KR100710091B1 - 아다만탄 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조 방법, 및 치료에 있어 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112001025722542-pct00271
상기 식에서, A, R1 및 Ar은 명세서에 정의된 의미를 갖는다.
아다만탄 유도체, 제조 방법, 제약 조성물, 치료 용도

Description

아다만탄 유도체 {Adamantane Derivatives}
본 발명은 아다만탄 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물의 제조 방법 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
아다만탄 유도체는 당업계, 예를 들어 가스트린 및 콜레시스토키닌 수용체 리간드로서의 용도에 대해서는 WO 95/04720에, 진통제로서의 용도에 대해서는 문헌 [Chem. Abs.(1977), Volume 86, No. 13(86: 89560d)], 및 항생제로서의 용도에 대해서는 US-A-3 464 998에 공지되어 있다.
리간드에 의해 개폐되는 이온 채널인 P2X7 수용체 (P2Z 수용체로 이미 공지되어 있음)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 과정에 주로 관련된 것으로 공지된 세포, 특히 대식구, 비만 세포 및 림프구 (T 및 B) 상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 분비 및 거세포 형성 (대식세포/미세교세포), 탈과립 (비만 세포)및 증식 (T 세포), 아폽토시스 및 L-셀렉틴 탈락(림프구)을 일으킨다. 또한, P2X7 수용체는 항원 제시 세포(APC), 각질세포, 타액 선포 세포(이하선 세포), 간(肝)세포 및 혈관간(間)세포에 위치한다.
염증, 면역 또는 심혈관 질환의 치료, P2X7 수용체가 기능을 하는 병인학에 사용하기 위한 P2X7 수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112001025722542-pct00001
상기 식에서,
m은 1,2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내고,
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 (예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자, 바람직하게는 수소 원자를 나타내고,
A는 C(O)NH 또는 NHC(O)를 나타내고,
Ar은 기
Figure 112001025722542-pct00002
또는
Figure 112001025722542-pct00003
를 나타내고,
X는 결합, 산소 원자 또는 기 CO, (CH2)1-6, CH=, (CH2)1-6O, O(CH2)1-6, O(CH2)2-60, O(CH2)2-30(CH2)1-3, CR'(OH), (CH2)1-30(CH2)1-3, (CH2)1-30(CH2 )2-30, NR5, (CH2)1-6NR5, NR5(CH2)1-6, (CH2 )1-3NR5(CH2)1-3, O(CH2)2-6NR 5, O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3, (CH2 )1-3NR5(CH2)2-3O, NR5(CH2)2-6O, NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3, CONR5, NR5 CO, S(O)n, S(O)nCH2, CH2S(O)n, S02NR5 또는 NR5SO2를 나타내고,
n은 0,1 또는 2이고,
R'은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R2 및 R3중 하나는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 또는 각각 하나 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환될 수 있는 (i) 하나 이상의 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (ii) C3-C8 시클로알킬, (iii) 하나 이상의 C3-C6 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬옥시 및 (iv) C3-C8 시클로알킬옥시중에서 선택된 기를 나타내고, R2 및 R3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4는 플루오르 원자, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1 -C6 히드록시알킬, -NR6R7, -(CH2)rNR6R7 및 -CONR 6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내거나,
또는 R4는 -NR6R7, -(CH2)rNR6R7 및 -CONR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 플루오르 원자, 히드록실 및 C1-C6 알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있는 3원 내지 8원의 포화 카르보시클릭 고리계를 나타내고,
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, C 2-C6 히드록시알킬 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나,
단, (a) A가 C(O)NH를 나타내고, R4가 하나의 질소 원자를 포함하는 비치환된 3원 내지 8원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, X는 결합이 아니며,
(b) A가 C(O)NH를 나타내고, X가 기 (CH2)1-6 또는 O(CH2)1-6을 나타내는 경우, R4는 비치환된 이미다졸릴, 비치환된 모르폴리닐, 비치환된 피페리디닐 또는 비치환된 피롤리디닐기를 나타내지 않으며,
(c) A가 NHC(O)를 나타내고, R4가 하나의 질소 원자를 포함하는 비치환된 3원 내지 8원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, X는 결합이 아니며,
(d) A가 NHC(O)를 나타내고, X가 O(CH2)1-6, NH(CH2)1-6 또는 SCH2를 나타내는 경우, R4는 비치환된 1-피페리디닐 또는 비치환된 1-피롤리디닐기를 나타내지 않으며,
(e) A가 NHC(O)를 나타내고, X가 O(CH2)2-3NH(CH2)2를 나타내는 경우, R4는 이미다졸릴기를 나타내지 않는다.
