제제로 제형화될 수 있고, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 추가로, 화합물 [I] 은 국소 투여용 제형의 형태로 투여되거나, 관절 질환이 있는 환부에 직접 투여될 수 있다. 후자의 경우에는, 주사가 바람직하다. 화합물 [I] 은 또한 국소 투여용 비경구 제형 (예를 들면, 근육 내, 피하, 장기 내 및 현장 (관절 부근) 경로 주사용 제형, 임플란트, 과립, 분말과 같은 고체형, 현탁액과 같은 액체형, 연고 등) 으로 투여될 수 있다.
예를 들면, 실제 주사용 제형은 화합물 [I] 을 분산제 (예를 들면, 계면활성제, 예컨대 Tween 80, HCO-60 등, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 다당류, 예컨대 히알루론산, 폴리소르베이트 등), 보존제 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장제 (예를 들면, 염화 나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들면, 탄산 칼슘 등), pH 조정제 (예를 들면, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등) 등과 함께 수성 현탁액 중에서 혼합함으로써 수득할 수 있다. 추가로, 이로써 수득한 제형을 참기름 또는 옥수수유와 같은 식물 기원의 오일과 함께, 또는 이의 레시틴과 같은 인지질 또는 중간 사슬 트리글리세리드 (예를 들면, Miglyol 812 등) 와의 혼합물과 함께 오일 중 현탁액으로서 분산시킴으로써, 실제로 사용가능한 제형을 제조한다.
특히, 국소 투여를 위해 이러한 제형을 관절 질환을 겪는 환자의 관절강에 직접 투여하는 경우에는, 분산 매질로서의 주사용 히알루론산 제제 (예를 들면, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 제품; Arts) 중에 화합물 [I] 을 분산시킴으로써 제형을 제조할 수 있다. 분산 매질에 사용된 히알루론산은 이의 비-독성 염일 수 있고, 예에는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 염, 또는 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 염이 포함되지만, 나트륨 염이 특히 바람직하다. 히알루론산 또는 이의 비-독성 염의 분자량은 약 200,000 내지 약 5,000,000 (점도법으로 측정함), 바람직하게는 약 500,000 내지 약 3,000,000, 더 바람직하게는 약 700,000 내지 2,500,000 이다.
상기 분산액 중 히알루론산 또는 히알루론산 나트륨의 최종 농도는, 다양한 취급 및 투여 등의 용이성 측면에서, 점도에 대해 적절하게는 1% (W/V) 미만, 바람직하게는 약 0.02 내지 1% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1 내지 1% (W/V) 이다.
분산 매질은 그 자체로 공지된 방법에 의해서 pH 조정제, 국소 마취제, 항생물질, 용해제, 등장제, 항-흡착제, 글리코사미노글리칸, 다당류 등을 함유할 수 있다. 바람직한 예에는 만니톨, 소르비톨, 식염, 글리신, 아세트산 암모늄, 또는 어떠한 실질적인 약리학적 작용도 나타내지 않고 체액에 투여될 수 있는 수성 단백질이 포함된다. 글리코사미노글리칸에는 히알루론산, 콘드로이틴, 황산 콘드로이틴 A, 황산 콘드로이틴 C, 황산 데르마탄, 헤파린, 황산 헤파란, 황산 케라탄 등이 포함된다. 다당류에는 아르긴산과 같은 산성 다당류가 포함된다.
상기 수성 단백질은 물, 생리 식염수 또는 완충액에 용해되는 임의의 것일 수 있고, 예에는 인간 혈청 알부민, 인간 혈청 글로불린, 콜라겐, 젤라틴 등이 포함된다. pH 조정제에는, 예를 들면, 글리신, 아세트산 암모늄, 시트르산, 염산, 수산화 나트륨 등이 포함된다. 국소 마취제에는, 예를 들면, 클로로부탄올, 염산 자일로카인 등이 포함된다. 항상물질에는, 예를 들면, 겐타미신 등이 포함된다. 용해제에는, 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 등이 포함된다. 등장제에는, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 염화 나트륨 등이 포함된다. 항-흡착제에는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 등이 포함된다.
또한, 분산 매질이 수성 단백질을 함유하는 경우, 단일 투여용 제제 중 수성 단백질의 함량은 바람직하게는 0.05 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.5 내지 20 mg, 훨씬 더 바람직하게는 0.75 내지 10 mg 이다. 이러한 제제는 인산 또는 이의 염 (예를 들면, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등) 을 함유할 수 있다.
주사용 제제가 인산 또는 이의 염을 함유하는 경우, 주사용 제제 중 인산 나트륨 또는 인산 칼륨의 농도는 약 0.1 mM 내지 500 mM, 바람직하게는 약 1 mM 내지 100 mM 이다.
제제의 살균은 전체 제조 공정을 무균 조건 하에 가동시키고, γ-선으로 살균하고, 보존제를 첨가하는 등에 의해서 수행할 수 있지만, 구체적으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 예방 및 치료제는 다른 작용제와 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 [I] 을 관절 질환 치료제로 사용하는 경우에는, 이를 (i) 시클로옥시게나아제 저해제 (Cox-I 또는 Cox-II 저해제), (ii) 질환-변형 항-류머티즘성 약물 및 면역 억제제, (iii) 생물학적 제형, (iv) 진통제 및 항-염증제, (v) 골 질환 치료제, (vi) p38MAP 키나아제 저해제 및/또는 TNF-α 생성 저해제의 저해제, 또는 (vii) c-JUN N-말단 키나아제 (JNK) 저해제와 조합하여 사용할 수 있다. 추가로, 화합물 [I] 을 항암제로 사용하는 경우에는, 이를 (viii) 다른 항암제와 조합하여 사용할 수 있다.
(i) 시클로옥시게나아제 저해제 (Cox-I 또는 Cox-II 저해제) 에는, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등과 같은 살리실산 유도체, 디클로페낙, 인도메타신, 록소프로펜 등이 포함된다.
(ii) 질환-변형 항-류머티즘성 약물 및 면역 억제제에는, 예를 들면, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 프로그라프, 술파살라진, D-페니실아민, 경구 금속성 작용제, T-세포 분화 조절제 등이 포함된다.
(iii) 생물학적 제형에는, 예를 들면, 단일클론 항체 (예를 들면, 항-TNF-α 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL-6 항체, 항-ICAM-I 항체, 항-CD4 항체 등), 가용성 수용체 (예를 들면, 가용성 TNF-α 수용체 등), 단백질성 리간드 (IL-1 수용체 길항제 등) 등이 포함된다.
(iv) 진통제 및 항-염증제에는, 예를 들면, 중추 작용성 진통제 (예를 들면, 모르핀, 코데인, 펜타조신 등), 스테로이드 (예를 들면, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등), 항-염증성 효소 (예를 들면, 브로멜라인, 리소자임, 프록타아제 등) 등이 포함된다.
(v) 골 질환 (예를 들면, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 파제트병, 경련성 척수염, 만성 류머티즘성 관절염, 변형 슬관절염에서의 관절 조직 파괴 및 이의 유사 질환 등) 치료제에는, 예를 들면, 칼슘 제제 (예를 들면, 탄산 칼슘 등), 칼시토닌 제제, 비타민 D 제제 (예를 들면, 알파-칼시돌, 등), 성호르몬 (예를 들면, 에스트로겐, 에스트라디올 등), 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불소 화합물 (예를 들면, 불화 나트륨 등), 비타민 K2, 골 형성 단백질 (BMP), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유도성 성장 인자 (PDGF), 전환 성장 인자 (TGF-β), 인슐린형 성장 인자-1 및 -2 (IGF-1 및 -2), 부갑상선 호르몬 (PTH) 등이 포함된다.
(vi) p38MAP 키나아제 저해제 및/또는 TNF-α 생성 저해제에는, 예를 들면, WO98/57966, WO98/56377, WO98/25619, WO98/07425, WO98/06715, US5739143, WO97/35855, WO97/33883, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25046, WO96/10143, WO96/21654, WO95/07922, WO00/09525, WO99/17776, WO99/01131, WO98/28292, WO97/25047, WO97/25045, US5658903, WO96/21452, WO99/18942, US5756499, US5864036, US6046208, US5716955, US5811549, US5670527, US5969184, WO00/31072, WO00/31063, WO00/20402, WO00/18738, WO00/17175, WO00/12497, WO00/12074, WO00/07991, WO00/07980, WO00/02561, US6096711, WO99/64400, WO99/61440, WO99/59959, WO99/58523, WO99/58502, WO99/57101, WO99/32111, WO99/32110, WO99/26657, WO99/20624, WO99/18942, WO99/15164, WO99/00357, WO98/52940, WO98/52937, WO98/52558, WO98/06715, WO97/22256, WO96/21452, WO00/43366, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/41505, WO00/40243, WO00/34303, WO00/25791, WO00/17204, WO00/10563, US6080546, WO99/61426, WO99/32463, WO99/32121, WO99/17776, WO98/28292, WO98/27098, WO98/25619, WO98/20868, WO97/35855, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25047, WO97/25046, WO97/25045, US5658903, WO96/40143, WO96/21654, WO00/55153, WO00/55120, WO00/26209, US6046208, US5756499, US5864036, JP-A-2000-86657, WO99/59960, WO99/21859, WO99/03837, WO99/01449, WO99/01136, WO99/01130, US5905089, WO98/57966, WO98/52941, WO98/47899, WO98/07425, WO97/33883, WO00/42213, WO99/58128, WO00/04025, WO00/40235, WO00/31106, WO97/46228, WO00/59904, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/10563, WO00/64894, WO99/61426, WO99/32463, US6002008, WO98/43960, WO98/27098, WO97/35856, WO97/35855, WO96/22985 및 JP-A-61-145167 의 공보에 기재된 화합물이 포함된다.
(vii) JNK 저해제에는, 예를 들면, WO00/35906, WO00/35909, WO00/35921, WO00/64872, WO00/75118 및 WO02/62792 의 공보에 기재된 화합물이 포함된다.
(viii) 항암제에는, 예를 들면, 6-O-(N-클로로아세틸카르바모일)푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르티노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리틸리틴, 염산 독소루비신, 염산 아크라루비신, 염산 블레오마이신, 황산 헤프로마이신, 황산 빈크리스틴, 황산 빈블라스틴, 염산 이리노테칸, 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판, 티오테파, 염산 프로카르바진, 시스플라틴, 아자티오프린, 메르캅토푸린, 테가푸르, 카르모푸르, 시타라빈, 메틸 테스토스테론, 프로피온산 테스토스테론, 테스토스테론 에난테이트, 메피티오스탄, 포스페스트롤, 아세트산 클로르마디논, 아세트산 루프로렐린, 아세트산 부세렐린 등이 포함된다.
조합하여 사용하는 경우에, 화합물 [I] 및 조합 약물의 투여 간격은 구체적으로 제한되는 것은 아니다. 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물, 및 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물은 투여 대상에게, 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 조합용 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량에 따라 결정할 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환의 유형, 조직화 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
조합을 위한 투여 형태가 구체적으로 제한되는 것은 아니고, 화합물 [I] 및 조합용 약물을 투여 시에 조합할 수도 있다. 이러한 투여 형태에는, 예를 들면, (1) 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물과 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 동시에 제형화함으로써 수득할 수 있는 단일 제제의 투여; (2) 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물 및 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 별도로 제형화함으로써 수득할 수 있는 2 개의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여; (3) 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물과 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 별도로 제형화함으로써 수득할 수 있는 2 개의 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 시간 간격을 둔 투여; (4) 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물과 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 별도로 제형화함으로써 수득할 수 있는 2 개의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여; (5) 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물과 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물을 별도로 제형화함으로써 수득할 수 있는 2 개의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 시간 간격을 둔 투여 (예를 들면, 화합물 [I] 또는 이의 약학적 조성물 다음에 조합용 약물 또는 이의 약학적 조성물의 순서로 투여, 또는 이의 역순으로 투여) 등이 포함된다.
본 발명의 조합에서 화합물 [I] 과 조합용 약물에 대한 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환의 유형 등에 따라 적당하게 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합에 존재하는 화합물 [I] 의 함량은 제제의 유형에 따라 달라질 수 있지만, 전체 제제에 대해, 전형적으로는 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 조합에 존재하는 조합용 약물의 함량은 제제의 유형에 따라 달라질 수 있지만, 전체 제제에 대해, 전형적으로는 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 조합에 존재하는 담체와 같은 첨가제의 함량은 제제의 유형에 따라 달라질 수 있지만, 전체 제제에 대해, 전형적으로는 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량% 이다.
화합물 [I] 및 조합용 약물이 각각 별도로 제형화되는 경우, 동일한 함량을 사용할 수 있다.
투여량은 화합물 [I] 또는 이의 약학적 허용성 염의 유형, 투여 경로, 증상, 환자의 연령에 따라 달라질 수 있지만, 성인 골관절염 환자에게 경구 투여하는 경우, 예를 들면, 체중 1 kg 당 화합물 [I] 의 1 일 투여량은 약 0.005 내지 50 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 10 mg, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 4 mg 이고, 이는 1 내지 3 회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 서방성 제형인 경우, 투여량은 화합물 [I] 의 유형 및 함량, 제형의 유형, 약물 방출 지속기간, 투여 대상 동물 (예를 들면, 인간, 래트, 마우스, 고양이, 개, 토끼, 소, 돼지 등과 같은 포유류) 및 투여 목적에 따라 달라질 수 있지만, 비경구 투여의 경우에, 제제로부터의 방출량은 바람직하게는 1 주일 당 화합물 [I] 의 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 이다.
조합용 약물에 대해서, 투여량은 부작용이 발생하지 않는 범위 내 임의 수준으로 설정할 수 있다. 조합용 약물에 대한 1 일 투여량은 증상의 정도, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 및 민감성, 투여 시간 및 간격, 약제의 특성, 제형, 유형, 활성 성분의 유형 등에 따라 달라질 수 있고, 구체적으로 제한되는 것은 아닐 수 있다. 그러나, 예를 들면, 포유류에 경구 투여 시의 약물 투여량은 체중 1 kg 당 전형적으로는 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 이는 전형적으로는 1 내지 4 회로 나누어 투여된다.
본 발명의 조합용 작용제를 투여하는 경우에는, 화합물 [I] 및 조합용 약물을 동시에 투여할 수도 있고; 조합용 약물을 먼저 투여한 다음, 화합물 [I] 을 투여할 수도 있고; 또는 화합물 [I] 을 먼저 투여한 다음, 조합용 약물을 투여할 수도 있다. 투여를 시간 간격을 두고 수행하는 경우, 시간 간격은 투여되는 유효 성분, 제형, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조합용 약물을 먼저 투여하는 경우에는, 화합물 [I] 을 조합용 약물의 투여 시점으로부터 1 분 내지 3 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 내에, 더 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여할 수 있다. 화합물 [I] 을 먼저 투여하는 경우에는, 조합용 약물을 화합물 [I] 의 투여 시점으로부터 1 분 내지 1 일 내에, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 내에, 더 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 내에 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 독성이 낮고, 따라서 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 이하에 제시되는 실시예의 화합물은 경구 투여 시 우수한 흡수성을 나타내고, 따라서 경구용 제제로 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I], 이의 염 및 이의 프로드러그는 우수한 MMP 저해 작용, 특히 MMP-13 저해 작용을 갖기 때문에, 모든 MMP 관련 질환, 예컨대 관절 질환 (골관염, 류머티즘성 관절염 등), 골다공증, 암, 치주 질환, 각막 궤양, 만성 궤양, 병리학적 골 재흡수 (파제트병 등), 신염, 혈관신생, 동맥류, 동맥경화증, 기종, 만성 폐색생 폐 질환 (COPD), 간경변, 자가면역 질환 (크론병, 쇼그렌병 등), 암의 침윤 또는 전이 등의 예방 또는 치료를 위한 안전한 약물로, 또는 피임약으로 유용하다.
본 발명을 실시예 및 참고예를 참고하여 이하에서 자세하게 설명한다. 본 발명은 상기 예에 의해서 임의 방식으로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 변형될 수 있다.
각 실시예에서 컬럼 크로마토그래피에서의 용리는 달리 명기하지 않는 한, TLC (박막 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행하였다. TLC 는 Merck 에서 제조한 60F254 를 TLC 플레이트로 사용하여 수행하였다. 검출은 UV 검출기나 포스포몰리브덴산 또는 닌히드린 시약으로의 발색에 의해 수행하였다. Merck 에서 제조한 실리카 겔 60 (70 내지 230 메쉬 크기) 을 컬럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔로 이용하였다. Merck 에서 제조한 60F254 플레이트는 분취용 TLC 플레이트로 이용하였다. 본원에서 언급되는 실온은 전형적으로 약 10 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도를 의미한다.
NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 VARIAN 모델 Gemini-200 분광계 (1H-NMR: 200 MHz 또는 300 MHz) 또는 BRUKER 모델 DPX300 (1H-NMR: 300 MHz) 을 사용하여 측 정하였다. 내부 표준은 테트라메틸실란이었고, 모든 δ 값은 ppm 으로 표현되었다. 본원에서 사용되는 약어를 이하에 기재하였다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드, THF: 테트라히드로푸란, EtOH: 에탄올, DMA: N,N-디메틸아세트아미드, CDCl3: 중수소화 클로로포름, DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드, Hz: 헤르츠, J: 커플링 상수, m: 다중선, q: 4 중선, t: 3 중선, d: 2 중선, s: 단일선, br: 광폭, dd: 2 중 2 중선, dq: 2 중 4 중선.
실시예 1
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (25 mL) 중의, Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.42 g, 6.53 mmol) 의 용액에 3-메톡시벤질아민 (1.19 g, 8.71 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.89 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 칼륨 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (1.09 g, 54%) 을 수득하였다.
용융점: 186-189 ℃
실시예 15 를 제외한 하기 실시예 2 내지 실시예 53 은 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 2
N-({6-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-3-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 1-{6-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-3-일}메탄아민 (WO 2003091242 A1 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 208-209 ℃
실시예 3
4-옥소-N-{[4-(페닐옥시)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-페녹시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 178-179 ℃
실시예 4
4-옥소-N-{[3-(페닐옥시)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-페녹시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 189-190 ℃
실시예 5
N-(비페닐-4-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-페닐벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였 다.
용융점: 210-211 ℃
실시예 6
N-(비페닐-3-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-페닐벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 175-176 ℃
실시예 7
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-플루오로벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 211-214 ℃
실시예 8
N-(비페닐-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-페닐벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 182-183 ℃
실시예 9
4-옥소-N-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-(트리플루오로메톡시)벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 198-200 ℃
실시예 10
4-옥소-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-(트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 224-225 ℃
실시예 11
N-[(3-메틸페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-메틸벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 184-185 ℃
실시예 12
N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 234-235 ℃
실시예 13
N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 [(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 186-189 ℃
실시예 14
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 169-172 ℃
실시예 15
N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 53 에서 수득한 1,1-디메틸에틸 {[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (1.50 g, 3.67 mmol) 를 4N 염화 수소/에틸 아세테이트 중에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (1.25 g, 99%) 로서 수득하였다.
