MX2013008065A - Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas. - Google Patents

Proceso para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas.

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Abstract

Se describen en la presente los polimorfos de los compuestos químicos que modulan la actividad cinasa, como puede ser la actividad de PI 3 cinasa, y los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades y estados asociados con la actividad de la cinasa, incluida la actividad de la PI 3 cinasa. Se describen también en la presente los procesos para preparar los compuestos, polimorfos de estos y composiciones farmacéuticas de estos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ISOQUINOLINONAS Y FORMAS SÓLIDAS DE ISOQUINOLINONAS REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con número de serie 61/431,304, presentada el 10- de enero de 2011, y la solicitud provisional estadounidense con número de serie 61/578,655 presentada el 21 de diciembre de 2011, que se incorporan ambas en el presente documento como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES La actividad de las células puede regularse mediante señales externas que estimulan o inhiben acontecimientos intracelula'res . El procedimiento mediante el cual señales estimuladoras o inhibidoras se transmiten a y al interior de una célula para provocar una respuesta intracelular se denomina transducción de señales. A lo largo de las últimas décadas, se han dilucidados cascadas de transducción de señales y se ha encontrado que desempeñan un papel central en una variedad de respuestas biológicas. Se ha encontrado que defectos en diversos componentes de rutas de transducción de señales explican un gran número de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cáncer, enfermedades inflamatorias, trastornos metabólicos, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234) .
Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Las cinasas pueden clasificarse generalmente en proteina cinasas y lípido cinasas, y determinadas cinasas presentan especificidades dobles. Las proteina cinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (es decir, autofosforilación) . Las proteína cinasas pueden clasificarse generalmente en tres grupos principales basándose en su utilización de sustrato: tirosina cinasas que fosforilan predominantemente sustratos en residuos de tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl) , serina/treonina cinasas que fosforilan predominantemente sustratos en residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) y cinasas de especificidad doble que fosforilan sustratos en residuos de por ejemplo tirosina, serina y/o treonina.
Las lipido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de lipidos . Estas enzimas, y los lipidos y moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de lipidos fosforilados resultantes desempeñan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, incluyendo proliferación, migración, adhesión y diferenciación celulares. Determinadas lipido cinasas están asociadas a la membrana y catalizan la fosforilación de lipidos contenidos en o asociados con membranas celulares. Los ejemplos de tales enzimas incluyen fosfoinositido (s) cinasas (por ejemplo, PI3-cinasas, PI4-cinasas) , diacilglicerol cinasas y esfingosina cinasas .
Las fosfoinositido 3-cinasas (PI3K) constituyen una familia única y conservada de lipido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo 3' -OH en fosfatidilinositoles o fosfoinositidos . La familia de PI3K comprende 15 cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación. Las PI3K de clase I (????a, ????ß, ????d y ?????) se activan normalmente mediante tirosina cinasas o receptores acoplados a proteínas G para generar un producto lipídico denominado PIP3, que se acopla a efectores posteriores tales como los de la ruta de Akt/PDKl, mTOR, las cinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3K de clase II y III desempeñan un papel clave en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2.
La ruta de señalización de PI3K es uno de los sistemas más altamente mutados en cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en seres humanos. La señalización de PI3K está implicada en muchos estados patológicos incluyendo dermatitis por contacto alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como síndrome coronario agudo.
Se han generado muchos inhibidores de PI3K. Aunque tales compuestos se evalúan a menudo inicialmente por su actividad cuando se disuelven en disolución, características de estado sólido tales como polimorfismo desempeñan un papel importante. Las formas polimórficas de un principio activo, tal como un inhibidor de PI3K, pueden tener propiedades químicas y físicas diferentes, incluyendo cristalinidad, punto de fusión, reactividad química, solubilidad, velocidad de disolución, propiedades ópticas y mecánicas, presión de vapor y densidad. Estas propiedades pueden tener un efecto directo sobre la capacidad para procesar o fabricar un principio activo y el producto farmacológico. Además, el polimorfismo es a menudo un factor bajo revisión reguladora de "uniformidad" de productos farmacológicos de diversos fabricantes. Por ejemplo, se ha evaluado el polimorfismo en compuestos tales como warfarina sódica, famotidina y ranitidina. El polimorfismo puede afectar a la calidad, seguridad y/o eficacia de un producto farmacológico, tal como un inhibidor de cinasa. Por tanto, la investigación dirigida hacia polimorfos de inhibidores de PI3K y procedimientos para preparar polimorfos de inhibidores de PI3K representa un campo de investigación significativamente útil en el desarrollo de principios farmacéuticos activos (API, "active pharmaceutical ingrediente" ) .
Además, se han usado inhibidores de PI3K para tratar diversas enfermedades y trastornos en seres humanos (por ejemplo, en ensayos clínicos) . Para la producción de un principio activo destinado para su uso en seres humanos, pueden aplicarse las buenas prácticas de fabricación (GMP) actuales. Se producen procedimientos que es necesario que estén en su sitio que puedan controlar los niveles de impurezas y garantizar que se producen productos de API que cumplen de manera sistemática con sus especificaciones predeterminadas. Por tanto, existe una necesidad significativa de un procedimiento para preparar inhibidores de PI3K adecuados para uso en seres humanos, particularmente a una escala comercial, es decir, entre otros, segura, eficaz, económicamente viable y/o que tenga otras propiedades deseables. Entre otras entidades, dadas a conocer en el presente documento, están formas polimórficas de inhibidores de PI3K que abordan estas necesidades y proporcionan ventajas a modo de ejemplo.
SUMARIO En una realización, se proporcionan en el presente documento formas polimórficas de un compuesto de fórmula (I) : en el presente documento denominadas forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de las mismas; o una mezcla de dos o más de las mismas. En una realización, la forma polimórfica de un compuesto de fórmula (I) puede ser una forma cristalina, una forma parcialmente cristalina, una forma amorfa o una mezcla de forma (s) cristalina ( s ) y/o forma (s) amorfas.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) : (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método comprende una cualquiera, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho, o más de las siguientes etapas: en las que: X se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, -0-S02-4-metilfenilo y -0-S02-metilo; PG1 se selecciona de bencilo, bencilo sustituido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo sustituido, 9-£luoreniloxicarbonilo, 9-fluoreniloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, (2-fenil-2-trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 1,1-dimetil-2 , 2-dibromoetoxicarbonilo, 1 , l-dimetil-2, 2,2-tricloroetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, triisopropilsiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 1-isopropoxicarbonilo, 8-quinililoxicarbonilo, 2 , 4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido; PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo , (2-cloroetoxi ) metilo, t-butoximetilo , t-butildimetilsiloximetilo , pivaloiloximetilo , benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido; y en las que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) : (I) , comprendiendo el método: (i) exponer una composición que comprende al menos un polimorfo distinto de la forma C de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, a una condición no anhidra durante un periodo de tiempo suficiente para convertir al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total del/de los polimorfo (s) distinto (s) de la forma C en la forma C de un compuesto de fórmula (I); y (ii) recuperar dicho polimorfo de forma C.
En una realización, una condición no anhidra incluye agua, tal como, en una forma de vapor de agua y/o agua liquida. En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende un disolvente distinto de agua y agua liquida. En una realización, el disolvente distinto de agua es un disolvente miscible con agua. Por ejemplo, puede estar presente agua liquida en una cantidad de aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99% o aproximadamente el 100% en volumen del sistema de disolventes. En una realización, está presente agua liquida en una cantidad de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% en volumen del sistema de disolventes.
En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua (por ejemplo, aproximadamente el 90% v/v) y alcohol isopropilico (por ejemplo, aproximadamente el 10% v/v) . En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua y etanol . En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua y un disolvente miscible con agua, tal como, por ejemplo, alcohol Ci-C4, acetona, acetonitrilo, entre otros. En una realización, un disolvente miscible con agua es un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, etilenglicol , entre otros. En una realización, la razón de agua y disolvente miscible con agua en un sistema de disolventes proporcionado en el presente documento es de aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7 :1, aproximadamente 6 :1, aproximadamente 5 :1, aproximadamente 4 :1, aproximadamente 3 :1, aproximadamente 2 :1, aproximadamente 1 :1, aproximadamente 1 :2, aproximadamente 1 :3, aproximadamente 1 :4, aproximadamente 1 :5, aproximadamente 1 :6, aproximadamente 1 :7, aproximadamente 1 :8, aproximadamente 1 :9, aproximadamente 1: 10, aproximadamente 1: 20, aproximadamente 1: 30, aproximadamente 1:40 o aproximadamente 1 : 50 v/v. En una realización, la razón de agua y disolvente miscible con agua en un sistema de disolventes proporcionado en el presente documento es de desde aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 20: 1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 10: 1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 7 : 1 hasta aproximadamente i;i, desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente i;i, desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 3:1, desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:4, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:5, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:6, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:7, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:8, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:9, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:10, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:20, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:30, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 40 o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:50 v/v.
En una realización, un polimorfo distinto de la forma C es una forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo (por ejemplo, una forma cristalina, una forma amorfa o una mezcla de forma (s) cristalina ( s ) y/o forma (s) amorfa (s) ) , que no es un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, un polimorfo distinto de la forma C es de forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de las mismas; o una mezcla de dos o más de las mismas. En una realización, un polimorfo distinto de la forma C puede comprender al menos aproximadamente el 50% en peso de polimorfo de forma A de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, puede obtenerse un polimorfo distinto de la forma C (por ejemplo, forma A o forma B) a partir de una composición que comprende la forma C.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un polimorfo de forma- C de un compuesto de fórmula (I): (I) , comprendiendo el método: (i) combinar un compuesto de fórmula (la) : (la) , en la que PG2 es un grupo protector seleccionado de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, ( 2-cloroetoxi ) metilo , t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminomGtilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato; con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 para formar el compuesto de fórmula (I) ; y (ii) recuperar el polimorfo de forma C del compuesto de fórmula ( I ) ; en el que al menos una de las etapas (i) y (ii) se produce en una condición no anhidra.
En algunas realizaciones, uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como HC1, HBr y TFA; bases de carbonato, tales como Na2C03 y K2C03; bases de hidróxido, tales como NaOH y KOH; bases de litio, tales como raetil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio y n-hexil-litio; oxidantes tales como nitrato de amonio cérico; condiciones de hidrogenación, tales como ciclohexadieno/negro de Pd y H2/Pd sobre carbono; TBAF y BF3-Et20. En una realización, una condición no anhidra incluye agua, tal como en una forma de agua vapor y/o agua liquida. En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende un disolvente distinto de agua y agua liquida, tal como se describe en otra parte en el presente documento.
En determinadas realizaciones, un polimorfo proporcionado en el presente documento es un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) . En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma sólida de un compuesto de fórmula (I) que ' comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I). En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma sólida de un compuesto de fórmula (I) que comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I) , que es sustancialmente pura. En una realización, la forma C puede caracterizarse porque tiene picos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) a aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,3 y aproximadamente 24,3 grados 2T. En determinadas realizaciones, la forma C se caracteriza porque tiene una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 208°C. En otras realizaciones, la forma C se caracteriza porque tiene una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 208 °C, y una exoterma a aproximadamente 222°C, y una endoterma a aproximadamente 280°C. En determinadas realizaciones, la forma C puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico en el que la pérdida en % en peso observada es de aproximadamente el 1,7% a aproximadamente 80°C y de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente 190°C.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un polimorfo de forma A de un compuesto de fórmula (I) : (I) , comprendiendo el método: (i) combinar un compuesto de fórmula (la) da) , en la que PG2 es un grupo protector seleccionado de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo , alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi) metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo , alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato; con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 para formar un compuesto de fórmula (I) ; y (ii) recuperar el polimorfo de forma A del compuesto de fórmula (I) .
En algunas realizaciones, la etapa (ii) puede incluir la recristalización de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, en un sistema de monodisolvente, o en un sistema de multidisolvente que no contiene ni acetato de etilo ni hexano. En determinadas realizaciones, el método comprende además una etapa de disolver un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, en un sistema de monodisolvente o un sistema de multidisolvente, eliminar materia sólida residual para producir una disolución liquida, enfriar dicha disolución liquida a una tasa para efectuar la cristalización de la forma A y recuperar la forma A de la disolución líquida.
En algunas realizaciones, uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como HC1, HBr y TFA; bases de carbonato, tales como Na2C03 y K2C03; bases de hidróxido, tales como NaOH y KOH; bases de litio, tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio y n-hexil-litio; oxidantes tales como nitrato de amonio cérico; condiciones de hidrogenación, tales como ciclohexadieno/negro de Pd y H2/Pd sobre carbono; TBAF y B 3-Et20.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición que comprende un compuesto de fórmula (I): (I) , o una sal, un solvato o un hidrato f rmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En una realización, la composición comprende un polimorfo de forma C. En una realización, la composición comprende una mezcla de un polimorfo de forma C y al menos un polimorfo distinto de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma A. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma B. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma D. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma E. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma F. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma G. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma H. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma I. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un •polimorfo de forma J. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la razón de polimorfo de forma C con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor e aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En una realización, la composición que comprende la forma C es una composición farmacéutica. En una realización, la composición es al menos aproximadamente el 98% en peso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la composición comprende una mezcla de un polimorfo de forma A y al menos un polimorfo distinto de la forma A de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma B. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma C. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma D. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma E. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma F. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma G. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma H. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma I. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma J. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En una realización, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es menor de aproximadamente 1:1, menor de aproximadamente 2:1, menor de aproximadamente 3:1, menor de aproximadamente 4:1, menor de aproximadamente 5:1, menor de aproximadamente 6:1, menor de aproximadamente 7:1, menor de aproximadamente 8:1 o menor de aproximadamente 9:1. En una realización, la composición que comprende la forma A es una composición farmacéutica. En una realización, la composición es al menos aproximadamente el 98% en peso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica sólida que comprende un polimorfo de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica unitaria individual que comprende un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es un comprimido o una cápsula. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una cápsula.
En una realización, la composición proporcionada en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente S ¡00, aproximadamente 900 o aproximadamente 1000 mg, o más. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, celulosa microcristalina, crospovidona y/o estearato de magnesio. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica de liberación inmediata. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento es una cápsula de gelatina dura. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento es una cápsula de gelatina blanda. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende la forma A de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende una mezcla de dos o más polimorfos de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, los polimorfos A, B, C, D, E, F, G, H, I y J tal como se describe en el presente documento .
En otras realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento es una suspensión que comprende carboximetilcelulosa y agua. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento puede comprender además uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, polisorbato, polietilenglicol , ciclodextrina, dextrosa, n-metilpirrolidona, tampones de pH, ácido clorhídrico diluido, ásteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico o una mezcla de dos o más de los mismos. Otros excipientes que pueden usarse en formulaciones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cargas tales como lactosa, manitol, almidón, sorbitol, sacarosa, fosfato de dicalcio y celulosa microcristalina; disgregantes tales como croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, silicato de magnesio y talco; lubricantes tales como estearilfumarato de sodio y ácido esteárico; y tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, Tween® 80 y Lutrol®.
En una realización, la composición proporcionada en el presente documento se usa para el tratamiento de un trastorno asociado a PI3K (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en otra parte en el presente documento o conocido en la técnica) . En una realización, la composición proporcionada en el presente documento se usa para inhibir la actividad PI3K cinasa. La eficacia del compuesto de fórmula (I) en estos métodos y otros tal como se da a conocer en el presente documento se ha descrito, por ejemplo, en el documento US 2009/0312319.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno asociado a PI3K (por ejemplo, un trastorno o enfermedad descrita en otra parte en el presente documento o conocida en la técnica) , comprendiendo el método administrar un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno asociado a PI3K, comprendiendo el método administrar un polimorfo de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesita. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno asociado a PI3K, comprendiendo el método administrar una composición proporcionada en el presente documento, a un sujeto que lo necesita. En una realización, el método comprende administrar un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, a un sujeto que lo necesita, por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica. En una realización, el método comprende administrar conjuntamente uno o más agentes terapéuticos adicionales o tratar al sujeto con una o más terapias adicionales (por ejemplo, terapia por radiación o cirugía) .
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una difracción de polvo de rayos X (XRPD) para el polimorfo de forma A.
La figura 2 muestra una XRPD para el polimorfo de forma B.
La figura 3 muestra una XRPD para el polimorfo de forma C.
La figura 4 muestra una XRPD para el polimorfo de forma D.
La figura 5 muestra una XRPD para el polimorfo de forma E.
La figura 6 muestra una XRPD para el polimorfo de forma F.
La figura 7 muestra una XRPD para el polimorfo de forma G.
La figura 8 muestra una XRPD para el polimorfo de forma H.
La figura 9 muestra una XRPD para el polimorfo de forma I .
La figura 10 muestra una XRPD para el polimorfo de : forma J.
La figura 11 muestra una XRPD para el compuesto amorfo de fórmula (I) .
La figura 12 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma A.
La figura 13 muestra una DSC para el polimorfo de forma B.
La figura 14 muestra una DSC para el polimorfo de forma C.
La figura 15 muestra una DSC para el polimorfo de forma D.
La figura 16 muestra una DSC para el polimorfo de forma E.
La figura 17 muestra una DSC para el polimorfo de forma F.
La figura 18 muestra una DSC para el polimorfo de forma G.
La figura 19 muestra una DSC para el polimorfo de forma H.
La figura 20 muestra una DSC para el polimorfo de forma I .
La figura 21 muestra una DSC para el polimorfo de forma J.
La figura 22 muestra un termograma de DSC y un análisis termogravimétrico (TGA) para el polimorfo de forma A.
La figura 23 muestra dos termogramas de DSC para el polimorfo de forma C.
La figura 24 muestra un DSC y un TGA para el polimorfo de forma F.
La figura 25 muestra un panel de sales sometidas a prueba para la formación de sólidos cristalinos en diversos disolventes.
La figura 26 muestra una estructura de rayos X de monocristal del solvato en MTBE (t-butil metil éter) del polimorfo de forma G de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 27 muestra un espectro de FT-IR del polimorfo de forma C.
La figura 28 muestra un espectro de XH-RMN del polimorfo de forma C.
La figura 29 muestra un espectro de 13C-RMN del polimorfo de forma C.
La figura 30 muestra un análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) del polimorfo de forma C.
La figura 31 muestra perfiles de disolución representativos de cápsulas que contienen el polimorfo de forma C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Se exponen determinadas características de la descripción con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Puede obtenerse una comprensión de diversas características y/o ventajas de la presente descripción mediante referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas.
Aunque se han mostrado y descrito diversas realizaciones de la presente descripción en el presente documento, resultará evidente para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan sólo a modo de ejemplo. Se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones a los expertos en la técnica sin apartarse de la presente descripción. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones descritas en el presente documento en vista de la presente descripción.
I. DEFINICIONES A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluye referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario .
Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas estén incluidas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) , y por tanto el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1% y el 15%, entre 1% y el 10%, entre el 1% y el 5%, entre el 0,5% y el 5%, y entre el 0,5% y el 1% del número o intervalo numérico establecido. Tal como se da a conocer en el presente documento, cada caso en el que un número o intervalo numérico va precedido por el término "aproximadamente" también incluye la realización del/de los número(s) dado(s). Por ejemplo, "aproximadamente 3°C" da a conocer la realización en la que la temperatura es de "3°C". Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" se usan completamente de manera intercambiable a lo largo de toda la descripción. El término "entre" incluye los números de punto de extremo en ambos límites del intervalo. Por ejemplo, el intervalo descrito por "entre 3 y 5" es inclusivo de los números "3" y "5".
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "agente" o "agente biológicamente activo" o "segundo agente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico, o químico u otro resto. Los ejemplos no limitativos incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas sencillas o complejas, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un hidrato de carbono, una toxina o un compuesto quimioterápico . Pueden sintetizarse diversos compuestos, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos ) , y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras de núcleo. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para seleccionar, tales como extractos de plantas o animales y similares. Un experto en la técnica puede reconocer fácilmente que no hay ningún limite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente descripción.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "agonista" se refiere a un compuesto que tiene la capacidad para iniciar o potenciar una función biológica de una proteina diana, ya sea potenciando o iniciando la actividad o expresión de la proteina diana. Por consiguiente, el término "agonista" se define en el contexto del papel biológico de la proteina diana. Aunque los agonistas proporcionados en el presente documento pueden interaccionar específicamente con (por ejemplo, unirse a) la diana, también se incluyen específicamente dentro de esta definición compuestos que inician o potencian una actividad biológica de la proteína diana interaccionando con otros miembros de la ruta de transducción de señales de la que la proteína diana es un miembro.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan de manera intercambiable, y se refieren a un compuesto que tiene la capacidad para inhibir una función biológica de una proteína diana, ya sea inhibiendo la actividad o expresión de la proteína diana. Por consiguiente, los términos "antagonista" e "inhibidores" se definen en el contexto del papel biológico de la proteína diana. Aunque los antagonistas proporcionados en el presente documento pueden interaccionar específicamente con (por ejemplo, unirse a) la diana, también se incluyen específicamente dentro de esta definición compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína diana interaccionando con otros miembros de la ruta de transducción de señales de la que la proteína diana es un miembro. En una realización, una actividad biológica inhibida por un antagonista está asociada con el desarrollo, el crecimiento o la diseminación de un tumor, o una respuesta inmunitaria no deseada, por ejemplo, tal como se manifiesta en una enfermedad autoinmunitaria .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, un "agente anticancerígeno", "agente antitumoral" o "agente quimioterápico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de un estado neoplásico. Una clase de agentes anticancerígenos comprende agentes quimioterápicos . Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterápicos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos, incluyendo administración intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutánea, transdérmica, bucal o mediante inhalación o en forma de un supositorio.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno mediante el cual el número de células ha cambiado como resultado de división. En una realización, este término también abarca crecimiento celular mediante el cual la morfología de la célula ha cambiado (por ejemplo, aumentado de tamaño) de manera consecuente con una señal proliferativa .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "administración conjunta", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, abarca la administración de dos o más agentes a un animal o bien simultáneamente o bien secuencialmente . En una realización, ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. En una realización, la administración conjunta incluye la administración simultánea en composiciones separadas, administración a diferentes tiempos en composiciones separadas o administración en una composición en la que están presentes ambos agentes .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para efectuar una aplicación o efecto previsto, incluyendo, pero sin limitarse a, el tratamiento de una enfermedad, tal como se define en el presente documento. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el sujeto y estado patológico que está tratándose, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado patológico, la manera de administración y similares, que pueden determinarse por un experto habitual en la técnica. El término también puede aplicarse a una dosis que inducirá una respuesta particular en células diana, por ejemplo, reducción de la adhesión plaquetaria y/o migración celular. La dosis especifica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación que va a seguirse, si se administra en combinación con otros compuestos, el momento de administración, el tejido al que se administra y el sistema de administración física en el que se porta .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" y "mejorar" se usan de manera intercambiable en el presente documento, y se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo, pero sin limitarse a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. En una realización, beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del trastorno subyacente que está tratándose. En una realización, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, independientemente de que el paciente pueda estar todavía aquejado del trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que notifica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún cuando pueda haberse hecho o no un diagnóstico de esta enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, un "efecto terapéutico" abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico tal como se describe en el presente documento. Un efecto profiláctico incluye retrasar · o eliminar la aparición de una enfermedad o estado, retrasar o eliminar el comienzo de los síntomas de una enfermedad o estado, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o estado, o cualquier combinación de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "transducción de señales" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras a y al interior de una célula para provocar una respuesta intracelular . Un modulador de una ruta de transducción de señales se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas en la misma ruta de transducción de señales específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" tal como se aplica a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización de la diana en comparación con la actividad de señalización inespecífica, mediante interacción directa o interacción con la diana.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "in vivo" se refiere a un acontecimiento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "in vitro" se refiere a un acontecimiento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un ensayo in vitro abarca cualquier ensayo ejecutado fuera del ensayo de un sujeto. Los ensayos in vitro abarcan ensayos basados en células en los que se emplean células vivas o muertas. En una realización, los ensayos in vitro también abarcan un ensayo libre de células en el que no se emplean células intactas .
El "sujeto" para el que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto maduro)) y/u otros primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus) ; mamíferos, incluyendo mamíferos relevantes comercialmente tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, incluyendo aves relevantes comercialmente tales como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "terapia por radiación" significa exponer a un paciente, usando composiciones y métodos de rutina conocidos por el profesional sanitario, a emisores de radiación tales como radionúclidos que emiten partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio) , emisores de radiación de transferencia de energía lineal baja (LET) (por ejemplo, emisores beta) , emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP) o radiación de alta energía, incluyendo sin limitación rayos x, rayos gamma y neutrones.
Tal como se usa en el presente documento, el término "combinar" se refiere a llevar una o más entidades químicas a asociación con otra una o más entidades químicas. Combinar incluye los procedimientos de añadir uno o más compuestos a una mezcla sólida, líquida o gaseosa de uno o más compuestos (las mismas u otras entidades químicas) , o una disolución líquida o mezcla líquida multifásica. El acto de combinar incluye el procedimiento o procedimientos de hacer reaccionar uno o más compuestos (por ejemplo, escisión o formación de enlaces; formación de sales, formación de solvatos, quelación u otra asociación que no altera los enlaces) con uno o más compuestos (las mismas u otras entidades químicas) . El acto de combinar puede incluir la alteración de uno o más compuestos, tal como mediante isomerización (por ejemplo, tautomerización, resolución de un isómero del otro, racemización) .
Tal como se usa en el presente documento, el término "recuperar" incluye, pero no se limita a, la acción de obtener uno o más compuestos mediante recogida durante y/o tras una etapa de procedimiento tal como se da a conocer en el presente documento, y la acción de obtener uno o más compuestos mediante separación de uno o más compuestos de una o más otras entidades químicas durante y/o tras una etapa de procedimiento tal como se da a conocer en el presente documento. El término "recogida" se refiere a cualquier acción conocida en la técnica para este fin, incluyendo, pero sin limitarse a, decantar unas aguas madre de un sólido para obtener uno o más compuestos, y evaporación de medios líquidos en una disolución u otra mezcla para proporcionar un sólido, aceite u otro residuo que incluye uno o más compuestos. El sólido puede ser cristalino, acristalino, parcialmente cristalino, amorfo, que contiene uno o más polimorfos, un polvo, granular, de tamaños de partícula variables, de tamaño de partícula uniforme, entre otras características conocidas en la técnica. Un aceite puede variar en color y viscosidad, e incluye una o más formas sólidas como una mezcla heterogénea, entre otras características conocidas en la técnica. El término "separación" se refiere a cualquier acción (es) conocida en la técnica para este fin, incluyendo, pero sin limitarse a, aislar uno o más compuestos de una disolución o mezcla usando, por ejemplo, cristalización con simientes o sin simientes u otras técnicas de precipitación (por ejemplo, añadir un antidisolvente a una disolución para inducir la precipitación de compuestos; calentar una disolución, luego enfriarla para inducir la precipitación de compuestos; raspar la superficie de una solución con un instrumento para inducir la precipitación de compuestos) y técnicas de destilación. Recuperar uno o más compuestos puede implicar la preparación de una sal, solvato, hidrato, quelato u otros complejos del mismo, luego recoger o separar tal como se describió anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, una "forma farmacéuticamente aceptable" de una fórmula (I) dada a conocer incluye, pero no se limita a, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados isotópicamente marcados de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Por tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, una forma farmacéuticamente aceptable de una fórmula (I) dada a conocer incluye una sal, un solvato o un hidrato de la misma.
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del juicio médico sensato, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de sujetos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una razón de beneficio/riesgo razonable. Se conocen bien en la técnica sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, Berge et al. describen sales f rmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen las derivadas a partir de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicilico y similares. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicilico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo Ci-4) . Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, pero no se limitan a, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina . En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable son sales de amonio, potasio, sodio, calcio o magnesio. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formadas usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se elige de sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Se abarcan sales bis (es decir, dos contraiones) y sales superiores (por ejemplo, tres o más contraiones) dentro del significado de sales farmacéuticamente aceptables.
Además, si se obtiene un compuesto de la presente descripción como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una disolución de la sal de ácido. ? la inversa, si un producto es una base libre, puede producirse una sal de adición de ácido, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, según procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías de síntesis que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas .
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un "solvato" (por ejemplo, un hidrato) . Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a compuestos que incluyen además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. El solvato puede ser un compuesto dado a conocer o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un "hidrato". Solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos que, por ejemplo, pueden incluir de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de una a aproximadamente 2, 3 ó 4, moléculas de disolvente o agua. En algunas realizaciones, el hidrato puede ser un hidrato de canal. Se entenderá que el término "compuesto" tal como se usa en el presente documento abarca el compuesto y solvatos del compuesto, así como mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. En algunas realizaciones, el compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam) . Se proporciona una discusión de profármacos en Higuchi, T., efc al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol . 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en su totalidad como referencia en el presente documento. El término "profármaco" también pretende incluir cualquier portador unido covalentemente , que libera la fórmula (I) activa in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Pueden prepararse profármacos de un compuesto activo, tal como se describe en el presente documento, modificando grupos funcionales presentes en la fórmula (I) activa de manera que las modificaciones se escinden, o bien en manipulación de rutina o bien in vivo, para dar el compuesto activo original. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco de la fórmula (I) activa a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de un alcohol; o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y similares. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -N02, -ONO o -0N02. Pueden prepararse normalmente profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los dados a conocer en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. olff ed., 5a ed. , 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York, 1985) .
Por ejemplo, si un compuesto dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender una forma de éster farmacéuticamente aceptable formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (Ci-C8) , alcanoiloximetilo (C2-C12) , 1- (alcanoiloxi) etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoiloxi ) -etilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil ) aminometilo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquilamino (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (Ci-C2) , N,N-dialquilcarbamoil (Ci-C2) -alquilo (C!-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3) .
De manera similar, si un compuesto dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-C6) , 1- ( (alcanoiloxi Ci-C6) ) etilo, 1-metil-l- ( (alcanoiloxil Ci-C6) ) etil-alcoxicarboniloximetilo (Ci-C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-C6) , succinoílo, alcanoilo (Ci-C6) , oc-aminoalcanoílo (C1-C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o cc-aminoacil-a-aminoacilo, en el que cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que se producen de manera natural, P(0) (OH)2, -P (O) (O (alquilo Ci-C6) )2 o glicosi'lilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un hidrato de carbono) .
Si un compuesto dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonilo en el que R y R' son cada uno independientemente alquilo (Ci-Ci0) , cicloalquilo (C3-Ci) , bencilo, un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural-a-aminoacilo natural, -C (OH) C (0) OY1 en el que Y1 es H, alquilo (Ci-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en el que Y2 es alquilo (Ci-C„) e Y3 es alquilo (Ci-C6) , carboxialquilo (d-C6) , aminoalquilo (C1-C4) o mono-N— o di-N,N— alquilaminoalquilo (Ci-C6) , -C(Y )Y5 en el que Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N— o di-N, —alquilamino (Ci-C6) , morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo .
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un isómero. Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren sólo en el modo en el que los átomos están dispuestos en el espacio. Tal como se usa en el presente documento, el término "isómero" incluye todos y cada uno de los isómeros geométricos y estereoisómeros. Por ejemplo, los "isómeros" incluyen isómeros cis y trans de doble enlace geométricos, también denominados isómeros E y Z; enantiómeros R y S; diastereómeros , isómeros (d) e isómeros (1) , mezclas racémicas de los mismos; y otras mezclas de los mismos, tal como se encuentran dentro del alcance de esta descripción.
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", representando "cis" sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y representando "trans" sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de sustituyentes alrededor de un anillo carbociclico también puede designarse "cis" o "trans." El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo, y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Mezclas de compuestos en las que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo como en lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans." Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla de un par de enantiómeros en cualquier proporcionar como conocerse como una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog . Cuando una fórmula (I) es un enantiómero, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) en la que hacen rotar el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio. Determinados de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en cuanto a estereoquímica absoluta en cada átomo asimétrico, como (R) o (S) . Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos pretenden incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas sustancialmente puras ópticamente y mezclas de productos intermedios. Pueden prepararse isómeros (R) y (S) ópticamente activos, por ejemplo, usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" significa una composición o sustancia que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o isómeros syn o anti, o isómeros cis o trans) del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97 por ciento en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene uno o más centro (s) quiral(es).
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "exceso enantiomérico" y "exceso diastereomérico" se usan de manera intercambiable en el presente documento. En algunas realizaciones, compuestos con un único estereocentro puede decirse que están presentes en "exceso enantiomérico", y aquéllos con al menos dos estereocentros puede decirse que están presentes en "exceso diastereomérico." Por ejemplo, el término "exceso enantiomérico" se conoce bien en la técnica y se define como: conc. de a - conc. de b eea 100 conc. de a + conc. de b Por tanto, el término "exceso enantiomérico" está relacionado con el término "pureza óptica" porque ambos son medidas del mismo fenómeno. El valor de de ee será un número de desde 0 hasta 100, siendo cero racémico y siendo 100 enantioméricamente puro. Un compuesto que en el pasado podría haberse considerado ópticamente puro al 98% se caracteriza ahora de manera más precisa mediante un ee del 96%. Un ee del 90% refleja la presencia del 95% de un enantiómero y el 5% del/de los otro(s) en el material en cuestión.
Algunas composiciones descritas en el presente documento contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 50%, el 75%, el 90%, el 95% o el 99% del enantiómero S. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S con respecto al enantiómero R. En otras realizaciones, algunas composiciones descritas en el presente documento contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 50%, el 75%, el 90%, el 95% o el 99% del enantiómero R. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero R con respecto al enantiómero S.
Por ejemplo, un isómero/enantiómero, en algunas realizaciones, puede proporcionarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente, y puede denominarse también "ópticamente enriquecido" "enantioméricamente enriquecido", "enantioméricamente puro" y "no racémico" tal como se usan de manera intercambiable en el presente documento. Estos términos se refieren a composiciones en las que el tanto por ciento en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de ese un enantiómero en una mezcla control de la composición racémica (por ejemplo, mayor de aproximadamente 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparación enantioméricamente enriquecida del enantiómero S significa una preparación del compuesto que tiene más de aproximadamente el 50% en peso del enantiómero S en relación con el enantiómero R, tal como al menos aproximadamente el 75% en peso, adicionalmente tal como al menos aproximadamente el 80% en peso. En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor de aproximadamente el 80% en peso, proporcionando una preparación "enriquecida de manera sustancialmente enantiomérica" , "de manera sustancialmente pura" o "sustancialmente no racémica", que se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos aproximadamente el 85% en peso de un enantiómero en relación con otro enantiómero, tal como al menos aproximadamente el 90% en peso, y adicionalmente tal como al menos el 95% en peso. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento está constituido por al menos aproximadamente el 90% en peso de un enantiómero. En otras realizaciones, la fórmula (I) está constituida por al menos aproximadamente el 95%, el 98% o el 99% en peso de un enantiómero.
En algunas realizaciones, la fórmula (I) es una mezcla racémica de isómeros (S) y (R) . En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento una mezcla de compuestos en la que existen compuestos individuales de la mezcla predominantemente en una configuración isomérica (S) o (R) . Por ejemplo, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5% o más. En otras realizaciones , la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 98% a más de aproximadamente el 99,. 5% , de más de aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99, 5%, o más .
En otras realizaciones, la mezcla de compuestos tiene una pureza enantiomérica (R) de más de aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99% aproximadamente el 99,5% o más. En algunas otras realizaciones, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 98% a más de aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99,5% o más .
En otras realizaciones, la mezcla de compuestos contiene entidades químicas idénticas excepto por sus orientaciones estereoquímicas, concretamente isómeros (S) o (R) . Por ejemplo, si un compuesto dado a conocer en el presente documento tiene una unidad -CH(R)-, y R no es hidrógeno, entonces el -CH(R)- está en una orientación estereoquímica (S) o (R) para cada una de las entidades químicas idénticas. En algunas realizaciones, la mezcla de entidades químicas idénticas es una mezcla racémica de isómeros (S) y (R) . En otra realización, la mezcla de las entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones estereoquímicas) , contiene predominantemente isómeros (S) o predominantemente isómeros (R) . Por ejemplo, los isómeros (S) en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes a aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5%, o más, en relación con los isómeros (R) . En algunas realizaciones, los isómeros (S) en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes a un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente el 55% aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 60% aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 65% aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 70% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 75% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 80% aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 85% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 90% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 95% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 96% aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 97% aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 98% a más de aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99,5% o más.
En otra realización, los isómeros (R) en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones estereoquímicas) están presentes a aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5%, o más, en relación con los isómeros (S) . En algunas realizaciones, los isómeros (R) en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones estereoquímicas) están presentes a un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 99, 5% de más de aproximadamente el 65% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 99, 5%, de más de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 98% a más de aproximadamente el 99,5%, de más de aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99,5%, o más.
Pueden aislarse enantiómeros a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por el experto en la técnica, incluyendo cromatografía de líquidos de alta presión quiral (HPLC) , la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Stereochemistry of Carbón Compounds (E.L. Eliel, Ed. , McGraw-Hill, NY, 1962) ; y Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, EN 1972) .
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un tautómero. Tal como se usa en el presente documento, el término "tautómero" es un tipo de isómero que incluye dos o más compuestos interconvertibles que resultan de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio en valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un doble enlace, un triple enlace a un enlace sencillo, o viceversa) . La "tautomerización" incluye tautomerización de desplazamiento de protón o prototrópica, que se considera un subconjunto de la química de ácido-base. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización de desplazamiento de protón" implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden del enlace. La razón exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente y el pH. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en disolución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción que proporciona un par tautomérico) puede catalizarse mediante ácido o base, o puede producirse sin la acción o presencia de un agente externo. Las tautomerizaciones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tautomerizaciones ceto-a-enol; amida-a-imida; lactama-a-lactima; enamina-a-imina; y enamina-a- (una diferente) enamina. Un ejemplo de tautomerización ceto-enol es la interconversión de los tautómeros pentano-2 , 4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona . Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Otro ejemplo de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin- ( 1H) -ona .
Tal como se define en el presente documento, el término "fórmula (I)" incluye (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona en su tautómero imida mostrado a continuación como (1-1) y en su tautómero lactima mostrado a continuación como (1-2) : :I-D (1-2) Tal como se define en el presente documento, el término "fórmula (I)" incluye (S) -3- (1- ( 9H-purin-6-ylamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona en su tautómero imida mostrado a continuación como (1-1) y en su tautómero lactima mostrado a continuación como (1-2): (I-l) (1-2) Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta descripción compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 1 C o 1 C, o el reemplazo de un nitrógeno por un nitrógeno enriquecido en 13N o 15N, o el reemplazo de un .oxigeno por oxigeno enriquecido en 140, 150, 170 o 180, o el reemplazo de un cloro por cloro enriquecido en 35C1, 36C1 o 37C1.
En una realización, los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Determinados compuestos dados a conocer marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con 3H y 1 C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 1C) pueden permitir una fácil preparación y detectabilidad . Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) . Pueden prepararse generalmente compuestos dados a conocer marcados isotópicamente sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos que también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Todas las variaciones isotópicas de compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivos o no, se abarcan dentro del alcance de la presente descripción .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "disolvente", "disolvente orgánico" o "disolvente inerte" significan cada uno un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que está describiéndose conjuntamente con el mismo, incluyendo, sin limitación, benceno, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, hexano, heptanos, dioxano, tetrahidrofurano ("THF") , dimetilformamida ("DMF") , dimetilacetamida ("DMA") , cloroformo, cloruro de metileno (diclorometano) , dietil éter, metanol, butanol, metil t-butil éter ("MTBE") , 2-butanona ("MEK"), N-metilpirrolidona ("NMP") , piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en reacciones descritas en el presente documento son disolventes orgánicos inertes. A menos que se especifique lo contrario, por cada gramo de un reactivo limitante, un ce (o mi) de disolvente constituye un equivalente en volumen.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retardo de la absorción e isotónicos y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la presente descripción. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, "polimorfo" puede usarse en el presente documento para describir un material cristalino, por ejemplo, una forma cristalina. En determinadas realizaciones, "polimorfo" tal como se usa en el presente documento también pretende incluir todas las formas cristalinas y amorfas de un compuesto o una sal del mismo, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, cocristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales , formas tautomérias, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas, asi como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma amorfa o cristalina particular. Los compuestos de la presente descripción incluyen formas amorfas y cristalinas de esos compuestos, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, cocristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales , formas tautomérias, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas de los compuestos o una sal de los mismos, asi como mezclas de los mismos .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una forma particular de un compuesto de fórmula (I) descrita en el presente documento (por ejemplo, forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o mezclas de las mismas) pretende abarcar una forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, entre otros.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "forma sólida" y términos relacionados en el presente documento se refieren a una forma física que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal o solvato o hidrato del mismo, que no está en un estado líquido o gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas, cristalinas desordenadas, parcialmente cristalinas y/o parcialmente amorfas.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "cristalino", cuando se usa para describir una sustancia, componente o producto, significa que la sustancia, el componente o el producto es sustancialmente cristalino tal como se determina, por ejemplo, mediante difracción de rayos X. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a ed. (2005) .
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "forma cristalina", "forma de cristal" y términos relacionados en el presente documento se refieren al diverso material cristalino que comprende una sustancia dada, incluyendo formas de cristal de monocomponente y formas de cristal de multicomponente , e incluyendo, pero sin limitarse a, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales y polimorfos de los mismos. En determinadas realizaciones, una forma de cristal de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas de cristal. En otras realizaciones, una forma de cristal de una sustancia puede contener aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% o aproximadamente el 50% de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal en una base molar y/o en peso.
Pueden obtenerse determinadas formas de cristal mediante varios métodos, tales como, sin limitación, recristalización en estado fundido, enfriamiento en estado fundido, recristalización en disolvente, recristalización en espacios confinados, tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización sobre superficies o moldes, tales como, por ejemplo, sobre polímeros, recristalización en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, .contramoléculas de cocristal, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, molienda, molienda con goteo de disolvente, precipitación inducida por microondas, precipitación inducida por sonicación, precipitación inducida por láser y/o precipitación a partir de un fluido supercrítico . Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "aislar" también abarca purificar.
Las técnicas para caracterizar formas de cristal y formas amorfas pueden incluir, pero no se limitan a, análisis termogravimétrico (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , difracción de polvo de rayos X (XRPD) , difractometría de rayos X de monocristal, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia infrarroja (IR) y, espectroscopia Raman, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido, microscopía óptica, microscopía óptica en fase de calor, microscopía electrónica de barrido (MEB) , cristalografía de electrones y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partícula (PSA) , análisis del área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "pico", cuando se usa conjuntamente con los espectros o datos presentados en forma gráfica (por ejemplo, espectros de XRPD, IR, Raman y R N) , se refiere a un pico u otra característica especial que un experto en la técnica reconocería como no atribuible al ruido de fondo. El término "pico significativo" se refiere a un pico de al menos la mediana de tamaño (por ejemplo, altura) de otros picos en el espectro o datos, o al menos 1,5, 2 ó 2,5 veces el nivel de fondo en el espectro o datos.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "amorfo", "forma amorfa" y términos relacionados en el presente documento significan que la sustancia, el componente o el producto en cuestión no son sustancialmente cristalinos tal como se determina mediante difracción de rayos X. En determinadas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas de cristal. En determinadas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede comprender una o más formas cristalinas desordenadas. En otras realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede contener aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% o aproximadamente el 50% de una o más otras formas amorfas y/o formas de cristal en una base molar y/o en peso. Pueden obtenerse formas amorfas de una sustancia mediante varios métodos, tal como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, calentamiento, enfriamiento en estado fundido, enfriamiento en estado fundido rápido, evaporación de disolvente, evaporación de disolvente rápida, desolvatación, sublimación, molienda, criomolienda , secado por pulverización y secado por congelación .
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, una composición que está "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso, menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso o menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso del compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "sustancialmente puro" cuando se usa para describir un polimorfo, una forma de cristal o una forma sólida de un compuesto o complejo descrito en el presente documento significa una forma sólida del compuesto o complejo que comprende un polimorfo particular y está sustancialmente libre de otras formas amorfas polimórficas y/o del compuesto. Un polimorfo sustancialmente puro representativo comprende más de aproximadamente el 80% en peso de una forma polimórfica del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otras formas amorfas y/o polimórficas del compuesto; más de aproximadamente el 90% en peso de una forma polimórfica del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otras formas amorfas y/o polimórficas del compuesto; más de aproximadamente el 95% en peso de. una forma polimórfica del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de otras formas amorfas y/o polimórficas del compuesto; más de aproximadamente el 97% en peso de una forma polimórfica del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de otras formas amorfas y/o polimórficas del compuesto; o más de aproximadamente el 99% en peso de una forma polimórfica del compuesto y menos de aproximadamente el 1% en peso de otras formas amorfas y/o polimórficas del compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una forma de cristal que está "esencialmente libre" de agua y/o disolvente en la estructura reticular del cristal tiene una cantidad de agua y/o disolvente en la estructura reticular del cristal que está, en determinadas realizaciones, aproximadamente cerca del limite de detección, en otras realizaciones, aproximadamente en el limite de detección, y en otras realizaciones, aproximadamente por debajo del limite de detección para el disolvente y/o agua en la estructura reticular del cristal cuando se mide usando una técnica analítica en estado sólido convencional, por ejemplo, una técnica descrita en el presente documento. En determinadas realizaciones, la técnica analítica en estado sólido usada para determinar la cantidad de agua y/o disolvente en la estructura reticular del cristal es análisis termogravimétrico . En otras realizaciones, la técnica analítica en estado sólido usada para determinar la cantidad de agua y/o disolvente en la estructura reticular del cristal es análisis de Karl Fischer. En otras realizaciones, una forma de cristal que está "esencialmente libre" de agua y/o disolvente en la estructura reticular del cristal tiene una cantidad de agua y/o disolvente que es inferior a aproximadamente el 5%, inferior a aproximadamente el 4%, inferior a aproximadamente el 3%, inferior a aproximadamente el 2%, inferior a aproximadamente el 1%, inferior a aproximadamente el 0,9%, inferior a aproximadamente el 0,8%, inferior a aproximadamente el 0,7%, inferior a aproximadamente el 0,6%, inferior a aproximadamente el 0,5%, inferior a aproximadamente el 0,4%, inferior a aproximadamente el 0,3%, inferior a aproximadamente el 0,2%, inferior a aproximadamente el 0,1%, inferior a aproximadamente el 0,05% o inferior a aproximadamente el 0,01% del peso total de la forma de cristal .
Tal como se usa en el presente documento, una forma amorfa o cristalina que es "pura", es decir, está sustancialmente libre de otras formas amorfas o cristalinas, contiene menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de una o más otras formas amorfas o cristalinas, menos de aproximadamente el 5 por ciento en peso de una o más otras formas amorfas o cristalinas, menos de aproximadamente el 3 por ciento en peso de una o más otras formas amorfas o cristalinas o menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de una o más otras formas amorfas o cristalinas.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "estable" se refiere a un compuesto o composición que no se descompone o cambia fácilmente en constitución química o estado físico. Una composición o formulación estable proporcionada en el presente documento no se descompone significativamente en condiciones de almacenamiento o fabricación normales. En algunas realizaciones, el término "estable", cuando se usa conjuntamente con una formulación o una forma farmacéutica, significa que el principio activo de la formulación o forma farmacéutica permanece sin cambios en constitución química o estado físico durante una cantidad de tiempo especificada y no se degrada o agrega significativamente o se modifica de otra forma (por ejemplo, tal como se determina, por ejemplo, mediante HPLC, FTIR o XRPD) . En algunas realizaciones, aproximadamente el 70 por ciento o más, aproximadamente el 80 por ciento o más, aproximadamente el 90 por ciento o más, aproximadamente el 95 por ciento o más, aproximadamente el 98 por ciento o más o aproximadamente el 99 por ciento o más del compuesto permanece sin cambios tras el periodo especificado. En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es estable tras almacenamiento a largo plazo (por ejemplo, sin cambios significativos en la forma del polimorfo tras aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 o más de aproximadamente 60 meses) .
Se describen en más detalle a continuación definiciones de términos químicos y grupos funcionales específicos. Los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., cubierta interior, y se definen en general grupos funcionales específicos tal como se describe en la misma. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica, así como reactividad y restos funcionales específicos, en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March' s Advanced Organic Chemistry, 5a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo Ci_6" pretende abarcar, alquilo Cx, C2, C3, C , C5, C-6r ? -6, Ci_5, Ci_4, C1-3, Ci-2/ ^2-6/ C2-5 , C2-4 , C2-3, £3-6/ C3_5, C3-4 , C4-6, C4-5 y c5_6.
"Alquilo" se refiere a una radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene desde uno hasta diez átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C10) . Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre el caso del término "alquilo" en el que no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, es un grupo alquilo Ci~C . En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen de 1 a 10, de 1 a 6 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen, pero no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tere-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. El alquilo se une a la molécula original mediante un enlace sencillo. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O) N(Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2í -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por cloro. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CC13, -CFC12, -CF2C1 y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-Ci0) . Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C5) . El alquenilo se une a la estructura molecular original mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo) , prop-l-enilo (es decir, alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , -dienilo y similares. El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo) . Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2) , 1-propenilo (C3) , 2-propenilo (C3) , 1-butenilo (C ) , 2-butenilo (C4) , butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2_6 incluyen los grupos alquenilo C2_ mencionados anteriormente asi como pentenilo (C5) , pentadienilo (C5) , hexenilo (C6) y similares. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7) , octenilo (C8) , octatrienilo (C8) y similares. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilo , hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -0C (0) -Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0) N(Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Alquinilo" se refiere a un grupo de radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-Cio) · Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C5) . El alquinilo se une a la estructura molecular original mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2/ N(<Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar sustituido opcionalmente tal como se define en el presente documento .
El término "alcoxilo" se refiere al grupo -0-alquilo, incluyendo desde 1 hasta 10 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas, unida a la estructura molecular original a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo y similares. "Alcoxilo inferior" se refiere a grupos alcoxilo que contienen de uno a seis carbonos. En algunas realizaciones, alcoxilo Ci-C„ es un grupo alcoxilo que abarca alquilos de cadena tanto lineal como ramificada de desde 1 hasta 4 átomos de carbono. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, - Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tORa (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (ORa)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los términos "alquenoxilo" y "alquinoxilo" reflejan la descripción anterior de "alcoxilo" en la que el prefijo "ale" se reemplaza por "alquen" o "alquin" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" originales son tal como se describe en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi) (C=0)- unido a la estructura molecular original a través del carbono carbonilo que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Por tanto, un grupo alcoxicarbonilo Ci-C6 es un grupo alcoxilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono unido a través de su oxigeno a un ligador de carbonilo. La designación Ci-C6 no incluye el carbono carbonilo en el recuento de átomos. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en el que la parte de alquilo del grupo alcoxilo es un grupo alquilo inferior. En algunas realizaciones, alcoxilo Ci-C4 es un grupo alcoxilo que abarca grupos alcoxilo de cadena tanto lineal como ramificada de desde 1 hasta 4 átomos de carbono. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tío, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0) N(Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2), u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los términos "alquenoxicarbonilo" y "alquinoxicarbonilo" reflejan la descripción anterior de "alcoxicarbonilo" en la que el prefijo "ale" se reemplaza por "alquen" o "alquin" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" originales son tal como se describe en el presente documento .
