TWI288133B

TWI288133B - Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor

Info

Publication number: TWI288133B
Application number: TW092137490A
Authority: TW
Inventors: Mark Anthony Dombroski; Allen Jacob Duplantier
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-30
Publication date: 2007-10-11
Also published as: AR042673A1; ECSP055884A; MA27575A1; AP2005003350A0; OA12978A; UY28153A1; PA8591801A1; PL378251A1; EP1581232A1; US20040180894A1; AU2003285716A1; US7407956B2; NI200500118A; US7671053B2; TNSN05174A1; KR100689138B1; AU2003285716B2; US6974812B2; MXPA05006749A; IL212241A0

Description

1288133 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關新穎之P2X7受體之苯甲醯胺抑制劑，其製備方法，可用於其製備之中間物，含彼等之醫藥組合物，及其治療用途。本發明之活性成分可用於治療發炎疾病如骨關節炎及風濕性關節炎；過敏、氣喘、COPD、癌症 '中風或心臟病發作之再灌注或絕血、自動免疫疾病及其他疾病。該活性化合物亦為P2X7受體之拮抗劑。【先前技術】為配位體限制進出之離子通道之P2X7受體（先前稱為P2Z 受體）存在於各種細胞型態中，其已知大多與發炎/免疫過程有關，尤其是巨嗜細胞、乳細胞及淋巴細胞（T及B細胞）。 P2X7受體藉細胞外核甞酸尤其是藉腺苷三磷酸酯之活化導致介白素-1 /3 (IL-1 /5 )釋出並形成巨細胞（巨嗜細胞/幼小神經膠質細胞）、脫粒化（乳細胞）及增殖（T細胞）、細胞凋亡、及L-選擇素脫落（淋巴細胞）。P2X7受體亦位在提出抗體之細胞（APC)、角質細胞、唾液腺細胞（腮腺細胞）、肝細胞及腎細胞上。 P2X7拮抗劑為本技藝已知，如述於國際專利申請號W0 01/46200、WO 01/42194、WO Gl/44213、WO 99/29660、W0 00/61569、 WO 99/2966卜 WO 99/29686、WO 00/71529及WO 01/44170以及USSN 60/336,781 (代理人編號PC23106A，2002年11月12曰申請）。

用於抑制P2X7受體以外之苯甲醯胺、雜芳醯胺及逆醯胺述於各種公報中，如國際專利公報WO 97/22600、EP O:\89\89351.DOC -6- 1288133 138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO 99/17777及 WO 01/58883。【發明内容】本發明有關下式之化合物： R2 〇 I 1ί ^ R1 R3 (Ο 其中r1為（eve：6)烷基，其視需要經（C3_Cl0)環烷基、（c6-Ci〇) 芳基、（CVCio)雜環基或（Ci-Cio)雜芳基取代，其中該（c「c6) 烷基、（C3-C1())環烷基、（c6-c1())芳基、（GVCio)雜環基或 (Ci-C1G)雜务基各視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代·· Μ基、鹵素、CN-、（Cl_C0)院基、h〇(CVC6)^ 基、（Ci-Cs)烧基-丽(〇0)_、nh2(c=0)-、（CVC6)院氧基或 (C3_C10)環烷基，其中該（C3_C10)環烷基視需要經一或多個遥自鹵素或（Ci-C6)院基·之基團取代； R為氫、鹵素、-CN及（CVC6)烷基，其中該（Ci_c6)烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：鹵基、經基、胺基、-CN、（Cl-C6)烧基、（Ci_C6)貌氧基、i、 cf3〇-、（Cl-C6)烧基-丽-、[(Cl_C6)烧基]2_N_、（Ci_c6)烧基 -s-、（Cl-c6mi(s=0)-、（Ci_c6)烧基_(s〇2)…（Ci_⑸烧基-〇-(c=〇)-、曱醯基、（Cl_C6)烧基_(c哪及（c3_c6)環烧基；及 R3為下式之適當經取代之氮鍵結之（Ci_Ciq)雜環基：

O:\89\89351.DOC 1288133

HN

(II) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥。本發明又有關下式之化合物：

其中R1為（CVC6)烷基，其視需要經（C3_Ci〇)環烷基、（CVCw 芳基、（Ci-Cio)雜環基或（Ci-Cio)雜芳基取代，其中該烧基、（C3-C1())環烧基、（c6-c1())芳基、（c^Cio)雜環基或 (Ci-C 10)雜芳基各視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、函素、CN_、（CVC6)烷基、HOCCVC6)烷基、（CVC6)烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)_、（(VC6)烷氧基或 (c3-c10)環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CO烷基-之基團取代； R2為氫、齒素、-CN及（CrC6)烷基，其中該（CVC6)烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：_基、羥基、胺基、-CN、（CVC6)烷基、（Ci-CJ燒氧基、_CF3、 CF30-、（CVC6)烷基-NH-、[(CVC6)烧基]2-N-、（CVC6)烷基

O:\89\89351.DOC 1288133 -S-、（C1-C6)烷基-(s=0)-、（CVC6)烷基-(so2)-、（c卜烧基-〇-(c>0)-、甲醯基、（Cl_c6)烷基_(c=0)-及（C3_C6)環垸基； R為下式之氮鍵結之（Ci-Cw)雜環基：

其中R4係選自適當取代基如氫、鹵基、羥基、_CN、H〇_(Ci_c^ 烷基、視需要經一至三個氟取代之（C1_C6)烷基、視需要經一至二個氟取代之（Ci-Ce)烷氧基、H〇2C-、（Ci-C6)境基 -〇-(c=〇)_、r5r6n(〇2S)_、（Ci_c6)烷基（〇2S) nh_、（q_c:) 烷基-〇2S-[(Cl-C6)烧基-N-]-、R5R6N(c = 〇)_、R5R6N(Cii2)m_、 (c6-c10)芳基、（C3-C8)環烷基、（CVCi〇)雜芳基、雜環基、（c6-c1())芳基-ο-、（c3-c8)環烷基_〇_、（Ci_Ci())雜芳基-o-及（CVCio)雜環基-Ο-;及 R7係選自適宜取代基如氫及視需要經—王二則京取4 之（CVQ)烧基、經基、-CN、（Ci_C6)烧氧基…（C2_C6)稀肩基、（CVC6)烧基-so2-、NH2-、（(Ci_c6)院基）n善、（(cvc 稀基）n-N-、（(CVC6)炔基）η·Ν…顧2((>〇)_、（Ci_C6)烧』 -(〇〇)N-、（(Cl-C6)烧基）n-N-(C哪、（C2_C6)浠基♦〇加 ((C2-C6)浠基VN-(C=0)-、（CVC6)块基 _(c=〇)N_、（(C2 c 炔基）n-N-(C哪、（Cl-C6)境基 _(c哪、AW 稀； O:\89\89351.DOC -9- 1288133 -(c=〇)-、（C2-C6)炔基-(C=0)-、（c3.CiQ)m(e=Q)_、 ((Ci-Cio)雜環基-(c=0)-)、（C6-C10)芳基土…〜〇)、（CVC10)雜方基-(〇=0)、（Ci-C6)烧基-(C=0)〇-、r1θ (C2-C6)块基·(㈣ ^(cvc狀基 _0(C，_、（C2_C6)婦基 …2_C6)烯基·(〇〇)〇-、 10)環烷基、（C6-C1Q)

-0_(C=0)-、（C2-C6)快基- (C3-C 芳基、（C^-Cio)雜環基及（Ci-C1())雜芳基其中R4及R7可視需要在任何脂族或芳族碳原子上經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代··齒基、經基、胺美、 -CN、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、-Cf3、CF3〇_、烷基-NH_、[(CrC6)烷基]2-Ν·、（Cl_c6)烷基 _s_、（Ci_C6 成基-(s=0)-、（cvc6)烧基-(so2)-、（Cl_c6)垸基 _〇#=〇)_、甲酿基、（CVC6)烧基-(c=0)-及（C3-C6)環烷基； R5及R6獨立選自氫、（Cl_C6)烷基、H〇_(C2_C6)烷基及 (CrC8)環烷基所成之組群，或R5&R6可視需要與其所鍵結之氮原子一起形成3至8員雜環； η為0至2之整數；及 m為1至2之整數；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥。本發明又有關式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽。用以製備本發明前述鹼化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為形成無毒性酸加成鹽者，亦即含有醫藥可接受性陰離子之鹽類’如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸棣酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、反

O:\89\89351.DOC 1288133 丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷碏酸鹽、乙烧績酸鹽、苯續酸鹽、對-甲苯績酸鹽及雙經关甲酸鹽[亦即U，-亞甲基-雙-(2.經基_3_茶酸根基）]鹽類。本發明又有關式I之鹼加成鹽。可作為製備在性質上為酸眭之5亥等式I化合物之醫藥可接受性鹼鹽之試劑之化學鹼為選自可與該化合物形成無毒性之驗鹽者。此無毒性之驗鹽包含（但不限於）衍生自如鹼金屬陽離子（如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（如鈣及鎂）、銨或水可溶胺加成鹽如义甲基葡糖胺-(葡甲胺）及低級烷醇銨及其他醫藥可接受性有機胺之鹼鹽之醫藥可接受性陽離子。本务明又包含含式I化合物之前藥之醫藥組合物。具有游離胺基、si胺基、羥基或羧酸基之式[化合物可轉化成前藥。鈾藥包含其中胺基酸殘基或兩個或多個（如兩個、三個或四個）胺基酸殘基之多呔鏈經由呔鍵共價鍵結至式j化合物之游離胺基、經基或魏酸基之化合物。該胺基酸殘基包含20個天然胺基酸（一般由三個字母符號表示）且亦包含4_ 每基脯胺酸、經基離胺酸、代莫辛（demosine)、異代莫辛 (isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、；5 -丙胺酸、y -胺基丁酸、瓜胺酸、高半光胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸颯。前藥亦包含其中碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺及烷基酯經由羰基羰前藥側鏈共價鍵結至上述式I取代基之化合物。本發明又包含含保護基之式I化合物。熟知本技藝者亦將了解本發明化合物亦可以可用於純化或儲存並可在投藥至 O:\89\89351.DOC -11 - 1288133 病患之前移除之某種保護基製備。官能基之保護及去保護作用述於有機化學保護基”，j· W.F· jy[cQmie編輯，pienum 出版社（1973)及”有機合成保護基’，，第3版，丁.W. Greene及 P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience(1999)。本發明化合物包含式I化合物之所有立體異構物（如順式及反式異構物）及所有光學異構物（如R及S對映異構物）以及此異構物之消旋物、非對映異構物及其他混合物。本發明之化合物、鹽及前藥可存在數種互變體，包含浠醇及亞胺態，及酮與烯胺態及幾何異構物及其混合物。所有此互變體包含在本發明範圍内。互變體在溶液中以互變體組之混合物存在。固態中，一般為一種互變體成優勢。即使可能描述一種互變體，本發明包含本化合物之所有互變體。互變體結構之一實例為其中R3為下式基：

O:\89\89351.DOC -12- 1288133 本發明亦包含本發明之被限旋光異構物（atr〇pis〇mer)。被限旋光異構物代表式〗化合物可分離成旋光受限之異構物。本發明化合物可含有類烯烴之雙鍵。當存在此種鍵時，本發明化合物係以順式及反式組態及其混合物存在。適宜取代基”意指化學及藥學可接受性官能基，亦即不使本化合物之生理活性失效之基團。此適宜取代基可由本技藝者例行地選擇。適宜取代基之說明性實例包含（但不限於）齒基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、經基、氧代基、氫硫基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烧氧基、H0-(C=0)·基、胺基、烷基_及二烷胺基、胺基甲醯基、烧基羰基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基幾基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基等。熟知本技藝者將了解許多取代基可經其他取代基取代。適宜取代基之進一步實例包含式I化合物所定義者，包含上述定義之R1至R7基。本文所用之π螺π —詞代表兩基例如兩取代基間之連接，其中該連接可以下式表示：

本文所用之”烷基”以及本文所表示其他基（如烷氧基）之 O:\89\89351.DOC -13 - 1288133 烷基基團可為直鏈或分支（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）；其視需要經丨至3 個上述定義之適宜取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、（Ci-C6) 烷氧基、（c0-c10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci_c6) 烧基。本文所用之”各該烧基”一詞意指在例如烧氧基、醯基或烷胺基中之任何前述烷基基團。較佳之烷基包含烧基，更佳為（CrC4)烷基，且最佳為甲基及乙基。本文所用之’’環烷基”一詞代表單、雙或三環碳環（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環戊烯基、環己烯基、雙環[2·21]庚基、雙環[3·21]辛基及雙環[5.2.0]壬基等）；其視需要含1或2個雙鍵且視需要經1 至3個上述定義之適宜取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、 (Ci C6)烧氧基、（C6_c10)芳氧基、三氣甲氧基、二氟甲氧基或（Ci-C6)烷基。本文所用之’’鹵素”包含氟、氯、溴或蛾或氟離子、氯離子、溴離子或碘離子。本文所用之”烯基”意指含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和基，包含（但不限於）乙烯基、丨―丙烯基、2_丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、1-丁烯基、2·丁烯基等’其視需要經1至3個上述定義之適宜取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、（CVC6)烷氧基、（CVCl0)芳氧基、三敦甲氧基、二氟甲氧基或（Cl_C6)烷基。本文所用之，，炔基”意指含一個三鍵之直鏈或分支鏈烴基，包含（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其視需要

O:\89\89351.DOC -14- 1288133 經1至3個上述定義之適宜取代基取代，如氟、氣、三氟甲基、（Ci_C6)烷氧基、（C6_C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci-Ce)烧基。本文所用之”幾基”或”（C = 0)，’（例如用於烷基羰基、烷基 -(〇〇)-或烷氧基羰基之名詞者）代表>c=〇基團連接至第二個基團如烧基或胺基（亦即醯胺基）。烧氧基碳基胺基（亦即烷氧基（C=〇)-NH-)代表胺基甲酸烷基酯基。羰基亦宜定義為（c=o)。烷基羰基胺基代表如乙醯胺基之基。本文所用之”氧代基”用以意指雙鍵鍵結之氧卜⑺基，其中該鍵麥與者為碳原子。此基亦可視為羰基。