용융점: 287-290 ℃
실시예 16
N-[(2-{[3-메틸-3-(메틸옥시)부틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 47 에서 수득한 [(2-{[3-메틸-3-(메틸옥시)부틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 166-167 ℃
실시예 17
N-({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 35 에서 수득한 ({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 167-168 ℃
실시예 18
N-[(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 45 에서 수득한 [(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 154-155 ℃
실시예 19
N-[(2-{[3-(메틸옥시)프로필]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 79 에서 수득한 4-(아미노메틸)-N-[3-(메틸옥시)프로필]피리딘-2-아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 189-191 ℃
실시예 20
4-옥소-N-{[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 75 에서 수득한 {[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 215-216 ℃
실시예 21
N-[(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 33 에서 수득한 [(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 196-197 ℃
실시예 22
N-[(2-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 81 에서 수득한 4-(아미노메틸)-N-[3-(에틸옥시)프로필]피리딘-2-아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 149-150 ℃
실시예 23
N-{[2-({3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}아미노)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 83 에서 수득한 4-(아미노메틸)-N-{3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}피리딘-2-아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 162-163 ℃
실시예 24
4-옥소-N-{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 77 에서 수득한 {[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 255-257 ℃
실시예 25
N-({2-[(푸란-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 37 에서 수득한 ({2-[(푸란-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 162-163 ℃
실시예 26
4-옥소-N-({2-[(페닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 49 에서 수득한 ({2-[(페닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 179-180 ℃
실시예 27
N-({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 71 에서 수득한 ({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 204-205 ℃
실시예 28
N-[(2-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 73 에서 수득한 [(2-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-191 ℃
실시예 29
4-옥소-N-({3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 85 에서 수득한 1-{3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 161 ℃
실시예 30
N-[(3-모르폴린-4-일페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 94 에서 수득한 1-(3-모르폴린-4-일페닐)메탄아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 253-254 ℃
실시예 31
N-[(3-시아노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-(아미노메틸)벤조니트릴 (FR 1582452 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 232 ℃
실시예 32
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 31 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로-2H-피란- 4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 196-197 ℃
실시예 33
4-옥소-N-({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 39 에서 수득한 ({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 176-178 ℃
실시예 34
N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 57 에서 수득한 {[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 192-195 ℃
실시예 35
4-옥소-N-{[3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)페닐]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 93 에서 수득한 6-[3-(아미노메틸)페닐]-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 299-300 ℃
실시예 36
N-{[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 55 에서 수득한 {[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 148-149 ℃
실시예 37
N-({2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 59 에서 수득한 ({2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 176-177 ℃
실시예 38
N-[(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 51 에서 수득한 [(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 179-180 ℃
실시예 39
N-[(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로 퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 53 에서 수득한 [(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 212-213 ℃
실시예 40
4-옥소-N-({2-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 67 에서 수득한 ({2-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 166-171 ℃
실시예 41
4-옥소-N-({2-[(피리딘-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 65 에서 수득한 ({2-[(피리딘-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 186-188 ℃
실시예 42
4-옥소-N-({2-[(피리딘-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 63 에서 수득한 ({2-[(피리딘-4-일메틸)옥시] 피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 230-231 ℃
실시예 43
N-[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 41 에서 수득한 [(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 176-179 ℃
실시예 44
N-[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 43 에서 수득한 [(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 198-202 ℃
실시예 45
N-({2-[(비페닐-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 61 에서 수득한 ({2-[(비페닐-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 209-211 ℃
실시예 46
N-{[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 69 에서 수득한 {[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 153-157 ℃
실시예 47
N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-194 ℃
실시예 48
N-(4-모르폴린-4-일부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-(4-아미노부틸)모르폴린 (Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(24), 3915-3925 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 114-117 ℃
실시예 49
N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 N-(3-아미노프로필)모르폴린을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 163-164 ℃
실시예 50
N-{2-[3-(메틸옥시)페닐]에틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-(3-메톡시페닐)에틸아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 143-148 ℃
실시예 51
N-{[3-(에틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 87 에서 수득한 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 181 ℃
실시예 52
메틸 5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜타노에이트
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 91 에서 수득한 메틸 5-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}펜타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 133-134 ℃
실시예 53
1,1-디메틸에틸 {[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바메이트
3-메톡시벤질아민 대신 t-부틸 N-[3-(아미노메틸)벤질]카르바메이트를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 180-183 ℃
하기 실시예 54 내지 66 은 참고예 7 에서 수득한 에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 54
6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 177-179 ℃
실시예 55
6-플루오로-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 192-194 ℃
실시예 56
6-플루오로-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카 르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 187-189 ℃
실시예 57
6-플루오로-N-({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 35 에서 수득한 ({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 179-184 ℃
실시예 58
6-플루오로-N-[(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 45 에서 수득한 [(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 134-135 ℃
실시예 59
6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일 메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 181-183 ℃
실시예 60
6-플루오로-4-옥소-N-{[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 75 에서 수득한 {[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 173-175 ℃
실시예 61
6-플루오로-N-({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 71 에서 수득한 ({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 216-217 ℃
실시예 62
6-플루오로-4-옥소-N-({3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 85 에서 수득한 1-{3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 169-170 ℃
실시예 63
6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 31 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 180-184 ℃
실시예 64
6-플루오로-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 [(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 171-173 ℃
실시예 65
N-{[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 69 에서 수득한 {[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 199-201 ℃
실시예 66
N-{[3-(에틸옥시)페닐]메틸}-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 87 에서 수득한 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 175-176 ℃
하기 실시예 67 내지 82 는 참고예 8 에서 수득한 에틸 6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 67
6-(메틸옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 174-176 ℃
실시예 68
6-(메틸옥시)-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 223-226 ℃
실시예 69
6-(메틸옥시)-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2- 카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 221-223 ℃
실시예 70
N-({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 35 에서 수득한 ({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 226-228 ℃
실시예 71
6-(메틸옥시)-N-[(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 45 에서 수득한 [(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 161-163 ℃
실시예 72
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일 메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 200-202 ℃
실시예 73
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-{[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 75 에서 수득한 {[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 214-215 ℃
실시예 74
N-({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)-6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 71 에서 수득한 ({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 206-207 ℃
실시예 75
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-({3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 85 에서 수득한 1-{3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메탄아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 181 ℃
실시예 76
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 31 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 218-220 ℃
실시예 77
6-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 39 에서 수득한 ({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 201-202 ℃
실시예 78
N-{[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 69 에서 수득한 {[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 211-213 ℃
실시예 79
N-{[3-(에틸옥시)페닐]메틸}-6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2- 카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 87 에서 수득한 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 184-185 ℃
실시예 80
메틸 3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트
3-메톡시벤질아민 대신 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (Pharmazie (1967), 22(9), 465-70 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 224-226 ℃
실시예 81
메틸 4-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트
3-메톡시벤질아민 대신 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 232-234 ℃
실시예 82
메틸 5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜타노에이트
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 91 에서 수득한 메틸 5-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}펜타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 141-142 ℃
하기 실시예 83 내지 실시예 85 는 참고예 98 에서 수득한 에틸 6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 83
6-클로로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 203-206 ℃
실시예 84
6-클로로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-194 ℃
실시예 85
6-클로로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 (WO03/029224 A1 에 기 재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 206-208 ℃
실시예 86
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참고예 95 에서 수득한 에틸 6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 174-180 ℃
하기 실시예 87 내지 실시예 89 는 참고예 9 에서 수득한 에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 87
6-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 175-177 ℃
실시예 88
6-메틸-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일 메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-192 ℃
실시예 89
N-({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 35 에서 수득한 ({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 171-173 ℃
하기 실시예 90 및 실시예 91 은 참고예 10 에서 수득한 에틸 4-옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 90
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 184-186 ℃
실시예 91
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 186-187 ℃
하기 실시예 92 및 실시예 93 은 참조예 11 에서 수득한 에틸 4-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 92
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 195-197 ℃
실시예 93
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 156-159 ℃
하기 실시예 94 및 실시예 95 는 참고예 12 에서 수득한 에틸 5-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 94
5-(메틸옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 188-190 ℃
실시예 95
5-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 189-192 ℃
하기 실시예 96 및 실시예 97 은 참고예 13 에서 수득한 에틸 7-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 96
7-(메틸옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 228-230 ℃
실시예 97
7-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 208-210 ℃
하기 실시예 98 및 실시예 99 는 참고예 14 에서 수득한 에틸 8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 98
8-(메틸옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 238-239 ℃
실시예 99
8-(메틸옥시)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 194-196 ℃
하기 실시예 100 및 실시예 101 은 참고예 96 에서 수득한 에틸 6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 100
6-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 223-225 ℃
실시예 101
6-아미노-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 250-252 ℃
하기 실시예 102 및 실시예 103 은 참고예 15 에서 수득한 에틸 4-옥소-6-[(페닐메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 102
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-[(페닐메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 179-182 ℃
실시예 103
4-옥소-6-[(페닐메틸)옥시]-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 204-206 ℃
하기 실시예 104 및 실시예 105 는 참고예 16 에서 수득한 에틸 6-아이오도- 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 104
6-아이오도-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 219-220 ℃
실시예 105
6-아이오도-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 204-207 ℃
실시예 106 및 실시예 107 은 참고예 19 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-[(2-페닐에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 106
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(2-페닐에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 150-151 ℃
실시예 107
4-옥소-5-[(2-페닐에틸)옥시]-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 172-174 ℃
실시예 108 및 실시예 109 는 참고예 17 에서 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 108
5-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 150-152 ℃
실시예 109
5-메틸-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 164-165 ℃
실시예 110 내지 실시예 112 는 참고예 18 에서 수득한 에틸 5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식 으로 합성하였다.
실시예 110
5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 159-161 ℃
실시예 111
5-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 187-189 ℃
실시예 112
5-플루오로-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 [(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 189-191 ℃
실시예 113 내지 실시예 115 는 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 113
5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 189-191 ℃
실시예 114
5,6-디플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 198-199 ℃
실시예 115
5,6-디플루오로-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 [(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 214-216 ℃
실시예 116 및 실시예 117 은 참고예 20 에서 수득한 에틸 6-(모르폴린-4-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동 일한 방식으로 합성하였다.
실시예 116
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-(모르폴린-4-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
용융점: 126-129 ℃
실시예 117
6-(모르폴린-4-일메틸)-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 186-189 ℃
실시예 118
6-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, 참고예 21 에서 수득한 메틸 6-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 132-134 ℃
실시예 119 및 실시예 120 은 참고예 23 에서 수득한 에틸 6-시아노-4-옥소- 3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 119
6-시아노-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 31 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 218-222 ℃
실시예 120
6-시아노-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 242-244 ℃
실시예 121
2-{[6,7-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}퀴나졸린-4(3H)-온
THF (4 mL) 중의, Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(1), 44-8 등에 기재된 방법으로 수득한 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실산 (150 mg, 0.788 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (103 μL, 1.18 mmol) 및 DMF (1 방 울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 THF (4 mL) 에 다시 현탁시키고, 6,7-비스(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (136 mg, 0.946 mmol) 및 트리에틸아민 (241 μL, 1.73 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 염산 및 포화 염수로 3 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 분취용 TLC 로 정제하여, 표제 화합물 (8.2 mg, 2.8%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
용융점: 104-105 ℃
실시예 122
2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]퀴나졸린-4(3H)-온
6,7-비스(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 대신 4-페닐피페리딘을 사용하여, 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 151-152 ℃
실시예 123
2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]퀴나졸린-4(3H)-온
6,7-비스(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 대신 1-페닐피페라진을 사용하여, 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 217-218 ℃
실시예 124
2-{[4-(페닐옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}퀴나졸린-4(3H)-온
6,7-비스(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 대신 4-페녹시-피페리딘을 사용하여, 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 154-155 ℃
실시예 125
N-({3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (2 mL) 중의, 실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 0.340 mmol) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (31.6 μL) 및 트리에틸아민 (56.8 μL, 0.408 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (112 mg, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 240-248 ℃
실시예 126
N-[(3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 메틸이소시아네이트로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 331-332 ℃
실시예 127
N-{[3-(아세틸아미노)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 아세틸 클로라이드로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 260-265 ℃
실시예 128
메틸 옥소{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]아미노}아세테이트
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 메틸 클로로(옥소)아세테이트로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 228-229 ℃
실시예 129
메틸 3-옥소-3-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]아미노}프로파노에이트
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 211-212 ℃
실시예 130
메틸 [3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]카르바메이트
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 메틸 클로로포르메이트로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 262-263 ℃
실시예 131
N-[(3-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 194 ℃
실시예 132
N-{[3-({[(메틸아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 메틸이소시아네이트로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 228-229 ℃
실시예 133
N-({3-[(아세틸아미노)메틸]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 아세틸 클로라이드로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 242-257 ℃
실시예 134
메틸 옥소({[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]메틸}아미노)아세테이트
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 메틸 클로로(옥소)아세테이트로부 터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 193-194 ℃
실시예 135
4-옥소-N-({3-[(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)아미노]페닐}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 테트라히드로푸란-3-카르보닐 클로라이드 (Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 225 ℃
실시예 136
N-({3-[(푸란-3-일카르보닐)아미노]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 227 에서 수득한 N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 푸란-3-카르보닐 클로라이드 (US 3551571 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 249 ℃
실시예 137
4-옥소-N-[(3-{[(테트라히드로푸란-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)메틸]- 3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 테트라히드로푸란-3-카르보닐 클로라이드 (Chemische Berichte (1988), 121(3), 485-92 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 189-190 ℃
실시예 138
N-[(3-{[(푸란-3-일카르보닐)아미노]메틸}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 15 에서 수득한 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 히드로클로라이드 및 푸란-3-카르보닐 클로라이드 (US 3551571 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 실시예 125 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 227-228 ℃
실시예 139
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-(프로파노일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (15 mL) 중의, 실시예 100 에서 수득한 6-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (120 mg, 370 mmol) 및 트리에틸아민 (60 μL) 의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (0.04 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하 고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (83 mg, 59%) 을 수득하였다.
용융점: 222-223 ℃
하기 실시예 140 내지 실시예 143 은 실시예 139 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 140
6-(아세틸아미노)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
프로피오닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 209-210 ℃
실시예 141
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
프로피오닐 클로라이드 대신 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 245-248 ℃
실시예 142
6-[(메틸술포닐)아미노]-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
6-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 대신의 실시예 101 에서 수득한 6-아미노-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 프로피오닐 클로라이드 대신의 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 198-201 ℃
실시예 143
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-{[(페닐옥시)아세틸]아미노}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
프로피오닐 클로라이드 대신 페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 207-209 ℃
실시예 144
6-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (50 mL) - 메탄올 (20 mL) 중의, 실시예 102 에서 수득한 N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-[(페닐메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (2.00 g, 4.81 mmol) 의 현탁액에 10% 팔라듐 탄소 (500 mg) 를 수소 대기 (1 atm) 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (1.60 g, 100%) 로서 수득하였다. 조 결정의 일부 (150 mg) 를 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (129 mg) 로서 수득하였다.
용융점: 268-271 ℃
실시예 145
6-(에틸옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (3 mL) - DMF (1 mL) 중의, 실시예 144 에서 수득한 6-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (120 mg, 368 μmol) 의 용액에 탄산 세슘 (120 mg, 368 μmol) 및 요오드화 에틸 (29 μL, 368 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산 세슘 (120 mg, 368 μmol) 및 요오드화 에틸 (58 mL, 736 μmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 상기 층을 농축시키고, 수득한 농축 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (27 mg, 21%) 로서 수득하였다.
용융점: 163-165 ℃
실시예 146
6-시아노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (10 mL) 중의, 실시예 104 에서 수득한 6-아이오도-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (1.00 g, 2.30 mmol) 및 시안화 아연 (148 mg, 1.26 mmol) 의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (132 mg, 115 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (537 mg, 70%) 로서 수득하였다. 조 결정의 일부 (200 mg) 를 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (193 mg) 로서 수득하였다.
용융점: 206-208 ℃
실시예 147
6-시아노-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 실시예 105 에서 수득한 6-아이오도-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (500 mg, 988 μmol) 및 시안화 아연 (63.8 mg, 543 μmol) 의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57.1 mg, 49.4 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트-THF 에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (141 mg, 35%) 로서 수득하였다.
용융점: 230-233 ℃
실시예 148
4-옥소-N2-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2,6-디카르복사미드
실시예 147 에서 수득한 6-시아노-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (240 mg, 593 μmol) 를 진한 황산 (2 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산 수소 나트륨으로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출한 후, 혼합물을 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (154 mg, 61%) 로서 수득하였다.
용융점: 237-239 ℃
실시예 149
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (6 mL) 중의, 참고예 20, 단계 1 에서 수득한 에틸 6-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (300 mg, 964 μmol) 및 3-메톡시벤질아민 (529 mg, 3.86 mmol) 의 용액을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득한 고체를 포화 수성 탄산 수소 나트륨에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (125 mg, 28%) 로서 수득하였다.
용융점: 134-136 ℃
실시예 150
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
톨루엔 (3 mL) - 에탄올 (1 mL) 중의, 실시예 104 에서 수득한 6-아이오도-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (300 mg, 689 μmol), 페닐붕소산 (126 mg, 1.03 mmol) 및 2M 탄산 나트륨 수용액 (515 μL, 1.03 mmol) 의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 14 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 페 닐붕소산 (41 mg, 340 μmol), 2M 탄산 나트륨 수용액 (515 μL, 1.03 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (16 mg, 14 μmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (170 mg, 64%) 로서 수득하였다.
용융점: 202-204 ℃
실시예 151
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-(1,3-티아졸-2-일티오)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
톨루엔 (6 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg, 14 μmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (16 mg, 28 μmol) 의 용액을 질소 대기 하 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 실시예 104 에서 수득한 6-아이오도-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (300 mg, 689 μmol), 2-메르캅토티아졸 (81 mg, 689 μmol) 및 tert-부티르산 칼륨 (240 mg, 2.14 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50-83% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 황색 분말 (63.5 mg, 21%) 로서 수득하였다.
용융점: 170-172 ℃
실시예 152
O-{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일} 디메틸티오카르바메이트
DMF (5 mL) 중의, 실시예 144 에서 수득한 6-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.54 mmol) 및 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (380 mg, 3.08 mmol) 의 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (345 mg, 3.08 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 물 (30 mL) 에 부었다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 고체를 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (608 mg, 96%) 로서 수득하였다.
용융점: 207-209 ℃
실시예 153
S-{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일} 디메틸티오카르바메이트
실시예 152 에서 수득한 O-{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일} 디메틸티오카르바메이트 (540 mg, 1.31 mmol) 및 N,N-디에틸아닐린 (5 mL) 의 혼합물을 210 ℃ 에서 7 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3N 염산 (30 mL) 에 부었다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 고체를 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 담회색 분말 (440 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 171-173 ℃
실시예 154
6-메르캅토-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
메탄올 (10 mL) 중의, 실시예 153 에서 수득한 S-{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일} 디메틸티오카르바메이트 (380 mg, 921 μmol) 의 현탁액에 수산화 칼륨 (259 mg, 4.61 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 물에 용해시켰다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고 (pH 2-3), 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (300 mg, 95%) 로서 수득하였다.
용융점: 170-172 ℃
실시예 155
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-(메틸티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2- 카르복사미드
THF (5 mL) 중의, 실시예 154 에서 수득한 6-메르캅토-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (270 mg, 791 μmol) 및 요오드화 메틸 (49 mL, 791 μmol) 의 용액에 트리에틸아민 (110 mL, 791 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (240 mg, 85%) 로서 수득하였다.
용융점: 168-170 ℃
실시예 156
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
클로로포름 (2 mL) 중의, 실시예 155 에서 수득한 N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-6-(메틸티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (60 mg, 170 μmol) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (84 mg, 340 μmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (62 mg, 95%) 로서 수득하였 다.
용융점: 186-188 ℃
실시예 157
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-[(2-옥소-2-페닐에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
아세톤 (2 mL) 중의, 실시예 144 에서 수득한 6-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (300 mg, 922 μmol) 및 페나실 브로마이드 (201 mg, 1.01 mmol) 의 현탁액에 탄산 칼륨 (191 mg, 1.38 mmol) 을 첨가하고, 혼합물 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 페나실 브로마이드 (50 mg, 250 μmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (144 mg, 35%) 로서 수득하였다.
용융점: 168-169 ℃
실시예 158
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-6-(1H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (3 mL) 중의 실시예 146 에서 수득한 6-시아노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 299 μmol) 의 용액에 나트륨 아지드 (97.0 mg, 1.50 mmol) 및 염화 암모늄 (80.0 mg, 1.50 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 에탄올 중에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (105 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 258-260 ℃
실시예 159
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(페닐메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMA (6 mL) 중 벤질 알코올 (99 mg, 920 μmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 분산액 중 60%, 122 mg, 3.06 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 110 에서 수득한 5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (200 mg, 611 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 3-4 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (207 mg, 81%) 로서 수득하였다.
용융점: 188-190 ℃
하기 실시예 160 내지 실시예 174 는 실시예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 160
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(3-페닐프로필)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 3-페닐프로판올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 165-167 ℃
실시예 161
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(2-페닐에틸)티오]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-페네틸에탄티올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 178-180 ℃
실시예 162
4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 268-270 ℃
실시예 163
5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 4-플루오로벤질 알코올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 216-218 ℃
실시예 164
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 4-메톡시벤질 알코올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 197-199 ℃
실시예 165
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(피리딘-3-일메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 3-피리딘메탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 191-193 ℃
실시예 166
3-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
벤질 알코올 대신 3-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하 였다.
용융점: 246-248 ℃
실시예 167
2-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
벤질 알코올 대신 2-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 193-195 ℃
실시예 168
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-[(2-메틸-2-페닐프로필)옥시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-메틸-2-페닐프로판-1-올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 145-147 ℃
실시예 169
5-[(2-시클로헥실에틸)옥시]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-시클로헥실에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 130-132 ℃
실시예 170
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(2-피페리딘-1-일에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 N-(2-히드록시에틸)피페리딘을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 225-227 ℃
실시예 171
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-[(2-모르폴린-4-일에틸)옥시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 N-(2-히드록시에틸)모르폴린을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 130-132 ℃
실시예 172
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-(벤질옥시)에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 136-138 ℃
실시예 173
({4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로 퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]페닐}옥시)아세트산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)페녹시아세트산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 133-135 ℃
실시예 174
{4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]페닐}아세트산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)페닐아세트산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 215-217 ℃
실시예 175
4-옥소-5-[(페닐메틸)옥시]-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 111 에서 수득한 5-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터, 실시예 159 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-192 ℃
하기 실시예 176 내지 실시예 181 은 실시예 113 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터, 실시예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 176
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 4-플루오로벤질 알코올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 195-197 ℃
실시예 177
4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 248-250 ℃
실시예 178
6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(2-페닐에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-페닐에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 134-135 ℃
실시예 179
4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산
DMA (5 mL) 중의, 실시예 113 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.45 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산 (241 mg, 1.45 mmol) 의 용액을, DMA (2.5 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (165 mg, 4.34 mmol) 의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 물 (5 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL), 1N 염산 (6 mL) 및 헥산 (10 mL) 을 연속 적가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (501 mg, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-229 ℃
실시예 180
6-플루오로-5-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]옥시}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-(4-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성 하였다.
용융점: 146-148 ℃
실시예 181
5-{[2-(4-아미노페닐)에틸]옥시}-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 2-(4-아미노페닐)에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 129-131 ℃
하기 실시예 182 및 실시예 183 은 실시예 114 에서 수득한 5,6-디플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터, 실시예 159 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 182
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 4-플루오로벤질 알코올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 183-185 ℃
실시예 183
4-{[(6-플루오로-4-옥소-2-{[({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}벤조산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 263-265 ℃
실시예 184
4-[({6-플루오로-2-[({[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
4-(히드록시메틸)벤조산 및 실시예 115 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터, 실시예 159 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 231-233 ℃
실시예 185
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중의, 실시예 110 에서 수득한 5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 309 μmol) 및 2-페닐에틸아민 (187 mg, 1.55 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 2 일 동안 가열하면서 교반하였다. 2-페닐에틸아민 (93 mg, 770 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 일 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 0.1N 염산 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색 분말 (68 mg, 51%) 로서 수득하였다.
용융점: 164-166 ℃
실시예 186
6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 113 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 185 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 141-143 ℃
실시예 187
5-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중의, 실시예 110 에서 수득한 5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (1.40 g, 4.28 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 분산액 중 60%, 856 mg, 21.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-아이오도벤질 알코올 (1.50 g, 6.42 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 3-4 로 조정하고, 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜, 담황색 분말 (1.70 g) 을 수득하였다. DMF 중 상기 담황색 분말 (1.14 g) 및 시안화 아연 (72 mg, 610 μmol) 의 현탁액 (10 mL) 에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64 mg, 55 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트-THF 에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (46 mg, 0.4%) 로서 수득하였다.
용융점: 218-220 ℃
실시예 188
에틸 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조에이트
THF (4 mL) 중의, 실시예 162 에서 수득한 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (100 mg, 218 μmol) 및 EtOH (100 μL) 의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 326 μmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.5 mg, 21 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (95 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 205-207 ℃
실시예 189
5-({[4-(아미노카르보닐)페닐]메틸}옥시)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (4 mL) 중의, 실시예 162 에서 수득한 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (100 mg, 218 μmol) 의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 326 μmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 암모늄 염 (50 mg, 326 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 326 μmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 암모늄 염 (50 mg, 326 μmol) 및 DMF (2 mL) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 희석하고, 물, 0.1N 염산, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (80 mg, 80%) 로서 수득하였다.
용융점: 267-269 ℃
실시예 190
5-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMA (5 mL) 중 2-(4-클로로페닐)에탄올 (87 mg, 556 μmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 92 mg, 2.32 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 110 에서 수득한 5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (150 mg, 463 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 3-4 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (110 mg, 73%) 로서 수득하였다.
용융점: 187-189 ℃
실시예 191
6-플루오로-5-히드록시-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중의, 실시예 113 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 290 μmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (오일 분산액 중 60%, 46 mg, 1.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-페닐에탄올 (53 mg, 430 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물 1N 염산을 사용하여 pH 3-4 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (25 mg, 25%) 로서 수득하였다.
용융점: 201-203 ℃
실시예 192
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-({[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]메틸}옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 실시예 187 에서 수득한 5-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (130 mg, 295 μmol) 의 용액에 나트륨 아지드 (96 mg, 1.48 mmol) 및 염화 암모늄 (79 mg, 1.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 나트륨 아지드 (96 mg, 1.48 mmol) 및 염화 암모늄 (79 mg, 1.48 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (100 mg, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-229 ℃
실시예 193
5-[(2-히드록시에틸)옥시]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (14 mL) - 메탄올 (6 mL) 중의, 실시예 172 에서 수득한 N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (670 mg, 1.46 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (300 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (20 mL) 에 용해시켰다. 10% 팔라듐 탄소 (300 mg) 를 수소 대기 (3 atm) 하에 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 농축된 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (327 mg, 61%) 로서 수득하였다.
용융점: 173-174 ℃
실시예 194
5-[(2-히드록시에틸)옥시]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 193 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 담황색의 비결정질 형태 (62 mg, 11%) 로서 수득하였다.
