CN1142793C - 环氧-甾族化合物醛甾酮拮抗剂和血管紧张肽ⅱ拮抗剂联合治疗用于治疗充血性心衰 - Google Patents
环氧-甾族化合物醛甾酮拮抗剂和血管紧张肽ⅱ拮抗剂联合治疗用于治疗充血性心衰 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述的是包含治疗有效量的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂和治疗有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂的联合治疗，用于治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压、充血性心衰，肝硬变和腹水。优选的血管紧张肽II受体拮抗剂为功效和生物利用度高的那些化合物并且其特点为具有连接到二苯基甲基或吡啶基/苯基甲基部分上的咪唑和三唑部分。优选的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂为20-螺噁烷甾族化合物，其特点为存在9α，11α-取代的环氧部分。优选的联合治疗包括血管紧张肽II受体拮抗剂5-[2-[5-[(3，5-二]基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑和醛甾酮受体拮抗剂epoxymexrenone。
Description
本发明领域
本发明描述的是环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂和血管紧张肽II受体拮抗剂的组合物及以利用该组合物来治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压、充血性心衰、心脏肥大、硬变和腹水。本发明尤其涉及联合应用含环氧的甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂化合物如环氧mexrenone和血管紧张肽II受体拮抗剂化合物治疗疾病。
本发明背景
心衰是全世界范围的主要健康问题，不论是心肌梗塞前引起的心衰，与高血压有关的心脏病引起的心衰，还是原发性心肌炎引起的心衰。在过去的几十年中，症状心衰的发生率一直在持续增长。
在临床上，代偿失调性心衰是由形成充血性心衰(CHF)综合征的充血器官和低灌注组织产生的体征和症状构成的。充血主要是由静脉压升高和与饮食中Na+的摄入相比较是不适宜的钠(Na+)排泄引起的并且更重要的是与醛甾酮(ALDO)的循环量相关。Na+的异常滞留发生在整个肾单位的管状上皮细胞，包括存在ALDO受体部位的远端小管的后部分和皮质收集管。
ALDO是体内最有效的矿质皮质激素。如名词矿质皮质激素所述，该甾体激素具有调节矿质的活性。它促进Na+不仅在肾脏而且由胃肠道下端及唾液腺和汗腺再吸收，各吸收部位代表典型的ALDO反应组织。在损害钾(K+)和镁(Mg2+)排泄的情况下，ALDO调节Na+和水的吸收。
ALDO也能激发在非上皮细胞中的反应。由相对于饮食中Na+的摄入是不适宜的血浆ALDO水平慢性升高所引起的这些反应可能对心血管系统的结构具有不良的结果。因此，ALDO可能促成多原因引起的进行性心衰。
多种因子调节ALDO的合成和代谢，其中很多因子是对患心衰的病人有效的。这些因子包括促进ALDO合成的血管紧张肽原酶以及非血管紧张肽原酶依赖性因子(如K+，ACTH)。肝血流通过调节循环ALDO的清除，有助于测定其血浆浓度，这是心衰的重要因素，其特征是心输出量和肝血流减小。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)是在调节压力/容量体内平衡和在高血压发展中涉及的激素机理之一。
随着肾脏中近肾小球细胞分泌血管紧张肽原酶，血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统激活并且以形成血管紧张肽II而告终，血管紧张肽II是该系统的主要活性物质。该八肽，即血管紧张肽II是有效的血管收缩剂并且也产生其它物理作用如刺激醛甾酮分泌，倒塌钠和液体滞留，抑制血管紧张肽原酶分泌，增加交感神经系统的活性，刺激加压素的分泌，引起增强心肌收缩力作用和调节其它激素系统。
前面的研究表明，对抗血管紧张肽II在其受体的结合是抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统有前途的方法，所得到的该八肽的关键作用是通过与各种组织受体的相互作用调节血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的作用。有几种已知的血管紧张肽II拮抗剂，实际上，其中大多数是肽。由于缺乏口服生物利用度或作用时间短，这些肽化合物的应用是有限的。另外由于从商业上购得的肽类血管紧张肽II拮抗剂(例如沙拉新)具有明显的残余激动剂活性，进一步限制了其治疗作用。
已知具有血管紧张肽II拮抗剂特性的非肽类化合物。例如，早期描述的该非肽类化合物包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐，如一系列结合试验，功能测定和体内试验[P.C.Wong等，
J.Pharmcol.Exp.ther.，247(1)，1-7(1988)]中所示，它具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。如一系列结合试验，功能测定和体外试验[A.T.Chiu等，
European J.Pharmacol. 157，31-21(1988)]中所示，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸也具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。已显示，一组1-苄基咪唑-5-乙酸盐衍生物具有竞争性血管紧张肽II拮抗剂选择性[A.T.Chiu等，
J.Pharmacol.Exp.Ther.，
250(3)，867-874(1989)]。Blankey等在美国专利4,816,463中描述了一组用作抗高血压药的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-C)-四氢-吡啶衍生物，据报道，其中的某些衍生物拮抗被标记血管紧张肽II与鼠肾上腺受体制剂的结合并因此引起神志清醒性高血压鼠平均动脉血压明显降低。其它组非肽类血管紧张素II拮抗剂的特点是其分子具有连接到杂环部分上的二苯基甲基部分。例如，1988年1月20日发行的EP No.253,310中描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一组二苯基甲基取代的咪唑，作为血管紧张肽II拮抗剂。1989年7月12日发EP No.323,841中描述了四种血管紧张肽II拮抗剂，即二苯基甲基吡咯，二苯基甲基吡唑，二苯基甲基-1，2，3-三唑和二苯基甲基4-取代的4H-1，2，3-三唑，包括化合物3，5-二丁基-4-[(2′-羧基二苯基-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等在美国专利4,880,804中描述了一组二苯基甲基苯并咪唑化合物作为血管紧张肽II受体阻滞剂用于治疗高血压和充血性心衰。
已知很多醛甾酮受体阻滞药物。例如，螺甾内酯是通过竞争性抑制醛甾酮结合，在盐皮质激素受体上发挥作用的药物。该甾族化合物已用于在肾脏的远端小管阻断醛甾酮依赖性钠转运以便减少水肿并治疗原发性高血压和血醛甾酮过多症[F.Mantero等.
Clin.Sci.Mol. Med.，
45(Suppl 1)，219S-224S(1973)]。通常，螺甾内酯也用于治疗其它与高醛甾酮血有关的疾病，如肝硬变和充血性心衰[F.J.Saunder等，
Aldactone；
Spironolaetone：A Comprehensive Review，Searle，New York(1978)]。将每天1mg-400mg[即1mg/天，5mg/天，20mg/天]逐渐增加剂量螺甾内酯给予螺甾内酯不耐受性病人用于治疗与肝硬化有关的腹水[P.A.Creenberger等
N.Eng.Reg.
