CN1859911A - 包括p2x7受体拮抗剂和非甾体抗炎药的药物组合物 - Google Patents

包括p2x7受体拮抗剂和非甾体抗炎药的药物组合物 Download PDF

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CN1859911A CNA2004800284582A CN200480028458A CN1859911A CN 1859911 A CN1859911 A CN 1859911A CN A2004800284582 A CNA2004800284582 A CN A2004800284582A CN 200480028458 A CN200480028458 A CN 200480028458A CN 1859911 A CN1859911 A CN 1859911A
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Abstract

本发明提供了一种用于治疗炎性疾病的药物组合物、药物产品或试剂盒，包括第一种活性成分以及第二种活性成分，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药。

Description

包括P2X7受体拮抗剂和非甾体抗炎药的药物组合物
本发明涉及用于治疗炎性病症/失调尤其是类风湿性关节炎的药物活性物质的联用。
慢性炎性失调如类风湿性关节炎为多基因性、高度复杂的，并且牵涉多种炎性和免疫机制。这些失调的治疗大多是用多种治疗剂进行的经验性治疗，对涉及的机制了解很少。最近的研究表明两种炎性介质，细胞因子IL-1和TNFα(TNFα)，可能在类风湿性关节炎的炎性过程中发挥关键作用。
需要开发新的药物以用于治疗炎性病症/失调。
本发明因此提供了一种药物组合物，以混合的形式(in admiture)，包括第一种活性成分以及第二种活性成分，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药(NSAID)。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型中，特别地包括巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。已知经细胞外核苷酸，具体为腺苷三磷酸引起P2X7受体活化导致白介素-1β(IL-1β)的释放等。
P2X7受体拮抗剂为能全部或部分防止P2X7受体激活的化合物或其他的物质。
分析P2X7受体拮抗的方法是本领域中公知的，例如在WO 01/42194中描述了一种基于下述观察的分析方法：当在溴化乙锭(一种荧光DNA探针)存在下，利用受体激动剂活化P2X7受体的时候，可以观察到细胞内DNA-结合的溴化乙锭的荧光增加。因此，荧光的增加可用作P2X7受体激活的量度并因此可用来定量化合物或物质对P2X7受体的影响。
在WO 01/42194中，分析采用96-孔平底微量滴定板进行，并在孔中装入250μl测试溶液，所述的溶液包括200μl的包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞(2.5×106细胞/ml)悬浮液；25μl的高钾缓冲溶液，包含10-5M三磷酸苯甲酰基苯甲酰基腺苷(bbATP，一种已知的P2X7受体激动剂)；以及25μl包含3×10-5M测试化合物的高钾缓冲溶液。将板用塑料片覆盖并在37℃孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光板读数仪上读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：E×15nm，Em 20nm。为了进行比较，将bbATP(一种P2X7受体激动剂)以及吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)分别用于测试中作为对照。利用获取的读数，计算测试化合物的pIC50数值，该数为降低bbATP激动剂活性50％所需要的测试化合物浓度的负对数。pIC50数值大于5.5通常表示为拮抗剂。
P2X7受体拮抗剂的实例包括在WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170和WO 03/41707中所述的化合物，其全部内容在此引入作为参考。
更具体地，在本发明的第一实施方案中，P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
其中m表示1、2或3；
各R1a独立地表示氢或卤素原子；
Aa表示C(O)NH或NHC(O)；
Ara表示基团
Figure A20048002845800122
Xa表示化学键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR′(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5a、(CH2)1-6NR5a、NR5a(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5a(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5a、O(CH2)2-3NR5a(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5a(CH2)2-3O、NR5a(CH2)2-6O、NR5a(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5a、NR5aCO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5a或NR5aSO2；
n为0、1或2；
R′表示氢原子或C1-C6烷基；
R2a和R3a之一表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基，或选自下列的基团：(i)C1-C6烷基，任选被至少一个C3-C6环烷基取代，(ii)C3-C8环烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任选被至少一个C3-C6环烷基取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基，这些基团中的每一个任选被一或多个氟原子取代，并且R2a和R3a中的另一个表示氢或卤素原子；
或者R4a表示包含1或2个氮原子以及任选包含氧原子的3-至9-员饱和的或不饱和的脂肪族杂环体系，所述的杂环体系任选被一或多个独立地选自氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，
或者R4a表示3-至8-员饱和的碳环体系，其被一或多个独立地选自-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，所述的环体系任选进一步被一或多个独立地选自氟原子、羟基和C1-C6烷基的取代基取代；
r为1、2、3、4、5或6；
R5a表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R6a和R7a各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R6a和R7a与其相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
条件是，
(a)当Aa表示C(O)NH且R4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系的时候，则Xa不是化学键，并且
(b)当Aa表示C(O)NH且Xa表示基团(CH2)1-6或O(CH2)1-6的时候，则R4a不表示未被取代的咪唑基、未被取代的吗啉基、未被取代的哌啶基或未被取代的吡咯烷基，以及
(c)当Aa表示NHC(O)且R4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系的时候，则Xa不是化学键，以及
