CN112409281B - (e)-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法 - Google Patents

(e)-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明(E)‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑6‑(1H‑四氮唑‑1‑基)苯基)丙烯酸的合成方法。该中间体化合物可方便的以3‑氟‑4‑氯苯胺为原料制备，首先对氨基进行保护，再在2‑位引入醛基，随后HWE反应引入丙烯酸酯片段，再脱去氨基上的保护基并将氨基转化为异腈基团，该异腈化合物在TMSN3及水的作用下转化为四氮唑，最后水解酯基得到BMS‑962212关键中间体(E)‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑6‑(1H‑四唑‑1‑基)苯基)丙烯酸。本发明反应过程操作简便，安全性高，避免贵金属催化剂的使用，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行分离纯化，反应收率有较大提高。

Description

(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种凝血因子XIa抑制剂中间体的制备方法，特别是一种(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的制备方法。
背景技术
近年来心脑血管疾病发病率呈逐年增高趋势,其高致残率和高死亡率对人民健康构成严重威胁并给社会带来沉重负担。心血管病死亡占全部死因的比率超过了40％,居各疾病首位。心血管疾病主要包括急性冠状动脉综合征、心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血和动脉粥样硬化等。能够引发心血管疾病的常见因素有吸烟、高血压、高血清总胆固醇和糖尿病等,而血栓则是诱发心血管疾病最直接的因素。目前临床常见的用来防治血栓的药物主要分为3类:抗血小板药物、抗凝血药物和溶解血栓药物。这些药物对于减少血栓形成均有较好的临床效果,但都存在一定的出血风险。因此，能够减少血栓形成而不影响止血的安全抗凝药近些年来成为研究热点。研究发现体内凝血因子XI对正常止血影响不大，但对血栓形成有更重要的作用。
2013年BMS公司通过筛选发现四氢异喹啉类凝血因子XIa抑制剂(WO2013055984)。2017，BMS公司报道可逆的并具有高度选择性的凝血因子XIa抑制剂BMS-962212(J.Med.Chem.2017,60,9703-9723)。BMS-962212具有良好的凝血因子XIa结合亲和力，抗凝血活性和选择性高等特点。BMS-962212结构式为：
Figure GDA0002885307400000011
BMS-962212及其类似物的合成路线和制备方法已有报道：WO2013055984；J.Med.Chem.2017,60,9703-9723；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,472–478；CN107540659；CN 109867660；WO 2019218899等专利及文献中使用不同的合成路线研究了BMS-962212或其类似物的制备方法。分析已经公开的合成路线和制备方法后发现，无论选择哪一条合成路线，其制备过程均涉及中间体A，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000021
分析已公开的合成路线和制备方法后发现，(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸(A)起着重要的作用，已有的合成(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法如下化学式所示：
Figure GDA0002885307400000022
该合成路线以3-氟-4-氯苯胺为原料，在2-位引入卤素，通过Heck反应引入丙烯酸酯片段，再水解得到氨基-羧酸中间体，最后在NaN3、原甲酸三甲酯和醋酸加热条件下得到四氮唑中间体A。
该合成路线反应产率低，总产率低于10％；在拔除质子步骤中，使用危险性极大的叔丁基锂试剂，安全性较差；Heck反应中需要用到昂贵的金属试剂，且不易回收；成四氮唑反应中在加热条件下，使用NaN3，安全性较差；此外，该路线后处理过程中涉及柱层析分离。
目前报道的中间体A合成路线中，反应条件苛刻、收率低、分离困难和成本较高等诸多缺陷，这些不利因素使得上述工艺的工业化生产受到一定的制约。
发明内容
本发明的目的在于客服现有技术中存在的问题，提供一种凝血因子XIa抑制剂BMS-962212关键中间体(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法，其结构式如下：
Figure GDA0002885307400000031
为达到上述目的，本发明采用如下反应机理：
Figure GDA0002885307400000032
Figure GDA0002885307400000041
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸A的制备方法，该方法的具体步骤为：
a.3-氟-4-氯苯胺上保护基团得到3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000042
b.将步骤a所得3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯、正丁基锂或叔丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)按1:1.0～6:1.0～6得摩尔比溶于醚类溶剂中，反应温度为-90℃～-30℃，反应时间为：3.5～4小时，监测反应至反应完全，用饱和氯化铵溶液淬灭，经后处理制备(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000051
c.将步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯通过HWE反应制得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000052
d.将步骤c所得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯在三氟乙酸作用下脱保护基制备(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000053
e.将步骤d所得(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯经酰基化反应制备化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000054
f.将步骤e所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯溶于四氢呋喃溶液中，加入三乙胺，在冰水浴下，滴加三氯氧磷溶液，搅拌反应1.5～2.5小时，反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠水溶液中控制其pH为中性，经后处理得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000061
所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯:三氯氧磷:三乙胺＝1:1.0～8:1.0～10；