본원 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 알킬 치환기 또는 치환기 내의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다. R2 및 R3중 하나가 하나 이상의 C3-C6 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬/C1-C6 알킬옥시인 경우, 알킬 및 시클로알킬 잔기중 하나 또는 모두는 플루오르 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해해야 한다. R4와 관련하여, 하나 또는 두개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또 는 비시클릭 고리계일 수 있다. 또한, R4와 관련하여, 3원 내지 8원의 포화 카르보시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계일 수 있다. R6 또는 R7이 치환기 NR6R7, -(CH2)rNR6R7 또는 -CONR 6R7에서 C2-C6 히드록시알킬을 나타내는 경우, 히드록실기는 질소 원자와 동일한 탄소 원자에 결합되지 않는 것으로 이해될 것이다. R6 및 R7이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우 고리는 얻어지 고리는 모노시클릭이다.
바람직하게는, X는 결합, 산소 원자 또는 기 CO, (CH2)1-6, CH=, O(CH2) 1-6, O(CH2)2-6O, O(CH2)2-3O(CH2)1-3, CR'(OH), NR5, (CH2)1-6NR5, CONR5, S(O)n 또는 S(O)nCH2를 나타낸다.
R2 및 R3중 하나가 할로겐(예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 또는 하나 이상 (예, 1,2,3 또는 4)의 플루오르 원자에 의해 임의로 각각 치환될 수 있는 (i) 하나 이상 (예, 1,2 또는 3)의 C3-C6 시클로알킬 (즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, (ii) C3 -C8 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), (iii) 하나 이상 (예, 1,2 또는 3)의 C3-C6 시클로알킬 (즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥 실)에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 바람직하게는 C1-C4 알킬옥시, 및 (iv) C3-C8 시클로알킬옥시 (예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시)중에서 선택된 기를 나타내고, R2 및 R3의 다른 하나는 수소 또는 할로겐(예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드)원자를 나타낸다.
바람직하게는, R2 및 R3중 하나는 할로겐 (특히, 염소 또는 브롬) 원자 또는 니트로, 아미노 또는 C1-C6 알킬(특히, 메틸 또는 에틸)기를 나타내고, R2 및 R3중 다른 하나는 수소 원자를 나타낸다.
R4는 하나 또는 두개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 이 헤테로시클릭 고리계는 플루오르 원자, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 바람직하게는 C1-C 4 히드록시알킬, -NR6R7, -(CH2)rNR6R7 및 -CONR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상 (예, 1,2,3 또는 4)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
기 R4에서 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 고리계, 예를 들어 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐), 피페리디닐 (예, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐), 4-피페리덴-3-일, 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐), 호모피페라지닐,
Figure 112001025722542-pct00004
또는 비시클릭 고리계, 예를 들어
Figure 112001025722542-pct00005
일 수 있다.
또한, R4는 NR6R7,-(CH2)rNR6R7 및 -CONR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상 (예, 1, 2 또는 3)의 치환기에 의해 치환된 3원 내지 8원의 포화 카르복실릭 고리계를 나타낼 수 있으며, 이 고리계는 플루오르 원자, 히드록실 및 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4)의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있다.
R4에서 3원 내지 8원의 치환된 카르복실 고리는 모노시클릭 고리계, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리가 바람직하다.
기 R4의 구체적인 예로는
Figure 112001025722542-pct00006
Figure 112001025722542-pct00007
Figure 112001025722542-pct00008
를 들 수 있다.
X가 결합 또는 기 CO, (CH2)1-6, O(CH2)2-6, O(CH2) 2-3O(CH2)2-3,(CH2)1-3O(CH2)2-3 , NR5(CH2)2-6, (CH2)1-3NR5(CH2 )2-3, O(CH2)2-3NR5(CH2)2-3,NR 5(CH2)2-3O(CH2)2-3, NR5CO, SO2 또는 NR5SO2를 나타내는 경우, R4는 기
Figure 112001025722542-pct00009
Figure 112001025722542-pct00010
를 나타내는 것이 바람직하다.
X가 산소 또는 황 원자 또는 기 CH=, (CH2)1-6O, OCH2, O(CH2) 2-60, O(CH2)2-30CH2, CR'OH, (CH2)1-30CH2, (CH2)1-3 0(CH2)2-30, NR5, (CH2)1-6NR5, O(CH2)2-6NR5, NR5CH2, (CH2)1-3NR5CH2, O(CH2)2-3NR5 CH2, (CH2)1-3NR5(CH2)2-30, NR 5(CH2)2-60, NR5(CH2)2-3OCH2, CONR5, SO, S(O)nCH2, CH2S(O)n 또는 S02NR 5인 경우, R4는 기
Figure 112001025722542-pct00011
를 나타내는 것이 바람직하다.