意指下式之基：

本文所用之茚滿基等；其代，如氟、氯、三氟曱氧基、之”芳基”意指芳族基如苯基、

、萘基、四氫萘基、義之適宜取代基取 ' (C6-C1Q)芳氧基、 O:\89\89351.DOC 代表一般在環中含有一個選自〇、s 寰基。除了該雜原子以外，該芳族基達4個N原子。例如雜芳基包含吡啶 -15- 1288133 基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、比各基、吟唑基（如1，3_噚唑基、丨，2_噚唑基）、嘍唑基（如丨，〕-噻唑基、1，3_嘍唑基）、吡唑基、四唑基、三唑基（如^3-二唑基、1，2,4-三唑基）、噚二唑基（如丨，2，弘噚二唑基）、塞一唑基（如1，3,4-嘍二唑基）、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、啕哚基等；其視需要經丨至3個上述定義之適宜取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、（Ci-CJ烷氧基、 (C6_c10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（Ci_C6)烷基。特佳之雜芳基包含巧唑基、咪唑基、π比啶基、噻吩基、吱喃基、遠σ坐基及Ρ比cr坐基。本文所用之π雜環’’代表含有1 _9個碳原子及1至4個選自 Ν、〇、S(0)n或NR之雜原子之環狀基。此環實例包含氮雜環丁基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌 p井基、’唾σ定基、P塞吐σ定基、p比唾咬基、硫嗎p林基、四氫噻畊基、四氫噻二畊基、嗎琳基、氧雜環丁基、四氫二畊基、呤啡基、咩噻畊基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉啶基、色滿基、異色滿基、苯并吟畊基等。該單環飽和或部分飽和環系統實例為四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶_2_基、哌啶-3-基、哌畊-1-基、哌畊-2-基、哌畊-3-基、1，3-喝畊啶-3-基、異嘍吐咬、1，3-遠唑咬-3_基、1，2-晚唾。定-2-基、1,3-吨唑咬-1-基、硫嗎啉-基、1，2_四氳噻畊-2_基、1，3-四氫噻畊-3-基、四氫嘍二畊-基、嗎啉基、1，2-四氫二畊-2-基、1，3-四氫二 O:\89\89351.DOC -16- 1288133 口井-l -基 ' l 4 - p 号咕 _ 9 ：Μι ι α 、开I基、l，2,5-噚噻畊-4-基等；其視情況 3有1或2個雙鍵且視需要經I至3個上述定義之適宜取代基取代’：齓、1、三氟甲基、(CVC。烷氧基、(C6-ClG)芳氧 #甲氧基一氟甲氧基或（Ci-C6)焼基。較佳之雜環包含四氫㈣基L定基、^定基、Μ基及嗎淋基。本文所用之氮雜原子代表Ν=、>Ν及-ΝΗ ;其中-Ν=代表氮雙鍵；>Ν代表含兩個鍵連接之氮及-Ν代表含-個鍵之氮。本文所用之具體例”代表化合物或用途歸類成個別次類別之特（類別。此:欠類別可依據—特定取代基如特定r1或 R3基而辨識。其他次類別可依據各種取代基之組合加以辨識，如其中R2為氯及Ri為視需要經（C^C^)環烷基取代之 (C1-C4)烷基之所有化合物。，，與各前述具體例之組合”代表在该確涊之具體例與說明書中先前確認之其他具體例之組合。因此，其中R1為視需要經（C3-Ci〇)環烷基取代之（Ci_C4) 烷基之化合物”與前述各具體例之組合”代表包括與說明書中先七確認之各具體例之組合之額外具體例。因此，本發明提供其中R1為視需要經（c^Ci〇)環烷基取代之（CVC4)烷基之化合物；其中該（Ci-C4)烷基或（C3_CiG)環烷基視需要經一至三個獨立選自下列所成組群之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烷基、H0(Cl_c6)烷基、（Ci_C6) 烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)-、（CVC6)烷氧基或（c3-c1())環烧基，其中該（C3_C10)環烧基視需要經一或多個選自鹵素或 (Ci-Cd烷基-之基團.取代。 O:\89\89351.DOC •17- 1288133 本發明又提供其中Rl為視需要經（c6-c1())芳基取代之 (Cl-C4)烷基之化合物；其中該（Ci-C4)烷基或（c6_ClG)芳基視需要經一至二個獨立選自下列所成組群之適宜基團取代：經基、鹵素、CN…（CVC6)烧基、h〇(Ci-c6)烧基、（Ci_C6) 烧基-NH(C’·、NH2(c=〇)…（(VC6m 氧基或（c”Ci。)環烧基’其中该（C3-C10)環烧基視需要經一或多個選自齒素或 (Ci-C6)烷基-之基團取代。再者，本發明包含其中R2為鹵素及（Ci_C4)烷基之化合物，且較好其中r2為氯及甲基或乙基者。本發明一具體例中，R3為式（ΙΠ)之氮鍵結之（CrCl❽）雜環基，其中R4為氫且R7獨立選自適宜取代基之組群如氫及 (q-C6)烷基，其中該（Ci-C6)烷基視需要經一至三個獨立選自下列組群之取代基取代：鹵基、羥基、_cn、（Ci烷氧基…（C2-C6)烯氧基、（Ci-c6)烧基-so2-、nh2-、（(cvc6)烧基）n_N_、（(c2-c6)烯基）n_NKc2_C6)快基）η_Ν·、NH2(c：=〇>、 ⑹-C6)烧基-(〇0)N_、（(CVC6m 基 vN_(c>〇)_、（CrC6) 婦基-(C==〇)N_、（(CVC6)烯基）n_N-(C=0)-、（C2-C6)炔基 _(C=0)N_、（（C2-C6)炔基）n_N_(c=〇)_、（Ci_C6)烷基 _(c=〇)… (C2-C6)烯基 _(C = 〇)…炔基 = 、（C3_CiG)環烷基 -(C 一 O)-、（Ci-Ci〇)雜環基 <c==〇)-、（C6_c …芳基 _(c=〇)、 (^C1。)雜芳基-(c=〇）、（C1;)烧基-(c=0)〇-、（C2-c6)烯基 (C 〇)〇 …（c2-c6)炔基-(c=0)0、（C_C6)烷基 _〇(c>〇)、 (C2、-C6)稀基-〇(C哪、（kc6)块基-〇(〇>〇)-、（C3-Cl0)環焼基（CVCl0)芳基、（ci-c10)雜環基及（Ci_Ci〇)雜芳基；其中

O:\89\89351.DOC -18- 1288133 R7可視需要在任何脂族或芳族碳原子上經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：鹵基、羥基、胺基、-CN、（C^CJ 烷基、（CVC4)烷氧基、-CF3、CF30_、（Ci_C4)烷基-NH-、 [(CVC4)烧基]2-N-、（CVC4)烧基-s-、（CVC4)院基-(S=〇)… (CVC4)烷基-(302)_、（〇ν〇4)烷基-〇_(c=〇)-、甲醯基、（Ci-Cj 烷基-(C=0)-及（C3-C6)環烷基。本發明另一具體例為其中R7為氫之化合物。本發明又一具體例為其中R3為式（ΙΠ)之氮鍵結之（Ci_Ci〇) 雜環基之化合物，其中R4為氫及R7為視需要經一至三個獨立選自鹵基、羥基、_CN、（CVC4)烷氧基_、（C2-C4)烯氧基及（CrC：4)烷基-S〇r之取代基取代之（Ci_c4)烷基。較好R3 為式（Π)之氮鍵結之（Cl-ClG)雜環基，其中R4為氫及R7為視需要經一至三個獨立選自鹵基、羥基、或（Cl-c4)烷氧基 -之取代基取代之（Cl_C4)烷基。又’本發明提供其中R3為式（111)之氮鍵結之（Ci_Cig)雜環基之化合物，其中R4為氫且R7係視需要經一至三個選自下列組群之取代基取代之（CVC4)烷基：nh2-、（（CVC4)烷基）n-N-、（(C2-C4)烯基）n-N_、（(C2_C4)炔基）n_N_、NH2(c=〇)_、 (CVC4)烧基-(C = 〇)N_、（(Ci_C4)烧基）n 善(c = 〇)_、（CrQ 稀基 _(C==〇)N_、（(C2-C4)烯基）n_N-(C=0)-、（C2-C4)炔基 -(〇〇)N-及（(c2-c4)块基）n_N_(c=0)_ 。較好R3為式（II)之氮鍵結之（Ci-Cio)雜環基，其中R4為氫且R7係視需要經一至三個4自下列組群之取代基取代之（Ci-CJ烷基：NH2-、（（Ci-C4) 烧基）n-N_、NH2(〇〇)_、（Cl_C4)烷基 _(C = 0)N-及（(Ci_C4)烷

O:\89\89351.DOC -19- 1288133 基）n-N-(C = 〇)-。本發明又提供其中R3為式（πι)之氮鍵結之（Ci_Cig)雜環基之化合物’其中R4為氫且r7為經一至三個獨立選自下列組群之取代基取代之（Ci_C4m基：（Ci_C4)燒基_(c脅、 (CVC4)烯基带0)…（CA)块基-(c=〇)-、（cvc1Q)環炫基 e(C=0)-、（Cl_Cl0)雜環基-(c=0)-、（c6-c10)芳基_(c=0)及 ⑹-C1G)雜芳基_(c=〇)。且較好R3為式（II)之氮鍵結之 (c^c^)雜環基，其中R4為氫且R7係視需要經一至三個選自下列組群之取代基取代之（Ci-C4)烷基：（Cl_C4)烷基 (〇) (C3_Cio)環烧基-(C = 0)-、（C^-Cio)雜環基 _(c = 〇)_、 (C6-C10)芳基-(C = 〇)及（CVCi〇)雜芳基 _(c = 〇)。本發明又提供其中R3為式（III)之氮鍵結之（Ci_Ci〇)雜環基之化合物，其中R4為氫且R7為經一至三個獨立選自下列組群之取代基取代之（CVC：4)烷基：（Ci_C4)烷基_(c=0)0-、 (c2-c4)稀基-(〇〇)〇_、（CVC4)快基-(c=〇)〇…（CVc〇烧基〇(C—〇)-、（C2-C4)烯基 _0-(C=0)-及（C2-C4)炔基-0_(C=0)·。且車父好R為式（II)之氮鍵結之（C^Cio)雜環基，其中R4為氫且R7係視需要經一至三個選自下列組群之取代基取代之 (CpCd烧基：（CVC4)烧基-(〇0)〇-及（CVC4)烧基-0(00)·。再者，本發明提供其中R3為式（III)之氮鍵結之（Ci-Ci〇)雜環基之化合物’其中R4為氫且R7為經一至三個獨立選自下列組群之取代基取代之（C1-C4)烷基：（C3_C1G)環烷基-、 (^-(^(^芳基…彳口-匸^雜環基-及^广心“雜芳基-。本發明又提供式（I)之化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結 O:\89\89351.DOC -20- 1288133 之（CVCio)雜環基··

(IV) 及R7係選自下列組群：

又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基，且R7為：本發明又包含式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 O:\89\89351.DOC -21 - 1288133 (Ci-Cio)雜環基且R7係選自下列組群：

又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基且R7係：

又提供式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（CVCio) 雜環基且R7係選自：

最後，本發明又包含式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio)雜環基且R7係選自： O:\89\89351.DOC -22- 1288133

丫丨’及。丫Ί ο 本發明又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (Ci-C1(})雜環基， R7係選自下列組群：

且R1係選自視需要經（C^ci())環烷基取代之（Ci_C4)烷基，其中該（CrC4)烧基或（CrC1())環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN_、（Cl-C6)烷基、 HO(CrC6)烷基、（CrC6)烷基-ΝΗ(00)-、ΝΗ2(€=0)-、（〇ν(：6) 烷氧基或（C3-C1())環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經 O:\89\89351.DOC -23- 1288133 一或多個選自鹵素或（Ci-CJ烷基-之基團取代。本發明亦提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (Ci-C1Q)雜環基， R7係選自下列組群··

且R1係選自視需要經（C6_C1())芳基取代之（Cl-C4)烷基，其中該（Cl-C4)烧基或（CrCiG)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烧基、 HCKCi-Ca)院基、（Ci-C6)烧基-NH(C=0)_、NH2(C = 0)-、（(^-匕) 烷氧基或（C^Cio)環烷基，其中該（C3_C10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-C6)烧基·之基團取代。亦提供式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci_Ci〇) 雜環基， R7係：

O:\89\89351.DOC -24- 1288133 且R1係選自視需要經（C3-C1G)環烷基取代之（C^Cd烷基，其中該（CrC4)烷基或（C3-C10)環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CrCd烷基、 ΗΟ((ν(：6)烷基、（Ci-C6)烷基-ΝΗ(00)·、ΝΗ2(00)-、（(ν€6) 烷氧基或（C3-C1())環烷基’其中該（C3-C1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（CrCd烷基-之基團取代。又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基， R7係：

且R1係選自視需要經（C6-C1())芳基取代之（CrC4)烷基’其中該（Ci-C4)烷基或（C6-C1G)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烷基、 HO(CVC6)烷基、（CVC6)烷基-ΝΗ(€=0)·、ΝΗ2(〇=0)-、（〇ν〇：6) 烷氧基或（c3-c1())環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-Cg)烧基-之基團取代。本發明又包含式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (Ci-CiG)雜環基’ R7係選自下列組群： O:\89\89351.DOC -25- 1288133

且R1係選自視需要經（C3-ClG)環烷基取代之（CrC4)烷基，其中該（Ci-CJ烷基或（CrGo)環烧基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：經基、鹵素、CN-、（Cl-C6)烷基、 HO(Ci-C6)^1. ^ (Ci-C6)^^-NH(C=〇)-NH2(C=0)- (Ci-C6) 烷氧基或（c3-c1(})環烷基’其中該（C3-C1())環烧基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-C6)烧基·之基團取代。本發明又包含式⑴化合物，其中r3為式（IV)之氮鍵結之 (CVCm)雜環基’ R7係選自T列組群：

O:\89\89351.DOC - 26 1288133 且R1係選自視需要經（c6-c1())芳基取代之（Ci-CO烷基，其中該（Ci-C4)烷基或（C6-C1G)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烷基、 H0CCVC6)烷基、（CVC6)烷基烷氧基或（c3-c1())環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（c「c6)烷基-之基團取代。又提供式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（cvCio) 雜環基， R7係：

且R1係選自視需要經（C3-C1G)環烷基取代之（Ci-CO烷基，其中該（CpCU)烷基或（c3-c1())環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（Ci-CO烷基、 H0(C1-C6)^^^(Ci-C6)^^-NH(C=0)-NH2(C=0)-(Ci-C6) 烷氧基或（C3-C1())環烷基，其中該（C3-C1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CO烷基-之基團取代。又提供式⑴化合物，其中R3為式（iv)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基， R7係：