g.将步骤f所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷按1:1.0～10.3的摩尔比混合，在--40℃～-25℃下，滴加水((E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯:水＝1:1.0～10.3)，室温下搅拌反应2～3小时，TLC监测反应结束后，低温缓慢加入乙醇溶液至固体不再析出，抽滤，经纯化得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000062
h.将步骤g所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯在碱的作用下脱酯基制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸A，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000063
上述的步骤a的具体步骤为：在惰性气氛保护下将4-氯-3-氟苯胺:4-(N,N-二甲基胺基)吡啶DMAP和二碳酸二叔丁酯按1:0.1～8.3:1.1～8.3溶于溶剂中，回流反应3.5～4小时，并监测反应至反应完全；用水淬灭反应，经后处理得化合物3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯。
上述步骤b中所述的温度为-85℃～-75℃。
上步骤b中醚类溶剂为四氢呋喃。
上述步骤c的具体步骤为：在惰性气氛保护下，将四氢呋喃加入到钠氢中，搅拌均匀，在冰水浴下，滴加膦酰基乙酸三酯，搅拌1～3小时；再滴加步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，搅拌1～3小时；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经后处理制得化合物乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：
Figure GDA0002885307400000071
所述的(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯、膦酰基乙酸三酯和钠氢的摩尔比为1:0.1～3:1.1～5；所述的膦酰基乙酸三酯的结构式为：
Figure GDA0002885307400000072
式中R1、R2为C1～C4的烷烃。
上述的R1、R2基团为乙基。
上述的步骤d的具体步骤为：在惰性气氛保护下，保持冰水浴下，将三氟乙酸滴加到乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯的二氯甲烷溶液中，转至室温反应1.5～3小时；将体系缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液(200ml)中，调节pH＝7.5～8.5，经分离提纯得化合物(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯；所述的乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯:三氟乙酸＝1:1.0～5.0。
上述的氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
上步骤e的具体步骤为：将乙酸酐和有机酸混合，在55℃下搅拌0.5～1.5小时；在冰水浴下，滴加到(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯的四氢呋喃溶液中，室温反应0.2～1小时；将体系缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液中，调节pH为碱性，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯；所述的(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯、乙酸酐和有机酸的摩尔比为1:1.0～10:1.0～10。。
上述的有机酸为甲酸或乙酸。
上述的步骤f的具体步骤为：冰水浴下，将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯、三氯氧磷和三乙胺按1:1.0～8:1.0～10的摩尔比溶于四氢呋喃溶液中，搅拌反应时间为1.5～2.5小时，反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠中，再进分离提纯得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯。
上述步骤g的具体步骤为：将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷混合，在-50℃～-10℃下，滴加水，搅拌1～3小时，反应结束后，加入醇类至有固体析出，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯、叠氮基三甲基硅烷和水的摩尔比为1：1.0～10.3：1.0～10.3。
上述的醇类为甲醇或乙醇。
上述的步骤h的具体步骤为：将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯溶于混合溶剂中，在-20℃～-5℃下滴加氢氧化锂的水溶液，反应至原料完全反应完毕，反应结束后，去除四氢呋喃和甲醇，调节pH＝3～4，有固体析出，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸；所述的混合溶剂为THF、MeOH和H2O按1.0～10.0:1.0～10.0:1的体积比的混合溶液；所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯和氢氧化锂的摩尔比为：1:1.0～8.0。
本发明反应过程操作简便，安全性高，避免贵金属催化剂的使用，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行分离纯化，反应收率有较大提高。
本发明采用4-氯-3-氟苯胺作为起始原料，通过给胺基上保护基，用温和的条件在2号位引入醛基，利用HWE反应引入丙烯酸酯片段；其二是在反应路线中避免贵重金属催化剂的使用；其三是采用由异腈合成四氮唑的新方法，大大的提升了产率，且实验过程比较简单，不需要经过过柱层析提纯。在整个合成工艺中，原料价格低廉，合成方法操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明的范围；在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员还可以做出若干调整和改进，也包含在本发明的保护范围之内。本发明所用的原料、试剂均为市售AR或CP级。
实施例1:
一种(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸A的制备方法，该方法的具体步骤为：
1.化合物3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯C的制备：
氮气保护下，将3-氟-4-氯苯胺B(345mmol,1eq)溶于500ml二氧六环中，加入二碳酸二叔丁酯(380mmol,1.1eq)和4-二甲氨基吡啶(34.5mmol,0.1eq)，110℃下回流4小时。反应结束后，用500ml水淬灭，500ml乙酸乙酯萃取，有机相用水洗(500ml×2)，饱和食盐水500ml洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅藻土梯度洗脱可得3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯C，产率为81％。