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬 바람직하게는 C1-C4 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)또는 C3-C8 시클로알킬 바람직하게는 C3-C 6 시클로알 킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 기를 나타낸다.
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실), C2-C6 히드록시알킬 또는 C3 -C8, 바람직하게는 C3-C6, 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 3원 내지 8원, 바람직하게는 3원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 화합물에는
2-니트로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-아미노-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
2-클로로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(R)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(S)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(3-피페리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
시스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
트랜스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
시스-(+/-)-5-[(3-아미노시클로펜틸)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
(S,S)-2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(2-메틸-1-피페라지닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-5-(3-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
(+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
N-[2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드, 염산염,
N-[2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드, 염산염,
2-클로로-5-[(4-피페리디닐아미노)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 이염산염,
5-[[[(4-아미노메틸)시클로헥실]아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
5-[[(4-(아미노시클로헥실)아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염.
5-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-아세트아미드, 이염산염,
N-(2-메틸-4-피페라진-1-일페닐)-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염,
시스-4-(3-아미노-시클로펜틸옥시)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-4-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-2-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-4-(4-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-4-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(±)-5-[(3-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1 .13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
트랜스-2-클로로-5-[[8-(메틸아미노)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
시스-2-클로로-5-[(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(4-피페리디닐리덴메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(4-히드록시-피페리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7] 데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-에틸-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술피닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(피페리딘-4-일메탄술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(피페라진-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-([1,4]디아제판-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
4-클로로-N1-(피페리딘-4-일)-N2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-이소프탈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(히드록시-4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(±)-2-클로로-5-(히드록시-3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-브로모-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(3-피페리디닐아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
5-[2-(3-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(3-피롤리디닐아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
5-[2-[(3R)-3-아미노피롤리디닐]에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-[2-(히드록시메틸)-1-피페라지닐]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염,
(+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(4-피페리디닐카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[1-히드록시-1-(4-피페리디닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐옥시)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-[2-(1-피페라지닐)에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[(5,6-디히드로-1(4H)-피리미디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[[4-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[[4-히드록시-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[(1,2,3,6-테트라히드로-3-피리디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-(3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 초산염,