Allergy Porc.，1(4)，343-345(Jul-Aug.1986)]。已认识到，心肌纤维化的形成对血管紧张肽II和醛甾酮的循环量是敏感的，并且醛甾酮拮抗剂螺甾内酯抑制动物模型的心肌纤维化，因此将醛甾酮连接到过量胶原蛋白的沉积物上[D.Klun等
Am.J.Cevrdiul.，
71(3)，46A-54A(1993)]。已表明，螺甾内酯抑制动物模型的纤维化，不管是否形成左心室肥大和是否存在高血压[C.G.Brilla等，
J.Mol.Coll. Cordiol.，
25(5)，563-575(1993)]。当认为口服给予的钾补充剂或其它无钾方案是不适宜的时，利用每日25mg-100mg剂量范围的螺甾内酯来治疗利尿剂引起的低血钾[
Physicians′Desk Reference，4bth Edn.，P.2153，Medical Economics Company Inc.，Montvale，N.J.(1992)]。
先前的研究表明，抑制ACE可通过基本上完全阻断血管紧张肽II的形成来抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽II系统y。在临床上，很多ACE抑制剂用于控制高血压。尽管ACE抑制剂可有效地控制高血压，但通常副作用包括慢性咳嗽，皮疹，味觉丧失，蛋白尿和中性粒细胞减少症。
此外，尽管ACE抑制剂可有效地阻断血管紧张肽II的形成，但在某些患心血管病的病人中不能充分地控制醛甾酮的量。例如，尽管接受卡托普利的高血压病人连续抑制ACE，但已观察到，血浆醛甾酮逐渐回到基线水平[J.Staessen等，
J.Endocrinol.，
91，457-465(1981)]。对于接受Zofenopril的心梗病人，可观察到类似的作用[C.Borghi等
J.Clin.Pharmacol.，
33，40-45(1993)]。该现象称作“醛甾酮脱逸”。
通过含环氧基的螺甾内酯衍生物来举例说明另一系列甾族醛甾酮受体拮抗剂。例如，Grob等在美国专利4,559,332中描述了含9α，11α-环氧的螺甾内酯衍生物，作为醛甾酮拮抗剂作用利尿剂。已将这些9α，11α-环氧甾族化合物与螺甾内酯比较用于评估内分泌作用[M.deGasparo等，
J.pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
已进行研究，联合使用醛甾酮拮抗剂和ACF抑制来治疗心衰。已知，血浆醛甾酮量升高的病人，其死亡率高，并且当激活血管紧张肽原酶血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)引起CHF吋，醛甾酮量增加。常规使用利尿剂可以进一步提高醛甾的水平。ACE抑制剂连续抑制血管紧张肽II产生，但仅发挥轻度和短暂的抗醛甾酮作用。
已提出，联合使用ACE抑制剂和螺甾内酯可基本上抑制整个RAAS。例如，已将卡托普利和螺甾内酯联合给予监测血压下的行动自如的病人[P.Poncelet等，Am.J.Cardiol.，65(2)33K-35K(1990)]。在90名病人的研究中，联合给予卡托普利和螺甾内酯并发现控制顽固性CHF是有效的且无严重的低血钾事件[U.Dahlstrom等Am.J.Cardiol.，
71.29A-33A(2 Jan 1993)]。据报道，在患充血性心衰的16名病人中，13人联合使用螺甾内酯和ACE抑制剂时是高度有效的[A.A.Van Vlion等，
Am.J.Cardiol.，
71，21A-28A(21 Jan1993)]。已报道了接受螺甾内酯和ACE抑制剂联合治疗病人的临床改善，尽管该报道中提到，需要对照试验本测定最低有效剂量和确定哪些病人最适宜联合治疗[F.Zannad.Am，J.Cardiol.，
71(3)，34A-39A(1993)]。
联合使用血管紧张肽II受体拮抗剂和醛甾酮受体拮抗剂是已知的。例如，1992年6月25日发行的PCT申请US91/09362中描述了联合使用咪唑血管紧张肽II拮抗剂化合物和利尿剂如螺甾内酯来治疗高血压。
本发明概要
利用包含治疗有效量环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂和治疗有效量血管紧张肽II受体拮抗剂的联合治疗剂治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压，充血性心衰，肝硬化和腹水。
短语“血管紧张肽II受体拮抗剂”是指一种或多种化合物或试剂，它具有与位于人体各种组织的受体部位相互作用的能力。所述部位是具有相对高血管紧张肽II亲和力的受体并且该受体部位与调节一种或多种生理功能或子件有关，所述生理功能或子件如血管收缩或血管舒张，肾脏调节的钠或液体滞留，交感神经系统活性，并且调节各种物质如醛甾酮、抗利尿激素和血管紧张肽原酶的分泌来降低对血压升高敏感的受试者或患高血压病人的血压。该血管紧张肽II受体拮抗剂与该受体部位的相互作用的特点可以为“竞争性的”(即可“克服的”)或“不可克服的”。术语“竞争性的”和“不可竞争的”以相对速度为其特征，前者的速度快，后者的速度慢，在该速度下，拮抗剂化合物从所结合的受体部位上分离下来。
短语“环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂”是指一种或多种以甾族核为其特征并且具有连接到该甾核上环氧部份的试剂或化合物并且该试剂或化合物作为在受体部位上醛甾酮自身作用的竞争性抑制剂结合到醛甾酮受体上，以便调节受体介导的醛甾酮活性。
在规定使用血管紧张肽II拮抗剂和环氧-甾族醛甾酮受体拮抗剂中，短语“联合治疗”是指在使药物组合物产生有益作用的给药方案中，以连续的方式给予各拮抗剂，并且指以基本上同时的方式，同时给予拮抗剂，如在具有固定比活性组分的单一胶囊中或在多个、分离的各拮抗剂胶囊中。
短语“在治疗上有效的”是指确定联合治疗应用中各拮抗剂的量，它将实现降低血压同时，例如通过减慢或抑制充血性心衰的进展来改善心功能不全的目的。
优选地，本发明的组合物，所述血管紧张肽II受体拮抗剂为5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可药用盐并且所述环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂为9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-20-螺(spirox)-4-烯-3，21-二酮或其可药用盐。
更优选地，本发明的组合物中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自：醋酸沙拉新、双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、比氯沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、伊索替林(isoteoline)、KRI-1177，L-158809、L-158978、L-158974、LR-B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普沙坦、肌丙抗增压素、沙美辛(sarmesin)、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、Cl-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、走拉沙坦和PD-123319。
更优选地，本发明组合物中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自：醋酸沙拉新、双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、比氯沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。30另一重要的联合治疗基本上由三种活性试剂，即AII拮抗剂，醛甾酮受体拮抗剂和利尿剂组成。
对于AII拮抗剂和ALDO拮抗剂的联合来说，联合使用时，AII拮抗剂与醛甾酮受体拮抗剂的重量比范围大约为1∶1-20∶1。这两种拮抗剂(AII)拮抗剂与ALDO拮抗剂，优选的重量比范围大约为5∶1-15∶1，尽管更优选的重量比范围大约为10∶1，该重量比范围最终依赖于AII拮抗剂和ALDO拮抗剂的分泌。利尿剂可以以0.1∶1至约10∶1(AII拮抗剂∶利尿剂)的范围存在。
本发明详细说明
适用于联合治疗的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂化合物是由具有甾核的这些化合物组成的，其中，所述甾核是由环氧型部分取代的。术语“环氧型”部分是指任何以具有氧原子作为两个碳原子之间的桥为特征的部分，其实例包括下列部分：
环氧乙基 1，3-环氧丙基 1，2-环氧丙基
在短语“环氧-甾族化合物”中使用的术语“甾族化合物”表示由环戊烯并菲部分提供的核，通常，所述环戊烯并菲部分具有“A”、“B”、“C”和“D”环。环氧型部分可以在任何可连接或可取代部位连接到环戊烯并菲核上，即，稠合到甾核的一个环上，或者，该部分可以在环系统的一个环原子上被取代。短语“环氧-甾族化合物”是指具有一个或许多连接在其上环氧型部分的甾核。
适用于联合治疗的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂包括具有稠合到甾核“C”环上环氧部分的一组化合物。特别优选的是以存在9α，11α-取代的环氧部分为特征的20-Spiroxane化合物。下表I描述了一系列可用于联合治疗的9α，11α-环氧-甾族化合物。这些环氧甾族化合物可通过1985年12月17日发行的Grob等在美国专利4,559,332中描述的方法制备。
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
1 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代
-，γ-内酯，甲基酯，(7α，11α，17α)-
2 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-
二甲基酯，(70a，11a，17a)-
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
3 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二
氢-17-羟基-3-氧代-，γ-内酯，(6β，7β，11β，17β)-
4 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代
-，7-(1-甲基乙基)酯，一钾盐，(7α，11α，17α)-
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
5 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代
-，7-甲基酯，一钾盐，(7α，11α，17α)-
6 3′H-环丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-
二氢-17-羟基-3-氧代-，g-内酯(6α，7α，11α)-
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
7 3H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二
氢-17-羟基-3-氧代-，甲基酯，(6α，7α，11α，17α)-
8 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二
氢-17-羟基-3-氧代-，一钾盐，(6α，7α，11α，17α)-
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
9 3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二
氢-17-羟基-3-氧代-，g-内酯，(6α，7α，11α，17α)-
10 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代
-，g-内酯，乙基酯，(7α，11α，17α)-
表I：醛甾酮受体拮抗剂
化合物# 结构 名称
11 孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代
- g-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17α)-
下表II描述的是适用于联合治疗的血管紧张肽II受体拮抗剂化合物。通常，优选的用于联合治疗的化合物的特点是在结构上具有两部分。第一部分构成单一芳基-烷基部分，或二-芳基烷基部分，或单-杂芳基-烷基-部分，或二-杂芳基-烷基部分。第二部分构成杂环部分或开链、含杂子部分。
典型地，第一部分单/二-芳基/杂芳基-烷基部分通过单/二-芳基/杂芳基-烷基部分的烷基连接到第二部分杂环/开链部分任何可取代的位置上。适宜的第一部分单/二-芳基/杂芳基-烷基部分由式I所列出的任一部分来定义：
Ar-Alk-L
Ar-L-Ar-Alk-L
