CN1732006A - 作为p2x7抑制剂、用于治疗炎性疾病的3－(3,5－二氧代－4,5－二氢－3h－(1,2,4)三嗪－2－基)－苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的P2X7受体的苯甲酰胺抑制剂，其中R1和R2如权利要求1中定义，R3为式(II)的氮连接的(C1－C10)杂环基，其中R4和R7如权利要求1中定义。本发明的化合物可用于治疗IL－1介导的疾病，包括但不限于炎性疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎；过敏、哮喘、COPD、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自体免疫疾病和其它疾病。

Description

作为P2X7抑制剂、用于治疗炎性疾病的3-(3，5-二氧代-4，5-二氢 -3H-(1，2，4)三嗪-2-基)-苯甲酰胺衍生物
本发明涉及P2X7受体的新的苯甲酰胺抑制剂、其制备方法、可用于其制备的中间体、包含它们的药物组合物及它们在治疗中的用途。本发明的活性化合物可用于治疗炎性疾病，如骨关节炎和类风湿性关节炎；过敏、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、癌症、在中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自体免疫疾病和其它疾病。该活性化合物也是P2X7受体的拮抗剂。
P2X7受体(以前称作P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，其在多种细胞类型上存在，已知它们主要参与炎性/免疫过程，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B细胞)。P2X7受体通过细胞外的核苷酸特别地通过三磷酸腺苷的活化，导致释放白介素-1β(IL-1β)和巨细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)、细胞凋亡和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也存在于抗原呈递细胞(APC)、角化细胞、唾液腺细胞(腮腺细胞)、肝细胞和血管系膜细胞。
P2X7拮抗剂是本领域已知的，例如在国际专利公开WO 01/46200、WO 01/42194、WO 01/44213、WO 99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO 00/71529、WO 01/44170以及USSN 60/336,781(代理人卷号PC23106A，2002年11月12日申请)中所述的那些。
用作P2X7受体抑制剂之外的苯甲酰胺、杂芳基酰胺和反酰胺在多种出版物中述及，如国际专利公开WO 97/22600、EP 138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO 99/17777和WO 01/58883。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂合物或前药，
其中R1为(C1-C6)烷基，任选地被(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基取代，其中每个所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代；
R2为氢、卤素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基；和
R3为适宜取代的式(II)的氮连接的(C1-C10)杂环基，
Figure A20038010803500102
本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或前药，
Figure A20038010803500103
其中R1为(C1-C6)烷基，任选地被(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基取代，其中每个所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代；
R2为氢、卤素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基；
R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，
Figure A20038010803500111
其中R4选自适宜的取代基，如氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选被一至三个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被一至三个氟取代的(C1-C6)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；和
R7选自适宜的取代基，如氢和(C1-C6)烷基，任选被一至三个卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)链烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)链烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)链烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基取代；
其中R4和R7可各自任选地在任意脂族或芳族碳原子上被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基；
R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6可以任选地和它们所连接的氮原子一起形成3至8元杂环；
n为0至2的整数；和
m为1至2的整数。
本发明也涉及式I的化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明上述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即包含可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作试剂以制备呈酸性的式I化合物的可药用碱加成盐的化学碱是那些与这些化合物形成无毒碱盐的那些。这类无毒碱盐包括但不限于衍生自如下可药用阳离子的那些：碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵和其它可药用有机胺的碱盐。
本发明还包括含有式I化合物前药的药物组合物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的式I化合物可转化成前药。前药包括其中氨基酸残基或者两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键共价连接于式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基的化合物。氨基酸残基包括20个通常用三个字母表示的天然存在的氨基酸，也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药也包碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过前药侧链的羰基碳共价连接到式I化合物的上述取代基的化合物。
本发明还包括含有保护基的式I化合物。本领域普通技术人员也将理解：本发明的化合物也可制成带有一定的保护基，这些保护基对于纯化或储藏是有用的，且在施用于患者前除去。在“有机化学中的保护基”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum出版(1973)和“有机合成中的保护基”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述了官能团的保护和脱保护。
本发明的化合物包括式I化合物的所有立体异构体(例如顺式和反式异构体)及所有光学异构体(例如R和S对映异构体)，以及外消旋体、非对映异构体和这些异构体的其它混合物。
本发明的化合物、盐和前药能以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式和几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式都包括在本发明的范围内。互变异构体以互变异构组的混合物存在于溶液中。在固体形式中，通常一种互变体占优势。即使描述一种互变异构体，本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构结构的一个实例是当R3为下式基团时，
Figure A20038010803500131
本领域普通技术人员将理解该基团也可被表示为其互变异构体
Figure A20038010803500141
本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体指的是能被分离为旋转限制异构体的式I化合物。
本发明的化合物可包含烯烃类双键。当这样的键存在时，本发明的化合物以顺式和反式构型及其混合物存在。
“适宜的取代基”意指化学和药学上可接受的官能团，即不会使本发明化合物的生物活性失效的取代基。这类适宜的取代基可由本领域技术人员常规选择。适宜的取代基的实例包括但不限于卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、链烯基、炔基、羟基、氧代基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。本领域技术人员将理解许多取代基可被另外的取代基取代。适宜的取代基的另外实例包括在如上所定义的式I化合物的定义、包括R1至R7中所述的那些。