"Acilo" se refiere a grupos R-C(O)- tales como, pero sin limitarse a, (alquil) -C (0) -, (alquenil) -C (0) -, (alquinil) -C (0) -, (aril) -C (0) -, (cicloalquil) -C (0) -, (heteroaril) -C (0) -, (heteroalquil) -C (0) - y (heterocicloalquil) -C (0) -, en los que el grupo se une a la estructura molecular original a través de la funcionalidad carbonilo. En algunas realizaciones, es un radical acilo Ci-C10 que se refiere al número total de átomos de anillo o cadena de, por ejemplo, la parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo más el carbono carbonilo del acilo. Por ejemplo, un acilo C4 tiene otros tres átomos de cadena o anillo más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos de cadena o anillo contribuyen al número total de átomos de anillo o cadena. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tío, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra}2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento.
"Aciloxilo" se refiere a un radical R(C=0)0- en el que "R" puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, que son tal como se describe en el presente documento. El grupo aciloxilo se une a la estructura molecular original a través de la funcionalidad oxigeno. En algunas realizaciones, un grupo aciloxilo es un radical aciloxilo Ci-C4 que se refiere al número total de átomos de anillo o cadena de la parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxilo más el carbono carbonilo del acilo, es decir, un aciloxilo C4 tiene otros tres átomos de cadena o anillo más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos de cadena o anillo contribuyen al número total de átomos de anillo o cadena. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0R% -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra) C (0) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2), u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Amino" o "amina" se refiere a un grupo de radical -N(Rb)2, -N(Rb)Rb- o -RbN(Rb)Rb-, en el que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. Cuando un grupo -N(Rb)2 tiene dos Rb distintos de hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -N(R )2 pretende incluir, pero sin limitarse a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, araidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra) C (0) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
Los términos "amina" y "amino" también se refieren a N-óxidos de los grupos -N+(H) (Ra)cf y -N+ (Ra) (Ra) O-, Ra tal como se describió anteriormente, en el que el N-óxido se une a la estructura molecular original a través del átomo de N. Pueden prepararse N-óxidos mediante el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. El experto en la técnica está familiarizado con condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
"Amida" o "amido" se refiere a un resto químico con fórmula -C(0)N(Rb)2 o -NRbC (0) Rb, en el que Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por sí mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, este radical es un radical amida o amido Ci-C4/ que incluye el carbonilo de la amida en el número total de carbonos en el radical. Cuando un -C(0)N(R )2 tiene dos Rb distintos de hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, la parte de N(Rb)2 de un radical -C(0)N(Rb)2 pretende incluir, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo amido R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) N(Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento.
El término "amida" o "amido" es inclusivo de un aminoácido o una molécula de péptido. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxilo o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede transformarse en un grupo amida. Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales amidas los conocen los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
"Amidino" se refiere a los radicales tanto -C (=NRb) N (Rb) 2 como -N (Rb) -C (=NRb) -, en los que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Aromático" o "arilo" se refiere a un radical con de seis a diez átomos de anillo (por ejemplo, aromático C6-Ci0 o arilo C6-Ci0) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados que es carbociclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo) . Por ejemplo, radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en átomos de anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. En otras realizaciones, radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policiclicos univalentes cuyos nombres acaban en "-ilo" mediante eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos, de unión se denomina naftilideno. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "arilo de 6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 6 a 10 átomos de anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos de anillo, 7 átomos de anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de anillo. El término incluye grupos policiclicos de anillos condensados o monociclicos (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de anillo) . A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tío, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)OR\ -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril) alquil- en el que arilo y alquilo son tal como se da a conocer en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo respectivamente. El "aralquilo/arilalquilo" se une a la estructura molecular original a través del grupo alquilo. Los términos "aralquenilo/arilalquenilo" y "aralquinilo/arilalquinilo" reflejan la descripción anterior de "aralquilo/arilalquilo" en la que el "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" son tal como se describe en el presente documento.
"Azida" se refiere a un radial -N3.
"Carbamato" se refiere a cualquiera de los siguientes radicales: -O- (C=0) -N (Rb) -, -0- (C=0) -N (R ) 2, -N (Rb) - (C—0) -0- y -N (Rb) - (C=0) -0Rb, en el que cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento .
"Carbonato" se refiere a un radical -0-(C=0)-0-.
"Carbonilo" se refiere a un radical -(C=0)-.
"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=0)H.
"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=0)0H.
"Ciano" se refiere a un radical -CN.
"Cicloalquilo" y "carbociclilo" se refieren cada uno a un radical monociclico o policiclico que contiene sólo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Grupos cicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse "cicloalquenilo" si el carboxilo contiene al menos un doble enlace, o "cicloalquinilo" si el carbociclo contiene al menos un triple enlace. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen desde 3 hasta 10 átomos de anillo (es decir, cicloalquilo C3-C10) · Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 átomos de carbono" significa el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" también incluye estructuras cíclicas condensadas de espiro y en puente que no contienen heteroátomos . El término también incluye grupos policíclicos de anillos condensados o monocíclicos (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de anillo) . En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes restos: los grupos carbociclilo C3- 6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3) , ciclobutilo (C ) , ciclopentilo (C5) , ciclopentenilo (C5) , ciclohexilo (C6) , ciclohexenilo (C6) , ciclohexadienilo (C6) y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3.8 incluyen los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente asi como cicloheptilo (C7) , cicloheptadienilo (C7) , cicloheptatrienilo (C7) , ciclooctilo (C8) , biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [2.2.2] octanilo y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3_10 incluyen los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente así como octahidro-lfl-indenilo, decahidronaftalenilo, espiro [ .5] decanilo y similares. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tORa (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 6 2) u -0-P(=0) (ORa)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Ester" se refiere a un radical de fórmula -COOR, en la que R se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de . la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxilo o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede esterificarse . Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales ésteres los conocen los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencias tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo éster puede estar opciqnalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C ( Ra ) N ( Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tORa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (ORa)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalraente sustituido tal como se define en el presente documento. "Éter" se refiere a un radical -Rb-0-Rb- en el que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Halo", "haluro" o, alternativamente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxilo" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo que se sustituyen con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxilo" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxilo, respectivamente, en los que el halo es flúor, tales como, pero sin limitarse a, trifluorometilo, difluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo son tal como se define en el presente documento y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente tal como se define en el presente documento.
"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que tienen uno o más átomos de cadena de esqueleto seleccionados de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Un intervalo numérico puede proporcionar, por ejemplo, heteroalquilo C1-C que se refiere a la longitud de cadena en total, que en este ejemplo es de 4 átomos de longitud. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina heteroalquilo "C4", que incluye el centro de heteroátomo en la descripción de longitud de cadena de átomos. La conexión con la estructura molecular original puede ser a través de o bien un heteroátomo o bien un carbono en la cadena de heteroalquilo. Por ejemplo, un resto heteroalquilo que contiene N se refiere a un grupo en el que al menos uno de los átomos del esqueleto es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomo (s) en el radical heteroalquilo puede estar opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, también pueden estar opcionalmente cuaternizados . Por ejemplo, heteroalquilo también incluye cadenas de esqueleto sustituidas con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (-0-) . Los grupos heteroalquilo a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, éteres tales como metoxietanilo (-CH2CH2OCH3) , etoximetanilo (-CH2OCH2CH3) , (metoximetoxi ) etanilo (-CH2CH2OCH2OCH3) , (metoximetoxi ) metanilo (-CH2OCH2OCH3) y (metoxietoxi) metanilo (-CH2OCH2CH2OCH3) y similares; aminas tales como -CH2CH2NHCH3, CH2CH2N (CH3) 2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N (CH2CH3) (CH3) y similares. Los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo , hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tío, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (O) N (Ra) 2, -C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Rs) C (O) N (Ra) 2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tORa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático monociclico o policiclico (por ejemplo, biciclico o triciclico) de 5-18 miembros (por ejemplo, que tiene 6, 10 ó 14 electrones p (pi) compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono de anillo y 1-6 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-18 miembros"). Los sistemas de anillos policíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos de anillo. Por ejemplo, radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres acaban en "-il" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno .
Por ejemplo, un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomos en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden estar también opcionalmente cuaternizados . Heteroarilo también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (-0-) , tales como N-óxidos de piridinilo. El heteroarilo se une a la estructura molecular original a través de cualquier átomos del/de los anillo (s) .
"Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de heteroarilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión a la estructura molecular original está o bien en el en el anillo de arilo o bien en el de heteroarilo, o en los que el anillo de heteroarilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo en los que el punto de unión a la estructura molecular original está en el anillo de heteroarilo. Para grupos heteroarilo policiclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) , el punto de unión a la estructura molecular original puede ser en cualquier anillo, es decir, o bien el anillo que lleva un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o bien el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo) . En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros") . En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros") . En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros") . En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre.
Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [b] [1, ] dioxepinilo, benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 1, 4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolílo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotieno [3, 2-d] pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta [d] pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidinilo, 5, 6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5, 6-dihidrobenzo [h] cinolinilo, 6, 7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciclohepta [1, 2-c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo [3, 2-c] iridinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta [d] irimidinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta [d] iridazinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta [d] iridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1 , 6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidrobenzo [h] quinazolinilo, 1-fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo [3, 4-d] pirimidinilo, piridinilo, pirido [3, 2-d] pirimidinilo, pirido [3, -d] pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5.6.7.8-tetrahidrobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidinilo, 6.7.8.9-tetrahidro-5H-ciclohepta [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 5-c] piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, tieno [3, 2-d] pirimidinilo, tieno [2, 3-c] piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo) . A menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, un resto heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra)C (0)ORa, -N (Ra) C (O) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N ( Ra) C (NRa) N (Ra ) 2 , -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)tORa (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterocarbociclilo" se refieren cada uno a cualquier resto policiclico o monociclico de radical no aromático de 3 a 18 miembros que comprenda al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. Un grupo heterociclilo puede ser un sistema de anillos monociclico, biciclico, triciclico o tetraciclico, en el que los sistemas de anillos policiclicos pueden ser sistemas de anillos condensados, en puente o de espiro. Los sistemas de anillos policiclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Un grupo heterociclilo puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse "heterocicloalquenilo" si el heterociclilo contiene al menos un doble enlace, o "heterocicloalquinilo" si el heterociclilo contiene al menos un triple enlace. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heterociclilo puede consistir en 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos de anillo. Por ejemplo, radicales bivalentes derivados de radicales heterociclico univalentes cuyos nombres acaben en "-il" mediante eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piperidina con dos puntos de unión es un piperidilideno .
Un resto heterociclilo que contiene N se refiere a un grupo no aromático en el que al menos uno de los átomos de anillo es un átomo de nitrógeno. El/los heteroátomo (s ) en el radical heterociclilo puede (n) oxidarse opcionalmente . Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden cuaternizarse opcionalmente. Heterociclilo también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (-0-) , tales como N-óxidos de piperidinilo . El heterociclilo se une a la estructura molecular original a través de cualquier átomo de cualquier del/de los anillo ( s ) .
"Heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está o bien en el anillo de carbociclilo o bien de heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, tal como se definió anteriormente, se condensa con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión a la estructura molecular original está en el anillo de heterociclilo. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromático de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 3-10 miembros") . En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros") . En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros") . En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
Los heterociclilos de 3 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los heterociclos de 4 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los heterociclos de 5 miembros a modo de ejemplo que* contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2 , 5-diona . Los heterociclos de 5 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Los heterociclos de 5 miembros a modo de ejemplo que contien'en 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo . Los grupos heterociclilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros a modo de ejemplo que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo y triazinanilo . Los grupos heterociclilo de 7 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros a modo de ejemplo que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo biciclicos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo , tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1 , 8-naftiridinilo, octahidropirrolo [ 3 , 2-b] pirrol , indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo [e] [ 1, 4 ] diazepinilo, 1 , 4 , 5, 7-tetrahidropirano [3, 4-b] pirrolilo, 5, 6-dihidro- H-furo [3, 2-b] pirrolilo, 6, 7-dihidro-5H-furo [ 3 , 2-b] piranilo, 5, 7-dihidro-4H-tieno [ 2 , 3-c] piranilo, 2,3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, 2 , 3-dihidrofuro [2,3-b]piridinilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, 4,5,6, 7-tetrahidrofuro [3, 2-c] piridinilo, 4,5, 6, 7-tetrahidro-tieno [3, 2-b] piridinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l , 6-naftiridinilo y similares .
A menos que se establezca lo contrario, los restos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C (0)0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (0) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2) u -0-P(=0) (0Ra)2 en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento .
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Fosfato" se refiere a un radical -0-P(=0) (0R°)2, en el que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente .
"Imino" se refiere al radical "-(C=N)-Rb" en el que Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Fosfonato" se refiere a un radical-O-P (=0) (Rb) (0Rb) , en el que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente .
"Fosfinato" se refiere a un radical -P(=0) (Rb) (0Rb) , en el que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a' menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "sustituido" o "sustitución" significan que al menos un hidrógeno presente en un átomo de grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la substitución por el hidrógeno da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente transformación tal como mediante redisposición, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" puede tener un sustituyente en una o más posiciones sustituibles en el grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es o bien igual o bien diferente en cada posición. Los sustituyentes incluyen uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxilo, amino, amido, azida, carbonato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, éster, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra , N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (O) tRa (en el que t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en el que t es 1 ó 2) , -S(0)tN(Ra)2 (en el que t es 1 ó 2), -0-P(=0) (ORa)2, en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Por ejemplo, un sustituyente de cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos de anillo y similares. Los grupos protectores que pueden formar los derivados de protección de los sustituyentes anteriores los conocen los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente.
"Sililo" se refiere a un radical -Si(Rb)3 en el que cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada, uno de estos restos puede estar por sí mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Sulfanilo", "sulfuro" y "tio" se refieren cada uno al radical -S-Rb, en el que Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por sí mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, un "alquiltio" se refiere al radical "alquil-S-", y "ariltio" se refiere al radical "aril-S-", cada uno de los cuales está unido a la molécula original a través del átomo de S. Los términos "sulfuro", "tiol", "mercapto" y "mercaptano" también pueden referirse cada uno al grupo -RbSH.
"Sulfinilo" o "sulfóxido" se refiere al radical -S (O) -Rb, en el que para "sulfinilo", Rb es H y para "sulfóxido", Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Sulfonilo" o "sulfona" se refiere al radical -S(02)-Rb, en el que Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a los siguientes radicales: -S (=0) 2-N (Rb) 2, -N (Rb) -S (=0) 2-Rb, -S (=0) 2-N (Rb) - o -N (R ) -S(=0)2-, en los que cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento. Los grupos Rb en -S (=0) 2-N (Rb) 2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas realizaciones, el término designa un sulfonamido C1-C4, en el que cada Rb en el sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos o 4 carbonos en total.
"Sulfoxilo" o "sulfóxido" se refiere a un radical -S(=0) OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=0)2-ORb, en el que Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Tiocarbonilo" se refiere a un radical -(C=S)-.
"Urea" se refiere a un radical -N (Rb) - (C=0) -N (Rb) 2 o -N (Rb) -(C=0) -N (Rb) -, en el que cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se establezca lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de estos restos puede estar por si mismo opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento .
Cuando se especifican grupos sustituyentes mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH20- es equivalente a -OCH2- .
COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN En una realización, se proporcionan en el presente documento formas polimórficas de un compuesto de fórmula (I) : (I) , denominadas en el presente documento forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo; o una mezcla de dos o más de las mismas. En una realización, la forma polimórfica de un compuesto de fórmula (I) puede ser una forma cristalina, una forma parcialmente cristalina, una forma amorfa o una mezcla de forma (s) cristalina ( s ) y/o forma(s) amorfa(s) .
En una realización, el polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de dos o más de las mismas. En una realización, el polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de dos o más de las mismas, que es sustancialmente pura. En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es térmicamente estable. En una realización, un polimorfo proporcionado- en el presente documento es estable en almacenamiento a largo plazo (por ejemplo, ningún cambio significativo en la forma polimórfica tras aproximadamente 1/ aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 18, aproximadamente 24, aproximadamente 30, aproximadamente 36, aproximadamente 42, aproximadamente 48, aproximadamente 54, aproximadamente 60 o más de aproximadamente 60 meses) . En una realización, tras almacenamiento durante un determinado periodo de tiempo, menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 2% o menos de aproximadamente el 1% p/p de un polimorfo proporcionado en el presente documento se convierte en otro(s) polimorfo ( s ) .
En determinadas realizaciones, un polimorfo proporcionado en el presente documento es el polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) . En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma sólida de un compuesto de fórmula (I) que comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I) . En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma sólida de un compuesto de fórmula (I) que comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I) , que es sustancialmente pura. En una realización, la forma C puede caracterizarse por tener picos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) a aproximadamente 10,4, aproximadamente 13,3 y aproximadamente 24,3 grados 2T. En determinadas realizaciones, la forma C se caracteriza por tener una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende una endoterma a aproximadamente 208 °C. En determinadas realizaciones, la forma C puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico en el que la pérdida en % en peso observada es de aproximadamente el 1,7% a aproximadamente 80°C y de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente 190°C.
En una realización, un polimorfo' distinto de la forma C es una forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo (por ejemplo, una forma cristalina, una forma amorfa, o una mezcla de forma (s) cristalina (s) y/o forma (s) amorfa (s) ) , que no es un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, un polimorfo distinto de la forma C es la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo; o una mezcla de dos o más de las mismas. En una realización, un polimorfo distinto de la forma C puede comprender al menos el 50% en peso de polimorfo de forma A de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, un polimorfo distinto de la forma C (por ejemplo, la forma A o la forma B) puede obtenerse a partir de una composición que comprende la forma C.
En determinadas realizaciones, una sal de un compuesto de fórmula (I) proporcionada en el presente documento es una sal derivada de ácido L-tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido D-glucarónico, ácido etano-1, 2-disulfónico (EDSA) , ácido 2-naftalenosulfónico (NSA) , ácido clorhídrico (HC1) , ácido bromhídrico (HBr) , ácido cítrico, ácido naftaleno-1 , 5-disulfónico (NDSA) , ácido DL-mandélico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico (MSA) , ácido bencenosulfónico (BSA) , ácido etanosulfónico (ESA) , ácido L-málico, ácido fosfórico o ácido aminoetanosulfónico (taurina) . En determinadas realizaciones, una sal de un compuesto de fórmula (I) proporcionada en el presente documento es una sal de mono-ácido o una sal de bis-ácido. En determinadas realizaciones, una sal de un compuesto de fórmula (I) proporcionada en el presente documento es una sal de HC1 (por ejemplo, una sal de mono-HCl o una sal de bis-HC1 ) , o un solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, una sal, un solvato o un hidrato de un compuesto de fórmula (I) proporcionado en el presente documento es un material cristalino, un material parcialmente cristalino o un material amorfo o una mezcla de una o más formas cristalinas y/o formas amorfas .
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición que comprende un compuesto de fórmula (I): (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En una realización, la composición comprende un polimorfo de forma C. En una realización, la composición comprende una mezcla de un polimorfo de forma C y al menos un polimorfo distinto de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma A. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma B. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma D. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma E. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma F. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma G. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma H. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma I. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y un polimorfo de forma J. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma C y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la razón de polimorfo de forma C con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En una realización, la composición que comprende la forma C es una composición farmacéutica. En una realización, la composición es al menos aproximadamente el 98% en peso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la composición comprende una mezcla de polimorfo de forma A y al menos un polimorfo distinto de la forma A de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma B. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma C. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma D. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma E. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma F. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma G. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma H. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma I. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y un polimorfo de forma J. En otras realizaciones, la composición puede comprender un polimorfo de forma A y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En una realización, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es menor de aproximadamente 1:1, menor de aproximadamente 2:1, menor de aproximadamente 3:1, menor de aproximadamente 4:1, menor de aproximadamente 5:1, menor de aproximadamente 6:1, menor de aproximadamente 7:1, menor de aproximadamente 8:1 o menor de aproximadamente 9:1. En una realización, la composición que comprende la forma A es una composición farmacéutica. En una realización, la composición es al menos aproximadamente el 981 en peso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I): (?) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En una realización, la composición comprende un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, la composición puede comprender además uno o más polimorfos distintos de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, la razón de polimorfo de forma C con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En una realización, la composición comprende un polimorfo de forma A de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, la composición puede comprender además uno o más polimorfos distintos de la forma A de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es mayor de aproximadamente 1:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 6:1, mayor de aproximadamente 7:1, mayor de aproximadamente 8:1 o mayor de aproximadamente 9:1. En determinadas realizaciones, la razón de polimorfo de forma A con respecto a la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A es menor de aproximadamente 1:1, menor de aproximadamente 2:1, menor de aproximadamente 3:1, menor de aproximadamente 4:1, menor de aproximadamente 5:1, menor de aproximadamente 6:1, menor de aproximadamente 7:1, menor de aproximadamente 8:1 o menor de aproximadamente 9:1.
En una realización, las formas polimórficas proporcionadas en el presente documento son útiles en la producción de preparaciones medicinales y pueden obtenerse por medio de un procedimiento de cristalización para producir formas cristalinas y semicristalinas o un procedimiento de solidificación para obtener la forma amorfa. En determinadas realizaciones, la cristalización se lleva a cabo o bien generando un compuesto de fórmula (I) en una mezcla de reacción y recuperando un polimorfo de la mezcla de reacción, o bien disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente, opcionalmente con calor, seguido por cristalización/solidificación del producto mediante enfriamiento y/o mediante la adición de un anti-disolvente durante un periodo de tiempo. A la cristalización o solidificación puede seguirle secado llevado a cabo en condiciones controladas hasta que se alcanza un determinado contenido en agua en la forma polimórfica final.
En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos de preparación de uno o más polimorfos de un compuesto de fórmula (I) : (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los polimorfos preparados según un método proporcionado en el presente documento incluyen la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o mezclas de dos o más de las mismas. En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es un solvato o hidrato de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es una sal de adición de mono-ácido o bis-ácido, tal como, por ejemplo, una sal de mono-HCl o una sal de bis-HCl de un compuesto de fórmula (I), o un solvato o hidrato del mismo.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) : (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el método comprende una cualquiera, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho, o más de las siguientes etapas : en las que: X se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, -0-S02-4-metilfenilo y -0-S02-metilo; PG1 se selecciona de bencilo, bencilo sustituido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo sustituido, 9-fluoreniloxicarbonilo, 9-fluoreniloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, (2-fenil-2-trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, .1 , 1-dimetil-2 , 2-dibromoetoxicarbonilo, 1, l-dimetil-2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, triisopropilsiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 1-isopropoxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, 2, 4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido; PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi ) metilo, t-butoximetilo , t-butildimetilsiloximetilo , pivaloiloximetilo , benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido; y en las que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en l a que PG1 se selecciona de bencilo, bencilo sustituido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo sustituido, 9-fluoreniloxicarbonilo, 9-fluoreniloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, (2-fenil-2-trimetilsilil ) etoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 1, 1-dimetil-2, 2-dibromoetoxicarbonilo, 1, l-dimetil-2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, triisopropilsiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 1-isopropoxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, 2 , -dimetilpent-3-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido; y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En algunas realizaciones, PG1 es un grupo protector de carbamato, tal como un alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo . En una realización, PG1 se selecciona de t-butoxicarbonilo y benciloxilocarbonilo . En una realización, PG1 es t-butoxicarbonilo.
En una realización, la etapa comprende combinar el material de partida de aminoácido protegido con N, o-dimetilhidroxilamina (por ejemplo, como una base libre o en forma de sal tal como una sal de HC1) en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida para proporcionar el producto de amida. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida puede incluir, pero no se limita a, EDCI, DCC, DIC, HATU, HBTU, HCTU, TBTU y PyBOP, opcionalmente en presencia de HOBt, HOAt y/o una base (por ejemplo, una base de amina tal como Et3N) . En una realización, el reactivo de acoplamiento de amida es EDCI en presencia de HOBt.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: En una realización, la etapa comprende combinar ácido 2-cloro-6-metilbenzoico con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de DMF, para proporcionar cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: En una realización, la etapa comprende combinar cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo con anilina para proporcionar 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida . En una realización, la etapa se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, una base de amina tal como Et3N) .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: En una realización, la etapa comprende combinar ácido 2-cloro-6-metilbenzoico con anilina en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida para proporcionar 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida . En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida puede incluir, pero no se limita a, EDCI, DCC, DIC, HATU, HBTU, HCTU, TBTU y PyBOP, opcionalmente en presencia de HOBt, HOAt y/o una base (por ejemplo, una base de amina tal como Et3N) . En determinadas realizaciones, puede convertirse en primer lugar ácido 2-cloro-6-metilbenzoico en un haluro de acilo (por ejemplo, usando S0C12) o anhídrido (por ejemplo, usando procedimientos conocidos en la técnica tales como, pero sin limitarse a, combinación con uno o más equivalentes de un ácido adecuado, tal como alquil-COOH, y un reactivo de acoplamiento) , y el haluro de acilo o anhídrido se combina con anilina para proporcionar 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que PG1 se selecciona de bencilo, bencilo sustituido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo sustituido, 9-fluoreniloxicarbonilo, 9-fluoreniloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, (2-fenil-2-trimetilsilil ) etoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 1, 1-dimetil-2 , 2-dibromoetoxicarbonilo, 1 , l-dimetil-2 ,2,2-tricloroetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, triisopropilsiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo , 1-isopropoxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, 2 , 4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido; y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En algunas realizaciones, PG1 es un grupo protector de carbamato, tal como un alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo . En una realización, PG1 se selecciona de t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. En una realización, PG1 es t-butoxicarbonilo.
En una realización, el material de partida de la etapa, 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida, se combina con (S)-(l-(metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de tere-butilo en presencia de un alquil-litio, tal como n-butil-litio o n-hexil- litio, y para proporcionar la amina protegida. En otra realización, se combina 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida con Boc-Ala-OMe, u otros ésteres alquilicos Ci-6, en condiciones similares para proporcionar la amina protegida. En otra realización, se combina (S) - (1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il ) carbamato de tere-butilo con un reactivo de Grignard de alquilo, tal como, pero sin limitarse a, Grignard de isopropilo (por ejemplo, iPrMgCl) , antes de la adición a una mezcla que comprende 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida . Otros reactivos de Grignard adecuados incluyen, pero no se limitan a, haluros de magnesio orgánico tal como cloruros de organomagnesio y bromuros de organomagnesio . Los ejemplos no limitativos de reactivos de Grignard incluyen metilmagnesio (cloruro o bromuro) , metilmagnesio sustituido (cloruros o bromuros) tal como 2-naftilenilmetilmagnesio (cloruro o bromuro), ciclohexilmetilmagnesio (cloruro o bromuro) y 1,3-dioxanilmetilmagnesio (cloruro o bromuro) , etilmagnesio (cloruro o bromuro) , fenilmagnesio (cloruro o bromuro) , fenilmagnesio sustituido (cloruros o bromuros), y otros conocidos en la técnica.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que PG1 se selecciona de bencilo, bencilo sustituido, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo sustituido, 9-fluoreniloxicarbonilo, 9-fluoreniloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, (2-fenil-2-trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 1, 1-dimetil- 2 , 2-dibromoetoxicarbonilo, 1, l-dimetil-2, 2,2-tricloroetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, triisopropilsiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 1-isopropoxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, 2, 4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido; y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En algunas realizaciones, PG1 es un grupo protector de carbamato, tal como un alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo . En una realización, PG1 se selecciona de t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo . En una realización, PG1 es t-butoxicarbonilo.
En una realización, la amina protegida se combina con un ácido inorgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, para proporcionar la isoquinolinona . Otros ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico y ácido canforsulfónico .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que X se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, -0-S02-4-metilfenilo y -0-S02-metilo; PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi ) metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, eteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En una realización, PG2 es 2-tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, X se selecciona de flúor, cloro, bromo, y yodo. En una realización, X es cloro. En determinadas realizaciones, la etapa comprende combinar 6-cloro-9H-purina con 3, -dihidro-2H-pirano para proporcionar 6-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purina .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que X se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, -0-S02-4-metilfenilo y -0-S02-metilo; PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo , t-butoxicarbonilo, 1 -adamantiloxicarbonilo, 2-adaman iloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi)metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En una realización, PG2 es 2-tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, X se selecciona de flúor, cloro, bromo, y yodo. En una realización, X es cloro. En una realización, la cloropurina protegida se combina con la isoquinolinona en presencia de una base, tal como una base de amina (por ejemplo, Et3N) , en un disolvente alcohólico (por ejemplo, eOH, EtOH, PrOH, iPrOH) .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi)metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tío, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
En una realización, PG2 es 2-tetrahidropiranilo. En una realización, la purina protegida se combina con un ácido inorgánico, tal como, pero sin limitarse a, HC1, HBr, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, en un disolvente alcohólico (por ejemplo, MeOH, EtOH, PrOH, iPrOH) . En una realización, el ácido inorgánico es HC1.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la siguiente etapa: en la que X se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, -0-S02-4-metilfenilo y -0-S02-metilo .
En algunas realizaciones, X se selecciona de flúor, cloro, bromo y yodo. En una realización, X es cloro. En una realización, los materiales de partida se combinan con una base de amina, tal como Et3N, en un disolvente alcohólico, tal como glicerol, para efectuar el acoplamiento de amina.
En algunas realizaciones, los productos intermedios para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, se preparan según uno o más de los siguientes esquemas.
Esquema 1 1 2 En una realización, la conversión del compuesto 1 en el compuesto 2 puede realizarse según cualquier método en la técnica. En una realización, se combina el compuesto 1 con MeNHOMe (HC1) en presencia de EDCI y HOBt . En determinadas realizaciones, puede estar presente una base tal como trietilamina .
Esquema 2 En una realización, la conversión del compuesto 3 en el compuesto 4 se produce en presencia de ácido para-toluenosulfónico . En otra realización, la instalación del grupo protector de THP se produce usando ácido canforsulfónico en 2-metiltetrahidrofurano .
Esquema 3 9 8 En una realización, la conversión del compuesto 5 en el compuesto 7 puede realizarse según cualquier método en la técnica.
En una realización, se combina el compuesto 5 con cloruro de tionilo y DMF para producir el compuesto 6, que a su vez se combina con anilina para proporcionar el compuesto 7.
En una realización, se convierte el compuesto 7 en el compuesto 8 combinando el compuesto 7 con n-hexil-litio y luego añadiendo el compuesto 2, que se ha combinado previamente con Grignard de isopropilo (por ejemplo, iPrMgCl) . En una realización, se convierte el compuesto 8 en el compuesto 9 en presencia de ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, en un disolvente, tal como metanol o alcohol isopropílico . En una realización, el ácido puede ser ácido trifluoroacético .
En una realización, se prepara un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, combinando el compuesto 3 y el compuesto 9 según el siguiente esquema: Esquema 4 En una realización, se combinan los materiales de partida 3 y 9 con una base de amina, tal como Et3N, en un disolvente alcohólico, tal como glicerol, para efectuar el acoplamiento de purina.
En una realización, puede seguirse el siguiente esquema de síntesis para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo: Esquema 5 : en el que PG2 se selecciona de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-buto icarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi) metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en el que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato.
Aunque se mostró anteriormente en dos etapas, el esquema de síntesis anterior puede llevarse a cabo como una reacción en una sola etapa. En una realización, la primera etapa para proporcionar el compuesto (la) puede llevarse a cabo en presencia de una base (por ejemplo, una base de amina tal como, pero sin limitarse a, Et3N) en un disolvente alcohólico (por ejemplo, MeOH, EtOH, PrOH, iPrOH) . Dependiendo de la naturaleza del grupo protector PG2, pueden usarse los siguientes reactivos para desproteger el compuesto (la) para proporcionar el compuesto (I) . Uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como HC1, HBr y TFA; bases de carbonato, tales como Na2C03 y K2C03; bases de hidróxido, tales como NaOH y KOH bases de litio, tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio y n-hexil-litio oxidantes tales como nitrato de amonio cérico; condiciones de hidrogenación, tales como ciclohexadieno/negro de Pd, y H2/Pd sobre carbono; TBAF y BF3-Et20.
En una realización, se usa el siguiente esquema de síntesis para preparar un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo: En una realización, la primera etapa para proporcionar el compuesto 10 puede llevarse a cabo en presencia de una base (por ejemplo, una base de amina tal como, pero sin limitarse a, Et3N) en un disolvente alcohólico (por ejemplo, MeOH, EtOH, PrOH, iPrOH) . En determinadas realizaciones, se obtiene un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, a partir del tratamiento de un precursor protegido (por ejemplo, el compuesto 10) con ácido clorhídrico en etanol seguido por tratamiento con diclorometano . En determinadas realizaciones, el producto del tratamiento con diclorometano se trata en condiciones acuosas, tal como aproximadamente un 90% de agua y aproximadamente un 10% de 2-propanol .
En una realización, la recuperación y purificación de las entidades químicas y los productos intermedios descritos en el presente documento puede efectuarse mediante procedimientos tales como, pero sin limitarse a, filtración, extracción, cristalización, precipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, cromatografía de líquidos de alta resolución, cromatografía en capa fina o cromatografía en capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos. Se proporcionan ilustraciones a modo de ejemplo no limitativas de procedimientos de purificación y recuperación adecuados en los ejemplos a continuación. Sin embargo, también pueden usarse otros procedimientos de purificación y recuperación conocidos en la técnica.
Antes de la formulación como principio farmacéutico activo en un producto farmacológico, puede aislarse un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, en más de aproximadamente un 90% de pureza, más de aproximadamente un 91% de pureza, más de aproximadamente un 92% de pureza, más de aproximadamente un 93% de pureza, más de aproximadamente un 94% de pureza, más de aproximadamente un 95% de pureza, más de aproximadamente un 96% de pureza, más de aproximadamente un 97% de pureza, más de aproximadamente un 98% de pureza, más de aproximadamente un 99% de pureza y una pureza que se aproxima al 100%.
En algunas realizaciones, los isómeros (R) y (S) de un compuesto de fórmula (I), si están ambos presentes, pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante formación de complejos o sales diastereoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; mediante formación de derivados diastereoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de líquidos o de gases-líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido por separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de líquidos o de gases-líquidos en un entorno quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Alternativamente, puede sintetizarse un determinado enantiómero mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) está presente como una mezcla racémica o no racémica con sus enantiómeros. En una realización, un compuesto de fórmula (I) está presente en exceso enantiomérico (ee) seleccionado de mayor de aproximadamente el 60%, mayor de aproximadamente el 65%, mayor de aproximadamente el 70%, mayor de aproximadamente el 75%, mayor de aproximadamente el 80%, mayor de aproximadamente el 85%, mayor de aproximadamente el 90%, mayor de aproximadamente el 91%, mayor de aproximadamente el 92%, mayor de aproximadamente el 93%, ' mayor de aproximadamente el 94%, mayor de aproximadamente el 95%, mayor de aproximadamente el 96%, mayor de aproximadamente el 97%, mayor de aproximadamente el 98% y mayor de aproximadamente el 99%.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un polimorfo de un compuesto de fórmula ( I ) : (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método comprende recuperar un polimorfo como primera forma sólida tras la síntesis de un compuesto de fórmula (I) . En otra realización, el método comprende recuperar un polimorfo como transición desde una forma sólida previa de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, recuperar en primer lugar una forma sólida de un primer polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, y convertir la forma sólida recuperada en un segundo polimorfo en condiciones adecuadas) . Las transiciones desde una forma polimórfica hasta otra están dentro del alcance de la descripción. En una realización, pueden usarse tales procedimientos de transición como método de fabricación para obtener una forma para la producción de preparaciones medicinales.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula ( I ) : (I) , comprendiendo el método: (i) combinar un compuesto de fórmula (la) : da) , en la que PG2 es un grupo protector seleccionado de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2 , 2 , 2 , -tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi) metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato; con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 para formar un compuesto de fórmula (I) ; y (ii) recuperar el polimorfo de forma C del compuesto de fórmula (I) ; en el que al menos una de las etapas (i) y (ii) se produce en una condición no anhidra.
En algunas realizaciones, uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como HC1, HBr y TFA; bases de carbonato, tales como Na2C03 y K2C03; bases de hidróxido, tales como NaOH y KOH; bases de litio, tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio y n-hexil-litio; oxidantes tales como nitrato de amonio cérico; condiciones de hidrogenación, tales como ciclohexadieno/negro de Pd, y H2/Pd sobre carbono; TBAF y BF3-Et20. En una realización, una condición no anhidra incluye agua, tal como en una forma de vapor de agua y/o agua líquida. En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende un disolvente distinto de agua y agua líquida, tal como se describe en otra parte en el presente documento .
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) : (I) , comprendiendo el método: (i) exponer una composición que comprende al menos un polimorfo distinto de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, a una condición no anhidra durante un periodo de tiempo suficiente para convertir al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C en la forma C de un compuesto de fórmula (I) y (ii) recuperar dicho polimorfo de forma C.
En determinadas realizaciones, la etapa de recuperación implica la recristalización del producto de reacción en un sistema de mono-disolvente. En determinadas realizaciones, la etapa de recuperación implica la recristalización del producto en un sistema de disolventes binario, terciario o mayor, en el que sistemas de disolventes binarios, terciarios o mayores se entienden colectivamente como sistemas de multi-disolvente . En determinadas realizaciones, la etapa de recuperación implica la cristalización en un sistema de mono o multi-disolvente, en el que la cristalización implica enfriar una disolución que contiene un compuesto de fórmula (I) . En determinadas realizaciones, la etapa de recuperación implica la cristalización en un sistema de mono o multi-disolvente, en el que la cristalización implica la adición de un anti-disolvente o bien con o bien sin una etapa de enfriamiento para provocar la precipitación de la forma C. En determinadas realizaciones, las condiciones de cristalización son no anhidras. Cuando las condiciones son no anhidras, puede estar presente agua en cantidades traza, o en cantidades inferiores a aproximadamente el 1% en volumen de disolvente, o presente como vapor de agua. En determinadas realizaciones, puede estar presente agua como co-disolvente (o anti-disolvente) , por ejemplo, en una cantidad entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 50%. Por ejemplo, puede estar presente agua en aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 301, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% y aproximadamente el 50% en volumen de disolvente. En determinadas realizaciones, puede estar presente agua en cantidades iguales o superiores a aproximadamente el 50% en volumen de disolvente. Por ejemplo, puede estar presente agua en aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95% y hasta el 100% en volumen de disolvente. En determinadas realizaciones, está presente agua liquida en un sistema de multi-disolvente, por ejemplo, en una cantidad entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% en volumen del sistema de disolventes. En determinadas realizaciones, está presente agua liquida en un sistema de multi-disolvente, en una cantidad igual o superior a aproximadamente el 50% en volumen del sistema de disolventes. En determinadas realizaciones, puede estar presente agua como vapor de agua o humedad ambiental.
En una realización, el disolvente distinto de agua es un disolvente miscible con agua. Por ejemplo, puede estar presente agua liquida en una cantidad de aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, •aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99% o aproximadamente el 100% en volumen del sistema de disolventes. En una realización, está presente agua liquida en una cantidad de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% en volumen del sistema de disolventes.
En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua (por ejemplo, aproximadamente el 90% v/v) y alcohol isopropilico (por ejemplo, aproximadamente el 10% v/v) . En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua y etanol. En una realización, una condición no anhidra incluye un sistema de disolventes que comprende agua y un disolvente miscible con agua, tal como, por ejemplo, alcohol Ci-C4, acetona, acetonitrilo, entre otros. En una realización, un disolvente miscible con agua es un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, etilenglicol , entre otros. En una realización, la razón de agua y disolvente miscible con agua en un sistema de disolventes proporcionada en el presente documento es de aproximadamente 50:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40 o aproximadamente 1:50 v/v. En una realización, la razón de agua y disolvente miscible con agua en un sistema de disolventes proporcionada en el presente documento es de desde aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 1:1, desde aproximadamente 40 : 1 hasta aproximadamente 1: :1, desde aproximadamente 30 : 1 hasta aproximadamente 1 : :1, desde aproximadamente 20 : 1 hasta aproximadamente 1 : , desde aproximadamente 10 : 1 hasta aproximadamente 1 : :1, desde aproximadamente 9: 1 hasta aproximadamente 1: 1, desde aproximadamente 8 : 1 hasta aproximadamente 1: 1, desde aproximadamente 7 : 1 hasta aproximadamente 1; 1, desde aproximadamente 6: 1 hasta aproximadamente 1: 1, desde aproximadamente 5: 1 hasta aproximadamente 1: 1, desde aproximadamente 4: 1 hasta aproximadamente 1; 1, desde aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 3: 1, desde aproximadamente 2 : 1 hasta apro imadamente 1 : 2, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 4; desde aproximadamente 1: 1 hasta aproximadamente 1: 5, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 6, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 7, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 8, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : 9, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:10, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:20, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:30, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 : : 40 0 desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:50 v/v.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de polimorfo de forma A de un compuesto de fórmula (I) : (I) , comprendiendo' el método (i) combinar un compuesto de fórmula (la) : da) , en la que PG2 es un grupo protector seleccionado de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbon lo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi)metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato; con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 para formar un compuesto de fórmula (I); y (ii) recuperar el polimorfo de forma A del compuesto de fórmula (I) .
En algunas realizaciones, uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 incluyen, pero no se limitan a, ácidos tales como HC1, HBr y TFA; bases de carbonato, tales como Na2C03 y K2C03; bases de hidróxido, tales como NaOH y KOH; bases de litio, tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio y n-hexil-litio; oxidantes tales como nitrato de amonio cérico; condiciones de hidrogenación, tales como ciclohexadieno/negro de Pd y H2/Pd sobre carbono; TBAF y BF3-Et20.
En algunas realizaciones, la etapa (ii) puede incluir la recristalización de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, en un sistema de mono-disolvente, o en un sistema de multi-disolvente que no contiene ni acetato de etilo ni hexano. En determinadas realizaciones, el 'método comprende además una etapa de disolver un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, en un sistema de mono-disolvente o un sistema de multi-disolvente, eliminar la materia sólida residual para producir una disolución liquida, enfriar dicha disolución liquida a una velocidad para efectuar la cristalización de la forma A y recuperar la forma A de la disolución liquida.
En determinadas realizaciones, el polimorfo recuperado es la forma A, y la etapa de recuperación implica la recristalización de un producto de reacción en un sistema de mono-disolvente. En determinadas realizaciones, el polimorfo recuperado es la forma A, y la etapa de recuperación implica la recristalización del producto en un sistema de disolventes binario, terciario o mayor, que se entienden colectivamente como un sistema de multi-disolvente, no conteniendo el sistema de multi-disolvente ni acetato de etilo ni hexano. En determinadas realizaciones, el polimorfo recuperado es la forma A, y la etapa de recuperación implica la cristalización en un sistema de mono o multi-disolvente, implicando la cristalización el enfriamiento de una disolución que contiene un compuesto de fórmula (I). En determinadas realizaciones, el polimorfo recuperado es la forma A, y la etapa de recuperación implica cristalización en un sistema de mono o multi-disolvente, implicando la cristalización la adición de un anti-disolvente o bien con o bien sin una etapa de enfriamiento para permitir la recuperación de la forma A.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método de preparación de polimorfo de forma B de un compuesto de fórmula (I ) : (I) , comprendiendo el método la conversión térmica de un polimorfo distinto de la forma B de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, para producir un polimorfo de forma B.
En determinadas realizaciones, un polimorfo distinto de la forma B es una forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo (por ejemplo, una forma cristalina, una forma amorfa, o una mezcla de forma (s) cristalina (s) y/o forma (s) amorfa (s) ) , que no es un polimorfo de forma B de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, un polimorfo distinto de la forma B es una forma A, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, o una mezcla de dos o más de las mismas.
En determinadas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de preparación de un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método convertir un primer polimorfo o una mezcla de polimorfos de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un segundo polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden exponer una composición que comprende uno o más polimorfos a condiciones suficientes para convertir al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total de un polimorfo original o un primer polimorfo en un segundo polimorfo, y opcionalmente recuperar el segundo polimorfo.
En determinadas realizaciones, una forma sólida original o una primera forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, contiene más de aproximadamente el 50% de polimorfo (s) distinto (s) de la forma A como primer polimorfo, y el segundo polimorfo es la forma A.
En determinadas realizaciones, la forma sólida original o una primer forma sólida de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, contiene más de aproximadamente el 50% de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C, y el segundo polimorfo es la forma C. En una realización, la conversión en la forma C se realiza en una condición no anhidra durante un periodo de tiempo suficiente para convertir al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total de polimorfo (s) distinto (s) de la forma C en la forma C de un compuesto de fórmula (I), con una etapa opcional de recuperar la forma C a partir de cualquier polimorfo distinto de la forma C. Las condiciones no anhidras pueden incluir la exposición de la composición o forma sólida original a vapor de agua o a agua liquida. Por ejemplo, las condiciones no anhidras pueden incluir la exposición de la composición o forma sólida original a una cantidad de agua liquida, o bien sola o bien con líquidos adicionales u otros componentes, para formar una suspensión. En determinadas realizaciones, la composición o forma sólida original puede exponerse a vapor de agua o condiciones de humedad durante un tiempo y a una temperatura suficiente para efectuar la conversión en la forma C. En determinadas realizaciones, la composición original comprende una o más de la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de dos o más de las mismas. En determinadas realizaciones, la composición original comprende más de aproximadamente el 50% en peso de polimorfo de forma A.
En determinadas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden un polimorfo de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, el polimorfo de un compuesto de fórmula (I) es una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición comprende una mezcla de un primer polimorfo de un compuesto de fórmula (I), y una o más formas adicionales de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), y/o uno o más polimorfos diferentes de un compuesto de fórmula (I) . En una mezcla de este tipo, el primer polimorfo, la forma amorfa y el uno o más polimorfos diferentes pueden estar cada uno independientemente en forma de una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos tal como se da a conocer en el presente documento, y dos sales, solvatos o hidratos no son necesariamente iguales que otro o diferentes de otro.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de formas de un compuesto de fórmula (I) tal como se da a conocer en el presente documento, y tiene una mayor cantidad de un primer polimorfo de un compuesto de fórmula (I) en relación con una o más formas adicionales de un compuesto de fórmula (I) en la mezcla. En determinadas realizaciones, el primer polimorfo de un compuesto de fórmula (I) se selecciona de la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I y forma J. En algunas realizaciones, la una o más formas adicionales de un compuesto de fórmula (I) se seleccionan de uno o más polimorfos de un compuesto de fórmula (I) que no son el mismo polimorfo que el primer polimorfo, y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) . En una mezcla de este tipo, el primer polimorfo, la forma amorfa y el uno o más polimorfos diferentes pueden estar cada uno independientemente en forma de una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos tal como se da a conocer en el presente documento, y dos sales, solvatos o hidratos no son necesariamente iguales que otro o diferentes que otro.
En algunas realizaciones, la composición comprende una razón en peso de más de aproximadamente 1:1, más de aproximadamente 2:1, más de aproximadamente 3:1, más de aproximadamente 4:1, más de aproximadamente 5:1, más de aproximadamente 6: 1, más de aproximadamente 7:1, más de aproximadamente 8: 1, más de aproximadamente 9:1, más de aproximadamente 10: 1, más de aproximadamente 20: 1, más de aproximadamente 30: :1, más de aproximadamente 40:1, más de aproximadamente 50: : 1, más de aproximadamente 60: 1, más de aproximadamente 70: :1, más de aproximadamente 80: 1, más de aproximadamente 90:1 o más de aproximadamente 99:1 de un primer polimorfo (por <ej emplo, la forma A, forma B, forma C, forma D , forma E, forma F, forma G, forma H, forma I o forma J) en relación con una o más formas adicionales de un compuesto de fórmula (I) .
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición comprende la forma C con respecto a polimorfo (s) distinto (s) de la forma C a una razón en peso de más de aproximadamente 1: : 1 , más de aproximadamente 2: 1, más de aproximadamente 3: 1, más de aproximadamente 4 : 1, más de aproximadamente 5: 1, más de aproximadamente 6: 1, más de aproximadamente 7: 1, más de aproximadamente 8: 1, más de aproximadamente 9: 1, más de aproximadamente 10 :1, más de aproximadamente 20 :1, más de aproximadamente 30 :l, más de aproximadamente • 40 :1, más de aproximadamente 50 :1, más de aproximadamente 60 :1, más de aproximadamente 70 :l, más de aproximadamente 80 :1, más de aproximadamente 90 :1 o más de aproximadamente 99:1. En determinadas realizaciones, la composición comprende un primer polimorfo de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, la forma C, y está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (I) . En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma A. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma B. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma D. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma E. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma F. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma G. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma H. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma I. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma J. En determinadas realizaciones, la composición comprende una forma C y una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma A y uno o más polimorfos distintos de la forma A de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma B y uno o más polimorfos distintos de la forma B de un compuesto de fórmula (I) , o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma C y uno o más polimorfos distintos de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma D y uno o más polimorfos distintos de la forma D de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma E y uno o más polimorfos distintos de la forma E de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma F y uno o más polimorfos distintos de la forma F de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma G y uno o más polimorfos distintos de la forma G de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma H y uno o más polimorfos distintos de la forma H de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma I y uno o más polimorfos distintos de la forma I de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma J y uno o más polimorfos distintos de la forma J de un compuesto de fórmula (I), o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que comprende una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) y uno o más polimorfos de un compuesto de fórmula (I) seleccionados de la forma A, B, C, D, E, F, G, H, I y J, o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden una o más de una forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, J o forma amorfa, o una o más sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En algunas realizaciones, puede obtenerse una forma polimórfica de un compuesto de fórmula (I) disolviendo un compuesto de partida de fórmula (I) (por ejemplo, una forma polimórfica diferente, una forma amorfa, o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, de cualquiera de estas entidades químicas) en un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser una cantidad mínima requerida para disolver el compuesto de partida de fórmula (I) o bien a temperatura ambiente o bien a una temperatura elevada. Opcionalmente , la disolución puede filtrarse. En algunos casos, puede añadirse un anti-disolvente (por ejemplo, un disolvente en el que el compuesto de partida es menos soluble que en el primer disolvente) a la disolución. En el caso de una disolución de temperatura elevada, la disolución puede enfriarse de manera relativamente rápida (denominado en el presente documento "enfriamiento rápido") , por ejemplo, manteniendo la disolución a aproximadamente 4°C durante la noche. Otro método puede incluir enfriar la disolución hasta temperatura ambiental a una velocidad de aproximadamente 20°C/h (denominado en el presente documento "enfriamiento lento"), dejando entonces opcionalmente que la disolución se equilibre durante la noche a temperatura ambiente (con o sin agitación) . En algunas realizaciones, la superficie de una disolución puede rasparse con un instrumento conocido en la técnica, tal como, pero sin limitarse a, una espátula. En otras realizaciones, puede concentrarse una disolución mediante métodos conocidos en la técnica, tales como a vacio, o haciendo pasar una corriente de gas (gases inertes tales como argón o nitrógeno; aire ambiental, C02, etc.), y en algunos casos evaporarse hasta un nivel de sequedad. Los sólidos obtenidos mediante estos procedimientos o variantes de los mismos pueden recuperarse, por ejemplo, a través de técnicas de filtración o decantación de cualquier liquido restante. La identificación de la forma polimórfica resultante de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, puede realizarse usando cualquiera de las técnicas (por ejemplo, XRPD, DSC, TGA, etc.) descritas en el presente documento y conocidas en la técnica.