(d)当Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2的时候，则R4a不表示未被取代的1-哌啶基或未被取代的1-吡咯烷基，以及
(e)当Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)2-3NH(CH2)2的时候，则R4a不表示咪唑基；
或其可药用盐或溶剂合物。
式(I)的化合物描述在WO 00/61569中。
在本发明的第二实施方案中，P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A20048002845800141
其中Db表示CH2或CH2CH2；
Eb表示C(O)NH或NHC(O)；
R1b和R2b各自独立地表示氢或卤素原子，或氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基；
R3b表示下式的基团
Figure A20048002845800142
Xb表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；
Yb表示氧或硫原子或基团NR11b、SO或SO2；
Zb表示基团-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、-NR6bR7b、-C(O)NR8bR9b、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10b)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、-OC(O)NR12bR13b、-OCH2OC(O)R14b、-OCH2OC(O)OR15b或-OC(O)OCH2OR16b；
R4b表示C2-C6烷基；
R5b表示C1-C6烷基；
R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R12b和R13b各自独立地表示氢原子，或任选被至少一个羟基取代的C1-C6烷基；
R11b表示氢原子，或任选被至少一个独立地选自羟基和C1-C6烷氧基取代基取代的C1-C6烷基；以及
R14b、R15b和R16b各自独立地表示C1-C6烷基；
条件是(i)当Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH且Yb表示O的时候，则Zb表示-NR6bR7b，其中R6b表示氢原子且R7b表示氢原子或被至少一个羟基取代的C1-C6烷基，以及(ii)当Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH，Yb表示NH且R5b表示CH2CH2的时候，则Zb不是-OH或咪唑基；
或其可药用盐或溶剂合物。
式(II)的化合物描述在WO 01/42194中。
在本发明第三实施方案中，P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A20048002845800151
其中Dc表示CH2或CH2CH2；
Ec表示C(O)NH或NHC(O)；
R1c和R2c各自独立地表示氢、卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是R1c和R2c不可同时表示氢；
R3c表示下式的基团
R4c表示C1-C6烷基；
Xc表示氧或硫原子或基团NR13c、SO或SO2；
R5c表示氢，或R5c表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，各基团可任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Yc-R6c、
Figure A20048002845800153
以及包括1至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-员杂芳环，所述的杂芳环自身可任选被至少一个选自卤素、羟基和C1-C6烷基的取代基取代；
Yc表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；
R6c表示基团-R7cZc，其中R7c表示C2-C6烷基且Zc表示-OH、-CO2H、-NR8cR9c、-C(O)NR10cR11c或-N(R12c)C(O)-C1-C6烷基，以及
在其中Yc表示氧或硫原子或基团NH的情形下，R6c另外地表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14cR15c、-CH2OC(O)R16c、-CH2OC(O)OR17c或-C(O)OCH2OR18c；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R13c表示氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基，或R13c表示任选被至少一个选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；并且
R14c、R15c、R16c、R17c和R18c各自独立地表示C1-C6烷基；
条件是当Ec为C(O)NH，Xc为O、NH或N(C1-C6烷基)的时候，则R5c不是氢原子或未被取代的C1-C6烷基；
或其可药用盐或溶剂合物。
优选的式(IV)的化合物是那些化合物，其中R5c表示任选取代的C1-C6烷基，优选的取代基为-Yc-R6c。当R5c被包括1至4个杂原子的5-或6-员杂芳环取代的时候，优选地所述环中的杂原子个数不大于2。
式(IV)的化合物描述在WO 01/44170中。
在本发明的第四实施方案中，P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A20048002845800161
其中m表示1、2或3；
各R1d独立地表示氢或卤素原子；
Ad表示C(O)NH或NHC(O)；
Ard表示基团
Figure A20048002845800162
R2d和R3d之一表示卤素、硝基、氨基、羟基，或选自下述的基团：(i)C1-C6烷基，任选被至少一个卤素原子取代，(ii)C3-C8环烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任选被至少一个卤素原子取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基，并且R2d和R3d中的另一个表示氢或卤素原子；
R4d表示基团
Figure A20048002845800171
Xd表示氧或硫原子或基团＞N-R8d；
n为0.或1；
R5d表示C1-C5烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R6d和R7d各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基，以及(二)-C1-C4烷基氨基(自身任选被至少一个羟基取代)的取代基取代)，或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代)；以及
R8d表示氢原子或C1-C5烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；
条件是：
(a)当n为0的时候，则Ad为NHC(O)，以及
(b)当n为1，Xd表示氧且Ad为C(O)NH的时候，则R6d和R7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C1-C6烷基，或当R6d和R7d之一表示氢原子的时候，则R6d和R7d中的另一个不表示未被取代的C1-C6烷基；以及
(c)当n为1，Xd为氧、硫或＞NH且Ad为NHC(O)的时候，则R6d和R7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C1-C6烷基，或当R6d和R7d之一表示氢原子的时候，则R6d和R7d中的另一个不表示未被取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH；