O:\89\89351.DOC -27- 1288133 且R1係選自視需要經（C^Cio)芳基取代之（Ci-CU)烷基，其中該（Ci-CJ烧基或（C6_C1G)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烷基、 HCKCVCO烷基、（cvc6)烷基-NHCOOpNHWOCO-^CVCd 烷氧基或（c3-c1G)環烷基，其中該（c3-c1G)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-C6)烧基-之基團取代。亦提供式（I)化合物，其中r3為式（IV)之氮鍵結之（Cl_Cl()) 雜環基， R7係選自：

且R1係選自視需要經（C3-C1G)環烷基取代之（Ci-CJ烷基，其中該（Ci-Cd烷基或（C3-C1G)環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（C^-Cd烷基、 H0(C1-C6)烷基、（C1C6)烷基-NH(C=0)-、NH2(O0)-、（C1-C6) 烷氧基或（C3-C1())環烷基，其中該（C3-C1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CO烷基-之基團取代。亦提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（CVCw) 雜環基， R7係選自： O:\89\89351.DOC -28- 1288133

且R1係選自視需要經（C6_Ci〇)芳基取代之（(^>^4)烧基，其中該（C1-C4)燒基或（C6-Cig)方基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（Ci-CJ烷基、 HCKCVC6)烷基、（CVC6)烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)-、（CVC6) 烷氧基或（c3-c1(})環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CJ烷基-之基團取代。本發明又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (Ci-C1Q)雜環基， R7係選自：

O:\89\89351.DOC -29- 1288133 且R1係選自視需要經（C3-C1())環烷基取代之（c^cj烧基，其中該（CrC4)烷基或（CrCio)環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CiO炫基、 HOCCVC6)烷基、（CVC6)烷基-ΝΗ(00)-、ΝΗ2(〇〇)-、（〇ν〇：6) 烧氧基或（C^Cio)環烧基，其中該（C3-C10)環燒基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-C6)烧基-之基團取代。最後，本發明又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio)雜環基， R7係選自：

且R1係選自視需要經（C6-C1())芳基取代之（C「C4)烷基，其中該（Ci-CJ烷基或（C6-C1G)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（C^CO烷基、 ΗΟ((ν〇：6)烷基、（CVC6)烷基-NH(OO)-、烷氧基或（c3-c1())環烷基’其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（C「C6)烷基-之基團取代。本發明又提供式⑴化合物，其中R3為式（iv)之氮鍵結之 O:\89\89351.DOC -30- 1288133 (Ci-C1G)雜環基’ R7係選自下列組群：

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C3_C10)環烷基取、、W 1丄4)規基，其中該（CrCd烷基或（C3-C10)環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN_、烧基、H0(Ci-C6)烧基、（C「C6)烧基-NH(C=0)_、njj2(c=〇)-、 (CVC6)烷氧基或（C3_C10)環烷基，其中該（C3-C10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（CrC6)烧基-之基團取代。本發明又提供式⑴化合物，其中r3為式（IV)之氮鍵結之 (C 1 - C 1 G )雜壞基’ R7係選自下列組群：

O:\89\89351.DOC -31- 1288133 R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C6-C1G)芳基取代之（c^Cd烷基，其中該（Ci-C4)烷基或（C6-C1())芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（C^Cd烷基、 HCHCVCd烷基、（CVC6)烷基-ΝΗ(00)_、ΝΗ2(00)-、（ίν〇：6) 烷氧基或（C3_C1())環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-Cd烷基-之基團取代。又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（CVC10) 雜環基， R7係：

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C3-C1())環烷基取代之（Cl_c4)烷基’其中該（C1-C4)烧基或（C3-C10)環院基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（Ci-C6) 烷基、HO(CrC6)烷基、（Ci-C6)烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)-、 (CVC6)烷氧基或（C3_C10)環烷基，其中該（C3-C10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（C^-C：6)烷基-之基團取代。亦提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Cl-Cl0) 雜壞基， R7係： O:\89\89351.DOC -32- 1288133

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C^Cio)芳基取代之（C^CJ烷基，其中該（Ci-Cd烷基或（C6-C1G)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（C^CJ烷基、 H〇(CrC6)烷基、（(VC6)烷基 _NH(C=0)-、NH2(C=0)-、（CVC6) 烷氧基或（c3-c10)環烷基，其中該（C3_C1(})環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Cl-C0)烷基-之基團取代。本發明又包含式⑴化合物’其中r3為式（IV)之氮鍵結之 (C1 - C1G)雜環基， R7係選自下列組群：

R2為氯、甲基或乙基； O:\89\89351.DOC -33- 1288133 且R1係選自視需要經（C3-C1())環烷基取代之（Ci-CJ烷基，其中該（Ci-CJ烷基或（c3-c1())環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（Ci-Cs) 炫基、H0(Ci_C6)烧基、（C1-C6)炫基-NH(C=0)·、NH2(C=0)-、 (CVC6)烷氧基或（C3-C10)環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Cl-C6)烷基-之基團取代。本發明又包含式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (C 1 - C 1 G )雜私基’ R7係選自下列組群：

义

R2為氣、甲基或乙基，且R1係選自視需要經（C6-C1G)芳基取代之（Cl_c：4)烷基，其中該（Ci-C4)烧基或（cvc 1〇)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烧基、 ho(cvc6)烷基、（CVC6)烷基 _nh(c=o)_、nh2(c=o)-、（cvc6) 烧氧基或（C^-Cio)%烧基’其中该環烧基視需要經 O:\89\89351.DOC -34- 1288133 —或多個選自鹵素或（Ci-CG)烷基-之基團取代。又提供式（I)化合物，其中R為式（iv)之氮鍵結之（Ci-Ci〇) 雜環基， R7係：

R為氣、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C3-Ci〇)環烷基取代之（CrCO烷基，其中該（CrCJ烷基或（c3-c1())環烷基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：經基、鹵素、CN-、（Ci _C6) 烷基、H0(crc6)烷基、（cvc6)烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)-、 (c^cd烷氧基或（C3-Cl())環烷基，其中該（c3-C1(>)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CO烷基-之基團取代。又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基， R7係：

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C6-ClG)芳基取代之（Cl_C4)烷基，其中該（Crco烷基或（C6-Cig)芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代··羥基、鹵素、CN-、（Ci-Cd烷基、

O:\89\8935i.DOC -35- 1288133 HC^Ci-C^)烧基、（Ci-C6)烧基-NH(C=〇)-、NH2(C=0)_、（Ci-C^) 烷氧基或（c3-c1())環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Cl-C6)烧基-之基團取代。又提供式⑴化合物，其中R3為式（iv)之氮鍵結之（cvCio) 雜環基， R7係選自：

R2為氣、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C3-C10)環烧基取代之（C1-C4)烧基’其中該（C1-C4)烧基或（C3-C10)環烧基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、烷基、HO(CrC6)烷基、（Ci-CJ 烷基 _NH(O0)_、NH2(C=0)-、 (CrC6)烷氧基或（c3-c10)環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（CrCO烷基-之基團取代。又提供式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（Ci-Cio) 雜環基， R7係選自：

R2為氯、甲基或乙基； O:\89\89351.DOC -36- 1288133 且R1係選自視需要經（C6-C1G)芳基取代之（Cl_c4)烷基，其中該（Ci-CJ烧基或（C6-C1())芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（CVC6)烷基、 HO(Ci-C6)烧基、（Ci_C6)烧基-NH(C=0)-、NH2(C=0) -、（C1- C6) 烷氧基或（c3-c10)環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-C6)烧基-之基團取代。本發明又提供式（I)化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之 (CVCw)雜環基， R7係選自：

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C3-C1())環烷基取代之（Ci-CJ烷基’其中該（C1-C4)烧基或（C3-C10)環烧基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN_、（Cl-C6) 烷基、HO(CrC6)烷基、（CVC6)烷基-NH(C=0)-、NH2(C=0)-、 (CVC6)烷氧基或（C3-C10)環烷基，其中該（c3-c10)環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-Cd烷基_之基團取代。 O:\89\89351.DOC -37- 1288133 敢後本&明又提供式⑴化合物，其中R3為式（IV)之氮鍵結之（CVCm)雜環基， R7係選自：