2-브로모-5-[[4-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 또는
2-클로로-5-[(E)-3-피페리디닐리덴메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드가 포함된다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(i) X가 CH2기를 나타내고, R4가 플루오르 원자, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7 , -(CH2)rNR6R7 및 -CONR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, R4가 질소 원자를 통해 X에 연결된 경우에, 염기 (디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00012
(상기 식에서, R10 및 R11중 하나는 수소 원자를 나타내고, R10 및 R11 중 다른 하나는 기 -CH2L1을 나타내고, 여기서 L1은 이탈기 (예, 할로겐 원자)를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
R 4' -H
(상기 식에서, R4'은 플루오르 원자, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7, -(CH2)r NR6R7 및 -CONR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(ii) X가 산소 원자 또는 기 O(CH2)1-6, O(CH2)2-60, O(CH2 )2-30(CH2)1-3, O(CH2)2- 6NR5 또는 O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3을 나타내는 경우, 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘 및 트리부틸포스핀의 존재하 (미쯔노부 (Mitsunobu) 반응의 조건하 : Tetrahedron Lett. (1993), 34, 1639)에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00013
(상기 식에서, R12 및 R13중 하나는 수소 원자를 나타내고, R12 및 R13 중 다른 하나는 히드록실기를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같음),
R 4 -Y-OH
(상기 식에서, Y는 결합 또는 기 (CH2)1-6, O(CH2)2-6, (CH 2)1-3O(CH2)2-3, NR5(CH2)2-6 또는 (CH2)1-3NR5(CH2 )2-3을 나타내고, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
(iii) X가 결합, 산소 원자, 또는 기 O(CH2)1-6, O(CH2)2-6O, O(CH2)2-3O(CH2)1-3, NR5, NR5(CH2)1-6, NR5(CH2)2-6 O 또는 NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3을 나타내고, A가 NHC(O)인 경우, 임의로 커플링제 (예, 1,1'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00014
(상기 식에서, R14 및 R15중 하나는 기 -X'-R4를 나타내고, R14 및 R15중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, X'은 결합, 산소 원자 또는 기 O(CH2)1-6, O(CH2 )2-60, O(CH2)2-30(CH2)1-3, NR5, NR5(CH2 )1-6, NR5(CH2)2-60 또는 NR5(CH2) 2-30(CH2)1-3을 나타내고, L2는 이탈기 (예, 히드록실 또는 염소 이탈기)를 나타내고, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
Figure 112001025722542-pct00015
(상기 식에서, m 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(iv) X가 결합, 산소 원자, 또는 기 O(CH2)1-6, O(CH2)2-6O, O(CH2)2-3O(CH2)1-3, NR5, NR5(CH2)1-6, NR5(CH2)2-6 O 또는 NR5(CH2)2-30(CH2)1-3을 나타내고, A가 C(O)NH인 경우, 염기 (예, 디이소프로필아민)의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112001025722542-pct00016
(상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R14 및 R15 는 상기 (iii)에서 화학식 VI에 정의된 바와 같음),
Figure 112001025722542-pct00017
(상기 식에서, m 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(v) X가 결합 또는 기 NR5, NR5(CH2)1-6, NR5(CH 2)2-6O 또는 NR5(CH2)2-30(CH2)1-3을 나타내는 경우, 임의로 팔라듐 촉매 (예, 아세트산 팔라듐), 포스핀 리간드 ( 예, BINAP) 및 염기 (예, 탄산세슘)의 존재하에서 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00018
(상기 식에서, R16 및 R17중 하나는 할로겐 원자와 같은 이탈기, L3을 나타내고, R16 및 R17중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
R 4 -Z
(상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 기 NHR5, (CH2)1-6NHR5, O(CH2)2-6NHR5 또는 기 (CH2)1-30(CH2)2-3NHR5를 나타내고, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(vi) X가 기 CH20를 나타내는 경우, 염기 (수소화나트륨)의 존재하에 또는 금속염 (예, 실버 트리플루오로메탄술포네이트)의 존재하에서 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 Y가 결합을 나타내는 상기 (ii)에 정의된 화학식 V의 화합물 과 반응시키는 단계; 또는
(vii) X가 기 CH2NR5를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 Z가 기 NHR5를 나타내는 상기 (v)에 정의된 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(viii) X가 기 CH20(CH2)1-3 또는 CH20(CH2)2-3 0를 나타내는 경우, 염기 (예, 수소화나트륨)의 존재하에 또는 금속염 (예, 실버 트리플루오로메탄술포네이트)의 존재하에서 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 Y가 기 (CH2)1-3 또는 0(CH2 )2-3을 나타내는 상기 (ii)에 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(ix) X가 기 CH2NR5CH2 또는 CH2NR5(CH2) 2-30를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 Z가 기 CH2NHR5 또는 O(CH2)2-3NHR 5를 나타내는 상기 (v)에 정의된 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(x) X가 기 CH2를 나타내고, R4가 하나의 질소원자를 포함하는 비치환된 4원 내지 6원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00019