或其可药用盐或溶剂合物。
式(VI)的化合物描述在WO 03/41707中。
在本发明另一方面，P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
其中m表示1、2或3；
Ae表示C(O)NH或NHC(O)；
Ye表示N或CH；
Xe表示化学键、CO、(CH2)1-6、O(CH2)1-6、(CH2)1-6NH(CH2)1-6、(CH2)1-6O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6；
Ze表示NR2eR3e；
R1e表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个氟原子取代；
R2e和R3e各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个选自羟基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代，
或者R2e和R3e与其相连的氮原子一起形成包括1至2个氮原子以及任选包括一个氧原子的3-至9-员饱和的单-或二环杂环，所述的杂环能任选被一或多个选自羟基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代；
或其可药用盐或溶剂合物。
式(XI)的化合物可根据上述引用的文献中所述的化学方法或类似的方法进行制备。
在本发明其他的方面，P2X7受体拮抗剂为：
2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(3-羟基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，
或任何一种的可药用盐或溶剂合物。
可药用盐包括，其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、p-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、tricarballylate、羟基萘羧酸盐或油酸盐；以及从可药用无机以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐。特别优选的为铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸、甜菜碱、胆碱等的盐。可药用溶剂合物的实例包括水合物。
可用于本发明的P2X7受体拮抗剂实例包括：
2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐(1∶1)
2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-[3-(3-羟基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐(1∶1)
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
2-氯-5-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐
2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐
2-氯-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺
5-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，盐酸盐
5-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，盐酸盐
5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，二盐酸盐，以及
N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐。
用于本发明的活性成分能以立体异构体的形式存在。应该理解为本发明包括活性成分的所有的几何以及光学异构体及其混合物包括消旋体。互变体及其混合物也构成了本发明的一方面。
在本发明的第二种活性成分为非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID为能完全或部分地抑制环氧合酶(COX)的化合物或其他的物质。该酶至少有两种同工型，即COX-1，其组成性地表达在胃内壁和肠内保护胃内壁和肠，和COX-2，其在炎性过程中可诱导产生固有的作用。选择性COX-2抑制剂又称为COXIB。
本发明的NSAID可同时抑制COX-1和COX-2，但优选对COX-2是选择性的。
可用的NSAID实例包括布洛芬、萘普生、阿司匹林、塞来考昔(以商品名“Celebrex”上市)、双氯芬酸(以商品名“Voltaren”上市)、依托度酸(以商品名“Lodine”上市)、非诺洛芬(以商品名“Nalfon”上市)、吲哚美辛(以商品名“Indocin”上市)、酮洛芬(以商品名“Ornvail”上市)、ketoralac(以商品名“Toradol”上市)、奥沙普秦(以商品名“Daypro”上市)、萘丁美酮(以商品名“Relafen”上市)、舒林酸(以商品名“Clinoril”上市)、托美丁(以商品名“Tolectin”上市)、罗非考昔(以商品名“Vioxx”上市)、伐地考昔、lumaricoxib、美洛昔康、艾托考昔以及帕瑞考昔。
在本发明的实施方案中，第二种活性成分为COX-2的选择性抑制剂。该实施方案中的COX-2选择性抑制剂为一种化合物，其在体外对COX-2和COX-1的选择性为至少2∶1，根据Warner，T.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，7563-7568中所述的全血分析方法测定。优选地，COX-2的选择性抑制剂在体外对COX-2和COX-1的选择性为至少5∶1，更优选为至少10∶1，甚至更优选为至少30∶1，以及最优选为至少100∶1。根据该实施方案，可用的COX-2选择性抑制剂的实例包括塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、lumaricoxib、艾托考昔以及帕瑞考昔。
在本发明的一个实施方案中，第二种活性成分为COX-2的选择性抑制剂塞来考昔。塞来考昔的化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(Penning，T.等，J. Med.Chem.，1997，40，1347-1365)。塞来考昔由Pfizer公司以商品名“Celebrex”上市。
在本发明的另一个实施方案中，第二种活性成分为COX-2的选择性抑制剂罗非考昔。罗非考昔的化学名为4-[4’-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-(5H)-呋喃酮(Chan，C.C.等J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，290，551-560)。罗非考昔由Merck Sharp & Dohme公司以商品名“Vioxx”上市。
在本发明的另一个实施方案中，第二种活性成分为COX-2的选择性抑制剂伐地考昔。伐地考昔的化学名为4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(Talley，J.J.等J. Med.Chem.，2000，43，775-777)。伐地考昔由Pfizer公司以商品名“Bextra”上市。
已经发现，根据本发明活性成分的选择是有利的，因为产生有益的抗炎性作用，因此可用来治疗多种急性和慢性炎性病症/失调如类风湿性关节炎和骨关节炎。炎性疾病的治疗可涉及肿胀的减轻和/或与疾病有关的疼痛的减轻。在这方面，本发明的产品已经证明尤其是有益于降低或减轻由炎性关节疾病导致的疼痛。