R2為氯、甲基或乙基；且R1係選自視需要經（C6-C1G)芳基取代之（Ci-Cd烷基，其中該（Ci-C4)烷基或（C6-C1())芳基視需要經一至三個獨立選自下列之適宜基團取代：羥基、鹵素、CN-、（Ci-CJ烷基、 H〇(CrC6)烧基、（CVC6)烷基-NH(C = 0)-、NH2(C=0)_、（Ci-C6) 烧氧基或（C3-C1())環烷基，其中該（c3-c1())環烷基視需要經一或多個選自鹵素或（Ci-CO烷基-之基團取代。式I其他化合物實例如下： 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-甲烷磺醯基胺基-乙基）_3,5-二氧代-4,5·二氫- 3H-[1，2,4]三呼_2·基]-笨曱酸胺； 2-氯-5-[4-(2-甲醯基胺基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯曱醯胺； 5-[4-(1-胺基-環丙基甲基）-3,5-二氧代·4,5-二氫-3H-[1，2,4] O:\89\89351.DOC -38- 1288133 二^井-2-基]-2 -氯-Ν-(1-|^ι基-¾庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(1-羥基-環丙基甲基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5--一鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2 -氯- 5- [4-(3-二氣甲氧基-2-經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5 -二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； ]^-(1-經基-壤庚基甲基）-5-[4-(2-|%基-3-甲乳基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-« —鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基甲基-環庚基甲基）-2-甲基 -苯甲醯胺； N-(l-羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5·二氫-3H_[1，2,4]三畊-2-基]-2-甲基-苯甲醯胺； 1- ({2-氣-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啡-2-基]-苯甲醯基胺基卜曱基）-環庚烷羧酸醯胺； 2- 氯-N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-5_[4·(2,3-二羥基-丙基）_3,5-二氧代-4,5-二氫_3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氣-5-[4-(2,3 -二技基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-^ — 鼠 -311-[1，2,4]三畊-2-基]-1(1-羥基甲基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 1-（{2_ 氯-5-[4-(2,3_ 二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 O:\89\89351.DOC -39- 1288133 -3H-[1，2,4]三啡-2-基]-苯甲醯基胺基}-甲基）-環庚烷羧酸醯胺； 2-氣-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5- — 鼠 -3H-[1，2,4]三啡-2-基]-N-苯乙基-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三味-2-基]-N-(l-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氣 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環戊基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二乳代-4,5-二鼠 -3Η·[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環丁基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-三氟甲氧基 -丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫_3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氯-經基-¾庚基甲基）-5-[4-(2-控基-丙基）-3,5-^— 氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊_2_基]苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2-羥基-丁基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啡 -2-基]-2-氯_：^-(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2 -氣- 5- [3,5-二氧代·4_(2-氧代-丙基）-4,5·二鼠- 3H-[1，2,4] 二^1 井-2-基]基-¾庚基甲基）-苯甲驢胺， 2 -氯- 5- [3,5-二氧代- 4- (2-氧代-乙基）-4,5 -二氮- 3H-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[3,5-二氧代-4-(2-二氣甲氧基-乙基）-4,5-> —鼠 O:\89\89351.DOC -40- 1288133 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(1-髮基-環丁基甲基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-啦啶-4-基-乙基）_3,5_二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基）-3,5_二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(4-羥基-四氫吡喃-4-基甲基）-3,5·二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三哺-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氣-N-(l -經基-壤庚基甲基）-5-[4-(2 -經基·2-p塞吩-2-基-乙基）-3,5-二氧代_4,5_二氫_3Η-[1，2,4]三畊_2_基]•苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2-呋喃-2-基-2-羥基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 5-(4-胺基甲醯基甲基-3,5·二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三 p井-2-基）-2 -氣_Ν-[2-(2 -氣-苯基）-乙基]-本曱酿胺， 2 -氣-Ν-[2-(2 -氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -甲氧基-乙基）-3,5· 二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2·基]-苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基甲酸基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠- 3Η-[1，2,4] 二ρ井-2-基]-2 -氣-Ν-[2-(2 -氣-苯基）-乙基]-苯曱龜胺， 2 -氣-Ν-[2-(2 -氣-苯基）-乙基]-5-[4-(2-輕基-乙基）-3，5 - >— 氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯曱醯胺； O:\89\89351.DOC -41 - 1288133 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(3-羥基-丙基）_3,5_二氧代_4,5_二氫-3H-[1,2,4]三畊_2_基]-苯甲醯胺； 5-(4-胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三呼-2 -基）-2 -氣-N-(l-^基-ί哀庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氣-Ν-(1-_ϋΐ 基-¾ 庚基甲基）-5-[4-(2-經基-乙基）-3,5 -二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氯-N-(1-^sl基-環庚基甲基）-5-[4-(2-甲氧基-乙基）-3,5_ 二氧代-4,5·二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]•苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2-二甲胺基-乙基）_3,5_二氧代-4,5 -二氮 -3H-[1，2,4]二口井-2-基]-N-(1 -經基-壞庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5-(4-氰基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啩 -2 -基）-N-(l -經基-¾庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-N-(l -經基-¾庚基甲基）-5-[4-(3-經基-丙基）-3,5-«— 氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基-乙基）-3,5-二氧代-4,5·二氣 _311-[1，2,4]二口井 -2-基]-2-氣-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-(4-環氧乙基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基）-苯甲醯胺； 5-[4-(2-乙酸基胺基-乙基）-3，5-二氧代-4，5- —鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基>2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3 -二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-*一鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基曱基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-(3,5-二氧代-4-苯乙基-4,5-二氫-311-[1，2,4]三畊 O:\89\89351.DOC -42- 1288133 -2-基）-1^-(1-經基-¾庚基甲基）-苯甲酿胺， 5-(4-苄基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2-氯-N-(l -經基-環庚基甲基）-苯甲驢胺， 2-氯- 5_[4·(2-氣基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氮- 3H-[1，2,4] 二喷-2-基]基-ί哀庚基甲基）-苯曱驢胺， 2 -氯-5- (3,5-二氧代-4-0比〇定-2-基甲基-4,5-二鼠-311-[1，2,4] 二^井-2-基）基-樣庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5-(3,5_二氧代-4-。比啶-3-基甲基-4,5_ 二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-(3,5-二氧代-4-。比啶-4-基甲基-4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2-基）-Ν·(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基甲酿基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氮-311-[1，2,4] 三畊-2-基]-2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯曱醯胺； N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代 -4,5-二氫-311-[1，2,4]三畊_2_基]-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_*一鼠- 3Η-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(2-胺基甲酸基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氮-311-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(3-胺基-丙基）-3,5_二氧代-4,5-二氫-311-[1，2,4]三畊 -2-基]-2-氯-N-(l-羥基_環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基·環庚基甲基）-苯甲醯胺； (2-{4-氯-3-[2-(2-氯-丙基）-乙基胺基甲醯基]-苯基}-3,5- O:\89\89351.DOC -43- 1288133 二氧代-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基]-乙酸第三丁酯； 2-氣-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氣 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 5_(4_胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三呼-2 -基）-2 -氣基-¾庚基甲基）-苯甲驢胺， N-金剛炫-1-基甲基-5-(4-胺基甲驢基甲基-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）_2_氯-苯甲醯胺； 5-(4-胺基甲酸基甲基-3,5-二氧代-4,5 -二氮- 3H-[1，2，4]二哨-2-基）-2 -氣-N-(4,4 -二氣-1 -苯基-壞己基甲基）-苯甲酸胺， 5_(4_胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三呼-2-基）-2 -氣-N-(l -對-甲苯基-壤己基甲基）-苯甲酿胺， 5-(4-胺基甲酸基甲基-3，5-二氧代-4，5-二鼠·3Η-[1，2,4]二畊-2-基）-2-氯-N-(l-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-3,3-二甲基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）_3,5·二氧代-4,5-二氫·3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯曱醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環辛基甲基）·5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2_基]-笨甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3 -二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-*一鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺； 5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠-311-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺； O:\89\89351.DOC -44- 1288133 5-(4•胺基甲酸基甲基-3,5-二氧代-4,5-二鼠-311-[1，2,4]二呼-2-基）-2-氯基-¾辛基甲基）-苯甲驗胺， 2-氯-N-(2-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）_3,5_二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 5-[4-(3-胺基-2-經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5- —鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氣-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2_氯-N_(l_羥基-環庚基甲基）-5-(4-甲基胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）-苯甲醯胺； 2 -氣-N-[2-(2 -氣-苯基）-乙基]-5_(4-二甲基胺基甲驢基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫_311-[1，2,4]三畊-2-基）_苯甲醯胺； 2 -氯-N-[2-(2 -氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -嗎琳-4 -基-2-乳代-乙基）_3,5·二氧代-4,5·二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[3,5-二氧代-4-(2-氧代-2-。比咯啶-1-基-乙基）-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-5-[4-(2-甲基胺基甲醯基-乙基）-3,5·二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯曱醯胺； 2 -氯-Ν·[2-(2 -氣-苯基）-乙基]-5-[4_(2-二甲基胺基甲酸基 -乙基）-3,5_二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氣-N-[2-(2 -氯-苯基）-乙基]-5-[3,5·二乳代-4-(2 -氧代- 2-哌畊-1-基-乙基）-4,5-二氫·3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯曱醯胺； O:\89\89351.DOC -45- 1288133 2 -氣- 5- (4 -二甲基胺基甲驢基甲基-3，5-二氧代-4，5-二氣 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2 -氣-5-(4-乙基胺基甲酿基甲基-3,5 -二氧代-4,5 -二鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[3,5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基）-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2 -氣-N-(l -經基-壞庚基甲基）-5-[4-(2-嗎琳-4-基-2-氧代_ 乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(異丙基胺基甲醯基-甲基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2·基]-苯甲醯胺； 2-氯-5_[3,5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯啶-1-基·乙基）-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基·環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-{4-[(環丙基甲基-胺基甲醯基）-甲基]-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基卜N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 5 - (4 -二曱基胺基甲酿基甲基-3，5 -二氧代-4，5 -二氮 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； O:\89\89351.DOC -46- 1288133 2-氣-5-[4-(2,3-二經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）·苯甲醯胺； 2 -氣基-¾庚基甲基）-5-[4-(2 -經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l_羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]•苯甲醯胺； 2 -氣基-壞辛基甲基）-5-[4-(2 -經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環辛基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啩-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氣基-¾庚基甲基）-5-[4-(2-經基-3 -甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫·3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5 -二氧代-4,5 -二鼠-3Η-[1，2,4]二呼-2 -基]•苯甲酿胺， 2 -氣-Ν-(1-^ι基-ί哀辛基甲基）-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3，5-二氧代-4，5-二鼠-3Η-[1，2,4]二 ρ井-2 -基]-本甲酿胺， 2 -氯-N-(l -經基-¾戍基甲基）-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代·4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氣-N-(l -經基-ί哀戍基甲基）-5-[4-(2-經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠- 3Η-[1，2,4]二啡-2-基]-苯甲酸胺， 2 -氣-N-(l -經基-ί哀戊基甲基）-5-[4-(2 -經基-3-甲氧基-丙基）-3，5-二氧代-4，5·二氮-3Η-[1，2,4]二口井-2 -基]-苯甲酿胺， 2-氯-N-(l-羥基-環丁基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-曱氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η_[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； O:\89\89351.DOC -47- 1288133 2-氯-N-(l-羥基-環丁基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3,5_二氧代-4,5_二氫_3H-[1，2,4]三畊_2_基]-苯甲醯胺； 2 -氣-N-(l-經基-J哀戍基甲基）-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-5_[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3H-[1，2,4]二呼-2-基]基甲基-環庚基甲基）-苯甲酿胺； 2 -氯基甲基-¾庚基甲基）-5-[4-(2-經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基）·3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2_基]-苯曱醯胺； 2-氯-5-[4-(3-乙氧基_2_經基-丙基）-3,5-二乳代-4,5-二鼠 -3H-[1，2,4]三啡-2-基]-Ν·(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-異丙氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η·[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 5-[4-(3-第二丁氧基-2-控基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氮 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氯-N_(l-羥基-環庚基曱基）-苯甲醯胺； 2 -氣-Ν-[2-(2-氣-苯基）_乙基]-5-[4-(2 -經基-3-甲氧基丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1,2,4]三畊-2-基]-苯曱醯胺； 2 -氯- 5- [3,5-二氧代-4- (3,3,3-二氣-2-經基-丙基）-4,5-二鼠 -3Η·[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基曱基）-笨甲醯胺； O:\89\89351.DOC 48- 1288133 2- 氣-Ν-(1·羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3,3-二甲基-丁基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 3- (2-{4-氯-3-[(l-羥基-環己基甲基）-胺基甲醯基]-苯基}-3,5-二氧代-2,5 -二鼠-3H-[1，2,4]二呼-4 -基）-2-經基-2_ 甲基-丙酸甲酯； 2 -氯基-環庚基甲基）-5-[4·(2 -經基-3-嗎淋-4-基_ 丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 5-[4-(3-下氧基-2-經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5 -二氣 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氣-Ν-[2-(2-鼠-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -經基_2-甲基"丙基）_3,5_二氧代-4,5-二氫_3Η-[1，2,4]三啩基]苯甲醯胺； 2-氯-Ν_[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2•羥基-2-苯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]•苯甲醯胺； 2-氣-Ν-(2-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3，5-二氧代-4，5_二氮- 3Η-[1，2,4]二呼-2-基]-苯甲酿胺， 2-氣-Ν·(2 -經基-壞庚基甲基）-5-[4-(2-經基-2 -本基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η_[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-Ν-(2-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5·二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊_2_基]-苯甲醯胺； 2-氣-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(2-羥基-2-苯基-乙基）_苯甲醯胺； O:\89\89351.DOC -49- 1288133 2-氯-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(2-羥基-2-苯基-乙基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4·(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-苯乙基-苯甲醯胺；及 2-氯-5-[4-(2-經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -311-[1，2,4]三畊-2-基]_1^(2-羥基-2-苯基-乙基）-苯甲醯胺。本發明亦提供下列之本發明較佳化合物： 2 -氯-N-(l-經基-ί哀己基甲基）-5-[4-(2-經基-3-甲氧基丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2_ 氯-5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -311-[1，2,4]三畊-2-基]->1-(1-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基f基）-5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代_4,5_二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -311-[1,2,4]三畊-2-基]-1^-(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-(4-氰基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊 -2 -基）-Ν - (1 -經基-ϊ哀庚基甲基）-本甲酿胺， 2_氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基甲基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯- 5- [4_(2-氣基-乙基）-3,5-二氧代-4,5 -二鼠- 3Η-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代 _4,5_二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-2-甲基-苯甲醯胺； O:\89\89351.DOC -50- 1288133 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺； 2 -氣-N-(l-經基-壞庚基甲基）-5-[4-(2 -經基-2-甲基丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2·基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環辛基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基）-3，5-二氧代-4，5-二風- 3H-[1，2,4]二啡-2-基]-苯甲酿胺， 2 -氯- 5- [3,5-二氧代-4-(3,3,3-二氣-2-經基-丙基）-4,5-二氣 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺； 2-氯-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氣 -3H-[1，2,4]二呼-2-基]-N-(2-經基-2-苯基-乙基）-苯甲酸胺， 5-（4-胺基甲酸基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氮-3H-[1，2,4]二哨 -2 -基）_2-氯基-壞庚基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯基-環庚基甲基）-5-[4-(2-甲氧基-乙基）_3,5· 二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊_2·基]-苯甲醯胺； 5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基曱基）-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(3-胺基-2·經基-丙基）-3，5-二氧代-4，5-—鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2_氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺；及 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺。本發明又包含同位素標記之化合物，其與式I所示結構相 O:\89\89351.DOC -51 - 1288133 但-或多個原子經具有原子量或原子序與天然藉所發人^子量或原子序不同之原子所置換。可併入本發明化 :之间位素實例包含氫、碳'氮、氧、磷、氟及氯之同 -s ^^^2^3^130'140'1^'180'170'31^32^ S、8F及3七。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位本發明化合物、其前藥及該化合物或該前藥之醫藥可 :性鹽包含在本發明範圍内。本發明某些同位素標記之 ^ 口物例如其中併入放射活性同位素如3h及％之化人物 :用：藥物及/或受質組織分布分析中。氣化亦即311及二4 /、即C同位素對易於製備性及可搞測性而言為特佳。再以較重同位素如氛化以及2H之取代可因較大之代謝安 =例如體内半生期增加或降低所需劑量而獲得某種治療口此在某些環i兄下為較佳。本發明式〗之同位素標記之化合物及其前藥一般可藉進行下列反應圖及/或實例及製備例中所揭示之程序，藉以易獲得之同位素標記之試劑替代非同位素標記之試劑而製備。式I化合物或其醫藥可接受性鹽可用於製造供預防或治療人類或其他哺乳類中任何疾病狀態之醫藥，該疾病係因此哺乳類之細胞例如（但不限於）單細胞及/或巨嗜細胞過度或向上調節之細胞素產生所誘發或引起者。本發明又有關-種於需要之哺乳類中治療IL」調節之疾病之方法，其包括對該哺乳類投予有效量之式！化合物。本發明又有關一種治療比—丨調節之病況之方法。本文所用之"IL-1調f之病況”包含（但不限於）於哺乳類包含人類

O:\89\89351.DOC -52- 1288133 ::自下列所成組群之疾病或障礙··關節炎(包含牛皮癣關即炎、利特氏（Reiter’s)徵候群、風濕性關節炎、痛風、外傷關即炎、風療關節炎、類風濕椎關節炎、骨關節炎、痛 /風關節炎及急性滑膜炎）、發炎性腸疾病、科隆氏（CroWs) 斂候群、氣喘、支氣管慢性阻塞性肺疾病、慢性肺發炎疾病、石夕土沉著病、肺肉瘤病、過敏反應、過敏接觸性過度敏感、溼疹、接觸性皮膚炎、牛皮癬、曬傷、癌症、組織 :瘍、再阻塞、牙周疾病、大泡性表皮鬆懈、骨質疏鬆症、骨再吸收疾病、人造關節植入物鬆脫、動脈硬化、主動脈瘤、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、腦絕血、頭部外知、神經外傷、脊索損傷、神經退化障礙、阿茲海默氏疾病、帕金森氏疾病、偏頭痛、抑蠻、末梢神經疾病、疼痛、月自贏粉樣血管病、痴呆或認知增進、肌萎縮性側索硬化、 :發性硬化、眼血管形成、角膜損傷、斑退化、角膜結疤、鞏膜X、異常傷口癒合、燒傷、自動免疫障礙、亨丁頓氏疾病糖尿病、AIDS、惡質病、敗血症、敗血性休克、内毒素休克、結膜炎休克、革蘭氏陰性菌敗血病、毒素休克徵候群、腦癔疾、心臟及腎臟再灌注損傷、血栓、絲球體腎炎、移植物對宿主之反應、異體移植排斥、器官移植毒性、結腸潰瘍或肌肉退化，該方法包括對該哺乳類投予有效治療此病況之量之式I化合物。本發明又有關一種於哺乳類中治療IL-1調節之疾病之醫樂組合物，其包括有效量之式1化合物及醫藥可接受性栽體0

O:\89\89351.DOC -53- 1288133 本發明又關—種於哺乳類包含人财治療IL-1調節之疾病之面藥組合物，其包括有效治療此病況之量之式！化合物及醫藥可接受性載體。火車乂好本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖、過敏性皮膚炎、氣喘、慢性阻塞性肺疾病 (⑶叩）、氣道之過度敏感、敗血性休克、絲球體腎炎、刺激11腸疾病、科隆氏疾$、結腸潰瘍、動脈硬化、惡性細 I生長及遷移、肌胚細胞白血病、糖尿病、阿茲海默氏疾病細膜炎、骨質疏鬆症、燒傷、絕血性心臟疾病、中風及靜脈曲張。本卷月又提供鈾述定義之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物用於治療之用途。另一方面，本發明提供前述定義之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物用於製造供治療用途之醫藥用途。本發明又提供一種治療骨關節炎之方法，其包括對病患投予治療有效之前述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本务月又七1供一種發揮免疫抑制（如治療風濕性關節炎、刺激性腸疾病、動脈硬化或牛皮癬）之方法，其包括對病患投予治療有效之前述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明又提供一種治療阻塞性氣道疾病（如氣喘或COPD) 会八包括對病患投予治療有效之前述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。