如此处使用的术语“螺”指两个基团、取代基等之间的连接，其中所述连接可根据下式描绘，
Figure A20038010803500142
如此处使用的术语“烷基”以及此处所涉及的其它基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或者支链的(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)；任选地被如上定义的1至3个适宜的取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。这里使用的措辞“每个所述的烷基”指基团如烷氧基、链烯基或烷氨基中的任何前述烷基部分。优选的烷基包括(C1-C6)烷基、更优选的是(C1-C4)烷基且最优选甲基和乙基。
如此处使用的术语“环烷基”指单环、双环或三环碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基等)；任选地包含1或2个双键，并任选地被1至3个适宜的如上所定义的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此处使用的术语“卤素”包括氟代、氯代、溴代或碘代或氟、氯、溴或碘。
如此处使用的术语“链烯基”意指直链的或支链的2至6个碳原子的不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；任选地被如上所定义的1至3个适宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此处使用的术语“炔基”在此应用表示直链的支链的具有一个三键的烃链基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；任选地被如上所述的1至3的适宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或者(C1-C6)烷基。
如此处使用的术语“羰基”或“(C＝O)”(在措辞如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基中所使用)指＞C＝O连接到另一个部分如烷基或氨基(例如酰胺基)。烷氧羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯。在此，羰基也等同地定义为(C＝O)。烷基羰基氨基指基团如乙酰胺。
如此处使用的术语“氧代”在此应用表示双键氧(＝O)基团，其中键的另外一部分是碳原子。这样的基团也可认为是羰基。
如此处使用的术语“(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基N]-”应用于此指下式基团
Figure A20038010803500161
如此处使用的术语“芳基”意指芳族基团如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基等；任选地被如上所定义的1至3个适宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
如此处使用的术语“杂芳基”指在环上通常具有一个选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基。除了所述杂原子外，该芳族基团可任选地在环上具有多达四个氮原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；任选地被如上所定义的1至3个适当取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基、特别优选的杂芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和吡唑基。
如此处使用的术语“杂环”指含有1-9碳原子和1-4个选自N、O、S(O)n或NR的杂原子的环状基团。这些环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基等。所述的单环饱和或部分饱和环系的实例为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；任选地包含1或2个双键且任选地被如上定义的1至3个适宜的取代基取代，所述取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。优选的杂环包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
如此处使用的氮杂原子指N＝、＞N和-NH；其中-N＝指氮双键；＞N指包含两个键连接的氮且-N指含有单键的氮。
如此处使用的“实施方案”指化合物或用途向分立亚属的特定分组。这种亚属可根据一个特定的取代基如特定R1或R3基团来识别。其他亚属可根据多种取代基的组合来识别，例如其中R2为氯和R1为任选被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基的所有化合物。措辞“与每个上述实施方案相组合”指所确定的实施方案与说明书中每个前述的实施方案的组合。因此，其中R1是任选被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基的化合物“与前述的每个实施方案的组合”指包含与说明书中前述每个实施方案的组合的另外的实施方案。
因此，本发明提供其中R1为任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基的化合物；其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被1至3个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一或多个选自卤素或者(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明进一步提供其中R1为任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基的化合物；其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被1至3个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一或多个选自卤素或者(C1-C6)烷基-的部分取代。
此外，本发明涉及其中R2为卤素和(C1-C6)烷基的化合物、优选其中R2为氯和甲基或乙基的化合物。
在本发明的一个实施方案中，R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7独立地选自适宜的取代基，如氢和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)链烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)链烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)链烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-O(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O(C＝O)-、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基；其中R7可任选在任意环脂族或芳族碳原子上被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基。
本发明另一个实施方案是其中R7为氢的化合物。
本发明的另一个实施方案是这样的化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C4)链烯氧基和(C1-C4)烷基-SO2-。优选地，R3为式(II)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN或(C1-C4)烷氧基-。
更进一步地，本发明提供了这样的化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自NH2-、((C1-C4)烷基)n-N-、((C2-C4)链烯基)n-N-、((C2-C4)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C4)烷基-(C＝O)N-、((C1-C4)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C4)链烯基-(C＝O)N-、((C2-C4)链烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C4)炔基-(C＝O)N-和((C2-C4)炔基)n-N-(C＝O)-，优选地，R3为式(II)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自NH2-、((C1-C4)烷基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C4)烷基-(C＝O)N-和((C1-C4)烷基)n-N-(C＝O)-。
本发明还提供这样的化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C2-C4)链烯基-(C＝O)-、(C2-C4)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)和(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-，优选地，R3为式(II)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)和(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-。