Het-L-Ar-Alk-L
Het-L-Het-Alk-L (I)
Ar-L-Het-Alk-L
Het-L-Alk-L
其中，在式I各部分中所使用的缩写定义如下：
“Ar”是指包含一个环或两个稠合环的五或六元碳环系统，典型地，该环为完全不饱和的，但它也可以是部分或完全饱和的。“苯基”是最有代表性的“Ar”。
“Het”是指单环或双环稠合的环系统，它具有5-7个环原子，并且至少一个该环原子为选自氧、氮或硫的杂原子，并且该环系统包含不超过六个该杂原子作为环原子。
“Alk”是指包含1-大约5个碳原子的直链或支链烷基或亚烷基链。典型地，“Alk”是指“亚甲基”，即-CH2-。
“L”代表选自碳、氧和硫的单键或双键连接基部分。当“L”为碳时，该碳具有两个连接在其上的氢原子。
适用于联合治疗的，适宜的血管紧张肽II拮抗剂化合物第二部分杂环部分由式IIa或IIb所列出的任一部分定义：
其中，X1-X6各独立地选自-CH＝，-CH2-，-N＝，-NH-，O，和S，其前提条件是在式IIa和式IIb式中，至少X1-X6中的一个必须为杂原子。式IIa或IIb的杂环部分可通过具有可取代或键形成部位的式IIa或IIb杂环部分的任一环原子形成的键连接。
式IIa单环杂环部分的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、苯硫基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-dithiolyl、1，3-dithiolyl、1，2，3-oxathiolyl、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-oxathiolyl、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基、哌嗪基、S-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻-并噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、氮杂_基、氧杂_基(oxepinyl)、硫杂_基(thiepinyl)和1，2，4-二氮杂_基。
式IIb二环杂环部分的实例包括苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3，-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、环戊[b]吡喃基，4H-[1，3]oxathiolo-[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-间二氧环戊烯并(dioxolo)[4，5-d]咪唑基。
具有式I和II第一和第二部分的血管紧张肽II受体拮抗剂化合物的特点进一步为具有连接到所述第一和第二部分任一部分上的酸性部分。优选地，该酸性部分连接到式I的第一部分上并且由式III定义：
-UnA (III)
其中n为选自0-3的数目，并且包括0和3，并且其中A为至少包含一个酸性氢原子的选择性酸性基团，和所述酸性部分的酰胺、酯和盐衍生物；其中，U为间隔基，它独立地选自一个或多个烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基和具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为环原子的杂芳基。
用于定义-UnA部分的短语“至少含一个酸性氢原子的选择性酸性基团”是指这样一种化学基团，当该基团连接到式I-IIa/b部分的任何可取代部位时，它提供式I-IIa/b化合物的酸性特性。“酸性特性”是指提供质子的能力，即在接受质子的物质如水存在下，式I-IIa/b化合物作为质子供体的能力。典型地，应该选择具有质子供体能力的酸性基团，使得产生的式I-IIa/b化合物具有大约1-12范围的PKa。更典型地，式I-IIa/b化合物应具有大约2-7范围的PKa。至少含一个酸性氢原子的酸基的实例为羧基(-COOH)。其中，在UnA部分中，n为0并且A为-COOH，该羧基应该直接连接到式I-IIa/b的一个部位上。该式I-IIa/b化合物可以具有一个连接在一个式I-IIa/b部位上的-UnA部分，或者可以具有多个连接在多个式I-IIa/b部位上的-UnA部分。除羧基外，有很多至少含一个酸性氢原子的可选择性酸性基团的实例。这些其它的酸性基团通称为“羧酸的生物异构体”或称作“酸性生物异构体”。该酸性生物异构体的特定实例在下文中描述。式I-IIa/b化合物可以具有一个或多个酸性质子并且因此可以具有一个或多个PKa值。然而，优选地，至少一个由-UnA部分提供的式I-IIa/b化合物的PKa值在大约2-7范围。可通过-UnA部分的任何部位将-UnA部分连接到式I-IIa/b的一个部位上，这样得到相对稳定并且也具有不稳定或酸性质子以满足上述PKa标准的式I-IIa/b化合物，例如，如果-UnA部分为四唑，那么典型地，在四唑环碳原子处连接四唑。
对于式I和式II或其互变异构或其可药用盐的任何部分来说，该部分可以在任何可取代的部位，由一个或多个基团取代，所述基团选自氢、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤代烷基、卤素、氧、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰基氨基、硝基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羧基、巯基、巯基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基硫代羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、具有一个或多个选自氧、硫和氮原子作为杂原子的杂芳基，和下式氨基和酰氨基。
和
其中，W为氧或硫原子；其中，R1-R5各独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
其中，Y选自氧原子和硫原子并且R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和芳基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8进一步各独立地选自氨基和酰氨基。
和
其中， W为氧原子或硫原子；并且R9、R10、R11、R12、R13和R14各独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟基烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳烷基和芳基并且其中，各R2和R3一起以及各R4和R5一起可形成具有5-7个环原子的杂环基，其中所述环原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子，该杂环基可以进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫杂原子作为环原子并且该杂环基可以是饱和的或部分不饱和的；其中，各R2和R3一起以及各R7和R8一起可形成具有5个环原子的芳族杂环基，其中，所述环原子包括所述氨基或酰氨基的氮原子并且该芳族杂环基可进一步包含一个或多个选自氧、氮和硫原子作为环原子。
本发明联合治疗将用于治疗各种循环疾病，包括心血管疾病，如高血压、充血性心衰、心肌纤维化和心脏肥大。联合治疗也将用于辅助治疗。例如，联合治疗可用于与其它药物如利尿剂联合以便有助于治疗高血压。
下表II包含可用于联合治疗的血管紧张肽II拮抗剂化合物的说明。与表II所列出的各化合物相关的是描述血管紧张肽II拮抗剂化合物的化学制剂以及该化合物生物特性的公开专利文献。将这些专利文献的内容引入本文供参考。
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
2
WO #91/17148pub.14 Nov 91
3
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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WO #91/1971pub.26 Dec 91
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
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WO #92/05161pub.2 Apr 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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WO #92/07834pub.14 May 92
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WO #92/07834pub.14 May 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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WO #92/11255pub.9 Jul 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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WO #92/11255pub.9 Jul 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
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WO #92/15577pub.17 Sep 92
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WO #92/15577pub.17 Sep 92
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II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
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WO #92/16523pub.1 Oct 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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WO #92/16523pub.1 Oct 92
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WO #92/16523pub.1 Oct 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
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WO #92/16523pub.1 Oct 92
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表II：血管紧张肽II拮抗剂
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173
WO #92/16523pub.1 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
174
WO #92/16523pub.1 Oct 92
175
WO #92/16523pub.1 Oct 92
176
WO #92/16523pub.1 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
177
WO #92/16523pub.1 Oct 92
178
WO #92/16523pub.1 Oct 92
179
WO #92/16523pub.1 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
180
WO #92/16523pub.1 Oct 92
181
WO #92/16523pub.1 Oct 92
182
WO #92/16523pub.1 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
183
WO #92/16523pub.1 Oct 92
184
WO #92/16523pub.1 Oct 92
185
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
186
WO #92/17469pub.15 Oct 92
187
WO #92/17469pub.15 Oct 92
188
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