Forma A En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma A de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 1 muestra una difracción de polvo de rayos X (XRPD) representativa para el polimorfo de forma A.
En una realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más cualesquiera del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 1. En una realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 12,2° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 12,2° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 15,6° (± 0,2°) y 19,2° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 12,2° (± 0,2°), 15,6° (± 0,2°), 18,3° (± 0,2°) y 19,2° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,1° (± 0,2°), 9,4° (± 0,2°), 12,4° (± 0,2°), 14,8° (± 0,2°), 16,3° (+ 0,2°), 17,7° (± 0,2°), 21,1° (± 0,2°), 21,9° (+ 0,2°), 24,0° (+ 0,2°) y 26,9° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 1.
Las figuras 12 y 22 muestran un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma A. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 238°C o aproximadamente 239°C. En otra realización, el polimorfo de forma A puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 238 °C o aproximadamente 239°C y un pico endotérmico a aproximadamente 280 °C.
La figura 22 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) para el polimorfo de forma A. La falta de característica en el perfil de TGA indica que no se observó pérdida de peso significativa tras el calentamiento.
En determinadas realizaciones, la forma A puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido o lento a partir de los sistemas de monodisolvente creados disolviendo la forma C en el disolvente, incluyendo, pero sin limitarse a, acetonitrilo y n-butanol. En determinadas realizaciones, la forma A puede obtenerse mediante cristalización en sistemas de disolventes binarios que comprenden acetato de etilo y hexanos . En otras realizaciones, la forma A puede obtenerse mediante enfriamiento rápido y lento a partir de sistemas de disolventes binarios creados disolviendo la forma C en un disolvente, tal como, pero sin limitarse a, acetona, metil etil cetona, DMF, dioxano, y luego añadiendo un anti-disolvente, tal como, sin limitación, diclorometano . En una realización, la forma A también puede obtenerse a partir de suspensiones en diclorometano, acetonitrilo, etanol y/o alcohol isopropílico . En una realización, la forma A puede obtenerse a partir de una suspensión de la forma C, la forma D y/o la forma E en acetonitrilo.
En una realización, la forma A se obtiene resuspendiendo uno o más polimorfos distintos de la forma A en un disolvente anhidro. En una realización, los polimorfos distintos de la forma A incluyen, sin limitación, la forma B, la forma C, la forma D, la forma E, la forma F, la forma G, la forma H, la forma I, la forma J, una forma amorfa, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, en una realización, la forma A puede obtenerse resuspendiendo uno o más polimorfos distintos de la forma A (tal como, sin limitación, la forma C o una forma amorfa), por ejemplo, en cloroformo, diclorometano, alcohol isopropílico, etanol o mezclas de los mismos. En otra realización, la forma A puede obtenerse resuspendiendo una mezcla de la forma A, la forma B y la forma C en acetonitrilo. En una realización, la forma A puede obtenerse resuspendiendo una mezcla de la forma A, la forma C, la forma D y la forma E en isopropanol. En una realización, la forma A puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente . En una realización, la forma A puede ser un anhidrato .
Forma B En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma B de un compuesto de fórmula (I).
La figura 2 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma B.
En una realización, el polimorfo de forma B puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 2. En una realización, el polimorfo de forma B puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 7,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°) y 23,4° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma B puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 7,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°) y 23,4° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 14,0° (± 0,2°) y 15,0° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma B puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 7,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 15,0° (± 0,2°) y 23,4° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,5° (± 0,2°), 12,7° (± 0,2°), 13,6° (± 0,2°), 14,2° (± 0,2°), 15,7° (± 0,2°), 19,0° (± 0,2°), 22,3° (+ 0,2°), 24,2° (± 0,2°), 24,8° (± 0,2°) y 26,9° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma B puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 2.
La figura 13 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma B. En algunas realizaciones, el polimorfo de- forma B puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a de aproximadamente 280°C a aproximadamente 283°C. En una realización, el pico endotérmico en DSC está a aproximadamente 281°C. En una realización, el pico endotérmico en DSC está a aproximadamente 282°C. En una realización, el pico endotérmico en DSC está a aproximadamente 283°C.
En determinadas realizaciones, la forma B puede producirse a partir de la forma A tras un mantenimiento isotérmico a aproximadamente 250°C seguido por enfriamiento hasta temperatura ambiente. En una realización, la forma B puede producirse a partir de la forma C tras un procedimiento de conversión térmica similar. En determinadas realizaciones, la forma B se produce mediante conversión térmica a partir de un polimorfo distinto de la forma B, tal como, sin limitación, la forma A, la forma C, la forma D, la forma E, la forma F, la forma G, la forma H, la forma I, la forma J, una forma amorfa, y mezclas de las mismas. En una realización, la forma B puede ser un anhidrato.
Forma C En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma C de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 3 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma C.
En una realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 3. En una realización, la forma C puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 10,5° (± 0,2°) , 13,7° (± 0,2°) y 24,5° (± 0,2°) . En otra realización, la forma C puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 10,4° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°) y 24,3° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 10,4° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°) y 24,3° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,6° (± 0,2°) y 12,5° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,6° (± 0,2°), 10,4° (± 0,2°), 12,5° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°) y 24,3° (+ 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 8,8° (± 0,2°), 9,9° (± 0,2°), 13,4° (+ 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 16,9° (± 0,2°), 19,8° (± 0,2°), 21,3° (± 0,2°), 23,6° (± 0,2°) , 25,3° (± 0,2°) y 27,9° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 3.
Las figuras 14 y 23 muestran termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a modo de ejemplo para el polimorfo de forma C. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 203°C. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 206°C o aproximadamente 208°C. En otra realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener un pico endotérmico en el intervalo de aproximadamente 203°C a aproximadamente 208°C y al menos un pico seleccionado de un pico exotérmico en el intervalo de aproximadamente 251°C a aproximadamente 254°C y un pico endotérmico en el intervalo de aproximadamente 281°C a aproximadamente 283°C. En una realización, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 208°C, un pico exotérmico a aproximadamente 25 °C y un pico endotérmico a aproximadamente 283°C. La variabilidad en la posición del pico está dentro de la observancia esperada usando este análisis termográfico tal como se describe adicionalmente a continuación en la sección de ejemplos. Por ejemplo, la posición del pico puede verse afectada por la preparación de muestra, velocidad del aumento de temperatura e instrumento utilizado, entre otros factores conocidos en la técnica .
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma C puede caracterizarse por un análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 1,71 en peso a aproximadamente 80°C y puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente 190°C.
En determinadas realizaciones, la forma C se obtiene en una mezcla con polimorfos distintos de la forma C, tales como, sin limitación, la forma A, la forma B, la forma D, la forma E, la forma F, la forma G, la forma H, la forma I, la forma J, una forma amorfa, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la forma C está presente como una composición que comprende además uno o más polimorfos distintos de la forma C. La cantidad de polimorfos distintos de la forma C en la composición puede variar. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la razón en peso del polimorfo de forma C con respecto a la cantidad total de uno o más polimorfos distintos de la forma C es mayor que aproximadamente 7:1, mayor que aproximadamente 8:1, mayor que aproximadamente 9:1, mayor que aproximadamente 9,5:1 o mayor que aproximadamente 99:1. De manera similar, cuando se formula en composiciones farmacéuticas, pueden estar presentes diversas cantidades de polimorfo distinto de la forma C. En determinadas realizaciones, la razón en peso del polimorfo de forma C con respecto a la cantidad total de uno o más polimorfos distintos de la forma C en una composición farmacéutica es mayor que aproximadamente 7:1, mayor que aproximadamente 8:1, mayor que aproximadamente 9:1, mayor que aproximadamente 9,5:1 o mayor que aproximadamente 99:1.
En determinadas realizaciones, la forma C se obtiene a partir del tratamiento final directo de la etapa sintética que produce el compuesto de fórmula (I) , y no se obtienen formas distintas de C, o se obtienen como un componente minoritario. En determinadas realizaciones, el tratamiento final de la mezcla de reacción incluye agua para retirar cualquier sal soluble formada durante la reacción. En determinadas realizaciones, puede añadirse un cristal simiente para evitar o reducir el rezumado de aceite del compuesto de fórmula (I). Pueden usarse cristales simientes de cualquier forma. En una realización, el cristal simiente es del polimorfo de forma C. En determinadas realizaciones, se obtienen una o más formas distintas de C con o sin recuperación y/o purificación, seguido por conversión posterior de la una o más formas distintas de C en la forma C.
En determinadas realizaciones, la forma C se produce colocando la forma A en agua para formar una suspensión durante aproximadamente 18-24 horas, o hasta que se ha producido una determinada cantidad de conversión de la forma A en la forma C. En determinadas realizaciones, la forma C se produce colocando la forma A en agua o un sistema de disolventes que contiene agua. Tras la exposición al agua o a un sistema de disolventes que contiene agua, la combinación puede formar una suspensión. La combinación de la forma A y agua o sistema de disolventes que contiene agua puede agitarse, opcionalmente con calentamiento, hasta que se ha producido la conversión de la forma C. En determinadas realizaciones, se expone la forma A en agua y se excluyen otros disolventes. En algunas realizaciones, la forma C puede obtenerse suspendiendo la forma D y/o la forma E en agua. En algunas realizaciones, la forma C puede obtenerse suspendiendo una mezcla de la forma A, la forma C, la forma D y la forma E en agua. En una realización, la forma C puede obtenerse suspendiendo una mezcla de la forma B y la forma C en agua.
En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es un alcohol Ci~C6 con agua. En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es un alcohol miscible en agua con agua. En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es un disolvente miscible con agua distinto de alcohol con agua. En determinadas realizaciones, la forma C se produce mediante enfriamiento rápido o lento a partir de sistemas de disolventes binarios, incluyendo, sin limitación, etanol, alcohol isopropilico, tetrahidrofurano, acetona, dioxano, NMP, D E y DMF como disolvente primario, y un anti-disolvente , tal como, sin limitación, agua. En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es etanol o 2-propanol con agua. En algunas realizaciones, la forma C puede obtenerse suspendiendo una mezcla de la forma A, la forma B y la forma C en etanol y agua.
Cuando se usa un disolvente además de agua, la razón de disolvente con respecto al agua puede variar desde aproximadamente 100/1 hasta aproximadamente 1/100. Por ejemplo, la razón de disolvente con respecto al agua puede seleccionarse de aproximadamente 100/1, aproximadamente 90/1, aproximadamente 80/1, aproximadamente 70/1, aproximadamente 60/1, aproximadamente 50/1, aproximadamente 40/1, aproximadamente 30/1, aproximadamente 20/1, aproximadamente 10/1, aproximadamente 9/1, aproximadamente 8/1, aproximadamente 7/1, aproximadamente 6/1, aproximadamente 5/1, aproximadamente 4/1, aproximadamente 3/1, aproximadamente 2/1, aproximadamente 1,5/1, aproximadamente 1/1, aproximadamente 1/1,5, aproximadamente 1/2, aproximadamente 1/3, aproximadamente 1/4, aproximadamente 1/5, aproximadamente 1/6, aproximadamente 1/7, aproximadamente 1/8, aproximadamente 1/9, aproximadamente 1/10, aproximadamente 1/20, aproximadamente 1/30, aproximadamente 1/40, aproximadamente 1/50, aproximadamente 1/60, aproximadamente 1/70, aproximadamente 1/80, aproximadamente 1/90 y aproximadamente 1/100. En determinadas realizaciones, la razón de etanol o alcohol isopropilico con respecto al agua puede ser de aproximadamente 7/4, aproximadamente 9/7, aproximadamente 7/10 o similar. La cantidad total de disolvente o sistema de disolventes puede seleccionarse de aproximadamente 0,1 volúmenes (por ejemplo, litros/kg) , aproximadamente 0,5 volúmenes, aproximadamente 1 volumen, aproximadamente 2 volúmenes, aproximadamente 3 volúmenes , 4 aproximadamente volúmenes , aproximadamente 5 volúmenes , aproximadamente 6 volúmenes , aproximadamente 7 volúmenes , aproximadamente 8 volúmenes , aproximadamente 9 volúmenes , aproximadamente 10 volúmenes , aproximadamente 11 volúmenes , aproximadamente 12 volúmenes , aproximadamente 13 volúmenes , aproximadamente 14 volúmenes , aproximadamente 15 volúmenes , aproximadamente 16 volúmenes , aproximadamente 17 volúmenes , aproximadamente 18 volúmenes , aproximadamente 19 volúmenes , aproximadamente 20 volúmenes , aproximadamente 30 volúmenes , aproximadamente 40 volúmenes, aproximadamente 50 volúmenes, o más. En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es etanol/agua. En determinadas realizaciones, el sistema de disolventes es alcohol isopropilico/agua .
En algunas realizaciones, un método de preparación de forma C incluye preparar una suspensión de la forma C en diclorometano para efectuar un cambio de polimorfo a la forma A. Tras la recuperación de los sólidos mediante filtración, puede añadirse el polimorfo de forma A a agua para formar una suspensión. Tras agitar durante un periodo de tiempo, (por ejemplo, aproximadamente 3-12 horas), puede filtrarse la suspensión y puede recuperarse el polimorfo de forma C.
En determinadas realizaciones, la forma C se obtiene mediante recristalización de una forma distinta de C, incluyendo disolución completa de la forma distinta de C seguido por filtración para retirar cualquier partícula insoluble, y cristalización posterior para producir la forma C. En determinadas realizaciones, no se realizan la disolución completa y la filtración, en cuyo caso se forma una suspensión que se convierte en la forma C sin disolución completa de una o más formas distintas de C. En una realización, la forma C puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente . En algunas realizaciones, la forma C presenta propiedades de flujo mejores que de la forma A. En determinadas realizaciones, la forma C es un hidrato de canal.
Forma D En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma D de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 4 muestra una X PD representativa para el polimorfo de forma D.
En una realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 4. En una realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 11,4° (± 0,2°), 17,4° (± 0,2°) y 22,9° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 11,4° (± 0,2°), 17,4° (± 0,2°) y 22,9° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,2° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,2° (± 0,2°), 11,4° (± 0,2°), 17,4° (± 0,2°), 18,3° (± 0,2°) y 22,9° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,8° (± 0,2°), 12,2° (± 0,2°), 15,8° (± 0,2°), 16,2° (+ 0,2°), 16,8° (+ 0,2°), 18,9° (+ 0,2°), 19,9° (± 0,2°), 20,0° (± 0,2°), 24,9° (± 0,2°) y 29,3° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 4.
La figura 15 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma D. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 260°C. En otra realización, el polimorfo de forma D puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 260°C y un pico endotérmico a aproximadamente 283°C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma D puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente 150°C.
En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de monodisolvente, incluyendo, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, metil etil cetona, dioxano o dimetilformamida . En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de monodisolvente, incluyendo, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, metil etil cetona o dioxano. En una realización, la forma D puede obtenerse suspendiendo la forma C y/o la forma E en metil etil cetona. En una realización, la forma D puede obtenerse suspendiendo una mezcla de la forma A, la forma B y la forma C en metil etil cetona. En otra realización, la forma D puede obtenerse suspendiendo una mezcla de la forma B y la forma D en metil etil cetona.
En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o DMF como el disolvente primario y un anti-disolvente, tal como, sin limitación, MTBE. En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, tetrahidrofurano, isopropanol o DMF como el disolvente primario y un anti-disolvente, tal como, sin limitación, tolueno. En una realización, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, tetrahidrofurano como el disolvente primario y diclorometano como el anti-disolvente. En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, metil etil cetona o DMF como el disolvente primario y MTBE como el anti-disolvente. En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, tetrahidrofurano o DME como el disolvente primario y diclorometano como el anti-disolvente. En determinadas realizaciones, la forma D puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, isopropanol, NNP o DME como el disolvente primario y tolueno como el antidisolvente .
En una realización, la forma D puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente . En determinadas realizaciones, la forma D puede formarse mediante la suspensión en metil etil cetona de un polimorfo distinto de la forma D, tal como, sin limitación, las formas A, B, C o E. En una realización, la forma D puede ser un anhidrato.
Forma E En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma E de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 5 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma E.
En una realización, el polimorfo de forma E puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 5. En una realización, el polimorfo de forma E puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,3° (± 0,2°) y 24,4° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma E puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,3° (± 0,2°) y 24,4° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 12,7° (± 0,2°) y 13,9° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma E puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,3° (± 0,2°), 12,7° (± 0,2°) , 13,9° (± 0,2°) y 24,4° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 12,4° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°), 14,3° (± 0,2°) , 15,5° (± 0,2°), 17,4° (± 0,2°), 18,5° (± 0,2°), 22,0° (± 0,2°), 23,9° (± 0,2°) , 24,1° (± 0,2°) y 26,4° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma E puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 5.
La figura 16 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma E. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma E puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a' aproximadamente 131°C, un pico endotérmico a aproximadamente 263°C, un pico exotérmico a aproximadamente 267°C y un pico endotérmico a aproximadamente 282°C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma E puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 0,7% en peso a aproximadamente 80°C y puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 1,3% en peso a aproximadamente 130°C.
En determinadas realizaciones, la forma E puede obtenerse a partir de la forma A mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de monodisolvente con, por ejemplo, metanol . En determinadas realizaciones, la forma E puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento o bien rápido o bien lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, metanol como el disolvente primario y agua como el anti-disolvente . En una realización, la forma E puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente . En una realización, la forma E puede ser un anhidrato.
Forma F En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma F de un compuesto de fórmula (I).
La figura 6 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma F.
En una realización, el polimorfo de forma F puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 6. En una realización, el polimorfo de forma F puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 24,6° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma F puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 24,6° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 14,0° (± 0,2°) y 19,2° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma F puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,6° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 19,2° (± 0,2°) y 24,6° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 12,4° (± 0,2°), 16,1° (± 0,2°), 16,6° (± 0,2°), 17,1° (± 0,2°), 20,8° (± 0,2°), 21,5° (+ 0,2°), 22,0° (+ 0,2°), 24,3° (± 0,2°), 25,2° (± 0,2°) y 25,4° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma F puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 6.
Las figuras 17 y 24 muestran análisis de endotermas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a modo de ejemplo para la forma F. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma F puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 181°C, un pico endotérmico a aproximadamente 160°C, un pico exotérmico a aproximadamente 266°C y un pico endotérmico a aproximadamente 282°C.
La figura 24 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) para el polimorfo de forma F. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma F puede caracterizarse mediante TGA. En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 15,8% en peso a aproximadamente 150°C y puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 2,8% en peso a aproximadamente 180°C.
En determinadas realizaciones, la forma F puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, NMP como el disolvente primario y MBTE como el anti-disolvente . En determinadas realizaciones, la forma F puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, NMP como el disolvente primario y MBTE como el antidisolvente. En algunas realizaciones, la forma F es un solvato de NMP. En determinadas realizaciones, MTBE puede estar presente como un anti-disolvente . En una realización, la forma F puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente .
Forma G En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma G de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 7 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma G.
En una realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 7. En una realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,5° (± 0,2°) y 19,0° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° ( + 0,2°), 9,5° (+ 0,2°) y 19,0° (+ 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 10,6° (± 0,2°) y 19,6° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,5° (± 0,2°), 10,6° (± 0,2°), 19,0° (± 0,2°) y 19,6° (+ 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 13,4° (± 0,2°), 15,0° (± 0,2°), 15,8° (± 0,2°), 17,8° (+ 0,2°), 20,7° (± 0,2°), 21,2° (± 0,2°), 22,8° (± 0,2°), 23,8° (± 0,2°), 24,3° (± 0,2°) y 25,6° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 7.
La figura 18 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma G. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 162°C. En otra realización, el polimorfo de forma G puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 162°C, un pico exotérmico a aproximadamente 241°C y un pico endotérmico a aproximadamente 281°C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma G puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 18,5% en peso a aproximadamente 160°C.
En determinadas realizaciones, la forma G puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento rápido en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, etanol, alcohol isopropilico o metanol como el disolvente primario. En determinadas realizaciones, MTBE puede estar presente como un anti-disolvente . En una realización, la forma G es un solvato de MTBE. En una realización, la forma G puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente .
Forma H En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma H de un compuesto de fórmula (I).
La figura 8 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma H.
En una realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete-, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 8. En una realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 8,9° (± 0,2°), 9,2° (± 0,2°) y 14,1° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 8,9° (± 0,2°), 9,2° (± 0,2°) y 14,1° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 17,3° (± 0,2°) y 18,5° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por tener al menos- un pico de XRPD seleccionado de 2T = 8,9° (± 0,2°), 9,2° (± 0,2°), 14,1° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 18,5° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 7,1° (± 0,2°), 10,6° (± 0,2°), 11,3° (+ 0,2°), 11,6° (± 0,2°), 16,2° (± 0,2°), 18,3° (± 0,2°), 18,8° (± 0,2°), 20,3° (± 0,2°), 21,7° (± 0,2°) y 24,7° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 8.
La figura 19 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma H. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 128°C y un pico endotérmico a aproximadamente 258°C. En otra realización, el polimorfo de forma H puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 128°C, un pico endotérmico a aproximadamente 258°C y un pico endotérmico a aproximadamente 282°C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma H puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 7,5% en peso a aproximadamente 130 °C.
En determinadas realizaciones, la forma H puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario con, por ejemplo, dioxano como el disolvente primario, y un anti-disolvente, tal como, sin limitación, MTBE. En una realización, la forma H es un solvato de MTBE. En una realización, la forma H puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente .
Forma I En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma I de un compuesto de fórmula (I).
La figura 9 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma I .
En una realización, el polimorfo de forma I puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 9. En una realización, el polimorfo de forma I puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,7° (+ 0,2°), 19,3° (± 0,2°) y 24,5° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma I puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,7° (± 0,2°), 19,3° (+ 0,2°) y 24,5° (+ 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 11,4° (± 0,2°) y 14,2° (+ 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma I puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,7° (+ 0,2°), 11,4° (+ 0,2°), 14,2° (± 0,2°), 19,3° (± 0,2°) y 24,5° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,2° (± 0,2°), 14,7° (± 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 16,7° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 18,4° (± 0,2°), 21,4° (± 0,2°), 22,9° (± 0,2°), 29,1° (± 0,2°) y 34,1° (± 0,2°). En una realización, el polimorfo de forma I puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura. 9.
La figura 20 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma I. En algunas realizaciones,- el polimorfo de forma I puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 208°C y un pico endotérmico a aproximadamente 263°C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma I puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 10,5% en peso a aproximadamente 130°C y puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8% en peso a aproximadamente 200°C En determinadas realizaciones, la forma I puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario, incluyendo, sin limitación, acetona, MEK o dioxano como el disolvente primario, y un anti-disolvente, tal como, sin limitación, tolueno. En una realización, la forma I es un solvato de hemi-tolueno . En una realización, la forma I puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente .
Forma J En una realización, un polimorfo proporcionado en el presente documento es la forma J de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 10 muestra una XRPD representativa para el polimorfo de forma J.
En una realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez cualesquiera o más del/de los pico(s) significativo (s) de la figura 10. En una realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,1° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,1° (+ 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 16,4° (± 0,2°) y 17,9° (± 0,2°) . En otra realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por tener al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,1° (± 0,2°), 16,4° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 17,9° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,4° (± 0,2°), 10,1° (± 0,2°), 10,7° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 14,3° (+ 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 16,9° (± 0,2°), 19,9° (± 0,2°), 24,0° (± 0,2°) y 24,7° (± 0,2°) . En una realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse porque tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 10.
La figura 21 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el polimorfo de forma J. En algunas realizaciones, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 259°C. En otra realización, el polimorfo de forma J puede caracterizarse por tener un pico endotérmico a aproximadamente 121°C, un pico endotérmico a aproximadamente 185°C, un pico endotérmico a aproximadamente 259°C y un pico endotérmico a aproximadamente 282 °C.
En algunas realizaciones, el polimorfo de forma J puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico (TGA) . En una realización, puede observarse una pérdida de peso de aproximadamente el 10,8% en peso a aproximadamente 100°C.
En determinadas realizaciones, la forma J puede obtenerse mediante cristalización con enfriamiento lento en un sistema de disolventes binario, incluyendo, sin limitación, DMF como el disolvente primario, y un anti-disolvente, tal como, sin limitación, tolueno. En una realización, la forma J es un solvato de hemi-tolueno . En una realización, la forma J puede obtenerse mediante cristalización en un sistema de multidisolvente .
Formas amorfas En una realización, se proporciona en el presente documento una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) .
La figura 11 muestra una XRPD representativa para una forma amorfa. La falta de picos de difracción indica la falta de cristalinidad en la forma amorfa.
En una realización, una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o un sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse mediante disolución de una forma cristalina seguido por eliminación del disolvente en condiciones en las que no se forman cristales estables. Por ejemplo, la solidificación puede producirse mediante eliminación rápida del disolvente, mediante adición rápida de un anti- disolvente (haciendo que la forma amorfa precipite fuera de la disolución) o mediante interrupción física del proceso de cristalización. También pueden usarse procesos de molienda. En otras realizaciones, puede prepararse una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, usando un proceso o procedimiento descrito en otra parte del presente documento.
En determinadas realizaciones, puede obtenerse una forma amorfa mediante enfriamiento rápido de un sistema de monodisolvente, tal como, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-amílico, n-butanol, metanol, acetona, acetato de etilo o ácido acético. En determinadas realizaciones, puede obtenerse una forma amorfa mediante enfriamiento lento de un sistema de monodisolvente, tal como, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, alcohol t-amílico o acetato de etilo.
En determinadas realizaciones, puede obtenerse una forma amorfa mediante enfriamiento rápido de un sistema de disolventes binario, por ejemplo, con acetona o DME como el disolvente primario. En determinadas realizaciones, puede obtenerse una forma amorfa mediante enfriamiento lento de un sistema de disolventes binario, por ejemplo, con etanol, alcohol isopropílico, THF, acetona o metanol como el disolvente primario. En algunas realizaciones, puede obtenerse una forma amorfa mediante disolución de un compuesto de fórmula (I) en t-butanol y agua a temperatura elevada, seguido por procedimientos de enfriamiento para producir una forma sólida amorfa.
En algunas realizaciones, el compuesto amorfo de fórmula (I) es una sal, solvato o hidrato del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto amorfo de fórmula (I) es una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto amorfo de fórmula (I) puede contener una cantidad de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I) . Los ejemplos no limitativos incluyen compuestos amorfos de fórmula (I) que contienen menos de aproximadamente el 10% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 9% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 8% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 7% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 6% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 5% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 4% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 3% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 2% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 1% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I) , menos de aproximadamente el 0,5% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), menos de aproximadamente el 0,1% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I), y menos de aproximadamente el 0,01% de uno o más compuestos cristalinos o parcialmente cristalinos de fórmula (I) . En algunas realizaciones, el compuesto amorfo de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato del mismo, contiene uno o más compuestos parcialmente cristalinos, o una sal, solvato o hidrato de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto amorfo de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato del mismo, contiene uno o más compuestos cristalinos de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato de los mismos.
Formas de sal En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) proporcionado en el presente documento es una sal o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de un compuesto proporcionado en el presente documento con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. En otras realizaciones, si es aplicable, pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto proporcionado en el presente documento con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las bases orgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, pero no se limitan a, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable es sal de amonio, de potasio, de sodio, de calcio o de magnesio. En una realización, las bis-sales {es decir, dos contraiones) y sales superiores (por ejemplo, tres o más contraiones) quedan abarcadas dentro del significado de sales farmacéuticamente aceptables.
En determinadas realizaciones, las sales de un compuesto de fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, con ácido L-tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido D-glucarónico, ácido etano-1,2-disulfónico (EDSA) , ácido 2-naftalenosulfónico (NSA) , ácido clorhídrico (HC1) (mono y bis), ácido bromhídrico (HBr) , ácido cítrico, ácido naftaleno-l , 5-disulfónico (NDSA) , ácido DL-mandélico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico (MSA) , ácido bencenosulfónico (BSA) , ácido etanosulfónico (ESA) , ácido L-málico, ácido fosfórico y ácido aminoetanosulfónico (taurina) .
III. COMPOSICIONES En el presente documento se proporcionan composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más polimorfos o formas amorfas del compuesto de fórmula (I), o sus formas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo tal como se proporciona en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden polimorfo de forma C, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo de forma C y el polimorfo de forma A, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en las que la razón de polimorfo de forma C con respecto a polimorfo de forma A es mayor que aproximadamente 9:1. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los polimorfos de forma A, B, C, D, E, F, G, H, I y J, o compuesto amorfo de fórmula (I), o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otras realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden polimorfo de forma C y al menos un polimorfo distinto de la forma C seleccionado de la forma A, la forma B, la forma D, la forma E, la forma F, la forma G, la forma H, la forma I, la forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En determinadas realizaciones, la razón de un polimorfo, tal como la forma C, con respecto a todos los demás polimorfos en una composición proporcionada en el presente documento puede ser mayor que aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, o más.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan normalmente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un polimorfo particular proporcionado en el presente documento) como el principio activo, o sales, hidratos, solvatos, quelatos, ésteres, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas contienen una o más sales, solvatos, hidratos y/o complejos de coordinación farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como portadores (incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas) , diluyentes (incluyendo disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos) , potenciadores de la penetración, solubilizantes y/o adyuvantes.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse solas o en combinación con uno o más de otros agentes, que también se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, un polimorfo proporcionado en el presente documento y otro (s) agente (s) pueden mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlas en combinación por separado o al mismo tiempo.
En una realización, la administración de polimorfos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento puede realizarse mediante cualquier método que permita la administración de polimorfos o composiciones farmacéuticas al sitio de acción. Estos métodos incluyen, por ejemplo, vías orales, vías intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular , intraperitoneal o infusión) , vías tópicas (por ejemplo, aplicación transdérmica) , administración rectal, mediante administración local mediante catéter o endoprótesis o a través de inhalación. En una realización, los polimorfos también pueden administrarse por vía intraadiposa o intratecal.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o liquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, dosificadores (suspensiones o disoluciones acuosas o no acuosas) , comprimidos (por ejemplo, los dirigidos para absorción bucal, sublingual y sistémica) , cápsulas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua, y vías intraduodenales; administración parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión como, por ejemplo, una suspensión o disolución estéril, o formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o pulverización aplicada en la piel; por vía intravaginal o intrarrectal , por ejemplo, como un óvulo vaginal, crema, endoprótesis o espuma; por vía sublingual; por vía ocular; por vía pulmonar; administración local mediante catéter o endoprótesis; por vía intratecal o por vía nasal.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ásteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos .
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, lubricantes y/o antioxidantes. La prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos descritos en el presente documento puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, y similares. En algunas realizaciones, las composiciones dadas a conocer en el presente documento incluyen agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina .
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto descrito en el presente documento y/o el agente quimioterapéutico con el portador y, opcionalmente, uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e intima un compuesto tal como se da a conocer en el presente' documento con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto.
Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E . ; Troutman, William G, eds . , Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds . , Principies of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed. , Basic and Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological ¦ Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigésimo segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999); todos los cuales se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad. Excepto en la medida en que cualquier medio de excipiente convencional sea incompatible con los compuestos proporcionados en el presente documento, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseado o interaccionando de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que el uso de excipientes está dentro del alcance de esta descripción.
En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento es menos de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 19%, aproximadamente el 18%, aproximadamente el 17%, aproximadamente el 16%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,09%, aproximadamente el 0,08%, aproximadamente el 0, 07%, aproximadamente el 0, 06%, aproximadamente el 0, 05%, aproximadamente el 0,04%, aproximadamente el 0, 03%, aproximadamente el 0, 02%, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0, 009%, aproximadamente el 0, 008%, aproximadamente el 0, 007%, aproximadamente el 0,006%, aproximadamente el 0,005%, aproximadamente el 0,004%, aproximadamente el 0,003%, aproximadamente el 0,002%, aproximadamente el 0,001%, aproximadamente el 0,0009%, aproximadamente el 0, 0008%, aproximadamente el 0, 0007%, aproximadamente el 0, 0006%, aproximadamente el 0,0005%, aproximadamente el 0, 0004%, aproximadamente el 0, 0003%, aproximadamente el 0, 0002%, o aproximadamente el 0,0001% p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento es mayor que aproximadamente el 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 19,75%, aproximadamente el 19,50%, aproximadamente el 19,25%, aproximadamente el 19%, aproximadamente el 18,75%, aproximadamente el 18,50%, aproximadamente el 18,25%, aproximadamente el 18%, aproximadamente el 17,75%, aproximadamente el 17,50%, aproximadamente el 17,25%, aproximadamente el 17%, aproximadamente el 16,75%, aproximadamente el 16,50%, aproximadamente el 16,25%, aproximadamente el 16%, aproximadamente el 15,75%, aproximadamente el 15,50%, aproximadamente el 15,25%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 14,75%, aproximadamente el 14,50%, aproximadamente el 14,25%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 13,75%, aproximadamente el 13,50%, aproximadamente el 13,25%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 12,75%, aproximadamente el 12,50%, aproximadamente el 12,25%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 11,75%, aproximadamente el 11,50%, aproximadamente el 11,25%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 10,75%, aproximadamente el 10,50%, aproximadamente el 10,25%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 9,75%, aproximadamente el 9,50%, aproximadamente el 9,25%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 8,75%, aproximadamente el 8,50%, aproximadamente el 8,25%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 7,75%, aproximadamente el 7,50%, aproximadamente el 7,25%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 6,75%, aproximadamente el 6,50%, aproximadamente el 6,25%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5,75%, aproximadamente el 5,50%, aproximadamente el 5,25%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 4,75%, aproximadamente el 4,50%, aproximadamente el 4,25%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 3,75%, aproximadamente el 3,50%, aproximadamente el 3,25%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 2,75%, aproximadamente el 2,50%, aproximadamente el 2,25%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1,75%, aproximadamente el 1,50%, aproximadamente el 1, 25%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,09%, aproximadamente el 0,08%, aproximadamente el 0,07%, aproximadamente el 0, 06%, aproximadamente el 0, 05%, aproximadamente el 0,04%, aproximadamente el 0, 03%, aproximadamente el 0, 02%, aproximadamente el 0, 01%, aproximadamente el 0, 009%, aproximadamente el 0, 008%, aproximadamente el 0,007%, aproximadamente el 0, 006%, aproximadamente el 0,005%, aproximadamente el 0, 004%, aproximadamente el 0, 003%, aproximadamente el 0, 002%, aproximadamente el 0, 001%, aproximadamente el 0, 0009%, aproximadamente el 0, 0008%, aproximadamente el 0, 0007%, aproximadamente el 0, 0006%, aproximadamente el 0, 0005%, aproximadamente el 0, 0004%, aproximadamente el 0, 0003%, aproximadamente el 0,0002%, o aproximadamente el 0,0001% p/p, p/v o v/v .
En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento está en un intervalo de desde aproximadamente el 0, 0001% hasta aproximadamente el 50%, desde aproximadamente el 0, 001% hasta aproximadamente el 40 %, desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 30%, desde aproximadamente el 0,02% hasta aproximadamente el 29%, desde aproximadamente el 0,03% hasta aproximadamente el 28 / desde aproximadamente el 0,04% hasta aproximadamente el 27%, desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 26%, desde aproximadamente el 0,06% hasta aproximadamente el 25¾ desde aproximadamente el 0,07% hasta aproximadamente el 24%, desde aproximadamente el 0,08% hasta aproximadamente el 23 desde aproximadamente el 0,09% hasta aproximadamente el 22%, desde aproximadamente el 0, 1% hasta aproximadamente el 21%, desde aproximadamente el 0,2% hasta aproximadamente el 20%, desde aproximadamente el 0,3% hasta aproximadamente el 19%, desde aproximadamente el 0,4% hasta aproximadamente el 18%, desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 17%, desde aproximadamente el 0, 6% hasta aproximadamente el 16%, desde aproximadamente el 0,7% hasta aproximadamente el 15%, desde aproximadamente el 0,8% hasta aproximadamente el 14%, desde aproximadamente el 0, 9% hasta aproximadamente el 12%; desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% p/p, p/v o v/v .
En algunas realizaciones, la concentración de 'ano o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento está en un intervalo de desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 10%, desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente el 5%, desde aproximadamente 0, 02% hasta aproximadamente el 4,5%, desde aproximadamente 0, 03% hasta aproximadamente el 4%, desde aproximadamente 0,04% hasta aproximadamente el 3,5%, desde aproximadamente 0,05% hasta aproximadamente el 3%, desde aproximadamente 0,06% hasta aproximadamente el 2,5%, desde aproximadamente 0,07% hasta aproximadamente el 2%, desde aproximadamente 0,08% hasta aproximadamente el 1,5%, desde aproximadamente 0,09% hasta aproximadamente el 1%, desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente el 0,9% p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento es igual o inferior a aproximadamente 10 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,0 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,0 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,0 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,0 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,0 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,0 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,0 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0002 g o aproximadamente 0,0001 g.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento es de más de aproximadamente 0,0001 g, aproximadamente 0,0002 g,-aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0015 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,0025 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,0035 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,0045 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,0055 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,0065 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,0075 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,0085 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,0095 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,015 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,025 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,035 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,045 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,055 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,065 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,075 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,085 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,095 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 10 g o más.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los polimorfos proporcionados en el presente documento en una composición proporcionada en el presente documento está en un intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 9 g, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8 g, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 7 g, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 g, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 g, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 g, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 g o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 g.
En una realización, los polimorfos proporcionados en el presente documento son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosificaciones de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 mg al día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificación a modo de ejemplo es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg al día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la que se administra un polimorfo, el sujeto que va a tratarse, el peso corporal del sujeto que va a tratarse, y la preferencia y experiencia del médico encargado.
A continuación se describen composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo no limitativas y métodos para preparar las mismas.
Composiciones farmacéuticas para administración oral: En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para administración oral, comprendiendo la composición un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente adecuado para administración oral) .
En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica sólida que comprende un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica unitaria individual que comprende un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es un comprimido o una cápsula. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo .
En una realización, la composición proporcionada en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente. 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 85, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 425, aproximadamente 450, aproximadamente 475, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente £ 100, aproximadamente 900, o aproximadamente 1000 mg, o más. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, celulosa microcristalina, crospovidona y/o estearato de magnesio. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento es una forma farmacéutica de liberación inmediata. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento es una cápsula de' gelatina dura. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento es una cápsula de gelatina blanda. En algunas realizaciones , la composición proporcionada en el presente documento comprende la forma C de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende la forma ? de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) . En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento comprende una mezcla de dos o más polimorfos de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo, polimorfos descritos en el presente documento.
En otras realizaciones, la composición proporcionada en el presente documento incluye uno o más compuestos de fórmula (I) y es una suspensión que comprende carboximetilcelulosa y agua. En una realización, la composición proporcionada en el presente documento puede comprender además uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, polisorbato, polietilenglicol, ciclodextrina, dextrosa, n-metilpirrolidona, tampones de pH, ácido clorhídrico diluido, ésteres de polioxietileno del ácido 12-hidroxiesteárico, o una mezcla de dos o más de los mismos. En una realización, el procedimiento para preparar la suspensión incluye, pero no se limita a, combinar una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula (I) en forma de polvo con un vehículo, tal como carboximetilcelulosa sódica (CMC) de USP de viscosidad media disponible comercialmente en agua estéril para inyección (SWFI) .
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, que comprende: (i) una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de un segundo agente; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración oral. En algunas realizaciones, la composición contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica líquida adecuada para administración oral. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma farmacéutica en cápsula adecuada para administración oral.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento adecuadas para administración oral pueden estar presentes como formas farmacéuticas diferenciadas, tales como cápsulas, pildoras, sellos o comprimidos, o pulverizaciones liquidas o por aerosol que contienen cada una una cantidad predeterminada de un principio activo como un polvo o en gránulos, una disolución, o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión liquida de agua en aceite. En general, para las formas sólidas, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e intima el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto en una determinada presentación. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pero sin limitarse a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente semi-sólido o líquido inerte.
Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellena blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietiienglicoles de alto peso molQcular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera el/los principio (s) activo (s) sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellena blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche asi como polietilenglicoles de lato peso molecular y similares.
Los principios activos pueden estar en forma micro-encapsulada y pueden contener opcionalmente uno o más excipientes tal como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas el principio activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la preparación de comprimidos y otros adyuvantes para la preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas farmacéuticas pueden comprender agentes tamponantes. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberan el/los principio (s) activo (s) sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
También se proporcionan en el presente documento formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras que comprenden un principio activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, puede añadirse agua (por ejemplo, el 5%) en las técnicas farmacéuticas como un medio de simulación del almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida útil de almacenamiento o la estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras proporcionadas en el presente documento pueden prepararse usando componentes que contienen un bajo contenido en humedad o anhidros y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de modo que se mantiene su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden envasarse usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de modo que pueden incluirse en los kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plástico o similares, recipientes de dosis unitarias, envases de blíster y envases de tiras .
En determinadas realizaciones, un principio activo puede combinarse en una mezcla íntima con un portador farmacéutico según las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación prevista para la administración. En la preparación de las composiciones para una forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como portadores, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, disoluciones y elixires) o aerosoles; o pueden usarse portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas realizaciones, sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los portadores adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, con preparaciones orales sólidas. En algunas realizaciones, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales . , En una realización, puede mezclarse opcionalmente el principio activo con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, pór ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la disolución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma farmacéutica puede comprender agentes tamponantes .
En determinadas realizaciones, los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, goma tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes aglutinantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almidón (por ejemplo almidón de maíz y pasta de almidón) ; gelatina; azúcares (por ejemplo sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.); gomas naturales y sintéticas (por ejemplo goma arábiga, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucilago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio y aluminio (Veegum) , y arabogalactano de alerce); alginatos; poli (óxido de etileno) ; polietilenglicol; sales de calcio inorgánicas; ácido silícico; polimetacrilatos ; ceras; agua; alcohol; etc.; y mezclas de dos o más de los mismos.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, pueden usarse disgregantes en las composiciones proporcionadas en el presente' documento para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado de un disgregante puede producir comprimidos que pueden disgregarse en el frasco. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la disgregación y por tanto puede alterar la velocidad y el grado de la liberación del/de los principio (s) activo (s) a partir de la forma farmacéutica. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado poca ni demasiada como para alterar perj udicialmente la liberación del/de los principio (s) activo (s) para formar las formas farmacéuticas de los polimorfos dados a conocer en el presente documento. La cantidad de disgregante usada puede variar basándose en el tipo de formulación y el modo de administración. En determinadas realizaciones, puede usarse de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregante, en una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. Los disgregantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, los lubricantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, behenato de glicerilo, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, malta, y mezclas de dos o más de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética, o mezclas de dos o más de los mismos. En determinadas realizaciones, puede añadirse opcionalmente un lubricante, en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica .
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica o forma farmacéutica proporcionada en el presente documento comprende particula(s) coloidal (es) . En algunos casos, las partículas coloidales incluyen al menos un agente catiónico y al menos un tensioactivo no iónico, tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino polioxietilenado, un éster de sorbitano o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un aminoalcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico, o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de biguanidina, tal como clorhexidina, poliaminopropil-biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina, o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el amonio cuaternario de fórmula (I) es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralilmetenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio, o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetenio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, las partículas coloidales comprenden una fase aceitosa. En algunos casos, la fase aceitosa es aceite mineral, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT) , aceite de coco, aceites hidrogenados comprendiendo aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, derivados de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado comprendiendo aceite de ricino hidrogenado de polioxil-40, aceite de ricino hidrogenado de polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado de polioxil-100.
En una realización, cuando las suspensiones acuosas y/o los elixires están previstos para administración oral, el principio activo en los mismos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, en algunas realizaciones, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones, los comprimidos pueden estar no recubiertos o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar ' la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos, y mezclas de dos o más de los mismos. Por ejemplo, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipófilos, o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.
En determinadas realizaciones, un tensioactivo hidrófilo adecuado puede tener en general un valor de HLB de al menos 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados pueden tener en general un valor de HLB de o menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilia e hidrofobia relativa de compuestos anfífilos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor de "HLB") . Los tensioactivos con valores de HLB inferiores son más lipófilos o hidrófobos, y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores de HLB superiores son más hidrófilos, y tienen mayor solubilidad en disoluciones acuosas. En general se consideran que los tensioactivos hidrófilos son los compuestos que tienen un valor de HLB mayor que aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala de HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor de HLB igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un tensioactivo es meramente una guía basta usada generalmente para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos hidrófilos pueden ser o bien iónicos o bien no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados de glicérido de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; liso! ecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos ; ésteres de ácido tartárico mono y di-acetilado de mono y di-glicéridos ; mono y di-glicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y di-glicéridos; y mezclas de dos o más de los mismos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos ; ésteres de ácido tartárico mono y di-acetilado de mono y di-glicéridos; mono y di-glicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y di-glicéridos; y mezclas de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos iónicos pueden ser formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol , ácido lisofosfatidico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoilo, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, laurilsulfato, sulfato de teracecilo, docusato, lauroil-carnitinas, palmitoil-carnitinas, miristoil-carnitinas, sales de los mismos, y mezclas de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos ; alquilmaltósidos ; alquiltioglucósidos ; lauril macrogolgli'céridos ; polioxialquilenalquil éteres tales como polietilenglicol alquil éteres; polioxialquilen alquilfenoles tales como polietilenglicol alquil fenoles; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen alquil fenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol ; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilensorbitano tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolsorbitano; productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; polioxietilen esteróles, derivados, y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ásteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un elemento del grupo que consiste en triglicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de dos o más de los mismos. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol , polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido .
Otros tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceriltrioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril-laurato de PEG-20, gliceril-laurato de PEG-30, glicerilestearato de PEG-20, gliceriloleato de PEG-20, gliceriloleato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-40, aceite de palmiste de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, laurato de poliglicerilo-10, colesterol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, esterol de soja de PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitano de PEG-40, laurato de sorbitano de PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, succinato de tocoferilo de PEG-100, colesterol de PEG-24, oleato de poligliceril-10 , Tween®40, Tween®60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, series de nonilfenol de PEG 10-100, series de octilfenol de PEG 15-100, y poloxámeros y mezclas de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, a modo de ejemplo sólo: alcoholes grasos; ásteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; ésteres de ácidos grasos de sorbitano de polietilenglicol; esteróles y derivados de esterol; esteróles polioxietilados y derivados de esterol; polietilenglicol alquil éteres; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono y diglicéridos; productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas/derivados de vitamina solubles en aceite; y mezclas de dos o más de los mismos. Dentro de este grupo, los tensioactivos lipófilos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de dos o más de los mismos; o incluyen productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos .
En una realización, la composición farmacéutica puede incluir un solubilizante para garantizar una buena solubilización y/o disolución de un compuesto proporcionado en el presente documento y/o para minimizar la precipitación de un compuesto proporcionado en el presente documento. Esto puede ser útil para las composiciones para uso distinto de oral, por ejemplo, composiciones para inyección. También puede añadirse un solubilizante para aumentar la solubilidad de un fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales como tensioactivos, o para mantener la composición como una dispersión o disolución estable u homogénea .
Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, alcohol isopropilico, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol , poli (alcohol vinílico) , hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como PEG éter de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, e-caprolactama, Nialquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, e-caprolactona e isómeros de la misma, d-valerolactona e isómeros de la misma, ß-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidonas , monooctanoína , dietilenglicol monoetil éter, agua y mezclas de dos o más de los mismos. En determinadas realizaciones, se usa un solubilizante que comprende mono y diésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico y polietilenglicol libre a aproximadamente el 30% (disponible como Solutol® HS 15) como solubilizante en una composición proporcionada en el presente documento .
En determinadas realizaciones, pueden usarse mezclas de solubilizantes . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, mezclas de dos o más de triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona , polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextriñas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol o dimetilisosorbida . En determinadas realizaciones, los solubilizantes incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
En determinadas realizaciones, la cantidad de solubilizante que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable , que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de cantidades bioaceptables, por ejemplo para maximizar la concentración del fármaco, eliminándose el solubilizante en exceso antes de proporcionar la composición a un sujeto usando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente, el solubilizante puede estar en una razón en peso de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 100% o hasta aproximadamente el 200% en peso, basándose en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. En algunas realizaciones, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizante, tales como aproximadamente el 5%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1% o incluso menos. En determinadas realizaciones, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25% en peso.
En una realización, una composición proporcionada en el presente documento puede incluir además uno o más aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, agentes antiadherentes , agentes antiaespumantes , agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de la viscosidad, tonificadores , aromatizantes, colorantes, odorizantes, opacificantes , agentes de suspensión, aglutinantes, cargas, plastificantes , lubricantes y mezclas de dos o más de los mismos. En otra realización, una composición proporcionada en el presente documento pueden incluir además uno o más aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, pero sin limitarse a, diluyentes inertes, agentes de granulación y/o dispersión, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes y/o aceites. Por ejemplo, excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorante, aromatizante y agentes perfumantes pueden estar presentes en la composición.