本发明的另一个实施方案是这样的化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基-(C＝O)O-、(C2-C4)链烯基-(C＝O)O-、(C2-C4)炔基-(C＝O)O-、(C1-C4)烷基-O(C＝O)-、(C2-C4)链烯基-O(C＝O)-和(C2-C4)炔基-O(C＝O)-。优选地，R3为式(II)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基-(C＝O)O-和(C1-C4)烷基-O(C＝O)-。
此外，本发明还提供了式I化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基，其中R4为氢，R7为任选地被一至三个取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自(C3-C10)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C10)杂环基-和(C1-C10)杂芳基-。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基：
Figure A20038010803500201
R7选自：
Figure A20038010803500202
Figure A20038010803500203
和
Figure A20038010803500204
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500211
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500212
最后，本发明还提供了(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500215
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500231
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500241
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500242
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500243
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500251
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500261
且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
最后，本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500262
且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(Ⅳ)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500281
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被-个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500282
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500291
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500301
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还提供了式(I)化合物，其中，R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7为：
Figure A20038010803500302
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500303
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
还涉及式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500311
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
最后，本发明还提供了式(I)化合物，其中R3是式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；R7选自：
Figure A20038010803500321
R2为氯、甲基或乙基；且R1选自任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
其它式I化合物的实例如下：
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙基]-3，5--二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-甲酰基氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-[4-(1-氨基-环丙基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(1-羟基-环丙基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(3-二氟甲氧基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟甲基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
1-({2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环庚烷羧酸酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟甲基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
1-({2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰基氨基}-甲基)-环庚烷羧酸酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环戊基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环丁基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-三氟甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-丁基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-丙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-三氟甲氧基-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(1-羟基-环丁基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-噻吩-2-基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-呋喃-2-基-2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(3-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-二甲氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(3-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(4-环氧乙烷基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
5-[4-(2-乙酰氨基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4-苯乙基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-苄基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-2-基甲基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-3-基甲基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4-吡啶-4-基甲基-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(3-氨基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸叔丁酯；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-氰基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