(상기 식에서, s 및 t는 독립적으로 1 또는 2를 나타냄); 또는
(xi) X가 기 CO, CONR5, NR5CO, S02, NR5S02 또는 SO2NR5를 나타내고, A가 NHC(O)인 경우, 임의로 커플링제 (예, 1,1'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 상기 (iii)에 정의된 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00020
(상기 식에서, R18 및 R19중 하나는 기 -X"-R4를 나타내고, R18 및 R19중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, X"가 기 CO, CONR5, NR5CO, S02, NR 5S02 또는 S02NR5를 나타내고, L4는 이탈기 (예, 히드록실 또는 염소 이탈기)를 나타내고, R2, R3 , R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xii) X가 기 CO, CONR5, NR5CO, S02, NR5S02 또는 SO2NR5를 나타내고, A가 C(O)NH인 경우, 염기 (예, 디이소프로필아민)의 존재하에서 하기 화학식 XIV의 화합물을 상기 (iv)에 정의된 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00021
(상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R18 및 R19 는 상기 (xi)의 화학식 XIII에 정의된 바와 같음); 또는
(xiii) X가 황 원자를 나타내는 경우, 상기 (v)에 정의된 화학식 X의 화합물을 n-부틸리튬 (예, -70℃에서)와 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계
R 4 -S-SO 2 -Tol
(상기 식에서, Tol은 톨릴기 (4-메틸페닐)를 나타내고, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xiv) X가 CHOH 또는 CH2기를 나타내는 경우, 상기 (v)에 정의된 화학식 X의 화합물을 유기리튬 시약 (예, -70℃에서 메틸리튬/t-부틸리튬 또는 n-부틸리튬)과 반응시킨 후 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키고, 이어서 예를 들어 메틸옥살 릴클로라이드 및 트리에틸아민으로 임의로 환원 반응시키는 단계
R 4 -CHO
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xv) X가 결합을 나타내는 경우, 상기 (v)에 정의된 화학식 X의 화합물을 n-부틸리튬 (예, -70℃에서)과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 예를 들어, 메틸옥살릴클로라이드 및 트리에틸아민에 이어 아조비스이소부티로니트릴의 존재하에서 트리부틸 주석 하이드라이드로 환원 반응 시키는 단계
R 4 = O
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xvi) X가 기 SO를 나타내는 경우, X가 (예를 들어 산화제로서 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 포타슘 퍼옥시모노술페이트 ("OXONE"이라는 상표명으로 시판됨))를 이용하여)황 원자를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계; 또는
(xvii) X가 기 SCH2를 나타내는 경우, 상기 (v)에 정의된 화학식 X의 화합물을 유기리튬 시약 (예, -70℃에서 메틸리튬 및 (또는) t-부틸리튬)과 반응시킨 후 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00022
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xviii) X가 기 SOCH2 또는 S02CH2를 나타내는 경우, X가 기 SCH2 를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 (예를 들어 산화제, 산화제로서 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 포타슘 퍼옥시모노술페이트 ("OXONE"이라는 상표명으로 시판됨)를 이용하여) 산화시키는 단계; 또는
(xix) X가 기 CH=를 나타내는 경우, 염기 (예, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에서 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 트리메틸 포스파이트와 반응시킨 후 상기 (xv)에 정의된 화학식 XVII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(xx) X가 기 (CH2)1-6을 나타내는 경우, 환원제 (예, 디클로로에탄과 같은 적절한 용매중의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드)의 존재하에서 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00023
(상기 식에서, R20 및 R21중 하나는 기 CHO 또는 기 (CH2)1-5CHO를 나타내고, R20 및 R21중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
R 4 -H
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxi) X가 기 (CH2)1-6NR5, (CH2)1-3NR5(CH 2)1-3 또는 (CH2)1-3NR5(CH2)2-3 O를 나타내는 경우, 환원제 (예, 디클로로에탄과 같은 적절한 용매중의 소듐 트리아세톡시보로하이드리드)의 존재하에서 상기 (xx)에 정의된 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 단계,
R 4 -Z'
(상기 식에서, Z'는 기 NHR5, (CH2)1-3NHR5, O(CH2) 2-3NHR5을 나타내고, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxii) X가 기 (CH2)1-3O(CH2)1-3 또는(CH2)1-3 0(CH2)2-30를 나타내는 경우, R20 및 R21중 하나가 기 CHO 또는 기 (CH2)1-2CHO를 나타내고, R20 및 R21중 다른 하나가 수소 원자를 나타내는 상기 (xx)에 정의된 화학식 XIX의 화합물을 환원제 (예, 수소화붕소나트륨)와 반응시킨 후 염기 (예, 수소화나트륨)의 존재하에서 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시키는 단계
R 4 -E
(상기 식에서, E는 기 (CH2)1-3L5 또는 O(CH2)2-3L 5를 나타내고, L5는 이탈기 (예, 할로겐 원자 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트 에스테르기)이고, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxiii) X가 기 (CH2)1-6을 나타내는 경우, 염기 (예, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에서 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 트리메틸 포스파이트와 반응시킨 후 상기 (xiv)에 정의된 화학식 XVI의 화합물과 반응시키거나, 상기 (xv)에 정의된 화학식 XVII의 화합물과 반응시키거나, 하기 화학식 XVIA의 화합물 과 반응시키는 후 환원 반응 (예를 들어 수소 및 산화백금 촉매로)을 시키는 단계,
R 4 (CH 2 ) 1-4 CHO
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxiv) X가 기 (CH2)2-6O를 나타내는 경우, 하기 화학식 XXIII의 화합물을 Y가 결합을 나타내는 상기 (ii)에 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00024