Los agentes tensioactivos y/o emulsionantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, emulsionantes naturales (por ejemplo goma arábiga, agar, ácido algínico, alginato de sodio, goma tragacanto, Chondrux, colesterol, goma xantana, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera y lecitina) , arcillas coloidales (por ejemplo bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio y aluminio] )', derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monostearato de triacetina, diestearato de etilenglicol , monoestearato de glicerilo, y monoestearato de propilenglicol , poli (alcohol vinílico) , carbómeros (por ejemplo carboxipolimetileno, poli (ácido acrílico) , polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo) , carragenanos , derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa) , ésteres de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo monolaurato de polioxietilensorbitano [Tween®20] , polioxietilensorbitano [Tween®60] , monooleato de polioxietilensorbitano [Tween®80] , monopalmitato de sorbitano [Span 40] , monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo monoestearato de polioxietileno [Myrj 45] , aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol®) , ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo Cremophor®) , polioxietilen éteres, (por ejemplo polioxietilen lauril éter [Brij 30]), poli (vinilpirrolidona) , monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, poloxámero 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sódico, etc. y/o combinaciones de los mismos.
Los conservantes a modo de ejemplo pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. Los antioxidantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascóbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol , metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. Los agentes quelantes a modo de ejemplo incluyen ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) , ácido cítrico monohidratado, edetato de disodio, edetato de dipotasio, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y edetato de trisodio. Los conservantes antimicrobianos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina , clorobutanol , clorocresol, cloroxilenol , cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal. Los conservantes antifúngicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Los conservantes alcohólicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletilico . Los conservantes ácidos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS) , lauril éter sulfato de sodio (SLES) , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant® Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall®115, Germaben®II, Neolone™, Kathon™ y Euxyl®. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Los aceites a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aceites de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, camomila, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, pepitas de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, kukui, lavandina, lavanda, limón, Litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, pargo alazán, palma, palmiste, semilla de pera, maní, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sakana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y germen de trigo. Los aceites a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprilico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleilico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.
Los agentes de granulación y/o de dispersión a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato sódico de almidón, arcillas, ácido alginico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli (vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona) , carboximetilalmidón sódico (glicolato sódico de almidón) , carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa) , metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500) , almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa cálcica, silicato de magnesio y aluminio (Veegum®) , laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Los diluyentes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos.
En otra realización, puede incorporarse un ácido o una base en una composición proporcionada en el presente documento para facilitar el procesamiento, para potenciar la estabilidad o por otros motivos. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos, ésteres de aminoácido, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina , triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS), y similares. En determinadas realizaciones, bases farmacéuticamente aceptables son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido alginico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y similares; y sales de ácidos polipróticos , tales como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, tales como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos , y similares. El ejemplo puede incluir, pero sin limitarse a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
En una realización, ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos , aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y similares.
Composiciones farmacéuticas para administración parenteral: En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración parenteral que contienen un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, y un excipiente farmacéutico adecuado para administración parenteral. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración parenteral que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración parenteral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En determinadas realizaciones, las formas en las que puede incorporarse una composición proporcionada en el presente documento para su administración mediante inyección incluye emulsiones o suspensiones acuosas o aceitosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, asi como elixires, manitol, dextrosa o una disolución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones para administración parenteral, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden mezclarse con agentes solubilizantes tales como Cremophor®, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos , ciclodextrinas, polímeros y combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones, se usan disoluciones acuosas en solución salina para inyección. En determinadas realizaciones, pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, o similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina, o aceites vegetales. La preparación inyectable estéril puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes a modo de ejemplo que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer, disolución de cloruro de sodio isotónica y U.S.P. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento de un determinado tamaño de partícula en el caso de dispersión o mediante el uso de tensioactivos . En determinadas realizaciones, la prevención de la acción de microorganismos puede ocasionarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
En determinadas realizaciones, se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando un compuesto proporcionado en el presente documento en una determinada cantidad en un disolvente apropiado con otros diversos componentes tal como se enumera en el presente documento, seguido por esterilización por filtración. En determinadas realizaciones, se preparan dispersiones incorporando diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y otros diversos componentes tal como se enumera en el presente documento. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación adecuados incluyen, pero no se limitan a, técnicas de secado a vacío y secado por congelación, que producen un polvo del principio activo más cualquier componente adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración de los mismos.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Las composiciones inyectables pueden contener de desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 5% p/p de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas para administración tópica: En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para administración tópica (por ejemplo, transdérmica) que comprende un . polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y un excipiente farmacéutico adecuado para administración tópica (por ejemplo, transdérmica) . En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración tópica que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto dado a conocer; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En determinadas realizaciones, pueden formularse composiciones proporcionadas en el presente documento en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas o liquidas adecuadas para administración local y/o tópica, tales como, por ejemplo, geles, jaleas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones espesas, pomadas, disoluciones, aceites, pastas, supositorios, pulverizaciones, emulsiones, soluciones salinas y disoluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En una realización, portadores con densidades superiores pueden proporcionar un área con una exposición prolongada a un principio activo. En cambio, una formulación de disolución puede proporcionar exposición más inmediata de un principio activo al área elegida.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender excipientes o portadores en fase de gel o sólidos adecuados, que son compuestos que permiten un aumento de penetración de, o ayudan en la administración de, moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen muchas de estas moléculas que potencian la penetración conocidas por los expertos en la técnica de formulación tópica. Los ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, urea) , glicoles (por ejemplo, propilenglicol ) , alcoholes (por ejemplo, etanol) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) , tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y laurilsulfato de sodio) , pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol) , aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles .
En otra realización, una composición farmacéutica o forma farmacéutica para su uso en un método proporcionado en el presente documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto proporcionado en el presente documento en cantidades controladas, o bien con o bien sin otro agente.
Se conocen en la técnica la construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos . Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139, incorporadas en el presente documento como referencia. Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Los dispositivos adecuados para su uso en la administración de composiciones intradérmicas farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en las patentes estadounidenses 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Pueden administrarse composiciones intradérmicas mediante dispositivos que limitan la longitud de penetración eficaz de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicación de PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Son adecuados dispositivos de inyección de chorro que administran vacunas liquidas a la dermis mediante un inyector de chorro de liquido y/o mediante una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Se describen dispositivos de inyección de chorro, por ejemplo, en las patentes estadounidenses 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados dispositivos de administración de polvo/particulas balísticos que usan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas externas de la piel hasta la dermis. Alternativa o adicionalmente, pueden usarse jeringuillas convencionales en el método de Mantoux clásico de administración intradérmica .
Las formulaciones que pueden administrarse por vía tópica pueden comprender, por' ejemplo, de desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% (p/p) del compuesto de fórmula (I), aunque la concentración del compuesto de fórmula (I) puede ser tan alta como el límite de solubilidad del compuesto de fórmula (I) en el disolvente. En algunas realizaciones, las formulaciones que pueden administrarse por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 9% (p/p) del compuesto de fórmula (I) , tal como desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 8% (p/p) , tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 7% (p/p) , tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 6% (p/p) / tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% (p/p) , tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 4% (p/p) , tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 3% (p/p) y tal como adicionalmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 2% (p/p) del compuesto de fórmula (I) . Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales descritos en el presente documento .
Composiciones farmacéuticas para administración por inhalación: En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y un excipiente farmacéutico adecuado para administración tópica. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración por inhalación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones para inhalación o insuflación, que pueden incluir disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos; y polvos adecuados. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para lograr un efecto local y/o sistémico. En determinadas realizaciones, pueden nebulizarse composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente a partir del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una máscarilla facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. En determinadas realizaciones, pueden administrarse composiciones en disolución, suspensión o de polvo, por ejemplo, por via oral o por via nasal, a partir de dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Composición farmacéutica para administración ocular: En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para tratar trastornos oftálmicos. En una realización, se formula la composición para administración ocular y contiene una cantidad eficaz de un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo proporcionado en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para administración ocular. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento adecuadas para administración ocular pueden estar presentes como formas farmacéuticas diferenciadas, tales como gotas o pulverizaciones que contienen cada una una cantidad predeterminada de un principio activo en una disolución, o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión liquida de agua en aceite. Otras formas de administración incluyen colirios, inyección intraocular, inyección intravitrea, por vía tópica, o a través del uso de un dispositivo de elución de fármaco, microcápsula, implante o dispositivo microfluidico . En algunos casos, los compuestos dados a conocer en el presente documento se administran con un portador o excipiente que aumenta la penetración intraocular del compuesto tal como una emulsión de aceite y agua con partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial .
En algunos casos, las partículas coloidales incluyen al menos un agente catiónico y al menos un tensioactivo no iónico tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino polioxietilenado, un éster de sorbitano o a estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un aminoalcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos el agente catiónico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropilbiguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, la fórmula (I) de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralilmetenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetenio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de do5 o más de los mismos. En algunos casos, la fase aceitosa es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT) , aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado de polioxil-40, aceite de ricino hidrogenado de polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado de polioxil-100.
Se contempla que puedan usarse todas las vías locales al ojo incluyendo administración tópica, subconjunctival, periocular, retrobulbar, subtenon, intracameral, intravitrea, intraocular, subretiniana, juxtaescleral y supracoroidea . La administración sistémica o parenteral puede ser viable incluyendo, pero sin limitarse a administración intravenosa, subcutánea y oral. Un método de administración a modo de ejemplo será inyección intravitrea o subtenon de disoluciones o suspensiones, o colocación intravitrea o subtenon de dispositivos biodegradables o no biodegradables, o mediante administración ocular tópica de disoluciones o suspensiones, o administración juxtaescleral posterior de una formulación de gel o crema.
En algunas realizaciones, pueden prepararse colirios disolviendo un principio activo en una disolución acuosa estéril, tal como, por ejemplo, solución salina fisiológica o disolución de tamponamiento; o combinando composiciones en polvo que van a disolverse antes de su uso. Otros vehículos pueden elegirse, tal como se conoce en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a: solución salina en equilibrio, solución salina, poliéteres solubles en agua tales como polietienglicol , polivinilos tales como poli (alcohol vinílico) y povidona, derivados de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y vaselina blanca, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuete, polisacáridos tales como dextranos, glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio; y mezclas de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, pueden añadirse aditivos normalmente usados en los colirios. Tales aditivos incluyen agentes de isotonización (por ejemplo, cloruro de sodio), agente tamponante (por ejemplo, ácido bórico, monohidrogenofosfato de sodio, di idrogenofosfato de sodio) , conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol) , espesantes (por ejemplo, sacárido tal como lactosa, manitol, maltosa; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio; por ejemplo, mucopolisacárido tal como sulfato de condroitina; por ejemplo, poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, poli (alcohol vinílico) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos para los expertos en la técnica) .
Otras vías de administración: En una realización, las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden administrarse mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis , por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en una arteria. Un método de administración de ese tipo puede ayudar, por ejemplo, en la prevención o mejora de reestenosis tras procedimientos tales como angioplastia de balón. Sin querer restringirse a ninguna teoría particular, un compuesto proporcionado en el presente documento puede ralentizar o inhibir la migración y proliferación de células de músculo liso en la pared arterial que contribuyen a la reestenosis. Un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse, por ejemplo, mediante administración local a partir de los puntales de una endoprótesis, a partir de un injerto de endoprótesis, a partir de injertos o a partir de la cubierta o vaina de una endoprótesis. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento se mezcla con una matriz. Una matriz de ese tipo puede ser una matriz polimérica, y puede servir para unir el compuesto a la endoprótesis . Las matrices poliméricas adecuadas para tal uso incluyen, por ejemplo, poliésteres o copoliésteres a base de lactona tales como polilactida, policaprolactonglicolida, poliortoésteres, polianhidridos, poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfacenos , copolimeros de poli (éter-éster) (por ejemplo, PEO-PLLA) ; polidimetilsiloxano, poli (etileno-acetato de vinilo) , polímeros o copolimeros a base de acrilato (por ejemplo, poli (metilmetacrilato de hidroxietilo) , polivinilpirrolidinona) , polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y ásteres de celulosa. Las matrices adecuadas pueden ser no degradantes o pueden degradarse con el tiempo, liberando el compuesto o compuestos. Un compuesto proporcionado en el presente documento puede aplicarse a la superficie de la endoprótesis mediante diversos métodos tales como recubrimiento por inmersión/centrifugación, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión, y/o recubrimiento por cepillo. Un compuesto proporcionado en el presente documento puede aplicarse en un disolvente y puede dejarse que se evapore el disolvente, formando así una capa del compuesto sobre la endoprótesis. Alternativamente, el compuesto puede ubicarse en el cuerpo de la endoprótesis o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos. Cuando se implanta, el compuesto difunde fuera del cuerpo de la endoprótesis para ponerse en contacto con la pared arterial. Tales endoprótesis pueden prepararse mediante inmersión de una endoprótesis fabricada para contener tales microporos o microcanales en una disolución de un compuesto proporcionado en el presente documento en un disolvente adecuado, seguido por la evaporación del disolvente. El fármaco en exceso sobre la superficie de la endoprótesis puede retirarse mediante un breve lavado con disolvente adicional. Aún en otra realización, un compuesto proporcionado en el presente documento puede unirse covalentemente a una endoprótesis o injerto. Puede usarse un ligador covalente que se degrada in vivo, conduciendo a la liberación de un compuesto proporcionado en el presente documento. Puede usarse cualquier unión biolábil para un fin de ese tipo, tal como uniones de éster, amida o anhídrido. Un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse adicionalmente por vía intravascular a partir de un balón usado durante la angioplastia . También puede realizarse la administración extravascular de un compuesto proporcionado en el presente documento a través del pericardio o a través de la aplicación adventicia de formulaciones proporcionadas en el presente documento para disminuir la reestenosis.
Una variedad de dispositivos de endoprótesis que pueden usarse tal como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias, todas las cuales se incorporan en el presente documento como referencia: la patente estadounidense n.° 5451233; patente estadounidense n.° 5040548; patente estadounidense n.° 5061273; patente estadounidense n.° 5496346; patente estadounidense n.° 5292331; patente estadounidense n.° 5674278; patente estadounidense n.° 3657744; patente estadounidense n.° 4739762; patente estadounidense n.° 5195984; patente estadounidense n.° 5292331; patente estadounidense n.° 5674278; patente estadounidense n.° 5879382; y patente estadounidense n.° 6344053.
Formulaciones para administración por liberación controlada: En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración por liberación controlada que contienen un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y un excipiente farmacéutico adecuado para administración por liberación controlada. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas para administración por liberación controlada que contienen: (i) una cantidad eficaz de un polimorfo dado a conocer o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración por liberación controlada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
Pueden administrarse agentes activos tales como los compuestos proporcionados en el presente documento por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que conocen bien los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes estadounidenses n.os: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia. Tales formas farmacéuticas pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar un perfil de liberación dado en proporciones variables. Pueden seleccionarse fácilmente formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas en el presente documento, para su uso con los agentes activos proporcionados en el presente documento. Por tanto, las composiciones farmacéuticas proporcionadas abarcan formas farmacéuticas unitarias individuales adecuadas para administración oral tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y cápsulas que se adaptan para liberación controlada .
Todos los productos farmacéuticas de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a lo logrado por sus homólogos no controlados. En algunas realizaciones, el uso de una preparación de liberación controlada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la enfermedad, el trastorno o el estado en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y aumento del cumplimiento del sujeto. Además, pueden usarse formulaciones de liberación controlada para afectar al tiempo de aparición de la acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y por tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .
En algunas realizaciones, se diseñan formulaciones de liberación controlada para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto (por ejemplo, un polimorfo) tal como se da a conocer en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, que produce inmediatamente un efecto terapéutico, y la liberación gradual y continua de otras cantidades del compuesto para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de la fórmula (I) en el cuerpo, el compuesto debe liberarse de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplazará a la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo puede estimularse mediante diversas condiciones incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, puede usarse una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)) . En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos. Aún en otra realización, puede colocarse un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio apropiado determinado por un experto, es decir, requiriendo por tanto sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Reléase, 115-138 (vol. 2, 1984) . Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) . El uno o más agentes activos pueden dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de butilo), poli (cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli (tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, caucho de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli (alcohol vinílico) reticulado y poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etilo, copolimeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli (cloruro de vinilo) , copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de poli (tereftalato de etileno) , caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolimero de etileno/alcohol vinilico, terpolimero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico y copolimero de etileno/viniloxietanol , que es insoluble en fluidos corporales. Entonces el uno o más agentes activos difunden a través de la membrana polimérica externa en una etapa que controla la velocidad de liberación. El porcentaje de agente activo en tales composiciones parenterales es sumamente dependiente de la naturaleza especifica de las mismas, asi como las necesidades del sujeto.
Dosificación : Puede administrarse un compuesto (por ejemplo, un polimorfo) descrito en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos descritos en el presente documento y/o uno' o más agentes terapéuticos adicionales tales como un agente quimioterápico, formulados junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el compuesto o una forma farmacéuticamente aceptable descritos en el presente documento y el agente terapéutico adicional se administran en composiciones farmacéuticas separadas y pueden administrarse (por ejemplo, debido a características físicas y/o químicas diferentes) mediante vías diferentes (por ejemplo, un agente terapéutico se administra por vía oral, mientras que el otro se administra por vía intravenosa) . En otros casos, el compuesto descrito en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable y el agente terapéutico adicional pueden administrarse por separado, pero mediante la misma vía (por ejemplo, ambos por vía oral o ambos por vía intravenosa) . Todavía en otros casos, el compuesto descrito en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable y el agente terapéutico adicional pueden administrarse en la misma composición farmacéutica .
En una realización, pueden administrarse polimorfos proporcionados en el presente documento en dosificaciones. Se sabe en la técnica que debido a la posible variabilidad entre sujetos en la farmacocinética, puede emplearse individualización del régimen de dosificación para lograr una terapia óptima. La dosificación para un compuesto proporcionado en el presente documento puede encontrarse mediante experimentación de rutina en vista de la presente descripción.
En una realización, la cantidad de un compuesto administrado dependerá del mamífero que esté tratándose, la gravedad del trastorno o estado, la vía de administración, la tasa de administración, la disposición del compuesto, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular que esté empleándose, la tasa y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y la historia médica previa del paciente que esté tratándose, el criterio del médico encargado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. En una realización, una dosificación eficaz está en un intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. En una realización, para un ser humano de 70 kg, una dosificación eficaz puede ascender a de aproximadamente 0,05 a 7 g/día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, en algunas realizaciones, dividiendo tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo de todo el día .
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto descrito en el presente documento y/o un agente quimioterápico será la cantidad del compuesto que, en algunas realizaciones, puede ser la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Una dosis eficaz de este tipo dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis de los compuestos descritos en el presente documento para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, pueden oscilar entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 100 mg al día, o entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 100 mg al día, o entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg al día, o entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg al día, o entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 500 mg al día, o entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 500 mg al día, o entre aproximadamente 0,01 mg y 1000 mg, o entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg al día, o entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg al día, o entre aproximadamente 1 mg y 50 mg al día, o entre aproximadamente 5 mg y 40 mg. Una dosificación a modo de ejemplo es de aproximadamente 10 a 30 mg al día. En algunas realizaciones, para un ser humano de 70 kg, una dosis adecuada será de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para lograr una respuesta terapéutica para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxica para el paciente. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden , ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía más grandes sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo de todo el día .
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en una dosis individual. En algunas realizaciones, tal administración es mediante inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente. En otras realizaciones, tal administración es mediante administración oral, por ejemplo, para facilitar la administración y el cumplimiento del paciente. También pueden usarse otras vías según sea apropiado. En algunas realizaciones, puede usarse una dosis individual de un compuesto proporcionado en el presente documento para el tratamiento de un estado agudo.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en múltiples dosis. En una realización, la dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces al día. En una realización, la dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En otra realización, un compuesto proporcionado en el presente documento y otro agente se administran juntos de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra realización, la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. Aun en otra realización, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14 ó 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunas realizaciones, se logra una dosificación continua y se mantiene durante tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en ciclos (por ejemplo, un periodo de tratamiento seguido por un periodo libre de tratamiento, y repetición del ciclo durante tanto tiempo como sea necesario) .
En algunas realizaciones, los compuestos pueden administrarse diariamente, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente o bisemanalmente . El programa de dosificación puede incluir un "descanso del fármaco", es decir, el fármaco puede administrarse durante dos semanas, interrumpirse una semana, o administrarse tres semanas, interrumpirse una semana, o administrase cuatro semanas, interrumpirse una semana, etc., o administrarse de manera continua, sin un descanso del fármaco. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal , por vía tópica, por vía transdérmica, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intranasal, por vía sublingual o mediante cualquier otra vía.
En una realización, la administración de un agente proporcionado en el presente documento puede continuar durante tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, un agente proporcionado en el presente documento se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ó 28 dia(s) . En algunas realizaciones,, un agente proporcionado en el presente documento se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1 dia(s) . En algunas realizaciones, un agente proporcionado en el presente documento se administra de manera crónica en una base en curso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos crónicos.
En una realización, puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento en dosis o bien individuales o bien múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo por vía oral, por vía parenteral, por via subcutánea, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via intramuscular, por via intraarterial , por via tópica, por via rectal, por via bucal, por via intranasal, por via transdérmica o como un inhalante. En una realización, el compuesto se administra por vía oral como una dosis individual una vez al día. En otras realizaciones, el compuesto se administra por vía oral a múltiples dosis, por ejemplo, al menos dos, tres o más dosis al día.
En determinadas realizaciones, el compuesto se administra, por ejemplo, por vía oral, como una dosis individual una vez al día de aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 40 mg o menos, aproximadamente 30 mg o menos, aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 20 mg o menos, aproximadamente 15 mg o menos, aproximadamente 12,5 mg o menos, aproximadamente 10 mg o menos, aproximadamente 5 mg o menos, aproximadamente 4 mg o menos, aproximadamente 3 mg o menos, aproximadamente 2 mg o menos o aproximadamente 1 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,1 mg o aproximadamente 0,05 mg o menos) . En determinadas realizaciones, el compuesto se administra, por ejemplo, por vía oral, como una dosis individual una vez al día que oscila entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 45 mg, entre aproximadamente 0,2 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 35 mg, entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 30 mg. entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 15 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 12 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 0,05 mg o entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1 mg .
En determinadas realizaciones, el compuesto se administra, por ejemplo, por vía oral, a múltiples dosis al día (por ejemplo, dos veces al día) , en el que cada dosis es de aproximadamente 50 mg o menos, aproximadamente 40 mg o menos, aproximadamente 30 mg o menos, aproximadamente 25 mg o menos, aproximadamente 20 mg o menos, aproximadamente 15 mg o menos, aproximadamente 12,5 mg o menos, aproximadamente 10 mg o menos, aproximadamente 5 mg o menos, aproximadamente 4 mg o menos, aproximadamente 3 mg o menos, aproximadamente 2 mg o menos o aproximadamente 1 mg o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,1 mg o aproximadamente 0,05 mg o menos ]i . En determinadas realizaciones , el compuesto se administra, por ejemplo, por vía oral, a múltiples dosis al día (por ejemplo, dos veces al día! ) , en el que cada dosis oscila entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 45 mg, entre aproximadamente 0,2 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 35 mg, entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 20 mgj entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 15 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 12 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 0,05 mg o entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1 mg.
Puesto que los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en combinación con otros tratamientos (tales como agentes quimioterápicos adicionales, radiación o cirugía) , las dosis de cada agente o terapia pueden ser inferiores a la dosis correspondiente para la terapia con un único agente. La dosis para la terapia con un único agente puede oscilar entre, por ejemplo, aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 200 mg, o entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 50 mg, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg al día.
Cuando un compuesto proporcionado en el presente documento, se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que el compuesto proporcionado en el presente documento, pueden ajustarse por consiguiente formas de dosis unitarias del agente y el compuesto proporcionado en el presente documento.
En un aspecto, se muestra que composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, una composición que incluye una o más formas polimórficas del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, un polimorfo de forma C) , cuando se dosifican a un intervalo de dosis de 0,05 mg una vez al día (QD) a 50 mg dos veces al día (BID) de compuesto activo, pueden producir una cantidad de compuesto suficiente para lograr un área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario media, AUC (por ejemplo, AUC0-24 o AUCtau ss) , de al menos aproximadamente 0,5 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2,5 ng*h/ml, al menos aproximadamente 5 ng*h/ml, al menos aproximadamente 10 ng*h/ml, al menos aproximadamente 25 ng*h/ml, al menos aproximadamente 50 ng*h/ml, al menos aproximadamente 100 ng*h/ml, al menos aproximadamente 150 ng*h/ml, al menos aproximadamente 200 ng*h/ml, al menos aproximadamente 250 ng*h/ml, al menos aproximadamente 300 ng*h/ml, al menos aproximadamente 500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 750 ng*h/ml, al menos aproximadamente 850 ng*h/ml, al menos aproximadamente 950 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 3.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 12.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 25.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 50.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 75.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 100.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 200.000 ng*h/ml o al menos aproximadamente 300.000 ng*h/ml. En determinadas realizaciones, el AUC (por ejemplo, AUC0-24 o AUCtau ss) de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, es de al menos aproximadamente 5 ng*h/ml, al menos aproximadamente 50 ng*h/ml, al menos aproximadamente 100 ng*h/ml, al menos aproximadamente 150 ng*h/ml, al menos aproximadamente 200 ng*h/ml, al menos aproximadamente 300 ng*h/ml, al menos aproximadamente 400 ng*h/ml, al menos aproximadamente 500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 600 ng*h/ml, al menos aproximadamente 700 ng*h/ml, al menos aproximadamente 800 ng*h/ml, al menos aproximadamente 900 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 3.000 ' ng*h/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 25.000 ng*h/ml o al menos aproximadamente 30.000 ng*h/ml . En otras realizaciones, el AUC (por ejemplo, AUC0_24 o AUCtau ss) de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng*h/ml a aproximadamente 300.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1 ng*h/ml a aproximadamente 200.000 ng*h/ml, de aproximadamente 2,5 ng*h/ml a aproximadamente 250.000 ng*h/ml, de aproximadamente 5 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml, de aproximadamente 10 ng*h/ml a aproximadamente 200.000 ng*h/ml, de aproximadamente 25 ng*h/ml a aproximadamente 100.000 ng*h/ml, de aproximadamente 50 ng*h/ml a aproximadamente 75.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 ng*h/ml a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 200 ng*h/ml a aproximadamente 40.000 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 ng*h/ml a aproximadamente 25.000 ng*h/ml, de aproximadamente 700 ng*h/ml a aproximadamente 15.000 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 ng*h/ml a aproximadamente 5.000 ng*h/ml, de aproximadamente 10.000 ng*h/ml a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 20.000 ng*h/ml a aproximadamente 40.000 ng*h/ml o de aproximadamente 25.000 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml. En una realización, el AUC (por ejemplo, AUC0-24 o AUCtau ss) de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 5 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1000 ng*h/ml a aproximadamente 15.000 ng*h/ml, de aproximadamente 2500 ng*h/ml a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 ng*h/ml a aproximadamente 3.500 ng*h/ml, de aproximadamente 145 ng*h/ml a aproximadamente 3.000 ng*h/ml, de aproximadamente 250 ng*h/ml a aproximadamente 2.500 ng*h/ml, de aproximadamente 300 ng*h/ml a aproximadamente 2.500 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 2.300 ng*h/ml, de aproximadamente 800 ng*h/ml a aproximadamente 2.200 ng*h/ml, de aproximadamente 140 ng*h/ml a aproximadamente 900 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 ng*h/ml a aproximadamente 5.000 ng*h/ml, de aproximadamente 10.000 ng*h/ml a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 20.000 ng*h/ml a aproximadamente 40.000 ng*h/ml o de aproximadamente 25.000 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml .
En una realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I), cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg administradas a un ser humano como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, pueden producir una cantidad de compuesto suficiente para lograr un AUC, por ejemplo, AUC0-2< de al menos aproximadamente 40 ng*h/ml, al menos aproximadamente 50 ng*h/ml, al menos aproximadamente 75 ng*h/ml, al menos aproximadamente 100 ng*h/ml, al menos aproximadamente 150 ng*h/ml, al menos aproximadamente 200 ng*h/ml, al menos aproximadamente 300 ng*h/ml, al menos aproximadamente 400 ng*h/ml, al menos aproximadamente 500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 600 ng*h/ml, al menos aproximadamente 700 ng*h/ml, al menos aproximadamente 800 ng*h/ml, al menos aproximadamente 900 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 3.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng*h/ml o al menos aproximadamente 50.000 ng*h/ml. En una realización, el AUC, por ejemplo, AUC0-24," de la composición cuando se dosifica a un ; intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 5 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 ng*h/ml a aproximadamente 3.500 ng*h/ml, de aproximadamente 145 ng*h/ml a aproximadamente 3.300 ng*h/ml, de aproximadamente 200 ng*h/ml a aproximadamente 2.500 ng*h/ml, de aproximadamente 300 ng*h/ml a aproximadamente 2.100 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 2.000 r.g*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 5.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 ng*h/ml a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 10.000 ng*h/ml a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 20.000 ng*h/ml a aproximadamente 40.000 ng*h/ml o de aproximadamente 25.000 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml.
En otra realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) , cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg (por ejemplo, evaluado en el día 14 tras 1, 2, 5 y 10 mg de dosificación repetida (por ejemplo, la dosificación era QD en los días 1 y 14, y dosificación dos veces al día (BID) en los días 2-13) ) de compuesto activo, pueden producir una cantidad de compuesto suficiente para lograr un área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario media (AUCtau ss) de al menos aproximadamente 100 ng*h/ml, al menos aproximadamente 200 ng*h/ml, al menos aproximadamente 500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 700 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.200 ng*h/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 2.500 ng*h/ml, al menos aproximadamente 3.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng*h/ml, al menos aproximadamente 25.000 ng*h/ml, o al menos aproximadamente 30.000 ng*h/ml. En una realización, el AUC, por ejemplo, AUCtau ss, de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg (por ejemplo, evaluado en el día 14 tras 1, 2, 5 y 10 mg de dosificación repetida (por ejemplo, la dosificación era QD en los días 1 y 14, y dosificación dos veces al día (BID) en los días 2-13) ) , de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 5 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 ng*h/ml a aproximadamente 3.500 ng*h/ml, de aproximadamente 150 ng*h/ml a aproximadamente 3.300 ng*h/ml, de aproximadamente 200 ng*h/ml a aproximadamente 2.500 ng*h/ml, de aproximadamente 300 ng*h/ml a aproximadamente 2.500 ng*h/ml, de aproximadamente 500 ng*h/ml a aproximadamente 5.000 ng*h/ml, de aproximadamente 1.000 ng*h/ml a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 10.000 ng*h/ml a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 20.000 ng*h/ml a aproximadamente 40.000 ng*h/ml o de aproximadamente 25.000 ng*h/ml a aproximadamente 30.000 ng*h/ml. Tal como se usa en el presente documento, un "AUC0-24" se refiere a un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario media de hasta 24 horas tras la dosis. "AUCtau ss" se refiere a AUC0-24 para la dosificación QD, y AUC0-12 para la dosificación BID. AUC corresponde al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo a lo largo de un intervalo. Los valores de AUC se proporcionan en todo momento en nanogramos hora por mililitro, abreviado en el presente documento como ng h/ml o ng*h/ml. Pueden determinarse valores de AUC usando métodos convencionales conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed.; Hardman, J. G-, Limbird, L. E., Eds . ; McGraw-Hill: Nueva York, 2001.
En otro aspecto, se dan a conocer composiciones, que incluyen el compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, una composición que incluye una o más formas polimórficas del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, un polimorfo de forma C) , cuando se dosifica a un intervalo de dosis de 0,05 mg una vez al día (QD) a 50 mg dos veces al día (BID) de compuesto activo, pueden producir una concentración plasmática máxima (Cmax.)' observada de al menos aproximadamente 0,05 ng/ml, al menos aproximadamente 0,1 ng/ml, al menos aproximadamente 0,5 ng/ml, al menos aproximadamente 1 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 900 ng/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng/ml, al menos aproximadamente 2.000 ng/ml, al menos aproximadamente 3.000 ng/ml, al menos aproximadamente 4.000 ng/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng/ml o al menos aproximadamente 40.000 ng/ml. En otras realizaciones, la Cmax. de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, es de al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos' aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 750 ng/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng/ml o al menos aproximadamente 40.000 ng/ml . En otras realizaciones, la Cmax. de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 40. 000 ng/ml , de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 20, .000 ng/ml , de aproximadamente 1 ng /mi a aproximadamente 20. 000 ng/ml, de aproximadamente 0,5 ng /mi a aproximadamente 4 .000 ng/ml, de aproximadamente 0,5 ng /mi a aproximadamente 10 .000 ng/ml, de aproximadamente 1 ng /mi a aproximadamente 3. 000 ng/ml , de aproximadamente 10 ng /mi a aproximadamente 2. 000 ng/ml , de aproximadamente 40 ng /mi a aproximadamente 1. 500 ng/ml , de aproximadamente 150 ng /mi a aproximadamente 1 .000 ng/ml, de aproximadamente 200 ng /mi a aproximadamente 500 ng/ml , de aproximadamente 300 ng /mi a aproximadamente 400 ng/ml , de aproximadamente 500 ng/ml a 1.000 ng/ml, de aproximadamente 1. .000 ng/ml a aproximadamente 5.000 ng/ml, de aproximadamente 5.000 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml, de aproximadamente 10.000 ng/ml a aproximadamente 20.000 ng/ml, de aproximadamente 20.000 ng/ml a aproximadamente 30.000 ng/ml o de aproximadamente 30.000 ng/ml a aproximadamente 40.000 ng/ml. En una realización, la Cmax. de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 mg QD a aproximadamente 50 mg BID de compuesto activo, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng/ml a aproximadamente 4.000 ng/ml, de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 1.500 ng/ml, de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 1,100 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 1.000 ng/ml a aproximadamente 5.000 ng/ml, de aproximadamente 5.000 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml, de aproximadamente 10.000 ng/ml a aproximadamente 20.000 ng/ml, de aproximadamente 20.000 ng/ml a aproximadamente 30.000 ng/ml o de aproximadamente 30.000 ng/ml a aproximadamente 40.000 ng/ml.
En una realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) , cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente ? mg a aproximadamente 30 mg administradas a un ser humano como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, pueden producir una Cmax. de al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 750 ng/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng/ml o al menos aproximadamente 1.500 ng/ml. En otras realizaciones, la Cmax. de la composición cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg administrada a un ser humano como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, pueden producir una Cmax. en el intervalo de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 1.500 ng/ml, de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 1.200 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 1.000 ng/ml a aproximadamente 5.000 ng/ml, de aproximadamente 5.000 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml, de aproximadamente 10.000 ng/ml a aproximadamente 20.000 ng/ml, de aproximadamente 20.000 ng/ml a aproximadamente 30.000 ng/ml o de aproximadamente 30.000 ng/ml a aproximadamente 40.000 ng/ml.
En otra realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I), cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg (por ejemplo, evaluado en el día 14 tras 1, 2, 5 y 10 mg de dosificación repetida (por ejemplo, la dosificación era QD en los días 1 y 14, y dosificación dos veces al día (BID) en los días 2-13) ) de compuesto activo, pueden producir una cantidad de compuesto suficiente para lograr una Cmax. de al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 590 ng/ml, al menos aproximadamente 750 ng/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng/ml, al menos aproximadamente 5.000 ng/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng/ml, al menos aproximadamente 15.000 ng/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng/ml o al menos aproximadamente 40.000 ng/ml. En una realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, polimorfo de forma C) , cuando se dosifica a una dosis de 1 mg (BID) , 2 mg (BID) , 5 mg (BID) o 10 mg (QD) como una dosificación repetida (por ejemplo, evaluado en el día 14 tras 1, 2, 5 y 10 mg de dosificación repetida (por ejemplo, la dosificación era QD en los días 1 y 14, y dosificación dos veces al día (BID) en los días 2-13) ) de compuesto activo, pueden producir una Cmax. en el intervalo de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 600 ng/ml, de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 360 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml, de aproximadamente 1.000 ng/ml a aproximadamente 5.000 ng/ml, de aproximadamente 5.000 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml, de aproximadamente 10.000 ng/ml a aproximadamente 20.000 ng/ml, de aproximadamente 20.000 ng/ml a aproximadamente 30.000 ng/ml o de aproximadamente 30.000 ng/ml a aproximadamente 40.000 ng/ml.
En una realización, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) , cuando se dosifica a un intervalo de dosis de 1 mg a 30 mg administradas a un ser humano como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, tienen una semivida (tí 2) de al menos 3 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, o al menos 10 horas. En otras realizaciones, las composiciones que incluyen el compuesto de fórmula (I) , cuando se dosifica a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg administradas a un ser humano como una dosis oral individual una vez al día (QD) de compuesto activo, tienen una semivida (t1/2) en el intervalo de aproximadamente 3 horas a 10 horas.
Los valores de Cmax. y semivida {t1/2) pueden determinarse usando métodos convencionales conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed.; Hardman, J. G. , Lim ird, L. E., Eds . ; cGraw-Hill : Nueva York, 2001. En una realización, (ti 2) se calcula como 0, 693/kel (eliminación terminal) Kits: Aún en otra realización, se proporcionan en el presente documento kits. En una realización, los kits incluyen un compuesto o polimorfos descritos en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, en un envasado adecuado, y material escrito que incluye instrucciones para su uso, discusiones de estudios clínicos, listas de efectos secundarios, y similares. Tales kits pueden incluir también información, tal como referencias de bibliografía científica, materiales de prospecto, resultados de ensayos clínicos y/o resúmenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o ventajas del compuesto o composición, y/o que describen la dosificación, la administración, los efectos secundarios, las interacciones farmacológicas y/u otra información útil para el profesional sanitario. Tal información puede basarse en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios usando animales experimentales que implican modelos in vivo o estudios basados en ensayos clínicos en seres humanos.
En algunas realizaciones, se proporciona uñ recordatorio con el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o las cápsulas mediante lo cual los números corresponden a los días del régimen en que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de . un recordatorio de este tipo es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue "primera semana, lunes, martes,... etc.. segunda semana, lunes, martes..." etc. Resultarán evidentes otras variaciones de recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser una cápsula o comprimido individual o varias cápsulas o comprimidos que van a tomarse en un día dado.
Los kits y/o envases farmacéuticos proporcionados pueden comprender una composición proporcionada y un recipiente (por ejemplo, un vial, una ampolla, una botella, una jeringuilla y/o un envase dispensador, u otro recipiente adecuado) . En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir además opcionalmente un segundo recipiente que comprende un portador acuoso adecuado para la dilución o suspensión de la composición proporcionada para la preparación de la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, el contenido del recipiente de formulación y el recipiente de disolvente proporcionados se combinan para formar al menos una forma farmacéutica unitaria.
En una realización, un recipiente individual puede comprender uno o más compartimentos para contener una composición proporcionada, y/o un portador acuoso apropiado para suspensión o dilución. En algunas realizaciones, un recipiente individual puede ser apropiado para su modificación de manera que el recipiente puede recibir una modificación física para permitir la combinación de compartimentos y/o componentes de compartimentos individuales. Por ejemplo, una bolsa de plástico o de lámina de metal puede comprender dos o más compartimentos separados por un sello perforado que puede romperse para permitir la combinación del contenido de dos compartimentos individuales una vez que se ha generado la señal para romper el sello. Un kit o envase farmacéutico puede comprender por tanto tales ¦ recipientes de múltiples compartimentos que incluyen una composición proporcionada y un disolvente apropiado y/o un portador acuoso apropiado para suspensión.
En algunas realizaciones, los kits pueden contener además otro agente. En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente ' aceptables) del mismo y un segundo agente se proporcionan como composiciones separadas en recipientes separados dentro del kit. En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y un segundo agente se proporcionan como una composición individual dentro de un recipiente en el kit. Se conocen en la técnica un envasado adecuado y artículos adicionales para su uso (por ejemplo, vaso de medición para preparaciones líquidas, envuelta de lámina de metal para minimizar la exposición al aire, y similares) y pueden incluirse en el kit. Pueden proporcionarse, comercializarse y/o promocionarse kits descritos en el presente documento a profesionales sanitarios, incluyendo médicos, enfermeras, farmacéuticos, oficiales de formulación, y similares. Los kits también pueden comercializarse en algún caso directamente al consumidor.
Un ejemplo de un kit de este tipo es un denominado envase de blíster. Los envases de blíster se conocen bien en la industria de envasado y están usándose ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, y similares) . Los envases de blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una capa de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la capa de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o las cápsulas que van a envasarse. A continuación, se colocan los comprimidos o las cápsulas en los huecos y se sella la lámina de material relativamente rígido contra la capa de plástico en la cara de la capa opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los huecos entre la capa de plástico y la lámina. La resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden retirarse del envase de blíster aplicando manualmente presión sobre los huecos mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. Entonces puede retirarse el comprimido o la cápsula a través de dicha abertura.
Los kits pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si se proporciona un agente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el agente activo puede disolverse para formar una disolución estéril libre de material particulado que es adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
La presente descripción abarca además formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras que comprenden un principio activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, puede añadirse agua (por ejemplo, aproximadamente un 5%) en las técnicas farmacéuticas como medio de simulación del almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida útil de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Pueden prepararse formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras usando componentes anhidros o que contienen un bajo contenido en humedad y condiciones de baja humedad. Por ejemplo, pueden hacerse anhidras formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas que contienen lactosa si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Puede prepararse una composición farmacéutica anhidra y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, pueden envasarse composiciones farmacéuticas anhidras usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de manera que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plástico o similares, recipientes de dosis unitaria, envases de blister y envases de tiras.
En una realización, los polimorfos descritos en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos pueden usarse en combinación con los agentes dados a conocer en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo del estado que esté tratándose.. Por tanto, en algunas realizaciones, los polimorfos proporcionados en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos pueden administrarse conjuntamente con otros agentes tal como se describe en el presente documento. Cuando se usan en terapia de combinación, los polimorfos descritos en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos pueden administrarse con un segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y administración separada. En algunas realizaciones, un polimorfo descrito en el presente documento y cualquiera de los segundos agentes descritos en el presente documento pueden formularse conjuntamente en la misma forma farmacéutica y administrarse de manera simultánea. Alternativamente, en algunas realizaciones, un polimorfo descrito en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y cualquiera de los segundos agentes descritos en el presente documento pueden administrarse simultáneamente, estando presentes ambos agentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un polimorfo descrito en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo puede administrarse después, o antes, de la administración de cualquier de los segundos agentes descritos en el presente documento. En un protocolo de administración separada, un polimorfo proporcionado en el presente documento o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo y cualquiera de los segundos agentes descritos en el presente documento pueden administrarse separados unos cuantos minutos, o separados unas cuantas horas, o separados unos cuantos días .
IV. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Las fosfoinositido 3-cinasas (PI3K) son miembros de una familia conservada de lipido cinasas que regulan numerosas funciones celulares, incluyendo proliferación, diferenciación, supervivencia celular y metabolismo. Existen varias clases de PI3K en células de mamífero, incluyendo el subgrupo de clase IA (por ejemplo, ??3?-a, ß, d) , que se activan generalmente mediante tirosina cinasas receptoras (RTK) ; clase IB (por ejemplo, ??3?-?) , que se activan mediante receptores acoplados a proteínas G, entre otros. Las PI3K ejercen sus acciones biológicas a través de una "ruta de señalización mediada por PI3K" que incluye varios componentes que transducen directa y/o indirectamente una señal desencadenada por una PI3K, incluyendo la generación del mensajero secundario fosfatidilinositol, 3, , 5-trifosfato (PIP3) en la membrana plasmática, activación de la señalización de proteína G heterotrimérica y generación de segundos mensajeros adicionales tales como A Pc, DAG e IP3, todo lo cual conduce a una cascada extensa de activación de proteína cinasas (revisado en Vanhaesebroeck, B. et al. (2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602). Por ejemplo, PI3K-5 se activa mediante receptores celulares a través de la interacción entre dominios SH2 de la subunidad reguladora de PI3K (p85) , o a través de interacción directa con RAS. PIP3 producido por PI3K activa rutas efectoras aguas abajo a través de la interacción con enzimas que contienen dominios de homología a pleckstrina (PH) (por ejemplo, PDK-1 y AKT [ PKB] ) . (Fung-Leung WP. (2011) Cell Signal. 23 (4) : 603-8) . A diferencia de PI3K-5, ??3?-? no es una PI3K de clase 1A, y no está asociada a una subunidad reguladora de la familia P85, sino en su lugar a una subunidad reguladora en la familia plOl. ??3?-? está asociada a receptores acoplados a proteína G (GPCR) , y es responsable de la inducción muy rápida de PIP3, y también puede activarse por RAS.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de modulación de una actividad de cinasa PI3K (por ejemplo, modular selectivamente) poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o composiciones farmacéuticas tal como se da a conocer en el presente documento. La modulación puede ser inhibición o activación de la actividad cinasa. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento en disolución. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto una célula, un tejido o un órgano que expresa la cinasa de interés. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un sujeto administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento .
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en una disolución poniendo en contacto dicha disolución con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha disolución. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en una célula poniendo en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha célula. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho tejido. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un mamífero poniendo en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho mamífero. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad cinasa en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho ser humano.
En algunas realizaciones, el % de actividad cinasa tras la puesta en contacto con un compuesto proporcionado en el presente documento es menor de aproximadamente el 1, aproximadamente el 5, aproximadamente el 10, aproximadamente el 20, aproximadamente el 30, aproximadamente el 40, aproximadamente el 50, aproximadamente el 60, aproximadamente el 70, aproximadamente el 80, aproximadamente el 90, aproximadamente el 95 o aproximadamente el 99% de la actividad cinasa en ausencia de dicha etapa de puesta en contacto. En algunas realizaciones, el porcentaje de inhibición supera aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90%. Én algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad PI3 cinasa en un sujeto (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto dicho sujeto con una cantidad de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la PI3 cinasa en dicho suj eto .
En algunas realizaciones, la cinasa es una lípido cinasa o una proteína cinasa. En algunas realizaciones, la cinasa se selecciona de una PI3 cinasa incluyendo diferentes isoformas tales como PI3 cinasa a, PI3 cinasa ß, PI3 cinasa ?, PI3 cinasa d; DNA- PK; mTor; Abl, VEGFR, receptor de efrina B4 (EphB4); tirosina cinasa receptora TEK (TIE2) ; tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; receptor de insulina (IR) e IGFR.
En una realización, también se proporcionan en el presente documento métodos de modulación de la actividad PI3 cinasa poniendo en contacto una PI3 cinasa con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para modular la actividad de la PI3 cinasa. La modulación puede ser inhibir o activar la actividad PI3 cinasa. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad PI3 cinasa poniendo en contacto una PI3 cinasa con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la PI3 cinasa. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad PI3 cinasa. En algunas realizaciones, tal inhibición puede tener lugar en disolución, en una célula que expresa una o más PI3 cinasas, en un tejido que comprende una célula que expresa una o más PI3 cinasas, o en un organismo que expresa una o más PI3 cinasas. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de inhibición de la actividad PI3 cinasa en un animal (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento suficiente para inhibir la actividad de la PI3 cinasa en dicho animal .
Tal como se usa en el presente documento, un "trastorno mediado por PI3K" se refiere a una enfermedad o estado que implica una ruta de señalización mediada por PI3K aberrante. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno mediado por PI3K en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica tal como se da a conocer en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno mediado por PI3K-6 o ??3?-? en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica tal como se da a conocer en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para inhibir al menos una de PI3K-5 o ??3?-?, comprendiendo el método poner en contacto una célula que expresa PI3K in vitro o in vivo con una cantidad eficaz del compuesto o la composición dado a conocer en el presente documento. Se ha asociado a PI3K con una amplia gama de estados, incluyendo inmunidad, cáncer y trombosis (revisado en Vanhaesebroeck, B. et al. (2010) Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10, 1007/82_2010_65) . Por ejemplo, PI3K de clase I, particularmente las isoformas ??3?-? y PI3K-5, se expresan altamente en leucocitos y se han asociado con inmunidad adaptativa e innata; por tanto, se cree que estas PI3K son mediadores importantes en trastornos inflamatorios y tumores malignos hematológicos (revisado en Harris, SJ et al. (2009) Curr Opin Investig Drugs 10 (11) : 1151-62) ; Rommel C. et al. (2007) Nat Rev immunol 7 ( 3) : 191-201; Durand CA et al. (2009) J Immunol . 183 (9) : 5673-84; Dil N, . arshall AJ. (2009) Mol Immunol. 46 (10) : 1970-8; Al-Alwan MM et al. (2007) J Immunol. 178(4) :2328-35; Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 (4) :811-819.e2; Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139(3) :573-86) .
Numerosas publicaciones apoyan papeles de PI3K-8, ??3?-? y ??3?-ß en la diferenciación, el mantenimiento y la activación de células inmunitarias y malignas, tal como se describe en más detalle a continuación.
La importancia de PI3K-5 en el desarrollo y la función de células B está apoyada por estudios de inhibidores y modelos genéticos. PI3K-5 es un mediador importante de la señalización del receptor de células B (BCR) , y está situada aguas arriba de la activación de AKT, flujo de calcio, PLCy, MAP cinasa, P70S6k y F0X03a. PI3K-5 también es importante en la señalización de IL4R, S1P y CXCR5, y se ha mostrado que modula respuestas a receptores de tipo peaje 4 y 9. Inhibidores de PI3K-5 han mostrado la importancia de PI3K-8 en el desarrollo de células B (células Bl y de la zona marginal), activación, quimiotaxis, migración y direccionamiento de células B al tejido linfoide, y en el control del cambio de la clase de inmunoglobulinas que conduce a la producción de IgE. Clayton E et al. (2002) J Exp Med. 196(6) :753-63; Bilancio A, et al. (2006) Blood 107 (2 ): 642-50 ; Okkenhaug K. et al. (2002) Science 297 (5583) : 1031-4 ; Al-Alwan M et al. (2007) J Immunol. 178 ( ): 2328-35; Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 (4) : 811-819. e2; Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139 (3) :573-86) .
En células T, se ha demostrado que PI3K-5 tiene un" papel en la señalización de citocinas y receptores de células T, y está situada aguas arriba de AKT, PLCy y GSK3b. En ratones con deleción de PI3K-8 o con genes insertados sin actividad cinasa, o en estudios de inhibidores, se han observado defectos de células T incluyendo proliferación, activación y diferenciación, que conducen a una respuesta de células auxiliares T 2 (TH2) reducida, defectos específicos de células T de memoria (reducción de DTH) , defectos en el tráfico celular dependiente de antígeno y defectos en la quimiotaxis/migración frente a quimiocinas (por ejemplo, S1P, CCR7, CD62L) . (Gar on F. et al. (2008) Blood 111 (3) : 1464-71; Okkenhaug K et al. (2006) . J Immunol. 177 ( 8 ) : 5122-8 ; Soond DR, et al. (2010) Blood 115 (11) : 2203-13; Reif K, (2004). J Immunol. 2004; 173 (4) :2236-40; Ji H. et al. (2007) Blood 110 (8) : 2940-7; Webb LM, et al. (2005) J Immunol. 175 (5) : 2783-7; Liu D, et al. (2010) J Immunol. 18 ( 6) : 3098-105; Haylock-Jacobs S, et al. (2011) J Autoimmun. 2011; 36 (3-4) : 278-87; Jarmin SJ, et al. .(2008) J Clin Invest. 118 (3) : 1154-64) .