本发明的药物组合物可通过混合第一种活性成分和第二种活性成分制备。因此，在本发明的其他方面，提供了药物组合物的制备方法，该方法包括将第一种活性成分与第二种活性成分混合，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药。
第一和第二种活性成分选择性地可同时给药(不是以上述混合物的形式)、依次或分开给药以治疗炎性疾病。依次给药意味着第一和第二种活性成分以任何顺序给药，一种在另一种之后立即给药。如果分开给药，但间隔少于4小时，优选少于2小时，更优选少于30分钟，仍然具有需要的效果。
因此，本发明还提供了一种药物产品，其包括联用的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药，在治疗中两者同时、依次或分开使用。第二种活性成分优选为COX-2的选择性抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括第一种活性成分的制剂，第二种活性成分的制剂以及对需要的病人同时、依次或分开给药所述制剂的说明，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药。第二种活性成分优选为COX-2的选择性抑制剂。
第一和第二种活性成分便利地经口服或胃肠外给药，利用常规的全身给药剂型，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、水性或油性溶液或悬浮液、乳剂和无菌注射水性或油性溶液或悬浮液。这些剂型通常包括一或多种药用成分，其可选自例如佐剂、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂和着色剂。优选口服给药第一和第二种活性成分。
对于上述治疗用途，使用剂量将当然地随使用的第一和第二种活性成分、给药方式、治疗预期以及针对的病症或失调而改变。但是，当第一和第二种活性成分口服使用时，总的组合日剂量范围为10～2000毫克(mg)，尤其是10、20、30、40、50、100、150、200或300至1800、1500、1200、1000、800、700、600、500或400mg时，通常将获得满意的结果。
本发明的药物组合物、药物产品或试剂盒可以每天1至4次的分剂量给药，优选每天一次或两次。
在本发明的实施方案中，药物组合物、药物产品或试剂盒中的第一种活性成分的日剂量范围为5～1000mg、5～800mg、5～600mg、5～500mg、5～400mg、5～300mg、5～200mg、5～100mg、5～50mg、20～1000mg、20～800mg、20～600mg、20～500mg、20～400mg、20～300mg、20～200mg、20～100mg、20～50mg、50～1000mg、50～800mg、50～600mg、50～500mg、50～400mg、50～300mg、50～200mg、50～100mg、100～1000mg、100～800mg、100～600mg、100～500mg、100～400mg、100～300mg，或100～200mg；同时第二种活性成分的日剂量范围为1～200mg、1～100mg、1～50mg、1～25mg、5～200mg、5～100mg、5～50mg、5～25mg、10～200mg、10～100mg、10～50mg或10～25mg；第一和第二种活性成分的日剂量可以每天1至4次的分剂量给药，优选每天一次或两次，并且第一和第二种活性成分可以混合物形式、同时、依次或分开地使用。当第一和第二种活性成分都通过口服使用时，此实施方案的给药方法可被方便采用。可用于此实施方案的第二种活性成分包括塞来考昔、罗非考昔以及伐地考昔。
本发明进一步提供了根据本发明的药物组合物在制备用于治疗炎性失调，尤其是类风湿性关节炎或骨关节炎的药物中的用途。
本发明还提供了治疗炎性失调，尤其是类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性失调的方法，其包括对需要的患者施用有效治疗量的本发明药物组合物。
另外，本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述的方法包括对需要的病人同时、依次或分开给药：
(a)(治疗有效)剂量的第一种活性成分，其为P2X7受体拮抗剂，以及
(b)(治疗有效)剂量的第二种活性成分，其为非甾体抗炎药。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非有相反的特别说明。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该类似地理解。
预期预防具体地与前述病症或失调或认为有所述病症或失调风险的人的治疗有关。有患具体病症或失调的风险的人通常包括那些具有病症或失调家族史的人，或经遗传检测或筛选已经确定显著地易发展为病症或失调的人。
本发明还涉及用于治疗下述疾病之一的三联疗法：类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松(症)、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘、过敏性鼻炎或癌症或神经退行性疾病如多发性硬化、阿耳茨海默(氏)病或中风。
为了治疗类风湿性关节炎，本发明的药物组合物可与“生物药物”如IL-1受体拮抗剂(如阿那白滞素)和IL-1 trap、IL-18受体、抗-IL-6 Ab、抗-CD20 Ab、抗-IL-15 Ab和CTLA4Ig联合用药。
与本发明药物组合物联合使用的合适药物包括环氧合酶抑制性氧化氮供体(CINOD’s)和“疾病改善剂”(DMARDs)，如环孢霉素A、来氟米特；环索奈德；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂也可使用。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与以下药物的联合用药：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自弃白通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃类化合物如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x1005。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的联合用药，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮类化合物如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL 284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与PDE4抑制剂包括同工型PDE4D抑制剂的联用。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与抗组胺H1受体拮抗剂的联用，该受体拮抗剂包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与胃保护H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)的联用。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与α1-/α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的联合用药，所述药剂例如是环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与抗胆碱能药物的联合用药，所述抗胆碱能药物如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂的联合用药。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与趋化因子受体功能调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)和CX3CR1(针对C-X3-C家族)的联合用药。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与胰岛素样生长因子I(IGF-1)模拟物的联合用药。