O:\89\89351.DOC -54- 1288133 本文所用之”治療"代表逆轉、之障礙或病況或-或多種此障;/抑制該名詞所應用防其發展。本文所用之”治療饮义頂之作用。用代表如剛述及之”治療，，本發明又提供-種醫藥組合物，包括前述定義合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑劑、稀釋劑或載體。 -梁了接叉性佐义本：明又提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，包括刖述疋義之式（I)化合物或其醫率殺商杀了接文性鹽或溶劑化物盥商樂可接受性佐劑、稀釋劑或載體混合。 /、 =述治㈣途而言，t然投予劑量隨所用化合物 7式、所需治療及所用障礙而異。式⑴化合物/鹽/溶劑化物（純成分）之日劑量可在1毫克至1克之範圍，較好i毫克至250¾克，更好1〇毫克至1〇〇毫克。本發明又包含持續釋出之組合物。本發明又有關製備式！化合物之方法及用於此方法間物。本發明方法之一具體例係有關製備式〗化合物之方法，其可藉一或多個下述反應圖^所列之合成方法進行。本發明又提供用以合成式⑴化合物之方法及中間物，且述反應圖I-IV。、下熟知本技藝者將了解本發明化合物可用以治療各樣疾病。熟知本技藝者亦將了解當使用本發明化合物治療敗血性疾病時，本發明化合物可與各種該疾病既有使用之治療

O:\89\89351.DOC -55- 1288133 劑組合。就治療風濕性關節炎而言，本發明化合物可與藥劑如 TNF- α抑制劑如抗-TNF單株抗體（如雷米卡（Remicade)、 CDP-870及D2E7)及丁 NF免疫球蛋白分子（如Enbrel®)、C0X-2 抑制劑（如美羅希坎（meloxicam)、賽勒可希（celecoxib)、羅分可希（rofecoxib)、瓦德可希（valdecoxib)、帕拉可希（paracoxib) 及艾柁可希（etoricoxib))、低劑量胺甲喋呤、雷氟醯胺 (lefUnomide);希松奈（ciclesonide);經基氯奎（hydroxychloroquine)、 d-青黴胺、澳蘭吩（auranofin)或非經腸道或口服金組合。本發明又有關本發明化合物與白三烯生物合成抑制劑、5 -脂氧酶（5-L0)抑制劑或5-脂氧酶活化蛋白質（FLAP)拮抗劑之組合，該藥劑係選自下列所成之組群··奇鹵通（zileuton); ABT-761 ;吩鹵通（fenleuton);泰普赛琳（tepoxalin); Abbott-79175，Abbott-85761，N-(5-取代之）·ρ塞吩-2-烧基石黃醯胺；2,6-二-第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃類如Zeneca ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;吡啶基·取代之2-氰基莕化合物如L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物如L-746,530 ;吲哚及喹啉化合物如 MK-591、MK-886、及 BAY X 1005。本發明又有關本發明化合物與白三烯ltb4、ltc4、ltd4 及lte4之拮抗劑之組合，該拮抗劑係選自下列所成之組群：吩噻畊-3-同類如L-651，392;脒基化合物如CGS-25019C ; 苯并草胺類如歐特嗤勒（ontazolast);苯甲亞醯胺醯胺類如 BIIL 284/260 ;及化合物如查菲勒卡（zafirlukast)、歐普勒卡 (ablukast)、蒙特勒卡（montelukast)、普蘭勒卡（pranlukast)、 O:\89\89351.DOC -56- 1288133 維勒卡（verlukast) (ΜΚ-679)、RG-12525、Ro-245913、艾拉勒卡（iralukast) (CGP 45715A)及 BAY x 7195。本發明又有關本發明化合物與PDE4抑制劑（包含等型 PDE4D之抑制劑）之組合。本發明又有關本發明化合物與抗組胺劑％受體拮抗劑之組合，該结抗劑包含塞替_ (cetirizine)、羅塔σ定（loratadine)、去甲羅塔σ定（desloratadine)、分索驗納唆（fexofenadine)、艾斯特味唾（astemizole)、查勒汀（azelastine)及氯苯比胺 (chlorpheniramine) 〇本發明又有關本發明化合物與胃保護劑H2受體拮抗劑之組合。

本發明又有關本發明化合物與A-及α2-腎上腺受體激動劑、血管收縮劑、交感神經劑之組合，該藥劑包含丙基己唆（propylhexedrine)、苯基麻黃驗（phenylephrine)、苯基丙醇胺、偽麻黃驗、鹽酸納吩唾淋（naphazoline hydrochloride)、鹽酸氧滅塔琳（oxy met azoline hydrochloride)、鹽酸四氫唾淋 (tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸氧洛滅塔淋（xylometazoline hydrochloride)及鹽酸乙基去甲麻黃鹼。本發明又有關本發明化合物與抗膽鹼劑之組合，該藥劑包含溴化艾普多比（ipratropium bromide);溴化替掩比 (tiotropiumbromide);溴化氧技比（oxitropium bromide);派尼濱（pirenzepine);及特蘭奇濱（telenzepine)。本發明又有關本發明化合物與A-t至/54-腎上腺受體激動劑之組合，該藥劑包含偏普特醇（metaproterenol)、異普特醇 O:\89\89351.DOC -57» 1288133 (isoproterenol)、異普蘭淋（isoprenaline)、歐補特醇（albuterol)、沙補特醇（salbutamol)、法莫特醇（formoterol)、沙滅特醇（salmeterol)、特補塔琳（terbutaline)、歐希普納琳 (orciprenaline)、甲烧磺酸必拢特醇（bitolterol mesylate)及比補特醇（pirbuterol);或甲基黃嘌呤包含茶鹼及胺茶鹼；色甘酸鈉或毒蕈鹼受體（Ml、M2及M3)拮抗劑。本發明又有關本發明化合物與類胰島素生長因子1型 (IGF-1)擬藥之組合。本發明又有關本發明化合物與具降低全身性副作用之經吸入之糖皮負激素之組合’该樂劑包含潑尼松（prednisone)、去氫潑尼松（prednisolone)、氟尼索賴（flunisoHk)、乙醯替催胺辛諾酮（triamcinolone acetonide)、二丙g吏倍羅美他松 (beclomethasone dipropionate)、佈達松尼（budesonide)、丙酸氟替松（fluticasone propionate)及咬喃甲酸莫美他松 (mometasone furoate) 〇本發明又有關本發明化合物與下列之組合：（a)胰蛋白酶抑制劑；（b)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（c)白三烯轉化酵素（ICE)抑制劑；（d) IMPDH抑制劑；（e)黏著分子抑制劑包含VLA-4拮抗劑；（f)組織蛋白酶；（g)MAP激酶抑制劑；（h) 葡萄糖-6磷酸酯脫氫酶製劑；（i)激肽-及b2-受體拮抗劑； (j)痛風治療劑如秋水仙驗；（k)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌 17令酉，⑴促尿酸排泄劑如竣本續胺、崎比腺（SUlfinpyraz〇ne) 及苯普馬酮（benzbromarone) ; (m)生長激素促分泌劑；（n)轉化生長因子（TGF/5) ; (〇)血小板衍生之生長因子（pDGF) ; (ρ) O:\89\89351.DOC •58- 1288133 纖維母細胞生長因子如驗性纖維母細胞生長因子 (bFGF) ; (q)粒細胞巨嗜細胞無性生殖刺激因子（GM-CSF); ⑴辣椒辣素乳霜；（s)速激肽NK1&NK3受體拮抗劑係選自 NKP-608C ; SB-233412 (塔莕特（talnetant));及 D-4418 所成之組群；及⑴彈性酶抑制劑係選自UT-77及ZD-0892所成之組群。本發明又有關本發明化合物與基質金屬蛋白酶（MMPs)之抑制劑之組合，該抑制劑亦即基質裂解素（stromelysins);膠原酶；及凝膠酶以及凝集酶；尤其是膠原酶-1 (MMP-1)、膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶-3 (MMP-13)、基質裂解素-1 (MMP-3)、基質裂解素-2 (MMP-10)及基質裂解素-3 (MMP-11)。本發明亦可用於與既有治療骨關節炎之治療劑組合使用。欲用於組合之適宜藥劑包含標準非類固醇消炎劑（後文稱 NS AID’S)如口比洛希坎（piroxi cam)、代羅紛納（diclofenac)、丙酸類如納普森（naproxen)、氟必普紛（flubiprofen)、吩諾普驗（fenoprofen)、酮普紛（ketoprofen)及艾普紛（ibuprofen)、齡酸醋類如甲滅酸（mefenamic acid)、4卜朵滅辛（indomethacin)、舒寧代（sulindac)、阿普S同（apazone)、峨唾酮類如苯基丁腙 (phenylbutazone);水楊酸酯如阿斯匹靈、C0X-2抑制劑如色雷可辛（celecoxib)、維代可辛（valdecoxib)、羅吩可辛 (rofecoxib)及艾拢可辛（etoricoxib)、止痛關節内治療劑如皮質甾類及透明質酸如海亞嘗（hyalgan)及辛維克（synvisc)。本發明亦可用於與抗癌劑組合使用，如内斯達汀 O:\89\89351.DOC -59- 1288133 (endostatin)及血管形成抑制劑或細胞毒性藥物如艾達黴素 (adriamycin)、道諾黴素（daunomycin)、順氯氨麵、依託塞 (etoposide)、紫杉醇、克癌易（taxotere)及法呢基轉移酶抑制劑、VegF抑制劑、C0X-2抑制劑及抗代謝藥物如胺甲喋呤抗贅瘤劑，尤其是抗有絲分裂藥物包含長春花生物鹼例如長春鹼及長春新鹼。本發明化合物亦可與抗病毒劑如威色特（Viracept)、AZT、艾希羅瓦（aciclovir)及法希羅瓦（famciclovir)及抗敗血症化合物如瓦蘭（Valant)組合使用。本發明化合物亦可與心臟灰管藥劑例如約通道阻斷劑、脂質降低劑如斯達汀（statins，膽固醇合成抑制劑）、芳氧芳酸類、/5 -阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑及血小板凝集抑制劑組合使用。本發明化合物亦可與CNS藥劑如抗抑鬱劑（如斯特淋 (sertraline))、抗帕金森氏症藥物（如代普呢（deprenyl)、L-多巴（dopa)、雷奎（Requip)、米拉配（Mirapex)、MAOB抑制劑如塞拉寧（selegine)及雷塞拉寧（rasagiline)、comP抑制劑如塔馬（Tasmar)、A_2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMD A 拮抗劑、煙鹼激動劑、多巴胺激動劑及神經元氧化氮合成酶）、及抗阿茲海默氏症藥物如多尼配奇（donepezil)、塔可 I (tacrine)、C0X-2抑制劑、丙托菲 π林（pr〇pent〇fylline)或美催楓莕特（metryfonate)組合使用。本务明化a物亦可與骨質疏鬆症藥劑如羅露希盼(r〇l〇xifene)、多羅希酚（droloxifene)、雷索發希酚（las〇f〇xifene)或發索脈 O:\89\89351.DOC -60- 1288133 (fosomax)及免疫抑制劑如FK-506、雷帕黴素（rapamycin)、環范子素（cyclosporine)、茶塞σ票呤（azathioprine)及胺甲蝶呤組合使用。【實施方式】式I化合物可依據下列反應圖及討論加以製備。除非另有說明，下列反應圖及討論中，R1製R7如前述定義。反應圖1

O:\89\89351.DOC -61 - 1288133

ο ο

XI

IX O:\89\89351. D〇c -62- 1288133 反應圖4

反應圖1代表式V化合物之製備。式VI化合物可自式I化合物藉由與式VII化合物在鹼存在下反應而製備，其中L為適宜離去基如氯、漠、碘、甲苯磺酸酯。適宜鹼包含（但不限於）二乙胺、聚合物擔持之BEMP、碳酸鉋、碳酸鉀及氫化鈉，其中以碳酸鉋較佳。前述反應可在〇。〇至1〇〇〇c之溫度範圍下，在極性溶劑包含（但不限於）二甲基亞颯、二曱基甲醯胺、等量二甲基亞碱與丙酮”戈等量二甲基甲醯胺盥丙 s同存在下，通常進行2小時至72小時，其中較佳條件為二甲基亞颯在周圍溫度下進行18小時。 O:\89\89351.DOC -63- 1288133 式v化合物亦可自式I化合物藉由與式VIII之適當經取代之環氧化物在無溶劑或在極性溶劑包含（但不限於）二甲基甲酸胺、二甲基亞颯及四氫呋喃存在下反應而製備。前述反應可在0°c至i〇〇°c之溫度範圍下進行2小時至72小時，其中較佳條件為二甲基亞颯在6〇°c進行24小時。反應圖2代表式v化合物之製備。式v化合物可自式IX化合物藉與式XIV化合物HzN-R1，在偶合試劑如1_[3_(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳二醯亞胺（EDCI)、二環己基碳二醯亞胺 (DCC)、1，1 ’幾基二喃唾（CDI)及驗如二甲胺基σ比唆（DMAp)或三乙胺在非質子溶劑如二甲基亞砜存在下反應而製備，較好為1-[3_(二甲胺基）丙基]_3_乙基碳二醯亞胺及二甲胺基吡啶在二甲基甲醯胺中反應。前述反應可在22°C至60°C之度度範圍下進行1小時至2〇小時，較佳為22艺進行丨8小時。式V化合物亦可自式χ化合物藉與式χιν化合物在鹼包含 (但不限於）二甲胺基吡啶（DMAP)、三乙胺、氫氧化鈉水溶液或氳氧化鉀水溶液存在下，在非質子性溶劑如二氯甲烷乙®文乙酯、二氯乙烷、二甲基甲醯胺或二甲基亞颯中，較好在氫氧化鈉水溶液及二氯乙烷中反應而製備。前述反應可在22°C至60。(：之溫度範圍下進行丨小時至24小時，較佳為在周圍度進行3小時。式χ化合物可自式Ιχ化合物藉與可產生醯氣之試劑如亞硫醯氯或草醯氯存在下，在極性非質子溶劑如乙酸乙_、二氯甲院或二氯乙財，在饥至 60 C之服度反應1小時至24小時而製備，較好與草醯氯在二氯甲烧中在周圍溫度進行丨6小時。