En neutrófilos , PI3K-5 junto con ??3?-? y ??3?-ß contribuyen a las respuestas frente a complejos inmunitarios , señalización de FCgRII, incluyendo migración y explosión respiratoria de neutrófilos. Los neutrófilos humanos experimentan una rápida inducción de PIP3 en respuesta a receptor de péptido formilo (FMLP) o componente del complemento C5a (C5a) de una manera dependiente de ??3?-?, seguido por un periodo de producción de PIP3 más prolongado que es dependiente de PI3K-5, y es esencial para la explosión respiratoria. ? la respuesta frente a complejos inmunitarios contribuyen PI3K-5, ??3?-? y ??3?-ß, y es un mediador importante del daño tisular en modelos de enfermedad autoinmunitaria (Randis TM et al. (2008) Eur J Immunol . 38 (5) : 1215-24; Pinho V, (2007) J Immunol. 179 ( 11 ): 7891-8 ; Sadhu C. et al. (2003) J Immunol. 170 (5) : 2647-54; Condliffe AM et al. (2005) Blood 106 (4) : 1432-40) .
En macrófagos recogidos de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , puede restaurarse la sensibilidad a glucocorticoides mediante tratamiento de las células con inhibidores de PI3K-5. Los macrófagos también se basan en PI3K-6 y ??3?-? para las respuestas frente a complejos inmunitarios a través de la reacción de Arthus (señalización de FCgR y C5a) (Randis TM, et al. (2008) Eur J Immunol. 38 (5) : 1215-24; Marwick JA et al. (2009) Am J Respir Crit Care Med. 179 (7) : 542-8; Konrad S, et al. (2008) J Biol Chem. 283 (48) : 33296-303) .
En mastocitos, la proliferación, diferenciación y función dependientes de factor de células madre (SCF) e IL3 son dependientes de PI3K-5, como lo es la quimiotaxis . La reticulación por alérgeno/IgE de FCgRl que da como resultado liberación de citocinas y desgranulación de los mastocitos se ve gravemente inhibida por el tratamiento con inhibidores de PI3K-5, lo que sugiere un papel de PI3K-5 en la enfermedad alérgica (Ali K et al. (2004) Nature 431 (7011) : 1007-11; Lee KS, et al. (2006) FASEB J. 20 (3) : 455-65; im MS, et al. (2008) Trends Immunol . 29(10) :493-501) .
Los linfocitos citolíticos naturales (NK) dependen tanto de PI3K-6 como de ??3?-? para su migración eficaz hacia quimiocinas incluyendo CXCLIO, CCL3, S1P y CXCL12 , o en respuesta a LPS en el peritoneo (Guo H, et al. (2008) J Exp Med. 205 (10) : 2419-35; Tassi I, et al. (2007) Immunity 27 (2) : 214-27; Saudemont A, (2009) Proc Nati Acad Sci U S A. 106 ( 14 ): 5795-800 ; Kim N, et al. (2007) Blood 110 (9) :3202-8) .
Los papeles de PI3K-5, ??3?-? y ??3?-ß en la diferenciación, el mantenimiento y la activación de células inmunitarias apoyan un papel de estas enzimas en trastornos inflamatorios que oscilan entre enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple) y trastornos inflamatorios alérgicos, tales como asma y COPD. Están disponibles muchas pruebas en modelos animales experimentales, o pueden evaluarse usando modelos animales reconocidos en la técnica. En una realización, se describe en el presente documento un método de tratamiento de trastornos inflamatorios que oscilan entre enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple) y trastornos inflamatorios alérgicos, tales como asma y COPD, usando un compuesto descrito en el presente documento .
Por ejemplo, se ha mostrado que inhibidores de PI3K-5 y/o ? tienen actividad antiinflamatorias en varios modelos animales autoinmunitarios para artritis reumatoide (Williams, O. et al. (2010) Chem Biol, 17 (2) : 123-34; documento WO 2009/088986; documento WO2009/088880; documento WO 2011/008302). PI3K-5 s-e expresa en el tejido sinovial con RA (especialmente en el revestimiento sinovial que contiene sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)), y se ha mostrado que inhibidores de PI3K-6 selectivos son eficaces en la inhibición del crecimiento y la supervivencia de sinoviocitos (Bartok et al. (2010) Arthritis Rheum 62 sup. 10:362) . Se ha mostrado que varios inhibidores de PI3K-8 y ? mejoran los síntomas artríticos (por ejemplo, hinchazón de articulaciones, reducción de los niveles de colágeno inducidos por suero, reducción de la inflamación y/o patología articular) , en modelos reconocidos en la técnica para RA, tales como artritis inducida por colágeno y artritis inducida por adyuvante (documento WO 2009/ 088986 ; documento O2009/ 088880 ; documento WO 2011/008302) .
También se ha mostrado el papel de PI3K-5 en modelos de respuesta dependiente de células T, incluyendo el modelo DTH. En el modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) murina de esclerosis múltiple, los ratones mutantes dobles para ??3?-?/d- son resistentes. También se ha mostrado que inhibidores de PI3K-5 bloquean la inducción de la enfermedad de EAE y el desarrollo de células TH-17 tanto in vitro como in vivo (Haylock-Jacobs, S. et al. (2011) J. Autoimmunity 36 ( 3- ) : 278-87 ) .
El lupus eritematoso sistémico (SLE) es una enfermedad compleja que a diferentes estadios requiere células T de memoria, expansión y diferenciación policlonal de células B para dar células plasmáticas, y la respuesta inmunitaria innata frente a moléculas de patrón molecular asociadas a daño endógeno (DA PS) , y las respuesta inflamatorias frente a complejos inmunitarios a través del sistema del complemento así como los receptores de Fc. El papel de PI3K-5 y ??3?-? conjuntamente en estas rutas y tipos de células sugiere que el bloqueo con un inhibidor sería eficaz en estas enfermedades. También se pronostica un papel de PI3K en lupus por dos modelos genéticos de lupus. La deleción de homólogo de tensina y fosfatasa (PTEN) conduce a un fenotipo similar al lupus, como también una activación transgénica de PI3K de clase 1A, lo que incluye PI3K-5. La deleción de ??3?-? en el modelo de lupus de clase 1A activado transgénicamente es protectora, y el tratamiento con un inhibidor selectivo de ??3?-? en el modelo MLR/lpr murino de lupus mejora los síntomas (Barber, DF et al. (2006) J. Immunol. 176(1) : 589-93) .
En enfermedad alérgica, se ha mostrado mediante modelos genéticos y mediante tratamiento con inhibidores que PI3K-5 es esencial para la activación de mastocitos en un ensayo de anafilaxia cutánea pasiva (Ali K et al. (2008) J Immunol. 180 (4) :2538-44; Ali K, (2004) Nature 431 (7011) : 1007-11) . En una medida pulmonar de la respuesta frente a complejos inmunitarios (reacción de Arthus) , un animal deficiente en PI3K-5 es resistente, mostrando un defecto en la activación de macrófagos y la producción de C5a. Estudios de desactivación y estudios con inhibidores tanto para PI3K-8 como para ??3?-? apoyan un papel de ambas de estas enzimas en el modelo de hipersensibilidad e inflamación de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina (Lee KS et al. (2006) FASEB J. 20 (3) : 455-65) . Se observaron reducciones de la infiltración de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos así como citocinas TH2 (IL4, IL5 e IL13) con inhibidores tanto específicos de PI3K-8 como de PI3K-6 y ??3 -? dobles en el modelo de asma inducida por Ova (Lee KS et al. (2006) J Allergy Clin Immunol 118 (2) : 403-9) .
Puede usarse la inhibición de PI3K-8 y ??3?-? en el tratamiento de COPD. En el modelo de ratón expuesto a humo de tabaco de COPD, los "animales deficientes en ·??3'?-d no desarrollan resistencia a glucocorticoides inducida por humo de tabaco, mientras que ratones deficientes en ??3?-? y de tipo natural sí la desarrollan. Una formulación inhalada de inhibidor de PI3K-5 y ??3?-? doble bloqueó la inflamación en modelos de COPD con humo de tabaco o LPS tal como se mide mediante la neutrofilia y resistencia a glucocorticoides (Doukas J, et al. (2009,) J Pharmacol Exp Ther. 328 (3) : 758-65) .
PI3K de clase I, particularmente las isoformas PI3K-5 y PI3K-?, también están asociadas con cánceres (revisado, por ejemplo, en Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, JA et al. (2004) Cáncer Treat Rev. 30 (2) : 193-204; Zhao, L y Vogt, PK. (2008) Oncogene 27 (41) : 5486-96) . Se ha mostrado que inhibidores de PI3K, por ejemplo, PI3K-5 y/o ?, tienen actividad anticancerigena (por ejemplo, Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28 (6) : 1075-1083) ; arkman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21 (4) : 683-91; Kong, D y Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16 (22) : 2839-54; Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (sup.; resum. 3542); Flinn, I et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (sup.; resum. 3543); Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (sup.; resum. 3500); agner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (sup.; resum. 3501); Vogt, PK et al. (2006) Virology 344 (1) : 131-8; Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10(3) :207-13; documento WO 2011/041399; documento US 2010/0029693; documento US 2010/0305096; documento US 2010/0305084). En una realización, se describe en el presente documento un método de tratamiento del cáncer .
Los tipos de cáncer que pueden tratarse con un inhibidor de PI3K (particularmente, PI3K-5 y/o ?) incluyen, por ejemplo, leucemia (por ejemplo, leucemia linfocitica crónica (CLL) , leucemia mieloide aguda (ALL) , leucemia mieloide crónica (CML) (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414; Chapuis, N et al. (2010) Clin Cáncer Res. 16 (22 ): 5424-35; Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol . 347:169-88); linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin o linfoma de Hodgkin) (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414); cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas (por ejemplo, Herrera, VA et al. (2011) Anticancer Res. 31 (3) : 849-54 ) ; melanoma (por ejemplo, Haluska, F et al. (2007) Semin Oncol. 34 ( 6) : 546-54 ) ; cáncer de próstata (por ejemplo, Sarker, D et al. (2009) Clin Cáncer Res. 15(15) :4799-805); glioblastoma (por ejemplo, Chen, ' JS et al. (2008) Mol Cáncer Ther. 7:841-850); cáncer endometrial (por ejemplo, Bansal, N et al. (2009) Cáncer Control. 16 (1 ) : 8-13) ; cáncer pancreático (por ejemplo, Furukawa, T (2008) J Gastroenterol . 43 ( 12 ) : 905-11) ; carcinoma de células renales (por ejemplo, Porta, C y Figlin, RA (2009) J Urol. 182 (6) : 2569-77) ; cáncer colorrectal (por ejemplo, Saif, MW y Chu, E (2010) Cáncer J. 16 (3) : 196-201) ; cáncer de mama (por ejemplo, Torbett, NE et al. (2008) Biochem J. 415:97-100); cáncer de tiroides (por ejemplo, Brzezianska, E y Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16:422-39); y cáncer de ovario (por ejemplo, azzoletti, M y Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17 (36) :4433-47) .
Numerosas publicaciones apoyan un papel de PI3K-6 y ??3?-? en el tratamiento de cánceres hematológicos . PI3K-5 y ??3?-? se expresan altamente en el compartimento hematológico, y algunos tumores sólidos, incluyendo próstata, mama y glioblastomas (Chen J.S. et al. (2008) Mol Cáncer Ther. 7(4):841-50; Ikeda H. et al. (2010) Blood 116 (9) : 1460-8) .
En cánceres hematológicos incluyendo leucemia mieloide aguda (AML) , mieloma múltiple (MM) y leucemia linfocítica crónica (CLL) , la sobreexpresión y activación constitutiva de PI3K-5 apoya el modelo de que la inhibición de PI3K-5 seria terapéutica Billottet C, et al. (2006) Oncogene 25 (50) : 6648-59; Billottet C, et al. (2009) Cáncer Res. 69 (3) : 1027-36; Meadows, SA, 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Ikeda H, et al. (2010) Blood 116 (9) : 1460-8; Hermán SE et aí. (2010) Blood 116 (12) :2078-88; Hermán SE et al. (2011). Blood 117 (16) : 4323-7. En una realización, se describe en el presente documento un método de tratamiento de cánceres hematológicos incluyendo, pero sin limitarse a, leucemia mieloide aguda (AML) , mieloma múltiple (MM) y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
Se ha evaluado un inhibidor de PI3K-5 (CAL-101) en un ensayo de fase 1 en pacientes con tumores malignos hematológicos, y mostró actividad en CLL en pacientes con características de mal pronóstico. En CLL, la inhibición de PI3K-5 no sólo afecta a las células tumorales directamente, sino que también afecta a la capacidad de las células tumorales para interaccionar con su microentorno . Este microentorno incluye el contacto con y factores de células estromales, células T, células de tipo nodriza, asi como otras células tumorales. CAL-101 suprime la expresión de factores derivados de células T y del estroma incluyendo CCL3, CCL4 y CXCL13, asi como la capacidad de las células tumorales de CLL para responder a estos factores. El tratamiento con CAL-101 en pacientes con CLL induce una rápida reducción de los ganglios linfáticos y una redistribución de los linfocitos a la circulación, y afecta a señales de supervivencia tónicas a través del BCR, conduciendo a una reducción de la viabilidad celular y a un aumento en la apoptosis. El tratamiento con CAL-101 como agente individual era también activo en linfoma de células del manto y linfoma no Hodgkin resistente (Furman, RR, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Hoellenriegel, J, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Webb, HK, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Meadows, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Kahl, B, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Lannutti BJ, et al. (2011) Blood 117 (2) : 591-4) .
Inhibidores de PI3K-5 han mostrado actividad frente a gliomas positivos para PI3K-5 in vitro (Kashishian A, et al. Póster presentado en: The American Association of Cáncer Research 102nd Annual Meeting; 2-6 de abril de 2011; Orlando, FL) . ??3?-ß es la isoforma de PI3K que está más comúnmente activada en tumores en los que el supresor de tumores PTEN está mutado (Ward S, et al. (2003) Chem Biol. 10 ( 3 ) : 207-13 ) . En este subconjunto de tumores, el tratamiento con el inhibidor de PI3K-5 o bien solo o bien en combinación con un agente citotóxico puede ser eficaz.
Otro mecanismo para que los inhibidores de PI3K-5 tengan un efecto en tumores sólidos implica la interacción de las células tumorales con su microentorno. PI3K-8, ??3?-? y ??3?-ß se expresan en las células inmunitarias que se infiltran en tumores, incluyendo linfocitos, macrófagos y neutrófilos infiltrantes de tumor. Inhibidores de PI3K-5 pueden modificar la función de estas células inmunitarias asociadas a tumores y cómo responden a señales del estroma, el tumor y entre si, y de este modo afectan a las células tumorales y la metástasis (Hoellenriegel, J, et al. 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL) .
PI3K-5 también se expresa en células endoteliales . Se ha mostrado que tumores en ratones tratados con inhibidores selectivos de PI3K-5 se destruyen más fácilmente mediante terapia por radiación. En este mismo estudio, la formación de la red capilar se ve alterada por el inhibidor de PI3K, y se postula que este defecto contribuye a la mayor destrucción con radiación.
Inhibidores de ??3?-d pueden afectar al modo en el que los tumores interaccionan con su microentorno, incluyendo células estromales, células inmunitarias y células endoteliales y pueden ser terapéuticos por si solos o conjuntamente con otra terapia (Meadows, SA, et al. Articulo presentado en: 52nd Annual ASH Meeting and Exposition; 4-7 de diciembre de 2010; Orlando, FL; Geng L, et al. (2004) Cáncer Res. 64 ( 14 ): 893-9) .
En otras realizaciones, puede- usarse la inhibición de PI3 (tal como PI3K-8 y/o ?) para tratar un trastorno neuropsiquiátrico, por ejemplo, un trastorno cerebral autoinmunitario . Se ha implicado a factores infecciosos e inmunitarios en la patogénesis de varios trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo, pero sin limitarse a, corea de Sydenham (SC) (Garvey, M.A. et al. (2005) J. Child Neurol. 20:424-429), síndrome de Tourette (TS), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) (Asbahr, F.R. et al. (1998) Am. J. Psychiatry 155:1122-1124), trastorno de déficit de atención/hiperactividad (AD/HD) (Hirschtritt, M.E. et al. (2008) Child Neuropsychol. 1:1-16; Peterson, B.S. et al. (2000) Arch.
Gen. Psychiatry 57:364-372), anorexia nerviosa (Sokol, .S. (2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol . 10:133-145; Sokol, M.S. et al. (2002) Am. J. Psychiatry 159:1430-1432), depresión (Leslie, D.L. et al. (2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47:1166-1172) y trastornos del espectro autista (ASD) (Hollander, E. et al. (1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320; Margutti, P. et al. (2006) Curr. Neurovasc. Res. 3:149-157) . Un subconjunto de trastornos obsesivos-compulsivos y trastornos de tics de la infancia se han agrupado como trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con estreptococos (PANDAS) . Los trastornos PANDAS proporcionan un ejemplo de trastornos en los que a la aparición y exacerbación de los síntomas neuropsiquiátricos le precede una infección por estreptococos (Kurlan, R. , Kaplan, E.L. (2004) Pediatrics 113:883-886; Garvey, M.A. et al. (1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423). Muchos de los trastornos PANDAS comparten un mecanismo de acción común que resulta de las respuestas de anticuerpos frente a epítopos asociados a estreptococos, tales como GlcNAc, que produce efectos neurológicos (Kirvan. C.A. et al. (2006) J. Neuroimmunol . 179:173-179). También se encuentran autoanticuerpos que reconocen epítopos del sistema nervioso central (SNC) en sueros de la mayoría de los sujetos con PANDAS (Yaddanapudi, K. et al. (2010) Mol. Psychiatry 15:712-726) . Por tanto, varios trastornos neuropsiquiátricos se han asociado con componentes inmunitarios y autoinmunitarios, lo que los hace adecuados para terapias que incluyen inhibición de PI3K-8 y/o ?.
En determinadas realizaciones, se describe un método de tratamiento (por ejemplo, reducción o mejora de uno o más síntomas) de un trastorno neuropsiquiátrico, (por ejemplo, un trastorno cerebral autoinmunitario) , usando un inhibidor de PI3 -5 y/o ?, solo o en terapia de combinación. Por ejemplo, pueden usarse uno o más inhibidores de PI3K-5 y/o ? descritos en el presente documento solos o en combinación con cualquier agente terapéutico adecuado y/o modalidad, por ejemplo, complemento dietético, para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos . Los trastornos neuropsiquiátricos a modo de ejemplo que pueden tratarse con los inhibidores de PI3K-5 y/o ? descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, trastornos PANDAS, corea de Sydenham, síndrome de Tourette, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, anorexia nerviosa, depresión y trastornos del espectro autista. El trastorno del desarrollo pervasivo (PDD) es una clase a modo de ejemplo de trastornos del espectro autista que incluye trastorno autístico, trastorno de Asperger, trastorno desintegrativo infantil (CDD) , trastorno de Rett y PDD no especificado de otra forma (PDD-NOS) . Se conocen en la técnica modelos animales para evaluar la actividad del inhibidor de PI3K-6 y/o ?. Por ejemplo, se describe un modelo de ratón de trastornos PANDAS, por ejemplo, en Yaddanapudi, K. et al. (2010) citado anteriormente; y Hoffman, K.I. et al. (2004) J. Neurosci. 24:1780-1791.
Se proporcionan en el presente documento métodos de uso de compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento para tratar estados patológicos, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades asociadas con funcionamiento incorrecto de uno o más tipos de PI3 cinasa. Por ejemplo, se expone una descripción detallada de estados y trastornos mediados por actividad ????d en Sadu et al., documento WO 01/81346, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines.
En una realización, los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno de inflamación, incluyendo enfermedades autoinmunitarias en un mamífero. En una realización, el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome opsoclono-mioclono (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, pénfigo bulloso cutáneo con formación de ampollas, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como "arteritis de células gigantes") , anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de egener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitíligo y vulvodinia. En otras realizaciones, los trastornos o estados patológicos incluyen trastornos de resorción ósea y trombosis.
La inflamación adquiere muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferativa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerosa.
Los estados inflamatorios a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con acné, anemia (por ejemplo, anemia aplásica, anemia autoinmunitaria hemolítica) , asma, arteritis (por ejemplo, poliarteritis , arteritis temporal, periarteritis nudosa, arteritis de Takayasu) , artritis (por ejemplo, artritis cristalina, osteoartritis , artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter) , espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias , alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatomiositis, diverticulitis , diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2) , un estado cutáneo (por ejemplo, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, prurito (picor)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barre, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, cefaleas (por ejemplo, cefaleas por migraña, cefaleas por tensión) , íleo (por ejemplo, íleo posoperatorio e íleo durante septicemia) , púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa) , trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinófilos (por ejemplo, esofagitis eosinófila, gastritis eosinófila, gastroenteritis eosinófila, colitis eosinófila) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome inflamatorio del intestino (IBS)), lupus, esclerosis múltiple, morfea, miastenia grave, isquemia miocárdica, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis , cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer) , prostatitis, inflamación crónica asociada con lesión por radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, esclerodoma, sarcoidosis, espondiloartopatias, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo de trasplantes, tendinitis, traumatismo o lesión (por ejemplo, quemadura por congelación, irritantes químicos, toxinas, cicatrices, quemaduras, lesión física), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de egener. En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis (por ejemplo, artritis reumatoide) , enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome inflamatorio del intestino, asma, psoriasis, endometriosis , cistitis intersticial y prostatitis. En determinadas realizaciones, el estado inflamatorio es un estado inflamatorio agudo (por ejemplo, inflamación resultante de infección) . En determinadas realizaciones, el estado inflamatorio es un estado inflamatorio crónico (por ejemplo, estados resultantes de asma, artritis y enfermedad inflamatoria del intestino) . Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación asociada con traumatismo y mialgia no inflamatoria .
Los trastornos inmunitarios , tales como trastornos autoinmunitarios, incluyen, pero no se limitan a, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas tales como osteoartritis , lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas , esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombro doloroso agudo, artritis psoriásica y juvenil), asma, aterosclerosis , osteoporosis , bronquitis, tendinitis, bursitis, estado cutáneo (por ejemplo, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, prurito (picor) ) , enuresis, enfermedad eosinófila, trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis , hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinófilos (por ejemplo, esofagitis eosinófila, gastritis eosinófila, gastroenteritis eosinófila, colitis eosinófila) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocitica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome inflamatorio del intestino (IBS) ) , y trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (por ejemplo, íleo, íleo posoperatorio e íleo durante septicemia; enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) ; esofagitis eosinófila, gastroparesia tal como gastroparesia diabética; intolerancias alimentarias y alergias alimentarias y otros trastornos funcionales del intestino, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor torácico no cardiaco (NCCP, incluyendo costocondritis ) ) .
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento que inhibe selectivamente PI3K-5 y/o ??3?-? en comparación con todos los demás tipos de PI3 cinasas. Tal inhibición selectiva de ??3?-d y/o ??3?-? puede ser ventajosa para tratar cualquiera de las enfermedades o los estados descritos en el presente documento. Por ejemplo, sin querer limitarse a una teoría particular, la inhibición selectiva de PI3K-5 puede inhibir respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria o enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada, incluyendo, pero sin limitarse a, asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso o enfermedad de injerto contra huésped. Sin limitarse a una teoría particular, la inhibición selectiva de PI3K-5 puede proporcionar además una reducción en la respuesta inflamatoria o inmunitaria no deseada sin una reducción concomitante en la capacidad para reducir una infección bacteriana, viral y/o fúngica. Sin limitarse a una teoría particular, la inhibición selectiva tanto de PI3K-5 como de ??3?-? puede ser ventajosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el sujeto en un mayor grado que el que se proporcionaría por inhibidores que inhiben selectivamente PI3K-5 o ??3?-? solas. En una realización, uno o más de los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de la producción de anticuerpos específicos de antígeno in vivo en aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7,5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces, o más. En otra realización, uno o más de los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de la producción de IgG3 y/o IgGM específicas de antígeno in vivo en aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 7,5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 25 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 250 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 750 veces o aproximadamente 1000 veces, o más.
En una realización, uno o más de los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces .en la mejora de los síntomas asociados con artritis reumatoide, incluyendo, pero sin limitarse a, una reducción en la hinchazón de las articulaciones, una reducción en los niveles séricos de anticuerpos anti-colágeno y/o una reducción en la patología articular, tal como resorción ósea, daño al cartílago, paño y/o inflamación. En otra realización, los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de la inflamación del tobillo en al menos aproximadamente el 2%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 50% o aproximadamente el 60%, o de aproximadamente 75% a aproximadamente el 90%. En otra realización, los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de la inflamación de la rodilla en al menos aproximadamente el 2%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 50% o aproximadamente el 60%, o de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 90% o más. Todavía en otra realización, los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de los niveles séricos de anticuerpos anti-colágeno tipo II en al menos aproximadamente el 10%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 24%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 86%, aproximadamente el 87% o aproximadamente el 90%, o más. En otra realización, los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de las puntuaciones de histopatología del robillo en aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90%, o más. Todavía en otra realización, los métodos proporcionados en el presente documento son eficaces en la reducción de las puntuaciones de histopatología de la rodilla en aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90%, o más.
En otras realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos de uso de compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento para tratar enfermedades respiratorias, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades que afectan a los lóbulos del pulmón, la cavidad pleural, los tubos bronquiales, la tráquea, las vías respiratorias superiores o los nervios y músculos para la respiración. Por ejemplo, se proporcionan métodos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo COPD. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término paraguas para un grupo de enfermedades de las vías respiratorias que se caracterizan por una limitación u obstrucción del flujo de aire. Estados incluidos en este término paraguas son: bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia .
En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de asma. Además, los compuestos o las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de endotoxemia y septicemia. En una realización, los compuestos o las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . Aún en otra realización, los compuestos o las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de dermatitis atópica o por contacto. La dermatitis por contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria por contacto, dermatitis sistémica' de tipo por contacto, y similares. La dermatitis irritante puede producirse cuando se usa demasiado de una sustancia sobre la piel o cuando la piel es sensible a determinada sustancia. La dermatitis atópica, algunas veces denominada eccema, es una clase de dermatitis, una enfermedad cutánea atópica.
También se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno hiperproliferativo es un síndrome mieloide, un síndrome mielodisplásico (MDS) , una enfermedad mieloproliferativa (MPD) o un trastorno de mastocitos . En algunas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer tal como leucemia mieloide aguda, retinoblastoma, melanoma intraocular o cánceres de timo, de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de piel, de ojo, de cavidad bucal y orofaríngeo, de vejiga, gástrico, de estómago, pancreático, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, del SNC o del SNP, relacionado con SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o cáncer inducido por virus. En algunas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , reestenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) .
También se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, pr'ofármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis , enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eccema y esclerodermia , diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide .
En una realización, los pacientes que pueden tratarse con compuestos proporcionados en el presente documento, o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, según los métodos proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado que tienen psoriasis; reestenosis; aterosclerosis ; BPH; cáncer de mama tal como un carcinoma ductal en tejido ductal en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloidales, carcinomas tubular y cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, incluyendo tumores de ovario epiteliales, tales como adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado desde el ovario al interior de la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer de cuello uterino, tal como adenocarcinoma en el epitelio del cuello uterino incluyendo adenocarcinomas y carcinoma de células escamosas; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático, tal como carcinoma epiteloide en el tejido ductal pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga, tal como un carcinoma de células transicionales en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células transicionales) , tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas 'y cánceres de células pequeñas; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos , leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , mastocitosis, leucemia linfocitica crónica (CLL) , mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS); cáncer de huesos; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , que se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas no diferenciados de células grandes, y cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer de piel tal como carcinoma de células básales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actinica, que es un estado de la piel que algunas veces se desarrolla en carcinoma de células escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (ocular) ; cáncer de hígado primario (cáncer que comienza en el hígado) ; cáncer de riñon; cáncer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma relacionado con el SIDA tal como linfoma difuso de células B grandes, linfoma inmunoblástico de células B y linfoma de células pequeñas no escindidas; sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus incluyendo virus de la hepatitis B (VHB) , virus de la hepatitis C (VHC) y carcinoma hepatocelular; virus linfotrópico humano de tipo 1 (HTLV-1) y leucemia/linforna de células T del adulto; y virus del papiloma humano (VPH) y cáncer de cuello uterino; cánceres del sistema nervioso central (SNC) tales como tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme) , oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (SNP) tales como neuromas acústicos y tumores malignos de vainas de nervios periféricos (MPNST) incluyendo neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor mülleriano mixto maligno; cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo ' tal como cáncer hipofaríngeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaríngeo; cáncer de estómago tal como linfomas, tumores estromales gástricos, y tumores carcinoides; cáncer de testículo tal como tumores de células germinales (GCT) , que incluyen seminomas y distintos de seminomas, y tumores del estroma gonadal, que incluyen tumores de células de Leydig y tumores de células de Sertoli; cáncer de timo tal como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, carcinoides o tumores carcinoides; cáncer rectal y/o cáncer de colon.
En una realización, los pacientes que pueden tratarse con compuestos proporcionados en el presente documento, o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, según los métodos proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado que tienen estados incluyendo, pero sin limitarse a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma) , gammapatia monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma) , cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de la mama, carcinoma papilar de la mama, cáncer mamario, carcinoma medular de la mama) , cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma) , cáncer bronquial, cáncer del cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma del cuello uterino) , coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, cáncer colorectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorectal) , carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple) , cáncer endometrial, cáncer esofágico (por ejemplo, adenocarcinoma del esófago, adenocarcinoma de Barrett) , sarcoma de Ewing, hipereosinofilia familiar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago) , tumor del estroma gastrointestinal (GIST) , cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer bucal (por ejemplo, carcinoma bucal de células escamosas (OSCC) ) , enfermedad de cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu) , hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocitica , cáncer de riñon (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC) , hepatoma maligno) , cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) , cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , adenocarcinoma . del pulmón), leucemia (por ejemplo, leucemia linfocitica aguda (ALL) , que incluye ALL de linaje B y ALL de linaje T, leucemia linfocitica crónica (CLL) , leucemia prolinfocitica (PLL), leucemia de células pilosas (HLL) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) ; linfomas de células T periféricas (PTCL), leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) , linfoma de células T cutáneas (CTCL) , leucemia linfocitica granular grande (LGF) , enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Reed-Stemberg; leucemia mielocitica aguda (AML) , leucemia mielocitica crónica (CML) , leucemia linfocitica crónica (CLL) ) , linfoma (por ejemplo, linfoma de Hodgkin (HL) , linfoma no Hodgkin (NHL) , linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) , linfoma de células del manto (MCL) ) , leiomiosarcoma (LMS) , mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica) , mieloma múltiple (MM) , síndrome mielodisplásico (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia verdadera (PV) , trombocitosis esencial (ET) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , metaplasia mieloide agnogénica (AMM) también conocida como mielofibrosis (MF) , mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocitica crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , síndrome hipereosinofilico (HES) ) , neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis) , cáncer neuroendocrínico (por ejemplo, tumor neuroendocrínico gastroenteropancreático (GEP-NET) , tumor carcinoide) , osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistoadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario) , enfermedad de Paget de la vulva, enfermedad de Paget del pene, adenocarcinoma papilar, cáncer pancreático (por ejemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN) ) , pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata) , rabdomiosarcoma, retinoblastoma, cáncer de la glándula salivar, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC) , queratoacantoma (KA) , melanoma, carcinoma de células básales (BCC) ) , cáncer del intestino delgado (por ejemplo, cáncer del apéndice) , sarcoma de tejido blando (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH) , liposarcoma, tumor maligno de las vainas de nervios periféricos (MPNST) , condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma) , carcinoma de la glándula sebácea, carcinoma de la glándula sudorípara, sinovioma, cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular) , cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar del tiroides, carcinoma tiroideo papilar (PTC), cáncer de tiroides medular) y macroglobulinemia de Waldenstrom.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar un tumor maligno hematológico en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno mieloide. Los tumores malignos mieloides a modo de ejemplo que pueden tratarse usando los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen: leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia mielocítica crónica (CML) ) ; síndromes mielodisplásicos (MDS) (por ejemplo, MDS de grado alto o MDS de grado bajo) ; enfermedad mieloproliferativa (MPD) (por ejemplo, trombocitosis esencial (ET) , mielofibrosis (MF) , policitemia verdadera (PV) o leucemia mielomonocítica crónica (CM L) ) y trastornos de mastocitos.
En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno linfoide, por ejemplo, un linfoma. Los linfomas a modo de ejemplo que pueden tratarse usando los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (por ejemplo, de células B o de células T) , leucemia (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL) o leucemia linfocítica crónica (CLL) ) , y trastornos linfoproliferativos postrasplante (PLD). Los linfomas de células B a modo de ejemplo incluyen: linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto y linfoma no Hodgkin indoloro (iNHL) . Los linfomas de células T a modo de ejemplo incluyen linfoma de células T periféricas (PTCL) y linfoma de células T cutáneas (CTCL) . Las leucemias linfociticas agudas (ALL) a modo de ejemplo incluyen ALL de células T y ALL de células B. Los PLD a modo de ejemplo incluyen mieloma múltiple, PLD de Waldenstrom y PLD amiloide.
En otras realizaciones, los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para prevenir un cáncer mediado por PI3K, en un sujeto que tiene, o tiene riesgo de tener, el cáncer mediado por PI3K. En una realización, los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse como agente quimiopreventivo, por ejemplo, como agente que inhibe, retrasa o invierte el desarrollo de un cáncer mediado por PI3K. Un papel de este tipo está respaldado, al menos en parte, por una extensa cantidad de pruebas que muestran los efectos de agentes antiinflamatorios, tales como inhibidores de COX-2, como agentes quimiopreventivos para reducir o inhibir el desarrollo de un cáncer, incluyendo cáncer de colon, entre otros. Dado que tanto los inhibidores de COX-2 como los inhibidores de PI3K tienen una amplia actividad antiinflamatoria, se espera que la · inhibición de PI3K tenga actividad quimiopreventiva en la reducción o la inhibición del desarrollo de una variedad de cánceres.
En determinadas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una recidiva y/o una recaída de un cáncer mediado por PI3K (por ejemplo, un cáncer mediado por PI3K tal como se describe en el presente documento) en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un inhibidor de PI3K, por ejemplo, uno o más inhibidores de PI3K tal como se describe en el presente documento, en una cantidad suficiente para reducir o inhibir la recidiva o el nuevo crecimiento del tumor o del cáncer en el sujeto. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente que está sometiéndose, o se ha sometido, a terapia contra el cáncer (por ejemplo, tratamiento con otros agentes anticancerigenos , cirugía y/o radiación). El inhibidor de PI3K puede administrarse antes del tratamiento, de manera simultánea con el tratamiento, tras el tratamiento, con otras terapias contra el cáncer; o durante la remisión del cáncer. La inhibición de la recidiva o recaída puede no ser absoluta, siempre que el tratamiento o la prevención retarde (por ejemplo, en una semana, mes, año) la recidiva y/o recaída, o reduzca o retrase el nuevo crecimiento (por ejemplo, en al menos aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50% o más) del cáncer mediado por PI3K (por ejemplo, en comparación con un sujeto no tratado con el inhibidor de PI3K) .
Por tanto, en una realización, se da a conocer un método de ampliación de la supervivencia libre de recidiva en un sujeto con un cáncer que está sometiéndose, o se ha sometido, a terapia contera el cáncer administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K al sujeto. La "supervivencia libre de recidiva", tal como la entienden los expertos en la técnica, es el periodo de tiempo tras un punto específico del tratamiento contra el cáncer durante el cual no hay ninguna recidiva definida clínicamente en el cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3 se administra de manera simultánea con la terapia contra el cáncer. En otras realizaciones, el inhibidor de PI3K se administra secuencialmente (en cualquier orden) con la terapia contra el cáncer. En casos de administración simultánea, el inhibidor de PI3K puede seguir administrándose después de cesar la terapia contra el cáncer. En otras realizaciones, el inhibidor de PI3K se administra después de cesar la terapia contra el cáncer (por ejemplo, sin ningún periodo de solapamiento con el tratamiento contra el cáncer) . El inhibidor de PI3K puede administrarse inmediatamente después de cesar la terapia contra el cáncer, o puede haber un intervalo en el tiempo (por ejemplo, de hasta algunas horas, aproximadamente un dia, aproximadamente una semana, aproximadamente un mes, aproximadamente seis meses, o un año) entre el final de la terapia contra el cáncer y la administración del inhibidor de PI3K. El tratamiento con el inhibidor de PI3K puede continuar mientras se mantenga la supervivencia libre de recidiva (por ejemplo, hasta aproximadamente un dia, aproximadamente una semana, aproximadamente un mes, aproximadamente seis meses, aproximadamente un año, aproximadamente dos años, aproximadamente tres años, aproximadamente cuatro años, aproximadamente cinco años, o más) .
También se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la diabetes en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar el acné. En determinadas realizaciones, el estado inflamatorio y/o trastorno inmunitario es un estado de la piel. En algunas realizaciones, el estado de la piel es prurito (picor), psoriasis, eccema, quemaduras o dermatitis. En determinadas realizaciones, el estado de la piel es psoriasis. En determinadas realizaciones, el estado de la piel es prurito.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de la arteriesclerosis, incluyendo la aterosclerosis . La arteriesclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento de arterias medias o grandes. La aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria debido específicamente a una placa ateromatosa.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo. Los ejemplos de estados cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, reestenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
En determinadas realizaciones, el trastorno inflamatorio y/o el trastorno inmunitario es un trastorno gastrointestinal. En algunas realizaciones, el trastorno gastrointestinal se selecciona de trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinófilos (por ejemplo, esofagitis eosinófila, gastritis eosinófila, gastroenteritis eosinófila, colitis eosinófila) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (por ejemplo, enfermedad Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocitica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis intermedia) y síndrome inflamatorio del intestino (IBS) ) . En determinadas realizaciones, el trastorno gastrointestinal es enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) .
Además, los compuestos descritos en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, pueden usarse para el tratamiento de la glomerulonefritis . La glomerulonefritis es una enfermedad renal iautoinmunitaria primaria o secundaria caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, divididos en glomerulonefritis aguda, subaguda o crónica. Las causas pueden ser infecciosas (patógenos bacterianos, virales o parásitos), autoinmunitarias o paraneoplásicas .
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para el tratamiento de fallo multiorgánico . También se proporcionan en el presente documento compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para el tratamiento de enfermedades hepáticas (incluyendo diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (incluyendo cálculos biliares) , pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un sujeto.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para la prevención de implantación de blastocitos en un sujeto.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para el tratamiento de trastornos que implican agregación de plaquetas o adhesión de plaquetas, incluyendo, pero sin limitarse a, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Bernard-Soulier, trombastenia de Glanzmann, síndrome de Scott, enfermedad de von Willebrand, síndrome de Hermansky-Pudlak y síndrome de plaquetas grises.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para tratar una enfermedad que es una atrofia del músculo esquelético, hipertrofia del esqueleto o muscular. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, para el tratamiento de trastornos que incluyen, pero no se limitan a, cánceres tal como se comentan en el presente documento, trastornos relacionados con trasplante (por ejemplo, reducción de las tasas de rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, etc.), esclerosis muscular (MS), trastornos alérgicos (por ejemplo, artritis, encefalomielitis alérgica) y otros trastornos relacionados con el sistema inmunosupresor , trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes), reducción del espesamiento de la íntima tras lesión vascular, y trastornos de proteínas con plegamiento erróneo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, fibrosis cística, degeneración macular, retinitis pigmentosa y trastornos de priones) (ya que la inhibición de mTOR puede aliviar los efectos de agregados de proteínas con plegamiento erróneo) . Los trastornos también incluyen síndromes de hamartoma, tales como esclerosis tuberosa y enfermedad de Cowden (también denominada síndrome de Cowden y síndrome de hamartoma múltiple) .
En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADE ) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso, miastenia grave, síndrome opsoclono-mioclono (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis , uveorretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, 'epicondilitis , epididimitis , fasciitis, fibr'ositi'sj gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis , rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de rinitis alérgica perenne, mesenteritis , peritonitis, acrodermatitis , angiodermatitis , dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, eritema multiforme, intertrigo, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, alergia cutánea, reacción alérgica/anafilaxia grave, granulomatosis alérgica, granulomatosis de Wegener, conjuntivitis alérgica, coriorretinitis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis ' infecciosa, queratoconjuntivitis, oftalmía nenonatal, tracoma, uveitis, inflamación ocular, blefaroconjuntivitis, mastitis, gingivitis, pericoronitis , faringitis, rinofaringitis , sialadenitis , inflamación del sistema musculoesquelético, enfermedad de Still de aparición en el adulto, enfermedad de Behcet, bursitis, condrocalcinosis, dactilitis, síndrome de Felty, gota, artritis infecciosa, enfermedad de Lyme, osteoartritis inflamatoria, periartritis, síndrome de Reiter, infección por virus del río Ross, síndrome de dificultad respiratoria agudo, bronquitis aguda, sinusitis aguda, rinitis alérgica, asma, asma resistente intenso, faringitis, pleuresía, rinofaringitis, rinitis alérgica estacional, sinusitis, estado asmático, traqueobronquitis , rinitis, serositis, meningitis, neuromielitis óptica, infección por poliovirus, síndrome de Alport, balanitis, epididimitis, epidídimo orquitis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulonefritis , nefropatía de IgA (enfermedad de Berger) , "orquitis, parametritis , enfermedad inflamatoria de la pelvis, prostatitis, pielitis, pielocistitis, pielonefritis , granulomatosis de Wegener, hiperuricemia, aortitis, arteritis, quilopericarditis , síndrome de Dressler, endoarteritis , endocarditis, arteritis temporal extracraneal , arteritis asociada con el VIH, arteritis temporal intracraneal, enfermedad de Kawasaki, linfangioflebitis , enfermedad de Mondor, periarteritis o pericarditis .
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se usan para el tratamiento de hepatitis autoinmunitaria , yeyunitis, mesenteritis, mucositis, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis no viral, pancreatitis autoinmunitaria, perihepatitis , peritonitis, pouchitis, proctitis, colitis pseudomembranosa, rectosigmoiditis, salpingoperitonitis, sigmoiditis , esteatohepatitis, colitis ulcerosa, síndrome de Churg Strauss, proctitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, inflamación gastrointestinal, enterocolitis aguda, anusitis, necrosis de Balser, colecistitis, colitis, enfermedad de Crohn, diverticulitis, enteritis, enterocolitis, enterohepatitis , esofagitis eosinófila, esofagitis, gastritis, enteritis hemorrágica, hepatitis, infección por virus de la hepatitis, hepatocolangitis, gastritis hipertrófica, ileitis, ileocecitis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, lupus (cutáneo/sistémico/nefritis) , SIDA, agammaglobulinemia, complejo relacionado con el SIDA, enfermedad de Bruton, síndrome de Chediak Higashi, inmunodeficiencia variable común, síndrome de DiGeorge, disgammaglobulinemia, deficiencia de inmunoglobulinas, síndrome de Job, síndrome de Nezelof, trastorno bactericida de fagocitos, síndrome de iskott Aldrich, asplenia, elefantiasis, hiperesplenismo, enfermedad de Kawasaki, linfadenopatía, linfedema, linfocele, síndrome de Nonne Milroy Meige, enfermedad del bazo, esplenomegalia, timoma, enfermedad del timo, perivasculitis, ' flebitis, pleuropericarditis, poliarteritis nudosa, vasculitis, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, tromboangiitis , tromboangiitis obliterante, tromboendocarditis , tromboflebitis o COPD.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria en un sujeto que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria incluye asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, lupus y esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria incluye: púrpura trom ocitopénica idiopática anemia, por ejemplo, anemia aplásica; lupus, por ejemplo, lupus eritematoso cutáneo; y pénfigo, por ejemplo, pénfigo bulloso cutáneo con formación de ampollas.
También se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o a sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato, o derivado del mismo. Ejemplos de cardiovascular condiciones incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, reestenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para alterar la función de un leucocito o alterar una función de un osteoclasto. En una realización, el método comprende poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de alteración de la función de un compuesto proporcionado en el presente documento.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar una enfermedad oftálmica mediante la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento al ojo de un sujeto.
V. TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN En el presente documento también se proporcionan métodos para terapias de combinación en las que se usa un agente que se sabe que modula otras rutas, u otros componentes de la misma ruta, o incluso conjuntos solapantes de enzimas diana, en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, tal terapia incluye, pero no se limita a, la combinación del compuesto objeto con agentes quimioterápicos , anticuerpos terapéuticos y tratamiento por radiación, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.
En una realización, los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento pueden presentar eficacia sinérgica o aditiva cuando se administran en combinación con agentes que inhiben la actividad o producción de IgE. Tal combinación puede reducir el efecto indeseado de alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de ??3?d, si se produce tal efecto. En algunas realizaciones, esto puede ser particularmente útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios (AIID) tales como artritis reumatoide. Adicionalmente, sin limitarse a ninguna teoría particular, la administración de inhibidores de ??3?d o ??3?d/? proporcionados en el presente documento en combinación con inhibidores de mTOR también puede mostrar sinergia mediante potenciación de la inhibición de la ruta de PI3K.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un tratamiento de combinación de una enfermedad asociada con PI3K5 que comprende administrar a un sujeto un inhibidor de PI3K5 y un agente que inhibe la actividad o producción de IgE. Otros inhibidores de ??3?d a modo de ejemplo pueden aplicarse y se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 6.800.620, incorporada como referencia. En algunas realizaciones, tal tratamiento de combinación es particularmente útil para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (AIID), incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide.
En la técnica se conocen agentes que inhiben la producción de IgE, e incluyen, pero no se limitan a, uno o más de TEI-9874, ácido 2- ( 4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida ) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de T0RC2, y cualquier otro compuesto que inhiba mTORCl y mT0RC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE, tales como, por ejemplo, omalizumab y TNX-901.
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias , los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con fármacos recetados comúnmente, incluyendo, pero sin limitarse a, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento pueden administrarse en combinación con fármacos recetados . comúnmente, incluyendo, pero sin limitarse a, Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.
En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formularse o administrarse junto con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de estados inflamatorios, tales como encefalomielitis , asma, y las demás enfermedades descritas en el presente documento. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , por ejemplo, ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; y tolmetina. En algunas realizaciones, se usan corticosteroides para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmunitario. Por ejemplo, un fármaco recetado comúnmente de este tipo es la prednisona. La clorquina (Aralen®) o la hidroxicloroquina (Plaquenil®) también pueden ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Con frecuencia se recetan para síntomas cutáneos y de las articulaciones de lupus. La azatioprina (Imuran) y la ciclofosfamida (CYTOXAN™) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmunitario. Otros agentes, por ejemplo, metotrexato y ciclosporina , pueden usarse para controlar los síntomas del lupus. Se emplean anticoagulantes para prevenir que la sangre se coagule rápidamente. Por ejemplo, varían entre la aspirina a dosis muy baja que evita que las plaquetas se adhieran y la heparina/cumarina . Otros compuestos usados en el tratamiento de lupus incluyen belimumab (Benlysta®) .
En otra realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anticancerígeno (por ejemplo, un agente bioterápico o quimioterápico) . Actualmente se conocen muchos agentes quimioterápicos en la técnica y pueden usarse en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento. Otras terapias contra el cáncer, que también pueden usarse en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, cirugía, tratamientos quirúrgicos y terapia por radiación.
En algunas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la ' respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de "la angiogénesis y antiandrógenos . Los ejemplos no limitativos de agentes anticancerígenos incluyen, por ejemplo, agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas tales como Gleevec® (mesilato de imatinib) , Velcade® (bortezomib) , CASODEX™ (bicalutamida) , Iressa™ (gefitinib) y adriamicina así como una gran cantidad de agentes quimioterápicos. Los ejemplos no limitativos de agentes quimioterápicos incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™) ; sulfonatos de alquilo as busulfano, improsulfano y piposul fano ; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfaoramida y trimetilolomelamina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, CASODEX™, cromomicinas, dactinomicina , daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida , mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina ; fenamet; pirarubicina; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida ; procarbazina; PSK.R™.; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 , 2 ' , 2"-triclorotrietilamina ; uretano; vindesina; dacarbazina manomustina; mitobronitol; mitolactol ; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("Ara-C") ; ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; ácido retinoico; esperamicinas ; y capecitabina; y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterápicos adecuados agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormonas sobre tumores tales como antiestrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifén (Novaldex™) , raloxifeno, (5) -imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifén, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) ; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; Xeloda®; ibandronato; camptotecina 11 (CPT-11) ; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; y difluorometilornitina (DMFO) . En algunas realizaciones, los compuestos o la composición farmacéutica proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con fármacos anticancerigenos recetados comúnmente, tales como, por ejemplo, Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®.
Ejemplos no limitativos son agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptidicas que incluyen ABVD, avicina, abagovomab, acridina, carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehido tiosemicarbazona, amonafida, antracenediona, inmunotoxinas anti-CD22, agente antineoplásico , hierbas antitumorigénicas , Apaziquone®, atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia) , caliculina, crizotinib, agentes antineoplásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulvén, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, papaya, pixantrona, inhibidor de proteasoma, rebeccamicina, resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, Temodar®, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris (2-cloroetil) amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 y zosuquidar.
En algunas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona de inhibidores de la ruta Hedgehog incluyendo, pero sin limitarse a IPI-926 (véase la patente estadounidense 7.812.164) . Otros inhibidores de la ruta Hedgehog adecuados incluyen, por ejemplo, los descritos y dados a conocer en la patente estadounidense 7.230.004, publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2008/0293754, publicación de solicitud de patente estadounidense n.° '2008/0287420 y publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2008/0293755, las descripciones completas de las cuales se incorporan como referencia en el presente documento. Los ejemplos de otros inhibidores de la ruta Hedgehog adecuados incluyen los descritos en la publicaciones de solicitud de patente estadounidense n.os US 2002/0006931, US 2007/0021493 y US 2007/0060546, y publicaciones de solicitud internacional n.os WO 2001/19800, O 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 y WO 2008/131354. Los ejemplos adicionales de inhibidores de la ruta Hedgehog incluyen, pero no se limitan a, GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito, por ejemplo, en Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361(12) : 1164-72; Robarge K.D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19 (19) : 5576-81 ; Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress : 1-3 (10, 1126/science.1179386) ; Rudin, C. et al. (2009) New England J de Medicine 361-366 (10, 1056/nejma0902903) ; BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito, por ejemplo, en Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:15s (sup.; resumen 2501); y National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT006701891; LDE-225 descrito, por ejemplo, en Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1(3): 130-134; LEQ-506 descrito, por ejemplo, en National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT01106508; PF-04449913 descrito, por ejemplo, en National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT00953758; antagonistas de la ruta Hedgehog dados a conocer en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2010/0286114; SMOÍ2-17 descrito, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descrito, por ejemplo, en Rominger C. . et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329 (3) : 995-1005; l-piperazinil-4-arilftalazinas o análogos de las mismas, descritas en Lucas B.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20 (12) :3618-22.