本发明还进一步涉及本发明的药物组合物与下列药物的联合用药：(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(h)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(i)抗痛风药物如秋水仙碱；(j)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇；(k)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(1)生长激素促分泌剂；(m)转化生长因子(TGFβ)；(n)血小板衍生生长因子(PDGF)；(o)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(p)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(q)辣椒辣素软膏；(r)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；以及(s)弹性酶抑制剂选自UT-77和ZD-0892；(t)诱发性一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(u)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(如CRTH2拮抗剂)。
本发明的药物组合物也可与用于治疗骨关节炎的现有的治疗剂联合用药。可以联合用药的合适药物包括一氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)，以及环氧合酶抑制性氧化氮供体(CINOD’s)镇痛药(如对乙酰氨基酚和曲马多)，以及软骨节制药(cartilage sparing agent)如双醋瑞因、doxycyline以及氨基葡萄糖，以及透明质酸类如海尔根以及synvisc。
本发明的药物组合物也可与用于治疗炎性肠病(溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)的现有的治疗剂联合用药。可用的合适的药物包括5-氨基-水杨酸盐、硫嘌呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
本发明的药物组合物也可与抗癌症药物联合用药使用，如内皮他丁和血管他丁或细胞毒性药物如多柔比星、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇以及法尼基转移酶抑制剂、VEgF抑制剂，以及抗代谢物如抗肿瘤药，尤其是抗有丝分裂剂包括长春花生物碱类，如长春碱和长春新碱。
本发明的药物组合物也可与抗病毒用药如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦以及泛西洛韦，以及防腐化合物如Valant联合用药。
本发明的药物组合物也可与钙通道阻滞剂、降脂药物如贝特类、β-阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；以及血小板聚集抑制剂联合用药。
本发明的药物组合物也可与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如司来吉兰、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)、和抗阿耳茨海默症药如多奈哌齐、他克林、丙戊茶碱或美曲磷酯联合用药。
本发明的药物组合物也可与骨质疏松症药物，如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、雷怕霉素、环孢霉素和硫唑嘌呤联合用药。
参考下述示例性实施例，本发明将变得更为清楚。
在实施例中使用下述P2X7拮抗剂：
1.N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐
Figure A20048002845800281
P2X7拮抗剂1.(N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐)制备如下：
a)3-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
用45分钟将草酰氯(9.6ml)的二氯甲烷溶液(30ml)滴加至冰冷的包含DMF(0.1ml)的4-甲基-3-硝基-苯甲酸(10.0g)的二氯甲烷溶液(320ml)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时然后真空浓缩。将酰氯溶解在THF(320ml)中并在冰浴上冷却，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(38ml)，然后分次加入3-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，二盐酸盐(16.0g)(如WO 01/028992中所述的方法制备)。将反应搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(600ml)稀释并用水(2×200ml)和饱和的碳酸氢钠(aq)(3×150ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到小标题化合物(18.5g)。
m/z＝382
b)3-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)-7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷
在70℃，用15分钟，将还原铁粉(7.9g)加入至搅拌的步骤a)产物(18.0g)和氯化铵(7.5g)的乙醇/水(3∶1，320ml)溶液中。将反应混合物回流加热2小时然后过滤并真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(400ml)中，用水洗涤(2×150ml)，然后将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到小标题化合物(14.5g)。
m/z＝352
c)N-[2-甲基-5-[[7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]羰基]苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺
以步骤a)的方法利用1-金刚烷乙酸以及步骤b)的产物进行制备。重结晶(乙酸乙酯)得到小标题化合物。
m/z 528
d)N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐
将4M HCl的1，4-二烷溶液(8ml)加入到步骤c)产物(13.0g)的乙酸乙酯溶液(300ml)中。过滤分离出形成的沉淀，然后悬浮在乙醇(300ml)中并加入5％钯炭(1.2g)。将反应混合物在3大气压力的氢气下搅拌36小时。在氮气流下加入甲醇，然后过滤去除催化剂并将滤液真空浓缩。重结晶(异丙醇∶甲醇25∶1,800ml)得到标题化合物(9.1g)。
m/z 438(M+H)+
δH(400MHz，d6-DMSO，Me4Si，90℃)9.06(1H，s)，7.64(1H，s)，7.25(1H，m)，7.19(1H，m)，4.15(2H，s)，3.96(2H，d，J 14Hz)，3.35-3.23(6H，m)，2.26(3H，s)，2.14(2H，s)，1.96(3H，br s)，1.69-1.62(12H，m)。
实施例1