(상기 식에서, R22 및 R23중 하나는 기 (CH2)2-6L6을 나타내고, R22 및 R23중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, L6은 이탈기 (예, 할로겐 원자 도는 p-톨루엔술포네이트와 같은 술로네이트 에스케르기)를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxv) X가 R'가 C1-C6 알킬기인 기 CR'(OH)를 나타내는 경우, X가 CH(OH)를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 (산화제 디메틸술폭시드/옥살릴 클로라이 드를 이용하여) 산화시킨 후 C1-C6 알킬리튬 시약과 반응시키는 단계; 또는
(xxvi) X가 기 CH2S를 나타내는 경우, 염기 (예, 수소화나트륨)의 존재하에서 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시키는 단계
R 4 -SH
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxvii) X가 기 CH2SO 또는 CH2SO2를 나타내는 경우, X가 기 CH2S를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 (예를 들어 산화제로서 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 포타슘 퍼옥시모노술레이트 ("OXONE"이라는 상표명으로 시판됨)를 이용하여) 산화시키는 단계; 또는
(xxviii) X가 기 CH2를 나타내고, R4가 3-피페리디닐 또는 2-피페라지닐기를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 피리딘 또는 피라진을 수소화알루미늄 시약 (예, 수소화리튬알루미늄)과 배합시켜 형성된 시약과 반응시킨 후 (예를 들어 수소 및 백금 촉매를 이용하여) 환원 반응 시키는 단계; 또는
(xxix) X가 기 CH=를 나타내고, R4가 3-피페리디닐 기를 나타내는 경우, 하기 화학식 XXV의 화합물을 2,3,4,5-테트라히드로피리딘 (Bull.Chem.Soc.Jpn. 1983, 56, 3199)과 반응시킨 후 (메탄올과 같은 양자성 용매중의 수소화붕소나트륨으로) 환원 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00025
(상기 식에서, R24 및 R25중 하나는 알데히드기 -CHO를 나타내고, R24 및 R25중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음);
(xxx) X가 결합, NR5 또는 NR5(CH2)1-6을 나타내고, R4가 탄소에 결합된 피페리딜 또는 피페라지닐기를 나타내는 경우, 하기 화학식 XXVI의 화합물을 수소 공급원 및 산화백금과 같은 수소화 촉매로 환원시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00026
(상기 식에서, R26 및 R27중 하나는 피리딜, 피라지닐, NR5-피리딜, NR 5-피라지닐, NR5(CH2)1-6-피리딜 또는 NR5(CH2)1-6 -피라지닐기를 나타내고, R26 및 R27중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxxi) X가 기 CH20(CH2)1-3 또는 CH20(CH2)2-3 0을 나타내고, A가 NHC(O)인 경우, 임의로 커플링제 (예, 1,1'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에서 하기 화학식 XXVII의 화합물을 상기 (iii)에 정의된 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00027
(상기 식에서, R28 및 R29중 하나는 기 -X"'-R4를 나타내고, R28 및 R29중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, X"'은 기 CH20(CH2)1-3 또는 CH2 0(CH2)2-30를 나타내고, L7은 이탈기 (예, 히드록실 또는 크로라이드 이탈기)를 나타내고, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(xxxii) X가 기 CH20(CH2)1-3 또는 CH20(CH2)2-3 0를 나타내고, A가 C(O)NH인 경우, 염기 (예, 디이소프로필아민)의 존재하에서 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 상 기 (iv)에 정의된 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112001025722542-pct00028
(상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R28 및 R29 은 상기 (xxxi)의 화학식 XXVII에 정의된 바와 같음);
및 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), (xxix), (xxx), (xxxi) 또는 (xxxii) 단계 후에, 임의로 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 원하는 경우에 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법은 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 크실렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매중에서 에를 들어 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
임의로 커플링제 (예, 1,1'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에서 A가 NHC(O)인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XXX의 화합물을 상기에 정의된 화학식 VII의 화 합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00029
상기 식에서, L10은 이탈기 (예, 히드록실 또는 염소 이탈기)를 나타내고, R2, R3, R10 및 R11은 화학식 II에 정의된 바와 같다.
R10 및 R11중 하나가 수소 원자를 나타내고, R10 및 R11중 다른 하나가 기 -CH2L1을 나타내고, L1이 브롬 원자를 나타내는 화학식 XXX의 화합물은 하기 화학식 XXXI의 화합물을 N-브로모숙신이미드 및 촉매성 아조비스이소부티로니트릴, 또는 디벤조일퍼옥시드와 반응시킨 후, 임의로 옥살릴 클로라이드 및 촉매성 디메틸포름아미드, 또는 티오닐 클로라이드로 염소화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00030
상기 식에서,
R30 및 R31중 하나는 수소 원자를 나타내고, R30 및 R31중 다른 하나는 메틸기 를 나타내고, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)NH이고, L1이 예를 들어 브롬 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 염기 (예, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 하기 화학식 XXXII의 화합물을 상기에 정의된 화학식 IX의 화합물과 반응시킨 후 N-브로모숙신이미드 및 촉매성 아조비스이소부티로니트릴, 또는 디벤조일퍼옥시드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00031
상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R30 및 R31 은 상기 화학식 XXXI에 정의된 바와 같다.