O:\89\89351.DOC -64- 1288133 反應圖3代表式Ιχ化合物之製備，其可藉反應圖2所述方法轉化成式V化合物。式ιχ化合物可自式χι化合物使用去羧基化條件，較好在氫硫基乙酸在含鹼如氫氧化鈉之水中，在22 C至16〇°C之溫度反應1小時至24小時而製備，較好在100 C進行18小時。反應圖4代表式幻„及幻化合物之製備，式幻化合物可藉反應圖3所述之方法轉化成式IX化合物。式XI化合物可自式XI„化合物（其中R8為適宜烷基 (CrC2))藉與酸如50%硫酸在6(rc至12〇t之溫度一般反應 30分鐘至6小時而製備，較好在120°c進行2小時。式xni化合物（其中R8為適宜烷基（Ci_C2))可自衍生自式 XII化。物之豐氮鏆中間物而製備。該疊氮鏘中間物係藉式 ΧΠ化合物與酸如鹽酸及/或冰醋酸反應，接著以亞硝酸鈉在 /合诏如水中在〇 c至25°C之溫度處理而製備，且該反應一般進行3 0刀鐘至約2小時，較好在1 〇 t進行3 〇分鐘。式χΗ化合物係藉上述疊氮鏘中間物與式χνπ化合物： R 〇(c=〇)n(c=o)ch2(c=o)n(c=o)or8在鹼性條件下反應而製備。該反應典型上以乙酸鈉作為鹼在至l2(rc之溫度’較好在10°c進行，接著溫至1201進行，且該反應一般進行1小時至24小時，較好4小時（Carrool，R.D.;等人；醫藥化學期刊，1983, 26, 96-100)。本發明化合物用於上述各種疾病之活性可依據一或多種下列分析法測定。經試驗之本發明所有化合物在下述體外分析中具有小於10// Μ之lc5〇。

O:\89\89351.DOC -65- 1288133 較好，本發明化合物在下述之體外分析中具有小於100 nM之IC5G，更好小於50 nM且最好小於10 nM。又更好，本發明化合物之IC5〇在O.OlnM-lOOnM之範圍，更好在0.05 nM - 50 nM，且最好在 0_ 10 nM - 10 nM。藥理分析某種化合物如苯甲醯基苯甲醯基腺甞三磷酸酯（bbATP) 已知可拮抗P2X7受體，在血漿膜中形成孔洞（藥物發展研究 (1996)，37(3)，第126頁）。結果，當該受體使用bbATP在溴化乙0定鑕（ethidium bromide)(—種螢光劑DNA探針）存在下活化時，觀察到細胞内DNA-結合之溴化乙啶鑕之螢光增加。或者，該丙啶鐳染料YOPRO-1可替代溴化乙啶鏘以偵測染料吸收。螢光增加可作為P2X7受體活化之指標且因此可定量化合物對P2X7受體之效果。此方式中，本發明化合物可試驗對P2X7受體之拮抗活性。96-洞平底微滴定盤填入250微升之包括200微升含 10_4Μ溴化乙啶鑕之THP-1細胞懸浮液（2·5χ106個細胞/毫升，更好如文獻中所述般以LPS及TNF之組合預刺激以促進受體表現）、25微升之含10_5M bbATP之高鉀低鈉緩衝溶液 (10mM Hepes、150 mM KC1、5 mM D-葡萄糖及 1.0% FBS，pH 7·5)及25微升之含3xl0_5M試驗化合物（更好5χ1(Τ4Μ，更好 1χ10_4Μ，更好1χ10_3Μ)之高鉀緩衝溶液之試驗溶液。該盤以塑膠片覆蓋並在37 °C培育1小時。該盤接著於 Perkin-Elmer螢光盤讀取機（激發520 nm，放射595 nm，狹縫寬度：Ex 15 nm，Em 20 nm)上讀取。就比較目的而言， O:\89\89351.DOC -66- 1288133 ☆(種P2X?文體激動劑）及吡哆醛5_磷酸酯（一種P2X7 一抗J )可刀別用於試驗中作為對照組。由所獲得之讀可對各4驗化合物計算“^❹值，該值可為使⑽人^^激動劑活性降低5G%所需之試驗化合物濃度之負對數值。颂似方法中，本發明化合物可在P2X7受體上使用細胞素 /3作為資料解析而試驗拮抗活性。在肝素存在下自健康自願者收集之血液使用得自〇职麵Tedmic以加， PA)二淋巴細胞分離介料以劃分。收集含帶狀單核細胞之所知梯度之區域，以10毫升保養介質（RpMi fbs， 25 mM Hepes，pH 7.2, 1%青黴素/鏈黴素）稀釋，並藉離心收本細胞。所得細胞粒片懸浮於1〇毫升保養介質中並進行細胞計數。平均實驗中，將2χ1〇5單核細胞接種入洞盤之各洞中，總體積為〇 · 1毫升。使單細胞黏附2小時，隨後丟棄上澄液且黏附之細胞清洗2次接著於保養介質中在37°C及 5% C〇2環境中培育隔夜。培養之單細胞以10奈克/毫升LPS (大腸桿菌表型 055:B5 ; Sigma化學公司，聖路易，M〇)活化。2小時培育後，移除活化介質，細胞以〇·1毫升鏤洗介質（Chase Medium)(RPMI 1640, 1% FBS5 20 mM Hepes, 5 mM NaHC035 pH 6.9)清洗2次，接著添加〇·ΐ毫升含試驗化合物之鏤洗介質且該盤培育30分鐘；各試驗藥劑濃度可以三次重複評估。接著培育ΑΤΡ (自100 mM原料溶液，ΡΗ 7)以達到2 mM 之終濃度且盤在37〇C又培育3小時。收集介質並藉離心澄清化，且藉ELISA (R&D系統；明尼波理，MN)測定其IL-1 /3 O:\89\8935l.DOC -67- 1288133 含量。本發明化合物之組合物可依習知方式使用一或多種醫藥 σ接又1±載體5周配。因此，本發明之活性化合物可調配成供口服、頰内、鼻内、非經腸道（如靜脈内、肌肉内或皮下）、局邛或直：投藥形式，或呈適於藉吸入或吹入投藥。 —、、二口投藥而言，該醫藥組合物可呈例如藉習知方式以醫藥可接又f生賦型劑製備之錠劑或膠冑，該賦型劑如黏合劑 (如膠化之玉米殿粉、聚乙烯吼σ各唆_或經基丙基f基截、’隹素）’真充劑（如乳糖、微晶纖維素或鱗酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎮、滑石或石夕石);崩解劑(如馬鈴箸澱粉酉文鈉）’或濕/間劑（如月桂基硫酸鈉）。該錠劑可藉本技藝已头方法衣。口服投藥之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸夺液，或其可作成乾燥產物在使用前以水或其他適宜劑製備’如懸浮劑（如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氯化可食性脂肪）；乳化劑（如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性載劑（如杏仁油、油性酯或乙醇）；及保存劑（如對-羥基笨甲酸甲基或丙s旨或抗壞血酸）。就頰内投藥而言，該組合物可呈以習知方式調配之錠劑或扁藥劑。式I化合物亦可藉本技藝已知方法調配為持續輸送。此調配物實例可見於美國專利號3,538,214，4,〇6〇,598, 4，173,626, 3，119,742 及 3,492,397，其併入本文供參考。，本發明活性化合物可調配成藉注射之非經腸道投藥，包 O:\89\89351.DOC -68- 1288133 含使用習知套管化技術H主。注射調配物可呈單位劑型如呈安親或多劑量容器，並添加保存劑。該組合物可呈於油性或水性載劑中之懸浮液、溶液或乳液態，且可含調配劑如懸浮劑、安㈣及7或分散劑。或者，該活性成分可為粉末態在使用前以適宜載劑如殺菌無熱原之水復原。本發明活性化合物亦可_ w周配成直腸組合物如栓劑或滯留性灌腸劑，如含習知栓劑其添白夭fed基劑如可可奶油或其他甘油酯。就鼻内投藥或藉吸入投孳而‘丄μ ?又梁而S，本發明之活性化合物習呈；谷液悲、乾粉調配物或懸淫入心子/夜怨自泵喷霧容器輸送，該容器係由病患押出或泵出投藥或作為氣溶膠噴霧態自加壓容器或喷霧器藉使用適宜推進劑如二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷、七盡 ^ 7 亂烷頌、二氧化碳或其他適宜氣體押出。在加壓氣溶膠之愔、、 ^ ^ 、，您h况下，劑夏早位可藉提供閥輸廷計量之量予以決定。該加壓容器或喷霧器可含活性化合物之溶液或懸浮液1於吹人之膠囊及匣（由例如明膠所製付）可㉝配成3本發明化合物與適宜粉末基劑如乳糖或殿粉之粉末混合物。用於口服、非經腸道或頻内投藥對成人治療上述病況（發炎）之本發明活化合物之建議劑量為每單位劑4gi至細毫克活性成为，其可例如每曰投藥1至4次。式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽及溶劑化物可就此本身使用但-般以醫藥組合物形式投藥，其中式⑴化合物/越/ 溶劑化物（活&成分）與醫藥可接受性佐劑、稀釋劑或載體^ 合使用。視投藥模式而定，該醫藥組合物較好包括〇.〇5至

O:\89\89351.DOC -69- 1288133 99%w (重量百分比），更好0.10至70%w活性成分，及1至 99.95%w，更好3〇至99 9〇%w之醫藥可接受性佐劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比係以組合物總重計。對平均成人治療上述病況之氣溶膠調配物較好安排成使知各次計量劑量或”吹氣，，氣溶膠含2〇微克至1〇〇〇微克本發明化合物。氣溶膠之總日劑量將在1 〇〇微克至丨〇毫克之間。母曰可投藥數次’例如2、3、4或8次，每次1、2或3劑量。對平均成人治療上述病況（如成人呼吸窘迫徵候群）之氣洛膠調配物較好安排成使得各次計量劑量或”吹氣，，氣溶膠含約1微克至1〇〇〇微克本發明化合物。氣溶膠之總日劑量將在1〇〇微克至10毫克之間。每日可投藥數次，例如2、3、4 或8次，每次1、2或3劑量。對平均成人治療上述病況（如成人呼吸窘迫徵候群）之氣溶膠調配物較好安排成使得各次計量劑量或”吹氣”氣溶膠 S、、々20微克至1 〇⑼微克本發明化合物。氣溶膠之總日劑量將在100微克至1〇毫克之MX?受體抑制劑之間。每日可投藥數—人，例如2、3、4或8次，每次1、2或3劑量。本發明又包含式I化合物之前藥之醫藥組合物及治療或預防方法，包括投予式1化合物之前藥。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧酸基之式〗化合物可轉化成前藥。前藥包含其中胺基酸殘基或兩個或多個（如兩、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由肽鍵共價鍵結至式I化合物之游離胺基、羥基或羧酸基之化合物。該胺基酸殘基包含20個天然胺基酸（一般由三個字母符號表示）且亦包含4_羥基脯胺酸、羥基離

O:\89\89351.DOC -70- 1288133 胺酸、代莫辛（demosine)、異代莫辛（isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、/3 -丙胺酸、7 -胺基丁酸、瓜胺酸、高半光胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸颯。前藥亦包含其中碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺及烷基酯經由羰基羰前藥側鏈共價鍵結至上述式I取代基之化合物。下列實例說明本發明化合物之製備。熔點未經校正。NMR 數據以每百萬份數計（d)且參考自樣品溶劑（氘化氯仿，除非另有說明）之氘化鎖住訊號。質譜數據使用配備有Gilson梯度高性能液體層析儀之Micromass ZMD APCI質譜儀測定。下列溶劑及梯度用於該分析。溶劑A ; 98%水/2%乙腈 /0.01%甲酸，及溶劑B ;含0.005%甲酸之乙腈。典型上，梯度進行約4分鐘，以95%溶劑A起始並以100%溶劑B結束。主要溶離成分之質譜以正或負離子模式掃描分子量自165 AMU至1100 AMU之範圍獲得。在室溫使用鈉D線（589nm) 測量特定旋光度。利用市售試劑而不進一步純化。THF代表四氫呋喃。DMF代表N，N-二曱基甲醯胺。層析代表使用 32-63 mmί夕膠進行之管柱層析並在氮氣壓條件下執行（快速層析）。室溫或周圍溫度代表20-25°C。所有非水性反應係在氮氣中進行較方便且使產率達最大。減壓濃縮意指使用旋轉蒸發。熟知本技藝者將了解有些例中，製備期間可能需要保護基。作成標的分子後，保護基可藉本技藝已知方法移除，如述於Greene及Wuts，n有機合成保護基”（第3版，John Wiley & Sons，1999) 〇 O:\89\89351.DOC -71 - 1288133 實例1 5-(4-胺基甲醯基甲基-3,5-二氧/f戈-4,^^^氫_3Η-「ι,2·4Ί ’-2-基）_Ν_(1-經基庚基基-苯甲醯胺

(A) 5-胺基-2-甲基-苯甲酸鹽酸鹽 5-硝基-2-甲基_苯甲酸（17.1克，94.4毫莫耳）及1〇% pd/c (500毫克）於EtOH (500毫升）之漿料在周圍溫度下於4〇 psi Ha中搖晃4小時。添加HC1且溶液經矽藻土墊過濾。渡液真空濃縮獲得標題化合物（17.2克）。 (B) 2-(3-魏基-4-甲基·苯基）-3,5-二氧代_2,3,4,5_四氫 -[1，2,4]三啡-6_甲酸於5-胺基-2-甲基-苯甲酸鹽酸鹽（ΐ5·2克，81.2毫莫耳）之乙酸（300毫升）中添加濃HC1(2；L0毫升）。所得漿液在周圍溫度攪拌30分鐘。反應接著冷卻至1(rc，且滴加亞硝酸鈉（61? 克’ 89.4毫莫耳）之水（15毫升）溶液。添加乙酸鈉（14.7克， O:\89\89351.DOC -72- 1288133 9.0毫莫耳）及（3·乙氧基幾基胺基_3_氧代基_丙醯基）_胺基 f 6 Sg (/. Chem. Soc. Perkins Trans. Iy 1991, 2317)(22.0 克，89.4毫莫耳）後，反應在1〇。〇攪拌3〇分鐘。反應在⑺它靜置20分鐘，接著溫至室溫並授拌i小時。接著添加乙酸納 (6·7克，81·2*莫耳）且反應回流14小時。添加5〇% H2S〇4 水溶液（88.0毫升）且反應回流2小時。反應冷卻接著添加水 (50宅升）。過濾所得褐色沉澱物，以水洗滌並乾燥獲得標題化合物（17.8克）。 (C) 5-(3,5_ 一氧代-4,5-二氫-311-[1，2,4]三_-2-基）-2-甲基 -苯甲酸 2-(3_ 羧基 _4_ 甲基-苯基）-3,5·二氧代·2,3,4,5-四氫-[1，2,4] 三畊-6-甲酸（110克）添加至含2.4當量之氫氧化鈉及ι·ι當量氫硫基乙酸之8倍體積水中。反應混合物加熱至回流 (100-105°C )約18小時，此時反應藉HPLC追蹤已完成。添加 30%氫氧化鈉及甲苯且所得混合物予以攪拌。注意出現大的介面。添加更多水、甲苯及些許乙酸乙酯。使介面最小化。分離水層並以2N HC1處理。在pH 2之後，沉澱出固體且漿液冷卻至<l〇°C。以緩慢過濾濾除固體且於真空烘箱中乾燥獲得69克標題化合物。 (D) 5-(3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η·[1，2,4]三畔-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺 5-(3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2_甲基-苯甲酸（5.0克，20.2毫莫耳）、1_胺基曱基-環庚醇HC1 (5.4克’ 30.3毫莫耳）；£001(5.8克）及〇1^八？（7.4克’60.6毫莫耳） -73-