N-金刚烷-1-基甲基-5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(4，4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-对甲苯基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-3，3-二甲基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(3-氨基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(4-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-乙基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-{4-[(环丙基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基}-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
5-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环丁基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环丁基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基甲基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基甲基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(3-乙氧基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-异丙氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(3-叔丁氧基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
3-(2-{4-氯-3-[(1-羟基-环庚基甲基)-氨基甲酰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(3-苄氧基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺；和
2-氯-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
本发明还提供下列本发明优选的化合物：
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基甲基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(3-氨基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；和
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
本发明还包括同位素标记的化合物，其中除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中所存在的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所替代外，与式I中所列举的化合物相同。可被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药及所述化合物或所述前药的可药用盐都在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中掺入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物的组织分布测定。含氚的即3H和碳-14即14C特别优选，因为它们便于制备和检测。另外，用较重的同位素如氘即2H可由于其更好的代谢稳定性而获得某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I化合物和其前药一般可以通过下述方案和/或实施例和制备中所公开的步骤、通过使用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
式I化合物或其可药用盐可用于制备预防性或治疗性治疗由于哺乳动物细胞例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞过多或无节制生成细胞因子所导致或加重的人或其它哺乳动物任何疾病状态的药物。
本发明涉及在有需要的哺乳动物中治疗IL-1介导的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物包括人的IL-1介导的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗该病症的量的式I化合物。如此处所定义的“IL-1介导的病症”包括但不限于选自以下的疾病或障碍：关节炎(包括银屑病关节炎、赖特尔综合征、类风湿性关节炎、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和急性滑膜炎)、炎性肠病、局限性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、过敏反应、过敏性接触性过敏、湿疹、接触性皮炎、银屑病、晒伤、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松症、骨吸收病、人工关节植入物松动、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中风、脑局部缺血、头部外伤、神经创伤、脊髓损伤、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、益智或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管发生、角膜损伤、黄斑变性、角膜瘢痕形成、巩膜炎、伤口愈合异常、烧伤、自身免疫性疾病、亨廷顿舞蹈病、糖尿病、AIDS、恶病质、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、结膜炎休克(conjunctivitisshock)、革兰氏阴性脓毒病(gram negative sepsis)、中毒性休克综合征、脑型疟、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球肾炎、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、器官移植毒性、溃疡性结肠炎或肌肉变性。
本发明涉及用于治疗哺乳动物的IL-1介导的疾病的药物组合物，其包含有效量的式I化合物和可药用载体。
本发明涉及用于治疗哺乳动物、包括人的IL-1介导的病症的药物组合物，其包含有效治疗该病症的量的式I化合物和可药用载体。
优选地，本发明的化合物可用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道高反应性、败血症性休克、肾小球肾炎、肠易激惹病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病(myoblasticleukemia)、糖尿病、阿尔茨海默病、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、中风和静脉曲张。
本发明也提供了用于治疗的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了治疗骨关节炎的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了实现免疫抑制的方法(例如在治疗类风湿性关节炎、肠易激惹病、动脉粥样硬化或银屑病)，其包括向患者施用治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
如此处使用的术语“治疗(treating)”指预防该术语所应用的疾病或病症或一种或多种这些疾病或病症的症状或逆转、缓解、抑制其进展。如此处使用的术语“治疗(treament)”指的是如上刚刚定义的“治疗(treating)”的行为。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用的助剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法，其包括混合如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物与可药用的助剂、稀释剂或载体。
对于上述治疗用途，所施用的剂量当然将随所使用的化合物、施用方式、预期的治疗以及适用的疾病而异。式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)的日剂量可以为1mg至1g、优选1mg至250mg、更优选10mg至100mg。
本发明还包括缓释组合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法以及该方法中所使用的中间体。
本发明制备方法的一个实施方案涉及式(I)化合物的制备，其可通过下文详述的方案I-IV中所列的一种或多种合成方法来进行。本发明还提供了可用于合成式(I)化合物的方法和中间体，示于下述方案I-IV中。
本领域技术人员将理解：本发明的化合物可用于治疗多种疾病。本领域普通技术的人员也理解：当使用本发明化合物治疗特定疾病时，本发明化合物可以与各种现有的治疗该疾病的治疗剂联用。