A가 NHC(O)인 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXX의 중간 화합물 대신에 하기 화학식 XXXIIII의 중간 화합물을 사용하여 A가 NHC(O)인 화학식 II의 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00032
상기 식에서, L11은 이탈기 (예, 히드록실 또는 염소 이탈기)를 나타내고, R2, R3, R12 및 R13은 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)NH인 화학식 IV의 화합물은 염기 (예, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 하기 화학식 XXXIV의 화합물을 상기에 정의된 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00033
상기 식에서, R2, R3, R12 및 R13은 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 팔라듐 촉매 (예, 아세트산 팔라듐), 포스핀 리간드 (예, BINAP) 및 염기 (예, 탄산세슘) [1996 J. Am. Chem. Soc., 7215-6; 1997 J. Am. Chem. Soc., 3395]의 존재하에서 하기 화학식 XXXV의 화합물을 하기 화학식 XXXVI의 화합물과 반응시킨 후 가수분해 반응 (예, 수산화나트륨 이용) 및 임의로 염소화 반응 (예, 옥살릴 클로라이드 및 촉매성 디메틸포름아미드를 이용하거나 또는 티오닐 클로라이드를 이용)시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00034
상기 식에서, R32는 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고, R33 및 R34중 하나는 이탈기, L12, 예를 들어 할로겐 원자 (예, 브롬 또는 요오드) 또는 트리플루오로메탄술포네이트기를 나타내고, R33 및 R34중 다른 하나는 수소 원자를 나타내고, R2 및 R3은 화학식 VI에 정의된 바와 같다.
H-X'-R 4
상기 식에서 X' 및 R4는 화학식 VI에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 L2가 히드록실기인 화학식 VI의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
A가 NHC(O)인 화학식 X의 화합물은 화학식 XXX의 중간 화합물 대신에 하기 화학식 XXXVII의 중간 화합물을 사용하여 A가 NHC(O)인 화학식 II의 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00035
상기 식에서, L13은 이탈기 (예, 히드록실 또는 염소 이탈기)를 나타내고, R2, R3, R16 및 R17은 화학식 X에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)NH인 화학식 X의 화합물은 화학식 XXXIV의 중간 화합물 대신에 하기 화학식 XXXVIII의 중간 화합물을 사용하여 A가 C(O)NH인 화학식 IV의 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00036
상기 식에서, R2, R3, R16 및 R17은 화학식 X에 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 화합물은 문헌 [Syn. Lett.(1998) 379-380]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
X"가 기 CO, CONR5, S02 또는 SO2NR5를 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 촉매성 디메틸아미노피리딘의 존재하에서 하기 화학식 XXXIX의 화합물을 X'가 결합 또는 기 NR5를 나타내는 화학식 XXXVI의 화합물과 반응시킨 후 가수분해 반응 (예, 수산화나트륨 이용) 및 임의로 염소화 반응 (예, 옥살릴 클로라이드 및 촉매성 디메틸포름아미드를 이용하거나 티오닐 클로라이드를 이용)시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00037
상기 식에서, R35 및 R36중 하나는 기 COL14 또는 SO2L14 를 나타내고, R35 및 R36중 나머지 하나는 수소 원자를 나타내고, L14는 이탈기 (예, 할로겐원자)를 나타내고, R37은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 및 R3은 화학식 XIII에 정의된 바와 같다.
X"가 기 NR5CO 또는 NR5SO2를 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식 XL의 화합물을 하기 화학식 XLI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00038
상기 식에서, R38 및 R39중 하나는 기 NHR5를 나타내고, R38 및 R39중 나머지 하나는 수소 원자를 나타내고, R37은 화학식 XXXIX에 정의된 바와 같고, R2 및 R3 은 화학식 XIII에 정의된 바와 같다.
R 4 -J
상기 식에서, J는 기 COCl 또는 SO2Cl를 나타내고, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XIV의 화합물은 트리메틸아민과 같은 염기의 존재하에서 L4가 히드록실기를 나타내는 화학식 XIII의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
R20 및 R21중 하나가 기 (CH2)1-5CHO를 나타내고, R20 및 R21중 다른 하나가 수소 원자를 나타내는 화학식 XIX의 화합물은 예를 들어 데스 마틴 퍼아이오디난 (Dess Martin Periodinane) 시약을 산화제로 사용하여 하기 화학식 XLII의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00039
상기 식에서, R40 및 R41중 하나는 기 (CH2)2-6OH를 나타내고, R40 및 R41중 다 른 하나는 수소 원자를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R40 및 R41중 하나는 기 (CH2)2OH를 나타내고, R40 및 R41중 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 XLII의 화합물은 상기에 정의된 화학식 X의 화합물을 메틸리튬 (-70℃에서)에 이어 n-부틸 리튬 (-70℃에서)과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후 에틸렌 옥시드를 처리하여 제조할 수 있다.
R40 및 R41중 하나는 기 (CH2)3-6OH를 나타내고, R40 및 R41중 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 XLII의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 상기에 정의된 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XLIII의 화합물과 반응시킨 후 예를 들어 수소 및 산화백금 촉매로 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001025722542-pct00040
R20 및 R21중 하나가 기 CHO를 나타내고, R20 및 R21중 다른 하나가 수소 원자를 나타내는 화학식 XIX의 화합물 (화학식 XXV의 화합물의 등가물)은 상기에 정의된 화학식 X의 화합물과 메틸리튬 (-70℃에서)에 이어 n-부틸 리튬 (-70℃에서)과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후 디메틸포름아미드로 처리하여 제조할 수 있다.