O:\89\89351.DOC 1288133 之DMF (67.3毫升）漿液在周圍溫度攪拌14小時。反應接著倒入IN HC1 (50毫升）中並以水（15倍）稀釋。水層以 CH2C12(3x)萃取。合併有機層，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並真空濃縮，獲得褐色固體。粗產物自CH2C12再結晶，獲得灰白色固體之標題化合物（3丨克）。 (E) 5-(4-胺基甲醯基甲基_3,5_二氧代_4,5-二氫_3H-[1，2，引二呼-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2 -甲基-苯甲醯胺 5-(3,5-二氧代 _4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）羥基 -環庚基甲基）-2_甲基-苯甲醯胺（2〇〇·〇毫克，〇·537毫莫耳）及Cs2C03 (290.3毫克，0.891毫莫耳）之漿液在DMSO (1.79 毫升，0·3Μ)中在周圍溫度攪拌15分鐘。添加溴乙醯胺 (74.1毫克’ 〇·537毫莫耳）且反應在周圍溫度攪拌14小時。反應以水（15-倍）稀釋且水層以CHbChGx)萃取。有機層以硫酸鈉脫水並真空濃縮獲得褐色油。粗產物自IpE/Et2〇/CH2Cl2 中分散獲得褐色固體之標題化合物（1〇5毫克）。LCMS(m/z) 430.5 M+1。下表1所確認之實例2-43化合物可依據實例1之方法製備。 O:\89\89351.DOC -74- 1288133 表1 實例結構名稱數據 LCMS m/z 2 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5 -二氮 -3H_[1，2,4]三畊-2-基） -2 -氣-N - [ 2 - (2 ·氣-苯基）乙基]苯甲酿胺 462.1 3 w^5 2-氯-N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-5-[4-(2-甲氧基-乙基）-3,5_二氧代-4，5-二氫-3H-[1， 2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 463.2 4 Cl 0 5-[4-(2 -胺基曱驢基_ 乙基）-3,5-二氧代-4， 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）乙基]-苯甲醯胺 476.3 5 h〇^A 々N 2-氣-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-控基-乙基）-3,5-二氧代 -4，5-二氫-3H_[1，2,4] 三畊-2_基]-苯甲醯胺 449.4 6 HO八〆人 oV^ 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5_[4-(3 -毯基-丙基）-3,5-二氧代 -4，5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2-基]-苯甲醯胺 463.6 O:\89\89351.DOC -75 - 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 7 Η2ΝΥ^Λ 0 W Cl 0 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5 -二鼠 -3H_[1，2,4]三畊-2-基） -2 -氯-Ν-(1-^ι基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 450.9 8 Ά α ο 2-氯-N-(l-羥基環庚基甲基）-5-[4-(2 -經基_ 乙基）-3,5-二氧代-4, 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 437.9 9 Cl 0 2 -氯基-¾ 庚基甲基）-5-[4-(2-甲氧基-乙基）-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2_基]-苯甲醯胺 451.7 10 o^VN Cl 0 2-氯-5-[4-(2-二甲胺基-乙基）-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2_基]-N-(l-羥基 -環庚基甲基）-苯甲醯胺 464.5 11 ,0 Nc^r\ 〇ΛΓ Cl 〇 2-氯-5-(4-氰基甲基 -3,5-二乳代-4,5 -二鼠 -3H-[1，2,4]三口井-2-基）基-¾庚基甲基）-苯甲醯胺 432.3 O:\89\89351.DOC -76- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 12 〇 ΟΥ Cl 0 2 -氣基-¾ 庚基甲基）-5-[4-(3-羥基-丙基）-3,5-二氧代-4, 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 451.4 13 〇Y Cl 0 5-[4_(2-胺基-乙基）-3, 5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基] -2 -氯基-¾ 庚基甲基）-苯甲醯胺 436.5 14 。呀 φγ如 Cl 0 2 -氯基-環庚基甲基）-5-(4-¾氧乙基曱基-3,5-二氧代-4， 5-二氫-3H-[1,2,4]三呼-2 -基）-苯甲酸胺 449.5 15 Cl o 5-[4-(2-乙驢基胺基_ 乙基）-3,5-二氧代-4， 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]_2-氯-N-(l_ 羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 478.4 16 nil Cl o k 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基 -丙基）-3,5-二氧代-4， 5-二氫 _3H-[1，2,4]三 11井-2 -基]-N - (1 -經基- 環庚基甲基）-苯甲醯胺 467.4 O:\89\89351.DOC -77- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 17 。丫 Cl 〇 2 -氯- 5- (3,5·二氧代-4_ 苯乙基-4,5-二氫_3H-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 497.5 18 οςό Cl 0 5-(4-节基-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4] 二 17井-2-基）-2-氣-N_ (1-經基-環庚基甲基）_ 苯甲醯胺 483.5 19 NC—χΛ 〇VN WX) Cl 〇 2-氯-5-[4_(2-亂基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 446.5 20 076 Cl 0 2-氯-5-(3,5-二氧代-4_ ^比。定-2 -基甲基_ 4，5 -二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l -經基-¾庚基甲基）-苯甲醯胺 484.4 21 076 Cl 0 2-氯-5-(3,5-二氧代-4_ °比σ定-3 -基甲基-4，5 -二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l -經基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 484.5 22 Νχ^_ 人N Φυ〇〇 Cl 0 2-氯-5-(3,5-二氧代-4-°比σ定-4 -基甲基-4，5 -二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基）-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 484.5

O:\89\89351.DOC -78- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 23 Cl ο 5-[4-(2-胺基甲醯基-乙基）-3，5-二氧代-4,5-二氫 _3H-[1，2,4]三畊 -2-基]-2-氯-N-(l -罗里基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 474.5 24 ηο^Λ 〇VN CH3 o N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2_經基-乙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三畊-2-基]-2-甲基-苯甲醯胺 417.5 25 5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啼-2-基]基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺 447.3 26 h2n^^n^ 〇^χΝ W^O CH3 0 5-[4-(2-胺基甲醯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5_ 二氫-3H-[1，2,4]三畊 -2 -基]-N _ (1 -經基-5哀庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺 444.6 27 〇Y ΦνΧ) Cl 〇 5-[4-(3-胺基-丙基）-3， 5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基] -2 -氣基-ί哀庚基甲基）-苯甲醯胺 450.4 一 O:\89\89351.DOC -79- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 28 C! 〇 2-氯-5-[4-(2,3-二羥基 -丙基）-3,5-二氧代-4, 5-二氫-3Η-[1，2,4]三呼-2 -基]-Ν - (1 -輕基- 環庚基甲基）-苯甲醯胺 467.4 29 ^VX>N (2-{4-氯-3-[2-(2-氣-丙基）-乙基胺基甲醯基]-苯基}-3,5-二氧代 -2,5-二氫-3Η-[1，2,4] 三啼-4-基）-乙酸第三丁酯 519.7 30 〇 <ν° Cl ο 2 -氣- 5- [4-(2,3 -二經基 -丙基）-3,5-二氧代-4， 5-二氫 _3Η_[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基- 環庚基甲基）-苯甲醯胺 467.6 31 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2-氯-N-(l-經基_ 環庚基甲基）-苯曱醯胺 459.3 32 N-金剛烷-1-基甲基 -5-(4-胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2 -氣-苯甲酿胺 473.0 O:\89\89351.DOC -80- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 33 「㈣ /^= Ν-Νγ〇 0 0 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5·二氮 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2-氯-N-(4,4-二氟 -1 -苯基-¾己基甲基）_ 苯甲醯胺 532.3 34 νΎ ο VT^ 0 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5 -二氮 -3H-[1，2,4]三啡-2-基）-2-氣-N-(l-對-曱苯基-環己基甲基）-苯甲醯胺 510.4 35 Cl 0 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5 -二氮 -3H-[1，2,4]三畊-2-基）-2-氣-N_(l -經基_ 環己基甲基）-苯甲醯胺 436.5 36 ηο->Λ 〇人 rsTN II H〇 2-氯-N-(l-羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊 -2 -基]-苯甲酿胺 423.5 37 〇<s^N H〇^y 〇 2-氯-N-(l-羥基-3,3-二甲基-¾己基曱基）_ 5-[4_(2-經基-乙基）-3， 5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 451.5 O:\89\89351.DOC -81 - 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 38 ηο-^νΛ α ο Η 2-氯-N-(l-羥基-環辛基甲基）-5-[4-(2-經基_ 乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三畊 -2-基]-苯甲醯胺 451.5 39 Cl 0 2_ 氯- 5_[4-(2,3 -二控基 -丙基）-3,5-二氧代-4, 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基- 環己基甲基）-苯甲醯胺 453.5 40 ch3 o 5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]基-¾庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺 447.6 41 WX0 n 〇<3 〇 5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(1-羥基-環庚基甲基）_2_甲基-苯甲醯胺 447.6 42 ^aj? 5-(4-胺基甲醯基甲基 -3,5-二氧代-4,5 -二氮 -3H-[1，2,4]三畊-2-基） -2 -氣基-ί展辛基甲基）-苯甲醯胺 462.4 (M-1) O:\89\89351.DOC -82- 1288133 〇

實例結構名稱數據 LCMS m/z 43 Oc^ 2 -氯基-¾ 庚基甲基）-5-[4-(2-|^i 基_ 乙基）-3,5-二氧代-4, 5-二氫-3H-[1，2,4]三哨 - 2 -基]-苯甲驢胺 437.3 44 ηο—Λ ^ 人，Ο C1 0 5_[4-(3 -胺基-2-經基_ 丙基）-3,5-二氧代-4， 5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-2-氯-N-(l- 羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 448.5 實例45 2-氣-N-「2_(2-氯·苯基V乙基甲基胺基曱醯基曱基 -3,5-二氣代-4,5-二氫-3H-「1,2,41三畊-2-基茉曱醯胺 (A) (2-{4-氯-3-[2·(2_氯-苯基）-乙基胺基甲醯基]-苯基卜3,5-二氧代-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基）-乙酸實例34 (358毫克，0.69毫莫耳）及TFA(1毫升）之溶液在周圍溫度攪拌18小時。真空移除溶劑及使用CH2C12(3x)共沸蒸 O:\89\89351.DOC -83- 1288133 除過量TFA。粗製之淡棕色固體以己烷分散獲得標題化合物 (295毫克）。 (B) 2_氯-N_[2_(2-氯-苯基）-乙基]-5-(4-甲基胺基曱醯基甲基-3,5-二氧代_4,5-二氫三畊-2_基）_苯曱醯胺 (2-{4-氯-3_〇(2-氯_苯基）_乙基胺基甲醯基]-苯基}_3,5· 一氧代_2,5_二氫-3H_[l，2,4]三畊_4_基）-乙酸（71.4毫克， 0.154毫莫耳）、甲胺Ηα(15·6毫克，〇·231毫莫耳）、edCI(44 4 毫克’ 〇·231毫莫耳）及〇ΜΑΡ(75·5毫克，0.616毫莫耳）之 DMF(1.0^升）漿液在周圍溫度授拌2〇小時。反應以in JJC1 稀釋並攪拌5小時。粗產物過濾並以己烧分散獲得標題化合物（20毫克）。LCMS(m/z) 476.1 M+1。下表2所確認之實例46-60化合物可依據實例45之方法製備。表2 實例結構名稱 46

2 -氣-N-(l _經基-環庚基甲基）-5-(4-甲基胺基甲醯基甲基-3,5_二氧代 _4,5_ 二氫 _3h、 [1，2,4]三啡-2-基）_笨甲醯胺數據 ILCMS m/z 464.8

47 490.1 2-氯 _N-[2_(2-氯-笨基）-乙基]-5-(4-二甲基胺基甲酸基甲其^ -3,5-二氧代 _4,5-二 1 -3H-[1，2,4]三呼基）-苯甲醯胺 O:\89\89351.DOC -84- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 48 °rxS 2-氣-Ν-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-5-[4-(2-嗎 p林-4 ·基-2 -氧代-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 523.3 49 \°x^ 2-氯-Ν-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5_[3,5-二氧代-4-(2-氧代-2-吡咯咬-1 -基-乙基）-4，5 -二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 516.3 50 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2-甲基胺基甲醯基-乙基）-3，5·二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊 -2 -基]-苯甲酿胺 490.9 51 ^V-t5 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2-二曱基胺基甲醯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 504.5 52 Η〇Χ々 ^^6 2-氣-N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-5-[3,5-二氧代-4-(2-氧代-2-哌畊 -1 -基-乙基）-4，5 -二鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基] -苯甲醯胺 531.5 O:\89\89351.DOC -85- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 53 0々 C1 〇 2 -氣-5-(4-二甲基胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-Π， 2,4]三畊-2-基）-Ν·(1- 羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 478.8 54 Cl 0 2 -氯-5-(4-乙基胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4] 三畊-2_基）-N-(l-羥基 -環庚基甲基）-苯甲醯胺 478.8 55 °χώ Cl 0 2-氯-5-[3,5-二氧代 -4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基）-4,5-二氫-3H -[1，2,4]三畊-2-基]_N-(1-經基·環庚基甲基）-苯甲醯胺 518.8 56 °rx5 φγ〇〇 Cl 0 2 -氯-N-(l-經基-ί哀庚基甲基）-5-[4-(2-嗎啉 -4-基-2-氧代-乙基）-3， 5-二氧代-4,5-二氮 _3Η-[1，2,4]三畊-2-基] -苯甲醯胺 520.8 57 , Cl 0 2-氣-N-(l -經基-¾庚基甲基）-5-[4-(異丙基胺基甲醯基-甲基）-3, 5-二氧代-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基] -苯甲醯胺 492.8 O:\89\8935l.DOC -86- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 58 αη5 a ο 2-氯-5·[3,5-二氧代 -4-(2-氧代-2-吡咯啶 -1 -基-乙基）-4,5 -二氣 -3H-[1，2,4]三畊-2-基] -N-( 1-經基-¾庚基甲基）-苯甲醯胺 504.4 59 ^ny^A Cl 0 2-氯-5-{4-[(環丙基甲基-胺基甲醯基）-甲基]-3,5-二氧代-4,5 -二氫·3Η-[1，2,4]三畊-2- 基基-¾ 庚基甲基）-苯甲醯胺 504.4 60 ch3 0 5-(4-二甲基胺基甲醯基曱基-3,5-二氧代-4， 5-二氫-3H-[1，2,4]三口井-2 -基）-N - (1 -經基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺 458.5 實例61 2-氮-Ν-Π-羥基-環庚基曱基V5-「4-(2-羥基-3-曱氣基-丙基二氣代_4,5_二氫-3H-「1，2,4~|三畊-2-基1-茉曱醯胺