Otros agentes quimioterápicos incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifén, raloxifeno, y megestrol) , agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolide) , antiandrógenos (por ejemplo, flutamida y bicalutamida) , terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA) , ftalocianina , fotosensibilizante Pc4 y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) ) , mostazas nitrogenadas (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y melfalán) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU) ) , sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán y treosulfán) , triazenos (por ejemplo, dacarbazina, temozolomida) , compuestos que contienen platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) , alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina) , taxoides (por ejemplo, paclitaxel o un equivalente a paclitaxel tal como paclitaxel unido a albúmina nanoparticulada (Abraxane) , paclitaxel unido a ácido docosahexanoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin®) , paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX™) , el profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel) , paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido de reconocimiento de erbB2, EC-1) y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo, succinato de 2' -paclitaxel-metilo y 2-glucopiranosilo; · docetaxel, Taxol) , epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C) , antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato) , inhibidores de I P deshidrogenase (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR) , inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea y deferoxamina) , análogos de uracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU) , floxuridiña, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina) , análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C) , arabinósido de citosina y fludarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina) , análogos de vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (por ejemplo, lovastatina) , neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, ión l-metil-4-fenilpiridinio) , inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina) , actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina) , bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina) , antraciclina (por ejemplo, daunorubicina , doxorubicina, doxorubicina liposomial pegilada, idarubicina, epirubicina, pirarubicina, zorubicina, mitoxantrona) , inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamilo) , inhibidores de Ca2+ ATPasa (por ejemplo, tapsigargina) , imatinib, talidomida, lenalidomida, por ejemplo inhibidores de cinasas (por ejemplo, axitinib (AG013736) , bosutinib (SKI-606) , cediranib (RECENTIN™, AZD2171) , dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib ( ARCEVA®) , gefitinib (IRESSA®) , imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571) , lapatinib (TYKERB®, TYVERB®) , lestaurtinib (CEP-701) , neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®) , semaxanib (semaxinib, SU5416) , sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®) , vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474) , vatalanib (PTK787, PTK/ZK) , trastuzumab (HERCEPTIN®) , bevacizumab (AVASTIN®) , rituximab (RITUXAN®) , cetuximab (ERBITUX®) , panitumumab (VECTIBIX®) , ranibizumab (Lucentis®) , nilotinib (TASIGNA®) , sorafenib (NEXAVAR®) , everolimus (AFINITOR®) , alemtuzumab (CAMPATH®) , gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®) , temsirolimus (TORISEL®) , ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM) , SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®) , AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951) , OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647 y/o XL228) , inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib (Velcade®) , inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779) , everolimus (RÁD-001) , ridaforolimus, AP23573 (Ariad) , AZD8055 (AstraZeneca) , BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis) , XL765 (Sanofi Aventis) , PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech) , SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersén, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalán, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina y hexametil-melamina.
Los agentes bioterápicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ínterferones , citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón ?) , vacunas, factores de crecimiento hematopoyético, seroterapia monoclonal, agentes inmunoestimulantes y/o inmunomoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6 ó 12) , factores de crecimiento de células inmunitarias (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, Herceptin® (trastuzumab) , T-DM1, AVASTIN® (bevacizumab) , ERBITUX® (cetuximab) , Vectibix® (panitumumab) , Rituxan® (rituximab) y Bexxar® ( tositumomab) ) .
En algunas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona de inhibidores de HSP90. El inhibidor de HSP90 puede ser un derivado de geldanamicina, por ejemplo, un inhibidor de HSP90 de benzoquinona o higroquinona ansamicina (por ejemplo, IPI-493 y/o IPI-504) . Los ejemplos no limitativos de inhibidores de HSP90 incluyen IPI-493, IPI-504, 17-AAG (también conocido como tanespimicina o CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (también conocido como VER-49009) , SNX-5422, STA-9090 , AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, macbecina (por ejemplo, macbecina I, macbecina II), CCT-018159, CCT-129397, PU-H71, o PF-04928473 (SNX-2112) .
En algunas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona de inhibidores de PI3K (por ejemplo, incluyendo los inhibidores de PI3K dados a conocer en el presente documento y los inhibidores de PI3K no dados a conocer en el presente documento) . En alguna realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de las iso'formas delta y gamma de PI3K. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma alfa de PI3K. En otras realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de una o más de las isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K. Se describen inhibidores de PI3K a modo de ejemplo que pueden usarse en combinación, por ejemplo, en los documentos WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310 y US 2011/0046165.
Inhibidores de PI3K adicionales que pueden usarse en combinación con las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, y un inhibidor de PI3K doble (por ejemplo, Novartis BEZ235) . En una realización, el inhibidor de PI3K es una isoquinolinona .
También se proporciona en el presente documento un método para usar los compuestos tal como se dan a conocer en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento en combinación con terapia por radiación en la inhibición del crecimiento celular anómalo o el tratamiento de trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En la técnica se conocen técnicas para administrar terapia por radiación, y estas técnicas pueden usarse en la terapia de combinación descrita en el presente documento. En tal terapia de combinación, el compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse tal como se describe en el presente documento.
En una realización, puede administrarse terapia por radiación mediante uno de varios métodos, o una combinación de métodos, incluyendo, sin limitación, terapia por haz externo, terapia por radiación interna, radiación por implante, radiocirugía estereotáctica, terapia por radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la terapia por radiación suministrada mediante un material radiactivo confinado espacialmente insertado en el organismo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad tisular proliferativa . Se pretende que el término incluya, sin limitación, la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radiactivos de Lu) . Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular descritas en el presente documento incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169 o Ir-192 como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma, u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido preparado a partir de cualquier disolución de radionúclido (s) , por ejemplo, una disolución de 1-125 o 1-131, o puede producirse un fluido radiactivo usando una suspensión espesa de un fluido adecuado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198 o Y-90. Además, el/los radionúclido (s) puede (n) realizarse en un gel o en microesferas radiactivas.
Sin limitarse a ninguna teoría, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden hacer que células anómalas se vuelvan más sensibles al tratamiento con radiación para fines de destruir y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, se proporciona en el presente documento un método para sensibilizar células anómalas en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento, o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable' del mismo, cantidad que es eficaz en la sensibilización de células anómalas al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede determinarse según los medios para determinar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en el presente documento.
En una realización, los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis , inhibidores de transducción de señales, agentes antiproliferativos, inhibidores de la glicólisis o inhibidores de autofagia.
En una realización, pueden usarse agentes antiangiogénesis , tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2) , inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), junto con un compuesto proporcionado en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-11 útiles incluyen Celebrex® (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz, por ejemplo, en los documentos WO 96/33172, WO 96/27583, solicitud de patente europea n.° 97304971,1, solicitud de patente europea n.° 99308617,2, documentos WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33763, WO 98/30566, publicación de patente europea 606.046, publicación de patente europea 931.788, documentos WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/ 01113 , solicitud de patente europea n.° 99302232,1, solicitud de patente de Gran Bretaña n.° 9912961,1, patente estadounidense 7.030.242, patente estadounidense 5.863.949, patente estadounidense 5.861.510 y publicación de patente europea 780.386, todos los cuales se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. En ' una realización, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad de inhibición de MMP-1, o son los que inhiben selectivamente MMP-2 "y/o MMP-9 con respecto a otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13) . Algunos ejemplos no limitativos de inhibidores de MMP útiles en la presente descripción son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
Los inhibidores de autofagia incluyen, pero no se limitan a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™) , bafilomicina Al, 5-amino-4-imidazol-carboxamida-ribósido (AICAR) , ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de autofagia que inhiben las proteina fosfatasas de tipo 2A o tipo 1, análogos de AMPc, y fármacos que aumentan los niveles de AMPc tales como adenosina, LY204002, ?ß-mercaptopurina-ribósido, y vinblastina. Además, también pueden usarse moléculas antisentido o ARNip que inhibe la expresión de proteínas incluyendo, pero sin limitarse a, ATG5 (que está implicada en la autofagia) .
También se proporciona en el presente documento un método de, y una composición farmacéutica para el, tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más segundo(s) agente (s) terapéutico (s) útil (es) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, agentes antitrombóticos, por ejemplo, prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos, por ejemplo, estreptocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno tisular (TPA) y complejo activador de plasminógeno anisoilado-estreptocinasa (APSAC) , agentes antiplaquetas, por ejemplo, ácido acetilsalicílico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatadores, por ejemplo, nitratos, fármacos bloqueadores de los canales de calcio, agentes antiproliferativos , por ejemplo, colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento tales como interleucinas , factor de crecimiento de transformación beta y congéneres de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, tanto esteroideos como no esteroideos, y otros agentes que pueden modular el tono de los vasos, la función, la arteriesclerosis, y la respuesta de cicatrización a una lesión en un vaso o un órgano tras la intervención. En una realización, puede usarse un recubrimiento para realizar al suministro terapéutico localmente dentro de la pared del vaso. En una realización, también pueden incluirse antibióticos en combinaciones o recubrimientos proporcionados en el presente documento. En una realización, mediante incorporación de un agente activo en un polímero hinchable, el agente activo puede liberarse tras hincharse el polímero.
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse o administrarse junto con barreras tisulares líquidas o sólidas también conocidas como lubricantes. Los ejemplos de barreras tisulares incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos, poliglicanos, Seprafilm, Interceed y ácido hialurónico .
En una realización, los medicamentos que pueden administrarse junto con los compuestos descritos en el presente documento incluyen fármacos adecuados que pueden administrarse mediante inhalación, por · ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromilo; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas , tetraciclinas o pentamidina; antihistamínicos , por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triamcinolona acetónido o fluticasona; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol , fenilefrina, fenilpropanólamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-) -4-amino-3, 5-dicloro-a- [ [ [6- [2- (2-piridinil ) etoxi] hexil] -amino] metil ] bencenometanol ; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos por ejemplo, ipratropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón. En una realización, quedará claro para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden usarse en una forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o de amina o como sales de adición de ácido) o como esteres (por ejemplo, ésteres alquilicos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento .
Otros agentes terapéuticos a modo de ejemplo útiles para una terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, agentes tal como se describen en el presente documento, terapia por radiación, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucémicos orales, y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan a la calcificación y al recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos ; agentes anticolinesterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o los ganglios autonómicos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos , y agonistas o antagonistas de receptores adrenérgicos ; y agonistas y antagonistas de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) .
En una realización, los agentes terapéuticos también pueden incluir uno o más agentes para el dolor y la inflamación, tales como, por ejemplo, histamina y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) , sustancias lipídicas que se generan mediante biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de membrana, eicosanoides , prostaglandinas , tromboxanos, leukotrienos , aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgésicos-antipiréticos , agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos , inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citocinas que median interacciones implicadas en respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas ß-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides , metilxantinas, bloqueadores de los canales de sodio, agonistas de receptores de opioides, bloqueadores de canales de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.
En una realización, agentes terapéuticos adicionales contemplados en el presente documento incluyen agentes diuréticos, vasopresina, agentes que afectan a la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia de miocardio, agentes antihipertensores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de receptores ß-adrenérgicos , agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia .
En una realización, otros agentes terapéuticos contemplados en el presente documento incluyen fármacos usados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados en el síndrome del intestino irritable, agentes usados para diarrea, agentes usados para el estreñimiento, agentes usados para la enfermedad inflamatoria del intestino, agentes usados para la enfermedad biliar, agentes usados para la enfermedad pancreática, agentes terapéuticos usados para tratar infecciones por protozoos, fármacos usados para tratar la malaria, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis , tripanosomiasis y/o leishmaniasis , y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiasis . En una realización, otros agentes terapéuticos incluyen agentes antimicrobianos, sulfonamidas , trimetoprim-sulfametoxazol-quinolonas , y agentes para infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas , y otros, antibióticos de beta-lactama, un agente que comprende un aminoglicósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, fármacos usados en la quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad de complejo de Mycobacterium avium, y lepra, agentes antifúngicos, y agentes antivirales incluyendo agentes no retrovirales y agentes antirretrovirales .
En una realización, los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos antirreceptores por ejemplo anticuerpos frente a cinasas (cetuximab, panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos anti-CD20 (rituximab, tositumomab) , y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
En otras realizaciones, se contemplan agentes terapéuticos usados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores , tolerógenos e inmunoestimulantes, por los métodos proporcionados en el presente documento. En realizaciones adicionales, se contemplan agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales, vitaminas, anticoagulantes, trombolíticos y fármacos antiplaquetas por los métodos proporcionados en el presente documento.
En una realización, para tratar el carcinoma renal, puede combinarse un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o composiciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, con sorafenib y/o Avastin. Para tratar un trastorno endometrial, puede combinarse un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento con doxorubincina , Taxotere (Taxol) y/o cisplatino (carboplatino) . Para tratar cáncer de ovario, puede combinarse un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento con cisplatino (carboplatino) , Taxotere, doxorubincina, topotecán y/o tamoxifén. Para tratar cáncer de mama, puede combinarse un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento con Taxotere (Taxol®) , gemcitabina (capecitabina) , tamoxifén, letrozol, Tarceva®, lapatinib, PD0325901, Avastin®, Herceptin®, OSI-906 y/o OSI-930. Para tratar cáncer de pulmón, puede combinarse un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento con Taxotere (Taxol) , gemcitabina, cisplatino, pemetrexed, Tarceva®, PD0325901 y/o Avastin®.
En una realización, pueden encontrarse agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con un compuesto objeto en "The Pharmacological Basis of Therapeutics" undécima edición, de Goodman y Gilman; o el Physician's Desk Reference, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con los agentes dados a conocer en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo del estado que esté tratándose. Por tanto, en algunas realizaciones los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán conjuntamente con otros agentes tal como se describen en el presente documento. Cuando se usan en terapia de combinación, los compuestos descritos en' el presente documento pueden administrarse con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, la administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y la administración separada. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes adicionales descritos en el presente documento pueden formularse juntos en la misma forma farmacéutica y administrarse de manera simultánea. Alternativamente, un compuesto proporcionado en el presente documento y cualquiera de los agentes adicionales descritos en el presente documento pueden administrarse simultáneamente, estando el compuesto y el/los agente (s) presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse antes o después de la administración de cualquiera de los agentes adicionales descritos en el presente documento. En un protocolo de administración separada, pueden administrarse un compuesto proporcionado en el presente documento y cualquiera de los agentes adicionales descritos en el presente documento separados algunos minutos, o separados algunas horas, o separados algunos días.
Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuación ilustran adicionalmente y muestran a modo de ejemplo los compuestos, los polimorfos y las composiciones proporcionados en el presente documento y métodos de preparación de tales compuestos, polimorfos y composiciones. Debe entenderse que el alcance de la presente descripción no se limita de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Pueden obtenerse enantiómeros/diastereómeros individuales mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
INCORPORACIÓN COMO REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en el presente documento como referencia en la misma medida que si se indicara de manera especifica e individual que cada publicación, patente o solicitud de patente individual se incorpora como referencia. En caso de conflicto, primará la presente solicitud, incluyendo cualquier definición' en el presente documento.
EJEMPLOS Ejemplos químicos A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica, generalmente dentro de un intervalo de temperatura de desde -10°C hasta 200°C. Además, excepto que se especifique lo contrario, se pretende que los tiempos y condiciones de reacción sean aproximados, por ejemplo, teniendo lugar a aproximadamente presión atmosférica dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 110°C a lo largo de un periodo que es, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones que se dejan transcurrir durante la noche en algunas realizaciones pueden llevar como promedio un periodo de aproximadamente 16 horas. Tal como se usa en el presente documento, el término "volumen" o "vol." se refiere a 1 litro de disolvente por kilogramo de reactivo limitante.
El aislamiento y la purificación de las entidades químicas y productos intermedios descritos en el presente documento pueden efectuarse, opcionalmente, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina o cromatografía en capa gruesa, o una combinación de éstos procedimientos. Se facilitan ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados haciendo referencia a los ejemplos a continuación en el presente documento. Sin embargo, también pueden usarse otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes .
En algunas realizaciones, los isómeros (R) y (S) de los compuestos a modo de ejemplo no limitativos, si están presentes, pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido por separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice, con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Alternativamente, puede sintetizarse un enantiómero específico mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar las sales de adición de ácido correspondientes. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto opcionalmente con una base farmacéuticamente aceptable para formar las sales de adición básicas correspondientes.
En algunas realizaciones, los compuestos dados a conocer pueden sintetizarse en general mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles en la síntesis de estas entidades químicas son tanto fácilmente evidentes como accesibles para los expertos en la técnica relevante, basándose en la presente descripción. Muchos de los compuestos de partida opcionalmente sustituidos y otros reactivos están disponibles comercialmente , por ejemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) o pueden prepararse fácilmente por los expertos en la técnica usando metodología sintética empleada comúnmente.
La descripción a continuación se ofrece para ilustrar determinados de los diversos métodos disponibles para su uso en la preparación de los compuestos dados a conocer y no se pretende que limite el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que pueden usarse en la preparación de los compuestos proporcionados en el presente documento.
Los polimorfos obtenidos según los métodos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante cualquier metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, los polimorfos obtenidos según los métodos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante difracción de rayos X de polvo (XRPD) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) , análisis termogravimétrico (TGA) , sorción dinámica de vapor (DVS) , microscopía de platina caliente, microscopía óptica, análisis de Karl Fischer, punto de fusión, espectroscopia (por ejemplo, Raman, resonancia magnética nuclear en estado sólido (R Nes) , resonancia magnética nuclear en estado líquido (XH- y 13C-RMN) y FT-IR) , estabilidad térmica, estabilidad en molienda y solubilidad, entre otros .
XRPD Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) . Las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, del procedimiento del montaje de la muestra y del instrumento particular empleado, entre otros parámetros. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar a los 20 valores de pico. Por tanto, en determinadas realizaciones, las asignaciones de pico de XRPD pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2 grados theta o más, denominado en el presente documento " (± 0,2°) ".
Se recogieron los patrones de XRPD para cada una de las formas A-J y la forma amorfa del compuesto de fórmula (I) con un difractómetro CubiX XPert PRO PD de PANalytical que usa un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente de enfoque fino, largo Optix. Se usó un espejo de múltiples capas graduado elípticamente para enfocar rayos X de Cu Ka a través de la muestra y sobre el detector. Se colocaron las muestras sobre ultra-micro-portamuestras de retorno cero de Si. Se realizaron los análisis usando una anchura irradiada de 10 mm y se fijaron los siguientes parámetros en el hardware/software: Tubo de rayos X: Cu Ka, 45 kV, 40 mA Detector : X' Celerator Rendijas : Rendija primaria ASS: Fijada a Io Rendija de divergencia (Prog) Automática - longitud irradiada de 5 mm Rendijas Soller: 0,02 radianes Rendija de dispersión (PASS) : Automática - longitud observada de 5 mm Barrido Intervalo de barrido: 3,0-45,0° Modo de barrido: Continuo Tamaño de incremento: 0,03° Tiempo por incremento: 10 s Longitud activa: 2,54° DSC Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante un termograma de colorímetro diferencial de barrido (DSC) característico. Para DSC, se conoce en la técnica que las temperaturas pico observadas dependerán de la tasa de cambio de temperatura, de la técnica de preparación de la muestra y del instrumento particular empleado, entre otros parámetros. Por tanto, los valores pico en los termogramas de DSC notificados en el presente documento pueden variar en de más o menos aproximadamente 2°C, más o menos aproximadamente 3°C, más o menos aproximadamente 4°C, más o menos aproximadamente 5°C, más o menos aproximadamente 6°C, a más o menos aproximadamente 7°C, o más. Para algunas formas de polimorfo, se realizó el análisis de DSC en más de una muestra, lo que ilustra la variabilidad conocida en la posición del pico, por ejemplo, debido a los factores mencionados anteriormente. Las diferencias posicionales de pico observadas coinciden con la previsión de los expertos en la técnica como indicativo de diferentes muestras de una única forma de polimorfo de un compuesto de fórmula (I) .
Las impurezas en una muestra también pueden afectar a los picos observados en cualquier termograma de DSC dado. En algunas realizaciones, una o más entidades químicas que no son el polimorfo de un compuesto de fórmula (I) en una muestra que está analizándose mediante DSC pueden dar como resultado uno o más picos a una temperatura inferior que el/los pico(s) asociado (s) con la temperatura de transición de un polimorfo dado tal como se da a conocer en el presente documento.
Los análisis de DSC se realizaron usando un calorímetro diferencial de barrido ettler 822e. Se pesaron las muestras en una cubeta de aluminio, se cubrieron con una tapa perforada y luego se engarzaron. Las condiciones de análisis generales fueron de aproximadamente 30°C a aproximadamente 300°C-aproximadamente 350°C en un incremento de aproximadamente 10°C/min. Se utilizaron varias tasas de incremento adicionales como parte de la investigación en la forma B de alta fusión, incluyendo aproximadamente 2°C/min., aproximadamente 5°C/min., y aproximadamente 20°C/min. Se analizaron las muestras en múltiples tasas de incremento para medir las transiciones térmicas y cinéticas observadas .
También se realizaron experimentos de mantenimiento isotérmico utilizando la DSC. Se colocaron las muestras en incrementos de aproximadamente 10°C/min. para la temperatura (de aproximadamente 100°C a aproximadamente 250°C) y se mantuvieron durante aproximadamente cinco minutos a esa temperatura antes del enfriamiento rápido hasta temperatura ambiente. En estos casos, se analizaron entonces las muestras mediante XRPD o se volvieron a analizar mediante análisis de DSC.
TGA Una forma polimórfica proporcionada en el presente documento puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del de un material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico puede medirse en el laboratorio mediante análisis termogravimétrico (TGA) que puede usarse para distinguir algunas formas polimórficas de otras. En una realización, un polimorfo tal como se da a conocer en el presente documento puede caracterizarse mediante análisis termogravimétrico.
Se realizaron análisis de TGA usando un analizador termogravimétrico SDTA/TGA 851e de Mettler. Se pesaron las muestras en un crisol de aluminio y se analizaron desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 230 °C y a una tasa de incremento de aproximadamente 10°C/min.
DVS Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante análisis de sorción de humedad. Este análisis se realizó usando un instrumento de sorción de humedad IGAsorp de Hiden. Los experimentos de sorción de humedad se llevaron a cabo a aproximadamente 25°C realizando un barrido de adsorción desde aproximadamente el 40% hasta aproximadamente el 90% de HR en incrementos de aproximadamente el 10% de HR y un barrido de desorción desde aproximadamente el 85% hasta . aproximadamente el 0% de HR en decrementos de aproximadamente -10% de HR. Se realizó un segundo barrido de adsorción desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40% de HR para determinar la captación de humedad desde un estado seco hasta la humedad de partida. Se dejó que las muestras se equilibraran durante aproximadamente cuatro horas en cada punto o hasta que se alcanzó un peso asintótico. Tras el barrido de sorción isotérmico, se secaron las muestras durante aproximadamente una hora a temperatura elevada (aproximadamente 60°C) para obtener el peso seco. Se realizó el análisis de XRPD en el material tras la sorción de humedad para determinar la forma sólida .
Microscopía óptica Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante microscopía, tal como microscopía óptica. El análisis de microscopía óptica se realizó usando un microscopio polarizado DMRB de Leica. Se examinaron las muestras con un microscopio de luz polarizada con una cámara digital (resolución de 1600 ? 1200) . Se dispersaron pequeñas cantidades de muestras en aceite mineral sobre un portaobjetos de vidrio con cubreobjetos y se visualizaron con un aumento de lOOx.
Análisis de Karl Fischer Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante análisis de Karl Fischer para determinar el contenido en agua. El análisis de Karl Fischer se realizó usando un voltámetro 756 KF de Metrohm. Se realizó titulación de Karl Fisher añadiendo material suficiente para obtener 50 µ? de agua, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de muestra, a un reactivo Coulomat AD.
Espectroscopia de Raman Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante espectroscopia de Raman. Se realizó análisis de espectroscopia de Raman usando un instrumento RamanRXNl de Kaiser con las muestras en un pocilio de vidrio. Se recogieron los espectros de Raman usando un macroscopio PhAT a una frecuencia de irradiación de aproximadamente 785 nm y un tamaño de punto de aproximadamente 1,2 mm. Se analizaron las muestras usando acumulaciones de 12 a 16 con un tiempo de exposición de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 segundos y utilizando filtración de rayo cósmico. Se procesaron los datos mediante la sustracción de fondo de un pocilio vacio recogido en las mismas condiciones. Se realizó un ajuste y corrección con respecto al nivel inicial para obtener datos interpretables cuando fue necesario.
FT-IR Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante espectroscopia FT-IR. Se realizó espectroscopia FT-IR usando un espectrómetro infrarrojo o bien Nicolet Nexus 470 o bien Avatar 370 y el software OMNIC. Se analizaron las muestras usando un accesorio de reflexión total atenuada (ATR) de diamante. Se aplicó una muestra de compuesto a la superficie de cristal de diamante y se ajustó el botón de ATR para aplicar la presión apropiada. Entonces se adquirió el espectro y se analizó usando el software OMNIC. Las preparaciones de muestra alternativas incluyen células en disolución, mantillos, películas finas y discos prensados, tales como los compuestos por KB, tal como se conoce en la técnica.
RMN .Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden caracterizarse mediante resonancia magnética nuclear (RMN) . Se obtuvieron espectros de RMN usando un dispositivo AVANCE de 500 MHz de Bruker con un instrumento de sonda BBO de 5 mm. Se disolvieron las muestras (de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg) en DMSO-d6 con tetrametilsilano (TMS) al 0,05% para referencia interna. Se adquirieron los espectros de 1H-RMN a 500 MHz usando una sonda con gradiente Z con observación de banda ancha de 5 mm (1H-X) . Se utilizaron un pulso de 30 grados con anchura espectral de 20 ppm, velocidad de repetición de 1,0 s y 32-64 transitorios en la adquisición de los espectros.
Cromatografía de líquidos de alta resolución Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden analizarse mediante cromatografía de líquidos de alta resolución usando un instrumento Agilent 1100. Los parámetros del instrumento para HPLC aquiral son los siguientes: Columna: Sunfire C18 4,6x150 mm Temperatura de la columna: Ambiente Temperatura del inyector aut ático: Ambiente Detección: UV a 250 nm Fase móvil A: Ácido trifluoroacético al 0,05% en agua Fase móvil B: Ácido trifluoroacético al 0, 05% en MeCN Velocidad de flujo: 1, 0 mi /minuto Volumen de inyección: 10 µ? Tiempo de recogida de datos: 20 minutos Tiempo de reequilibrio: 5 minutos Lavado de aguja y diluyente: eOH Condiciones de gradiente : Tiempo (minutos) % A % B 0,0 90 10 3,5 90 10 10,0 10 90 15,0 10 90 18,0 90 10 20,0 90 10 Los compuestos y polimorfos proporcionados en el presente documento pueden analizarse mediante cromatografía de líquidos de alta resolución usando una columna de HPLC quiral para determinar los valores de % de ee : Columna : Chiralpak IC, 4 , 6 mm ? 250 rara, 5 \im.
Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Temperatura de la muestra: Temperatura ambiente Detección : UV a 254 nm Fase móvil A: 60 % de hexano, 40 % de (IPA: EtOH=2 : 3) con ácido acético al 0 , 2 % y DEA al 0 , 1 % Isocrática : 100 % de A Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Diluyente : Metanol Volumen de inyección: 10 µ? Tiempo de análisis: 25 min.
Ejemplo 1 Síntesis de (S) -3- ( 1-aminoetil ) -8-cloro-2-fenilisoquinolin- 1 (2H) ona Ejemplo 1A Se trató el compuesto 1 (6,00 kg) con 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (HOBt*H20), trietilamina, clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina y EDCI en dimetilacetamida ( DMA) a 10°C. Se monitorizó la reacción mediante RMN protónica y se consideró completa tras 2,6 horas, proporcionando el compuesto 2 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 95 % . No se detectó el enantiómero R mediante RMN protónica usando ácido (R) - (-) -alfa-acetilmandélico como reactivo de desplazamiento quiral.
Ejemplo IB Se trató el compuesto 3 (4,60 kg) con ácido p-toluenosulfónico monohidratado y 3, 4-dihidro-2H-pirano (DHP) en acetato de etilo a 75°C durante 2,6 horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC. A la finalización de la reacción, se obtuvo el compuesto 4 como un sólido de color amarillo en un rendimiento del 80% con una pureza >99% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Ejemplo 1C 9 8 Se trató el compuesto 5 (3,30 kg) con cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de D F en cloruro de metileno a 25°C durante cinco horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC que indicó una conversión del 97,5% (AUC) en el compuesto 6. Se trató el compuesto 6 in situ con anilina en cloruro de metileno a 25°C durante 15 horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC y proporcionó el compuesto 7 como un sólido de color marrón en un rendimiento del 81% con una pureza >99% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Se trató el compuesto 2 con Grignard de isopropilo 2,0 M en THF a -20°C. Se añadió la disolución resultante al compuesto 7 (3,30 kg) pretratado con n-hexil-litio 2,3 M en tetrahidrofurano a -15°C. Se monitorizó la reacción mediante HPLC hasta que se observó una conversión del 99% (AUC) en el compuesto 8. Se trató el compuesto 8 in situ con HC1 concentrado en alcohol isopropilico a 70°C durante ocho horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC y proporcionó el compuesto 9 como un sólido de color marrón en un rendimiento del 85% con una pureza del 98% (AUC) y un ee del 84% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Ejemplo ID Se trató el compuesto 9 (3,40 kg) con ácido D-tartárico en metanol a 55°C durante 1-2 horas. Se filtró el lote y se trató con hidróxido de amonio en agua desionizada (DI) proporcionando el compuesto 9 enriquecido enantioméricamente como un sólido de color tostado en un rendimiento del 71% con una pureza >99% (AUC) y un ee del 91% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Ejemplo 2 Síntesis de (S) -3- ( 1-aminoetil ) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) - ona Ejemplo 2A Al compuesto 7 (20,1 g) se le cargaron 100 mi de THF anhidro. Se enfrió la disolución resultante hasta aproximadamente -10°C y se añadieron lentamente 80 mi de n-hexil-litio (2,3 M en hexanos, 2,26 equiv.) (por ejemplo, a lo largo de aproximadamente 20 min.) . Se agitó la disolución resultante a aproximadamente -10°C durante aproximadamente 20 min.
Al compuesto 2 (26,5 g; 1,39 equiv.) se le cargaron 120 mi de THF anhidro. Se enfrió la mezcla resultante hasta aproximadamente -10°C y se añadieron lentamente 60 mi de cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 1,47 equiv.) (por ejemplo, a lo largo de aproximadamente 15-20 min.) . Entonces se agitó la mezcla resultante a aproximadamente -10°C durante aproximadamente 20 min. Se añadió la mezcla preparada a partir del compuesto 2 a la disolución preparada a partir del compuesto 7 mientras se mantenía la temperatura interna entre aproximadamente -10 y aproximadamente 0°C. Una vez completa la adición (aproximadamente 5 min.), se eliminó el baño frío y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, entonces se enfrió.
Se preparó una disolución de 100 mi de anisol y 33 mi de ácido isobutírico (4,37 equiv.) . Se enfrió la disolución de anisol hasta una temperatura interna de aproximadamente -3°C. Se añadió la mezcla de reacción anterior a la disolución de anisol de manera que se mantuvo la temperatura interna de la disolución de anisol por debajo de aproximadamente 5°C. Entonces se eliminó el baño de hielo (tras aproximadamente 15 min., la temperatura interna era de aproximadamente 7°C) . A la mezcla, se le añadieron rápidamente 100 mi de disolución acuosa de NaCl al 10% en peso (la temperatura interna aumentó desde aproximadamente 7°C hasta aproximadamente 15°C) . Tras agitar durante aproximadamente 30 min., se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con otros 100 mi de NaCl acuoso al 10% en peso. Se transfirió la fase orgánica a un matraz usando 25 mi de anisol para facilitar la transferencia. Entonces se concentró la disolución de anisol a 109 g. Entonces, se añadieron 100 mi de anisol.
A los aproximadamente 200 mi de disolución de anisol se añadieron 50 mi de TFA (8 equiv.) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de aproximadamente 45-50°C. Se calentó la disolución resultante hasta aproximadamente 45-50°C y se agitó durante aproximadamente 15 h, entonces se enfrió hasta 20-25°C. A esta disolución se añadieron 300 mi de MTBE gota a gota y entonces se mantuvo la mezcla resultante a 20-25°C durante 1 h. Se filtró la mezcla y se lavó la torta húmeda con aproximadamente 50 mi de MTBE. Se acondicionó la torta húmeda sobre el filtro durante aproximadamente 1 h bajo nitrógeno. Se mezcló periódicamente la torta húmeda y se volvió a alisar durante el acondicionamiento. Entonces se lavó la torta húmeda con 200 mi de MTBE. Se acondicionó adicionalmente la torta húmeda durante aproximadamente 2 h (se mezcló la torta húmeda y se volvió a alisar tras aproximadamente 1,5 h) . Se secó la torta húmeda en un horno a vacío a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 18 h proporcionando sal del compuesto 9· FA en aproximadamente una pureza del 97,3% (AUC) , que tenía aproximadamente un 99,1% del enantiómero S (por ejemplo, pureza quiral de aproximadamente el 99, 1%) .
Se suspendió la sal del compuesto 9 «TFA (3 g) en 30 mi de EtOAc a aproximadamente 20 °C. A la suspensión de EtOAc se le añadieron 4,5 mi (2,2 eq.) de una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 14% y la temperatura ' interna disminuyó hasta aproximadamente 17°C. Se añadió agua (5 mi) a la mezcla bifásica. Se agitó la mezcla bifásica durante 30 min . Se detuvo el mezclado y se dejó que se separaran las fases. Se eliminó la fase acuosa. A la fase orgánica (combinada con 5 mi de EtOAc) se le añadieron 10 mi de NaCl acuoso al 10%. Se agitó la mezcla bifásica durante aproximadamente 30 min. Se eliminó la fase acuosa. Se concentró la fase orgánica hasta 9 g. A esta mezcla de EtOAc se le añadieron 20 mi de i-PrOAc. Se concentró la mezcla resultante hasta 14,8 g. Con agitación, se añadieron 10 mi de n-heptano gota a gota. Se agitó la suspensión durante aproximadamente 30 min., entonces se añadieron 10 mi adicionales de n-heptano. Se agitó la suspensión resultante durante 1 h. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con heptano adicional. Se acondicionó la torta húmeda durante 20 min. bajo nitrógeno, entonces se secó en un horno a vacio a aproximadamente 40°C proporcionando la base libre del compuesto 9 en aproximadamente una pureza del 99,3% (AUC) , que tenía aproximadamente un 99,2% del enantiómero S (por ejemplo, pureza quiral de aproximadamente el 99,2%).
Ejemplo 2B Se preparó una mezcla del compuesto 7 (100 g, 0,407 mol, 1% en peso) y THF (500 mi, 5 vol . ) y se enfrió hasta aproximadamente 3°C. Se cargó n-Hexil-litio (2,3 M en hexanos, 400 mi, 0, 920 mol, 2,26 equiv.) a lo largo de aproximadamente 110 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 6°C. Se agitó la disolución resultante a 0 ± 5°C durante aproximadamente 30 minutos. Simultáneamente, se preparó una mezcla del compuesto 2 (126 g, 0,541 mol, 1,33 equiv.) y THF (575 mi, 5,8 vol.). Se cargó la suspensión resultante con cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 290 mi, 0,574 mol, 1,41 equiv.)' a lo largo de aproximadamente 85 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 5°C. Se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 35 minutos a 0 ± 5°C. Se transfirió la mezcla de sal de magnesio del compuesto 2 a la mezcla de sal de litio del compuesto 7 a lo largo de aproximadamente 1 hora mientras se mantenía a una temperatura de 0 ± 5°C. Se agitó la disolución durante aproximadamente 6 minutos a la finalización de la transferencia.
Se añadió la disolución a una disolución con agitación a aproximadamente -5°C de ácido isobutírico (165 mi, 1,78 mol, 4,37 equiv.) en anisol (500 mi, 5 vol.) a lo largo de aproximadamente 20 minutos, tiempo durante el cual la temperatura no superó aproximadamente 6°C. Se agitó la disolución resultante durante aproximadamente 40 minutos mientras se calentaba hasta aproximadamente 1 °C. Entonces, se añadió rápidamente a la reacción una disolución de cloruro de sodio al 10% (500 mi, 5 vol . ) . La temperatura se elevó hasta aproximadamente 21°C. Tras agitar la mezcla durante aproximadamente 6 minutos, cesó la agitación y se eliminó la fase acuosa inferior (aproximadamente 700 mi) . Se añadió una segunda porción de disolución de cloruro de sodio al 10% (500 mi, 5 vol.) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Entonces, cesó la agitación y se eliminó la fase acuosa inferior. Se redujo el volumen de la fase orgánica mediante destilación a vacio hasta aproximadamente 750 mi (7,5 vol.).
Se añadió ácido trifluoroacético (250 mi, 3,26 mol, 8,0 equiv.) y se agitó la mezcla resultante a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 15 horas. Se enfrió la mezcla hasta aproximadamente 35°C y se añadió MTBE (1,5 1, 15 vol.) a lo largo de aproximadamente 70 minutos. A la finalización de la adición, se agitó la mezcla durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 25-30°C. Se recogieron los sólidos mediante filtración a vacio y se acondicionaron bajo N2 durante aproximadamente 20 horas proporcionando la sal del compuesto 9*TFA en aproximadamente una pureza del 97,5% (AUC) , que tenia una pureza quiral de aproximadamente el 99,3%.
Se suspendió la sal del compuesto. 9*TFA (100 g) en EtOÁc (1 1, 10 vol.) y amonio acuoso al 14% (250 mi, 2,5 vol.). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 30 minutos, entonces se eliminó la fase acuosa inferior. Se añadió una segunda porción de amoniaco acuoso al 14% (250 mi, 2,5 vol.) a la fase orgánica. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, entonces se eliminó la fase acuosa inferior. Se añadió acetato de isopropilo (300 mi, 3 vol.) y se destiló la mezcla a vacio hasta 500 mi (5 vol.) mientras se añadía periódicamente en acetato de isopropilo adicional (1 1, 10 vol.) .
Entonces, tras destilación a vacío hasta un volumen de 600 mi (6 vol.), se añadieron heptanos (1,5 1, 15 vol.) a lo largo de aproximadamente 110 minutos mientras se mantenía a una temperatura de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 30°C. Se agitó la suspensión resultante durante aproximadamente 1 hora, entonces se recogió el sólido mediante filtración a vacío. Se lavó la torta con heptanos (330 mi, 3,3 vol.) y se acondicionó durante aproximadamente 1 hora. Se secó el sólido en un horno a vacío a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 20 horas proporcionando la base libre del compuesto 9 en aproximadamente una pureza del 99,23% (AUC) , que tiene una pureza quiral de aproximadamente el 99,4%.
Ejemplo 3 Resolución quiral de (S) -3- ( 1-aminoetil ) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona (compuesto 9) En algunos casos, la (S) -3- (1-aminoetil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona (compuesto 9) obtenida mediante síntesis contenía una cantidad minoritaria del isómero (R) correspondiente. Se utilizaron procedimientos de resolución quiral para mejorar la pureza enantiomérica de determinadas muestras de (S) -3- (1-aminoetil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona.
En un experimento, se trató el compuesto 9 (3,40 kg) con ácido D-tartárico en metanol a aproximadamente 55°C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. Se filtró la mezcla y se trató con hidróxido de amonio en agua desionizada (DI) proporcionando el compuesto 9 en más de aproximadamente una pureza del 99% (AUC) , que tenía una pureza quiral de aproximadamente el 91% (AUC) .
En otro procedimiento, se agitaron MeOH (10 vol.) y el compuesto 9 (1 equiv.) a 55 ± 5°C. Se cargó ácido D-tartárico (0,95 equiv.) . Se mantuvo la mezcla a 55 + 5°C durante aproximadamente 30 min. y entonces se enfrió hasta de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C a lo largo de aproximadamente 3 h. Se mantuvo la mezcla durante aproximadamente 30 min. y entonces se filtró. Se lavó la torta de filtro con MeOH (2,5 vol . ) y entonces se acondicionó. Se devolvió la torta al reactor y se le cargó agua (16 vol.) . Se agitó la mezcla a 25 ± 5°C. Entonces se cargó NH4OH a lo largo de aproximadamente 1 h ajustando el pH a de aproximadamente 8 a aproximadamente 9. Entonces se filtró la mezcla y se lavó la torta con agua (4 vol.) y luego con heptanos (4 vol.) . Se acondicionó la torta y entonces se secó a vacio a 45-50°C proporcionando la base libre del compuesto 9 con una pureza quiral de aproximadamente el 99,0%.
Ejemplo 4 Síntesis de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona Se preparó una mezcla del compuesto 7 (1 equiv.) y THF anhidro (5 vol.) . De manera separada, se preparó una mezcla del compuesto 2 (1,3 equiv.) y THF anhidro (5 vol.) . Se agitaron ambas mezclas durante aproximadamente 15 min. a de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C y entonces se enfriaron hasta -25 ± 15°C. Se añadió n-hexil-litio (2,05 equiv.) a la mezcla del compuesto 7, manteniendo la temperatura a > 5°C. Se añadió i-PrMgCl (1,33 equiv.) a la mezcla del compuesto 2, manteniendo la temperatura a > 5°C. Se transfirió la mezcla del compuesto 2 a la mezcla del compuesto 7 en condiciones anhidras a 0 ± 5°C. Se calentó la mezcla resultante hasta 20 ± 2°C y se mantuvo durante aproximadamente 1 h. Entonces, se enfrió la reacción hasta -5 ± 5°C y se añadió HC1 6 N (3,5 equiv.) para extinguir la reacción, manteniendo la temperatura a por debajo de aproximadamente 25°C. Se drenó la fase acuosa y se destiló la fase orgánica a presión reducida hasta que el volumen fue de 2-3 volúmenes. Se añadió ??? (3 vol . ) y se continuó con la destilación a vacio hasta que el volumen fue de 2-3 volúmenes. Se añadió IPA (8 vol.) y se ajustó la temperatura de la mezcla a de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C. Se añadió HC1 concentrado (1,5 vol.) y posteriormente se mantuvo la mezcla durante 4 horas. Se destiló la mezcla a presión reducida hasta que el volumen fue de 2,5-3,5 volúmenes. Se ajustó la temperatura de la mezcla a 30 í 10°C. Se añadieron agua DI (3 vol.) y DCM (7 vol.), respectivamente, a la mezcla. Entonces, se añadió NH4OH a la mezcla, ajustando el pH a de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9. Se ajustó la temperatura a de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con DCM (0,3 vol.). Se destilaron las capas combinadas con DCM hasta que el volumen fue de 2 volúmenes. Se añadió i-PrOAc (3 vol.) y se continuó con la destilación a vacío hasta que el volumen fue de 3 volúmenes. Se' ajustó la temperatura a de aproximadamente 15 a aproximadamente 30°C. Se cargó heptano (12 vol.) a la fase orgánica y se mantuvo la mezcla durante 30 min. Se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtro con heptano (3 vol.) . Se secó la torta a vacio a aproximadamente 45°C proporcionando el compuesto 9.
Entonces, se combinaron MeOH (10 vol.) y el compuesto 9 (1 equiv.) y se agitaron mientras se ajustaba la temperatura a 55 ± 5°C. Se cargó ácido D-tartárico (0,95 equiv.) . Se mantuvo la mezcla a 55 ± 5°C durante aproximadamente 30 min. y entonces se enfrió hasta de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25°C a lo largo de aproximadamente 3 h. Se mantuvo la mezcla durante 30 min. y entonces se filtró. Se lavó la torta de filtro con MeOH (2,5 vol . ) y entonces se acondicionó. Se añadió agua (16 vol . ) a la torta y se agitó la mezcla a 25 ± 5°C. Se cargó NH4OH a lo largo de 1 h ajustando el pH a de aproximadamente 8 a aproximadamente 9. Entonces se filtró la mezcla y se lavó la torta resultante con agua (4 vol.) y luego con heptanos (4 vol.). Se acondicionó la torta y entonces se secó a vacio a 45-50°C proporcionando el compuesto 9.
A una mezcla de i-PrOH (4 vol.) y el compuesto 9 (1 equiv.) se le añadió el compuesto 4 (1,8 equiv.), Et3N (2,5 equiv.) e i-PrOH (4 vol.) . Se agitó la mezcla y se ajustó la temperatura a 82 ± 5°C. Se mantuvo la mezcla durante 24 h. Entonces, se enfrió la mezcla hasta de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C a lo largo de aproximadamente 2 h. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con i-PrOH (2 vol.), agua DI (25 vol.) y n-heptano (2 vol.), respectivamente. Se acondicionó la torta y entonces se secó a vacio a 50 ± 5°C proporcionando el compuesto 10. A una mezcla de EtOH (2,5 vol.) y el compuesto 10 (1 equiv.) se le añadió EtOH (2,5 vol.) y agua DI (2 vol.) . Se agitó la mezcla a de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C. Se añadió HC1 concentrado (3,5 equiv.) y se ajustó la temperatura a 35 ± 5°C. Se mantuvo la mezcla durante aproximadamente 1,5 h. Se enfrió la mezcla hasta 25 ± 5°C y entonces se filtró en pulido hasta obtener un recipiente libre de material particulado. Se añadió NHOH, ajustando el pH a de aproximadamente 8 a aproximadamente 9. Se añadieron simientes cristalinas de la forma C de un compuesto de fórmula (I) (0,3% en peso) a la mezcla que se mantuvo durante 30 minutos. Se añadió agua DI (13 vol.) a lo largo de aproximadamente 2 h. Se mantuvo la mezcla durante 1 h y entonces se filtró. Se lavó la torta resultante con agua DI (4 vol.) y n-heptano (2 vol.) respectivamente. Se acondicionó la torta durante aproximadamente 24 h y entonces se añadió DCM (5 vol.). Se agitó esta mezcla durante aproximadamente 12 h a de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con DCM (1 vol.) - Se acondicionó la torta durante aproximadamente 6 h. Entonces se secó a- vacío la torta a 50 ± 5°C. A la torta se le añadió agua DI (10 vol.) e i-PrOH (0,8 vol.) y se agitó la mezcla a 25 ± 5°C durante aproximadamente 6 h. Una muestra de XRPD confirmó que el compuesto de fórmula (I) era de la forma C. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con agua DI (5 vol.) seguido por n-heptano (3 vol.) . Se acondicionó la torta y entonces se secó a vacío a 50 ± 5°C proporcionando un compuesto de fórmula (I) como un polimorfo de forma C Ejemplo 5 Síntesis de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona Ejemplo 5? Se trató el compuesto 9 (2,39 kg) con el compuesto 4 y trietilamina en alcohol isopropílico a 80°C durante 24 horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC hasta la finalización, proporcionando 8-cloro-2-fenil-3- ( (1S) -1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) isoquinolin-l (2H) -ona (compuesto 10) como un sólido de color tostado en un rendimiento del 94% con una pureza del 98% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Se trató 8-cloro-2-fenil-3- ( (1S) -1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) -isoquinolin-1 (2H) -ona (compuesto 10) (3,63 kg) con HC1 en etanol a 30°C durante 2,3 horas. Se monitorizó la reacción mediante HPLC hasta la finalización y proporcionó un compuesto de fórmula (I) como un sólido de color tostado en un rendimiento del 92% con una pureza >99% (AUC) y un ee del 90,9% (AUC) mediante análisis de HPLC.
Ejemplo 5B Se disolvieron 3- (1-aminoetil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (compuesto 9) (0,72 mmol) , 6-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purina (compuesto 4) (344 mg, 1,44 mmol) y DI PEA (279 mg, 2,16 mmol) en n-BuOH (20 mi) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacio y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyendo con Hex/EA del 30% al 50%) proporcionando el producto, 8-cloro-2-fenil-3- ( (1S) -1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) isoquinolin-l(2H)-ona (compuesto 10), como un sólido de color blanco (rendimiento del 60%) .
Se disolvió 8-cloro-2-fenil-3- ( (1S) -1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) -isoquinolin-1 (2H) -ona (compuesto 10) (0,42 mmol) en HCl/EtOH (3 M, 5 mi) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHC03 y se ajustó el pH a aproximadamente 7-8. Se extrajo la mezcla con CH2C12 (50 mi x 3), se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío y se recristalizó el residuo en acetato de etilo y hexanos (1 : 1). Se recogió el sólido mediante filtración y se secó a vacío proporcionando el producto (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona (fórmula (I) ) (rendimiento del 90%) como un sólido de color blanco como el polimorfo de forma A.
Ejemplo 5C Se combinan 3- (1-aminoetil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona (compuesto 9) y 6-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-purina (compuesto 4) en presencia de trietilamina y alcohol isopropilico . Se calienta la disolución de reacción a 82°C durante 24 horas proporcionando el compuesto 10. Se trata el compuesto 10 de producto intermedio con HC1' concentrado y etanol en condiciones acuosas a 35°C para eliminar el grupo tetrahidropiranilo produciendo (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona . El aislamiento/purificación en condiciones acuosas proporciona el polimorfo de forma C.
Ejemplo 6 Síntesis de (S) -3- (1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona Se cargaron 3- ( 1-aminoetil ) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 ( 2H) -ona (compuesto 9) (150 g; ee del 90%) y 6-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purina (compuesto 4) (216 g, 1,8 equiv.) a un matraz de fondo redondo seguido por la adición de IPA (1,2 1; 8 vol . ) y trietilamina (175 mi; 2,5 equiv.). Se agitó la suspensión resultante a reflujo durante un día. Se añadió heptano (1,5 1; 10 vol.) gota a gota a lo largo de dos horas. Entonces se enfrió el lote hasta 0-5°C, se mantuvo durante una hora y se filtró. Se lavó la torta con heptano (450 mi; 3 vol . ) y se devolvió al reactor. Se añadieron IPA (300 mi; 2 vol.) y agua (2,25 1; 15 vol.) y se agitó la suspensión resultante a 20-25°C durante tres horas y medias, luego se filtró. Se lavó la torta con agua (1,5 1; 10 vol.) y heptano (450 mi; 3 vol.) y entonces se secó a vacio a 48°C durante dos días y medio dando 227 g (90,1%) del producto intermedio, (compuesto 10) como un sólido de color blanquecino con una pureza >99% (AUC) y un ee >94% (HPLC quiral). Se determinó el ee convirtiendo una muestra de la torta en el producto final y analizándolo con HPLC quiral.