对于治疗类风湿性关节炎，本发明的化合物可以与如下药剂联用：TNF-α抑制剂如抗TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel)、COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来昔布、洛芬昔布、伐地考昔(valdecoxib)、帕雷考昔(paracoxib)和依托考昔(etoricoxib))、低剂量甲氨蝶呤、来氟米特；环缩松；羟氯喹、d-青霉胺、醋硫葡金或胃肠外或口服金。
本发明还涉及本发明的化合物与白三烯生物合成抑制剂、5-脂加氧酶(5-LO)或5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂的组合，后者选自弃白通、ABT-761、芬留顿(fenleuton)、太波沙林、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺、2，6-二叔丁基苯腙、甲氧四氢吡喃如Zeneca ZD-2138、化合物SB-210661、吡啶基-取代的2-氰基萘化合物如L-739，010、2-氰基喹啉化合物如L-746，530、吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与白三烯LTB4、LTC4、LTD4、LTE4的受体拮抗剂的组合，后者选自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamine如昂唑司特(ontazolast)；苯甲亚胺酸酰胺(benzenecarboximidamide)如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特、阿鲁司特(ablukast)、孟鲁司特、普仑司特、维卡司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralakast)(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂、包括同工型PDE4D抑制剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与抗组胺H1受体拮抗剂的组合，后者包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定、阿司咪唑、氮司丁和氯苯那敏。
本发明还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与α1和α2-肾上腺受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经药的组合，包括环己丙胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙诺那林。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药的组合，所述抗胆碱能药包括异丙托溴铵；噻托溴铵(tiotropium bromide)；溴乙东莨菪碱；哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1至β4-肾上腺受体激动剂的组合，所述述β1和β4-肾上腺受体激动剂包括间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥那西林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗；或methylxanthanine，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与I型胰岛素样生长因子模拟物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与全身副作用减少的吸入性糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟地松和糠酸毛他松。
本发明还涉及本发明的化合物与下述化合物的组合：(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1和B2-受体拮抗剂；(j)抗痛风药，例如秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(l)促尿酸排泄剂，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(m)生长激素促分泌素；(n)转化生长因子(TGFβ)；(o)血小板衍生生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素乳霜；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；和(t)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的组合，所述基质金属蛋白酶即溶基质素、胶原酶、明胶酶以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)。
本发明的化合物也可以与现有的治疗骨关节炎的治疗剂联用。适用于联用的药物包括标准的非甾体类抗炎药(下文中为NSAID)如吡罗昔康、双氯芬酸钠，丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮类如保泰松，水杨酸类如阿司匹林，COX-2抑制剂如塞来昔布、伐地考昔、洛芬昔布和依托考昔，镇痛药和关节内治疗药如皮质类固醇和透明质酸类如透明质酸钠和欣维可(synvisc)。
本发明的化合物也可以与抗癌药联用，所述抗癌药如血管内皮抑素(endostatin)和制管张素(angiostatin)或细胞毒性药物如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊甙、紫杉醇、多西他赛和法呢酯转移酶抑制剂、VegF抑制剂、COX-2抑制剂和抗代谢物如甲氨蝶呤抗肿瘤剂、特别是抗有丝分裂药，包括长春花属生物碱如长春碱和长春新碱。
本发明的化合物也可以与抗病毒剂如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦以及抗菌化合物如Valant联用。
本发明的化合物也可以与心血管药物联用，所述心血管药物如钙通道阻滞剂、降脂药如他汀类、贝特类、β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明的化合物也可以与CNS药联用，所述CNS药如抗抑郁药(如舍曲林)、抗帕金森病药(如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、帕尔米司、MAOB抑制剂如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline)、comp抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)和抗阿尔茨海默病药如杜尼匹次、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
本发明的化合物也可以与骨质疏松药如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax和免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
发明详述
式I化合物可以根据下述的反应方案和讨论制备。除非另有说明，在下述反应方案和讨论中的R1至R7如上所定义。
方案1
方案2
Figure A20038010803500492
方案3
方案4
Figure A20038010803500502
方案1涉及式V化合物的制备。式VI化合物可以通过式I化合物和式VII化合物在碱存在下反应而制备，其中L为适宜的离去基团如氯代、溴代、碘代甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。适宜的碱包括但并不限于三乙胺、聚合物支持的BEMP、碳酸铯、碳酸钾和氢化钠，其中碳酸铯是优选的。上述反应可以在极性溶剂存在下于0℃至100℃的温度范围进行通常2至72小时，所述极性溶剂包括但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、等量的二甲基亚砜和丙酮或等量的二甲基甲酰胺和丙酮，其中优选的条件是于室温下在二甲基亚砜中反应18小时。
式V化合物也可以由式I化合物与式VIII的适宜取代的环氧化物不添加溶剂(neat)或在极性溶剂存在下反应而制备，所述极性溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃。前述反应可在0℃至100℃的温度范围进行2至72小时，其中优选条件为在60℃下在二甲基甲酰胺中进行24小时。
方案2涉及式V化合物的制备。式V化合物可以由式IX化合物与式XIV化合物H2N-R’在偶联剂和碱存在下在非质子溶剂中反应而制备，所述偶联剂如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)，所述碱如二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺，所述非质子溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶在二甲基甲酰胺中进行。前述反应可以在22℃至60℃的温度反应1至20小时、优选在22℃下反应18小时。
式V化合物也可以由式X化合物与式XIV化合物在碱存在下于非质子溶剂中反应而制备，所述碱包括但不限于二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述非质子溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜、优选氢氧化钠水溶液和二氯乙烷。前述反应可以在22℃至60℃的温度进行1至24小时、优选在室温下进行3小时。化合物X可以由化合物IX与能够产生酰氯的试剂如亚硫酰氯或草酰氯在极性非质子溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷存在下于22℃至60℃的温度反应1至24小时而制备，优选使用草酰氯于二氯甲烷中于室温反应16小时。