2.化合物(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯D的制备：
氮气保护下，将3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯C(106mmol,1eq)溶于四氢呋喃(230ml)中，在-78℃下，滴加正丁基锂(250mmol,2.5mol/L,2.35eq)，搅拌1小时；保持内温在-75℃～-85℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(300mmol,2.83eq)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴完后，缓慢升至-45℃，搅拌14小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(40ml)淬灭，加水(40ml)，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，旋干，制得化合物(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯D。产率为79.5％。
3.化合物乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯E的制备：
氮气保护下，将四氢呋喃(90ml)加入到钠氢(38mmol,1.3eq)中，搅拌均匀，在0℃下，滴加膦酰基乙酸三乙酯(38mmol,1.3eq)，搅拌0.5小时；再滴加(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯D(29.2mmol,1eq)的四氢呋喃(95ml)溶液，搅拌1小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，石油醚洗涤，制得化合物乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯E。产率为90.2％。
4.化合物(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯F的制备：
氮气保护下，保持0℃，将三氟乙酸(208mmol,1eq)滴加到乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯E(207mmol,1eq)的二氯甲烷溶液中，转至室温反应2小时。反应结束后，将体系缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液(200ml)中，调节pH为碱性，二氯甲烷(200ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，制得化合物(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯F。产率为98％。
5.化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯G的制备：
将乙酸酐(835mmol,4.15eq)和甲酸(924mmol,4.6eq)混合，在55℃下搅拌1小时。随后将混合的溶液，在0℃下，滴加到(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯F(201mmol,1eq)的四氢呋喃溶液(500ml)中，室温反应0.5小时。反应结束后，将体系缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液(200ml)中，调节pH为碱性，乙酸乙酯(200ml×2)萃取,旋干，石油醚打浆制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯G。产率为97％。
6.化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯H的制备：
将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯G(36.9mmol,1eq)溶于四氢呋喃溶液(100ml)中，加入三乙胺(221mmol,6eq)，在0℃下滴加三氯氧磷溶液(110mmol,3eq)，搅拌2小时。反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠(37g)水溶液(250ml)中，边倒边搅，乙酸乙酯(200ml×2)萃取，饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶过滤，滤液减压下浓缩得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯H。产率为86％。
7.化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯I的制备：
将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯H(16.2mmol,1eq)与叠氮基三甲基硅烷(48.6mmol,3eq)混合，在-30℃下，滴加水(48.6mmol,3eq)，搅拌2小时。反应结束后，加入乙醇(20ml)溶液，冷却，有固体析出，抽滤，制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯I。产率为82％。
8.化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸A的制备：
将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯I(56.3mmol,1eq)溶于混合溶液(THF:MeOH:H2O＝5:4:1,20ml)中，在-10℃下滴加氢氧化锂的水溶液(56.3mmol/112ml,1eq)，TLC跟踪。反应结束后，旋干四氢呋喃和甲醇，滴加2N盐酸，调节pH＝3～4，有固体析出，抽滤，石油醚洗涤，制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸A。产率为85％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸A的制备方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：
a. 3-氟-4-氯苯胺上保护基团得到3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
b.将步骤a所得3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯、正丁基锂或叔丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)按1:1.0~6:1.0~6的摩尔比溶于醚类溶剂中，反应温度为-90℃~-30℃，监测反应至反应完全，用饱和氯化铵溶液淬灭，经后处理制备(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
c.将步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯通过HWE反应制得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
d.将步骤c所得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯在三氟乙酸作用下脱保护基制备(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