Se suspendió el producto intermedio (compuesto 10) (200 g) en una mezcla de etanol (900 mi; 4,5 vol.) / agua (300 mi; 1,5 vol.) a 22°C seguido por la adición de HC1 concentrado (300 mi; 1,5 vol.) y manteniendo durante una hora y media a 25-35°C. La adición de HC1 dio como resultado la disolución completa de todos los sólidos produciendo una disolución de color marrón oscuro. Se añadió hidróxido de amonio (260 mi) ajustando el pH a 8-9. Entonces se añadieron simientes de producto del polimorfo de forma C (0,5 g) (también pueden usarse simientes de forma A) y el lote que se había mantenido durante diez minutos seguido por la adición de agua (3 1; 15 vol.) a lo largo de dos horas dando como resultado la cristalización del producto. Se mantuvo el lote durante 3,5 horas a 20-25°C y entonces se filtró. Se lavó la torta con agua (1 1; 5 vol.) seguido por heptano (800 mi; 4 vol.) y se secó a vacío a 52°C durante 23 horas dando 155,5 g (93,5%) de producto con una pureza del 99,6% (AUC) y un ee del 93,8% (HPLC quiral ) .
Ejemplo 7 Síntesis de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona Se preparó una mezcla de isopropanol (20,20 kg, 8 vol . ) , compuesto 9 (3,17 kg, 9,04 mol, 1 eq.) , compuesto 4 (4,61 kg, 16,27 mol, 1,8 eq.) y trietilamina (2,62 kg, 20,02 mol, 2,4 eq.) y se calentó hasta una temperatura interna de 82 ± 5°C. Se agitó la mezcla a esa temperatura durante aproximadamente 24 h adicionales. Se ajustó la temperatura a 20 ± 5°C lentamente a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 h y se aislaron los sólidos mediante filtración a vacio a través de un filtro de sobremesa de polipropileno de 24" equipado con un papel Sharkskin. Se aclaró la torta de filtro secuencialmente con IPA (5,15 kg, 3 vol.), agua purificada (80, 80 kg, 25 vol.) y n-heptano (4,30 kg, 2 vol.). Se secó adicionalmente la torta durante aproximadamente 4 días a vacio a 50 ± 5°C proporcionando el compuesto 10.
A una mezcla de etanol (17,7 kg, 5 vol.) y el compuesto 10 (4,45 kg, 8,88 mol. 1,0 eq.) se le añadió agua purificada (8,94 kg, 2 vol.) . A esta mezcla se le añadió lentamente HC1 concentrado (3,10 kg, 3,5 eq.) mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 35°C. Se agitó la mezcla a 30 ± 5°C durante aproximadamente 1,5 h y el análisis de HPLC indicó la presencia del compuesto de fórmula (I) en una pureza del 99,8% (AUC) con respecto al compuesto 10.
Entonces, se enfrió la mezcla del compuesto de fórmula (I) hasta 25 ± 5°c. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 8 usando hidróxido de amonio filtrado previamente (1,90 kg) . Tras agitar durante aproximadamente 15 min., se añadieron simientes de cristal de forma C (13,88 g) . Tras agitar durante aproximadamente 15 min., se cargó agua purificada (58,0 kg, 13 vol . ) a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 h. Tras agitar la mezcla durante 15 h a 25 ± 5°C, se aislaron los sólidos mediante filtración a vacio a través de un filtro de sobremesa de polipropileno de 24" equipado con un paño de PTFE sobre papel Sharkskin. Se aclaró la torta de filtro con agua purificada (18,55 kg, 4 vol.) seguido por n-heptano filtrado previamente (6,10 kg, 2 vol.) - Tras acondicionar la torta de filtro durante aproximadamente 24 h, el análisis de HPLC de la torta de filtro indicó la presencia del compuesto de fórmula (I) en una pureza de aproximadamente el 99,2% (AUC) .
A la torta de filtro se le añadió diclorometano (29,9 kg, 5 vol.) y se agitó la suspensión a 25 ± 5°C durante aproximadamente 24 h. Se aislaron los sólidos mediante filtración a vacio a través de un filtro de sobremesa de polipropileno de 24" equipado con un paño de PTFE sobre papel Sharkskin y se aclaró la torta de filtro con DCM (6,10 kg, 1 vol.). Tras acondicionar la torta de filtro durante aproximadamente 22 h, se secó la torta de filtro durante aproximadamente 2 días a vacío a 50 ± 5°C proporcionando el compuesto de fórmula (I) en una pureza del 99,6% (AUC). El compuesto de fórmula (I) fue compatible con una referencia de forma A mediante XRPD.
A este sólido se le añadió agua purificada (44,6 kg, 10 vol.) y 2-propanol filtrado previamente (3,0 kg, 0,8 vol.). Tras agitar durante aproximadamente 6 h, se analizó una muestra de los sólidos en la suspensión mediante XRPD y fue compatible con una referencia de forma C. Se aislaron los sólidos mediante filtración a vacío a través de un filtro de sobremesa de polipropileno de 24" equipado con un paño de PTFE sobre papel Sharkskin y se aclaró la torta de filtro con agua purificada (22,35 kg, 5 vol.) seguido por n-heptano filtrado previamente (9,15 kg, 3 vol.) . Tras acondicionar la torta de filtro durante aproximadamente 18 h, se secó la torta de filtro a vacio durante aproximadamente 5 días a 50 ± 5°C.
Este procedimiento proporcionó un compuesto de fórmula (I) en aproximadamente una pureza del 99,6% (AUC) y una pureza quiral mayor de aproximadamente el 99% (AUC) . Una XRPD del sólido fue compatible con un patrón de referencia de forma C. XH RMN (DMSO-d6) e IR del producto estuvieron conformes con el patrón de referencia .
Ejemplo 8 Datos analíticos de (S) -3- (1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2- fenilisoquinolin-1 (2H) -ona En el presente documento se proporcionan datos analíticos de diversas muestras purificadas de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona, el compuesto de fórmula (I) . La confirmación de la estructura del compuesto de fórmula (I) se obtuvo mediante difracción de rayos X de monocristal y espectros de FT-IR, 1H-R N y 13C-RMN.
Se generó una estructura de monocristal de un solvato de terc-butil metil éter de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona (por ejemplo, polimorfo de forma G) y se recogieron los datos de rayos X de monocristal. La estructura se muestra en la figura 26, que confirmó adicionalmente la estequiometría absoluta como enantiomero S.
Se obtuvieron los espectros de FT-IR de la forma C de (S)-3-(1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona y se muestran en la figura 27.
Se obtuvieron los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de una muestra de la forma C de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona y se proporcionan en la figura 28 y la figura 29, respectivamente.
Ejemplo 9 Métodos generales para la preparación de polimorfos de forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, J del compuesto de fórmula (I) Método general A: Cristalización en un único disolvente con enfriamiento rápido o enfriamiento lento Se coloca una muestra de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, forma A o forma C) en un vial equipado con una barra de agitación y se disuelve con una cantidad mínima de disolvente (tal como de aproximadamente 0,2 mi a aproximadamente 0,3 mi) a una temperatura elevada. Se filtra en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se coloca el vial en una nevera (por ejemplo, a aproximadamente 4°C) durante la noche en un procedimiento de enfriamiento rápido, o se enfría hasta temperatura ambiente a una tasa de aproximadamente 20°C/h y se deja que se equilibre sin agitación a temperatura ambiente durante la noche en un procedimiento de enfriamiento lento. Opcionalmente, puede rasparse una muestra sin sólidos con un instrumento conocido en la técnica (por ejemplo, una espátula) para iniciar la cristalización. Puede dejarse que la disolución se equilibre durante un periodo de tiempo, tal como aproximadamente 8 horas. Para una muestra de enfriamiento lento, si el raspado no proporciona sólidos tras aproximadamente 8 horas, entonces puede añadirse una barra de agitación y entonces se agita la muestra durante la noche. Puede evaporarse una muestra sin precipitación hasta la sequedad bajo una corriente suave de gas, tal como argón, nitrógeno, aire ambiental, etc. Pueden recuperarse los sólidos precipitados mediante filtración a vacío, filtración en centrífuga o decantarse según sea apropiado proporcionando la forma tal como se indica más adelante.
Método general B: Cristalización en múltiples disolventes con enfriamiento rápido o enfriamiento lento Pueden realizarse cristalizaciones en múltiples disolventes (por ejemplo, binarias) . Los disolventes primarios incluyen, pero no se limitan a, etanol, alcohol isopropilico, metanol, tetrahidrofurano, acetona, metil etil cetona, dioxano, NMP, DME, y D F. Los anti-disolventes incluyen, pero no se limitan a, MTBE, DCM, tolueno, heptano y agua.
Se coloca una muestra de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, forma A o forma C) en un vial equipado con una barra de agitación y se disuelve con una cantidad mínima de disolvente (tal como de aproximadamente 0,2 mi a aproximadamente 0,3 mi) a una temperatura elevada. Se filtra en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añade anti-disolvente hasta que se observa turbidez. Tras la filtración en caliente, se coloca el vial en una nevera (por ejemplo, a aproximadamente 4°C) durante la noche en un procedimiento de enfriamiento rápido, o se enfría hasta temperatura ambiente a una tasa de aproximadamente 20°C/h y se deja que se equilibre sin agitación a temperatura ambiente durante la noche en un procedimiento de enfriamiento lento. Opcionalmente , puede rasparse una muestra sin sólidos con un instrumento conocido en la técnica (por ejemplo, una espátula) para iniciar la cristalización. Puede dejarse que la disolución se equilibre durante un periodo de tiempo, tal como aproximadamente 8 horas. Para una muestra de enfriamiento lento, si el raspado no proporciona sólidos tras aproximadamente 8 horas, entonces puede añadirse una barra de agitación y entonces se agita la muestra durante la noche. Puede evaporarse una muestra sin precipitación hasta la sequedad bajo una corriente suave de gas, tal como argón, nitrógeno, aire ambiental, etc. Pueden recuperarse los sólidos precipitados mediante filtración a vacío, filtración en centrífuga, o decantarse según sea apropiado proporcionando la forma tal como se indica más adelante.
Método general C: Procedimientos de suspensión para proporcionar formas de polimorfo de fórmula (I) Se coloca una mezcla de una o más formas (por ejemplo, forma A o forma C) del compuesto de fórmula (I) en un vial equipado con una barra de agitación. Se añade una cantidad mínima de disolvente (por ejemplo, un único disolvente o una mezcla/disolución de dos o más disolventes) al vial para formar una suspensión heterogénea. Opcionalmente, puede sellarse el vial para evitar la evaporación. Se agita la suspensión durante un periodo de tiempo que oscila desde menos de aproximadamente una hora, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 12 horas, hasta aproximadamente 24 horas, hasta aproximadamente 2 días, hasta aproximadamente 4 días, hasta aproximadamente 1 semana, hasta aproximadamente 1,5 semanas, hasta aproximadamente 2 semanas o más. Pueden tomarse alícuotas durante el periodo de agitación para evaluar la forma de los sólidos usando, por ejemplo, análisis de XRPD. Opcionalmente, puede (n) añadirse disolvente (s ) adicional (es ) durante el periodo de agitación. Opcionalmente, pueden añadirse simientes de un polimorfo de forma dada del compuesto de fórmula (I) . En algunos casos, se agita entonces la suspensión durante un periodo de tiempo adicional, que oscila tal como se enumeró anteriormente. Los sólidos recuperados pueden recuperarse mediante filtración a vacío, filtración en centrífuga, o decantarse según sea apropiado proporcionando la forma tal como se indica más adelante.
Ejemplo 10 Preparación de los polimorfos de forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, J del compuesto de fórmula (I) Forma A Cristalizaciones en un único disolvente para proporcionar la forma A de fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de MeCN: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 20 mi equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de acetonitrilo (7,4 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µ?t? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación el líquido y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 2. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de MeCN: Se colocaron aproximadamente 24 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 20 mi equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de acetonitrilo (8 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 3. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de n-butanol: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de n-butanol (0,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfriaron los viales hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibraran sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se añadió una barra de agitación al vial y se agitó el contenido durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que> indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A.
Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma A de fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de Acetona/DCM: Se colocaron aproximadamente 23,5 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de acetona (2,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 50°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (5,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente , se colocaron los viales en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 2. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de MEK/DCM: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de MEK (2,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (5,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 3. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de DMF/DC : Se colocaron aproximadamente 24 mg de la forma A de fórmula (I) en :un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de DCM (0,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (7,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A.
. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de Dioxano/DCM: Se colocaron aproximadamente 24,4 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de dioxano (0,8 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 |xm al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (7,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 5. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de acetona/DCM: Se colocaron aproximadamente 22 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de acetona (2,5 mi) únicamente para disolver los sólidos a 50°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (5,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente , se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se añadió una barra de agitación al vial y se agitó el contenido durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 6. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de MEK/DCM: Se colocaron aproximadamente 23,4 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de MEK (2,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µ?? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (5,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 7. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de dioxano/DC : Se colocaron aproximadamente 24 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de dioxano (0,8 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (7,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se añadió una barra de agitación al vial y se agitó el contenido durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 8. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de DMF/DCM: Se colocaron aproximadamente 23,5 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de DMF (0,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió DCM (7,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se añadió una barra de agitación al vial y se agitó el contenido durante la noche. Para inducir adicionalmente cristalización, se concentró el contenido del vial bajo una corriente suave de nitrógeno hasta casi la sequedad. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A.
Procedimiento de suspensión para proporcionar la forma A de fórmula (I) 1. Procedimiento a partir de CH2C12 y a partir de IPA: Se suspendió la forma C (1 g) en cinco volúmenes de diclorometano . Tras mantener durante 15 horas, filtración y secado, se aisló la forma A en un rendimiento del 82%. Se realizó la ampliación a escala en una escala de 20 g con una torta humedecida en agua de la forma C produciendo la forma A en un rendimiento del 92%. El secado a 70°C durante seis días no indicó degradación en la pureza química o quiral. La suspensión de la forma C seca en alcohol isopropílico usando un método similar también produjo la forma A. 2. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas A, B y C) : Se realizaron suspensiones competitivas cargando aproximadamente una mezcla 50/50 de las formas A y C (11,2 mg de la forma A y 11,7 mg de la forma C) a un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación de vidrio. Se añadieron al vial 600 µ? de MeCN. Se envolvió la tapa del vial con Parafilm para evitar la evaporación. Se agitó la suspensión durante 1 día y se tomó una alícuota. Se dejó que se agitara el contenido del vial durante una semana adicional y se tomó otra alícuota. Se filtraron ambas alícuotas en centrífuga durante cinco minutos a 8000 RPM. Se realizó el análisis de XRPD en los sólidos a partir de cada alícuota para demostrar que la fórmula (I) se había convertido en la forma A en ambos puntos de tiempo. Tras tomar la alícuota de una semana, se añadieron 300 µ? adicionales de acetonitrilo a la suspensión restante y se dejó que se equilibrara durante un día. Entonces se sembró la suspensión con aproximadamente 3,2 mg de la forma B y se dejó que se equilibrara durante tres días adicionales. Se aislaron los sólidos mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A. 3. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas A, C, D, y E) : Se realizaron suspensiones competitivas cargando una mezcla aproximadamente igual de cada forma (7,8 mg de la forma A, 7,7 mg de la forma C, 7,7 mg de la forma D y 8,2 mg de la forma E) a un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación de vidrio. Se añadió al vial 1 mi de 2-propanol. Se envolvió la tapa del vial con Parafilm para evitar la evaporación. Se mezcló la suspensión durante 1 día y se tomó una alícuota. Se dejó que se agitara el contenido del vial durante una semana adicional y se tomó otra alícuota. Se filtraron ambas alícuotas en centrífuga durante cinco minutos a 8000 RPM. Se realizó el análisis de XRPD en los sólidos a partir de cada alícuota para demostrar que la fórmula (I) se había convertido en la forma A en ambos puntos de tiempo. Tras tomar la alícuota de una semana, se aislaron los sólidos restantes mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma A.
Forma B A una cubeta para un instrumento de análisis termogravimétrico (TGA) se cargaron 15-20 mg de la forma A de fórmula (I) . También puede usarse la forma C en este procedimiento. Se calentó rápidamente la muestra cristalina hasta 250 °C y se mantuvo a esa temperatura dentro del instrumento de TGA durante 5 minutos. Una vez finalizado el mantenimiento, se enfrió rápidamente la muestra hasta temperatura ambiente lo más rápido posible. Se evaluó la muestra resultante para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma B.
Forma C Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma C de fórmula (I) Usando el método general B del ejemplo 9, se realizaron los siguientes experimentos detallados en las tablas 1 y 2 proporcionando la forma C de fórmula (I) . Los experimentos de la tabla 1 se realizaron usando el procedimiento de enfriamiento rápido, mientras que los experimentos de la tabla 2 se realizaron usando el procedimiento de enfriamiento lento.
Tabla 1: Procedimiento de enfriamiento rápido Tabla 2: Procedimiento de enfriamiento lento Procedimientos de suspensión para proporcionar la forma C de fórmula (I) 1. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas A, C, D y E) : Se realizaron suspensiones competitivas cargando una mezcla aproximadamente igual de cada forma (7,9 mg de la forma A, 7,8 mg de la forma C, 7,8 mg de la forma D y 8,1 mg de la forma E) a un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación de vidrio. Se añadió al vial 1 mi de agua. Se envolvió la tapa del vial con Parafilm para evitar la evaporación. Se mezcló la suspensión durante 1 día y se tomó una alícuota. Se dejó que se agitara el contenido del vial durante una semana adicional y se tomó otra alícuota. Se filtraron ambas alícuotas en centrífuga durante cinco minutos a 8000 RP . Se realizó el análisis de XRPD en los sólidos para demostrar que la fórmula (I) se había convertido en la forma C en ambos puntos de tiempo. Tras tomar la alícuota de una semana, se aislaron los sólidos restantes mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma C. 2. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas B y C) : Se pesaron aproximadamente 4,9 mg de la forma C en un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación magnética. Se añadieron a este vial 0,3 mi de agua para formar una suspensión que se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad igual (aproximadamente 5,4 mg) de la forma B al vial y se dejó que la suspensión se equilibrara durante cuatro días a temperatura ambiente. Se aislaron los sólidos resultantes mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma C. 3. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas A, B y C) : Se realizaron suspensiones competitivas cargando aproximadamente una mezcla 50/50 de las formas A y C (10,6 mg de la forma A y 12 mg de la forma C) a un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación de vidrio. Se añadieron al vial 600 µ? de una disolución 50/50 v/v de agua y etanol . Se envolvió la tapa del vial con Parafilm para evitar la evaporación. Se mezcló la suspensión durante 1 día y se tomó una alícuota. Se dejó que se agitara el contenido del vial durante una semana adicional y se tomó otra alícuota. Se filtraron ambas alícuotas en centrífuga durante cinco minutos a 8000 RPM. Se realizó el análisis de XRPD en los sólidos para demostrar que toda la fórmula (I) se había convertido en la forma C en ambos puntos de tiempo. Tras tomar la alícuota de una semana, se añadieron 300 µ? adicionales de una disolución 50/50 v/v de agua y etanol a la suspensión restante y se dejó que se equilibrara durante un día. Entonces se sembraron las suspensiones con aproximadamente 3,6 mg de la forma B y se dejó que se equilibraran durante tres días adicionales antes del aislamiento mediante filtración en centrifuga (5 minutos a 8000 RPM) . Se secaron los sólidos durante la noche a vacio a temperatura ambiente. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma C. 4. Se cargó un matraz de fondo redondo de 22 1 con la forma A de (S) -3- (1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (1,20 kg) en 1,2 1 de alcohol isopropilico y 12 1 de agua DI, y se agitó a 20 + 5°C. Tras agitar durante 3 horas, el análisis de una muestra mediante XRPD mostró que la muestra era de la forma C. Se filtró la mezcla a través de un embudo Buchner equipado con un papel de filtro Sharkskin, que entonces se aclaró con agua DI (6 1) y heptanos (3,6 1). Se acondicionó la torta durante 1 hora y se secó a 50°C en un horno a vacio hasta peso constante proporcionando un compuesto de fórmula (I) como forma C (1,18 kg) en un rendimiento del 98%. Se prepararon muestras adicionales de la forma C partiendo de la forma A de (S) -3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-cloro-2-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona usando las siguientes variaciones de condiciones de reacción para este procedimiento tal como se muestra en la tabla 3: Tabla 3: Forma D Cristalizaciones en un único disolvente para proporcionar la forma D de fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de tetrahidrofurano (THF) : Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de THF (1,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se colocaron los viales en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 2. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de 2-butanona ( EK) : Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de MEK (2,0 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µ?? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se colocaron los viales en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que . indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 3. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de dioxano: Se colocaron aproximadamente 25 mg de la forma A en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de THF (1,5 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µtt? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se evaporó el contenido del vial hasta casi la sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno. Se recogieron los cristales separando por decantación cualquier líquido restante y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 4. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de N,N-dimetilformamida (DMF) : Se colocaron aproximadamente 23,5 mg de la forma ? de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de DMF (0,3 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Para inducir adicionalmente cristalización, se evaporó el contenido del vial hasta casi la sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno. Se recogieron los cristales separando por decantación cualquier liquido restante y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 5. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de tetrahidrofurano (THF) : Se colocaron aproximadamente 25 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de THF (1,1 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 6. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de 2-butanona (MEK) : Se colocaron aproximadamente 24,5 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de MEK (4 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfriaron los viales hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibraran sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 7. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de dioxano: Se colocaron aproximadamente 24 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de dioxano (1,1 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D.
Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma D de fórmula (I) Usando el método general B del ejemplo 9, se realizaron los siguientes experimentos detallados en las tablas 4 y 5 proporcionando la forma C de fórmula (I) . Se realizaron los experimentos de la tabla 4 usando el procedimiento de enfriamiento rápido, mientras que se realizaron los experimentos de la tabla usando el procedimiento de enfriamiento lento.
Tabla 4. Procedimiento de enfriamiento rápido Tabla 5. Procedimiento de enfriamiento lento Procedimientos de suspensión para proporcionar la forma D de fórmula (I) 1. Se pesaron aproximadamente 122 mg de fórmula (I), forma A, en un vial de 8 mi equipado con una barra de agitación magnética. Se añadieron al vial 3,0 mi de 2-butanona (MEK) para formar una suspensión. Se calentó el contenido del vial hasta 50°C y se mantuvo durante aproximadamente 1,5 horas. Tras el mantenimiento, se enfrió lentamente el contenido del vial a una tasa de 20°C/h hasta temperatura ambiente. Entonces se dejó agitar la mezcla durante la noche. Se aisló el producto mediante filtración a vacio y se secó durante la noche a vacio. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 2. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas A> B y C) : Se realizaron suspensiones competitivas cargando aproximadamente una mezcla 50/50 de las formas A y C (10,3 mg de la forma A y 11,7 mg de la forma C) a un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación de vidrio. Se añadieron al vial 600 µ? de MEK. Se envolvió la tapa del vial con Parafilm para evitar la evaporación. Se mezcló . la suspensión durante 1 día y se tomó una alícuota. Se dejó que se agitara el contenido del vial durante una semana adicional, y se tomó otra alícuota. Se filtraron ambas alícuotas en centrífuga durante cinco minutos a 8000 RPM. Se realizó el análisis de XRPD en los sólidos para demostrar que la fórmula (I) se había convertido en la forma D en ambos puntos de tiempo. Tras tomar la alícuota de una semana, se añadieron 300 µ? adicionales de MEK a la suspensión restante y se dejó que se equilibrara durante un día. Entonces se sembraron las suspensiones con aproximadamente 4,5 mg de la forma B y se dejó que se equilibraran durante tres días adicionales antes del aislamiento mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) . Se secaron los sólidos durante la noche a vacío a temperatura ambiente. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D. 3. Procedimiento para experimento de suspensión competitiva (usando las formas B y D) : Se pesaron aproximadamente 6 mg de la forma D de fórmula (I) en un vial de 1 dracma equipado con barra de agitación magnética. Se añadieron a este vial 0,3 mi de MEK para formar una suspensión y se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad igual (aproximadamente 6 mg) de la forma B al vial y se dejó que se equilibrara durante cuatro días a temperatura ambiente. Se aislaron los sólidos resultantes mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma D.
Formas A, C y D Procedimientos de suspensión para proporcionar las formas A, C y D de fórmula (I) Usando el método general C del ejemplo 9, se realizaron los siguientes experimentos detallados en la tabla 6 proporcionando la forma polimórfica del compuesto de fórmula (I) según se indica.
Tabla 6: Forma E Cristalización en un único disolvente para proporcionar la forma .E ,de. fórmula (I) ¦ Procedimiento de enfriamiento lento a partir de metanol : Se colocaron aproximadamente 23,5 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de metanol (0,53 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µt? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se enfriaron los viales hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibraran sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez mantenido el equilibrio a temperatura ambiente, se recogieron los cristales separando por decantación los líquidos y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma E.
Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma E de la fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de metanol/agua : Se colocaron aproximadamente 23,4 mg de la forma . A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de metanol (0,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió agua (0,85 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma E. 2. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de metanol/agua: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de metanol (0,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió agua (0,83 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche.
Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma E.
Procedimientos de suspensión para proporcionar la forma E de la fórmula (I) 1. Se pesaron aproximadamente 127 mg de fórmula (I), forma A, en un vial de 8 mi equipado con una barra de agitación magnética. Se añadieron al vial 3,0 mi de metanol para formar una suspensión. Se calentó el contenido del vial hasta 50°C y se mantuvo durante aproximadamente 1,5 horas. Tras el mantenimiento, se enfrió lentamente el contenido del vial a una tasa de 20°C/h hasta temperatura ambiente. Entonces se dejó agitar la mezcla durante la noche. Se aisló el producto mediante filtración a vacío y se secó durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma E. 2. Se pesaron aproximadamente 5,6 mg de la forma E de la fórmula (I) en un vial de 1 dracma equipado con una barra de agitación magnética. Se añadieron a este vial 0,3 mi de metanol para formar una suspensión se dejó que la suspensión se equilibrara durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad igual {aproximadamente 5,7 mg) de la forma B al vial y se dejó que se equilibrara durante cuatro días a temperatura ambiente. Se aislaron los sólidos resultantes mediante filtración en centrífuga (5 minutos a 8000 RPM) y se secaron durante la noche a vacío. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma E.
Forma F Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma F de la fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de NMP/MTBE: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma ? de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de N P (0,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 unt al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió MTBE (1,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma F. 2. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de NMP/MTBE: Se colocaron aproximadamente 23 mg de la forma ? de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de NMP (0,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió MTBE (1,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma F.
Forma G Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma G de fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento rápido a partir de etanol/MTBE: Se colocaron aproximadamente 24,3 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de etanol (0,78 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió TBE (7,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales decantando cualquier líquido y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma G. 2. Procedimiento de enfriamiento rápido con IPA/MTBE: Se colocaron aproximadamente 23,7 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de IPA (0,60 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió MTBE (6,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocó el vial en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales mediante filtración a vacío y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma G. 3. Procedimiento de enfriamiento rápido con metanol/MTBE : Se colocaron aproximadamente 24 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de metanol (0,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 60°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió MTBE (6,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se colocaron los viales en una nevera (4°C) durante la noche. Una vez a 4°C, se raspó periódicamente el contenido del vial con una espátula para inducir cristalización y entonces se dejó que se equilibrara durante aproximadamente 8 horas. Se recogieron los cristales decantando cualquier líquido y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma G.
Forma H Cristalización en disolvente binario para proporcionar la forma H de fórmula (I) Procedimiento de enfriamiento lento a partir de dioxano/MTBE : Se colocaron aproximadamente 23,2 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de dioxano (0,6 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió MTBE (1,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma H.
Forma I Cristalizaciones en disolvente binario para proporcionar la forma I de fórmula (I) 1. Procedimiento de enfriamiento lento a partir de acetona/tolueno: Se colocaron aproximadamente 23,3 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de acetona (2,5 mi) únicamente para disolver los sólidos a 50°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió tolueno (5,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma I. 2. Procedimiento de enfriamiento lento con MEK/tolueno: Se colocaron aproximadamente 24,1 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de MEK (2,1 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió tolueno (6,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente , se enfrió el vial hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibrara sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma I. 3. Procedimiento de enfriamiento lento con dioxano/tolueno : Se colocaron aproximadamente 24,5 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de dioxano (0,8 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 µp? al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió tolueno (1,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfriaron los viales hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibraran sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacío (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma I.
Forma J Cristalización en disolvente binario para proporcionar la forma J de fórmula (I) Procedimiento de enfriamiento lento con DMF/tolueno: Se colocaron aproximadamente 24,2 mg de la forma A de fórmula (I) en un vial de vidrio de 2 dracmas equipado con una barra de agitación. Se añadió al vial una cantidad mínima de D F (0,2 mi) únicamente para disolver los sólidos a 70°C. Se filtró en pulido la disolución resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45 um al interior de un vial precalentado limpio. Tras la filtración en caliente, se añadió tolueno (2,0 mi) en porciones. Tras la adición de anti-disolvente, se enfriaron los viales hasta temperatura ambiente a una tasa de 20°C/h y se dejó que se equilibraran sin agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración y se secaron a vacio (30 pulgadas de Hg) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaluaron los sólidos secos para determinar la cristalinidad y la forma mediante XRPD que indicó que el material cristalino era el polimorfo de forma J.
Ejemplo 11 Preparación de compuesto amorfo de fórmula (I) Al polimorfo de forma A del compuesto de fórmula (I) (2,0 g) se le añadieron 50 mi de t-butanol y 25 mi de agua. Se calentó la mezcla con agitación hasta 40°C durante 0,5 horas. Tras sonicación durante aproximadamente 20 minutos, se añadieron 25 mi de t-butanol. Entonces se enfrió la mezcla hasta TA dando una disolución homogénea. Tras la filtración, se liofilizó la disolución resultante durante 2 días y se obtuvo como resultado un sólido acolchado. Se confirmó la cualidad amorfa del sólido mediante análisis de XRPD (véase la figura 11), DSC y TGA.
Ejemplo 12 Estudios de XRPD Usando el instrumento de XRPD y los parámetros descritos anteriormente, se observaron los siguientes picos para los polimorfos de formas A, B, C, D. E, F, G, H, I y J de fórmula (I) . Los perfiles de XRPD para estas diez formas polimórficas se facilitan en las figuras 1-10, respectivamente. En la tabla 7, las unidades de la posición de picos son en °2?. En una realización, una forma polimórfica dada puede caracterizarse como que tiene al menos uno de los cinco picos de XRPD en el conjunto 1 en la tabla 7. En otra realización, la forma dada puede caracterizarse como que tiene al menos uno de los cinco picos de XRPD dados en el conjunto 1 en combinación con al menos uno de los picos de XRPD dados en el conjunto 2 en la tabla 7. En algunas realizaciones, uno o más valores de posiciones de pico pueden definirse como que están modificados por el término "aproximadamente" tal como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, cualquier posición de pico dada es con ±0,2 2T (por ejemplo, 9, 6±0,2 2T) .
Tabla 7.
Ejemplo 13 Estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC) Usando el instrumento de DSC y los parámetros descritos anteriormente, se observaron los siguientes picos de DSC para el compuesto de los polimorfos de formas A, B, C, D. E, F, G, H, I y J de fórmula (I) . Los termogramas de DSC para estas nueve formas polimórficas se facilitan en las figuras 12-24, respectivamente, y las posiciones de pico se facilitan en la tabla 8. En la tabla 9 a continuación se facilitan datos de DSC adicionales para los polimorfos de formas A, B, C, D. E, F, G, H, I y J. A menos que se marque con ? lo que indica un pico exotérmico, todos los picos son endotérmicos .
Tabla 8.
Tal como se observa en las figuras 12-23, los termogramas de DSC para los polimorfos de formas A, B, C, D, E, F, G, H y J, tienen cada uno un pico endotérmico en el intervalo de aproximadamente 280°C a aproximadamente 282°C. Este pico representa que al calentarse la forma dada se recristaliza para dar la forma B (véase el ejemplo 10 en el que calentar la forma A o la forma C hasta aproximadamente 250°C y después enfriar proporciona la forma B) que entonces tiene su pico endotérmico característico en el intervalo de aproximadamente 280°C a aproximadamente 282°C.
Ejemplo 14 Estudios de análisis termogravimétrico (TGA) Usando el instrumento de TGA y los parámetros descritos anteriormente, se observaron los siguientes picos de TGA resumidos en la tabla 9 para los polimorfos de formas C-J de fórmula (I) . Los picos corresponden a cuando se observa una pérdida de peso (% en peso) a una temperatura dada a medida que se calienta la muestra.
Ejemplo 15 Resumen de la preparación y el análisis de los polimorfos de forma A-J de fórmula (I) La tabla 9 resume técnicas de preparación a modo de ejemplo no limitativas para los polimorfos de formas A-J de fórmula (I) y datos analíticos representativos tal como se describe a continuación y en otras partes.
Tabla 9.
Ejemplo 16 Estudios de estabilidad Se sometieron los polimorfos de forma A y de forma C a estudios de estabilidad en los que se envasaron varias muestras de cada forma dada y se sometieron a las condiciones de temperatura y humedad dadas tal como se describe en la tabla 10. En cada punto de tiempo, se abrió una muestra para ese estudio y se evaluó mediante HPLC para determinar la pureza, mediante Karl Fischer para determinar el contenido de humedad y mediante XRPD para determinar la forma polimórfica. En todos los estudios detallados en' la tabla 10 en cada punto de tiempo de evaluación, no se observó ninguna indicación de inestabilidad de la forma polimórfica .
Tabla 10.
Forma Envasado Condiciones de Puntos de tiempo almacenamiento de evaluación de LDPE dobles 3°C/ estudios 1 y 2: cerradas mediante 60% de HR ± 5% 1, 3, 6 y 9 meses atado de HR Para el estudio Secundario: Bolsa Estudio 2: 25°C 3: de polietileno / ± 2°C/ 2 semanas, 1, lámina de metal 60% de HR ± 5% mes, 3 meses y 6 cerrada mediante de HR meses atado Estudio 3: 40°C Exterior: Tambor ± 2°C/ 75% de HR de HDPE ± 5% de HR C Primario: Bolsas Estudio 1 : 5°C ± Para los 3 de LDPE dobles 3°C/ estudios : cerradas mediante 60% de HR ± 5% 1, 3 y 6 meses atado de HR secundario: Bolsa Estudio 2: 25°C de polietileno / ± 2°C/ Mylar® cerrada 60% de HR ± 5% mediante atado de HR Exterior: Tambor Estudio 3: 40°C de HDPE ± 2°C/ 75% de HR ± 5% de HR Forma Envasado Condiciones de Puntos de tiempo almacenamiento de evaluación C Primario: Bolsas Estudio 1: 5°C ± Para los 3 de LDPE dobles 3°C/ estudios : cerradas mediante 60% de HR ± 5% 1, 3 y 6 meses atado de HR Secundario: Bolsa Estudio 2: 25°C de polietileno / ± 2°C/ lámina de metal 60% de HR ± 5% cerrada mediante de HR atado Estudio 3: 40°C Exterior: Tambor ± 2°C/ 75% de HR de HDPE ± 5% de HR Ejemplo 17 Análisis de sorción dinámica de vapor Se realizó un análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) con los polimorfos de formas A, B, C, D y E usando el instrumento de DVS y los parámetros tal como se describió anteriormente. Se observó que la forma A era ligeramente higroscópica y mostró una captación de humedad del 0,7% en peso al 60% de HR y una captación de humedad del 2,6% en peso al 90% de HR. Se observó histéresis indicativa de formación de hemi-hidrato . Se observó que la forma B era ligeramente higroscópica y mostró una captación de humedad del 1,0% en peso al 60% de HR y una captación de humedad del 1,7% en peso al 90% de HR. Se observó que la forma C era moderadamente higroscópica, mostrando una captación de humedad del 4,2% al 60% de HR y una captación de humedad del 4,9% al 90% de HR (véase la figura 30) . Se observó que la forma D era ligeramente higroscópica y mostró una captación de humedad del 0,4% en peso al 60% de HR y una captación de humedad del 1,7% en peso al 90% de HR. Se observó que la forma E era ligeramente higroscópica y mostró una captación de humedad del 1,9% en peso al 60% de HR y una captación de humedad del 2,2% en peso al 90% de HR. Se mantuvieron tanto la forma A como la forma C en cámaras de humedad al 9% de HR y al 95% de HR y no mostraron cambios en la forma tras 1 semana.
Ejemplo 18 Estabilidad térmica Se mantuvieron las formas A, B, C, D y E a 60°C durante 10 días seguido por análisis mediante XRPD. En cada caso, se cargaron viales de 8 mi con aproximadamente 20 mg de material, con la excepción de la forma B para la cual se cargaron 10 mg de material. Se equilibraron las muestras en un horno durante 10 días. No se observaron cambios de forma polimórfica mediante XRPD. Se observó que todas las Formas eran estables.
Ejemplo 19 Estabilidad en la molienda Se sometieron las formas A, C, D y E a experimentos de molienda a mano usando un mortero y mano de almirez. Se molieron ligeramente las muestras durante 2 minutos, después se analizaron mediante XRPD. Entonces se devolvió el material al mortero y mano de almirez y se molió durante 3 minutos adicionales, para un total de 5 minutos de molienda, y volvieron a analizarse mediante XRPD. Se observó que la forma A permaneció constante tanto tras 2 como tras 5 minutos de molienda. Se observó que la forma C permaneció constante tanto tras 2 como tras 5 minutos de molienda.
Ejemplo 20 Resumen de los ejemplos 17-19 La tabla 11 resume los datos analíticos representativos no limitativos para los polimorfos de formas A-E de fórmula (I) tal como se describe a continuación y en otras partes.
Tabla 11.
Ejemplo 21 Tamiz de sales Se formaron sales de un compuesto de fórmula (I) con ácido L-tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido D-glucarónicof ácido etano-1, 2-disulfónico (EDSA) , ácido 2-naftalenosulfónico (NSA), ácido clorhídrico (HC1) (mono y bis), ácido bromhídrico (HBr) , ácido cítrico, ácido naftaleno-1 , 5-disulfónico (NDSA) , ácido DL-mandélico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico (MSA) , ácido bencenosulfónico (BSA) , ácido etanosulfónico (ESA) , ácido L-málico, ácido fosfórico y ácido aminoetanosulfónico (taurina) . Se sometieron a prueba diversas sales y la base libre frente a diversos disolventes para determinar la formación de sólidos cristalinos, tal como se muestra en la figura 25. Las tablas 12 y 13 resumen datos representativos para sales a modo de ejemplo de un compuesto de fórmula (I) . Se observó que un compuesto de fórmula (I) formaba monosales de semicristalinas a cristalinas con ácido etano-1, 2-disulfónico (EDSA) , ácido 2-naftalenosulfónico (NSA) , ácido clorhídrico (HC1) , ácido bromhídrico (HBr) , ácido cítrico, y monosal amorfa con ácido naftaleno-1 , 5-disulfónico (NDSA) y una bisal amorfa con HC1 en diversos disolventes.
Tabla 12: Tabla 13: n/a - no analizado CI - Contraión IC - Cromatografía iónica Ejemplo 22 Formulaciones y formas farmacéuticas Ejemplo 22A: Formulaciones de cápsulas para el polimorfo de forma C de la fórmula (I) Se prepararon cápsulas que contenían un compuesto de polimorfo de forma C de la fórmula (I) (API) según los siguientes procedimientos. Las cápsulas incluían una cápsula de gelatina dura rellena con un relleno en polvo de combinación seca formulada de polimorfo de forma C de la fórmula (I) y uno o más excipientes. En algunos ejemplos, los componentes de la cápsula incluyeron polimorfo de forma C de la fórmula (I) (de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 30% p/p) ; una carga/deslizante tal como celulosa microcristalina silicificada (de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 99% p/p) ; un disgregante tal como crospovidona (del 0% a aproximadamente el 7% p/p) ; y un lubricante tal como estearato de magnesio (del 0% a aproximadamente el 2% p/p) .
Otros excipientes que pueden usarse en formulaciones de cápsulas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cargas tales como lactosa, manitol, almidón, sorbitol, sacarosa, fosfato de dicalcio y celulosa microcristalina; disgregantes tales como croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón; deslizantes tal como dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, silicato de magnesio y talco; lubricantes tales como estearilfumarato de sodio y ácido esteárico; y tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, Tween® 80 y Lutrol®. La elección y el porcentaje de la carga/deslizante pueden basarse en la fluidez de la combinación. La elección y el porcentaje del disgregante pueden basarse en el perfil de liberación de la cápsula en ácido clorhídrico 0,1 N sin tensioactivos.
Para una formulación dada, se pasaron por separado cada una de parte de la carga/deslizante y del disgregante a través de un filtro de malla n.° 30. Se combinaron el polimorfo de forma C de la fórmula (I) y parte de la carga/deslizante y se pasaron a través de un filtro de malla n.° 30. Se pasó el lubricante a través de un filtro de malla n.° 40. Se pesó cada componente, excepto por el lubricante, y se transfirió por separado a una mezcladora en V de Patterson Kelley y se combinaron durante de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 minutos tras cada adición. Entonces, se trituró la mezcla a través de un instrumento Quadro® Cornil® usando un filtro de malla 0,039R a una velocidad de aproximadamente 40 rpm. Finalmente, se añadió el lubricante y se combinó la mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Entonces se usó la mezcla para llenar las cápsulas apropiadas usando una máquina de encapsulacion IN-CAP.
En la tabla 14 se facilita un ejemplo no limitativo de formulación y preparación de cápsulas. Se preparó una formulación de baja concentración para las cápsulas de 1 mg / 5 mg, y se preparó una formulación de alta concentración para las concentraciones de 25 mg/100 mg. Las concentraciones de 1 mg y 25 mg fueron cápsulas de gelatina dura, de color blanco opaco, de tamaño 2, mientras que la concentración de 5 mg fue cápsulas de gelatina dura, de color naranja suizo opaco, de tamaño 2, y la concentración de 100 mg fue cápsulas de gelatina dura, de color blanco opaco, de tamaño 0.
Tabla 14: Formulaciones de cápsulas Ejemplo 22B: Formulaciones de cápsulas a gran escala para polimorfo de forma C de la fórmula (I) Se evaluaron las formulaciones para determinar su capacidad de fabricación, capacidad de ampliación a escala a un equipo de encapsulación automatizado, uniformidad del contenido, disolución y estabilidad. Para evaluar los factores mencionados anteriormente, se fabricaron lotes a gran escala para todas las concentraciones. Para la combinación de 1/5 mg, se fabricaron aproximadamente 2 kg de formulación de API tal como se indicó en el ejemplo 22A, permitiendo la producción de aproximadamente 9000 cápsulas de cada concentración. Para la combinación de 25/100 mg, se fabricaron aproximadamente 2,5 kg de formulación de API tal como se indicó en el ejemplo 22A, permitiendo la producción de aproximadamente 6000 cápsulas de cada concentración. Las tablas 15 y 16 a continuación resumen los resultados de varios ensayos de estas formulaciones.
Tabla 15: Características de la formulación de 1/5 mg Tabla 16: Características de la formulación de 25/100 mg Se evaluó la estabilidad de las cápsulas en un recipiente cerrado en condiciones a largo plazo y aceleradas. Las condiciones de recipiente cerrado usadas fueron (i) frasco blanco, redondo, de boca ancha, de polietileno de alta densidad (HDPE) de 60 ce; y (ii) tapón de plástico blanco de 33 mm con cierre de seguridad con un revestimiento de sello interior de lámina de inducción de calor. Se sometieron los recipientes que contenían las cápsulas a las siguientes condiciones: (1) -20°C ± 5°C; (2) 5°C + 3°C; (3) 25°C ± 2°C, 60% de HR ± 5% de HR; (4) 40°C ± 2°C, 75% de HR ± 5% de HR; (5) 25°C ± 2°C, 60% de HR ± 5% de HR, frasco abierto; (6) 40°C ± 2°C, 75% de HR ± 5% de HR, frasco abierto; y (7) 30°C ± 2°C, 65% de HR ± 5% de HR. Se analizaron muestras de las formulaciones de cápsulas a determinados intervalos de tiempo. El API permaneció estable a 25°C ± 2°C, 60% de HR ± 5% de HR y 40°C ± 2°C, 45% de HR ± 5% de HR durante al menos 6 meses. El API permaneció estable durante al menos 6 meses a -20°C + 5°C, 5°C + 3°C cuando se almacenó en frascos de HDPE sellados por inducción. El API fue estable durante al menos 6 meses a 25°C ± 2°C, 60% de HR ± 5% de HR y 40°C ± 2°C, 75% de HR ± 5% de HR en frascos de HDPE abiertos .
Se realizaron la fabricación, el envasado, el etiquetado, el almacenamiento y las pruebas de las cápsulas según las Buenas Prácticas de . Fabricación · actuales (BPFa) . Se envasaron las cápsulas en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) . Otros recipientes de envasado adecuados incluyen, pero no se limitan a, frascos de vidrio, frascos/tambores de polietileno de baja densidad, tambores de fibras, tambores de HDPE y envasado blíster que puede incluir materiales tales como lámina de aluminio, Aclar® y/o películas de PVC/PVdC/PE.
El análisis de Karl Fischer del API en las cápsulas indicó un contenido en agua de entre aproximadamente el 4% p/p y aproximadamente el 5% p/p (por ejemplo, a aproximadamente el 4,2%, aproximadamente el 4,3%, aproximadamente el 4,5%, aproximadamente el 4,7%, aproximadamente el 4,9%, aproximadamente el 5,0%) En la figura 31 se muestra un perfil de disolución de cápsula representativo para las cápsulas de 1, 5, 25 y 100 mg. La disolución de las cápsulas fue compatible con la de una forma farmacéutica oral sólida de liberación inmediata. A 60 min., se había disuelto más de aproximadamente el 90% de API. Las condiciones de disolución fueron un aparato II de la USP (paletas), HC1 0,1 N a 37°C, 500 mi (para 1, 5, 25 mg) o 900 mi (para 100 mg) , velocidad de paletas de 50 rpm.
Ejemplo 23 Evaluación de la actividad biológica Se usó un kit de ensayo HTRF® de PI3 cinasa (n.° de cat. 33-016) adquirido de Millipore Corporation para examinar compuestos dados a conocer en el presente documento. Este ensayo usó la unión específica, de alta afinidad, del dominio de homología a la pleckstrina (PH) de GRP1 a PIP3, el producto de una PI3 cinasa de clase 1A o IB que actúa sobre su sustrato fisiológico PIP2. Durante la fase de detección del ensayo, se generó un complejo entre el dominio de PH marcado con GST y PIP3 de cadena corta biotinilado. El PIP3 biotinilado y el dominio de PH marcado con GST captaron fluoróforos (est'reptavidina-aloficocianina y anticuerpo anti-GST marcado con europio, respectivamente) para formar la arquitectura de transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET), generando una señal de FRET estable resuelta en el tiempo. Se alteró el complejo de FRET de una manera competitiva mediante PIP3 no biotinilado, un producto formado en el ensayo de PI3 cinasa.
Se sometió a ensayo la actividad de PI3 cinasa a, ß, ? y d usando el kit de ensayo HTRF® de PI3 cinasa (n.° de catálogo 33-016) adquirido de Millipore Corporation. Se obtuvieron ??3?a (n.° de catálogo 14-602-K) , ??3?ß (n.° de catálogo 14-603-K) , ??3?? (n.° de catálogo 14-558-K) y ??3?d (n.° de catálogo 14-604-K) recombinantes purificadas de Millipore Corporation. Se usó enzima PI3K recombinante purificada para catalizar la fosforilación de 4 , 5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2 a 10 µ?) para dar 3, 4 , 5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3) en presencia de ??? 10 uM. Se llevó a cabo el ensayo en un formato de 384 pocilios y se detectó usando un lector de múltiples marcadores EnVision Xcite de Perkin Elmer. Se convirtieron las razones de emisión en inhibiciones en porcentaje y se incorporaron en el software GraphPad Prism®. Se calculó la concentración necesaria para lograr la inhibición de la actividad enzimática en un 50% (CI50) usando concentraciones que oscilaron entre 20 µ? y 0,1 n (curva de 12 puntos). Se determinaron valores de CI50 usando un modelo de regresión no lineal disponible en GraphPad Prism® 5.
Ejemplo 24 tabilidad química Se determina la estabilidad química de uno o más compuestos objeto según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Lo siguiente detalla un procedimiento a modo de ejemplo para determinar la estabilidad química de un compuesto objeto. El tampón por defecto usado para el ensayo de estabilidad química es solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4; pueden usarse otros tampones adecuados. Se añade un compuesto objeto a partir de una disolución madre 100 µ a una alícuota de PBS (por duplicado) dando un volumen de ensayo final de 400 µ?, que contiene compuesto de prueba 5 µ? y DMSO al 1% (para la determinación de la semivida se prepara un volumen de muestra total de 700 µ?). Se incuban las reacciones, con agitación, durante 24 horas a 37°C; para la determinación de la semivida se incuban las muestras durante 0, 2, 4, 6 y 24 horas. Se detienen las reacciones añadiendo inmediatamente 100 µ? de la mezcla de incubación a 100 µ? de acetonitrilo y se agita con formación de vórtice durante 5 minutos. Entonces se almacenan las muestras a -20°C hasta el análisis mediante HPLC-EM/EM. Opcionalmente, se somete a prueba un compuesto de control o un compuesto de referencia tal como clorambucilo (5 µ?) simultáneamente con un compuesto objeto de interés, ya que este compuesto se hidroliza ampliamente a lo largo del transcurso de 24 horas. Se analizan las muestras mediante (RP) HPLC-EM/EM usando monitorización de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten en una bomba de CL binaria con inyector automático, una columna de 2 x 20 ram, C12, de modo mixto y un programa de gradiente. Se registran áreas de pico correspondientes a los analitos mediante HPLC-EM/EM.. Se notifica como estabilidad química la razón del compuesto original que permanece tras 24 horas con respecto a la cantidad que permanece en el momento cero, expresada como porcentaje. En caso de la determinación de la semivida, se estima la semivida a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica de compuesto que permanece (%) frente al tiempo, suponiendo una cinética de primer orden.