실시예 195
1-[2-({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]피페리딘-4-카르복실산
THF (6 mL) 중의, 실시예 193 에서 수득한 5-[(2-히드록시에틸)옥시]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (240 mg, 650 μmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 (181 μL, 1.30 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (186 mg, 975 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (362 μL, 2.60 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (372 mg, 1.95 mmol) 및 DMF (2 mL) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50-83% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 2-[(1-(디메틸아미노)-2-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-3,9-디옥소-1,2,3,9-테트라히드로이미다조[5,1-b]퀴나졸린-8-일)옥시]에틸 4-메틸벤젠술 포네이트를 백색 분말 (164 mg, 44%) 로서 수득하였다. 아세토니트릴 중 상기 화합물 (125 mg, 216 μmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (40 mg, 259 μmol) 의 현탁액 (10 mL) 에 N-에틸디이소프로필아민 (75 μL, 430 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 아세트산 (4 mL) 에 용해시켰다. 6N 염산 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 5 로 조정하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 고체를 물로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (2 단계에 대해 74%, 77 mg) 로서 수득하였다.
용융점: 127-130 ℃
실시예 196
1,1-디메틸에틸 [({4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]페닐}아미노)술포닐]카르바메이트
THF 중의, 실시예 181 에서 수득한 5-{[2-(4-아미노페닐)에틸]옥시}-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 216 μmol) 및 {[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}{[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자나이드 (Org. Lett., 2001, 3(14), 2241 등에 기재된 방 법으로 합성한 것) (78 mg, 259 μmol) 의 현탁액 (6 mL) 을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 0.1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색의 비결정질 형태 (140 mg, 100%) 로서 수득하였다.
실시예 197
5-[(2-{4-[(아미노술포닐)아미노]페닐}에틸)옥시]-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 아세테이트 (2 mL) - THF (1 mL) 중의, 실시예 196 에서 수득한 1,1-디메틸에틸 [({4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]페닐}아미노)술포닐]카르바메이트 (138 mg, 216 μmol) 의 용액에 4N 염화 수소-에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (58 mg, 50%) 로서 수득하였다.
용융점: 204-206 ℃
실시예 198
6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-({2-[4-(5-옥소-1,5-디히드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]에틸}옥시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
메탄올 (3 mL) 중의, 실시예 181 에서 수득한 5-{[2-(4-아미노페닐)에틸]옥시}-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (100 mg, 216 μmol), 메틸 카르바제이트 (21 mg, 240 μmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (25 mg, 240 μmol) 의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.6 mg, 8.6 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 메틸 카르바제이트 (7 mg, 80 μmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (8 mg, 80 μmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (1 mL) 중 소듐 메틸레이트 (44 mg, 810 μmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 사용하여 pH 3-4 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (99 mg, 86%) 로서 수득하였다.
용융점: 196-198 ℃
실시예 199
5-({2-[4-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]에틸}옥시)-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (3 mL) 중 에틸 이소시아나토아세테이트 (46 mg, 350 μmol) 의 용액에 실시예 181 에서 수득한 5-{[2-(4-아미노페닐)에틸]옥시}-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (150 mg, 324 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 이소시아나토아세테이트 (15 mg, 110 μmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (4 mL), THF (3 mL) 및 6N 염산 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 고체를 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (155 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 181-183 ℃
실시예 200
{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산
실시예 228 에서 수득한 메틸 {[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세테이트로부터, 실시예 203 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 223-224 ℃
실시예
201
5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜탄산
실시예 52 에서 수득한 메틸 5-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}펜타노에이트로부터, 실시예 203 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 182-183 ℃
실시예 202
N-[(3-{[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥시}페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 200 에서 수득한 {[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세트산 및 40% 메틸아민 수용액으로부터, 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 201 ℃
실시예 203
4-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조산
실시예 81 에서 수득한 메틸 4-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트 (250 mg, 0.681 mmol), 4N 수산화 나트륨 수용액 (1 mL), THF (5 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물로 추출하였다. 혼합물을 1N 염산-포화 염수 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (232 mg, 97%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 287-288 ℃
실시예 204
3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조산
실시예 80 에서 수득한 메틸 3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]벤조에이트로부터, 실시예 203 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 290 ℃
실시예 205
5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜탄산
실시예 82 에서 수득한 메틸 5-({3-[({[6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일]카르보닐}아미노)메틸]페닐}옥시)펜타노에이트로부터, 실시예 203 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 218 ℃
실시예 206
(-)-6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 59 에서 수득한 6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (250 mg) 를 분취용 HPLC 로 정제하고, 더 짧은 체류 시간을 나타내는 용리액을 농축시키고, 헥산을 첨가하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (110 mg) 로서 수득하였다.
HPLC 분취 조건
컬럼: CHIRALPAK AS 50 mmID × 500 mmL (CC001)
이동상: n-헥산/에탄올 = 1/1
유속: 70 mL/분
온도: 26 ℃
검출: UV 220 nm
1 샷 (shot) 40 mg
[α]D 20= -12.9°(c = 0.498, CHCl3)
실시예 207
(+)-6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 59 에서 수득한 6-플루오로-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메 틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (250 mg) 를 사용하여, 더 긴 체류 시간을 나타내는 용리액으로부터, 실시예 206 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 백색 분말 (109 mg) 로서 수득하였다.
[α]D 20= +11.1°(c = 0.481, CHCl3)
실시예 208
1-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(7), 2234-43 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 209-212 ℃
하기 실시예 209 및 실시예 210 은 참고예 26 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 209
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
용융점: 179-182 ℃
실시예 210
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 163-166 ℃
실시예 211
N-{[4-브로모-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
클로로포름 (6 mL) 중의, 실시예 209 에서 수득한 N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (281 mg, 892 μmol) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (159 mg, 892 μmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (159 mg, 892 μmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 수득한 조 결정을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색 분말 (49 mg, 14%) 로서 수득하였다.
용융점: 196-198 ℃
실시예 212
5-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리 미딘-2-카르복사미드
US 4054656 에 기재된 방법으로 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 148-151 ℃
실시예 213
5-메틸-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, US 4054656 에 기재된 방법으로 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 171 ℃
실시예 214
6-메틸-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, BE 859818 19780417 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 202-203 ℃
실시예 215
5,6-디메틸-4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, US 4054656 19771018 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 183 ℃
실시예 216
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
단계 1
US 4054656 에 기재된 방법으로 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.20 mmol), N-브로모숙신이미드 (784 mg, 4.41 mmol), 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (68.9 mg, 0.420 mmol) 및 사염화 탄소 (30 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합물을 물 (3 회) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 에틸 5-(브로모 메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (662 mg, 50%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
용융점: 176 ℃
단계 2
THF (10 mL) 중 벤질 알코올 (157 μL) 의 용액에 60% 수소화 나트륨 (116 mg, 3.03 mmol) 을 점차로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.26 mmol) 를 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 1N 염산 및 1N 염산-포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과시키고, 건조시키고, THF (5 mL) 에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (550 μL, 6.31 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 EtOH-THF (1:1) 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20-40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (68.7 mg, 16%) 를 무색 분말로서 수득 하였다.
용융점: 155-156 ℃
단계 3
단계 2 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 145 ℃
실시예 217
4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (35 mL) 중 메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (2.88 g, 17.3 mmol) 의 용액에 60% 수소화 나트륨 (664 mg, 17.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 점차로 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.69 g, 5.33 mmol) 를 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과시키고, 건조시키고, 690 mg (1.84 mmol) 을 THF (7 mL) 에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (804 μL, 9.22 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시 간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 EtOH-THF (1:1, 5 mL) 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (2 회), 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과시키고, 건조시키고, 80 ℃ 에서 12 시간 동안 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (707 μL, 5.53 mmol) 과 함께 EtOH (12 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 0.1N 염산 (2 회), 물 및 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과시키고, 건조시키고, THF-MeOH-물 (1:1:1, 45 mL) 에 용해시켰다. 4N 수성 수산화 나트륨의 용액 (1150 μL, 4.61 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물로 추출하고, 포화 염수로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (348 mg, 39%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 229-230 ℃
실시예 218
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
실시예 220 에서 수득한 4-({[(4-옥소-2-{[({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산 (100 mg, 0.182 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (46.9 mg, 0.273 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.2 mg, 0.018 mmol), EtOH (100 μL, 1.72 mmol) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물로 추출하고, 0.1N 염산 (2 회) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (78 mg, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 225 ℃
실시예 219
4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, 실시예 216, 단계 2 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 141-142 ℃
실시예 220
4-({[(4-옥소-2-{[({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, 실시예 217 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 209 ℃
실시예 221 및 실시예 222 는 참고예 27 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
실시예 221
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2- 카르복사미드
용융점: 201-202 ℃
실시예 222
4-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 181-183 ℃
실시예 223
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 24 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 181-183 ℃
실시예 224
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 25 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트로부터, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였 다.
용융점: 231-233 ℃
실시예 225
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
DMF (5 mL) 중의, 참고예 99 에서 수득한 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (105 mg), 3-메톡시벤질아민 (98 mg), 1-히드록시-1-H-벤조트리아졸 모노히드레이트 (95 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (130 mg) 의 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물 (39 mg) 을 수득하였다.
용융점: 206-210 ℃
실시예 226
1-옥소-N-({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 29 에서 수득한 ({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, 실시예 225 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 208-210 ℃
실시예 227
N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-아미노벤질아민을 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 229-238 ℃
실시예 228
메틸 {[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}아세테이트
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 89 에서 수득한 메틸 {[3-(아미노메틸)페닐]옥시}아세테이트 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 89 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 154 ℃
실시예 1 내지 228 에서 합성한 화합물의 구조식을 이하에 기재하였다.
실시예 229
6-시아노-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 [(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) 을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 246-247 ℃
실시예 230
6-시아노-N-{[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 69 에서 수득한 {[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 230-231 ℃
실시예 231
6-시아노-4-옥소-N-({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 39 에서 수득한 ({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 244-246 ℃
실시예 232
6-시아노-4-옥소-N-{[2-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 106 에서 수득한 {[2-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 145-146 ℃
실시예 233
4-옥소-N-{[2-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참고예 107 에서 합성한 2-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 의 것과 유사한 방법으로 {[2-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 황색 오일로서 수득하였다. 3-메톡시벤질아민 대신 {[2-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 171-172 ℃
실시예 234
6-시아노-N-{[5-(메틸옥시)피리딘-3-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참고예 104 에서 합성한 5-(메틸옥시)피리딘-3-카르보니트릴로부터, 참고예 29 의 것과 유사한 방법으로 {[5-(메틸옥시)피리딘-3-일]메틸}아민을 녹색 오일로서 수득하였다. 3-메톡시벤질아민 대신 {[5-(메틸옥시)피리딘-3-일]메틸}아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 267-268 ℃
실시예 235
6-시아노-N-{[3-(에틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 87 에서 수득한 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 216-218 ℃
실시예 236
6-시아노-N-({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 ({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 261-263 ℃
실시예 237
N-({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 ({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아민을 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 202-203 ℃
실시예 238
에틸 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부타노에이트
3-메톡시벤질아민 대신 참고예 109 에서 수득한 에틸 4-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}부타노에이트 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 132-134 ℃
실시예 239
4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부탄산
실시예 238 에서 수득한 에틸 4-{[3-({[(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)카르보닐]아미노}메틸)페닐]옥시}부타노에이트 (525 mg, 1.28 mmol), 4N 수산화 나트륨 수용액 (1.6 mL), THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물 및 1N 염산 (6.41 mL) 을 농축된 잔여물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (339 mg, 69%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
용융점: 259-260 ℃
실시예 240
N-(3-메톡시벤질)-7-옥소-2-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
에탄올 (5 ml) 중의, 참고예 113 에서 수득한 에틸 7-옥소-2-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (102 mg, 0.313 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (90 mg, 0.656 mmol) 의 용액을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (103 mg) 을 수득하였다.
용융점: 122-124 ℃
실시예 241
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-7-옥소-2-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
에탄올 (5 ml) 중의, 참고예 113 에서 수득한 에틸 7-옥소-2-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (101 mg, 0.309 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것; 156 mg, 0.814 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.933 mmol) 의 용액을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (103 mg) 을 수득하였다.
용융점: 137-140 ℃
실시예 242
4-옥소-N-(피페리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
DMF (10 ml) 중 에틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (2.19 g, 10.0 mmol) 및 1-피페리딘-3-일메탄아민 (1.74 g, 15.2 mmol) 의 용액을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수집한 고체를 Et2O 로 세척하여, 표제 화합물 (2.612 g) 을 수득하였다.
용융점: 216-220 ℃ (dec.)
실시예 243
N-(3-메톡시벤질)-7-옥소-1-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
에탄올 (5 ml) 중의, 참고예 115 에서 수득한 에틸 7-옥소-1-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (165 mg, 0.506 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (137 mg, 1.00 mmol) 의 용액을 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (177 mg) 을 수득하였다.
C23H23N5O3 에 대해 계산된 분석값: C, 66.17; H, 5.55; N, 16.78.
실측값: C, 66.02; H, 5.53; N, 16.86.
용융점: 138-140 ℃
실시예 244
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-7-옥소-1-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
에탄올 (10 ml) 중의, 참고예 115 에서 수득한 에틸 7-옥소-1-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (203 mg, 0.622 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것; 237 mg, 1.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.22 mmol) 의 용액을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (199 mg) 을 수득하였다.
C23H22N5O3F 에 대해 계산된 분석값: C, 63.44; H, 5.09; N, 16.08.
실측값: C, 63.12; H, 5.07; N, 16.13.
용융점: 155-157 ℃
실시예 245
에틸 4-[(2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]벤조에이트
에탄올 (5 ml) 중의, 참고예 116 에서 수득한 에틸 5-{[4-(에톡시카르보닐)페녹시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.203 g, 0.504 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (0.151 g, 1.10 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (169 mg) 을 수득하였다.
용융점: 230-232 ℃
실시예 246
4-[(2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]벤조산
THF (8 ml) 및 메탄올 (4 ml) 중의, 참고예 245 에서 수득한 에틸 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]벤조에이트 (152 mg, 0.308 mmol) 의 용액에 4N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 결정을 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (143 mg) 을 수득하였다.
용융점: 297-299 ℃
실시예 247
에틸 4-[(2-{[(4-플루오로-3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]벤조에이트
에탄올 (15 ml) 중의, 참고예 116 에서 수득한 에틸 5-{[4-(에톡시카르보닐)페녹시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.301 g, 0.75 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (0.289 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 ml, 2.3 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 결정을 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (232 mg) 을 수득하였다.
용융점: 247-250 ℃
실시예 248
4-[(2-{[(4-플루오로-3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]벤조산
THF (30 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중의, 실시예 247 에서 수득한 에틸 4-[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]벤조에이트 (160 mg, 0.313 mmol) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (64 mg) 을 수득하였다.
용융점: 276-281 ℃
실시예 249
메틸 4-[2-(5-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]벤조에이트
에탄올 (10 ml) 중의, 참고예 118 에서 수득한 에틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (0.081 g, 0.21 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (0.073 g, 0.53 mmol) 의 용액을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (107 mg) 을 수득하였다.
용융점: 174-177 ℃
실시예 250
4-[2-(5-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]벤조산
THF (6 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중의, 실시예 249 에서 수득한 메틸 4-[(2-{5-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일}에틸)옥시]벤조에이트 (89 mg, 0.186 mmol) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (86 mg) 을 수득하였다.
C23H21N5O6·0.5H2O 에 대해 계산된 분석값: C, 58.47; H, 4.69; N, 14.82.
실측값: C, 58.79; H, 4.49; N, 14.62.
용융점: 230-231 ℃
실시예 251
에틸 (2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트
에탄올 (30 ml) 중의, 참고예 119 에서 수득한 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.805 g, 2.59 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (0.717 g, 5.19 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (0.849 g) 을 수득하였다.
C19H19N3O5S 에 대해 계산된 분석값: C, 56.85; H, 4.77; N, 10.47.
실측값: C, 56.84; H, 4.71; N, 10.44.
용융점: 169-171 ℃
실시예 252
메틸 4-[2-(5-{[(4-플루오로-3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]벤조에이트
에탄올 (15 ml) 중의, 참고예 118 에서 수득한 에틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (0.205 g, 0.531 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것; 0.208 g, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.17 mmol) 의 용액을 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 결정을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (217 mg) 을 수득하였다.
C24H22N5O6F·0.25H2O 에 대해 계산된 분석값: C, 57.66; H, 4.54; N, 14.01.
실측값: C, 57.62; H, 4.51; N, 14.16.
실시예 253
4-[2-(5-{[(4-플루오로-3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]벤조산
THF (12 ml) 및 메탄올 (6 ml) 중의, 실시예 252 에서 수득한 메틸 4-[2-(5-{[(4-플루오로-3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)에톡시]벤조에이트 (183 mg, 0.369 mmol) 의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (1.0 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF-메탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (129 mg) 을 수득하였다.
용융점: 228-230 ℃
실시예 254
5-(2-히드록시에틸)-N-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
THF (15 ml) 중의, 실시예 251 에서 수득한 에틸 {2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세테이트 (0.597 g, 1.5 mmol) 의 용액에 수소화 리튬 알루미늄 (0.055 g, 1.4 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (1/1) 의 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 (0.289 g) 을 비결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 255
3-메톡시벤질 5-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (8 ml) 중의, 실시예 254 에서 수득한 5-(2-히드록시에틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (319 mg, 0.89 mmol) 및 트리에틸아민 (0.37 ml, 2.7 mmol) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.21 ml, 2.7 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.218 g) 을 수득하였다.
실시예 256
에틸 {4-[(2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]페닐}아세테이트
THF (10 ml) 중 60% 유성 수소화 나트륨 (0.28 g, 7.0 mmol) 의 현탁액에, THF (30 ml) 중의, 실시예 216 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.507 g, 4.8 mmol) 및 에틸 p-히드록시페닐아세테이트 (0.94 g, 5.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 10% 시트르산 수용액에 첨가하고, 혼합물을 THF/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산 (1/1) 의 혼합 용액으로 세척하여, 에틸 5-[({4-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]페닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (479 mg) 를 수득하였다.
THF (10 ml) - 에탄올 (10 ml) 중 에틸 5-[({4-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]페닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (479 mg) 및 3-메톡시벤질아민 (0.34 g, 2.48 mmol) 의 혼합 용액을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 THF 의 혼합 용액에 용해시켰다. 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF 에 용해시키고, 활성 탄소를 첨가하고, 활성 탄소를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (0.407 g) 을 수득하였다.
C26H25N3O6S·H2O 에 대해 계산된 분석값: C, 59.42; H, 5.18; N, 8.00.
실측값: C, 59.40; H, 4.75; N, 8.40.
용융점: 175-178 ℃
실시예 257
{4-[(2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메톡시]페닐}아세트산
THF (5 ml) - 메탄올 (5 ml) 중의, 실시예 256 에서 수득한 에틸 {4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]페닐}아세테이트 (0.35 g, 0.69 mmol) 의 혼합 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (1.8 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 THF-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 THF-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (0.191 g) 을 수득하였다.
C24H21N3O6S 에 대해 계산된 분석값: C, 60.12; H, 4.41; N, 8.76.
실측값: C, 59.71; H, 4.56; N,8.54.
용융점: 228-230 ℃
실시예 258
4-[2-(2-{[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)에톡시]벤조산
아세트산 (3 ml) 중의, 참고예 121 에서 수득한 에틸 4-{[2-(6-(디메틸아미노)-7-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4,8-디옥소-4,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)에틸]옥시}벤조에이트 (0.100 g, 0.18 mmol) 의 용액에 6N 염산 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (57 mg) 을 수득하였다.
용융점: 237-241 ℃
실시예 259
5,6-디플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (15 mL) 중의, 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.00 g, 3.93 mmol), WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 1-[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (1.13 g, 5.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.03 mL, 5.90 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (960 mg, 67%) 로서 수득하였다.
용융점: 197-199 ℃
실시예 260
5,6-디플루오로-N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (10 mL) - DMA (4 mL) 중의, 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.97 mmol) 및 참고예 57 에서 수득한 {[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민 (577 mg, 2.36 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (669 mg, 75%) 로서 수득하였다.
용융점: 166-168 ℃
실시예 261
5,6-디플루오로-4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (20 mL) 중의, 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.00 g, 3.93 mmol) 및 1-피리딘-4-일메탄아민 (638 mg, 5.90 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (1.11 g, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 229-232 ℃
하기 실시예 262 내지 실시예 265 는 실시예 159 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 113 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터 합성하였다.
실시예 262
{4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]페닐}아세트산
벤질 알코올 대신 [4-(히드록시메틸)페닐]아세트산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 218-220 ℃
실시예 263
5-[(비페닐-4-일메틸)옥시]-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 비페닐-4-일메탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 187-189 ℃
실시예 264
5-[(1-벤조티엔-2-일메틸)옥시]-6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 1-벤조티엔-2-일메탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 191-193 ℃
실시예 265
6-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]옥시}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 189-191 ℃
하기 실시예 266 내지 실시예 269 는 실시예 159 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 259 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터 합성하였다.
실시예 266
4-[({6-플루오로-2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산
벤질 알코올 대신 4-(히드록시메틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 268-270 ℃
실시예 267
4-[2-({6-플루오로-2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산
벤질 알코올 대신 4-(2-히드록시에틸)벤조산을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 242-244 ℃
실시예 268
5-[({4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}메틸)옥시]-6-플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 참고예 122 에서 수득한 {4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}메탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 177-179 ℃
실시예 269
5-[(2-{4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}에틸)옥시]-6-플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
벤질 알코올 대신 참고예 123 에서 수득한 2-{4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}에탄올을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 170-172 ℃
실시예 270
6-플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-({2-[4-(3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-일)페닐]에틸}옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
아세트산 (3 mL) 중의, 실시예 269 에서 수득한 5-[(2-{4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}에틸)옥시]-6-플루오로-N-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (95 mg, 160 μmol) 및 브롬화 수소의 25% 용액의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에탄올 (2 ml) 에 현탁시키고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 다시 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (67 mg, 74%) 로서 수득하였다.