测定NSAID/P2X7拮抗剂联用(不加入P2X7激动剂)效果的药理学分析。
在EDTA血试管中，从健康人志愿者收集的血液制备人外周血单核细胞。单核细胞利用连续梯度离心分离并洗涤以产生纯的细胞群体。然后将脂多糖(LPS)加入至组织培养物的细胞悬浮液中并将其在37℃孵育4-12小时。然后将NSAID和/或P2X7拮抗剂或溶媒(vehicle)加入到细胞中。孵育后，将细胞上清液样品转移到96-孔板中以测量细胞因子和介质。炎性介质的形成在细胞上清液中利用针对细胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及针对其他的介质包括PGE2、NO和基质金属蛋白酶(MMPs)的特异性ELISA分析进行测定。测定在P2X7受体拮抗剂单独存在下或在NSAID单独存在下或在P2X7受体拮抗剂与NSAID的共同存在下释放的介质水平。然后比较单独以及联用的拮抗剂/NSAID的效果。与单独使用P2X7拮抗剂或NSAID得到的活性相比，P2X7拮抗剂/NSAID组合对单一介质(IL-1或TNFα)或对多种介质的抑制活性具有显著的统计学水平，表明治疗疾病的效力增加。
实施例2
测定NSAID/P2X7拮抗剂联用(加入P2X7激动剂)效果的药理学分析
在EDTA血试管中，从健康人志愿者收集的血液制备人外周血单核细胞。单核细胞利用连续梯度离心分离并洗涤以产生纯的细胞群体。然后将脂多糖(LPS)加入至组织培养物的细胞悬浮液并将其在37℃孵育4-12小时。然后加入测试混合物，然后加入P2X7受体激动剂BzATP。测试混合物可包括作为对照的溶媒、P2X7受体拮抗剂或P2X7受体拮抗剂与NSAID的组合。孵育后，将细胞上清液样品转移到96-孔板中以测量细胞因子和介质。炎性介质的形成在细胞上清液中利用针对细胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及针对其他介质包括PGE2、NO和基质金属蛋白酶(MMPs)的特异性ELISA分析进行测定。测定在P2X7受体拮抗剂单独存在下或在P2X7受体拮抗剂与NSAID共同存在下释放的介质水平。然后比较单用P2X7拮抗剂以及与NSAID联用产生的效果。与单独使用P2X7拮抗剂得到的活性相比，P2X7拮抗剂/NSAID组合对单一介质(IL-1或TNFα)或对多种介质的抑制活性具有显著的统计学水平，表明治疗疾病的效力增加。
实施例3A
测定COX-2抑制剂塞来考昔/P2X7拮抗剂组合物在大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎中的抗炎活性评价。1
链球菌细胞壁(SCW)诱导的关节炎在雌性Lewis大鼠的左踝诱导产生。通过关节内注射5μg(20μL溶液)SCW(Lee Laboratories)到左踝内使动物敏化。注射后3天评价踝肿胀并排除未反应者(无明显踝肿胀的动物)。反应的动物随机分配至测试组中。
通过静脉(iv)注射SCW(100μg的500μL盐水溶液)敏化21天后诱导关节炎。每天监控和评价动物直至诱导后6天终止。将大鼠在锯屑上笼养并提供随意可取的食品以及饮水。
在该实施例中，P2X7拮抗剂1，以30mg/kg(4mL/kg，bid)的剂量经口服给药。化合物配制成在1％(w/v)甲基纤维素的去离子水中的悬浮液，并每天新鲜配制。诱导关节炎前一天开始给药并直至诱导后6天终止。塞来考昔(3mg/kg)以与P2X7拮抗剂1相同的方案经口服给药，使用P2X7拮抗剂1后立即开始使用塞来考昔。
从第-1天开始，每天利用游标卡尺测量踝直径。利用von Frey细丝在第-1、1、3和5天评定机械阈值。使用细丝增加两只足掌上的踝区域重量。第一次诱导缩回反应的细丝被认定为阈值。
对踝肿胀以及机械阈值的作用利用曲线下面积(AUC)计算，作为与单一天-1值的差值的总和。计算相互作用的大小以及方向，并利用ANOVA然后利用Dunnett’s test对AUC data(SAS version 8.01)进行数据分析。结果总结在表1中。
表1
  AUC的下降的％(与关节炎溶媒对照相比)
  踝肿胀   Von Frey阈值
  P2X7拮抗剂1   28.5±13.5   21.1±10.9
  塞来考昔   63.0±3.9**   43.2±15.9*
  P2X7拮抗剂1+塞来考昔   59.4±6.2**   64.2±10.3**相互作用的测试p＝1.00***
*p＜0.01，**p＜0.001vs关节炎溶媒对照，
***表示组合加合作用的相互作用评分。
从上述结果可以看出，P2X7拮抗剂1和塞来考昔的组合物显示了积极的相互作用，使机械阈值下降。
在进一步的研究中，P2X7拮抗剂1以10和30mg/kg的剂量与塞来考昔以1、3和10mg/kg的剂量联合给药，其中这两种活性成分以单一剂型的形式共同使用。实验终点如前所述。这些研究的结果进一步证实了积极的相互作用，产生了如上所述的机械阈值的降低。此外，从这些研究血样品的分析证明，在联合给药时这两种药物的药物代谢动力学特性与其在分别给药时相同。这表明观察到的积极作用不是因为在药物代谢动力学特性方面的变化引起，而是药理学方面相互作用的结果。
P2X7拮抗剂1与塞来考昔在组合物中对von Frey阈值具有积极的作用，而对踝肿胀具有很少的作用，这一发现表明，此药物组合对炎性关节疼痛具有有意义的且出人意料的积极作用。
1.实验方法建立于下述方法之上，该方法描述在Carlson RP，JacobsenPB；‘Comparison of adiuvant and streptococcal cell wall-induced arthritis inthe rat’in Morgan DW，Marshall LA，editors；In Vivo Models of Inflammation.Basel：Birkhauser Verlag；1999中。
实施例3B
测定COX-2抑制剂罗非考昔/P2X7拮抗剂组合在大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎中的抗炎活性评价。1
使用实施例3A中所述的方法测定COX-2抑制剂罗非考昔与P2X7拮抗剂联用时的抗炎活性。P2X7拮抗剂1以30mg/kg(4mL/kg，bid)的剂量经口服给药，与罗非考昔(Merck Sharp & Dohme Limited)(1mg/kg)一起制成一种单一剂型，为1％(w/v)甲基纤维素的去离子水悬浮液。诱导关节炎前一天开始给药并每天持续至诱导后6天终止。结果如表2所示。
表2
  AUC的下降的％(与关节炎溶媒对照相比)
  踝肿胀   Von Frey阈值
  P2X7拮抗剂1   2.6±11.6   26.5±11.4
  罗非考昔   50.6±4.7**   29.8±7.8*
  P2X7拮抗剂1+罗非考昔   56.1±6.4**   69.5±6.6**相互作用的测试p＝0.44***
*p＜0.05，**p＜0.0001vs关节炎溶媒对照
***表示组合加合作用的相互作用评分。
从上述结果可以看出，P2X7拮抗剂1和罗非考昔的组合显示了积极的相互作用，使机械阈值下降。两种药物联用对von Frey阈值具有积极的作用而对踝肿胀的没有增加的有益作用，表明药物的这种联用对炎性关节疼痛具有有意义的并且出人意料的积极作用。此外，从本研究血样品的分析证明，在联合给药时这两种药物的药物代谢动力学特性与其在分别给药时相同。这表明观察到的积极作用不是因为药物在药物代谢动力学特性方面的变化引起，而是药理学方面相互作用的结果。
实施例3C
测定COX-2抑制剂伐地考昔/P2X7拮抗剂组合在大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎中的抗炎活性评价。1
使用实施例3A中所述的方法测定COX-2抑制剂伐地考昔与P2X7拮抗剂联用时的抗炎活性。P2X7拮抗剂1以30mg/kg(4mL/kg，bid)的剂量经口服给药，与伐地考昔(Pfizer)(1mg/kg)一起制成一种单一剂型，为1％(w/v)甲基纤维素的去离子水悬浮液。诱导关节炎前一天开始给药并每天持续至诱导后6天终止。结果如表3所示。
表3
  AUC的下降的％(与关节炎溶媒对照相比)
  踝肿胀   Von Frey阈值