Ejemplo 25 Ensayos de expresión e Inhibición de ?110a/?85a, ?110ß/?85a, . · . . . pll05/p85a-y ?·110? .. · Las PI3-K de clase I pueden o bien adquirirse (?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a de Upstate, y pllOy de Sigma) o bien expresarse tal como se describió anteriormente (Knight et al., 2004). Se miden los valores de CI50 usando o bien un ensayo de CCF convencional para determinar la actividad de lípido cinasas (descrito a continuación) o bien un ensayo de captura en membrana de alto rendimiento. Se realizan reacciones de cinasas preparando una mezcla de reacción que contiene cinasa, inhibidor (concentración final de DMSO del 2%), tampón (HEPES25 irÍM, pH 7,4, MgCl2 10 mM) y fosfatidilinositol recién sonicado (100 µg/ml) . Se inician las reacciones mediante la adición de ??? que contiene 10 µ(? de y-32P-ATP hasta una concentración final de 10 ó 100 µ? y se dejan avanzar durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis de CCF, entonces se terminan las reacciones mediante la adición de 105 µ? de HC1 1 N seguido por 160 µ? de CHCl3:MeOH (1:1). Se agita la mezcla bifásica con formación de vórtice, se centrifuga brevemente y se transfiere la fase orgánica a un nuevo tubo usando una pipeta de carga de gel previamente recubierta con CHC13. Se coloca este extracto en puntos sobre placas de CCF y se revela durante 3 - 4 horas en una disolución 65:35 de n-propanol : ácido acético 1 M. Entonces se secan las placas de CCF, se exponen a una pantalla de un sistema de detección y cuantificación de la radiactividad (Storm, Amersham) y se cuantifican. Para cada compuesto, se mide la actividad cinasa a 10 - 12 concentraciones de inhibidor que representan diluciones de dos veces a partir de la mayor concentración sometida a prueba (normalmente, 200 µ?) . Para compuestos que muestran actividad significativa, se repiten las determinaciones de CI50 de dos a cuatro veces y el valor notificado es el promedio de estas mediciones independientes.
Están disponibles otros kits comerciales o sistemas para someter a ensayo actividades de PI3-K. Los kits o sistemas disponibles comercialmente pueden usarse para examinar para detectar inhibidores y/o agonistas de PI3-K, incluyendo, pero sin limitarse a, PI 3-cinasa a, ß, d y ?. Un sistema a modo de ejemplo es el ensayo HTRF® de PI 3-cinasa (humana) de Upstate. El ensayo puede llevarse a cabo según los procedimientos sugeridos por el fabricante. En resumen, el ensayo es un ensayo de FRET con resolución temporal que mide indirectamente el producto PIP3 formado mediante la actividad de una PI3-K. Se realiza la reacción de cinasa en una placa de microtitulación (por ejemplo, una placa de microtitulación de 384 pocilios) .' El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 µ? por pocilio. En la primera etapa, cada pocilio recibe 2 µ? de compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO del 2%. A continuación, se añaden aproximadamente 14,5 µ? de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en IX tampón de reacción) por pocilio para una concentración final de cinasa 0,25-0,3 q/ml y PIP2 10 µ?. Se sella la placa y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se añaden 3,5 µ? de ATP (diluido en IX tampón de reacción) por pocilio para una concentración final de ATP 10 µ?. Se sella la placa y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detiene 1 reacción añadiendo 5 µ? de disolución de parada por pocilio y entonces se añaden 5 µ? de mezcla de detección por pocilio. Se sella la placa, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y entonces se lee en un lector de placas apropiado. Se analizan los datos y se generan las CI50 usando GraphPad Prism® 5.
Ejemplo 26 Ensayo de proliferación y activación de células B Se determina la capacidad de uno o más compuestos objeto para inhibir la proliferación y activación de células B según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, se establece un ensayo de proliferación celular in vitro que mide la actividad metabólica de células vivas. Se realiza el ensayo en una placa de microtitulación de 96 pocilios usando reducción con alamarBlue®. Se purifican células B esplénicas Balb/c a lo largo de un gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separación celular magnética usando un kit de aislamiento de células B ACS (Miletenyi) . Se siembran células en placa en 90 µ? a 50.000 células/pocilio en medios de células B (RP I + FBS al 10% + pen/estrep + bME 50 µ + HEPES 5 mM) . Se diluye un compuesto dado a conocer en el presente documento en medios de células B y se añade en un volumen de 10 µ? . Se incuban las placas durante 72 horas a 37°C y el 5% de C02. Se añade un volumen de 15 µ? de reactivo alamarBlue® a cada pocilio y se incuban las placas durante 5 horas a 37°C y el 5% de C02. Se lee la fluorescencia de alamarBlue® a 560 ex./590 em. y se calculan los valores de CI50 o CE50 usando GraphPad Prism® 5.
Ejemplo 27 Ensayo de proliferación de linea de células tumorales La capacidad de uno o más compuestos objeto para inhibir la proliferación de una linea de células tumorales puede determinarse según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede realizarse un ensayo de proliferación celular in vitro para medir la actividad metabólica de células vivas. Se realiza el ensayo en una placa de microtitulación de 96 pocilios usando reducción con alamarBlue®. Se obtienen lineas de células tumorales humanas de ATCC (por ejemplo, MCF7 , U-87 MG, MDA- B-468, PC-3) , se hacen crecer hasta la confluencia en matraces T75, se tripsinan con tripsina al 0,25%, se lavan una vez con medios de células tumorales (DMEM + FBS al 10%) y se siembran en placas en 90 µ? a 5.000 células/pocilio en medios de células tumorales. Se diluye un compuesto, dado a ..conocer en el presente documento en medios de células tumorales y se añade en un volumen de 10 ul . Se incuban las placas durante 72 horas a 37°C y el 5% de C02. Se añade un volumen de 10 µ? de reactivo alamarBlue® a cada pocilio y se incuban las placas durante 3 horas a 37°C y el 5% de C02. Se lee la fluorescencia de alamarBlue® a 560 ex./590 em. y se calculan los valores de CI50 usando GraphPad Prism® 5.
Ejemplo 28 Actividad antitumoral in vivo Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse en un panel de modelos tumorales humanos y murinos .
Modelos tumorales resistentes a paclitaxel 1. Modelo de carcinoma de ovario derivado clínicamente .
Se establece este modelo tumoral a partir de una biopsia tumoral de una paciente con cáncer de ovario. Se extrae la biopsia tumoral de la paciente. Se administran los compuestos descritos en el presente documento a ratones desnudos que portan tumores estadificados usando un programa de cada 2 días x 5. 2. Xenoinjerto de carcinoma de ovario humano A2780Tax (tubulina mutada) .
A2780Tax es un modelo de carcinoma de ovario humano resistente a paclitaxel. Se deriva de la linea A2780 original sensible mediante co-incubación de células con paclitaxel y verapamilo, un agente de inversión de MDR. Se ha mostrado que su mecanismo de resistencia no está relacionado con MDR y se atribuye a una mutación en el gen que codifica para la proteina beta-tubulina. Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a ratones que portan tumores estadificados en un calendario de cada 2 días x 5. 3. Xenoinjerto de carcinoma de colon humano HCT116/VM46 (resistente a múltiples fármacos) .
HCT116/VM46 es un carcinoma' de colon resistente a MDR desarrollado a partir de la linea original HCT116 sensible. In vivo, al hacerse crecer en ratones desnudos, HCT116/VM46 ha demostrado sistemáticamente una alta resistencia a paclitaxel. Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a ratones que portan tumores estadificados en un calendario de cada 2 días x 5. 4. Modelo de sarcoma murino M5076 M5076 es un fibrosarcoma de ratón que es inherentemente resistente a paclitaxel in vivo. Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a ratones que portan tumores estadificados en un calendario de cada 2 días x 5.
Pueden usarse uno o más compuestos tal como se dan a conocer en el presente documento en combinación con otros agentes terapéuticos in vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon resistente a múltiples fármacos HCT/V 46 o en cualquier otro modelo conocido en la técnica incluyendo los descritos en el presente documento.
Ejemplo 29 Ensayo de estabilidad en microsoma Se determina la estabilidad de uno o más compuestos objeto según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, se establece la estabilidad de uno o más compuestos objeto mediante un ensayo in vitro. Por ejemplo, se establece un ensayo de estabilidad en microsoma in vitro que mide la estabilidad de uno o más compuestos objeto cuando se hacen reaccionar con microsomas de hígado de ratón, rata o ser humano. Se realiza la reacción de microsoma con compuestos en un tubo Eppendorf de 1,5 mi. Cada tubo contiene 0,1 µ? de NADPH 10,0 mg/ml; 75 µ? de microsoma de hígado de ratón, rata o ser humano 20,0 mg/ml; 0,4 µ? de tampón fosfato 0,2 M y 425 µ? de ddH20. El tubo de control negativo (sin NADPH) contiene 75 µ? de microsoma de hígado de ratón, rata o ser humano 20,0 mg/ml; 0,4 µ? de tampón fosfato 0,2 M y 525 µ? de ddH20. Se inicia la reacción añadiendo 1,0 µ? de compuesto sometido a prueba 10,0 mM. Se incuban los tubos de reacción a 37 °C. Se recoge una muestra de 100 µ? en un nuevo tubo Eppendorf que contiene 300 µ? de metanol frío a los 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de reacción. Se centrifugan las muestras a 15.000 rpm para eliminar la proteína. Se transfiere el sobrenadante de la muestra centrifugada a un nuevo tubo. Se mide la concentración de compuesto estable tras la reacción con microsoma en el sobrenadante mediante cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (CL-EM) .
Ejemplo 30 Ensayo de estabilidad en plasma Se determina la estabilidad de uno o más compuestos objeto en plasma según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom. , 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un ensayo de HPLC-EM/EM que usa plasma humano; también están disponibles otras especies incluyendo mono, perro, rata y ratón. Se descongela plasma humano heparinizado, congelado, en un baño de agua fría y se centrifuga durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C antes de su uso. Se añade un compuesto objeto a partir de una disolución madre 400 µ? a una alícuota de plasma previamente calentado dando un volumen de ensayo final de 400 µ? (u 800 µ? para la determinación de la semivida) , que contiene compuesto de prueba 5 uM y DMSO al 0,5%. Se incuban las reacciones, con agitación, durante 0 minutos y 60 minutos a 37°C, o durante 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para la determinación de la semivida. Se detienen las reacciones transfiriendo 50 µ? de la mezcla de incubación a 200 µ? de acetonitrilo helado y. mezclando mediante agitación durante 5 minutos. Se centrifugan las muestras a 6000 x g durante 15 minutos a 4°C y se retiran 120 µ? de sobrenadante al interior de tubos limpios. Entonces se evaporan las muestras hasta la sequedad y se envían para su análisis mediante HPLC-EM/EM.
En una realización, se someten a prueba uno o más compuestos de control o de referencia (5 µ?) simultáneamente con los compuestos de prueba: un compuesto, propoxicaína, con baja estabilidad en plasma y otro compuesto, propantelina, con estabilidad en plasma intermedia.
Se reconstituyen muestras en acetonitrilo/metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y se analizan mediante (RP) HPLC-E /E usando monitorización de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten en una bomba de CL binaria con inyector automático, una columna de 2 x 20 mm, C12, de modo mixto y un programa de gradiente. Se registran las áreas de picos correspondientes a los analitos mediante HPLC-EM/EM. Se notifica como estabilidad en plasma la razón del compuesto original que permanece tras 60 minutos con respecto a la cantidad que permanece en el momento cero, expresada como porcentaje. En el caso de la determinación de la semivida, se estima la semivida a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica de compuesto que permanece (%) frente al tiempo, suponiendo una cinética de primer orden .
Ejemplo 31 Señalización de cinasas en la sangre Se mide la señalización de PI3K/Akt/mTor en células sanguíneas usando el método de Phosflow (Methods Enzymol. (2007) 434: 131-54) . Este método es por naturaleza un ensayo de células individuales de modo que puede detectarse heterogenicidad celular en lugar de promedios de población. Esto permite la distinción simultánea de estados de señalización en diferentes poblaciones definidas por otros marcadores. Phosflow también es altamente cuantitativo. Para someter a prueba los efectos de uno o más compuestos dados a conocer en el presente documento, se estimulan esplenocitos no fraccionados, o células mononucleares de sangre periférica, con anticuerpo anti-CD3 para iniciar la señalización de receptor de células T. Entonces se fijan las células y se tiñen para detectar marcadores de superficie y fosfoproteínas intracelulares . Los inhibidores dados a conocer en el presente documento inhiben la fosforilación mediada por anticuerpo anti-CD3 de Akt-S473 y S6, mientras que rapamicina inhibe la fosforilación de S6 y potencia la fosforilación de Akt en las condiciones sometidas a prueba.
De manera similar, se incuban alícuotas de sangre completa durante 15 minutos con vehículo (por ejemplo, DMSO al 0,1%) o inhibidores de cinasas a diversas concentraciones, antes de la adición de estímulos para reticular el receptor de células T (TCR) (anticuerpo anti-CD3 con anticuerpo secundario) o el receptor de células B (BCR) usando anticuerpo anti-cadena ligera kappa (fragmentos Fab'2). Tras aproximadamente 5 y 15 minutos, se fijan las muestras (por ejemplo, con paraformaldehído frío al 4%) y se usan para Phosflow. Se usa tinción de superficie para distinguir células T y B usando anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular que se conocen en la técnica. Entonces se mide el nivel de fosforilación de sustratos de cinasa tales como Akt y S6 mediante incubación de las células fijadas con anticuerpos marcados específicos para las isoformas fosforiladas de estas proteínas. Entonces se analiza la población de células mediante citometría de flujo.
Ejemplo 32 Ensayo de formación de colonias Se siembran en placas células de médula ósea murinas recién transformadas con un retrovirus pl90 BCR-Abl (denominadas en el presente documento células transducidas pl90) en presencia de diversas combinaciones de fármacos en medios de metilcelulosa M3630 durante aproximadamente 7 días con IL-7 humana recombinante en suero a aproximadamente el 30%, y se cuenta el número de colonias formadas mediante examen visual con microscopio.
Alternativamente, se obtienen células mononucleares de sangre periférica humanas de pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y negativo (Ph-) tras el diagnóstico inicial o la recidiva. Se aislan células vivas y se enriquecen para progenitores de células B CD19+ CD34+. Tras cultivo líquido durante la noche, se siembran en placa células en Methocult (GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies ) complementado con citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina) y diversas concentraciones de agentes quimioterápicos conocidos en combinación con cualquier compuesto de la presente descripción. Se cuentan colonias mediante microscopía 12-14 días después. Este método puede usarse para someter a prueba para detectar evidencias de actividad aditiva o sinérgica.
Ejemplo 33 Efecto in vivo de inhibidores de cinasas sobre células leucémicas Se irradian letalmente ratones receptores hembra a partir de una fuente de rayos ? en dos dosis separadas aproximadamente 4 h, con aproximadamente 5 Gy cada una. Aproximadamente 1 h tras la segunda dosis de radiación, se inyectan a los ratones i.v. aproximadamente lxlO6 células leucémicas (por ejemplo, células murinas o humanas Ph+, o células de médula ósea transducidas pl90) . Se administran estas células junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normales de ratones donantes de 3-5 semanas de edad. A los receptores se les administran antibióticos en el agua y se les monitoriza diariamente. Se sacrifican los ratones que enferman tras aproximadamente 14 días y se extraen órganos linfoides para su análisis. El tratamiento con inhibidores de cinasas comienza aproximadamente 10 días tras la inyección de células leucémicas y continúa diariamente hasta que el ratón enferma o un máximo de aproximadamente 35 días tras el trasplante. Los inhibidores se administran mediante lavado oral.
Se recogen células de sangre periférica aproximadamente en el día 10 (antes del tratamiento) y tras el sacrificio (tras el tratamiento) , se ponen en contacto con anticuerpos marcados anti-hCD4 y se cuentan mediante citometría de flujo. Este método puede usarse para demostrar que el efecto sinérgico de uno o más compuestos dados a conocer en el presente documento en combinación con agentes quimioterápicos conocidos puede reducir los recuentos de células sanguíneas leucémicas en comparación con el tratamiento con agentes quimioterápicos conocidos (por ejemplo, Gleevec®) solos en las condiciones sometidas a prueba.
Ejemplo 34 Tratamiento de ratones de modelo de enfermedad de lupus Los ratones que carecen del receptor inhibidor FcyRIIb que se opone a la señalización de PI3K en las células B desarrollan lupus con alta penetración. Los ratones deficientes para FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) se consideran un modelo válido de la enfermedad humana ya que algunos pacientes con lupus muestran una reducción de la expresión o la función de FcyRIIb (S. Bolland y J.V. Ravtech 2000. I munity 12: 277-285) .
Los ratones R2KO desarrollan enfermedad de tipo lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis y proteinuria en el plazo de aproximadamente 4-6 meses de edad. Para estos experimentos, se usa el análogo de rapamicina RAD001 (disponible de LC Laboratories) como compuesto de referencia, y se administra por vía oral. Se ha mostrado que este compuesto mejora los síntomas de lupus en el modelo B6. Slelz . Sle3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117: 2186-2196) .
Se tratan ratones de modelo de enfermedad de lupus tales como R2KO, BXSB o MLR/lpr a aproximadamente 2 meses de edad, durante aproximadamente dos meses. A los ratones se les administran dosis de: vehículo, RAD001 a aproximadamente 10 mg/kg, o compuestos dados a conocer en el presente documento a de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y de orina aproximadamente a lo largo de todo el periodo de prueba, y se someten a prueba para detectar anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o la concentración de proteina (en orina) . También se somete a prueba el suero para detectar anticuerpos anti-ADNmc y anti-ADNbc mediante ELISA. Se sacrifican los animales en el dia 60 y se recogen los tejidos para medir el peso del bazo y la enfermedad renal. Se evalúa la glomerulonefritis en secciones de riñon teñidas con H&E. Se estudian otros animales durante aproximadamente dos meses tras el cese del tratamiento, usando los mismos criterios de valoración.
Este modelo de la técnica establecido puede emplearse para demostrar que los inhibidores de cinasas dados a conocer en el presente documento pueden suprimir o retrasar la aparición de síntomas de lupus en ratones de modelo de enfermedad de lupus.
Ejemplo 35 Ensayo de trasplante de médula ósea murina Se irradian letalmente ratones receptores hembra a partir de una fuente de rayos ?. Aproximadamente 1 h tras la dosis de radiación, se inyectan a los ratones aproximadamente lxlO6 células leucémicas a partir de cultivos transducidos pl90 de pase temprano (por ejemplo, tal como se describe en Cáncer Genet Cytogenet. agosto de 2005; 161(1): 51-6). Se administran estas células junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normal a partir de ratones donantes de 3-5 semanas de edad. A los receptores se les administran antibióticos en el agua y se monitorizan diariamente. Se sacrifican los ratones que enferman tras aproximadamente 14 días y se extirpan los órganos linfoides para citometría de flujo y/o enriquecimiento magnético. El tratamiento comienza aproximadamente en el día 10 y continúa diariamente hasta que los ratones enferman, o tras un máximo de aproximadamente 35 días tras el trasplante. Se administran fármacos mediante gavaje oral (p.o.) . En un experimento piloto se identifica una dosis de agente quimioterápico que no es curativa pero retrasa la aparición de la leucemia en aproximadamente una semana o menos; a los controles se les trata con vehículo o se les trata con agente quimioterápico, que se mostró previamente que retrasa pero no cura la leucemogénesis en este modelo (por ejemplo, imatinib a aproximadamente 70 mg/kg dos veces al día) . Para la primera fase se usan células pl90 que expresan eGFP, y la autopsia se limita a la enumeración del porcentaje de células leucémicas en la médula ósea, el bazo y el ganglio linfático (LN) mediante citometria de flujo. En la segunda fase, se usan células pl90 que expresan una forma sin cola de CD4 humano y la autopsia incluye clasificación magnética de células hCD4+ a partir del bazo seguido por análisis por inmunotransferencia de criterios de valoración de señalización clave: pAkt-T308 y S473; pS6 y p4EBP-l. Como controles para la detección por inmunotransferencia se incuban células clasificadas en presencia o en ausencia de inhibidores de cinasas de los inhibidores de la presente descripción antes de la lisis. Opcionalmente, se usa "Phosflow" para detectar pAkt-S473 y pS6-S235/236 en células dependientes de hCD4 sin clasificación previa. Estos estudios de señalización son particularmente útiles si, por ejemplo, ratones tratados con fármaco no han desarrollado leucemia clínica en el punto de tiempo del día 35. Se generan gráficos de Kaplan-Meier de supervivencia y se realizan análisis estadísticos según métodos conocidos en la técnica. Se analizan resultados de células pl90 por separado así como de manera acumulativa.
Se obtienen muestras de sangre periférica (100-200 µ?) semanalmente de todos los ratones, comenzando en el día 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. Se usa plasma para medir concentraciones de fármacos, y se analizan células para detectar marcadores de leucemia (eGFP o hCD4) y biomarcadores de señalización tal como se describe en el presente documento.
Este ensayo general conocido en la técnica puede usarse para demostrar que pueden usarse dosis terapéuticas eficaces de los compuestos dados a conocer en el presente documento para inhibir la proliferación de células leucémicas.
Ejemplo 36 Ensayo de angiogénesis con tapón de Matrigel Se inyectan compuestos de prueba que contienen Matrigel por vía subcutánea o intraocular, en donde solidifican para formar un tapón. Se recupera el tapón tras 7-21 días en el animal y se examina histológicamente para determinar el grado en el cual los vasos sanguíneos han entrado en el mismo. Se mide la angiogénesis mediante cuantificación de los vasos en secciones histológicas. Alternativamente, se realiza la medición de la fluorescencia de volumen de plasma usando dextrano 150 marcado con isotiocianato de fluoresceína (FITC) . Se espera que los resultados indiquen uno o más compuestos dados a conocer en el presente documento que inhiben la angiogénesis y por tanto se espera que sean útiles en el tratamiento de trastornos oculares relacionados con angiogénesis aberrante y/o permeabilidad vascular.
Ejemplo 37 Ensayo de angiogénesis de la córnea Se realiza una cavidad en la córnea, y un tapón que contiene una formulación que induce angiogénesis (por ejemplo, VEGF, FGF o células tumorales) , cuando se introduce en esta cavidad, provoca el crecimiento hacia el interior de nuevos vasos a partir de la vasculatura limbal periférica. Se usan materiales de liberación lenta tales como Elvax® (copolímero de etileno-vinilo) o Hydron para introducir sustancias que inducen angiogénesis en la cavidad de la córnea. Alternativamente, se usa un material de esponja.
El efecto de supuestos inhibidores sobre la reacción angiogénica localmente inducida (por ejemplo, implante de esponja) en la córnea (por ejemplo, mediante FGF, VEGF o células tumorales). Se administra el compuesto de prueba por vía oral, por vía sistémica o directamente al ojo. La administración sistémica es mediante inyección en bolo o, más eficazmente, mediante el uso de un método de liberación sostenida tal como implantación de bombas osmóticas cargadas con el inhibidor de prueba. La administración al ojo es mediante cualquiera de los métodos descritos en el presente documento incluyendo, pero sin limitarse a, colirios oculares, administración tópica de una crema, emulsión o gel, inyección intravitrea.
Se monitoriza la respuesta vascular mediante observación directa a lo largo de todo el transcurso del experimento usando un estereomicroscopio en ratones. Se logra la visualización definitiva de la vasculatura de la córnea mediante administración de dextrano de alto peso molecular marcado con fluorocromo. Se realiza la cuantificación midiendo el área de penetración de vasos, el avance de los vasos hacia el estimulo angiogénico a lo largo del tiempo, o en el caso de la fluorescencia, un análisis de histograma o recuentos de pixeles por encima de un umbral especifico (fondo) .
Los resultados pueden indicar que uno o más compuestos dados a conocer en el presente documento inhiben la angiogénesis y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos oculares relacionados con angiogénesis aberrante y/o permeabilidad vascula .
Ejemplo 38 Ensayo de angiogénesis en placa de microtitulación Se prépara la placa de ensayo colocando un tapón de colágeno en el fondo de cada pocilio con 5-10 esferoides de células por tapón de colágeno conteniendo cada esferoide 400-500 células. Se cubre cada tapón de colágeno con 1100 µ? de medio de almacenamiento por pocilio y se almacena para su uso futuro (1-3 días a 37°C, el 5% de C02) . Se sella la placa con sellado. Se disuelven los compuestos de prueba en 200 µ? de medio de ensayo incluyendo al menos un pocilio un control positivo de VEGF y al menos un pocilio sin VEGF o compuesto de prueba como control negativo. Se retira la placa de ensayo de la incubadora y se extrae cuidadosamente mediante pipeta el medio de almacenamiento. Se introduce mediante pipeta medio de ensayo que contiene los compuestos de prueba sobre el tapón de colágeno. Se coloca el tapón en una incubadora humidificada durante (37°C, el 5% de C02) 24-48 horas. Se cuantifica la angiogénesis contando el número de brotes, midiendo la longitud de brote promedio o determinando la longitud de brote acumulativa. El ensayo puede conservarse para un análisis posterior retirando el medio de ensayo, añadiendo 1 mi de paraformaldehído al 10% en Hanks BSS por pocilio y almacenando a 4°C. Se espera que los resultados identifiquen compuestos que inhiben la angiogénesis en diversos tipos de células sometidos a prueba, incluyendo células de origen ocular.
Ejemplo 39 Uso en combinación de inhibidores de PI3K-5 y agentes que inhiben la actividad o la producción de IgE Los compuestos tal como se dan a conocer en el presente documento pueden presentar eficacia sinérgica o aditiva cuando se administran en combinación con agentes que inhiben la actividad o la producción de IgE. Los agentes que inhiben la producción de IgE incluyen, por ejemplo, uno o más de TEI-9874, ácido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos), inhibidores de TORCI, inhibidores de TORC2 y cualquier otro compuesto que inhibe mTORCl y mTORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab y TNX-901.
Uno o más de los compuestos objeto que pueden inhibir PI3K-5 pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios (AIID) , por ejemplo, artritis reumatoide. Si cualquiera de los compuestos provoca un nivel indeseado de producción de IgE, puede elegirse administrarlo en combinación con un agente que inhibe la producción de IgE o la actividad de IgE. Adicionalmente , la administración de inhibidores de PI3K-5 o ??3?-d/? tal como se dan a conocer en el presente documento en combinación con inhibidores de mTOR también puede mostrar sinergia a través de la inhibición potenciada de la ruta de PI3K. Pueden usarse diversos modelos in vivo e in vitro para establecer el efecto de tal tratamiento en combinación sobre AIID incluyendo, pero sin limitarse a, (a) ensayo de producción de anticuerpos por células B in vitro, (b) ensayo de TNP in vivo y (c) modelo de artritis inducida por colágeno de roedor. (a) Ensayo de células B Se sacrifican ratones y se extirpan los bazos y se dispersan a través de una malla de nailon para generar una suspensión de células individuales. Se lavan los esplenocitos (tras la retirada de eritrocitos mediante choque osmótico) y se incuban con microperlas conjugadas con anticuerpos anti-CD43 y anti-Mac-1 (Miltenyi Biotec) . Se separan las células unidas a perlas de las células no unidas usando un clasificador celular magnético. La columna magnetizada retiene las células no deseadas y se recogen las células B en reposo en el flujo a través. Se estimulan las células B purificadas con lipopolisacárido o con un anticuerpo anti-CD40 e interleucina 4. Se tratan las células B estimuladas con vehículo solo o con inhibidores de PI3K-5 tal como se da a conocer en el presente documento con y sin inhibidores de mTOR tales como rapamicina, rapálogos o inhibidores de mT0RCl/C2. Se espera que los resultados demuestren que en presencia de inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina) solos, hay de poco a ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG e IgE. Sin embargo, en presencia de inhibidores de PI3K-5 y de mTOR, se espera que las células B muestren una disminución del a respuesta de IgG en comparación con las células B tratadas con vehículo solo, y se espera que las células B muestren una disminución de la respuesta de en comparación con la respuesta de células B tratadas con inhibidores de PI3K-8 solo. (b) Ensayo de TNP Se inmunizan ratones con TNP-Ficoll o TNP-KHL y se tratan con: vehículo, un inhibidor de PI3K-5, un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, o un inhibidor de PI3K-5 en combinación con un inhibidor de mTOR tal como rapamicina. Se mide la IgG en suero específica de antígeno mediante ELISA usando placas recubiertas con TNP-BSA y anticuerpos marcados específicos de isotipo. Se espera que los ratones tratados con un inhibidor de mTOR solo muestren poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG3 específica de antígeno y ninguna elevación estadísticamente significativa en la respuesta de IgE en comparación con control de vehículo. También se espera que los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K-6 como con inhibidor de mTOR muestren una reducción en la respuesta de IgG3 específica de antígeno en comparación con los ratones tratados con vehículo solo. Adicionalmente, los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K-8 como con inhibidor de mTOR muestran una reducción en la respuesta de IgE en comparación con ratones tratados con inhibidor de PI3K-5 solo . (c) Modelo de artritis inducida por colágeno de ratas Se anestesian ratas Lewis hembra y se les · administran inyecciones de colágeno preparadas y administradas tal como se describió anteriormente en el día 0. En el día 6, se anestesian los animales y se les administra una segunda inyección de colágeno. Se realizan mediciones con calibrador de articulaciones de tobillo derecho e izquierdo normales (antes de la enfermedad) en el día 9. En los días 10-11, normalmente se produce artritis y se aleatorizan las ratas a grupos de tratamiento. La aleatori zación se realiza tras establecer de manera obvia la inflamación de la articulación de tobillo y hay buenas evidencias de enfermedad bilateral.
Tras seleccionar a un animal para su inclusión en el estudio, se inicia el tratamiento. Se administra a los animales vehículo, inhibidor de PI3K-8 o inhibidor de PI3K-5 en combinación con rapamicina. Se administra la dosificación en los días 1-6. Se pesan las ratas en los días 1-7 tras establecerse la artritis y se realizan mediciones de tobillos cada día. Se toman los pesos corporales finales en el día 7 y se sacrifican los animales.
El tratamiento en combinación usando un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento y rapamicina puede proporcionar una eficacia mayor que el tratamiento con inhibidor de PI3K-8 solo.
Ejemplo 40 Modelo de hipersensibilidad de tipo retardado Se indujo DTH sensibilizando 60 ratones macho BALB/c en el día 0 y en el día 1 con una disolución de 2, 4-dinitrofluorobenceno (DNFB) al 0,05% en una mezcla de acetona/aceite de oliva 4:1. Se sujetaron suavemente los ratones mientras se aplicaban 20 µ? de disolución a las almohadillas plantares traseras de cada ratón. Se usaron las almohadillas plantares traseras de los ratones ya que representan un sitio anatómico que puede aislarse fácilmente e inmovilizarse sin anestesia. En el día 5, se administró a los ratones una única dosis de vehículo, de un compuesto dado a conocer en el presente documento a 10, 3, 1 ó 0,3 mg/kg, o de dexametasona a una dosis de 5 mg/kg mediante gava e oral. Treinta minutos después se anestesiaron los ratones y se aplicó una disolución de DNFB al 0,25% en una disolución de acetona/aceite de oliva 4:1 a la superficie del oído interno y externo izquierdo. Esta aplicación dio como resultado la inducción de inflamación en el oído izquierdo y en estas condiciones todos los animales respondieron a este tratamiento con inflamación del oído. Se aplicó una disolución de control de vehículo de acetona/aceite de oliva 4:1 al oído interno y externo derecho. Veinticuatro horas después, se anestesiaron los ratones y se realizaron mediciones del oído izquierdo y derecho usando un micrómetro digital. Se registró la diferencia entre los dos oídos como la cantidad de inflamación inducida por la exposición a DNFB. Se compararon los grupos con tratamiento farmacológico con el control con vehículo para generar la reducción en porcentaje de la inflamación del oído. Se usa dexametasona de manera rutinaria como control positivo ya que tiene una amplia actividad antiinflamatoria.
Ejemplo 41 Modelo artrítico de rata de peptidoglicano-polisacárido (a) Modelo de artritis sistémica Todas las inyecciones se realizan con anestesia. Se anestesian 60 ratas Lewis hembra (150-170) mediante inhalación de isoflurano usando una máquina de anestesia para animales pequeños. Se colocan los animales en la cámara de inducción hasta que se anestesian mediante suministro de isoflurano al 4-5% en O2 y entonces se mantienen en ese estado usando un cono de nariz en la mesa de operación. El nivel de mantenimiento de isoflurano es al 1-2%. A los animales se les inyecta por vía intraperitoneal (i.p.) una única inyección de PG-PS IOS grupo A, cepa D58 purificada (concentración de 25 µg/g de peso corporal) suspendida en solución salina estéril al 0,85%. Cada animal recibe un volumen total de 500 microlitros administrados en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen usando una jeringa de 1 mililitro con una aguja de calibre 23. La colocación del a aguja es crítica para evitar inyectar PG-PS IOS en el estómago o en el ciego. Los animales se someten a observación continua hasta que se recuperan completamente de la anestesia y se mueven por la jaula. Una respuesta aguda de un aumento brusco en la medición del tobillo, normalmente un 20% por encima de la medición de nivel inicial, puede alcanzar un máximo a los 3-5 días tras la inyección. El tratamiento con compuestos de prueba puede ser v.o., s.c, i.v. o i.p. A las ratas no se les administran dosis más de dos veces en un periodo de tiempo de 24 horas. El tratamiento puede comenzar en el día 0 o en cualquier día después de eso hasta el día 30. Se pesaron los animales en los días 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y comenzando de nuevo en el día 12 - 30 o hasta que se terminó el estudio. Se mide el diámetro de pata/tobillo con un calibre digital en el lado izquierdo y derecho en el día 0 antes de la inyección y de nuevo en el día 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. En el día 12, comienzan de nuevo las mediciones y continúan hasta el día 30. En este momento, pueden anestesiarse los animales con isoflurano, tal como se describió anteriormente, y pueden obtenerse muestras de sangre terminal mediante extracciones de la vena de la cola para la evaluación de los niveles en sangre del compuesto, parámetros de bioquímica clínica o de hematología. Entonces se sacrifican los animales con sobredosis de dióxido de carbono. Puede realizarse una toracotomía como medio de verificación de la muerte. (b) Modelo de artritis monoarticular Todas las inyecciones se realizan con anestesia. Se anestesian 60 ratas Lewis hembra (150-170) mediante inhalación de isoflurano usando una máquina de anestesia para animales pequeños. Se colocan todos los animales en la cámara de inducción hasta que se anestesian mediante suministro de isoflurano al 4-5% en 02 y entonces se mantienen en ese estado usando un cono de nariz en la mesa de operación. El nivel de mantenimiento de isoflurano es al 1-2%. Se inyecta a los animales por vía intraarticular (i. a.) una única inyección de PG-PS 100P grupo A, cepa D58 purificada (concentración de 500 ug/ml) suspendida en solución salina estéril al 0,85%. Cada rata recibe un volumen total de 10 microlitros administrados en el espacio de la articulación tibiotalar usando una jeringa de 1 mililitro con una aguja de calibre 27. Se someten los animales a observación continua hasta que se recuperan completamente de la anestesia y se mueven por la jaula. Los animales que responden 2-3 días después con un aumento brusco en la medición del tobillo, normalmente un 20% por encima de la medición del nivel inicial con la inyección i. a. inicial, se incluyen en el estudio. En el día 14, se anestesian de nuevo todos los animales que responden usando el procedimiento descrito anteriormente. Los animales reciben una inyección intravenosa (i.v.) de PG-PS (concentración de 250 ul/ml) . Cada rata recibe un volumen total de 400 microlitros administrados lentamente en la vena de la cola lateral usando una jeringa de 1 mililitro con una aguja de calibre 27. Se miden las mediciones de tobillo de nivel inicial antes de la inyección i.v. y continúan a lo largo del transcurso de la inflamación o hasta el día 10. El tratamiento con compuestos de prueba será v.o., s.c, i.v. o i.p. No se administran dosis a las ratas más de dos veces en un periodo de tiempo de 24 horas. El tratamiento puede comenzar en el día 0 o en cualquier día después de eso hasta el día 24. Se pesan los animales en los días 0, 1, 2, 3, 4, 5, y comenzando de nuevo en el día 14 - 24 o hasta que se termina el estudio. Se mide el diámetro de pata/tobillo con un calibre digital en el lado izquierdo y derecho en el día 0 antes de la inyección y de nuevo en el día 1, 2, 3, 4, 5, y comenzando de nuevo en el día 14 - 24 o hasta que se termina el estudio. En este momento, pueden anestesiarse los animales con isoflurano, tal como se describió anteriormente, y pueden obtenerse muestras de sangre terminal mediante extracciones de la vena de la cola para la evaluación de niveles' en sangre del compuesto, parámetros de bioquímica clínica o hematología. Entonces se sacrifican los animales con sobredosis de dióxido de carbono. Puede realizarse una toracotomía como medio de verificación de la muerte.
Ejemplo 42 Datos farmacocinéticos para la administración de dosis únicas y repetidas Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de dosis única y repetida, para evaluar la farmacocinética (PK) de un compuesto de polimorfo de forma C de la fórmula (I) cuando se administró por vía oral a sujetos masculinos y femeninos adultos sanos. Los sujetos recibieron una única dosis oral de un compuesto de polimorfo de forma C de la fórmula (I) en estado de ayunas a una dosis de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg. Se extrajeron muestras de sangre para en análisis de plasma antes de la dosis, y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16 y 24 horas. Las dosis de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg dieron un intervalo de valores de Cmax de más de 10 ng/ml a menos de 1.500 ng/ml, un intervalo de valores de AUC0-24 de más de 100 ng*h/ml a menos de 4.000 ng*h/ml, y un intervalo de valores de semivida de más de 3 horas a menos de 10 horas, de una manera dependiente de la dosis.
Se administró la administración de dosis orales repetidas de un compuesto de polimorfo de forma C de la fórmula (I) una vez al día (QD) por la mañana en los días 1 y 14 y dos veces al día (BID) en los días 2 a 13. La administración del compuesto se produjo tras un ayuno durante la noche en los días 1 y 14. Se extrajeron muestras de sangre para el análisis de plasma en el día 14 tras la administración de dosis repetidas de 1, 2, 5 y 10 mg. Se extrajeron muestras de sangre en el día 14 antes de la administración de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16 y 24 horas tras la administración para determinar las concentraciones en plasma del compuesto de polimorfo de forma C de la fórmula (I) . Las dosis de 1 mg, 2 mg, 5 mg y 10 mg dieron un intervalo de valores de Cmax de más de 10 ng/ml a menos de 1.000 ng/ml de una manera dependiente de la dosis. Además, las dosis de 1 mg, 2 mg, 5 mg y 10 mg dieron un intervalo de valores de AUCtau,ss de más de 100 ng*h/ml a menos de 2.500 ng*h/ml, de una manera dependiente de la dosis. Para los regímenes de BID, se obtuvo el AUC a lo largo del intervalo de 24 horas multiplicando AUCtaU;SS por Aunque se han mostrado y descrito diversas realizaciones de la presente descripción en el presente documento, resultará evidente para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. A los expertos en la técnica se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la presente descripción. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la descripción descrita en el presente documento a la vista de la presente descripción.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula (I) : Fórmula ( I ) , en la que el compuesto es un polimorfo de forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo; o una mezcla de dos o más de las mismas . Mezcla de dos o más compuestos de fórmula (I) : Fórmula (I) , en la que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de: i) polimorfo de forma C, o una sal, un solvato o un hidrato del mismo; y ii) al menos un polimorfo distinto de la forma C seleccionado de la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo. Mezcla de dos o más compuestos de fórmula (I) : Fórmula (I) , en la que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de: i) polimorfo de forma A, o una sal, un solvato o un hidrato del mismo; y ii) al menos un polimorfo distinto de la forma A seleccionado de la forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo. Mezcla según la reivindicación 2, siendo la mezcla de al menos el 50% en peso de polimorfo de forma C, o una sal, un solvato o un hidrato del mismo. Polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I): Fórmula ( I ) . Polimorfo según la reivindicación 5, teniendo el polimorfo los siguientes picos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) : 2T = 10,4° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°) y 24,3° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 6, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 6,6° (± 0,2°) y 12,5° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 5, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 6,6° ( + 0,2°), 10,4° (± 0,2°), 12,5° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°) y 24,3° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 8,8° (± 0,2°), 9,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 16,9° (± 0,2°), 19,8° (± 0,2°), 21,3° (± 0,2°), 23,6° (± 0,2°), 25,3° (± 0,2°) y 27,9° (± 0,2°) . 9. Polimorfo según la reivindicación 5, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 3. 10. Polimorfo de forma B de un compuesto de fórmula (I): Polimorfo según la reivindicación 10, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 7,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°) y 23,4° (± 0,2°) . 12 Polimorfo según la reivindicación 11, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 14,0° (± 0,2°) y 15,0° (± 0,2°) . 13 Polimorfo 'según la reivindicación 10, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 7,9° (± 0,2°), 13,4° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 15,0° (± 0,2°) y 23,4° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,5° (± 0,2°), 12,7° (± 0,2°), 13,6° (± 0,2°), 14,2° (± 0,2°), 15,7° (± 0,2°), 19,0° (± 0,2°), 22,3° (± 0,2°), 24,2° (± 0,2°), 24,8° (± 0,2°) y 26,9° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 10, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 2. Polimorfo de forma D de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) . Polimorfo según la reivindicación 15, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 11,4° (+ 0,2°), 17,4° (± 0,2°) y 22,9° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 16, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 9,2° (± 0,2°) y 18, 3o (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 15, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,2° (± 0,2°), 11,4° (± 0,2°), 17,4° (± 0,2°), 18,3° (± 0,2°) y 22,9° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,8° (± 0,2°), 12,2° (± 0,2°), 15,8° (± 0,2°), 16,2° (± 0,2°), 16,8° (± 0,2°), 18,9° (± 0,2°), 19,9° (± 0,2°) , 20,0° (± 0,2°), 24,9° (± 0,2°) y 29,3° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 15, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 4. Polimorfo de forma E de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) . 21. Polimorfo según la reivindicación 20, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,3° (± 0,2°) y 24,4° (± 0,2°) . 22. Polimorfo según la reivindicación 21, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 12,7° (± 0,2°) y 13,9° (± 0,2°) . 23. Polimorfo según la reivindicación 20, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,3° (± 0,2°), 12,7° (± 0,2°), 13,9° (± 0,2°) y 24,4° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 12,4° (± 0,2°), 13,3° (± 0,2°), 14,3° (+ 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 17,4° (+ 0,2°), 18,5° (± 0,2°), 22,0° (+ 0,2°), 23,9° (± 0,2°), 24,1° (+ 0,2°) y 26,4° (+ 0,2°). 24. Polimorfo según la reivindicación 20, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 5. 25. Polimorfo de forma F de un compuesto de fórmula (I): 26 Polimorfo según la reivindicación 25, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,6° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 24,6° (± 0,2°) . 27 Polimorfo según la reivindicación 26, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 14,0° (± 0,2°) y 19,2° (± 0,2°) . 28 Polimorfo según la reivindicación 25, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,6° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 19,2° (± 0,2°) y 24,6° (+ 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 12,4° (± 0,2°), 16,1° (± 0,2°), 16,6° (± 0,2°), 17,1° (± 0,2°), 20,8° (± 0,2°), 21,5° (± 0,2°), 22,0° (± 0,2°), 24,3° (± 0,2°), 25,2° (± 0,2°) y 25,4° (± 0,2°) . 29. Polimorfo según la reivindicación 25, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 6. 30. Polimorfo de forma G de un compuesto de fórmula (I): 31 Polimorfo según la reivindicación 30, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,5° (± 0,2°) y 19,0° (± 0,2°) . 32 Polimorfo según la reivindicación 31, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 10, 6o (± 0,2°) y 19, 6° (± 0,2°) . 33 Polimorfo según la 'reivindicación 30, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 6,7° (± 0,2°), 9,5° (± 0,2°), 10,6° (± 0,2°), 19,0° (± 0,2°) y 19,6° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 13,4° (± 0,2°), 15,0° (± 0,2°), 15,8° (± 0,2°), 17,8° (± 0,2°), 20,7° (± 0,2°), 21,2° (± 0,2°), 22,8° (± 0,2°), 23,8° (± 0,2°), 24,3° (± 0,2°) y 25,6° (± 0,2°) . 34 Polimorfo según la reivindicación 30, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 7. Polimorfo de forma H de un compuesto de fórmula Fórmula (I) . Polimorfo según la reivindicación 35, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 8,9° (± 0,2°), 9,2° (+ 0,2°) y 14,1° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 36, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 17,3° (± 0,2°) y 18,53° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 35, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 8,9° (± 0,2°), 9,2° (± 0,2°), 14,1° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 18,5° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 7,1° (± 0,2°), 10,6° (± 0,2°), 11,3° (± 0,2°), 11,6° (± 0,2°), 16,2° (± 0,2°), 18,3° (± 0,2°), 18,8° (± 0,2°), 20,3° (± 0,2°), 21,7° (± 0,2°) y 24,7° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 35, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 8. Polimorfo de forma I de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) . Polimorfo según la reivindicación 40, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,7° (± 0,2°), 19,3° (± 0,2°) y 24,5° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 41, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 11,4° (± 0,2°) y 14,2° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 40, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,7° (± 0,2°), 11,4° (± 0,2°), 14,2° (± 0,2°), 19,3° (± 0,2°) y 24,5° (+ 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,2° (+ 0,2°), 14,7° (+ 0,2°), 15,5° ( + 0,2°), 16,7° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 18,4° (± 0,2°), 21,4° (+ 0,2°), 22,9° (± 0,2°), 29,1° (± 0,2°) y 34,1° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 40, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 9. Polimorfo de forma J de un compuesto de fórmula (I) : Polimorfo según la reivindicación 45, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,1° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 46, que comprende además al menos un pico de XRPD característico seleccionado de 2T = 16,4° (± 0,2°) y 17,9° (± 0,2°) . Polimorfo según la reivindicación 45, teniendo el polimorfo los siguientes picos de XRPD característicos: 2T = 9,1° (± 0,2°), 16,4° (± 0,2°), 17,3° (± 0,2°), 17,9° (± 0,2°) y 18,3° (± 0,2°), en combinación con al menos un pico de XRPD seleccionado de 2T = 9,4° (± 0,2°), 10,1° (± 0,2°), 10,7° (± 0,2°), 14,0° (± 0,2°), 14,3° (± 0,2°), 15,5° (± 0,2°), 16,9° (± 0,2°), 19,9° (± 0,2°), 24,0° (± 0,2°) y 24,7° (± 0,2°). Polimorfo según la reivindicación 45, teniendo el polimorfo sustancialmente todos los picos en su patrón de XRPD tal como se muestra en la figura 10. Compuesto sustancialmente amorfo de fórmula (I): Fórmula ( I ) . Método de preparación de un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) comprendiendo el método: (i) exponer una composición que comprende al menos un polimorfo distinto de la forma C de un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, a una condición no anhidra durante un periodo de tiempo suficiente para convertir al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total del/de los polimorfo (s) distinto (s) de la forma C en la forma C de un compuesto de fórmula (I); y (??) recuperar dicho polimorfo de forma C. Método según la reivindicación 51, en el que la condición no anhidra incluye agua liquida. Método según la reivindicación 52, en el que la condición no anhidra incluye un disolvente miscible con agua y un sistema de disolventes de agua liquida. Método según la reivindicación 53, en el que el agua liquida está presente en una cantidad seleccionada de desde aproximadamente el 1%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, y aproximadamente el 100% en volumen del sistema de disolventes. Método según la reivindicación 54, en el que dicha agua líquida está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 85% y aproximadamente el 95% en volumen del sistema de disolventes. Método 'según la reivindicación 51, en el que el uno o más polimorfos distintos de la forma C se seleccionan del grupo que consiste en la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J, forma amorfa, o una sal, un solvato o un hidrato de las mismas, y mezclas de las mismas . Método según la reivindicación 56, en el que el uno o más polimorfos distintos de la forma C comprenden al menos aproximadamente el 50% en peso de polimorfo de forma A. Método de preparación de un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) : (?) , comprendiendo el método: i) combinar un compuesto de fórmula (la) (la) , en la que PG2 es un grupo protector seleccionado de metilsulfonilo, metilsulfonilo sustituido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilo sustituido, benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo sustituido, 2, 2, 2, -tricloroetoxicarbonilo, ' 2-trimetilsililetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 2-adamantiloxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, dietoximetilo, (2-cloroetoxi)metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloximetilo, benciloximetilo, dimetilaminometilo, 2-tetrahidropiranilo, alcoximetilo sustituido. y ariloximetilo sustituido, y en la que se seleccionan sustituyentes de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo , heterocicliloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, amido, amino, acilo, aciloxilo, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato; con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 para formar el compuesto de fórmula (I) ; y ii) recuperar el polimorfo de forma C del compuesto de fórmula (I) ; en el que al menos una de las etapas i) e ii) se produce en una condición no anhidra. Método según la reivindicación 58, en el que el uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG2 se selecciona de HC1, HBr, TFA, Na2C03 y K2C03, NaOH, OH, metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio, n-hexil-litio, nitrato de amonio cérico, ciclohexadieno/negro de Pd, H2/Pd sobre carbono, TBAF y BF3-Et20. Método de preparación de un polimorfo de forma C de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) comprendiendo el método: (i) preparar una primera suspensión de polimorfo de forma C en diclorometano; (ii) recuperar los sólidos en la primera suspensión mediante filtración; (iii) preparar una segunda suspensión de los sólidos recuperados en la etapa ii) en agua; y (iv) recuperar los sólidos en la segunda suspensión mediante filtración para dar el polimorfo de forma C. Composición farmacéutica que comprende i) un compuesto según la reivindicación 1 ó 50, ii) una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, o iii) un polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 5-49, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) , comprendiendo la composición farmacéutica el polimorfo de forma C del compuesto de fórmula (I), o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del. mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Composición farmacéutica según la reivindicación 62, comprendiendo además la composición farmacéutica al menos un polimorfo distinto de la forma C seleccionado de la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma I, forma J o una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, un solvato o un hidrato del mismo. Composición farmacéutica según la reivindicación 63, comprendiendo la composición farmacéutica el polimorfo de forma C y el polimorfo de forma A en una razón mayor de aproximadamente 9:1 de forma C: forma A. Composición farmacéutica según la 62, comprendiendo la composición farmacéutica uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de celulosa microcristalina silicificada, lactosa, manitol, almidón, sorbitol, sacarosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, crospovidona, croscarmelosa sódica, y glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio, dióxido de silicio, silicato de magnesio, talco, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, Tween® 80 y Lutrol®. Método de tratamiento de un trastorno mediado por PI3K en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de: i) un compuesto según la reivindicación 1 ó 50, ii) una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, iii) un polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 5-49, o iv) una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 61-65 a dicho sujeto. Método según la reivindicación 66, en el que el trastorno es cáncer, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmunitaria . Uso de : i) un compuesto según la reivindicación 1 ó 50, ii) una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, iii) un polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 5-49, o iv) una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 61-65 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PI3K en un sujeto.
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