용융점: 240-242 ℃
실시예 271
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 159 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 115 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 (4-플루오로페닐)메탄올로부터 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 190-192 ℃
실시예 272
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 159 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 261 에서 수득한 5,6-디플루오로-4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 (4-플루오로페닐)메탄올로부터 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 218-220 ℃
실시예 273
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 159 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 260 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 (4-플루오로페닐)메탄올로부터 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 165-167 ℃
실시예 274
6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-4-옥소-N-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 273 에서 수득한 6-플루오로-5-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (105 mg, 188 μmol) 를 0.5% 트리플루오로아세트산-함유 디클로로메탄 (6 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (73 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 248-250 ℃
실시예 275
5,6-디플루오로-4-옥소-N-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 274 의 것과 유사한 방법으로, 실시예 260 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드로부터 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 285-287 ℃
실시예 276
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 1 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 124 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 160-161 ℃
실시예 277
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
실시예 1 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 126 에서 수득한 에틸 5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 127-128 ℃
실시예 278
5-{[아세틸(페닐메틸)아미노]메틸}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
THF (6 mL) - DMF (2 mL) 중의, 참고예 125 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.964 mmol) 의 현탁액에 피리딘 (0.078 mL, 0.964 mmol) 및 1-페닐메탄아민 (0.116 mL, 1.06 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안에 이어 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 다시 0 ℃ 로 냉각시키고, 피리딘 (0.156 mL, 1.93 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.150 mL, 2.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르-에탄올을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 에틸 5-{[아세틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 백색 분말 (190 mg) 로서 수득하였다. 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로, 상기 에틸 5-{[아세틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 210-212 ℃
실시예 279
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (6 mL) 중의, 참고예 151 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (200 mg, 487 μmol) 및 3-메톡시벤질아민 (100 mg, 731 μmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (222 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 183-185 ℃
실시예 280
4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 279 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (160 mg, 319 μmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.200 mL, 798 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (ca. 2 mL) 으로 산성화시키고, THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하고, 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 다시 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (130 mg, 86%) 로서 수득하였다.
용융점: 230-232 ℃
실시예 281
4-[2-({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산
DMA (20 mL) 중의, 실시예 110 에서 수득한 5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (1.00 g, 3.06 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산 (0.508 g, 3.06 mmol) 의 용액을, DMA (10 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (0.466 g, 12.2 mmol) 의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL × 3) 로 세척하였다. 수성 층을 1N 염산 (ca. 18 mL) 으로 산성화시키고, 목표 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mL × 2) 로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 0.1N 염산 (60 mL × 2) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (170 mg, 12%) 로서 수득하였다.
용융점: 228-230 ℃
실시예 282
소듐 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조에이트
실시예 177 에서 수득한 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (200 mg, 419 μmol) 을 70 ℃ 에서 가열하면서 THF (32 mL) 및 에탄올 (8 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 (35.0 mg, 419 μmol) 의 수용액 (2 mL) 을 70 ℃ 에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 분 동안 가열하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. THF 및 에탄올을 감압 하에 증류시키고, 농축된 잔여물을 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (195 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 289-292 ℃
실시예 283
포타슘 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조에이트
실시예 177 에서 수득한 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (100 mg, 209 μmol) 을 70 ℃ 에서 가열하면서 THF (16 mL) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산 수소 칼륨 (21.0 mg, 209 μmol) 의 수용액 (2 mL) 을 70 ℃ 에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 분 동안 가열하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. THF 및 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (90 mg, 84%) 로서 수득하였다.
용융점: 237-240 ℃
실시예 284
디소듐 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-이드-5-일}옥시)메틸]벤조에이트
실시예 177 에서 수득한 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (100 mg, 209 μmol) 을 70 ℃ 에서 가열하면서 THF (16 mL) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합 용매에 용해시켰다. 탄산 수소 나트륨 (35.0 mg, 419 μmol) 의 수용액 (2 mL) 을 70 ℃ 에서 상기 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (77 mg, 71%) 로서 수득하였다.
용융점: 330 ℃
실시예 285
디포타슘 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-이드-5-일}옥시)메틸]벤조에이트
실시예 177 에서 수득한 4-[({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]벤조산 (100 mg, 209 μmol) 을 70 ℃ 에서 가열하면서 THF (16 mL) 및 에탄올 (4 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산 수소 칼륨 (41.9 mg, 418 μmol) 의 수용액 (2 mL) 을 70 ℃ 에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 분 동안 가열한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (104 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 290 ℃
실시예 286
소듐 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조에이트
실시예 179 에서 수득한 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산 (300 mg, 610 μmol) 을 80 ℃ 에서 가열하면서 THF (10 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 (51.2 mg, 610 μmol) 의 수용액 (2.5 mL) 을 80 ℃ 에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 10 분 동안 가열하고, THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물을 메탄올 (10 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (250 mg, 80%) 로서 수득하였다.
용융점: 319-321 ℃
실시예 287
디소듐 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-이드-5-일}옥시)에틸]벤조에이트
실시예 179 에서 수득한 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산 (300 mg, 610 μmol) 을 80 ℃ 에서 가열하면서 THF (9 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 (103 mg, 0.122 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 80 ℃ 에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 10 분 동안 가열하고, THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물을 에탄올 (10 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (285 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 331-333 ℃
실시예 288
칼슘 비스(4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트)
메탄올 (16 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (200 mg, 417 μmol) 및 1N 수산화 나트륨 수용액 (4.17 m1, 417 μmol) 의 용액에 염화 칼슘 (23.1 mg, 209 μmol) 의 수용액 (4 mL) 을 80 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 메탄올에 다시 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (190 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 350 ℃
실시예 289
에틸 4-[({[2-({[(3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (8 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3-메틸페닐)메탄아민 (0.175 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (398 mg, 84%) 로서 수득하였다.
용융점: 198-200 ℃
실시예 290
에틸 4-[({[2-({[(3-에틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
DMA (6 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.300 g, 0.720 mmol) 및 참고예 127 에서 수득한 1-(3-에틸페닐)메탄아민 (0.195 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올에 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (276 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 196-198 ℃
실시예 291
에틸 4-[({[2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (8 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3-클로로페닐)메탄아민 (0.204 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (426 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 236-238 ℃
실시예 292
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸티오)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.300 g, 0.720 mmol), 참고예 129 에서 수득한 1-[3-(메틸티오)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.232 g, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.175 g, 1.73 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (311 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 207-209 ℃
실시예 293
에틸 4-{[({4-옥소-2-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (8 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (0.252 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (433 mg, 83%) 로서 수득하였다.
용융점: 235-237 ℃
실시예 294
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (8 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메탄아민 (0.276 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (440 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 232-234 ℃
실시예 295
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
DMA (6 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.300 g, 0.720 mmol) 및 1-피리딘-4-일메탄아민 (0.156 g, 1.44 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올에 현탁시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (252 mg, 73%) 로서 수득하였다.
용융점: 256-258 ℃
실시예 296
에틸 4-[({[2-({[(3-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3-플루오로페닐)메탄아민 (0.204 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (421 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 240-241 ℃
실시예 297
에틸 4-[({[2-({[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (0.204 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (422 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 252-254 ℃
실시예 298
에틸 4-{[({2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-[4-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.224 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (429 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 206-208 ℃
실시예 299
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 2-페닐에탄아민 (0.198 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (423 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 194-196 ℃
실시예 300
에틸 4-[({[2-({[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.234 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (463 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 254-256 ℃
실시예 301
에틸 4-[({[2-({[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민 (0.261 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (478 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 249-251 ℃
실시예 302
에틸 4-[({[2-({[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol), 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (0.393 g, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.233 g, 2.31 mmol) 의 현탁액일 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (500 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 241-243 ℃
실시예 303
에틸 4-[({[2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄아민 (0.227 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (463 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 232-234 ℃
실시예 304
에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸옥시)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 참고예 131 에서 수득한 1-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}메탄아민 (0.247 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (450 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 189-191 ℃
실시예 305
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸술포닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.280 g, 0.672 mmol) 및 참고예 134 에서 수득한 1-[3-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 (0.212 g, 1.14 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (463 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 245-247 ℃
실시예 306
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸술피닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
클로로포름 (30 mL) 중의, 실시예 292 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸티오)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.300 g, 0.573 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.132 g, 0.573 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에탄올 (15 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (295 mg, 95%) 로서 수득하였다.
용융점: 184-186 ℃
실시예 307
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-피리딘-3-일메탄아민 (0.177 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (429 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 229-231 ℃
실시예 308
에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸티오)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (40 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.00 g, 2.40 mmol) 및 참고예 136 에서 수득한 1-{3-[(메틸티오)메틸]페닐}메탄아민 (0.683 g, 4.08 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (1.19 g, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 185-186 ℃
실시예 309
에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸술피닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
클로로포름 (20 mL) 중의, 실시예 308 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸티오)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.400 g, 0.744 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.186 g, 0.744 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에탄올 (15 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (380 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 195-196 ℃
실시예 310
에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
클로로포름 (15 mL) 중의, 실시예 308 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸티오)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.280 g, 0.744 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.260 g, 1.04 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에탄올 (15 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (279 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-229 ℃
실시예 311
에틸 4-({[(2-{[({3-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.200 g, 0.480 mmol), 참고예 141 에서 수득한 N-[3-(아미노메틸)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (0.219 g, 0.816 mmol) 및 트리에틸아민 (0.121 g, 1.20 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (216 mg, 75%) 로서 수득하였다.
용융점: 208-209 ℃
실시예 312
에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(3-프로필페닐)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (12 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.200 g, 0.480 mmol) 및 참고예 137 에서 수득한 1-(3-프로필페닐)메탄아민 (0.122 g, 0.816 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (215 mg, 86%) 로서 수득하였다.
용융점: 181-182 ℃
실시예 313
에틸 4-[({[2-({[(3-에틸-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.350 g, 0.840 mmol) 및 참고예 138 에서 수득한 1-(3-에틸-4-플루오로페닐)메탄아민 (0.219 g, 1.43 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (370 mg, 84%) 로서 수득하였다.
용융점: 204-206 ℃
실시예 314
에틸 4-[({[2-({[(3-브로모페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol), 1-(3-브로모페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (0.363 g, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.243 g, 2.40 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (490 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 226-227 ℃
실시예 315
에틸 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.350 g, 0.840 mmol) 및 1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (0.315 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (397 mg, 73%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-229 ℃
실시예 316
에틸 4-[({[2-({[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-(3,4-디클로로페닐)메탄아민 (0.287 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (475 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 253-254 ℃
실시예 317
에틸 4-{[({2-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol) 및 1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (0.342 g, 1.63 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (500 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 238-239 ℃
실시예 318
에틸 4-{[({2-[({[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
에탄올 (16 mL) 중의, 참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.400 g, 0.961 mmol), 1-[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(15), 2362-2372 에 기재된 방법으로 합성한 것) (0.226 g, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.243 g, 2.40 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (348 mg, 71%) 로서 수득하였다.
용융점: 215-216 ℃
실시예 319
5-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카르복사미드
에탄올 (3 mL) 중의, 참고예 142 에서 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.150 g, 0.630 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (0.130 g, 0.945 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (158 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 168-170 ℃
실시예 320
5,6-디메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로푸로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에탄올 (4 mL) 중의, 참고예 148 에서 수득한 에틸 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로푸로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.423 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (0.0870 g, 0.635 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (122 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 178-180 ℃
실시예 321
6-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
DMA (2 mL) 중의, 참고예 143 에서 수득한 에틸 6-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.452 mmol), 3-메톡시벤질아민 (0.0930 g, 0.678 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0876 g, 0.678 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (121 mg, 86%) 로서 수득하였다.
용융점: 255-256 ℃
실시예 322
3-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
에틸 3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (Heterocycles (1996), 42(2), 691 에 기재된 방법으로 합성한 것) 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 236-237 ℃
실시예 323
6,7-디메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 144 에서 수득한 에틸 6,7-디메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 205-207 ℃
실시예 324
1,3-디메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
참고예 149 에서 수득한 에틸 1,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 186-188 ℃
실시예 325
메틸 2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-카르복실레이트
참고예 150 에서 수득한 5-메틸 2-에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2,5-디카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 173-174 ℃
실시예 326
6-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-7-(메틸술포닐)-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
단계 1
DMA (2 mL) 중의, 실시예 321 에서 수득한 6-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (0.100 g, 0.320 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.648 g, 6.40 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.496 g, 6.40 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 6-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-7-(메틸술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일 메탄술포네이트를 담황색 분말 (100 mg, 73%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (2 mL) - 메탄올 (2 mL) 중 6-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-7-(메틸술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일 메탄술포네이트 (0.099 g, 0.211 mmol) 의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (0.247 mL, 0.247 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.247 mL, 0.247 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (28 mg, 33%) 로서 수득하였다.
용융점: 211-213 ℃
실시예 327
4-[({[2-({[(3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 289 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.288 g, 0.586 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.366 mL, 1.47 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (252 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 237-239 ℃
실시예 328
4-[({[2-({[(3-에틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (2 mL) - 메탄올 (2 mL) - 물 (2 mL) 중의, 실시예 290 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-에틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.200 g, 0.396 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.248 mL, 0.990 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (177 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 240-242 ℃
실시예 329
4-[({[2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올(3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 291 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.316 g, 0.617 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.386 mL, 1.54 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (280 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 236-238 ℃
실시예 330
4-{[({2-[({[3-(메틸티오)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (2 mL) - 메탄올(2 mL) - 물 (2 mL) 중의, 실시예 292 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸티오)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.200 g, 0.382 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.239 mL, 0.955 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (175 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 252-254 ℃
실시예 331
4-{[({4-옥소-2-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 293 에서 수득한 에틸 4-{[({4-옥소-2-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.323 g, 0.592 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.370 mL, 1.48 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (285 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 261-263 ℃
실시예 332
4-({[(4-옥소-2-{[({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 294 에서 수득한 에틸 4-({[(4-옥소-2-{[({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.330 g, 0.588 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.368 mL, 1.47 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (286 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 248-250 ℃
실시예 333
4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산 히드로클로라이드
THF (2 mL) - 메탄올 (2 mL) - 물 (2 mL) 중의, 실시예 295 에서 수득한 에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.200 g, 0.418 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.261 mL, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (170 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 288-291 ℃
실시예 334
4-[({[2-({[(3-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 296 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.340 g, 0.686 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.429 mL, 1.72 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (293 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 256-280 ℃
실시예 335
4-[({[2-({[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 297 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.340 g, 0.686 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.429 mL, 1.72 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (298 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 267-269 ℃
실시예 336
4-{[({2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 298 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.340 g, 0.670 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.419 mL, 1.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (285 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 271-273 ℃
실시예 337
4-({[(4-옥소-2-{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 299 에서 수득한 에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.340 g, 0.692 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.433 mL, 1.73 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 3 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (306 mg, 95%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-229 ℃
실시예 338
4-[({[2-({[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (2 mL) - 메탄올 (2 mL) - 물 (2 mL) 중의, 실시예 300 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.380 g, 0.740 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.463 mL, 1.85 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (331 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 249-251 ℃
실시예 339
4-[({[2-({[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (2 mL) - 메탄올 (2 mL) - 물 (2 mL) 중의, 실시예 301 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.390 g, 0.736 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.460 mL, 1.84 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 에탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (330 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 228-230 ℃
실시예 340
4-[({[2-({[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 302 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.430 g, 0.749 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.468 mL, 1.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (380 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 231-233 ℃
실시예 341
4-[({[2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 303 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.410 g, 0.805 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.503 mL, 2.01 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (340 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 246-248 ℃
실시예 342
4-({[(2-{[({3-[(메틸옥시)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 304 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸옥시)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.380 g, 0.729 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.456 mL, 1.82 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (342 mg, 95%) 로서 수득하였다.
용융점: 242-244 ℃
실시예 343
4-{[({2-[({[3-(메틸술포닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 305 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸술포닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.278 g, 0.500 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.313 mL, 1.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (240 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 265-267 ℃
실시예 344
4-{[({2-[({[3-(메틸술피닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 306 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸술피닐)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.250 g, 0.463 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.290 mL, 1.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (228 mg, 96%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-228 ℃
실시예 345
4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (3 mL) - 메탄올 (3 mL) - 물 (3 mL) 중의, 실시예 307 에서 수득한 에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.349 g, 0.729 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.456 mL, 1.82 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 약하게 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (286 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 309-311 ℃
실시예 346
4-({[(2-{[({3-[(메틸티오)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 308 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸티오)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.300 g, 0.558 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.349 mL, 1.39 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (271 mg, 95%) 로서 수득하였다.
용융점: 222-223 ℃
실시예 347
4-({[(2-{[({3-[(메틸술피닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 309 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸술피닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.330 g, 0.596 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.373 mL, 1.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (283 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 198-200 ℃
실시예 348
4-({[(2-{[({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 310 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.230 g, 0.404 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.252 mL, 1.01 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (205 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 246-248 ℃
실시예 349
4-{[({2-[({[3-(메틸아미노)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 311 에서 수득한 에틸 4-({[(2-{[({3-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (0.170 g, 0.282 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.247 mL, 0.987 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 약하게 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (125 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 223-224 ℃
실시예 350
4-[({[4-옥소-2-({[(3-프로필페닐)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 312 에서 수득한 에틸 4-[({[4-옥소-2-({[(3-프로필페닐)메틸]아미노}카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.170 g, 0.327 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.204 mL, 0.818 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (142 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 235-237 ℃
실시예 351
4-[({[2-({[(3-에틸-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 313 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-에틸-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.295 g, 0.563 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.352 mL, 1.41 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (260 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 229-231 ℃
실시예 352
4-[({[2-({[(3-브로모페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 314 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3-브로모페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.400 g, 0.719 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.449 mL, 1.80 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2.5 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (350 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 231-233 ℃
실시예 353
4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 315 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.310 g, 0.550 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.344 mL, 1.38 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 8O ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (270 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 258-259 ℃
실시예 354
4-[({[2-({[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 316 에서 수득한 에틸 4-[({[2-({[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조에이트 (0.390 g, 0.714 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.446 mL, 1.78 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (320 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 252-253 ℃
실시예 355
4-{[({2-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시)메틸]벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 317 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.400 g, 0.690 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.431 mL, 1.72 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 2.5 mL) 으로 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 8O ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (350 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 269-270 ℃
실시예 356
4-{[({2-[({[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
THF (4 mL) - 메탄올 (4 mL) - 물 (4 mL) 중의, 실시예 318 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[2-(메틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (0.210 g, 0.413 mmol) 의 현탁액에 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.258 mL, 1.03 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 1 mL) 으로 약하게 산성화시켰다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물 중 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 다시 현탁시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (175 mg, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 240-242 ℃
실시예 357
5,6-디플루오로-N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (30 mL) 중의, 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.50 g, 5.90 mmol) 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐) 메탄아민 (1.23 g, 8.85 mmol) 의 현탁액을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 농축된 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (170 mg, 8%) 로서 수득하였다.
용융점: 185-186 ℃
실시예 358
6-클로로-5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (30 mL) 중의, 참고예 154 에서 수득한 에틸 6-클로로-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.50 g, 5.54 mmol) 및 3-메톡시벤질아민 (1.14 g, 8.31 mmol) 의 현탁액을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 농축된 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (175 mg, 9%) 로서 수득하였다.
용융점: 207-209 ℃
실시예 359
4-(2-{[6-플루오로-2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일]옥시}에틸)벤조산
DMA (10 mL) 중의, 실시예 357 에서 수득한 5,6-디플루오로-N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.44 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산 (263 mg, 1.58 mmol) 의 용액을, DMA (6 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (202 mg, 5.04 mmol) 의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 물 (4 mL), 에틸 아세테이트 (8 mL), 1N 염산 (7 mL) 및 헥산 (8 mL) 을 연속 적가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 및 물로 세척하였다. 수득한 고체를 0.2N 수산화 나트륨 수용액 (40 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2) 로 세척하였다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (182 mg, 26%) 로서 수득하였다.
용융점: 267-268 ℃
실시예 360
4-[2-({6-클로로-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산
실시예 358 에서 수득한 6-클로로-5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산으로부터, 실시예 159 의 것과 유사한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다. DMA (10 mL) 중의, 실시예 358 에서 수득한 6-클로로-5-플루오로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드 (500 mg, 1.38 mmol) 및 4-(2-히드록시에틸)벤조산 (253 mg, 1.52 mmol) 의 용액을, DMA (6 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (193 mg, 4.84 mmol) 의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 물 (4 mL), 에틸 아세테이트 (8 mL), 1N 염산 (7 mL) 및 헥산 (8 mL) 을 연속 적가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 및 물로 세척하였다. 수득한 고체를 0.2N 수산화 나트륨 수용액 (40 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 2) 로 세척하였다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 수득한 고체를 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20 분 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (222 mg, 32%) 로서 수득하였다.
용융점: 226-227 ℃
실시예 361
6-플루오로-N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-5-{[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에탄올 (30 mL) 중의, 참고예 22 에서 수득한 에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.50 g, 5.90 mmol) 및 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄아민 (1.23 g, 8.85 mmol) 의 현탁액을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 농축된 잔여물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 수득한 조 결정을 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 황색 분말 (33 mg, 1%) 로서 수득하였다.
용융점: 182-183 ℃
실시예 362
6-클로로-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
참고예 154 에서 수득한 에틸 6-클로로-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 및 3-메톡시벤질아민으로부터, 실시예 361 의 것과 유사한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 126-128 ℃
실시예 363
5-({[(4-시아노페닐)메틸]옥시}메틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 155 에서 수득한 에틸 5-({[(4-시아노페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.406 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.156 mL, 1.22 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (147 mg, 79%) 로서 수득하였다.
용융점: 205 ℃
실시예 364
5-({[(4-플루오로페닐)메틸] 옥시}메틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 156 에서 수득한 에틸 5-({[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.221 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.0848 mL, 0.662 mmol) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (81 mg, 81%) 로서 수득하였다.
용융점: 166 ℃
실시예 365
에틸 4-{[({2-[({[3-(에틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (350 mg, 0.840 mmol) 및 에탄올 (15 mL) 의 혼합물에 참고예 87 에서 수득한 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (315 mg, 1.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.585 mL, 3.36 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하고, 유기 층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (383 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 194 ℃
실시예 366
4-{[({2-[({[3-(에틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
실시예 365 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(에틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (220 mg, 0.422 mol) 및 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.527 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합 용매 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (192 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 240 ℃
실시예 367
에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트
참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (350 mg, 0.840 mmol) 및 에탄올 (15 mL) 의 혼합물에 벤질아민 (0.184 mL, 1.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (368 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 229 ℃
실시예 368
4-({[(4-옥소-2-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조산
실시예 367 에서 수득한 에틸 4-({[(4-옥소-2-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸]옥시}메틸)벤조에이트 (220 mg, 0.461 mmol) 및 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.576 mL, 2.30 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합 용매 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (187 mg, 90%) 로서 수득하였다.
용융점: 268-269 ℃
실시예 369
에틸 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
참고예 158 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (350 mg, 0.840 mmol) 및 DMA (10 mL) 의 혼합물에 1-[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (242 mg, 1.26 mmol) (WO03/029224 A1 에 기재된 방법으로 합성한 것) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.293 mL, 1.68 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 유백광 분말 (283 mg, 64%) 로서 수득하였다.
용융점: 215-216 ℃
실시예 370
4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산
실시예 369 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트 (210 mg, 0.400 mmol) 및 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.500 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합 용매 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (194 mg, 98%) 로서 수득하였다.
용융점: 225-226 ℃
실시예
371
디소듐 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-이드-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
THF (80 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중의, 실시예 370 에서 수득한 4-{[({2-[({[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (500 mg, 1.01 mmol) 의 혼합 용액에 탄산 수소 나트륨 (169 mg, 2.01 mmol) 의 수용액 (10 mL) 을 90 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올을 수득한 잔여물에 첨가하였다. 에탄올 현탁액을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (406 mg, 75%) 로서 수득하였다.