方案3涉及式IX化合物的制备，它可通过方案2中所述的方法转化成式V化合物。式IX化合物可以使用脱羧条件由式XI化合物制备，优选使用巯基乙酸在含有碱如氢氧化钠的水中于22℃至160℃的温度进行1至24小时、优选在100℃进行18小时。
方案4涉及式XIII和XI化合物的制备，式XI化合物可通过方案3中所述的方法转化成式IX化合物。
式XI化合物可由其中R8为适宜的(C1-C2)烷基的式XIII化合物与一种酸如50％硫酸在60℃至120℃的温度通常反应30分钟至6小时而制备、优选在120℃反应2小时。
其中R8为适宜的(C1-C2)烷基的式XIII化合物可以由衍生自式XII化合物的重氮中间体而制备。该重氮中间体是通过使式XII化合物与一种酸如盐酸和/或冰醋酸反应、随后用亚硝酸钠于溶剂如水中、在0℃至25℃的温度处理而制备，反应通常进行30分钟至约2小时，优选在10℃反应30分钟。式XII化合物是通过使以上重氮中间体与式XVII化合物：R8O(C＝O)N(C＝O)CH2(C＝O)N(C＝O)OR8在碱性条件下反应而制备。该反应通常以醋酸钠作为碱于0℃至120℃的温度、优选10℃进行，然后加热至120℃，该反应通常进行1至24小时、优选4小时(Carrool，R.D.等人，J.Med.Chem.，1983，26，96-100)。
本发明化合物对上述多种疾病的活性可以根据一种或多种下述检测法确定。在下述体外实验中，所测试的所有本发明化合物的IC50小于10μM。
优选地，在下述体外试验中，本发明化合物的IC50小于100nM、更优选小于50nM、最优选小于10nM。而且，本发明化合物优选具有0.01nM-100nM的IC50、更优选为0.05nM至50nM、最优选为0.10nM至10nM。
药理学分析
某些化合物如苯甲酰基苯甲酰基三磷酸腺苷(bbATP)已知为P2X7受体激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，126页)。因此，当在溴化乙锭存在下使用bbATP活化受体时，观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增强。或者，可以使用丙锭染料YOPRO-1替代溴化乙锭，以检测染料的摄取。荧光的增强可以用作P2X7受体活化的量度，从而定量化合物对P2X7受体的作用。
如此，可以检测本发明化合物对于P2X7受体的拮抗活性。将250μl测试溶液装满96-孔平底微量滴定板，所述测试溶液含有200μl含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬液(2.5×106个细胞/ml，更优选如文献中所述联合使用LPS和TNF进行预刺激来提高受体的表达)、含10-5M bbATP的25μl高钾低钠缓冲溶液(10mM Hepes、150mM KCl、5mM D-葡萄糖和1.0％FBS，pH7.5)和含有3×10-5M(更优选5×10-4M、更优选1×10-4M、更优选1×10-3M)测试化合物的高钾缓冲液。使用塑料片覆盖平板，并在37℃孵育1小时。然后使用Perkin-Elmer荧光板读数器对平板进行读数，激发波长为520nm，发射波长为595nm，狭缝宽度：E×15nm，Em 20nm。为了比较，在试验中可以分别使用bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照。从获得的读数可以计算每种测试化合物的pIC50数值，该值为减少bbATP拮抗活性50％所需的测试化合物浓度的负对数。
类似地，使用细胞因子IL-1β作为读数可以检测本发明化合物对P2X7受体的拮抗活性。在肝素的存在下，使用从Organon Technica(Westchester，PA)得到的淋巴细胞分离培养基分离自健康志愿者收集的血液。收集所得含有带状单核细胞的梯度区，使用10ml维持培养基(RPMI 1640、5％FBS、25mM Hepes，pH 7.2，1％青霉素/链霉素)稀释，离心收集细胞。将得到的细胞颗粒悬浮于10ml维持培养基中，进行细胞计数。在一般试验中，将2×105个单核细胞以0.1ml的总体积接种至96-孔板的每个孔中。令单核细胞粘附2小时，之后弃去上层，将粘附的细胞洗涤两次，然后于维持培养基中于37℃、5％CO2的环境内孵育过夜。
培养的单核细胞可以使用10ng/ml LPS活化(E.coli血清型055∶B5；Sigma Chemicals，St.Louis，MO)。孵育2小时后，除去活化培养基，用0.1ml追加培养基(Chase Medium，RPMI 1640，1％FBS、20mM Hepes、5mMNaHCO3，pH 6.9)将细胞洗涤两次，然后加入含有测试药剂的追加培养基，并将平板孵育30分钟；每种测试药剂的浓度可以在一式三份孔中评定。然后引入ATP(取自100mM储备液，pH7)获得2mM的终浓度，将平板在37℃再孵育3小时。收获培养液，离心澄清，通过ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)确定IL-1β的含量。
本发明的组合物可以使用一种或多种可药用载体以常规方法配制。因此，本发明的活性化合物可以配制用于口服、口含、鼻内、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、局部或直肠施用或以适宜吸入或吹入的形式施用。
对于口服施用，药物组合物可以采取通过常规方法用可药用赋形剂制成的例如片剂或胶囊的形式，所述可药用赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(月桂基硫酸钠)。片剂可以使用本领域已知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以呈在使用前用水或其它合适溶剂复原的干产品形式。这类液体制剂可以通过常规的方法用可药用添加剂制备，所述添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性媒介(例如杏仁油、油脂或酒精)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于口含施用，组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂形式。
式I化合物也可以按照本领域普通技术人员已知的方法配制用于缓释。该制剂的实例可见于美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中，在此其被全部引入作为参考。
本发明的活性化合物可以配制成通过注射用于胃肠外施用，包括使用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以呈单位剂量形式，例如安瓿或多剂量容器，其中加入防腐剂。该组合物可以采取如油性或者水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，以在使用前用适宜的媒介如无菌无致热源的水复原。
本发明的活性化合物也可以制成直肠组合物，如栓剂和留置灌肠剂(retention enema)，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内施用或吸入施用，本发明的活性化合物方便地以溶液、干粉剂或悬浮液的形式从由患者按压或抽吸的容器递送，或者以气雾剂喷雾形式借助适宜的抛射剂由加压容器或雾化器递送，所述适宜的抛射剂例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或其它适宜的气体。在使用加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供一个阀以递送经计量的量来确定。加压容器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制备)可配制成含有本发明化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治疗上述病症(炎症)的以口服、胃肠外或口含施用于普通成年人的本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1至200mg活性化合物，例如可每天1至4次施用。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂合物可以单独使用，但是通常以式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用助剂、稀释剂或载体联合的药物组合物形式施用。根据施用形式，药物组合物优选含有0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.10至70％w的活性成分，以及1至99.95％w、更优选30至99.90％w的可药用助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比以全部组合物的重量计。
用于治疗普通成年人中上述病症的气雾剂优选设计为以使气雾剂的每次计量剂量或每次“喷出(puff)”含有20μg至100μg的本发明化合物。气雾剂的日总剂量为100μg至10mg。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次给予1、2或3剂。
用于治疗普通成年人中上述病症(例如成人呼吸窘迫综合征)的气雾组合制剂优选设计为以使气雾剂的每次计量剂量或每次“喷出”含有约1μg至1000μg本发明化合物。气雾剂的日总剂量为100μg至10mg。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次给予1、2或3剂。