189
WO #92/17469pub.15 Oct 92
190
WO #92/17469pub.15 Oct 92
191
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
192
WO #92/17469pub.15 Oct 92
193
WO #92/17469pub.15 Oct 92
194
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
195
WO #92/17469pub.15 Oct 92
196
WO #92/17469pub.15 Oct 92
197
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
198
WO #92/17469pub.15 Oct 92
199
WO #92/17469pub.15 Oct 92
200
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
201
WO #92/17469pub.15 Oct 92
202
WO #92/17469pub.15 Oct 92
203
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
204
WO #92/17469pub.15 Oct 92
205
WO #92/17469pub.15 Oct 92
206
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
207
WO #92/17469pub.15 Oct 92
208
WO #92/17469pub.15 Oct 92
209
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
210
WO #92/17469pub.15 Oct 92
211
WO #92/17469pub.15 Oct 92
212
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
213
WO #92/17469pub.15 Oct 92
214
WO #92/17469pub.15 Oct 92
215
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
216
WO #92/17469pub.15 Oct 92
217
WO #92/17469pub.15 Oct 92
218
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
219
WO #92/17469pub.15 Oct 92
220
WO #92/17469pub.15 Oct 92
221
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
222
WO #92/17469pub.15 Oct 92
223
WO #92/17469pub.15 Oct 92
224
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
225
WO #92/17469pub.15 Oct 92
226
WO #92/17469pub.15 Oct 92
227
WO #92/17469pub.15 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
228
229
230
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
231
232
233
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
234
235
236
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
237
238
239
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
240
WO #92/18092pub.29 Oct 92
241
WO #92/18092pub.29 Oct 92
242
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
243
WO #92/18092pub.29 Oct 92
244
WO #92/18092pub.29 Oct 92
245
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
246
WO #92/18092pub.29 Oct 92
247
WO #92/18092pub.29 Oct 92
248
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
249
WO #92/18092pub.29 Oct 92
250
WO #92/18092pub.29 Oct 92
251
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
252
WO #92/18092pub.29 Oct 92
253
WO #92/18092pub.29 Oct 92
254
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
255
WO #92/18092pub.29 Oct 92
256
WO #92/18092pub.29 Oct 92
257
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
258
WO #92/18092pub.29 Oct 92
259
WO #92/18092pub.29 Oct 92
260
WO #92/180 92pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
261
WO #92/18092pub.29 Oct 92
262
WO #92/18092pub.29 Oct 92
263
WO #92/180 92pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
264
WO #92/18092pub.29 Oct 92
265
WO #92/18092pub.29 Oct 92
266
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
267
WO #92/18092pub.29 Oct 92
268
WO #92/18092pub.29 Oct 92
269
WO #92/18092pub.29 Oct 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
270
WO #92/18092pub.29 Oct 92
271
PCT/US95/02156filed 8 Mar 94
272
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
273
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
274
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
275
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
276
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
277
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
278
PCT/US94/02156filed 8 Mar 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
279
PCT/US94/02155filed 8 Mar 94
280
WO #91/17148pub.14 Nov 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
281
EP #475,206pub.18 Mar 92
282
WO #93/18035pub.16 Sep 93
283
WO #93/17628pub.16 Sep 93
284
WO #93/17681pub.16 Sep 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
285
EP #513,533pub.19 Nov 92
286
EP #535,463pub.07 Apr 93
287
EP #535,465pub.07 Apr 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
288
EP #539,713pub.05 May 93
289
EP #542,059pub.19 May 93
290
EP #05 557,843pub.01 Sep 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
291
EP #563,705pub.06 Oct 93
292
EP #562,261pub.29 Sep 93
293
EP #05 557,843pub.15 Sep 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
294
EP #560,163pub.15 Sep 93
295
EP #564,788pub.13 Oct 93
296
EP #565,986pub.20 Oct 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
297
EP #0,569,795pub.18 Nov 93
298
EP #0,569,794pub.18 Nov 93
299
EP #0,578,002pub.12 Jan 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
300
EP #581,003pub.02 Feb 94
301
EP #392,317pub.17 Oct 90
302
EP #392,317pub.17 Oct 90
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
303
EP #502,314pub.09 Sep 92
304
EP #468,740pub.29 Jan 92
305
EP #470,543pub.12 Feb 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
306
EP #502,314puc.09 Sep 92
307
EP #529,253pub.03 Mar 93
308
EP #543,263pub.26 May 93
309
EP #552,765pub.28 Jul 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
310
EP #555,825pub.18 Aug 93
311
EP #556,789pub.25 Aug 93
312
EP #560,330pub.15 Sep 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
313
EP #566,020pub.20 Oct 93
314
EP #581,166pub.02 Feb 94
315
WO #94/01436pub.20 Jan 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
316
EP #253,310pub.20 Jan 88
317
EP #324,377pub.19 Jul 89
318
US #5,043,349lssued 27 Aug91
319
WO #91/00281pub.10 Jan 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
320
US #5,015,651pub.14 May 91
321
322
WO #92/00977pub.23 Jan 92
323
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
324
WO #93/04046pub.04 Mar 93
325
WO #93/101066pub.27 May 93
326
US #5,219,856pub.15 Jun 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
327
US #5,260,325pub.09 Nov 93
328
US #5,264,581pub.23 Nov 93
329
EP #400,974pub.05 Dec 90