용융점: >300 ℃
실시예 372
[2-({[(3-클로로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트
참고예 159 에서 수득한 에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.515 mmol) 및 1-(3-클로로페닐)메탄아민 (219 mg, 1.55 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 85 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (74 mg, 30%) 로서 수득하였다.
용융점: 247-248 ℃
실시예 373
(4-옥소-2-{[({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트
참고예 159 에서 수득한 에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.515 mmol) 및 1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메탄아민 (295 mg, 1.55 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 85 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (140 mg, 51%) 로서 수득하였다.
용융점: 162-163 ℃
실시예 374
{2-[({[3-(에틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트
참고예 159 에서 수득한 에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.515 mmol), 1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (290 mg, 1.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.357 mL, 2.06 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 85 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (177 mg, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 188 ℃
실시예 375
{2-[({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트
참고예 159 에서 수득한 에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.515 mmol) 및 1-[4-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (212 mg, 1.55 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 85 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (133 mg, 54%) 로서 수득하였다.
용융점: 208 ℃
실시예 376
{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트
참고예 159 에서 수득한 에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.257 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.0494 mL, 0.386 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.224 mL, 1.29 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (87.4 mg, 71%) 로서 수득하였다.
용융점: 185-186 ℃
실시예 377
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (110 mg, 0.229 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (65.9 mg, 0.344 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (2.70 mg, 0.0220 mol) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 에탄올 (0.134 mL, 2.29 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (85.5 mg, 74%) 로서 수득하였다.
용융점: 173 ℃
실시예 378
5-{[({4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (110 mg, 0.229 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (65.9 mg, 0.344 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (283 mg, 2.31 mol) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 메틸아민 히드로클로라이드 (155 mg, 2.29 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (75.9 mg, 67%) 로서 수득하였다.
용융점: 190-191 ℃
실시예 379
5-[({[4-(아미노카르보닐)페닐]메틸}옥시)메틸]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (200 mg, 0.417 mmol) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.0500 mL, 0.573 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. THF (3 mL) 중의, 농축된 잔여물의 현탁액에 28% 수성 암모니아 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트-THF 로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (173 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 224 ℃
실시예 380
5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}옥시)메틸]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (1200 mg, 2.50 mmol) 및 THF (12 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.419 mL, 4.80 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물 및 브롬화수소 나트륨 (189 mg, 5.01 mmol) 의 혼합물을 DMA (15 mL) 중에 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 생성이 중지될 때까지 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물, 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (753 mg, 65%) 로서 수득하였다.
용융점: 156-157 ℃
실시예 381
5-{[({4-[(메틸옥시)메틸]페닐}메틸)옥시]메틸}-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 380 에서 수득한 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}옥시)메틸]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (100 mg, 0.215 mmol) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.0266 mL, 0.344 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0929 mL, 0.667 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물 및 소듐 메틸레이트 (58.1 mg, 1.08 mmol) 의 혼합물에 메탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (68.5 mg, 66%) 로서 수득하였다.
용융점: 156-157 ℃
실시예 382
(4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}페닐)메틸 아세테이트
실시예 380 에서 수득한 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}옥시)메틸]-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (100 mg, 0.215 mmol) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.0245 mL, 0.344 mmol) 및 피리딘 (0.174 mL, 2.15 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (91 mg, 83%) 로서 수득하였다.
용융점: 170 ℃
실시예 383
소듐 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
THF (24 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중의, 실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (150 mg, 0.313 mmol) 의 혼합 용액에 탄산 수소 나트륨 (26.3 mg, 0.313 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 90 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (18 mL) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 에탄올 현탁액을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (114 mg, 73%) 로서 수득하였다.
용융점: 276-278 ℃
실시예 384
디소듐 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-이드-5-일}메틸)옥시}메틸}벤조에이트
THF (24 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중의, 실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (150 mg, 0.313 mmol) 의 혼합 용액에 탄산 수소 나트륨 (52.6 mg, 0.626 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (18 mL) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 에탄올 현탁액을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (149 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: >300 ℃
실시예 385
포타슘 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
THF (24 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중의, 실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (150 mg, 0.313 mmol) 의 혼합 용액에 탄산 수소 칼륨 (31.3 mg, 0.313 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 90 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (18 mL) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 에탄올 현탁액을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (140 mg, 87%) 로서 수득하였다.
용융점: 281-282 ℃
실시예 386
디포타슘 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-4H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-이드-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조에이트
THF (24 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중의, 실시예 217 에서 수득한 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 (150 mg, 0.313 mmol) 의 혼합 용액에 탄산 수소 칼륨 (62.6 mg, 0.626 mmol) 의 수용액 (3 mL) 을 90 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (18 mL) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 에탄올 현탁액을 90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (161 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: >300 ℃
실시예 387
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 160 에서 수득한 에틸 5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.420 mmol) 및 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.0967 mL, 0.756 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (3 mL) 중에 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 인산염 완충액 (pH = 6.86) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (110 mg, 58%) 로서 수득하였다.
용융점: 127 ℃
실시예 388
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 161 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.416 mmol) 및 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.133 mL, 1.04 mmol) 의 혼합물을 에탄올 (3 mL) 중에 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (126 mg, 67%) 로서 수득하였다.
용융점: 126 ℃
실시예 389
6-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (BE 859818 19780417 등의 방법에 따라 합성한 것) (180 mg, 0.756 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.145 mL, 1.13 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (210 mg, 84%) 로서 수득하였다.
용융점: 187 ℃
실시예 390
5,6-디메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
에틸 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (US 4054656 19771018 등의 방법에 따라 합성한 것) (200 mg, 0.793 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.203 mL, 1.59 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (228 mg, 84%) 로서 수득하였다.
용융점: 194 ℃
실시예 391
5-(시아노메틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 162 에서 수득한 에틸 5-(시아노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (270 mg, 1.03 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.197 mL, 1.54 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (275 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 217 ℃
실시예 392
{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세트산
실시예 391 에서 수득한 5-(시아노메틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (200 mg, 0.564 mmol), 2N 수산화 나트륨 수용액 (4 mL, 8 mmol) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (131 mg, 62%) 로서 수득하였다.
용융점: 228-229 ℃
실시예 393
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 392 에서 수득한 {2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세트산 (200 mg, 0.536 mmol) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.140 mL, 1.61 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. THF (3.0 mL), 아닐린 (0.146 mL, 1.61 mmol) 및 피리딘 (0.217 mL, 2.68 mmol) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨, 1N 염산, 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (154 mg, 64%) 로서 수득하였다.
용융점: 194-195 ℃
실시예 394
에틸 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세틸)아미노]벤조에이트
실시예 392 에서 수득한 {2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세트산 (350 mg, 0.937 mmol) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.245 mL, 2.81 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (3 mL), 에틸 4-아미노벤조에이트 (464 mg, 2.81 mmol) 및 피리딘 (0.379 mL, 4.69 mmol) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 수성 탄산 수소 나트륨, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (370 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 222-223 ℃
실시예 395
4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세틸)아미노]벤조산
실시예 394 에서 수득한 에틸 4-[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아세틸)아미노]벤조에이트 (188 mg, 86%), 12N 수산화 나트륨 수용액 (0.0920 mL, 1.11 mmol), THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물을 8O ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (188 mg, 86%) 로서 수득하였다.
용융점: 279 ℃
실시예 396
5,6-디브로모-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 163 에서 수득한 에틸 5,6-디브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.524 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.101 mL, 0.785 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 8O ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (188 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 189 ℃
실시예 397
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-[(페닐아세틸)아미노]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 167 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-[(페닐아세틸)아미노]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.280 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.0895 mL, 0.700 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담갈색 분말 (117 mg, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 201 ℃
실시예 398
6-브로모-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 164 에서 수득한 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.396 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.152 mL, 1.19 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담갈색 분말 (142 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 179 ℃
실시예 399
5-(3-브로모페닐)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 168 에서 수득한 에틸 5-(3-브로모페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.11 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.472 mL, 3.70 mmol) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (900 mg, 90.7%) 로서 수득하였다.
용융점: 127 ℃
실시예 400
3'-{2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}비페닐-4-카르복실산
실시예 399 에서 수득한 5-(3-브로모페닐)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (200 mg, 0.425 mmol), 4-에톡시카르보닐페닐붕소산 (198 mg, 1.02 mmol) , 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20.0 mg, 0.017 mmol), 2N 탄산 나트륨 (0.532 mL, 1.06 mmol) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 145 ℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨, 물, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 12N 수산화 나트륨 수용액 (0.0883 mL, 1.06 mmol), THF (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL) 을 농축된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (163 mg, 75%) 로서 수득하였다.
용융점: 259-260 ℃
실시예 401
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-페닐-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 399 에서 수득한 5-(3-브로모페닐)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (200 mg, 0.425 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (50% 습윤) (300 mg), THF (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 수소 대기 (1 atm) 하에 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (136 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 177-178 ℃
실시예 402
에틸 5-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
참고예 169 에서 수득한 디에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2,6-디카르복실레이트 (800 mg, 2.58 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.990 mL, 7.73 mmol), 에탄올 (40 mL) 및 THF (40 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (1010 mg, 98%) 로서 수득하였다.
용융점: 223-224 ℃
실시예 403
5-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
실시예 402 에서 수득한 에틸 5-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (800 mg, 1.99 mmol), 12N 수산화 나트륨 수용액 (0.415 mL, 4.98 mmol), THF (7 mL), 메탄올 (7 mL) 및 물 (7 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (718 mg, 96%) 로서 수득하였다.
용융점: >300 ℃
실시예 404
5-메틸-N2-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2,6-디카르복사미드
실시예 403 에서 수득한 5-메틸-2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (150 mg, 0.402 mmol) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.105 ml, 1.21 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (3 mL) 및 28% 수성 암모니아 (2.20 mmol, 36.2 mmol) 를 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (121 mg, 81%) 로서 수득하였다.
용융점: 258 ℃
실시예 405
N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 172 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.280 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.107 mL, 0.840 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (103 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 195-196 ℃
실시예 406
메틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트
참고예 173 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (350 mg, 0.843 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.324 mL, 2.53 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (379 mg, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 237 ℃
실시예 407
4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)아미노]카르보닐}벤조산
실시예 406 에서 수득한 메틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 (275 mg, 0.543 mmol), 12N 수산화 나트륨 수용액 (0.113 mL, 1.36 mmol), THF (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (263 mg, 98%) 로서 수득하였다.
용융점: 285-286 ℃
실시예 408
5-(아지도메틸)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
참고예 170 에서 수득한 에틸 5-(아지도메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.430 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.0825 ml, 0.645 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (147 mg, 92%) 로서 수득하였다.
용융점: 191 ℃
실시예 409
N2-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-N5-(페닐메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2,5-디카르복사미드
참고예 177 에서 수득한 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.560 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.215 mL, 1.68 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (214 mg, 85%) 로서 수득하였다.
용융점: 217 ℃
실시예 410
에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조에이트
참고예 178 에서 수득한 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.699 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (0.268 mL, 2.10 mmol) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (331 mg, 91%) 로서 수득하였다.
용융점: 229-23O ℃
실시예 411
4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산
실시예 410 에서 수득한 에틸 4-{[({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조에이트 (330 mg, 0.634 mmol), 12N 수산화 나트륨 수용액 (0.132 mL, 1.59 mmol), THF (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (294 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 254-255 ℃
실시예 412
2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
참고예 176 에서 수득한 2-[(에틸옥시)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (5.00 g, 18.6 mmol), 1-[3-(메틸옥시)페닐]메탄아민 (7.16 mL, 56.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (29.0 mL, 168 mmol) 및 에탄올 (50 mL) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (4.5 g, 67%) 로서 수득하였다.
용융점: 236-237 ℃
실시예 413
5-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드
실시예 412 에서 수득한 2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (4.45 g, 12.4 mmol) 및 톨루엔 (45 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (10.0 mL, 74.3 mmol) 및 디페닐 아지도 포스페이트 (6.90 mL, 32.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 분 동안 교반하였다. t-부탄올 (12.0 mL, 124 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중의, 농축된 잔여물 및 염화 수소의 4N 용액 (45.0 mL) 의 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 12N 수산화 나트륨 수용액 (4.10 mL, 49.5 mmol), THF (15 mL), 메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 발포체 (1.18 g, 26%) 로서 수득하였다.
실시예 414
에틸 4-[2-({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아미노)-2-옥소에틸]벤조에이트
{4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}아세트산 (215 mg, 1.033 mmol, J. Med. Chem. (2001), 44(5), 814 - 821 등에 기재된 방법으로 수득한 것) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.183 mL, 2.10 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (3 mL), 실시예 413 에서 수득한 5-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (276 mg, 0.837 mmol) 및 피리딘 (0.418 mL, 5.17 mmol) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 1N 수산화 나트륨 수용액 (2 mL), 에탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 를 농축된 잔여물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (29.6 mg, 5.5%) 로서 수득하였다.
용융점: 218-219 ℃
실시예 415
4-[2-({2-[({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}아미노)-2-옥소에틸]벤조산
J. Med. Chem. (2001), 44 (5), 814 - 821 등에 기재된 방법으로 수득한 {4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}아세트산 (215 mg, 1.033 mmol) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.183 mL, 2.10 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (3 mL), 실시예 413 에서 수득한 5-아미노-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 (276 mg, 0.837 mmol) 및 피리딘 (0.418 mL, 5.17 mmol) 을 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 1N 수산화 나트륨 수용액 (2 mL), 에탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 를 농축된 잔여물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 수득한 수성 층을 1N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (83.9 mg, 17%) 로서 수득하였다.
용융점: 218-219 ℃
참고예
하기 참고예 1 내지 참고예 4 는 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 합성하였다.
참고예 1
4-옥소-N-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 187-188 ℃
참고예 2
4-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 228-229 ℃
참고예 3
4-옥소-N-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 266-267 ℃
참고예 4
4-옥소-N-(페닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
3-메톡시벤질아민 대신 벤질아민을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 193-195 ℃
참고예 5
N-메틸-4-옥소-N-(페닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
6,7-비스(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 대신 N-메틸벤질아민을 사용하여, 실시예 121 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.
용융점: 153-154 ℃
참고예 6
3-메틸-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드
에틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 대신 참고예 97 에서 수득한 에틸 3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물을 합성하였다.
용융점: 87-88 ℃
참고예 7
에틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (40 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드 (2.00 g, 13.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.45 g, 14.3 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.95 g, 14.3 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (2.88 g, 87%) 로서 수득하였다.
단계 2
EtOH (30 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.50 g, 5.90 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.40 g, 7.08 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 3-4 로 조정하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (1.05 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 8
에틸 6-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (150 mL) 중 5-메톡시-2-니트로벤조산 (18.0 g, 91.3 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (12.7 g, 100 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이 용액을 수성 암모니아 (7% 수용액, 200 mL) 에 빙냉 하에서 적가하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, THF 를 증발시켰다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 여과 케이크를 물로 세척하여, 5-메톡시-2-니트로벤즈아미드를 담황색 분말 (10.0 g, 56%) 로서 수득하였다.
단계 2
MeOH 중 5-메톡시-2-니트로벤즈아미드 (9.70 g, 49.4 mmol) 의 용액 (250 mL) 에 10% Pd-C (2.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜, 2-아미노-5-메톡시벤즈아미드를 담황색 분말 (8.20 g, 99%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (40 mL) 중 2-아미노-5-메톡시벤즈아미드 (1.50 g, 9.03 mmol) 및 트리에틸아민 (1.00 g, 9.93 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.36 g, 9.93 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 담황색 분말 (2.42 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH (30 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.50 g, 5.63 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.30 g, 6.76 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 3-4 로 조정하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (1.04 g, 74%) 로서 수득하였다.
참고예 9
에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (150 mL) 중 5-메틸-2-니트로벤조산 (17.0 g, 93.8 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (13.1 g, 103 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 암모니아 (8% 수용액, 210 mL) 에 빙냉 하에서 적가하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, THF 를 증발시켰다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 여과 케이크를 물로 세척하여, 5-메틸-2-니트로벤즈아미드를 담황색 분말 (15.3 g, 90%) 로서 수득하였다.
단계 2
MeOH (300 mL) 중 5-메틸-2-니트로벤즈아미드 (15.0 g, 83.3 mmol) 의 용액에 10% Pd-C (2.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜, 2-아미노-5-메틸벤즈아미드를 백색 분말 (12.4 g, 99%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (200 mL) 중 2-아미노-5-메틸벤즈아미드 (5.80 g, 38.6 mmol) 및 트리에틸아민 (4.69 g, 46.3 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (5.80 g, 42.5 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (9.83 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH (100 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (4.90 g, 19.6 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 7.33 g, 21.5 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.25N 염산 (200 mL) 에 빙냉 하에서 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말 (2.90 g, 64%) 로서 수득하였다.
참고예 10
에틸 4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
물 (50 mL) 중 2-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.00 g, 24.3 mmol) 및 진한 염산 (6.1 mL) 의 용액에, 빙냉 하에서 아질산 나트륨 (1.84 g, 26.7 mmol) 의 수용액 (15 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 수득한 여과액에 시안화 구리 (2.91 g, 29.2 mmol) 및 시안화 나트륨 (600 mg, 12.2 mmol) 의 수용액 (20 mL) 을 빙냉 하에 적가하였다. 톨루엔 (9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올 (100 mL) 에 현탁시키고, 히드라진 모노히드레이트 (2.43 g, 48.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 로 가열하면서, 레이니 Ni (1.2 g) 을 수 회 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 2-아미노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 갈색 분말 (2 단계에 대해 16%, 792 mg) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (20 mL) 중 2-아미노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 (760 mg, 3.72 mmol) 및 트리에틸아민 (452 mg, 4.46 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (560 mg, 4.10 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-트리플루오로메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 갈색 분말 (1.13 g, 99%) 로서 수득하였다.
단계 3
EtOH (15 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-트리플루오로메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.10 g, 3.62 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 1.23 g, 3.62 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 mL) 및 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (545 mg, 53%) 로서 수득하였다.
참고예 11
에틸 4-옥소-6-[(트리플루오로메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
5-(트리플루오로메톡시)이사틴 (2.00 g, 8.65 mmol) 을 1N 수산화 나트륨 수용액 (150 mL) 에 용해시키고, 수성 과산화 수소 (30-35%, 2.45 mL) 를 실온에서 이 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 1N 염산을 첨가함으로써 pH 3-4 로 조정하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 물로 세척하여, 5-(트리플루오로메톡시)안트라닐산을 갈색 분말 (1.88 g, 98%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (40 mL) 중 5-(트리플루오로메톡시)안트라닐산 (1.88 g, 8.50 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (840 mg, 2.83 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N 수성 암모니아 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 황색 분말 (809 mg, 43%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (20 mL) 중 2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (780 mg, 3.54 mmol) 및 트리에틸아민 (430 mg, 4.25 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (532 mg, 3.90 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 황색 분말 (1.13 g, 99%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH (15 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.10 g, 3.44 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 1.17 g, 3.44 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 mL) 및 물 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (728 mg, 70%) 로서 수득하였다.
참고예 12
에틸 5-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
MeOH (120 mL) 중 2,6-디니트로벤조니트릴 (6.00 g, 31.1 mmol) 의 용액에 MeOH 중 소듐 메틸레이트 (1.68 g, 31.1 mmol) 의 용액 (30 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 농축된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 2-메톡시-6-니트로벤조니트릴을 갈색 분말 (5.50 g, 99%) 로서 수득하였다.
단계 2
에탄올 (60 mL) 중 2-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (2.60 g, 14.6 mmol) 의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (1.53 g, 30.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 로 가열하면서, 레이니 Ni (600 mg) 을 여러 부로 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 레이니 Ni (300 mg) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 농축 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산으로 추출하였다. 수성 층을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-아미노-6-메톡시벤즈아미드를 갈색 분말 (980 mg, 40%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (20 mL) 중 2-아미노-6-메톡시벤즈아미드 (960 mg, 5.78 mmol) 및 트리에틸아민 (701 mg, 6.93 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (868 mg, 6.36 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 황색 분말 (1.56 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 4
톨루엔 (60 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.50 g, 5.63 mmol) 의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (535 mg, 2.81 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (535 mg, 2.81 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (304 mg, 22%) 로서 수득하였다.
참고예 13
에틸 7-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
MeOH (100 mL) 중 2,4-디니트로벤조니트릴 (5.00 g, 25.9 mmol) 의 용액에 MeOH 중 소듐 메틸레이트 (1.40 g, 25.9 mmol) 용액 (20 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. MeOH-물 (1:1) 을 농축된 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 MeOH-물 (1:1) 로 세척하여, 4-메톡시-2-니트로벤조니트릴 및 2-메톡시-4-니트로벤조니트릴의 혼합물 (2.70 g) 을 담황색 분말로서 수득하였다. 수득한 담황색 분말을 에탄올 (80 mL) 에 현탁시키고, 히드라진 모노히드레이트 (1.59 g, 31.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 로 가열하면서, 레이니 Ni (600 mg) 을 여러 부로 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 레이니 Ni (600 mg) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 농축 잔여물에 첨가하고, 1N 염산 (×3) 으로 추출하였다. 수성 층을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67-75% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 2-아미노-4-메톡시벤즈아미드를 담황색 분말 (2 단계에 대해 34%, 1.45 g) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (30 mL) 중 2-아미노-4-메톡시벤즈아미드 (1.40 g, 8.42 mmol) 및 트리에틸아민 (1.02 g, 10.1 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.27 g, 9.27 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-5-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 황색 분말 (2.30 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 3
톨루엔 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-5-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (2.15 g, 8.08 mmol) 의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.54 g, 8.08 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 수득한 농축 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (549 mg, 27%) 로서 수득하였다.
참고예 14
에틸 8-(메틸옥시)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (40 mL) 중 3-메톡시안트라닐산 (4.90 g, 29.3 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (2.90 g, 9.77 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 암모니아 (150 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-아미노-3-메톡시벤즈아미드를 담황색 분말 (3.65 g, 75%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (100 mL) 중 2-아미노-3-메톡시벤즈아미드 (3.50 g, 21.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.56 g, 25.3 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (3.16 g, 23.2 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 물로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-6-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (4.54 g, 81%) 로서 수득하였다.
단계 3
EtOH 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-6-메톡시페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (1.00 g, 3.76 mmol) 의 현탁액 (20 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 1.41 g, 4.13 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (357 mg, 38%) 로서 수득하였다.
참고예 15
에틸 4-옥소-6-[(페닐메틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
DMF (200 mL) 중 5-히드록시-2-니트로벤조산 (10.0 g, 54.6 mmol) 의 용액에 벤질브로마이드 (20.5 g, 120 mmol) 및 탄산 칼륨 (18.9 g, 137 mmol) 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 고체를 물로 세척하여, 벤질 5-벤질옥시-2-니트로벤조에이트를 황색 분말 (19.4 g, 98%) 로서 수득하였다.