用于治疗普通成年人中上述病症(例如成人呼吸窘迫综合征)的气雾制剂优选设计为以使气雾剂的每次计量剂量或每次“喷出”含有约20μg至1000μg本发明化合物。气雾剂的日总剂量为100μg至10mg的P2X7受体抑制剂。每天可以施用多次，例如2、3、4或8次，例如每次给予1、2或3剂。
本发明也包括含有式I化合物的前药的药物组合物和包括施用式I化合物的前药的治疗或预防方法。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的式I化合物可转化成前药。前药包括其中氨基酸残基或者两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键共价与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基相连的化合物。氨基酸残基包括20个通常用三个字母表示的天然存在的氨基酸，也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药也包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯，其通过前药侧链的羰基碳共价连接到式I化合物的上述取代基上。
下述实施例阐述本发明化合物的制备。熔点未校正。NMR数据以百万分之一计(d)报告，并以样品溶剂的氘锁信号(除非另有说明均用氘代CDCl3)为参比。质谱数据使用装备有Gilson梯度HPLC的Micromass ZMD APCI质谱仪获得。下述溶剂和洗脱剂用于分析。溶剂A：98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，溶剂B：含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度运行约4分钟，始于95％的溶剂A，终于100％溶剂B。然后以正或负离子型扫描165AMU至1100AMU的分子量获得主要洗脱成分的质谱。旋光度在室温用钠D线(589nm)测量。使用未经进一步纯化的市售试剂。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色谱指柱色谱，使用32-63mm硅胶、在氮气压下进行(快速色谱)。室温或环境温度指20-25℃。所有非水反应在氮气氛下进行以方便并使收率最大化。减压浓缩指使用旋转蒸发仪。
本领域普通技术人员将理解：在制备过程中某些情况下需要保护基。在制得目标分子后，保护基可采用本领域普通技术人员已知的方法除去，如Greene和Wuts在“有机合成中的保护基”(第三版，JohnWiley ＆ Sons1999)中所述。
实施例1
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4-三嗪-2-基]-N-(1-羟基- 环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20038010803500571
(A)5-氨基-2-甲基-苯甲酸盐酸盐
将5-硝基-2-甲基-苯甲酸(17.1g，94.4mmol)和10％Pd/C(500mg)的EtOH(500mL)浆液在40psi H2下于室温振荡4小时。加入HCl，溶液通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(17.2g)。
(B)2-(3-羧基-4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸
向5-氨基-2-甲基-苯甲酸盐酸盐(15.2g，81.2mmol)的乙酸(300mL)溶液中加入浓HCl(21.0mL)。将所得浆液室温搅拌30分钟。然后将反应冷却到10℃，逐滴加入亚硝酸钠(6.17g，89.4mmol)的水(15mL)溶液。将反应在10℃搅拌30分钟，此时加入醋酸钠(14.7g，179.0mmol)和(3-乙氧羰基氨基-3-氧代-丙酰基)-氨基甲酸乙酯(22.0g，89.4mmol)(J.Chem.Soc.Perkins Trans.1，1991，2317)。将反应在10℃搅拌20分钟，然后温至室温，并搅拌1小时。然后加入醋酸钠(6.7g，81.2mmol)，将反应回流14小时。加入50％H2SO4水溶液(88.0mL)，将反应回流2小时。冷却反应，然后加入水(50mL)。过滤所得褐色沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(17.8g)。
(C)5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酸
将2-(3-羧基-4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(110gm)加入含有2.4当量氢氧化钠和1.1当量巯基乙酸的8体积的水中。将反应混合物加热回流(100-105℃)大约18小时，在该点用HPLC检测反应完全。加入30％氢氧化钠和甲苯，并搅拌所得混合物。经放置，观察到大的分界面，加入更多的水、甲苯和一些乙酸乙酯。使分界面减到最小。分离水层，用2N HCl处理。在pH 2时固体析出，将该浆液冷却至＜10℃。缓慢滤出固体，在真空炉中干燥，得到69gm标题化合物。
(D)5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺
将5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、1-氨基甲基-环庚醇盐酸盐(5.4g，30.3mmol)、EDCI(5.8g)和DMAP(7.4g，60.6mmol)的DMF(67.3mL)的浆液在室温搅拌14小时。然后将反应倾入1N HCl(50mL)并用水稀释(15倍)。水层用CH2Cl2(3x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到褐色固体。将粗品自CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(3.1g)。
(E)5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺
将5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺(200.0mg，0.537mmol)和Cs2CO3(290.3mg，0.891mmol)的浆液在DMSO(1.79mL，0.3M)中于室温搅拌15分钟。加入2-溴乙酰胺(74.1mg，0.537mmol)，将反应在室温搅拌14小时。将反应用水(15倍)稀释，水层用CH2Cl2(3x)萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩至褐色油。将粗品用IPE/Et2O/CH2Cl2研磨，得到标题化合物，为褐色固体(105mg)。LC MS(m/z)430.5M+1。
以下表1中鉴定的实施例2-43的化合物可以根据实施例1的方法制备。
                          表1
Figure A20038010803500581
Figure A20038010803500591
Figure A20038010803500601
Figure A20038010803500611
Figure A20038010803500631
Figure A20038010803500651
                       实施例45
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢 -3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺
Figure A20038010803500652
(A)(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸
将实施例34(358mg，0.69mmol)和TFA(1mL)的溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，过剩的TFA用CH2CL2(3x)共沸。将淡棕色固体粗品在己烷中研磨，得到标题化合物(295mg)。
(B)2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺
将(2-{4-氯-3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-乙酸(71.4mg，0.154mmol)、甲胺HCl(15.6mg，0.231mmol)、EDCI(44.4mg，0.231mmol)和DMAP(75.5mg，0.616mmol)的DMF(1.0mL)浆液在室温搅拌20小时。将反应用IN HCL稀释，并搅拌5小时。将粗品过滤，从己烷中研磨，得到标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)476.1M+1。
以下表2中鉴定的实施例46-60的化合物可以根据实施例45的方法制备。
                          表2
Figure A20038010803500661
                    实施例61
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5- 二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺
A)2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺