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
330
EP #411,766pub.06 Feb 91
331
EP #412,594pub.13 Feb 91
332
EP #419,048pub.27 Mar 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
333
WO #91/12,001pub.22 Aug 91
334
WO #91/11,999pub.22 Aug 91
335
WO #91/11,909pub.22 Aug 91
336
WO #91/12,002pub.22 Aug 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
337
US #5,053,329pub.01 Oct 91
338
US #5,057,522pub 15 Oct 91
339
WO #91/15,479pub.17 Oct 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
340
EP #456,510pub.13 Nov 91
341
EP #467,715pub.22 Jan 92
342
US #5,087,702pub.11 Feb 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
343
EP #479,479pub.08 Apr 92
344
345
EP #481,614pub.22 Apr 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
346
EP #490,587pub.17 Jun 92
347
US #5,128,327pub.07 Jul 92
348
US #5,132,216pub.21 Jul 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
349
EP #497,516pub.05 Aug 92
350
EP #502,725pub.09 Sep 92
351
EP #502,575pub.09 Sep 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
352
EP #503,838pub.16 Sep 92
353
EP #505,111pub.23 Sep 92
354
EP #505,098pub.23 Sep 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
355
EP #507,594pub.07 Oct 92
356
EP #508,723pub.14 Oct 92
357
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
358
EP #512,675pub.11 Nov 92
359
EP #512,676pub.11 Nov 92
360
EP #512,370pub.11 Nov 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
361
EP #513,979pub.19 Nov 92
362
WO #92/20,660pub.26 Nov 92
363
WO #92,20,661pub.26 Nov 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
364
WO #92/20,662pub.26 Nov 92
365
WO #92/20,687pub.26 Nov 92
366
EP #517,357pub.09 Dec 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
367
WO #93/01177pub.21 Jan 93
368
US #5,187,159pub.16 Feb 93
369
US #5,198,438pub.30 Mar 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
370
US #5,202,322pub.13 Apr 93
371
EP #537,937pub.21 Apr 93
372
US #5,217,882pub.08 Jun 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
373
US #5,214,153pub.25 May 93
374
US #5,218,125pub.08 Jun 93
375
US #5,236,928pub.17 Aug 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构： 来源
376
US #5,240,938pub.31 Aug 93
377
GB #2,264,709pub.08 Sep 93
378
GB #2,264,710pub.08 Sep 93
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
379
US #5,256,667pub.26 Oct 93
380
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物：# 结构 来源
382
US #5,262,412pub.16 Nov 93
383
US #5,264,447pub.23 Nov 93
384
US #5,266,583pub.01 Sep 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
385
US #5,276,054pub.04 Jan 94
386
US #5,278,068pub.11 Jan 94
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
387
WO #94/02142pub.03 Feb 94
388
WO #94/02467pub.03 Feb 94
389
EP #403,159pub.19 Dec 90
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
390
EP #425,211pub.02 May 91
391
EP #427,463pub 15 May 91
392
WO #92/00068pub.09 Jan 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
393
WO #92/02,510pub.20 Feb 92
394
WO #92/09278pub.11 Jun 92
395
WO #92/10181pub.25 Jun 92
396
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
397
398
399
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
400
401
402
表II：管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
403
WO #92/10097pub.25 Jun 92
404
405
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
406
407
WO #92/20651pub.26 Nov 92
408
WO #93/03018pub.18 Feb 93
TAI表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
409
WO #94/00120pub.06 Jan 94
410
EP #459,136pub.04 Dec 91
411
EP #411,507pub.05 Feb 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
412
EP #425,921pub.08 May 91
413
EP #430,300pub.05 Jun 91
414
EP #434,038pub.26 Jun 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
415
EP #442,473pub.21 Aug 91
416
EP #443,568pub.28 Aug 91
417
EP #459,136pub.04 Dec 91
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
418
EP #483,683pub.05 May 92
419
EP #518,033pub.16 Dec 92
420
EP #520,423pub.30 Dec 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
421
EP #546,358pub.16 Jun 93
422
WO #93/00341pub.07 Jan 93
423
WO #92/06081pub.16 Apr 92
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
424
WO #93/00341pub.07 Jan 93
425
US #5,210,204pub.11 May 93
426
EP #343,654pub.29 Nov 89
表II：血管紧张肽II拮抗剂
化合物# 结构 来源
427
WO #93/13077pub.08 Jul 93
428
WO #93/15734pub.19 Aug 93
429
US #5,246,943pub.21 Sep 93
术语“氢”代表单个的氢原子(H)。例如，该氢基可以连接到氧原子上形成羟基；或者又如，一个氢基可以连接到碳原子上形成基；或者又如，两个氢原子可以连接到碳原子上形成
-基。其中，术语“烷基”单独使用或在其它术语如“卤代烷基”和“羟烷基”中使用，术语“烷基”包括具有1-大约20个碳原子或者优选1-大约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的是具有1-大约10个碳原子的低级烷基。最优选的是具有1-大约5个碳原子的低级烷基。术语“环烷基”包括具有3-大约10个环碳原子，优选3-大约6个碳原子的环状基团，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。术语“卤代烷基”包括下列基团，其中，任一或多个烷基碳原子由一个或多个卤素，优选溴、氯和氟取代。优选的术语“卤代烷基”为单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基。例如，单卤代烷基的基团中可以具有溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以由两个或多个相同的卤素取代，或者可以具有不同卤素的组合。例如，二卤代烷基可以具有两个氟原子，如二氟甲基和二氟丁基，或者具有两个氯原子，如二氯甲基，或者具有一个氟原子和一个氯原子，如氟-氯甲基。多卤代烷基的实例为三氟甲基， 1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。术语“二氟烷基”包括在任一或两个烷基碳原子上具有两个氟原子的烷基。术语“链烷醇基”和“羟烷基”包括具有1-大约10个碳原子并且其中任一碳原子可由一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。术语“链烯基”包括具有2-大约20个碳原子，优选3-10个碳原子并且至少包含一个碳-碳双键的直链或支链基团，其中，碳-碳双键可以在链烯基部分可以具有顺式或反式几何构型。术语“链炔基”包括具有2-大约20个碳原子，优选2-大约10个碳原子并且至少包含一个碳-碳叁键的直链或支链基团。术语“环烯基”包括具有3-大约10个环上碳原子并且在相邻的环碳上包含一个或多个双键的环状基团。术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括具有1-大约10个碳原子烷基部分的直链或支链含氧基团，如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有2个或多个连接到烷基上的烷氧基，即形成单烷氧烷基和二烷氧基烷基的烷基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”可以进一步由一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以便提供卤代烷氧基或卤代烷氧基烷基。术语“烷基硫基”包括具有连接到二价硫原子上的1-大约10个碳原子直链或支链烷基的基团，如甲硫基。优选的芳基为那些由一个、两个或三个苯环组成的基团。术语“芳基”包括芳族基团如苯基、萘基和二苯基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基-乙基、苯基丁基和二苯基乙基。