  P2X7拮抗剂1   2.6±11.6   26.5±11.4
  伐地考昔   52.8±3.1**   37.8±8.6*
  P2X7拮抗剂1+伐地考昔   57.4±6.8**   60.9±6.0**相互作用的测试p＝0.85***
*p＜0.01，**p＜0.0001vs关节炎溶媒对照
***表示组合加合作用的相互作用评分。
从上述结果可以看出，P2X7拮抗剂1和伐地考昔的组合物显示了积极的相互作用，使机械阈值下降。两种药物联用对von Frey阈值具有积极的作用而对踝肿胀的没有增加的有益作用，表明药物的这种联用对炎性关节疼痛具有有意义的并且出人意料的积极作用。此外，从本研究血样品的分析证明，在联合给药时这两种药物的药物代谢动力学特性与其在分别给药时相同。这表明观察到的积极作用不是因为药物在药物代谢动力学特性方面的变化引起，而是药理学方面相互作用的结果。

Claims (20)

1.一种药物组合物，以混合的形式，包括第一种活性成分以及第二种活性成分，第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药。
2.根据权利要求1的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为金刚烷基衍生物。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
其中m表示1、2或3；
各R1a独立地表示氢或卤素原子；
Aa表示C(O)NH或NHC(O)；
Ara表示基团
Figure A2004800284580002C2
或
Xa表示化学键、氧原子或基团CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR′(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5a、(CH2)1-6NR5a、NR5a(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5a(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5a、O(CH2)2-3NR5a(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5a(CH2)2-3O、NR5a(CH2)2-6O、NR5a(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5a、NR5aCO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5a或NR5aSO2；
n为0、1或2；
R′表示氢原子或C1-C6烷基；
R2a和R3a之一表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基，或选自下列的基团：(i)C1-C6烷基，任选被至少一个C3-C6环烷基取代，(ii)C3-C8环烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任选被至少一个C3-C6环烷基取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基，这些基团中的每一个任选被一或多个氟原子取代，并且R2a和R3a中的另一个表示氢或卤素原子；
或者R4a表示包含1或2个氮原子以及任选的氧原子的3-至9-员饱和的或不饱和的脂肪族杂环体系，所述的杂环体系任选被一或多个独立地选自氟原子、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，
或者R4a表示3-至8-员饱和的碳环体系，其被一或多个独立地选自-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7a和-CONR6aR7a的取代基取代，所述的环体系任选进一步被一或多个独立地选自氟原子、羟基和C1-C6烷基的取代基取代；
r为1、2、3、4、5或6；
R5a表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R6a和R7a各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R6a和R7a与其相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
条件是，
(a)当Aa表示C(O)NH且R4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系的时候，则Xa不是化学键，并且
(b)当Aa表示C(O)NH且Xa表示基团(CH2)1-6或O(CH2)1-6的时候，则R4a不表示未被取代的咪唑基、未被取代的吗啉基、未被取代的哌啶基或未被取代的吡咯烷基，以及
(c)当Aa表示NHC(O)且R4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系的时候，则Xa不是化学键，以及
(d)当Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2的时候，则R4a不表示未被取代的1-哌啶基或未被取代的1-吡咯烷基，以及
(e)当Aa表示NHC(O)且Xa表示O(CH2)2-3NH(CH2)2的时候，则R4a不表示咪唑基；
或其可药用盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A2004800284580004C1
其中Db表示CH2或CH2CH2；
Eb表示C(O)NH或NHC(O)；
R1b和R2b各自独立地表示氢或卤素原子，或氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基；
R3b表示下式的基团
Figure A2004800284580004C2
Xb表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；
Yb表示氧或硫原子或基团NR11b、SO或SO2；
Zb表示基团-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、-NR6bR7b、-C(O)NR8bR9b、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10b)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、-OC(O)NR12bR13b、-OCH2OC(O)R14b、-OCH2OC(O)OR15b或-OC(O)OCH2OR16b；
R4b表示C2-C6烷基；
R5b表示C1-C6烷基；
R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R12b和R13b各自独立地表示氢原子，或任选被至少一个羟基取代的C1-C6烷基；
R11b表示氢原子，或任选被至少一个独立地选自羟基和C1-C6烷氧基取代基取代的C1-C6烷基；以及
R14b、R15b和R16b各自独立地表示C1-C6烷基；
条件是(i)当Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH且Yb表示O的时候，则Zb表示-NR6bR7b，其中R6b表示氢原子且R7b表示氢原子或被至少一个羟基取代的C1-C6烷基，以及(ii)当Eb表示NHC(O)，Xb表示O、S或NH，Y表示NH且R5b表示CH2CH2的时候，则Zb不是-OH或咪唑基；
或其可药用盐或溶剂合物。
5.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A2004800284580005C1
其中Dc表示CH2或CH2CH2；
Ec表示C(O)NH或NHC(O)；
R1c和R2c各自独立地表示氢、卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是R1c和R2c不可同时表示氢；