e.将步骤d所得(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯经酰基化反应制备化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
f.将步骤e所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯溶于四氢呋喃溶液中，加入三乙胺，在冰水浴下，滴加三氯氧磷溶液，搅拌反应1.5~2.5小时，反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠水溶液中控制其pH为中性，经后处理得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯:三氯氧磷:三乙胺=1:1.0~8:1.0~10；
g.将步骤f所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷按1:1.0~10.3的摩尔比混合，在-40℃~-25℃下，滴加水（(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯:水=1:1.0~10.3），室温下搅拌反应2~3小时，TLC监测反应结束后，低温缓慢加入乙醇溶液至固体不再析出，抽滤，经纯化得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
h.将步骤g所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯在碱的作用下脱酯基制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸A，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a的具体步骤为：在惰性气氛保护下将4-氯-3-氟苯胺: 4-(N,N-二甲基胺基)吡啶DMAP和二碳酸二叔丁酯按1:0.1~8.3:1.1~8.3溶于溶剂中，回流反应3.5~4小时，并监测反应至反应完全；用水淬灭反应，经后处理得化合物3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的温度为-85℃~-75℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中醚类溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c的具体步骤为：在惰性气氛保护下，将四氢呋喃加入到钠氢中，搅拌均匀，在冰水浴下，滴加膦酰基乙酸三酯，搅拌1~3小时；再滴加步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，搅拌1~3小时；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经后处理制得化合物乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；所述的(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯、膦酰基乙酸三酯和钠氢的摩尔比为1:0.1~3:1.1~5；所述的膦酰基乙酸三酯的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，式中R1、R2为C1～C4的烷烃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的R1、R2基团为乙基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤d的具体步骤为：在惰性气氛保护下，保持冰水浴下，将三氟乙酸滴加到乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯的二氯甲烷溶液中，转至室温反应1.5~3小时；将体系缓慢倒入200 mL碳酸氢钠的水溶液中，调节pH=7.5~8.5，经分离提纯得化合物(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯；所述的乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯:三氟乙酸=1:1.0~5.0。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e的具体步骤为：将乙酸酐和有机酸混合，在55℃下搅拌0.5~1.5小时；在冰水浴下，滴加到(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯的四氢呋喃溶液中，室温反应0.2~1小时；将体系缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液中，调节pH为碱性，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯；所述的(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯、乙酸酐和有机酸的摩尔比为1:1.0~10:1.0~10。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机酸为甲酸或乙酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤f的具体步骤为：冰水浴下，将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯、三氯氧磷和三乙胺按1:1.0~8:1.0~10的摩尔比溶于四氢呋喃溶液中，搅拌反应时间为1.5~2.5小时，反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠中，再进分离提纯得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤g的具体步骤为：将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷混合，在-50℃~-10℃下，滴加水，搅拌1~3小时，反应结束后，加入醇类至有固体析出，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯、叠氮基三甲基硅烷和水的摩尔比为1：1.0~10.3：1.0~10.3。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的醇类为甲醇或乙醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤h的具体步骤为：将(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯溶于混合溶剂中，在-20℃~-5℃下滴加氢氧化锂的水溶液，反应至原料完全反应完毕，反应结束后，去除四氢呋喃和甲醇，调节pH=3~4，有固体析出，经分离提纯得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸；所述的混合溶剂为THF、MeOH和H2O按1.0~10.0:1.0~10.0:1的体积比的混合溶液；所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯和氢氧化锂的摩尔比为：1:1.0~8.0。
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