术语“苄基”和“苄基甲基”是可互换的。术语“苯烷基”和“苯基烷基”是可互换的。“苯烷基”的实例为“苯乙基”，它与“苯基乙基”是可互换的。术语“烷基芳基”，“烷氧基芳基”和“卤代芳基”分别代表在“芳基”环如苯基部分上分别由一个或多个“烷基”、“烷氧基”和“卤素”取代的基团。术语“芳氧基”和“芳基硫基”分别代表由具有氧或硫原子的芳基提供的基团，其中，通过所述氧或硫原子将所述基团连接到环上，其实例为苯氧基和苯氧硫基，无论单独使用或连接到其它术语上的术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别代表二价基团如SO或SO2。单独或在其它术语内的术语“芳基氧基”包括连接到烷氧基上，例如形成苄氧基的芳基。无论单独使用或在术语如“酰氧基内”的术语“酰基”代表由有机酸除掉羟基后的基团提供的基团，该基团的实例为乙酰基和苯甲酰基。“链烷酰基”是更优选的酰基的实例。术语“酰氨基”代表由连接到羰基上的氮原子构成的基团，该基团可进一步以本文所描述的方式取代。术语“单烷基氨基羰基”可与“N-烷基酰氨基”互换，术语“二烷基氨基羰基”与“N，N-二烷基酰氨基”互换。术语“链烯基烷基”代表在两个碳之间具有双键不饱和部位的基团，并且该基团可以只由两个碳构成或者可以进一步由烷基取代，所述烷基可包含或不包含其它双键不饱和部分。如果以前没有别的定义的话，那么术语“杂芳基”包括芳族环系统，在具有5或6个环原子的该环系统中包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子，其实例为噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，嘧啶基和异噁唑基。该杂芳基可作为取代基通过杂芳环系统的碳原子连接，或者可通过在杂芳环上碳原子被取代部分的碳原子连接，例如，通过咪唑甲基部分的亚甲基取代基连接，该杂芳基也可以通过环上氮原子连接，只要在连接后，杂芳基部分的芳香性受到保护即可。对于以上定义的任一基团来说，优选的基团是那些含1-大约10个碳原子的基团。
烷基的特例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。典型的链烯基和链炔基可以具有一个不饱和键如烯丙基，或者可以具有多个不饱和键，其中该多个不饱和键可以是相邻的，如丙二烯型结构，或者可以是共轭的，或者可以由七个饱和碳分离的。
本发明组合物也包括上述血管紧张肽II受体化合物和环氧载类化合物醛甾酮受体化合物的异构体，它包括非对映异构体，区域异构体(regioisomer)及其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱加成盐的盐。盐的性质不是关键的，前提是可药用。适宜的可药用酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。该无机酸的实例为盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可选自脂类酸，环状脂族酸，芳族酸芳代脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、橡胶酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水扬酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(Pamoic)甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic，β-羟基丁酸、丙二酸、半乳酸二酸和半乳酸醛酸。适宜的可药用碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumine(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。所有这些盐都可以按照常规方法，例如，通过将适宜的酸或碱与相应的化合物反应，从该化合物制备。
生物学评价
人充血性心衰(CHF)通常是由高血压或心肌梗塞(MI)引起的复杂疾病。为了测定联合治疗CHF可能的功效，重要的是测定联合治疗中各组分的功效。因此，在测定“A”至“C”时，对于表II所述的许多种化合物，测定血管紧张肽II受体拮抗剂的性质。在测定“D”和“E”时，描述了评价本发明联合治疗，即表II中血管紧张肽II受体拮抗剂和表I中环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂联合治疗的方法。在通过外科手术改变引起高血压MI的啮齿动物高血压的CHF模型中评价各个药物，即epoxymexrenone和血管紧张肽II受体拮抗剂的功效和在各剂量下同时给予这些药物的功效。该测定的方法和结果描述于下。测定A：血管紧张肽II结合活性
利用鼠子宫膜制剂来测定本发明化合物与平滑肌血管紧张肽II受体结合的能力。血管紧张肽II(AII)从Peninsula Labs购得。125I-血管紧张肽(特异活性为2200Ci/mmol)从Du pent-New EnglandNuclear购得。其它化学试剂从Sigma Chemical Co.购得。按照Douglas等的方法[
Endocrinology，
106，120-124(1980)]进行该测定。由新鲜的组织来制备鼠子宫膜。所有过程在4℃下进行。将子宫的脂肪剥离掉并在pH7.4且含5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水中均化。将均化物在1500×g下离心20分钟、并将上清液在100,000×g下再离心60分钟。将离心沉淀物再悬浮在含2mM EDTA和50mM Tris-HCl(pH7.5)的缓冲剂中使得最终的蛋白质浓度为4mg/ml。将测定管中加入0.25ml含5mm MgCl2，2mm EDTA，0.5％牛血清白蛋白，50mm Tris-HCl，pH7.5和125I-AII(大约105cpm)的溶液，其中，在所述溶液中不含或含未标记的配位体。通过加入膜蛋白使反应开始并将混合物在25℃下恒温培养60分钟，将恒温培养通过加入冰冷却的50mM Tris-HCl(pH＝7.5)来终止并将混合物过滤以便将膜结合的标记肽从游离配位体中分离出来。将培养管和过滤器用冰冷却的缓冲剂洗涤。用micromedicγ计数器测定过滤器的放射活性。当在含10μm未标记AII下结合时，规定为非特异性结合。通过用总结合减去非特异性结合来计算特异性结合。AII拮抗剂化合物的受体结合亲和力由试验用AII拮抗剂从血管紧张肽II AT，受体上50％置换总特异性结合125I-AII时的浓度(IC50)表示。通过非线性最小＝乘方曲线适合的程序来分析结合数据。结果见表III。测定B：AII在体外对血管平滑肌的反应
用兔子的主动脉环来测定本发明化合物的拮抗活性。用过量的戊巴比妥将雄性新西兰白兔(2-25kg)处死并通过颈动脉放血。将胸主动脉取出，除掉附着的脂肪和结缔组织，然后切成3mm的环形片断。通过用卷起来的滤纸在血管腔内轻轻转动，除掉血管环的内皮。然后，将血管环安置在一端可移动，另一端固定的不锈钢丝上，其中，可移动端连接在与Model 7D Grass多种描记器偶联的FTO3 Grass置换器上用于记录等长力反应，最后，将安置好的血管放在保持37℃下的水套组织浴中。将组织浴中加入20ml含下列组分(mm)的氧饱和(95％氧/5％二氧化碳)Krebs溶液；130Nass。15NaHCO3、15KCl、1，2NaH2PO4、1，2MgSO4、2.5CaCl2和11.4葡糖糖。在将大约1g的被动张力施加于血管环前，将上述制剂平衡1小时。然后记录血管紧张肽II浓度-响应曲线(3×10-10-1×105m)。让各浓度下的AII激发最大收缩，然后，在用高浓度的AII重新激发前，将AII重复洗涤30分钟。在用AII激发前，将主动脉环在10-5M试验用拮抗剂中暴露5分钟。在含或不含试验用拮抗剂下，将同一主动脉环相邻的片断用于全部浓度-响应曲线的测定中。试验化合物的功效用pA2值表示并且按照H.O.Schild方法计算[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]。pA2值是拮抗剂的浓度，它以2倍的程度增加AII的EC50值。用两只兔子的主动脉环来评价各试验用拮抗剂。结果见表III。测定C：AII拮抗剂的体内胃内增压反应的测定
将重225-300g、雄性Sprague-Dawley鼠用甲己炔戊巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并将导管插入股动脉和股静脉中。将导管在皮下穿行，在经过头之后，在肩胛骨之间通过背部离去。导管中加入肝素(1000单位/ml盐水)。将老鼠放回笼中并让老鼠随意地进食和饮水。手术完全恢复后(3-4天)。将鼠放在Lucite架上并将动脉连接到压力转换器上。在Gould多种描记器上记录动脉压(mmHg)。将30mg/kg药团的血管紧张肽II用0.2ml盐水配成输液并以50μl体积释放的速度，通过静脉导管给予。通过注射前动脉压与所获得的最大压力之差来测定增压反应(mmHg)。每10分钟重复注射AII直到三次连接注射产生的反应彼此之差在4mmHg内。将三次反应结果平均化并代表对AII的对照反应。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中并通过管饲法给予，所给予的体积为2ml/kg体重。标准剂量为3mg/kg。在管饲后30，45，60，75，120，150和180分钟时给予血管紧张肽II药团注射剂。在各时间点测定AII的增压反应。然后，将鼠放回笼中用于进一步试验。两次试验之间至少间隔3天。通过下列计算管饲后各时间点的抑制百分数：[(对照反应-各时间点反应)/对照反应]×100，结果见表III。测定“D”：高血压鼠模型
通过将具有240μm孔的银夹放在左肾动脉上并将对侧的肾保持不动来获得患高血压的鼠。除了放置银夹外，让对照鼠经历相同的过程。在手术前一周，将患高血压的鼠分组并开始给予药物。各组动物分别给予溶媒，单一的AII拮抗剂，单一的epoxymexrenone和各种剂量下AII拮抗剂和epoxymexrenone的组合物：
AII拮抗剂和
AII拮抗剂 Epoxymexrenone epoxymexrenone的组合物
(mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天)
3 5 3 5
20 3 20
50 3 50
100 3 100
200 3 200
10 5 10 5
20 10 20
50 10 50
100 10 10
200 10 200
30 5 30 5
20 30 20
50 30 50
100 30 100
200 30 200
12-24周后，评估收缩期和舒张期血压、左心塞末端舒张压、左心室dp/dt，和心率。将心脏取出，称重，测量并放在福尔马林中。通过将piorosirius染色的切片进行计算机化影像分析来评估心脏切片的胶原蛋白含量。期望，当与其它用任一单一成分张力的鼠比较时，用AII拮抗剂和epoxymexrenone联合治疗的鼠，其心功能将得到改善。测定“E”：心肌梗塞鼠模型：
将雄性鼠麻醉并在左侧胸廓切开手术后将心脏暴露于体外。将左前降支冠状动脉用线结扎。将胸关闭，动物逐渐复原，对照组动物有线穿过但未结扎，在手术前一周，将梗塞的动物分组并开始进行药物治疗。将各组动物分别给予溶媒，单一的AII拮抗剂，单一的epoxymexrenone和如下各种剂量的AII拮抗剂和epoxymexrenone的组合物：
AII拮抗剂和
AII拮抗剂 Exymexrenone epoxymexrenone的组合物
(mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天) (mg/kg/天)
3 5 3 5
20 3 20
50 3 50
100 3 100
200 3 200
10 5 10 5
20 10 20
50 10 50
100 10 100
200 10 200
30 5 30 5
20 30 20
50 30 50
100 30 100
200 30 200
六周后，评估收缩期和舒张期血压，左室末端舒张压，左室dp/dt的心率。将心脏取出，称重，测量并放在福尔马林中。通过将picrosirius染色的切片进行计算机化影像分析来评估心脏切片的胶原蛋白含量。期望，当与其它同任一单一组分治疗的鼠比较时，用AII拮抗剂和epoxymexrenone联合治疗的鼠心功能将得到改善。
表III
本发明化合物的体内和体外血管紧张肽II活性
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
1 NT NT NT NT NT
2 95 7.37/7.59 10 95 60
30 98 90-120
3 5.4 8.70±0.2 10 50 ＞180
30 100 200+
4 NT NT NT NT NT
5 200 7.48/6.91 30 38 20-30
6 1300 6.55/6.82 100 90 120
7 84 8.01/8.05 30 90 130
8 17,000 NT NT NT NT
9 700 6.67/6.12 30 80 75