단계 2
MeOH (100 mL) 중 벤질 5-벤질옥시-2-니트로벤조에이트 (19.0 g, 52.2 mmol) 의 용액에 수산화 칼륨 (8.79 g, 157 mmol)의 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4N 염산으로 산화시키고, 감압 하에 농축시켜, MeOH 를 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 수산화 나트륨 수용액 (80 mL) 을 유기 층에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 1N 염산 (60 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 5-벤질옥시-2-니트로벤조산을 담황색 분말 (12.0 g, 84%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (120 mL) 중 5-벤질옥시-2-니트로벤조산 (11.9 g, 43.6 mmol) 및 DMF (0.12 mL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (6.08 g, 47.9 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 암모니아 (3% 수용액, 270 mL) 에 빙냉 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 5-벤질옥시-2-니트로벤즈아미드를 담황색 분말 (11.0 g, 93%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH (100 mL) - 물 (100 mL) 중 5-벤질옥시-2-니트로벤즈아미드 (10.5 g, 38.8 mmol) 의 현탁액에 염화 암모늄 (10.0 g) 및 철 (10.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 1N 수산화 나트륨 수용액 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 2-아미노-5-(벤질옥시)벤즈아미드를 황색 분말 (9.42 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 5
THF (200 mL) 중 2-아미노-5-(벤질옥시)벤즈아미드 (9.20 g, 38.0 mmol) 및 트리에틸아민 (4.61 g, 45.6 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (5.71 g, 41.8 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-(벤질옥시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 황색 분말 (13.0 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 6
EtOH 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-(벤질옥시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (12.5 g, 36.5 mmol) 의 현탁액 (180 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 13.7 g, 40.2 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.3N 염산 (350 mL) 에 빙냉 하에서 적가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (10.3 g, 87%) 로서 수득하였다.
참고예 16
에틸 6-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (400 mL) 중 5-아이오도안트라닐산 (25.0 g, 95.0 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (9.40 g, 31.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N 수성 암모니아 (235 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 2-아미노-5-아이오도벤즈아미드를 백색 분말 (15.9 g, 64%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (300 mL) 중 2-아미노-5-아이오도벤즈아미드 (15.8 g, 60.3 mmol) 및 트리에틸아민 (7.32 g, 72.4 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (9.05 g, 66.3 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 물로 세척하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-아이오도페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (20.9 g, 96%) 로서 수득하였다.
단계 3
EtOH 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-4-아이오도페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (20.9 g, 57.7 mmol) 의 현탁액 (300 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 21.6 g, 63.5 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.3N 염산 (600 mL) 에 빙냉 하에서 붓고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담분홍색 분말 (17.0 g, 86%) 로서 수득하였다.
참고예 17
에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (100 mL) 중 6-메틸안트라닐산 (10.2 g, 67.5 mmol) 의 용액에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (6.67 g, 22.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 6N 수성 암모니아 (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 2-아미노-6-메틸벤즈아미드를 담황색 분말 (1.35 g, 13%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (30 mL) 중 2-아미노-6-메틸벤즈아미드 (1.28 g, 8.52 mmol) 및 트리에틸아민 (1.03 g, 10.2 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.28 g, 9.38 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르-EtOH 에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (1.85 g, 87%) 로서 수득하였다.
단계 3
EtOH 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (760 mg, 3.04 mmol) 의 현탁액 (15 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 1.14 g, 3.34 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르-EtOH 에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (450 mg, 64%) 로서 수득하였다.
참고예 18
에틸 5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (50 mL) 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드 (3.80 g, 24.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.99 g, 29.6 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (3.70 g, 27.1 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 EtOH 에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (4.95 g, 79%) 로서 수득하였다.
단계 2
EtOH (50 mL) 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-플루오로페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (2.45 g, 9.64 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 3.61 g, 10.6 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (1.29 g, 57%) 로서 수득하였다.
참고예 19
에틸 4-옥소-5-[(2-페닐에틸)옥시]-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
DMF (20 mL) - THF (5 mL) 중 2-페닐에탄올 (2.00 g, 10.4 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 460 mg, 11.4 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 2,6-디니트로벤조니트릴 (2.00 g, 10.4 mmol) 의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 농축된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 EtOH 에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 EtOH 로 세척하여, 2-니트로-6-((2-페닐에틸)옥시)벤조니트릴을 갈색 분말 (894 mg, 32%) 로서 수득하였다.
단계 2
에탄올 중 2-니트로-6-((2-페닐에틸)옥시)벤조니트릴 (850 mg, 3.17 mmol) 의 현탁액 (20 mL) 에 히드라진 모노히드레이트 (333 mg, 6.65 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 로 가열하면서, 레이니 Ni (300 mg) 을 여러 부로 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 농축 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (×3) 으로 추출하였다. 수성 층을 4N 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 2-아미노-6-((2-페닐에틸)옥시)벤즈아미드를 갈색 분말 (358 mg, 44%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (8 mL) 중 2-아미노-6-((2-페닐에틸)옥시)벤즈아미드 (330 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (170 mg, 1.68 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (212 mg, 1.55 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 디이소프로피 에테르에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-((2-페닐에틸)옥시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트를 백색 분말 (459 mg, 100%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH 중 에틸 ((2-(아미노카르보닐)-3-((2-페닐에틸)옥시)페닐)아미노)(옥소)아세테이트 (450 mg, 1.26 mmol) 의 현탁액 (9 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 516 mg, 1.52 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 516 mg, 1.52 mmol) 를 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.5N 염산 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (200 mg, 47%) 로서 수득하였다.
참고예 20
에틸 6-(모르폴린-4-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
클로로포름 중의, 참고예 9 에서 수득한 에틸 6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.15 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (402 mg, 2.26 mmol) 의 현탁액 (25 mL) 에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (18 mg, 110 μmol) 을 첨가하고, 혼합물 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여, 에틸 6-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 백색 분말 (547 mg, 100%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF 중 에틸 6-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.61 mmol), 모르폴린 (168 μL, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민 (367 μL, 2.41 mmol) 의 현탁액 (10 mL) 을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 추출하였다. 수성 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 염기성화시키고, 혼합물을 아세테이트-THF 의 혼합 용매 (×2) 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (240 mg, 47%) 로서 수득하였다.
참고예 21
메틸 6-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
MeOH 중, 참고예 20, 단계 1 에서 수득한 에틸 6-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (320 mg, 1.03 mmol) 의 현탁액 (3 mL) 에 MeOH 중 소듐 메틸레이트 (111 mg, 2.06 mmol) 의 용액 (3 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. MeOH 중 소듐 메틸레이트 (166 mg, 3.07 mmol) 의 용액 (3 mL) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (×2) 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (160 mg, 63%) 로서 수득하였다.
참고예 22
에틸 5,6-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (50 mL) 중, 문헌 ( Tetrahedron , 1992, 48, 7373) 에 기재된 방법에 따라 합성한 tert-부틸 (3,4-디플루오로페닐)카르바메이트 (5.00 g, 21.8 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (1.6M 헥산 용액, 30 mL, 48.0 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. THF 중 에틸 클로로카르보네이트 (2.60 g, 24.0 mmol) 의 용액 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (7.14 g) 을 수득하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 에탄올 및 에테르로 세척하여, 에틸 5,6-디플루오로안트라닐레이트 히드로클로라이드를 백색 분말 (2 단계에 대해 70%, 2.91 g) 로서 수득하였다.
단계 2
에틸 5,6-디플루오로안트라닐레이트 히드로클로라이드 (2.50 g, 10.5 mmol) 를 1N 염산-아세트산 용액 (50 mL) 에 현탁시키고, 에틸 시아노포르메이트 (1.14 g, 11.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올을 수득한 농축 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (2.18 g, 82%) 로서 수득하였다.
참고예 23
에틸 6-시아노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
DMF 중의, 참고예 16 에서 합성한 에틸 6-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (2.00 g, 5.81 mmol) 시안화 아연 (375 mg, 3.19 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (336 mg, 0.29 mmol) 의 현탁액 (10 mL) 을 아르곤 대기 하 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트, 디이소프로피 에테르 및 물로 세척하고, 오산화 인으로 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (965 mg, 68%) 로서 수득하였다.
참고예 24
에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
피리딘 중 2-아미노니코틴산 (2.50 g, 18.1 mmol) 의 현탁액 (30 mL) 에 에틸 클로로글리옥실레이트 (4.94 g, 36.2 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 농축된 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]-1,3-옥사진-2-카르복실레이트를 담황색 분말 (2.21 g, 56%) 로서 수득하였다.
단계 2
EtOH 중 에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]-1,3-옥사진-2-카르복실레이트 (2.20 g, 9.99 mmol), 아세트산 암모늄 (770 mg, 9.99 mmol) 및 아세트산 (240 mg, 4.00 mmol) 의 현탁액 (30 mL) 을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 EtOH 로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (1.11 g, 51%) 로서 수득하였다.
참고예 25
에틸 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
10% 수산화 나트륨 수용액 (100 mL) 에 브롬 (1.93 mL, 38.6 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 (5.20 g, 35.1 mmol) 을 뒤이어 첨가하였다. 10% 수산화 나트륨 수용액 (60 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 40 분 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 50% 황산을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 3 으로 조정하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하고, 고체를 물로 세척하여, 3-아미노이소니코틴산을 담황색 분말 (5.00 g, 100%) 로서 수득하였다.
단계 2
피리딘 중 3-아미노이소니코틴산 (4.84 g, 35.1 mmol, 100%) 의 현탁액 (60 mL) 에 에틸 클로로글리옥실레이트 (9.58 g, 70.2 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 농축된 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 불용성 물질을 여과로 수집하여, 3-{[(에틸옥시)(옥소)아세틸]아미노}피리딘-4-카르복실산을 담황색 분말 (3.74 g, 45%) 로서 수득하였다.
단계 3
THF (3 mL) 중 3-{[(에틸옥시)(옥소)아세틸]아미노}피리딘-4-카르복실산 (100 mg, 420 μmol) 및 DMF (30 μL) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (40 μL, 460 μmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 2M 암모니아-에탄올 용액 (693 μL, 1.39 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 에틸 {[4-(아미노카르보닐)피리딘-3-일]아미노}(옥소)아세테이트를 백색 분말 (76 mg, 76%) 로서 수득하였다.
단계 4
EtOH 중 에틸 {[4-(아미노카르보닐)피리딘-3-일]아미노}(옥소)아세테이트 (76 mg, 320 μmol) 의 현탁액 (4 mL) 에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 120 mg, 350 μmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색의 비결정질 형태 (22 mg, 31%) 로서 수득하였다. 수득한 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
참고예 26
에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
EtOH 중 2,5-디히드록시-1,4-디티안 (11.8 g, 155 mmol), 시아노아세트아미드 (17.0 g, 202 mmol) 및 트리에틸아민 (20 mL) 의 용액 (100 mL) 을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용액의 대략 절반 분량까지 농축시켰다. 물을 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 수집하였다. 고체를 물로 세척하여, 2-아미노-3-티오펜카르복실 아미드를 갈색 분말 (15.3 g, 69%) 로서 수득하였다.
단계 2
THF (200 mL) 중 2-아미노-3-티오펜카르복실 아미드 (5.00 g, 35.2 mmol) 및 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.7 mmol) 의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (4.81 g, 35.2 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 EtOH 에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 (3-(아미노카르보닐)-2-티오펜아미노)(옥소)아세테이트를 담황색 분말 (8.32 g, 97%) 로서 수득하였다.
단계 3
자일렌 중 에틸 (3-(아미노카르보닐)-2-티오펜아미노)(옥소)아세테이트 (2.00 g, 8.26 mmol) 의 현탁액 (50 mL) 에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (314 mg, 1.65 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (200 mg, 1.05 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (531 mg, 29%) 로서 수득하였다.
참고예 27
에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카르복실레이트
단계 1
피리딘 중 3-아미노-2-티오펜카르복실산 (3.84 g, 26.5 mmol) 의 현탁액 (100 mL) 에 에틸 클로로글리옥실레이트 (7.69 g, 56.3 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 농축된 잔여물에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 불용성 물질을 여과로 수집하여, 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]-1,3-옥사진-2-카르복실레이트를 갈색 분말 (4.86 g, 81%) 로서 수득하였다.
단계 2
EtOH 중 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,2-d]-1,3-옥사진-2-카르복실레이트 (2.50 g, 11.1 mmol) 및 아세트산 암모늄 (941 mg, 12.2 mmol) 의 현탁액 (30 mL) 을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67-80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (478 mg, 19%) 로서 수득하였다.
참고예 28
2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
THF 중 수소화 나트륨 (100 mg, 2.50 mmol) 의 현탁액 (1.0 mL) 에 테트라히드로푸란-3-일메탄올 (138 μL, 1.43 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (200 mg, 1.44 mmol) 의 용액 (1.0 mL) 을 실온에서 점차로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 및 50 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, THF 를 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10%-20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (202 mg, 68%) 로서 수득하였다.
참고예 29
({2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
메탄올 중 5N 암모니아 용액 중의, 참고예 28 에서 합성한 2-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 (200 mg, 0.98 mmol) 및 레이니 Ni (3.0 g) 의 용액을 실온에서 4.8 기압 하에 9 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 수득한 녹색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0%-25% 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (89 mg, 44%) 로서 수득하였다.
참고예 30
2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (184.2 mg, 63%) 로서 수득하였다.
참고예 31
({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
THF 중, 참고예 30 에서 합성한 2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴 (10.6 g, 0.049 mol) 의 용액 (100 mL) 을, THF 중 수소화 리튬 알루미늄 (1.85 g, 0.049 mol) 의 현탁액 (100 mL) 에 0 ℃ 에서 점차로 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 물 및 1N 수산화 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0%-25% 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (11.0 g, 94%) 로서 수득하였다.
참고예 32
2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 오일 (3.47 g, 79%) 로서 수득하였다.
참고예 33
[(2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 32 에서 합성한 2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.12 g, 60%) 로서 수득하였다.
참고예 34
2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 푸란-3-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.93 g, 91%) 로서 수득하였다.
참고예 35
({2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 34 에서 합성한 2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.84 g, 60%) 로서 수득하였다.
참고예 36
2-[(푸란-2-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 푸란-2-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.54 g, 59%) 로서 수득하였다.
참고예 37
({2-[(푸란-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 36 에서 합성한 2-[(푸란-2-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.91 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 38
2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 3-티에닐메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 오일 (3.87 g, 83%) 로서 수득하였다.
참고예 39
({2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 38 에서 합성한 2-[(3-티에닐메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (3.54 g, 90%) 로서 수득하였다.
참고예 40
2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (575 mg, 25%) 로서 수득하였다.
참고예 41
[(2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 40 에서 합성한 2-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (398 mg, 72%) 로서 수득하였다.
참고예 42
2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (1.18 g, 48%) 로서 수득하였다.
참고예 43
[(2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 42 에서 합성한 2-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (880 mg, 77%) 로서 수득하였다.
참고예 44
2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 3-(메틸옥시)프로판-1-올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.46 g, 59%) 로서 수득하였다.
참고예 45
[(2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 44 에서 합성한 2-{[3-(메틸옥시)프로필]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (649 mg, 64%) 로서 수득하였다.
참고예 46
2-{[3-메틸-3-(메틸옥시)부틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 3-메틸-3-(메틸옥시)부탄-1-올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.91 g, 61%) 로서 수득하였다.
참고예 47
[(2-{[3-메틸-3-(메틸옥시)부틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 46 에서 합성한 2-{[3-메틸-3-(메틸옥시)부틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.05 g, 80%) 로서 수득하였다.
참고예 48
2-[(페닐메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 페닐메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.98 g, 65%) 로서 수득하였다.
참고예 49
({2-[(페닐메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 48 에서 합성한 2-[(페닐메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.40 g, 80%) 로서 수득하였다.
참고예 50
2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 (3-플루오로페닐)메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.66 g, 74%) 로서 수득하였다.
참고예 51
[(2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 50 에서 합성한 2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.70 g, 83%) 로서 수득하였다.
참고예 52
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 (4-플루오로페닐)메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.14 g, 64%) 로서 수득하였다.
참고예 53
[(2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 52 에서 합성한 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.54 g, 83%) 로서 수득하였다.
참고예 54
2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 [3-(메틸옥시)페닐]메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 오일 (2.71 g, 52%) 로서 수득하였다.
참고예 55
{[2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 54 에서 합성한 2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.00 g, 76%) 로서 수득하였다.
참고예 56
2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 [4-(메틸옥시)페닐]메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.43 g, 66%) 로서 수득하였다.
참고예 57
{[2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 56 에서 합성한 2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.37 g, 68%) 로서 수득하였다.
참고예 58
2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 1,3-벤조디옥솔-5-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.09 g, 56%) 로서 수득하였다.
참고예 59
({2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 58 에서 합성한 2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.23 g, 73%) 로서 수득하였다.
참고예 60
2-[(비페닐-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 비페닐-4-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (230 mg, 47%) 로서 수득하였다.
참고예 61
({2-[(비페닐-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 60 에서 합성한 2-[(비페닐-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 담황색 분말 (6.87 g, 45%) 로서 수득하였다.
참고예 62
2-[(피리딘-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 피리딘-4-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.01 g, 66%) 로서 수득하였다.
참고예 63
({2-[(피리딘-4-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 62 에서 합성한 2-[(피리딘-4-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.12 g, 69%) 로서 수득하였다.
참고예 64
2-[(피리딘-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 피리딘-3-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (2.52 g, 55%) 로서 수득하였다.
참고예 65
({2-[(피리딘-3-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 64 에서 합성한 2-[(피리딘-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.92 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 66
2-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 피리딘-2-일메탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (2.15 g, 47%) 로서 수득하였다.
참고예 67
({2-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 66 에서 합성한 2-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (803 mg, 37%) 로서 수득하였다.
참고예 68
2-(에틸옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 에탄올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (9.8 g, 92%) 로서 수득하였다.
참고예 69
{[2-(에틸옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 68 에서 합성한 2-(에틸옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (6.18 g, 63%) 로서 수득하였다.
참고예 70
2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-카르보니트릴
DMF (5.0 mL) 중 수소화 나트륨 (300 mg, 7.50 mmol) 의 현탁액에 4-플루오로페놀 (810 mg, 7.23 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. DMF 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (1.0 g, 7.22 mmol) 의 용액 (5.0 mL) 을 실온에서 점차로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2%-20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.3 g, 81%) 로서 수득하였다.
참고예 71
({2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-일}메틸)아민
참고예 70 에서 합성한 2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.53 g, 60%) 로서 수득하였다.
참고예 72
2-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 3,4-비스(메틸옥시)페놀로부터, 참고예 70 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (2.14 g, 40%) 로서 수득하였다.
참고예 73
[(2-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}피리딘-4-일)메틸]아민
참고예 72 에서 합성한 2-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.46 g, 67%) 로서 수득하였다.
참고예 74
2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 테트라히드로푸란-3-올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.22 g, 54%) 로서 수득하였다.
참고예 75
{[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 74 에서 합성한 2-[(푸란-3-일메틸)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.84 g, 60%) 로서 수득하였다.
참고예 76
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터, 참고예 28 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (3.20 g, 73%) 로서 수득하였다.
참고예 77
{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 76 에서 합성한 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.59 g, 79%) 로서 수득하였다.
참고예 78
2-{[3-(메틸옥시)프로필]아미노}피리딘-4-카르보니트릴
THF 중 [3-(메틸옥시)프로필]아민 (1.61 mL, 14.44 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 (1.0 g, 7.22 mmol) 의 용액 (20 mL) 을 교반하면서 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20%-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말 (429 mg, 43%) 로서 수득하였다.
참고예 79
4-(아미노메틸)-N-[3-(메틸옥시)프로필]피리딘-2-아민
참고예 78 에서 합성한 2-[(4-플루오로페닐)옥시]피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (161 mg, 79%) 로서 수득하였다.
참고예 80
2-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노}피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 [3-(에틸옥시)프로필]아민으로부터, 참고예 78 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.82 g, 41%) 로서 수득하였다.
참고예 81
4-(아미노메틸)-N-[3-(에틸옥시)프로필]피리딘-2-아민
참고예 80 에서 합성한 2-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노}피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.14 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 82
2-({3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}아미노)피리딘-4-카르보니트릴
2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 {3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}아민으로부터, 참고예 78 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.97 g, 41%) 로서 수득하였다.
참고예 83
4-(아미노메틸)-N-{3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}피리딘-2-아민
참고예 82 에서 합성한 2-({3-[(1-메틸에틸)옥시]프로필}아미노)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 참고예 29 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (1.23 g, 77%) 로서 수득하였다.
참고예 84
3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]벤조니트릴
DMF (200 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (1.94 g, 48.6 mmol) 의 현탁액에 3-히드록시벤조니트릴 (2.75 g, 23.1 mmol) 을 점차로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란-3-일메틸 메탄술포네이트 (JP 08259562 A2 19961008 등에 기재된 방법으로 합성한 것) (5.00 g, 27.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (2 회), 1N 수산화 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (14-17% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (3.54 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 85
1-{3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]페닐}메탄아민
참고예 84 에서 수득한 3-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)옥시]벤조니트릴 (1.54 g, 7.58 mmol), 레이니-니켈 (1.54 g), 28% 수성 암모니아, EtOH (15 mL) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 담녹색 오일 (1.57 g, 정량적으로) 로서 수득하였다.
참고예 86
3-(에틸옥시)벤조니트릴
3-히드록시벤조니트릴로부터, 참고예 84 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 오일 (5.76 g, 93%) 로서 수득하였다.
참고예 87
1-[3-(에틸옥시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드
참고예 86 에서 수득한 3-(에틸옥시)벤조니트릴로부터, 참고예 85 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (6.00 g, 85%) 로서 수득하였다.
용융점: 137 ℃
참고예 88
메틸 [(3-시아노페닐)옥시]아세테이트
3-히드록시벤조니트릴 및 메틸 브로모아세테이트로부터, 참고예 84 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 분말 (1.42 g, 88%) 로서 수득하였다.
용융점: 66 ℃
참고예 89
메틸 {[3-(아미노메틸)페닐]옥시}아세테이트 히드로클로라이드
참고예 88 에서 수득한 메틸 [(3-시아노페닐)옥시]아세테이트 (1.00 g, 5.23 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 물 함유), 포름산 (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 의 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 4N 염화 수소의 용액 (1.50 mL, 6.00 mmol) 을 수득한 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (854 mg, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 121 ℃
참고예 90
메틸 5-[(3-시아노페닐)옥시]펜타노에이트
3-히드록시벤조니트릴 및 메틸 5-브로모펜타노에이트로부터 백색 분말 (4.29 g, 86%) 로서, 참고예 84 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 36-37 ℃
참고예 91
메틸 5-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}펜타노에이트 히드로클로라이드
참고예 90 에서 수득한 메틸 5-[(3-시아노페닐)옥시]펜타노에이트로부터 백색 분말 (788 mg, 79%) 로서, 참고예 89 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 88 ℃
참고예 92
3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)벤조니트릴
6-브로모-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온 (Indian Journal of Chemistry (1969), 7(7), 658-61 등에 기재된 방법으로 합성한 것) (3.00 g, 13.2 mmol), (3-시아노페닐)붕소산 (1.93 g, 13.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.10 g, 1.32 mmol), 트리에틸아민 (9.20 mL, 65.8 mmol) 및 DME (300 mL) 의 혼합물을 질소 대기 하 90 ℃ 에서 10 일 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 무색 분말 (1.58 g, 48%) 로서 수득하였다.