O:\89\89351.DOC -87- 1288133 A) 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5_[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代_4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 5-(3,5-二氧代 _4,5_二氫-3H-[1，2,4]三啡-2-基）-N-(l-羥基 -環庚基甲基）-2-甲基-笨甲醯胺（1.77克，4_5毫莫耳）及 (RM-)·甘胺酸甲酯（2.5毫升，27.8毫莫耳）之DMF(4.5毫升）在60°C加熱18小時。反應予以冷卻，以IN HC1稀釋並以萃取。合併有機層，以飽和碳酸氫納洗條，以硫酸鈉及活性碳乾燥，過濾及真空濃縮。粗產物藉矽膠快速層析（以EtOAc溶離）純化，接著自乙酸乙酯/己烷再結晶，獲得標題化合物（1_62克）。LCMS(m/z) 479.5 M-1。下表3所確認之實例62-99化合物可依據實例61之方法製備0 表3 實例結構名稱數據 LCMS m/z 62 ch3o^N^n^n Cl 0 2 -氣-N-(l -經基·環庚基曱基）-5-[4·(2-羥基 -3-曱氧基-丙基）-3,5-二氧代 _4,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三啩-2-基]-苯甲醯胺 481.5 63 〇 α o 2 -氣-5-[4_(2,3-二經基 -2-曱基-丙基）-3,5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-N-(l- 羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 481.6 O:\89\89351.DOC -88- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 64 ηο\λ 人Ν φγ' Cl 0 0 )Η 2 -氯-Ν-(1-經基-¾庚基甲基）-5-[4-(2 -經基 -2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H- [1， 2,4]三啩-2-基]-苯甲醯胺 465.5 65 ο人ν’ν Cl ο 0 ΟΗ 2 -氣基-ί哀己基甲基）-5-[4-(2-經基 -2 -甲基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3Η- [1， 2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 451.5 66 ηο\λ ί ι ο, 0 Η 2 -氣-N_(l-經基-ί哀辛基甲基）-5-[4_(2-經基 -2 -甲基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-Π， 2,4]三畊-2-基]•苯甲醯胺 479.4 67 队〇-ν〇Η0 6^ν^Ν φγΜ〇 α δ ΟΗ 2 -氯基-ί哀辛基甲基）-5-[4-(2-經基 -3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫 -3Η_[1，2,4]三畊-2-基] -苯甲醯胺 495.6 68 ΦγΝ^〇 α ο 2 -氯基·環庚基甲基）-5-[4-(2-^基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氩 ·3Η·[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 479.4 (M-1)

O:\89\89351.DOC -89- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 69 Cl 0 2-氯-N-(l-羥基-環己基甲基）-5-[4-(2-羥基 -3-甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三啡-2-基]-苯甲醯胺 467.5 70 Cl ο ^~’ 2-氯-N-(l-羥基-環辛基甲基）-5-[4-(2-說基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3H_ [1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 495.6 71 h3c.〇^v^ I Cl 0 2-氯-Ν-(1·羥基-環戊基甲基）-5-[4-(2-沒基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 453.5 72 ^ n Φτ: Cl 〇 2-氯-N_(l_羥基·環戊基甲基）-5-[4-(2-經基 -2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 437.4 73 2 -氣基-壞戍基曱基）-5-[4-(2-羥基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]苯曱Si胺 453.5 O:\89\89351.DOC -90- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 74 Cl 0 2 -氯-Ν-(1-^ι 基-¾ 丁基甲基）-5-[4-(2-羥基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]苯甲醯胺 439.5 75 Ci 0 Ρ， <〇Η 2-氯-N-(l-羥基-環丁基甲基）-5-[4-(2-經基 -2 -甲基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 423.3 76 '丫Λ oiV^n’ φγ^ Cl ο 2-氯-N-(l-羥基-環戊基甲基)-5-[4-(2-經基 -3 -甲氧基-丙基）-3，5 _ 二氧代-4,5-二氫-3比 [1，2,4]二 p井-2 -基]-苯甲醯胺 453.5 77 '丫Λ OH Λ Κι ___ 0久Ν〆 α 〇 2-氣-5-[4-(2-經基-3·* 甲氧基-丙基）-3,5 -二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(1-經基甲基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 495.4 78 ηοΜ 入，ν r α ο 0 0 2-氯-Ν-(1-羥基甲基-環庚基甲基）-5-[4-(2-經基-2-曱基-丙基）-3， 5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基] -甲醯胺 479.4

O:\89\89351.DOC -91 - 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 79 2 -氯·Ν-(1-^基_壞庚基甲基）-5-[4-(2_經基 •2-苯基-乙基）_3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 513.4 80 2 -氯-Ν-( 1 -無基-壤庚基甲基）-5-[4-(2-經基 -2-苯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 513.3 81 Φυ^Ο Cl 0 2-氯_5-[4-(3-乙氧基 -2 -經基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-N-(l- 羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 495.4 82 Cl 0 2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-經基 -3 -異丙氧基-丙基）-3， 5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基] -苯甲醯胺 509.4 83 5-[4-(3-第三丁氧基 -2 -經基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2，4 ]二命-2 -基]-2 -氣 -N-(l-羥基-環庚基甲基）_苯甲醯胺 523.4 O:\89\89351.DOC -92- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 84 2-氯-Ν-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -控基-3-甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 494.4 85 ί ϊ H0 2-氣-5-[3,5-二氧代 -4-(3,3,3_ 三氟-2-羥基 -丙基）-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(1-羥基-環庚基甲基）-苯甲醯胺 505.3 86 0 <vP Cl 0 2 -氯基·ί哀庚基甲基）-5-[4-(2-羥基 -3,3-二甲基-丁基）-3， 5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 493.4 87 Η3〇.〇Λ^ X α ο 3-(2-{4-氯-3-[(1-羥基 -環己基曱基）-胺基甲醯基]-苯基卜3,5-二氧代-2,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-4-基）-2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯 509.4 88 Γ^Ρ α ο 2 -氯-N-(1 -髮基-ί哀庚基甲基）-5-[4-(2-羥基 -3 -嗎4木-4 -基-丙基）-3， 5-二氧代-4,5-二氮-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 536.4 O:\89\89351.DOC -93- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 89 Cl 0 ^ 5-[4-(3-节氧基-2-羥基-丙基）-3,5-二氧代 -4,5-二氫-3H-[1，2,4] 1三畊-2_基]-2-氯-N-(1-髮基-環庚基甲基）_ 苯甲醯胺 557.4 90 2-氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -經基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代-4,5 -二鼠-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 478.3 91 HO Η ^ν，Ν 2_ 氯-N-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-5-[4-(2 -經基-2-苯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 525.4 92 Λ rv7 *<^Λ^ΝΗΗ〇 Cl 0 2 -氣-Ν-(2-經基-¾庚基甲基）-5-[4-(2-羥基 -2 -甲基-丙基）-3，5 -二氧代-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 465.4 93 。丨〇 HO 2 -氣-Ν-(2-|ζϋ 基-¾ 庚基甲基）-5-[4-(2 -經基 -2-苯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氳-3H-[1，2,4]三畊-2_基]-苯甲醯胺 513.4 O:\89\89351.DOC -94- 1288133 實例結構名稱數據 LCMS m/z 94 C! 0 2-氯-Ν-(2-羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2-沒基 -3 -甲氧基-丙基）-3,5_ 二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺 481.4 95 2-氣-5-[4-(2-控基-3-甲氧基-丙基）-3,5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(2 -經基-2 -苯基-乙基）-苯甲醯胺 475.3 96 '4 2-氣-5-[4-(2-經基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(2 -經基-2 -苯基-乙基）-苯甲醯胺 475.3 97 2-氯-5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3,5 -二乳代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2·基]-Ν-(2-經基-2 -苯基-乙基）-苯甲醯胺 459.3 98 2-氣-5-[4-(2 -經基-3· 甲氧基-丙基）-3,5 -二氧代-4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-Ν-苯乙基-苯甲醯胺 459.2 O:\89\89351.DOC -95- 1288133

名數據 LCMS m/z 459.3 稱 2-氯·5-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基）-3,5-二氧代 _4,5-二氫-3Η-[1， 2,4]三畊-2-基]-Ν-(2. 經基、2-苯基-乙基）_苯曱醯胺本發明不因上述特定具體例而限制其範圍。確實，除了 ==者以外，本發明各種具體例對熟知本技藝者將由二”及附圖變得更顯而易見。此改良欲落於本發明範及供::…、一，

O:\89\89351.DOC 96-

Claims

37490號專利申請中青專利範圍替換 ft請專利範一種化合物，其係選自下列所組成之組群： 2-氣-N-(l-羥基-環己基曱基）-5_[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5_二氧代_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]·苯甲醯胺； 2·氣-5_[4·(2,3-二經基-丙基）·3,5·二氧代·4,5-二鼠 -3Η·[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環己基甲基）-苯甲醯胺；

2 -氯基-¾庚基甲基）-5-[4-(2-|%基-乙基）-3，5 _ 二氧代-4,5-二氫·3Η-[1，2,4]三畊·2_基]-苯甲醯胺； 2-氣-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基曱基）-苯甲醯胺； 2_ 氣-5-(4-氰基甲基-3,5·二氧代-4,5-二氫-3Η_[1，2,4]三畊-2-基）羥基-環庚基曱基）_苯甲醯胺； 2-氣-5-[4-(2-經基_3-甲氧基-丙基）-3,5-二乳代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基甲基-環庚基甲基）-苯

甲醯胺； 2-氣-5-[4·(2-氮基-乙基）·3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-苯曱醯胺； Ν-(1·|^基-環庚基甲基）-5-[4-(2-經基-乙基）-3,5 -二乳代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三呼-2-基]-2_甲基-苯曱醯胺； 2-氯-5-[4-(2,3-二經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-N-(l_羥基-環己基甲基）-苯曱醯胺； 89351-951207.doc 1288133 2 - ^ 經基-壞庚基甲基）-5-[4-(2 -經基-2-曱基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η·[1，2,4]三畊-2-基]·苯甲醯胺； 2 -氯-N-(l -經基-環辛基甲基）_5-[4-(2_經基-3 -甲氧基_ 丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]·苯甲醯胺； 2 -氣-N-(l-經基-壞庚基甲基）-5-[4-(2-經基-2-苯基-乙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫·3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 2 -氣- 5·[3,5 -二氧代-4_(3,3,3-三氟-2-經基-丙基）-4,5 -二氮- 3Η-[1，2,4]二啡-2·基]-N-(l_經基-壞庚基甲基）-苯甲酿胺； 2-氣-5-[4-(2-^基-3-曱氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-Ν-(2-羥基-2-苯基-乙基）_苯曱醯胺； 5-(4-胺基甲醯基甲基-3,5-二氧代_4,5-二氫-3Η-[1，2,4] 二啡-2 -基）-2 -氣-N-(l -經基-環庚基甲基）-苯甲酿胺； 2-氣-N-(l-經基-環庚基曱基）-5-[4_(2_曱氧基-乙基）_3,5·二氧代-4,5_二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基]-苯甲醯胺； 5-[4-(2,3-二羥基-丙基）-3,5-二氧代-4,5·二氫 _3Η_[1，2,4] 三畊·2-基]-N-(l-羥基-環庚基甲基）-2-甲基-苯甲醯胺； 5-[4-(3 -胺基-2-經基-丙基）-3,5-二氧代-4,5_二氮 -3Η·[1，2,4]三畔-2_基]-2-氯-N-(l-羥基-環庚基曱基）-苯甲 O:\89\89351-951207.DOC -2- 1288133 醯胺；及 2 -氯羥基-環庚基甲基）-5-[4-(2_羥基_3_甲氧基- 丙基）-3,5-二氧代-4,5·二氫三畊_2_基]•苯f醯胺；或其醫藥可接受鹽。 2. 一種化合物2-氯-N-(l-羥基-環庚基甲基）_5_[4·(2_羥基-3-甲氧基-丙基）-3,5-二氧代-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三 4 基l·苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 3· 一種化合物2-氯-Ν-(1·羥基-環庚基甲基）_5_[4_(2_(R)-羧基-3-甲氧基_丙基）_3,5_二氧代4,5_二氫彡，井 -2-基]-苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 4· 一種化合物2-氣羥基-環庚基甲基气2-(s尸難基_3_甲氧基_丙基）_3,5_二氧代·4，％二氫·3η•⑴2，q彡啫 •2-基]-苯甲醯胺或其醫藥可接受鹽。 5· 一種化合物2-氣-N-(l-羥基-環庚基曱基）_5-[4-(2-(幻_羧基-3-甲氧基-丙基二氧代_4,5_二氫_3η-⑴2,4]彡，井 -2-基]-苯甲醢胺。 6· —種於需要之哺乳類治療比」調節之疾病之醫藥縝舍物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第2、3、4戒5 項之化合物，及醫藥可接受之佐劑、稀釋液或載劑。 7· —種如申請專利範圍第2、3、4或5項之化合物之用途，其係用以製備用於治療風濕性關節炎之藥物。 8· —種如申請專利範圍第2、3、4或5項之化合物之用途，其係用以製備用於治療關節炎之藥物。 O:\89\89351 -951207.DOC 1288133 9. 一種如申請專利範圍第2、3、4或5項之化合物之用途，其係用以製備用於治療疼痛之藥物。 O:\89\89351-951207.DOC -4-