100 100 130
10 4.9 8.19/7.59 3 86 100
30 100 240
11 160 6.45/6.77 NT NT NT
12 6.0 8.66/8.59 NT NT NT
13 17 8.70/8.85 NT NT NT
14 7.2 8.84/8.71 NT NT NT
15 16 8.31/8.30 NT NT NT
16 6.4 8.9 5/9.24 NT NT NT
17 4.0 8.64/8.40 NT NT NT
18 970 6.14/6.09 NT NT NT
19 12,000 5.18/5.35 NT NT NT
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
20 78,000 5.89/5.99 100 10 45
21 87 7.71.7.21 NT NT NT
22 60 6.60/6.46 NT NT NT
23 430 6.48/7.15 NT NT NT
24 10 7.56/7.73 NT NT NT
25 480 6.80/6.73 NT NT NT
26 3.2 9.83/9.66 10 50 ＞180
27 180 NT NT NT NT
28 570 5.57/6.00 NT NT NT
29 160 NT NT NT NT
30 22 7.73/7.88 30 50 ＞180
31 14 NT NT NT NT
32 16 7.68/7.29 NT NT NT
33 630 6.73/6.36 NT NT NT
34 640 5.34/5.69 NT NT NT
35 41 7.25/7.47 NT NT NT
36 1400 5.92/5.68 NT NT NT
37 340 6.90/6.85 NT NT NT
38 10 7.82/8.36 NT NT NT
39 10 7.88/7.84 NT NT NT
40 83 7.94/7.61 NT NT NT
41 3700 5.68/5.96 NT NT NT
42 370 6.56/6.26 NT NT NT
43 19 8.97/8.61 NT NT NT
44 16 8.23/7.70 NT NT NT
45 4.4 8.41/8.24 NT NT NT
46 110 6.80/6.6 4 NT NT NT
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
47 21 7.85/7.58 NT NT NT
48 680 6.27/6.75 NT NT NT
49 120 7.06/7.07 NT NT NT
50 54 7.71/7.89 NT NT NT
51 8.7 8.39/8.51 NT NT NT
52 100 8.14/8.12 NT NT NT
53 65 7.56/7.83 NT NT NT
54 3100 6.02 NT NT NT
55 80 6.56/7.13 NT NT NT
56 5.0 9.04/8.35 NT NT NT
57 2300 6.00 NT NT NT
58 140 6.45/6.57 NT NT NT
59 120 7.23/7.59 NT NT NT
60 2200 6.40/6.03 NT NT NT
61 110 7.29/7.70 NT NT NT
62 26 8.69/8.61 NT NT NT
63 61 7.77/7.67 NT NT NT
64 54 7.00/6.77 NT NT NT
65 23 7.85/7.75 NT NT NT
66 12 9.34/8.58 NT NT NT
67 3100 5.88/5.78 NT NT NT
68 8.6 8.19/8.65 NT NT NT
69 15 7.80/8.28 NT NT NT
70 44 7.71/8.05 NT NT NT
71 12,000 * NT NT NT
72 83 6.11/6.10 NT NT NT
73 790 7.65/7.46 NT NT NT
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
74 6.5 8.56/8.39 NT NT NT
75 570 6.00/5.45 NT NT NT
76 5400 5.52/5.78 NT NT NT
77 15,000 5.77 NT NT NT
78 101 7.0 93 60-100
79 4.9 9.2 100 ＞200
50 ＞180
80 25 8.1 NT NT
81 18 8.0 40 180
82 7.9 8.5 20 180
83 3.6 8.3 15 ＞180
84 16 7.1 20 30
85 87 8.9 NT NT
86 9 7.8 NT NT
87 91 7.8 NT NT
88 50 7.7 NT NT
89 18 7.9 NT NT
90 5.6 9.0 NT NT
91 30 8.6 40 ＞180
92 35 7.9 NT NT
93 480 NT NT NT
94 5,800 NT NT NT
95 66 8.2 NT NT
96 21 8.0 NT NT
97 280 7.7 NT NT
98 22 8.1 NT NT
99 280 6.5 NT NT
100 44 9.4 NT NT
101 36 7.8 NT NT
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例 (nM) (mg/kg) (％) (min)
102 43 7.7 NT NT
103 12 8.0 NT NT
104 15 8.0 NT NT
105 290 6.6 NT NT
106 48 7.7 NT NT
107 180 8.3 NT NT
108 720 5.3 100 45 90
109 250 7.3 30 50 30
110 590 6.4 NT NT
111 45 9.0 30 87 160
112 2000 5.2 NT NT
113 12 8.4 10 60 180
114 400 6.4 NT
115 11 8.2 3 40 ＞240
116 230 6.5 NT
117 170 6.5 NT
118 37 9.21/9.17 10 70 120
119 16 9.21/9.00 3 20 60
120 25 9.05/8.77 10 80 240
121 46 NT NT
122 46 NT NT
123 50 NT NT
124 40 9.42/9.12 3 45 ＞180
125 40 9.25/8.80 3 35 ＞240
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
126 240 7.20/7.05 NT
127 12,000 4.96 NT
128 16 8.63/8.40 NT
129 6,700 5.30 NT
130 40 8.10/7.94 NT
131 9.5 7.53/8.25
132 12 8.6 NT
133 10 8.7 3 20 180
90-120
134 22 9.3 3 35 180
135 16 8.5 3 35 ＞180
136 NT NT NT
137 220 8.3 NT
138 130 8.2 NT
139 0.270 6.3 NT
140 0.031 8.1 100 160
141 0.110 8.02 NT NT
142 2.000 NA NT NT
143 0.052 7.7 85 75
144 0.088 7.7 50 125
145 0.480 6.7 NT NT
146 0.072 6.4 NT NT
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
147 5.8 5.6 3 74 5-10
148 0.87 5.8 3 92 20-30
149 1.1 6.1 3 NT NT
150 14 8.03/7.80 3 25 ＞180
151 17 7.76/7.97 3 15 180
152 150 7.46/7.23 3 10 140
153 13 8.30/7.69 3 25 ＞180
154 97 8.19/8.38 NA
155 86 7.60/7.14 NA
156 78 8.03/7.66 NA
157 530 -/6.22 NA
158 54 8.23/8.14 3 30 ＞180
159 21 7.92/7.56 3 10 150
160 64 7.87/7.71
161 28 NA
162 380 6.21/6.55 NA
163 420 7.42/6.75 NA
164 1700 NA
165 410 6.90/7.18 NA
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
166 160 7.57/7.74 NA
167 370 7.08/7.11 NA
168 420 7.69/7.58 NA
169 150 7.78/7.58 3 15 180
170 26 7.08/7.77 3 40 ＞180
171 28 7.52/7.11 3 0 0
172 70 7.15/7.04 NA
173 90 7.49/6.92 NA
174 180 7.29/7.02 NA
175 27 NA 3 0 0
176 9.8 7.69/7.55 3 10 150
177 26 7.41/7.85 3 15 180
178 88 7.54/7.47 NA
179 310 6.67/- NA
180 20 7.56/7.15 3 25 180
181 21 7.70/7.12 3 20 180
182 59 NA NA
183 390 NA NA
184 1100 6.78/- NA
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
185 6.5 8.82/8.53 3 50 ＞180
186 38 8.13/7.40 3 25 180
187 770 7.46/6.95 NA
188 140 7.72/7.09 NA
189 29 8.64/8.23 NA
190 10 7.87/7.89 3 10 180
191 81 7.75/7.76 3 10 180
192 140 NA
193 11 9.27/8.87 3 10 180
194 47 7.64/7.35 NA
195 34 8.44/8.03 NA
196 31 7.68/8.26 NA
197 14 8.03/8.60 NA
198 7.6 8.76/8.64 3 35 ＞180
199 10 8.79/8.85 3 60 ＞180
200 20 8.42/8.77 3 45 ＞180
201 17 8.78/8.63 3 10 180
202 12 8.79/8.64 3 65 ＞180
203 9.2 8.43/8.36 3 50 ＞180
204 16 9.17/8.86 3 75 ＞180
205 20 9.14/9.15 3 40 ＞180
206 5.4 8.75/8.89 3 30 ＞180
207 99 9.04/8.60 NA
208 22 9.19/8.69 3 50 ＞180
209 5.0 9.41/9.16 3 25 ＞180
210 3.6 8.3 6/8.44 3 15 180
211 18 8.74/8.67 3 35 ＞180
212 23 8.85/8.25 3 15 180
213 51 NA NA
214 65 NA NA
215 45 NA NA
216 5.4 8.80/9.04 3 50 ＞180
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
217 9.4 NA 3 65 ＞180
218 9.0 NA NA
219 14 NA NA
220 7.0 NA 3 75 120
221 4.8 NA 3 25 ＞180
222 5.0 NA NA
223 14 7.45/7.87 3 20 ＞180
224 91 NA NA
225 160 NA NA
226 93 NA NA
227 89 7.55/7.67 NA
228 4.5 9.17/8.25 3 80 ＞180
229 19 NT 3 40 ＞180
230 2.6 8.23/8.69 3 25 ＞180
231 3.6 NT 3 75 ＞180
232 4.4 8.59/8.89 3 70 ＞180
233 84 8.51/8.78 NT
234 5.0 8.49/9.00 3 20 -
235 34 7.14/7.07 NT
236 4.9 NC 3 70 ＞180
237 3.6 NT NT
238 1.7 NT 3 15 ＞180
239 6.8 7.88/8.01 3 20 ＞180
240 120 NA NA
241 6.9 8.57/8.24 3 40 ＞180
242 110 7.11/6.60 NA
243 250 NA NA
244 150 7.17/7.17 NA
245 98 6.64/7.04 NA
246 72 7.46/7.59 NA
247 9.4 8.26/8.41 3 20 180
试验 1测定A 2测定B 3测定C
化合物 IC50 pA2 剂量 抑制 持续时间
实例# (nM) (mg/kg) (％) (min.)