용융점: 242 ℃
참고예 93
6-[3-(아미노메틸)페닐]-2H-1,4-벤조옥사진-3(4H)-온
참고예 92 에서 수득한 3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일)벤조니트릴로부터 백색 분말 (34.2 mg, 84%) 로서, 참고예 85 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
용융점: 235-236 ℃
참고예 94
1-(3-모르폴린-4-일페닐)메탄아민
3-모르폴린-4-일벤조니트릴 (WO 9808848 A1 19980305 등에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 참고예 85 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 담녹색 오일 (1.00 g, 98%) 로서 수득하였다.
참고예 95
에틸 6-니트로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
2-아미노-5-니트로벤조니트릴 (25.39 g) 및 황산 (70 ml) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 점차로 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 2-아미노-5-니트로벤즈아미드 (24.63 g) 를 수득하였다.
단계 2
THF (100 mL) 중 2-아미노-5-니트로벤즈아미드 (18.10 g) 및 트리에틸아민 (15 ml) 의 용액에 THF (20 ml) 중 에틸 클로로글리옥실레이트 (14.36 g) 의 용액을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로피 에테르로 세척하여, 에틸 {[2-(아미노카르보닐)-4-니트로페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (8.1 g) 를 수득하였다.
단계 3
EtOH (30 mL) 중 에틸 {[2-(아미노카르보닐)-4-니트로페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (2.81 g) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 3.47 g) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.886 g) 을 수득하였다.
용융점: 227-228 ℃
참고예 96
에틸 6-아미노-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
단계 1
THF (100 ml) - 에탄올 (50 ml) 중의, 참고예 95, 단계 2 에서 수득한 에틸 {[2-(아미노카르보닐)-4-니트로페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (2.292 g) 의 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소 (405 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 8 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로피 에테르로 세척하여, 에틸 {[4-아미노-2-(아미노카르보닐)페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (1.96 g) 를 수득하였다.
단계 2
THF (60 ml) - 에탄올 (30 ml) 중의, 단계 1 에서 수득한 에틸 {[4-아미노-2-(아미노카르보닐)페닐]아미노}(옥소)아세테이트 (1.96 g) 의 혼합 용액에 소듐 에틸레이트 (20% 에탄올 용액, 2.82 g) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시키고, 수득한 조 결정을 디이소프로피 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (738 mg) 을 수득하였다.
용융점: 233-235 ℃
참고예 97
에틸 3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
에틸 4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.091 g), 요오드화 메틸 (0.47 ml), 탄산 칼륨 (1.031 g) 및 DMF (30 ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (432 mg) 을 수득하였다.
용융점: 48-50 ℃
참고예 98
에틸 6-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
2-아미노-5-클로로벤즈아미드 (2.387 g) 및 디에틸 옥살레이트를 175 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수득한 조 결정을 고온의 EtOH 로 세척하여, 표제 화합물 (2.051 g) 을 수득하였다.
용융점: 249-251 ℃
참고예 99
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실산
THF (10 ml) - 메탄올 (10 ml) 중의, 메틸 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (914 mg, Tetrahedron Lett ., 1999, 40, 7935 에 기재된 방법으로 합성한 것) 의 혼합 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로피 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (803 mg) 을 수득하였다.
참고예 100
에틸 2-퀴나졸린카르복실레이트
에탄올 (8 ml) 중 에틸 4-클로로-퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.128 g) 및 트리에틸아민 (0.80 ml) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (125 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 3 일 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 10% 시트르산 수용액을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 (618 mg) 을 수득하였다.
용융점: 71-74 ℃
참고예 101
N-(3-메톡시벤질)-2-퀴나졸린카르복사미드
톨루엔 (1 ml) 중의, 참고예 100 에서 수득한 에틸 2-퀴나졸린카르복실레이트 (136 mg), m-메톡시벤질아민 (190 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.24 ml) 의 용액을 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (163 mg, 83%) 을 수득하였다.
용융점: 91-93 ℃
참고예 102
메틸 4-메톡시-2-퀴나졸린카르복실레이트
메탄올 (10 ml) 중 에틸 4-클로로-퀴나졸린-2-카르복실레이트 (985 mg) 의 용액에 28% 소듐 메틸레이트 메탄올 용액 (4.05 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로피 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (169 mg, 19%) 을 수득하였다.
용융점: 129-130 ℃
참고예 103
4-메톡시-N-(3-메톡시벤질)-2-퀴나졸린카르복사미드
톨루엔 (2 ml) 중의, 참고예 102 에서 수득한 메틸 4-메톡시-2-퀴나졸린카르복실레이트 (60 mg), m-메톡시벤질아민 (172 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.05 ml) 의 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 수성 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 67%) 을 수득하였다.
용융점: 129-130 ℃
참고예 104
5-(메틸옥시)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (20 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (3.0 g, 12.6 mmol) 및 소듐 메톡시드 (3.4 g, 62.9 mmol) 의 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2%-20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 3-브로모-5-(메틸옥시)피리딘을 백색 분말 (1.25 g, 53%) 로서 수득하였다. DMF 중의, 수득한 3-브로모-5-(메틸옥시)피리딘 (500 mg, 2.659 mmol), 시안화 아연 (187 mg, 1.59 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (154 mg, 0.133 mmol) 의 현탁액을 마이크로파 반응 장치 내에서 80 ℃ 로 10 분 동안에 이어 120 ℃ 로 10 분 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% -30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (300 mg, 84%)로서 수득하였다.
참고예 105
2-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)피리딘-4-카르보니트릴
참고예 28 의 것과 유사한 방법으로, 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 3-[(페닐메틸)옥시]프로판-1-올로부터, 표제 화합물을 백색 분말 (6.27 g, 65%) 로서 수득하였다.
참고예 106
{[2-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)피리딘-4-일]메틸}아민
참고예 31 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 105 에서 합성한 2-({3-[(페닐메틸)옥시]프로필}옥시)피리딘-4-카르보니트릴로부터, 표제 화합물을 황색 오일 (1.89 g, 62%) 로서 수득하였다.
참고예 107
2-({2-[(페닐메틸)옥시]에틸}옥시)피리딘-4-카르보니트릴
참고예 28 의 것과 유사한 방법으로, 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴 및 2-[(페닐메틸)옥시]에탄올로부터, 표제 화합물을 황색 오일 (11.8 g, 64%) 로서 수득하였다.
참고예 108
에틸 4-[(3-시아노페닐)옥시]부타노에이트
참고예 84 의 것과 유사한 방법으로, 3-히드록시벤조니트릴 및 에틸 4-히드록시부타노에이트로부터, 표제 화합물음 백색 분말 (10.3 g, 99%) 로서 수득하였다.
참고예 109
에틸 4-{[3-(아미노메틸)페닐]옥시}부타노에이트 히드로클로라이드
참고예 89 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 108 에서 수득한 에틸 4-[(3-시아노페닐)옥시]부타노에이트로부터, 표제 화합물을 백색 분말 (7.79 g, 78%) 로서 수득하였다.
참고예 110
메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
참고예 111
메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
(단계 1)
티오닐 클로라이드 (9.2 mL) 를 메탄올 (200 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (19.77 g, 125.9 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 물과 배합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 메틸 4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (17.77 g, 82%) 를 수득하였다.
(단계 2)
메틸 4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.587 g, 21.0 mmol), (3-브로모프로필)벤젠 (4.178 g, 21.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.940 g, 21.3 mmol) 을 아세톤 (100 ml) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산) 로 분리하여, 메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.83 g) 및 메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.76 g) 를 수득하였다.
메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 오일
메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
용융점: 80-82 ℃
참고예 112
메틸 4-아미노-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
메탄올 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 중의, 참고예 111 에서 수득한 메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (638 mg, 2.21 mmol) 의 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소 (0.20 g) 를 첨가하여, 수소 대기 (1 atm) 하에 하룻밤 동안 실온에서 촉매 환원을 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (564 mg) 을 수득하였다.
참고예 113
에틸 7-옥소-2-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
참고예 112 에서 수득한 메틸 4-아미노-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (421 mg, 1.62 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (177 mg, 1.79 mmol) 를 1N 염화 수소-아세트산 (10 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (289 mg) 을 수득하였다.
C17H18N4O3 에 대해 계산된 분석값: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17.
실측값: C, 62.36; H, 5.59; N, 17.17.
용융점: 195-197 ℃
참고예 114
메틸 4-아미노-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메탄올 (20 ml) - 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의, 참고예 110 에서 수득한 메틸 4-니트로-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.117 g, 3.86 mmol) 의 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소 (0.428 g) 를 첨가하여, 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 8 시간 동안 촉매 환원을 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.280 g) 을 수득하였다.
참고예 115
에틸 7-옥소-1-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
참고예 114 에서 수득한 메틸 4-아미노-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1280 mg, 4.94 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (549 mg, 5.54 mmol) 를 1N 염화 수소-아세트산 (30 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.031 g) 을 수득하였다.
C17H18N4O3 에 대해 계산된 분석값: C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17.
실측값: C, 62.44; H, 5.57; N, 17.2.
용융점: 180-182 ℃
참고예 116
에틸 5-{[4-(에톡시카르보닐)페녹시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 60% 유성 수소화 나트륨 (0.276 g, 11.5 mmol) 의 현탁액에 THF (30 ml) 중의, 실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.500 g, 4.73 mmol) 및 에틸 p-히드록시벤조에이트 (0.865 g, 5.21 mmol) 의 용액을 O ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 10% 시트르산 수용액에 첨가하고, 혼합물을 THF/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트-헥산 (1/1) 의 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 (820 mg) 을 수득하였다.
용융점: 205-208 ℃
참고예 117
메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실레이트
(단계 1)
참고예 110, 단계 1 에서 수득한 메틸 4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5.37 g, 31.4 mmol), 4-[(2-브로모에틸)옥시]벤조에이트 (8.15 g, 31.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (4.37 g, 31.6 mmol) 을 아세톤 (150 ml) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트/THF 의 혼합 용액을 첨가하여, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 헥산으로 세척하여, 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 혼합물 (7.42 g) 을 수득하였다.
(단계 2)
THF (200 ml) - 메탄올 (100 ml) 중의, 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 혼합물 (7.42 g) 의 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소 (1.17 g) 를 첨가하여, 수소 대기 하에 하룻밤 동안 실온에서 촉매 환원을 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 침전된 메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.62 g) 를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.18 g) 을 수득하였다.
참고예 118
에틸 1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
참고예 117 에서 수득한 메틸 4-아미노-1-[2-({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)에틸]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.180 g, 6.83 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (811 mg, 8.18 mmol) 를 1N 염화 수소-아세트산 (40 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 조 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (1.793 g) 을 수득하였다.
용융점: 194-196 ℃
참고예 119
에틸 5-(-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
에틸 2-아미노-4-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]티오펜-3-카르복실레이트 (Monatshefet Chemie, 132, 279 (2001) 에 기재된 방법으로 합성한 것, 2.197 g, 8.538 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (1.017 g, 10.0 mmol) 를 1N 염화 수소-아세트산 (50 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 (100 ml) 에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.3 ml, 4.1 mmol) 를 상기 용액에 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물 (1.026 g) 을 수득하였다.
C13H14N2O5S·O.5H2O 에 대해 계산된 분석값: C, 48.90; H, 4.73; N, 8.77.
실측값: C, 49.2; H, 4.64; N, 9.25.
용융점: 182-184 ℃
참고예 120
2-[6-(디메틸아미노)-7-(3-메톡시벤질)-4,8-디옥소-4,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]에틸 메탄술포네이트
THF (10 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.11 ml, 1.2 mmol) 의 용액에 DMF (0.1 ml, 1.3 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, THF (10 ml) 중의, 실시예 255 에서 수득한 [3-(메틸옥시)페닐]메틸 5-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.213 g, 0.49 mmol) 의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.164 g) 을 수득하였다.
참고예 121
에틸 4-{2-[6-(디메틸아미노)-7-(3-메톡시벤질)-4,8-디옥소-4,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일]에톡시}벤조에이트
참고예 120 에서 수득한 2-(6-(디메틸아미노)-7-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-4,8-디옥소-4,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 (0.155 g, 0.31 mmol), 에틸 p-히드록시벤조에이트 (0.059 g, 0.35 mmol) 및 탄산 칼륨 (0.052 g, 0.38 mmol) 을 DMF (10 ml) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.103 g) 을 수득하였다.
참고예 122
{4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}메탄올
DMA (10 mL) 중 3-(에틸옥시)-4-아이오도-5-메틸이속사졸 (0.900 g, 3.56 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195 에 기재된 방법으로 합성한 것) 의 용액에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.125 g, 0.178 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 15 분 동안 교반하였다. 물 (10 mL), 탄산 수소 나트륨 (0.897 g, 10.7 mmol) 및 [4-(히드록시메틸)페닐]붕소산 (0.810 g, 5.34 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (798 mg, 96%) 로서 수득하였다.
참고예 123
2-{4-[3-(에틸옥시)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐}에탄올
(단계 1)
THF (60 mL) 중 2-(4-브로모페닐)에탄올 (3.00 g, 14.9 mmol) 의 용액에 1.6M 부틸리튬/헥산 용액 (23.3 mL, 37.3 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안에 이어 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃ 로 냉각시키고, 트리이소프로필붕산 (7.02 g, 37.3 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 점차로 실온으로 가열하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67-100% 에틸 아세테이트/헥산 - 9% 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여, [4-(2-히드록시에틸)페닐]붕소산을 무색의 비결정질 형태 (925 mg, 37%) 로서 수득하였다.
(단계 2)
DMA (15 mL) 중 3-(에틸옥시)-4-아이오도-5-메틸이속사졸 (0.864 g, 3.41 mmol, Tetrahedron, 2001, 57, 2195 에 기재된 방법으로 합성한 것) 의 용액에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.120 g, 0.171 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 15 분 동안 교반하였다. 물 (10 mL), 탄산 수소 나트륨 (0.859 g, 10.2 mmol) 및 상기 [4-(2-히드록시에틸)페닐]붕소산 (0.850 g, 5.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 15 시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (770 mg, 91%) 로서 수득하였다.
참고예 124
에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
(단계 1)
DMF (30 mL) 중의, 참고예 17 에서 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.50 g, 6.46 mmol) 의 용액에 60% 수소화 나트륨 (284 mg, 7.10 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 다시 냉각시키고, {2-[(클로로메틸)옥시]에틸}(트리메틸)실란 (1.25 mL, 7.10 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 및 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (17-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 에틸 5-메틸-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.80 g, 77%) 로서 수득하였다.
(단계 2)
클로로포름 (30 mL) 중 에틸 5-메틸-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.70 g, 4.69 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (918 mg, 5.16 mmol) 의 현탁액에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (38 mg, 234 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (17% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 담황색 오일 (819 mg, 40%) 로서 수득하였다.
(단계 3)
THF (2 mL) 중 벤질 알코올 (108 mg, 0.996 mmol) 의 용액에 60% 수소화 나트륨 (36.0 mg, 0.906 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 THF (3 mL) 중 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.453 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 황색 오일 (220 mg) 로서 수득하였다. 디클로로메탄 (8 mL) 중 수득한 황색 오일 (200 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안에 이어 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33%-100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (42 mg, 27%) 로서 수득하였다.
참고예 125
에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
클로로포름 (60 mL) 중의, 참고예 17 에서 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (3.00 g, 12.9 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.53 g, 14.2 mmol) 의 현탁액에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (106 mg, 645 μmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (3.17 g, 79%) 로서 수득하였다.
참고예 126
에틸 5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
THF (6 mL) - DMF (2mL) 중의, 참고예 125 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.964 mmol) 의 현탁액에 피리딘 (0.078 mL, 0.964 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (117 mg, 0.964 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 mL) 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 1N 수산화 나트륨 수용액 (4 mL) 을 수성 층에 첨가하고, 목표 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 디에틸 에테르를 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (200 mg, 59%) 로서 수득하였다.
참고예 127
1-(3-에틸페닐)메탄아민
(단계 1)
DMF (20 mL) 중 1-브로모-3-에틸벤젠 (2.00 g, 10.8 mmol), 시안화 아연 (698 mg, 5.94 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (624 mg, 0.540 mmol) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜, 3-에틸벤조니트릴을 갈색 오일 (1.07 g, 76%) 로서 수득하였다.
(단계 2)
참고예 85 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 127 의 단계 1 에서 수득한 3-에틸벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 담녹색 오일로서 수득하였다 (400 mg, 39%)
참고예 128
1,1-디메틸에틸 {[3-(메틸티오)페닐]메틸}카르바메이트
톨루엔 (120 mL) 중 [3-(메틸티오)페닐]아세트산 (6.81 g, 37.4 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (3.97 g, 39.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (10.8 g, 39.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 90 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 2-메틸-2-프로판올 (71.5 mL, 747 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 일 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (14%-17% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (5.00 g, 53%) 로서 수득하였다.
참고예 129
1-[3-(메틸티오)페닐]메탄아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (25 mL) 중의, 참고예 128 에서 수득한 1,1-디메틸에틸{[3-(메틸티오)페닐]메틸}카르바메이트 (4.90 g, 19.3 mmol) 의 용액에 4N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (19.3 mL, 77.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (3.33 g, 91%) 로서 수득하였다.
참고예 130
3-[(메틸옥시)메틸}벤조니트릴
메탄올 (20 mL) 중 소듐 메틸레이트 (3.03 g, 56.1 mmol) 의 현탁액에 THF (10O mL) 중 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (10.0 g, 51.0 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF (30 mL) 및 소듐 메틸레이트 (1.21 g, 22.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 다시 교반하였다. THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 (3 회) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 담황색 오일 (7.04 g, 94%) 로서 수득하였다.
참고예 131
1-{3-[(메틸옥시)메틸]페닐}메탄아민
디에틸 에테르 (70 mL) 중 수소화 알루미늄 리튬 (2.90 g, 61.2 mmol) 의 현탁액에 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 참고예 130 에서 수득한 3-[(메틸옥시)메틸]벤조니트릴 (6.00 g, 40.8 mmol) 의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 수소화 알루미늄 리튬 (1.00 g, 21.1 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (60 mL) 및 4N 수산화 나트륨 수용액 (80 mL) 을 적가하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (4.43 g, 72%) 로서 수득하였다.
참고예 132
페닐메틸 {[3-(메틸티오)페닐]메틸}카르바메이트
톨루엔 (20 mL) 중 [3-(메틸티오)페닐]아세트산 (1.00 g, 5.49 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.583 g, 5.76 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.76 g, 5.76 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 90 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 벤질 알코올 (0.653 g, 6.04 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (1.33 g, 80%) 로서 수득하였다.
참고예 133
페닐메틸 {[3-(메틸술포닐)페닐]메틸}카르바메이트
클로로포름 (10 mL) 중의 참고예 132 에서 수득한 페닐메틸 {[3-(메틸티오)페닐]메틸}카르바메이트 (0.710 g, 2.47 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (1.24 g, 4.94 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (0.540 g, 68%) 로서 수득하였다.
참고예 134
1-[3-(메틸술포닐)페닐]메탄아민
MeOH (10 mL) 중의 참고예 133 에서 수득한 페닐메틸 {[3-(메틸술포닐)페닐]메틸}카르바메이트 (0.490 g, 1.53 mmol) 의 용액에 10% Pd-C (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (251 mg, 88%) 로서 수득하였다.
참고예 135
3-[(메틸티오)메틸]벤조니트릴
DMF (50 mL) 중 소듐 메탄티올레이트 (3.75 g, 53.6 mmol) 의 현탁액에 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (10.0 g, 51.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 유기 층을 물 (3 회) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 담황색 오일 (8.16 g, 98%) 로서 수득하였다.
참고예 136
1-{3-[(메틸티오)메틸]페닐}메탄아민
참고예 131 의 것과 유사한 방법으로, 참고예 135 에서 수득한 3-[(메틸티오)메틸]벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 황색 오일 (3.35 g, 82%) 로서 수득하였다.
참고예 137
1-(3-프로필페닐)메탄아민
(단계 1)
HMPA (6 mL) 중 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.25 g, 6.38 mmol), 테트라에틸주석 (3.00 g, 12.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (148 mg, 0.128 mmol) 의 현탁액을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 3-프로필벤조니트릴을 담황색 오일 (1.25 g, 조 생성물) 로서 수득하였다.
(단계 2)
참고예 131 의 것과 유사한 방법으로, 3-프로필벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 황색 오일 (2 단계에 의해 59%, 0.560 g) 로서 수득하였다.
참고예 138
1-(3-에틸-4-플루오로페닐)메탄아민
(단계 1)
HMPA (4 mL) 중 3-브로모-4~플루오로벤조니트릴 (0.851 g, 4.26 mmol), 테트라에틸주석 (2.00 g, 8.51 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (98.4 mg, 0.0851 mmol) 의 현탁액을 6O ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 담황색 오일 (1.25 g, 조 생성물) 로서 수득하였다.
(단계 2)
참고예 131 의 것과 유사한 방법으로, 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 황색 오일 (2 단계에 의해 54%, 0.354 g) 로서 수득하였다.
참고예 139
N-(3-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
THF (150 mL) 중 3-아미노벤조니트릴 (10.0 g, 84.6 mmol) 및 트리에틸아민 (23.6 mL, 169 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (18.7 g, 88.9 mmol) 을 O ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 0.1N 염산, 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (16.8 g, 93%) 로서 수득하였다.
참고예 140
N-(3-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
DMF (50 mL) 중의, 참고예 139 에서 수득한 N-(3-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (5.00 g, 23.3 mmol) 및 아이오도메탄 (4.97 g, 35.0 mmol) 의 용액에 탄산 칼륨 (6.45 g, 46.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산-디이소프로필 에테르를 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 담갈색 분말 (4.70 g, 88%) 로서 수득하였다.
참고예 141
N-[3-(아미노메틸)페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
THF (20 mL) - MeOH (20 mL) 중의, 참고예 140 에서 수득한 N-(3-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (2.00 g, 8.77 mmol) 및 아세트산 (0.502 mL, 8.77 mmol) 의 용액에 10% Pd-C (2.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 다시 용해시켰다. 4N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (3.5 mL) 및 디에틸 에테르를 적가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 백색 분말 (800 mg, 34%) 로서 수득하였다.
참고예 142
에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 22, 단계 2 의 것과 유사한 방법으로, 메틸 4-아미노-2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (Synth: Commun., 2002, 32(16), 2565 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 표제 화합물을 청색 분말 (1.48 g, 68%) 로서 수득하였다.
참고예 143
에틸 6-메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 22, 단계 2 의 것과 유사한 방법으로, 에틸 2-아미노-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 1555 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 표제 화합물을 백색 분말 (650 mg, 50%) 로서 수득하였다.
참고예 144
에틸 6,7-디메틸-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 22, 단계 2 의 것과 유사한 방법으로, 에틸 2-아미노-1,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 1555 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 표제 화합물을 백색 분말 (180 mg, 26%) 로서 수득하였다.