将DMF(4.5mL)中的5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺(1,77g，4.5mmol)和R-(-)-缩水甘油甲醚(2.5mL，27.8mmol)于60℃加热18小时。将反应冷却，用1N HCI稀释，并用CH2Cl2萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠和活性炭干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶快速色谱纯化(用EtOAc洗脱)，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(1.62g)。LCMS(m/z)479.5M-1。
以下表3中鉴定的实施例62-99的化合物可以根据实施例61的方法制备。
                         表3
Figure A20038010803500711
Figure A20038010803500721
Figure A20038010803500731
Figure A20038010803500741
本发明的范围不限于此处描述的具体实施方案。实际上，除了此处描述的那些之外，本领域技术人员根据前面的描述和相应的附图得到本发明的多种改进是显而易见的。这样的改进也包括在所附的权利要求的范围之内。
此处引用的所有专利、申请、公开文本、测试方法、文献和其它资料均以其全部在此引入作为参考。

Claims (15)

1.式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或前药，
其中R1为(C1-C6)烷基，任选地被(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基取代，其中每个所述的(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代；
R2为氢、卤素、-CN和(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基；
R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基：
Figure A2003801080350002C2
其中R4独立地选自适宜的取代基，如氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C6)烷基、任选被一至三个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被一至三个氟取代的(C1-C6)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C6)烷基-O2S-[(C1-C6)烷基-N]-、R5R6N(C＝O)-、R5R6N(CH2)m-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C1O)杂环基-O-；且
R7独立地选自适宜的取代基，如氢和(C1-C6)烷基，任选被一至三个卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)链烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)链烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)链烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基取代；
其中R4和R7可各自在任意脂族或芳族碳原子上被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(SO2)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基；
R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，或者R5和R6可以任选地和它们所连接的氮原子一起形成3至8元杂环；
n为0至2的整数；且
m为1至2的整数。
2.前述任一项权利要求的化合物，其中R1为任选地被(C3-C10)环烷基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
3.前述任一项权利要求的化合物，其中R1为任选地被(C6-C10)芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基任选地被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自羟基、卤素、CN-、(C1-C6)烷基、HO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH(C＝O)-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷氧基或(C3-C10)环烷基，其中所述的(C3-C10)环烷基任选地被一个或多个选自卤素或(C1-C6)烷基的部分取代。
4.前述任一项权利要求的化合物，其中R2为氯、甲基或乙基。
5.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(III)的氮连接的(C1-C10)杂环基：其中R4为氢，R7独立地选自适宜的取代基，如氢和(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C6)链烯氧基、(C1-C6)烷基-SO2-、NH2-、((C1-C6)烷基)n-N-、((C2-C6)链烯基)n-N-、((C2-C6)炔基)n-N-、NH2(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)N-、((C1-C6)烷基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)N-、((C2-C6)链烯基)n-N-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)N-、((C2-C6)炔基)n-N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基-(C＝O)、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)、(C1-C6)烷基-(C＝O)O-、(C2-C6)链烯基-(C＝O)O-、(C2-C6)炔基-(C＝O)O-、(C1-C6)烷基-O(C＝O)-、(C2-C6)链烯基-O-(C＝O)-、(C2-C6)炔基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C10)杂环基和(C1-C10)杂芳基；其中R7可任选地在任意环脂族或芳族碳原子上被一至三个适宜的部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-和(C3-C6)环烷基。
6.前述任一项权利要求的化合物，其中R7为氢。
7.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基；
Figure A2003801080350005C1
且R7选自
Figure A2003801080350005C2
Figure A2003801080350005C3
和
Figure A2003801080350005C4
8.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基且R7为
Figure A2003801080350005C5
9.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基且R7选自
和
Figure A2003801080350005C7
10.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基且R7为
Figure A2003801080350006C1
11.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基且R7选自：
Figure A2003801080350006C3
和
Figure A2003801080350006C4
12.前述任一项权利要求的化合物，其中R3为式(IV)的氮连接的(C1-C10)杂环基且R7选自：
Figure A2003801080350006C5
和
Figure A2003801080350006C7
13.选自下述的化合物：
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-氰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基甲基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[3，5-二氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
5-(4-氨基甲酰基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(2，3-二羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
5-[4-(3-氨基-2-羟基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；和
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺。
14.用于在有需要的哺乳动物中治疗IL-1介导的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或前药以及可药用载体或稀释剂。
15.在有需要的哺乳动物中治疗IL-1介导的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或前药。
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