R3c表示下式的基团
R4c表示C1-C6烷基；
Xc表示氧或硫原子或基团NR13c、SO或SO2；
R5c表示氢，或R5c表示C1-C6烷基或C2-C6链烯基，各基团可任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(二)-C1-C6-烷基氨基、-Yc-R6c、
Figure A2004800284580005C3
以及
包含1至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-员杂芳环，所述的杂芳环自身可任选被至少一个选自卤素、羟基和C1-C6烷基的取代基取代；
Yc表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO2；
R6c表示基团-R7cZc，其中R7c表示C2-C6烷基且Zc表示-OH、-CO2H、-NR8cR9c、-C(O)NR10cR11c或-N(R12c)C(O)-C1-C6烷基，以及在其中Yc表示氧或硫原子或基团NH的情况下，R6c还表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NR14cR15c、-CH2OC(O)R16c、-CH2OC(O)OR17c或-C(O)OCH2OR18c；
R8c、R9c、R10c、R11c和R12c各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R13c表示氢、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基甲基，或R13c表示任选被至少一个选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；并且
R14c、R15c、R16c、R17c和R18c各自独立地表示C1-C6烷基；
条件是当Ec为C(O)NH，Xc为O、NH或N(C1-C6烷基)的时候，则R5c不是氢原子或未被取代的C1-C6烷基；
或其可药用盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A2004800284580006C1
其中m表示1、2或3；
各R1d独立地表示氢或卤素原子；
Ad表示C(O)NH或NHC(O)；
Ard表示基团
或
R2d和R3d之一表示卤素、硝基、氨基、羟基，或选自下述的基团：(i)C1-C6烷基，任选被至少一个卤素原子取代，(ii)C3-C8环烷基，(iii)C1-C6烷氧基，任选被至少一个卤素原子取代，以及(iv)C3-C8环烷氧基，并且R2d和R3d中的另一个表示氢或卤素原子；
R4d表示基团
Xd表示氧或硫原子或基团＞N-R8d；
n为0或1；
R5d表示C1-C5烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R6d和R7d各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基，以及(二)-C1-C4烷基氨基(其自身任选被至少一个羟基取代)的取代基取代)，或C3-C8环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代)；以及
R8d表示氢原子或C1-C5烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；
条件是：
(d)当n为0的时候，则Ad为NHC(O)，以及
(e)当n为1，Xd表示氧且Ad为C(O)NH的时候，则R6d和R7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C1-C6烷基，或当R6d和R7d之一表示氢原子的时候，则R6d和R7d中的另一个不表示未被取代的C1-C6烷基；以及(f)当n为1，Xd为氧、硫或＞NH且Ad为NHC(O)的时候，则R6d和R7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C1-C6烷基，或当R6d和R7d之一表示氢原子的时候，则R6d和R7d中的另一个不表示未被取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH；
或其可药用盐或溶剂合物。
7.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为下式的化合物
Figure A2004800284580008C1
其中m表示1、2或3；
Ae表示C(O)NH或NHC(O)；
Ye表示N或CH；
Xe表示化学键、CO、(CH2)1-6、O(CH2)1-6、(CH2)1-6NH(CH2)1-6、(CH2)1-6O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6；
Ze表示NR2eR3e；
R1e表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个氟原子取代；
R2e和R3e各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个选自羟基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代，
或者R2e和R3e与其相连的氮原子一起形成包含1至2个氮原子以及任选的氧原子的3-至9-员饱和的单-或二环杂环，所述的杂环能任选被一或多个选自羟基、卤素或C1-C6烷氧基的基团取代；
或其可药用盐或溶剂合物。
8.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中P2X7受体拮抗剂为：
2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(3-羟基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-(3-羟基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，
5-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，
N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，
或其任何一种的可药用盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其中第二种活性成分为COX-2的选择性抑制剂。
10.根据权利要求9的组合物，其中第二种活性成分为塞来考昔。
11.根据权利要求9的组合物，其中第二种活性成分为罗非考昔。
12.根据权利要求9的组合物，其中第二种活性成分为伐地考昔。
13.根据权利要求1至12中任一项的组合物，被制成口服给药的剂型。
14.权利要求1至13中任一项定义的药物组合物的制备方法，包括将第一种活性成分与第二种活性成分混合。
15.根据权利要求1至13中任一项的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中炎性疾病为类风湿性关节炎或骨关节炎。
17.一种治疗炎性疾病的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至13中任一项的药物组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中炎性疾病为类风湿性关节炎或骨关节炎。
19.一种药物产品，包括联用的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药，在治疗中两者同时、依次或分开使用。
20.一种试剂盒，包括第一种活性成分的制剂，第二种活性成分的制剂以及对有此需要的病人同时、依次或分开给药所述制剂的说明，其中第一种活性成分为P2X7受体拮抗剂，第二种活性成分为非甾体抗炎药。
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