참고예 145
2-아미노-4,5-디메틸푸란-3-카르복사미드
Bull. Chem. Soc. Jpn., 1970, 43, 3290 에 기재된 방법으로 합성한 2-아미노-4,5-디메틸푸란-3-카르보니트릴 (4.50 g, 33.1 mmol) 을 진한 황산 (20 mL) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 (40 g) 을 조심스럽게 첨가하고, 28% 수성 암모니아 (45 mL) 를 적가하여, 혼합물을 pH 9 로 조정하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (3.71 g, 73%) 로서 수득하였다.
참고예 146
5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로푸로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산
에탄올 (70 mL) 중의, 참고예 145 에서 수득한 2-아미노-4,5-디메틸푸란-3-카르복사미드 (1.50 g, 10.7 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (6.26 g, 42.8 mmol) 의 현탁액에 소듐 에틸레이트 (18.2 g, 53.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 소듐 에틸레이트 (9.10 g, 26.7 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산에 부어 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (1.67 g, 75%) 로서 수득하였다.
참고예 147
에틸 {[3-(아미노카르보닐)-4,5-디메틸푸란-2-일]아미노} (옥소) 아세테이트
THF (10 mL) 중의, 참고예 146 에서 수득한 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로푸로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (500 mg, 2.40 mmol) 및 DMF (0.1 mL) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (457 mg, 3.60 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 를 농축된 잔여물에 첨가하였다. 피리딘 (0.291 mL, 3.60 mmol) 을 추가로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르-에탄올을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물을 황색 분말 (297 mg, 49%) 로서 수득하였다.
참고예 148
에틸 5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로푸로[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
톨루엔 (20 mL) 중의, 참고예 147 에서 수득한 에틸 {[3-(아미노카르보닐)-4,5-디메틸푸란-2-일]아미노} (옥소) 아세테이트 (280 mg, 1.10 mmol) 의 현탁액에 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 (105 mg, 0.550 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (150 mg, 58%) 로서 수득하였다.
참고예 149
에틸 1,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
에탄올 (500 mL) 중의, J. Org. Chem., 1956, 21, 1240 에 기재된 방법으로 합성한 5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 (3.00 g, 19.5 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (11.4 g, 77.8 mmol) 의 용액에 소듐 에틸레이트 (33.1 g, 97.3 mmol) 를 O ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 (약 100 mL) 에 부어 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (2.52 g, 55%) 로서 수득하였다.
참고예 150
2-에틸 5-메틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2,5-디카르복실레이트
참고예 22, 단계 2 의 것과 유사한 방법으로, 디메틸 4-아미노티오펜-2,3-디카르복실레이트 히드로클로라이드 (Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565 에 기재된 방법으로 합성한 것) 로부터, 표제 화합물을 백색 분말 (707 mg, 54%) 로서 수득하였다.
참고예 151
에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
(단계 1)
THF (20 mL) 중의, 참고예 124, 단계 2 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (1.00 g, 2.26 mmol) 및 에틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (408 mg, 2.26 mmol) 의 용액에 THF (10 mL) 중 60% 수소화 나트륨 (99.4 mg, 2.49 mmol) 의 현탁액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (11% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트를 무색 오일 (310 mg, 25%) 로서 수득하였다.
(단계 2)
디클로로메탄 (8 mL) 중 에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트 (310 mg, 0.573 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 증발시키고, 농축된 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (211 mg, 90%) 로서 수득하였다.
참고예 152
1,1-디메틸에틸 (4-클로로-3-플루오로페닐)카르바메이트
THF (100 mL) 중 4-클로로-3-플루오로아닐린 (9.90 g, 68.0 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트 (16.3 g, 74.8 mmol) 의 용액을 6O ℃ 에서 15 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 비스(1,1-디메틸에틸)비카르보네이트 (4.75 g, 21.8 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 60 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (11.8 g, 71%) 로서 수득하였다.
참고예 153
에틸 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드
(단계 1)
THF (150 mL) 중의, 참고예 152 에서 수득한 1,1-디메틸에틸 (4-클로로-3-플루오로페닐)카르바메이트 (10.0 g, 40.7 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (1.6M 헥산 용액, 56 mL, 89.5 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 클로로카르보네이트 (4.64 g, 42.7 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 에틸 3-클로로-6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤조에이트를 담황색 분말 (12.8 g) 로서 수득하였다.
(단계 2)
에틸 3-클로로-6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤조에이트 (12.8 g) 를 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시키고, 4N 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (70 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 분말 (2 단계에 의해 81%, 8.40 g) 로서 수득하였다.
참고예 154
에틸 6-클로로-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복실레이트
참고예 153 에서 수득한 에틸 6-아미노-3-클로로-2-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (5.00 g, 19.7 mmol) 를 1N 염화 수소-아세트산 용액 (100 mL) 에 현탁시키고, 에틸 시아노포르메이트 (2.92 g, 29.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 백색 분말 (4.81 g, 90%) 로서 수득하였다.
참고예 155
에틸 5-({[(4-시아노페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
THF 중 4-(히드록시메틸) 벤조니트릴 (176 mg, 1.32 mmol) 의 용액 (10 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 분산액 중 60%, 102 mg, 2.65 mmol) 을 소량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.26 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (363 mg, 1.89 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (15.4 mg, 0.126 mmol) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 에탄올 (0.735 mL, 12.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (244 mg, 52%) 로서 수득하였다.
용융점: 236-237 ℃
참고예 156
에틸 5-({[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 (4-플루오로페닐)메탄올 (0.181 mL, 1.66 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 127 mg, 3.31 mmol) 을 소량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.58 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수득한 고체, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (453 mg, 2.36 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (19.3 mg, 0.158 mmol) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 에탄올 (0.919 mL, 15.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (105 mg, 8%) 로서 수득하였다.
용융점: 195-196 ℃
참고예 157
5-({[(4-카르복시페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산
수소화 나트륨 (오일 분산액 중 60%, 1.39 g, 36.4 mmol) 및 THF (43 mL) 의 혼합물에, THF (72 mL) 중의, 실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (5.49 g, 17.3 mmol) 및 J. Am. Chem. Soc. (2004), 126 (23), 7186 - 7187 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 4-(히드록시메틸) 벤조에이트 (3.27 g, 18.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 염산 (210 mL), 에틸 아세테이트 (70 mL) 및 드라이 아이스의 혼합물에 적가하였다. 적가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL) 에 첨가하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. THF 중의 수득한 고체의 용액 (58 mL) 에 옥살릴 클로라이드 (1.51 mL, 17.3 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. THF (30 mL), 에탄올 (30 mL) 및 피리딘 (3.50 mL, 43.3 mmol) 을 농축된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 1N 염산을 농축된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 1N 염산으로 3 회, 물로 4 회 및 디에틸 에테르로 3 회 세척하고, 건조시켜, 담황색 분말 (5.17 g) 을 수득하였다. 물 (45 mL), 메탄올 (45 mL) 및 THF (45 mL) 중의, 수득한 고체 (3.52 g) 및 4N 수산화 나트륨 수용액 (10.6 mL, 42.3 mmol) 의 현탁액을 9O ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 1N 염산 (10.6 mL) 으로 산성화시키고, THF (1000 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 메탄올-THF 혼합 용매로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (2.88 g, 46%) 로서 수득하였다.
용융점: 248 ℃
참고예 158
에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 157 에서 수득한 5-({[(4-카르복시페닐)메틸]옥시}메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 (2.88 g, 7.99 mmol) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (4.60 mL, 52.7 mmol) 및 DMF (1 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF (15 mL) 및 에탄올 (15 mL) 을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 피리딘 (5.69 mL, 70.3 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 농축된 잔여물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 1N 염산으로 2 회, 물로 4 회 및 디에틸 에테르로 1 회 세척하였다. 수득한 조 결정을 THF-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (1.87 g, 56%) 로서 수득하였다.
용융점: 181 ℃
참고예 159
에틸 5-[({[4-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1000 mg, 3.15 mmol), 4-(히드록시메틸)벤조산 (504 mg, 3.31 mmol) 및 DMA (20 mL) 의 혼합물을, 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 363 mg, 9.46 mmol) 및 DMA (10 mL) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 45 분 동안 교반하고, 2N 염산 (100 mL) 및 드라이 아이스의 혼합물에 적가하였다. 적가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (347 mg, 28%) 로서 수득하였다.
용융점: 196 ℃
참고예 160
에틸 5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.89 mmol) 및 THF (12 mL) 의 혼합물에 N-메틸-1-페닐메탄아민 (0.269 mL, 2.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.527 mL, 3.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1-8% 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트/헥산 혼합 용매로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (351 mg, 52%) 로서 수득하였다.
용융점: 129 ℃
참고예 161
에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)티오]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.89 mmol) 및 DMA (12 mL) 의 혼합물에 페닐메탄티올 (0.244 mL, 2.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.527 mL, 3.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 조 결정을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합 용매로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (207 mg, 30%) 로서 수득하였다.
용융점: 170-171 ℃
참고예 162
에틸 5-(시아노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (2000 mg, 6.31 mmol) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 시안화 나트륨 (649 mg, 13.2 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담갈색 분말 (300 mg , 18%) 로서 수득하였다.
용융점: 183 ℃
참고예 163
에틸 5,6-디브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 26 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1000 mg, 4.46 mmol) 및 아세트산 (20 mL) 의 혼합물에 브롬 (6.90 mL, 134 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 브롬 (6.90 mL, 134 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1N 탄산 수소 나트륨을 브롬의 색이 사라질 때까지 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 3 회 및 디에틸 에테르로 1 회 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회색 분말 (1.20 g, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 269-270 ℃
참고예 164
에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 26 에서 수득한 에틸 4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1000 mg, 4.46 mmol), 브롬 (1.37 mL, 26.8 mmol) 및 아세트산 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담회색 분말 (1.25 g, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 252-253 ℃
참고예 165
에틸 6-브로모-5-니트로-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 164 에서 수득한 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.64 mmol) 및 진한 황산 (13 mL) 의 혼합물에 질산 나트륨 (269 mg, 3.17 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 의 혼합 용액에 첨가하여, 수성 층을 제거하였다. 상부 층의 불용성 물질을 여과로 수집하고, 물로 4 회 및 디에틸 에테르로 2 회 세척하여, 표제 화합물을 담황색 결정 (734 mg, 80%) 으로서 수득하였다.
용융점: 284 ℃
참고예 166
에틸 5-아미노-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드
참고예 165 에서 수득한 에틸 6-브로모-5-니트로-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.72 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (50% 습윤, 240 mg), 에탄올 (15 mL) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 수소 대기 (1 atm) 하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 수득한 조 결정을 메탄올에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 갈색 분말 (198 mg, 36%) 로서 수득하였다.
용융점: 201 ℃
참고예 167
에틸 4-옥소-5-[(페닐아세틸)아미노]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 166 에서 수득한 에틸 5-아미노-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드 (160 mg, 0.500 mmol) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 페닐아세틸 클로라이드 (0.0727 mL, 0.550 mmol) 및 트리에틸아민 (0.146 mL, 1.05 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하고, 유기 층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담자색 분말 (138 mg, 77%) 로서 수득하였다.
용융점: 237 ℃
참고예 168
에틸 5-(3-브로모페닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
2-아미노-4-(3-브로모페닐) 티오펜-3-카르복실산 (1.00 g, 3.20 mmol), 에틸 시아노포르메이트 (0.348 ml, 3.52 mmol) 및 아세트산 중 염화 수소의 1N 용액 (10.0 ml) 의 혼합물을 9O ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (1.05 g, 86.4%) 로서 수득하였다.
용융점: 19O ℃
참고예 169
디에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2,6-디카르복실레이트
디에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2,4-디카르복실레이트 (5.00 g, 19.4 mmol), 에틸 시아노포르메이트 (2.11 ml, 21.4 mmol) 및 아세트산 중 염화 수소의 1N 용액 (50.0 ml) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축된 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (4.98 g, 82.6%) 로서 수득하였다.
용융점: 237-238 ℃
참고예 170
에틸 5-(아지도메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
실시예 216, 단계 1 에서 수득한 에틸 5-(브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (2000 mg, 6.31 mmol) 및 DMF (20 mL) 의 혼합물에 소듐 아지드 (861 mg, 13.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 5 회 및 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (1330 mg, 76%) 로서 수득하였다.
용융점: 192 ℃
참고예 171
에틸 5-(아미노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
참고예 170 에서 수득한 에틸 5-(아지도메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.358 mmol), 2N 염화 수소 에탄올 용액 (0.268 ml, 1.07 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (50% 습윤) (25.0 mg), 에탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 수소 대기 (1 atm) 하에 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 농축 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (104 mg, 94%) 로서 수득하였다.
용융점: 262-263 ℃
참고예 172
에틸 4-옥소-5-{[(페닐카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 171 에서 수득한 에틸 5-(아미노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (250 mg, 0.863 mmol) 및 THF (3.0 ml) 의 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.110 ml, 0.949 mmol) 및 트리에틸아민 (0.253 ml, 1.81 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 염수, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (223 mg, 72%) 로서 수득하였다.
용융점: 204 ℃
참고예 173
에틸 5-{[({4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
4-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (373 mg, 2.07 mmol) 및 THF (5.0 ml) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.450 ml, 5.18 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF (5.0 mL) 를 농축된 잔여물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 참고예 171 에서 수득한 에틸 5-(아미노메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg, 1.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.960 ml, 6.90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 염수, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (558 mg, 82%) 로서 수득하였다.
용융점: 236 ℃
참고예 174
에틸 5-(디브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
US4054656 등에 기재된 방법으로 수득한 에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (3000 mg, 12.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (5.15 g, 29.0 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (207 mg, 1.26 mmol) 의 혼합물을 사염화 탄소 (60 mL) 중에 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (4.62 g, 93%) 로서 수득하였다.
용융점: 214-215 ℃
참고예 175
에틸 5-포르밀-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 174 에서 수득한 에틸 5-(디브로모메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (4.00 g, 10.1 mmol) 및 1N 염산 (51.0 mL, 50.5 mmol) 의 혼합물을 THF (40 mL) 및 MeOH (40 mL) 의 혼합 용매 중에 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 담황색 분말 (2.26 g, 89%) 로서 수득하였다.
용융점: 213-214 ℃
참고예 176
2-[(에틸옥시)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
참고예 175 에서 수득한 에틸 5-포르밀-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.70 g, 6.74 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (20 mL) 의 혼합물에 아염소산 나트륨 (2.43 g, 27.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔여물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 및 THF 를 첨가하고, 유기 층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (1.33 g, 73%) 로서 수득하였다.
용융점: 258 ℃
참고예 177
에틸 4-옥소-5-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 176 에서 수득한 2-[(에틸옥시)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (400 mg, 1.49 mmol) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.390 mL, 4.47 mmol) 및 DMF (0.0500 mL, 0.646 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. THF (10 mL) 중 농축된 잔여물의 현탁액에 벤질아민 (0.326 mL, 2.98 mmol) 및 트리에틸아민 (0.415 mL, 2.98 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (373 mg, 70%) 로서 수득하였다.
용융점: 215-216 ℃
참고예 178
에틸 5-{[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트
참고예 176 에서 수득한 2-[(에틸옥시)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (600 mg, 2.24 mmol) 및 THF (6 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.590 mL, 6.72 mmol) 및 DMF (0.0500 mL, 0.650 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. THF (6 mL) 중 농축된 잔여물의 현탁액에 에틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (966 mg, 4.48 mmol) 및 트리에틸아민 (1.20 mL, 8.96 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔여물에 첨가하였다. 유기 층을 1N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (771 mg, 80%) 로서 수득하였다.
용융점: 227-228 ℃
제형예 1
(1) 실시예 1 의 화합물 50 mg
(2) 락토오스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트) 5 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 0.4 mg
(6) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 20 mg
상기 (1) 내지 (6) 을 통상의 방법으로 혼합하고 타정기로 압착하여, 정제를 수득하였다.
제형예 2
(1) 실시예 2 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 5 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 2.0 mg
실시예 2 의 화합물 (10.0 mg) 및 락토오스 (60.0 mg) 및 옥수수 전분 (35.0 mg) 의 혼합물을, 10% 젤라틴 수용액 (젤라틴으로서 3.0 mg, 0.03 ml) 을 사용하고 1 mm 눈의 체에 통과시켜 과립화하고, 40 ℃ 에서 건조시키고, 체에 다시 통과시켰다. 이로써 수득한 과립을 스테아르산 마그네슘 (2.0 mg) 과 혼합하고 압착시켰다. 수득한 코어 정제를 수크로오스, 이산화 티탄, 탤크 및 아라비아 고무로 당-코팅시켰다. 상기 코팅된 정제를 밀랍으로 마무리하여 코팅정을 수득하였다.
제형예 3
(1) 실시예 3 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 3.0 mg
실시예 3 의 화합물 (10.0 mg) 및 스테아르산 마그네슘 (3.0 mg) 을 가용성 전분 (가용성 전분으로서 7.0 mg) 의 수용액 (0.07 ml) 으로 과립화하고, 건조시키고, 락토오스 (70.0 mg) 및 옥수수 전분 (50.0 mg) 과 혼합하였다. 혼합물을 압착하여 정제를 수득하였다.
실험예 1 MMP-13 저해 활성
[방법]
10 μg 의 MMP-13 전구체 (GenzymeTechne) 에 1 ml 의 분석 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35) 을 첨가하고, 4-아미노페닐수은산 (Sigma) 을 1 mM 의 최종 농도까지 첨가하였다. MMP-13 전구체를 37 ℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션함으로써 활성화시켰다.
96 웰 블랙 플레이트 (Corning) 에서, 분석 완충액으로 희석한 6.3 ng/ml 의 MMP-13 용액 (49 μl) 에, 분석 완충액 중 620 nM Cy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2 (50 μl, Amersham Biosciences 에서 합성한 것) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석한 시험 화합물 (1 μl) 을 첨가하여, 효소 반응을 개시하였다. 37 ℃ 에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 500 mM EDTA 용액 (6 μl) 을 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 측정에 대해서는, Farcyte (Amersham Biosciences) 를 사용하여 여기 파장 535 nm 및 측정 파장 595 nm 에서 측정하였다. 효소 저해 활성은 하기 식에 의해 저해율 (저해율 %) 로서 계산하였다:
저해율 % = 100 - (X-C) / (T-C) × 100
T: 시험 화합물 대신 DMSO 를 첨가한 웰의 값
C: 기질 용액을 첨가하기 전에 EDTA 용액을 첨가하고 시험 화합물 대신 DMSO 를 첨가한 웰의 값
X: 시험 화합물을 첨가한 웰의 값
[결과]
화합물 (1 μM) 의 MMP-13 활성 저해율을 이하에 기재하였다.
본 발명의 화합물 [I], 이의 염 및 이의 프로드러그는 우수한 MMP 저해 작용, 특히 MMP-13 저해 작용을 갖기 때문에, 이들은 모든 MMP 관련 질환, 예컨대 관절 질환 (예를 들면, 골관절염, 류머티즘성 관절염 등), 골다공증, 암, 치주 질환, 각막 궤양, 만성 궤양, 병리학적 골 재흡수 (파제트병 등), 신염, 혈관신생, 동맥류, 동맥경화증, 기종, 만성 폐색생 폐 질환 (COPD), 간경변, 자가면역 질환 (크론병, 쇼그렌병 등), 암의 침윤 또는 전이 등의 예방 또는 치료를 위한 안전한 약물로, 또는 피임약으로 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2004-135596 호를 기초로 하며, 이의 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
Claims (23)
- 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 고리 A 는 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B 는 임의 치환 일환식 동종환 또는 임의 치환 일환식 이종환이고, Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, X 는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이고, 고리 C 는 (1) 임의 치환 동종환 또는 (2) 하기 화학식으로 표현되는 고리 이외의 임의 치환 이종환이고
(X' 은 S, O, SO 또는 CH2 이다), 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상은 치환기(들)를 가지며, 단 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드 및 6-클로로-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)-4- 옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-2-카르복사미드는 제외된다], 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인 경우, X 는 원자수 1, 3 또는 4 의 임의 치환 스페이서인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 고리 A 가
[식 중 R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 고리 A 가
인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 고리 B 가, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유한 임의 치환 5- 또는 6-원 일환식 이종환인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 임의 치환 벤젠 고리인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가또는
[식 중 R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가,
인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가
인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, 고리 B 의 치환기가 (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기, (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기 및 (11) 할로겐 원자로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 부분 구조
가또는
[식 중 Ra 및 Rb 는 각각 (1) C1 -6 알킬기, (2) 카르복실기로 임의 치환되는 C7-16 아르알킬옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (3) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-아미노카르보닐로 치환되는 C1 -6 알킬기, (4) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴-카르보닐아미노로 치환되는 C1 -6 알킬기, (5) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시로 치환되는 C1 -6 알킬기, (6) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴옥시기, (7) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬옥시기, (8) 카르복실기로 임의 치환되는 C6 -14 아릴기, (9) 카르복실기로 임의 치환되는 C7 -16 아르알킬로 임의 치환되는 카르바모일기 또는 (10) C7 -16 아르알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노기이다] 인 화합물 또는 이의 염. - 제 1 항에 있어서, X 가 화학식 -(CH2)n-X1-(CH2)m- [식 중 X1 은 O, NR3 (R3 는 수소 원자 또는 임의 치환 저급 알킬기이다), SO2 또는 CH2 이고, n 및 m 은 각각 0 내지 3 의 정수이고 n + m < 6 이다] 로 표현되는 임의 치환 기인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, X 가 임의 치환 메틸렌기인 화합물 또는 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 고리 C 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 피리딘 고리인 화합물 또는 이의 염.
- 4-[2-({6-플루오로-2-[({[3-(메톡시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)에틸]벤조산,4-[({[2-({[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산,4-[({[2-({[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]메틸}옥시)메틸]벤조산,4-{[({2-[({[3-(메톡시)페닐]메틸}아미노)카르보닐]-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일}메틸)옥시]메틸}벤조산 또는 이의 염.
- 제 1 항의 화합물 또는 이의 염의 프로드러그.
- 제 1 항의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제.
- 제 17 항에 있어서, 골관절염 또는 류머티즘성 관절염의 예방 또는 치료제인 약제.
- [1] 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 L 은 이탈기이고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염을, 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 각 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염과 반응시키는 것, 또는[2] 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 L2 는 이탈기이고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 또는 이의 염을, 화학식 R-H [식 중 R 는 고리 B 의 치환기이다] 로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법. - 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 각각 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 매트릭스 메탈로프로티나아제 (matrix metalloproteinase) 저해제. - 제 20 항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로티나아제가 매트릭스 메탈로프로티나아제-13 (MMP-13) 인 저해제.
- 포유류에, 유효량의 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 임 의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로티나아제의 저해 방법. - 하기 화학식으로 표현되는 화합물
[식 중 Z 는 N 또는 NR1 (R1 은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고, 고리 A' 은 임의 치환된, 질소-함유 이종환이고, 고리 B' 및 고리 C' 은 임의 치환 동종환 또는 임의 치환 이종환이고, - - - 은 단일 결합 또는 이중 결합이고, R2 는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, Y 는 결합 또는 원자수 1 내지 6 의 임의 치환 스페이서이다], 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의, 매트릭스 메탈로프로티나아제 저해제의 제조를 위한 용도.
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