248 20 7.68/7.50 3 10 --
249 4.4 NA 3 20 ＞180
250 43 NA 3 0 --
251 25 NA NA
252 13 NA NA
253 2.6 NA NA
254 72 NA NA
255 12 7.61/7.4 6 3 20 ＞180
256 4.1 8.43/7.78 3 30 ＞180
257 160 6.63/6.68 NA
258 350 6.84/6.84 NA
259 54 NA NA
260 220 NA NA
261 18 NA NA
262 530 -/6.22 NA
263 57 NA NA
264 11 NA NA
265 110 NA NA
266 290 NA NA
267 25 NA 3 25 ＞180
268 520 NA 3 0 --
269 9.7 NA NA
270 21 NA NA
271 14 NC 3 20％ --
272 97 NC 3 70％ ＞180min.
273 9.8 8.53/8.61 3 25％ ＞180min.
274 13 9.06/8.85 3 35％ ＞180min.
275 6.3 9.07/-- 3 40％ ＞180min.
276 33 8.71/8.64 3 ＜20％
277 190 --/6.54 NT
278 30 8.4 9/8.51 3 50％ ＞180min.
279 270 8.06/8.25 NT
280 480 6.41/6.35 NT NT NTNT＝未试验NC：非竞争性拮抗剂*在最高为10μM试验化合物浓度下未观察到拮抗剂活性。1测定A：血管紧张肽II结合活性2测定B：体外血管平滑肌反应3测定C：体内增压反应
通过胃给予试验化合物，但实例#1-#2、#4-#25、#27-#29、#30-#79、#108-#109、#111、#118、和#139-#149化合物除外，它们通过十二指肠给予。
可通过先后给予各药的独立制剂，或者可通过同时给予两个药的单一制剂或各药的独立制剂来给予血管紧张肽II受体拮抗剂和醛甾酮受体拮抗剂。可通过口服途径，或通过静脉，肌肉或皮下注射来完成给药。制剂的形式可以为药团，或者水溶液或不含水的等渗灭菌注射溶液或悬浮液。可由含有一种或多种可药用载体或稀释剂，或粘合剂如明胶或羟丙基-甲基纤维素的灭菌粉剂或颗粒剂，和一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起来制备这些溶液或悬浮液。
就口服给药而言，例如，药物组合物的形式可为片剂，胶囊剂，悬浮液或液体。优选地，将药物组合物制备成含特定量活性组分的单位剂量形式。该单位剂量的实例为片剂或胶囊剂。含各活性组分的量大约为1-250mg的这些制剂是有利的，优选大约含25-150mg。对于哺乳动物来说，适宜的每日剂量可依赖于病人的状况和其它因素而改变。然而，大约0.01-30mg/kg体重，特别是大约1-15mg/kg体重的剂量是适宜的。
也可以通过注射一组合物来给予活性组分，其中，例如，在所述组合物中，可使用盐水，葡萄糖或水作为适宜的载体。各活性组分适宜的每日剂量大约为0.01-15mg/kg体重，多剂量形式的每日注射量将依赖于所治疗的疾病而变化。优选的每日剂量大约为1-10mg/kg体重。通常，优选地，所给予用于预防性治疗的化合物的每日剂量大约为0.1-15mg/kg体重。更优选的剂量大约为1-15mg/kg体重。最优选的剂量大约为1-10mg/kg体重/天，每天可以多次亚剂量形式来给予适宜的剂量。该亚剂量可以单位剂量形式给予。典型地，剂量或亚剂量可含大约1-100mg/kg活性组分/单位剂量形式。更优选的剂量量将含大约2-50mg活性组分/单位剂量。最优选的是含大约3-25mg活性组分/单位剂量的剂量形式。
在联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为5-400mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为1-800mg。它表示醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为400∶1-1∶160。
在优选的联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为10-200mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为5-600mg，它表示醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为40∶1-1∶60。
在更优选的联合治疗中，醛甾酮受体拮抗剂可存在的量大约为20-100mg，并且AII拮抗剂可存在的量大约为10-400mg，它代表醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比大约为10∶1-1∶20。
根据各种因素，包括病人的类型、年龄、体重、性别和临床状况、以及所使用的特定化合物来选择本发明联合治疗时治疗疾病的剂量方案，并因此该剂量方案可广泛变化。
就治疗目的而言，通常，将本发明联合治疗的活性组分与一种或多种适于给予途径的添加剂合并。如果口服给药，可将活性组分与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶、阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装胶囊以便于给药。该胶囊或片剂可以含控稀制剂，也可以将活性组分分散在羟丙基甲基纤维素中。非肠道给药的制剂可以为水溶液形式或不含水等渗灭菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的来灭菌粉剂或颗粒剂制备。可以将组分溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠，和/或各种缓冲剂中。其它的添加剂和给药方式是药学领域广泛公知的。
尽管已就特定的实例描述了本发明，但并不认为这些实例的详细说明限定本发明。
Claims (41)
1.一种组合物，它包含治疗有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂和治疗有效量的环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂是9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮。
3.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是缬沙坦。
4.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是康得沙坦。
5.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是氯沙坦。
6.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊普沙坦。
7.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊贝沙坦。
8.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是他索沙坦。
9.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是替米沙坦。
10.权利要求2的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是沙普沙坦。
11.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是走拉沙坦。
12.权利要求1组合物，其中，所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂选自含环氧的化合物。
13.权利要求12组合物，其中，所述含环氧的化合物具有稠合到20-螺噁烷化合物甾族核的“C”环上的环氧部分。
14.权利要求13组合物，其中，所述20-螺噁烷化合物的特征在于不存在9α，11α-取代的环氧部分。
15.权利要求12组合物，其中，所述含环氧化合物选自
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、甲基酯、(7α，11α，17α)-；
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-二甲基酯、(7α，11α，17α)-；
3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、(6β，7β，11β，17β)-；
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、7-(1-甲基乙基)酯、一钾盐、(7α，11α，17α)-；
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、7-甲基酯、一钾盐、(7α，11α，17α)-；
3′H-环丙[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯(6α，7α，11α)-；
3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、甲基酯、(6α，7α，11α，17α)-；
3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、一钾盐、(6α，7α，11α，17α)-；
3′H-环丙[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸、9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、(6α，7α，11α，17α)-；
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、乙基酯、(7α，11α，17α)-；和
孕甾-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-、γ-内酯、1-甲基乙酯(7α，11α，17α)-。
16.权利要求1组合物，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂为5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑或其可药用盐并且所述环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂为9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮或其可药用盐。
17.权利要求16组合物，其特征进一步为，在所述组合物中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂和所述环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂的重量比大约为1∶1-20∶1。
18.权利要求17组合物，其中，所述重量比大约为5∶1-15∶1。
19.权利要求18组合物，其中，所述重量比大约为10∶1。
20.权利要求1组合物，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自：
醋酸沙拉新、双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、康得沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、伊索替林、KRI-1177，L-158809、L-158978、L-158974、LR-B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、沙普沙坦、肌丙抗增压素、沙美辛、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、Cl-996、DMP-811、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、走拉沙坦和PD-123319。
21.权利要求1的组合物，其中所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂是9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮。
22.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是缬沙坦。
23.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是康得沙坦。
24.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是氯沙坦。
25.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊普沙坦。
26.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊贝沙坦。
27.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是他索沙坦。
28.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是替米沙坦。
29.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是沙普沙坦。
30.权利要求21的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是走拉沙坦。
31.权利要求20组合物，其中，所述血管紧张肽II受体拮抗剂选自：
醋酸沙拉新、双氢克尿噻、CGP-63170、EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、缬沙坦、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、康得沙坦、CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK--1492.2K、YM-31472、氯沙坦钾、E-4177、EMD-73495、依普沙坦、HN-65021、伊贝沙坦、L-159282、ME-3221、SL-91.0102、他索沙坦、替米沙坦、UP-296-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。
32.权利要求31的组合物，其中所述环氧-甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂是9α，11α-环氧-7α-甲氧羰基-20-螺-4-烯-3，21-二酮。
33.权利要求32的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是缬沙坦。
34.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是康得沙坦。
35.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是氯沙坦。
36.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊普沙坦。
37.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是伊贝沙坦。
38.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是他索沙坦。
39.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是替米沙坦。
40.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂是沙普沙坦。
41.权利要求31的组合物，其中所述血管紧张肽II受体拮抗剂走拉沙坦。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
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