L6이 요오드 원자 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내는 화학식 XXIII의 화합물은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 상기에 정의된 XLII의 화합물을 요오드/트리페닐포스핀/이미다졸 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R26 및 R27중 하나가 피리딜 또는 피라지닐기를 나타내고, R26 및 R27 중 다른 하나가 수소 원자를 나타내는 화학식 XXVI의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 상기에 정의된 화학식 X의 화합물을 피리딜 또는 파라지닐 붕소산과 반응시켜 제조할 수 있다.
R26 및 R27중 하나가 NR5-피리딜, NR5-피라지닐, NR5(CH 2)1-6-피리딜 또는 NR5(CH2)1-6-피라지닐기를 나타내고, R26 및 R27중 다른 하나가 수소 원자를 나타내는 화학식 XXVI의 화합물은 팔라듐 촉매 (예, 아세트산 팔라듐), 포스핀 리간드 (예, BINAP) 및 염기 (예, 탄산세슘)의 존재하에서 상기에 정의한 화학식 X의 화합물을 NHR5 피리딜, NHR5피라지닐, NHR5(CH2)1-6-피리딜 또는 NHR5(CH2)1-6-피라지닐과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (III), (V), (VII), (IX), (XI), (XV), (XVI), (XVIA), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXVII), (XXVIII), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) 및 (XLIII)의 화합물은 구입가능하거나 문헌에 공지되어 있고, 또는 공지된 기술로 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 방법을 이용하여 또다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 R2 및 R3중 하나가 니트로기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 환류 조건하에서 에탄올/물중의 철 분말 및 염화암모늄을 이용하여 환원시켜 R2 및 R3중 하나가 아미노기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 후자 화합물은 차례로 디아조화 반응 (예, 아질산나트륨) 및 염화구리와의 반응으로 R2 및 R2중 하나가 할로겐 원자, 예를 들어 염소를 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있다. R6 또는 R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 표준 화학적 방법에 의해 R6 또는 R7이 C1-C6 알킬, C2-C6 히드록시알킬, C3 -C8 시클로알킬 또는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서, 출발 시약 또는 중간 화합물에서 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적합한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 수반할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메틸술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염, 또는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해할 것이다. 호변 이성체 및 그의 혼합물 또한 본 발명의 양태를 형성한다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기도과민반응, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론병, 울혈성 결장염, 죽상경화증, 악성종양 세포의 성장 및 전이, 근모세포성 백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병, 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질환, 졸증 및 정맥류의 치료에 사용하기 위한 제약으로서 바람직하다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위해 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 또한 반대로 특별히 지시하지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 이에 따라 해석해야 한다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 면역억제 (예, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 죽상경화증 또는 건선의 치료)에 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환(예, 천식 또는 CPPD)의 치료 방법을 제공한다.
상기에 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 물론 사용하는 화합물, 투여 형태, 원하는 치료 및 지시된 질병에 따라 다르다. 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg 이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 용매화물을 그 자체로 사용될 수 있지만, 통상적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 결합된 제약 조성물의 형태로 투여할 것이다. 투여 형태에 따라, 제약 조성물은 전체 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 제약학상 허용되는 보조제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본원의 상기에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로 (예, 폐 및(또는) 기도 또는 피부에) 또는 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 전신적으로, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 또는 좌약의 형태로 직장 투여 또는 경피 투여할 수 있다.
이제, 본 발명은 하기의 예시적인 실시예를 참고로 하여 추가로 설명할 것이다.
실시예 1:
2-니트로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00041
a) 3-클로로-2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
0℃에서, 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 3-클로로-2-니트로벤조산 (2.68 g) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가했다. 이로써 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켜 고체를 수득했다. 이 고체를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 ㎖) 및 1-아다만탄메틸아민 (2.19 g) 용액을 일부씩 첨가하고, 이로써 생성된 용액을 질소 분위기하에 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 유기상을 분리해내 2 N 염산, 10％ 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 그 다음, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성된 고체를 이소프로판올로부터 재결정화하여 고체로서 부제 화합물 (3.52 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00042
b) 3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
건조 디메틸 술폭시드 (10 ㎖) 중의 피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (7.47 g) 및 3-클로로-2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드 (2.80 g, 실시예 1a)의 혼합물을 질소 분위기하에 120℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출했다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 고체를 생성했다. 이소헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 부제 화합물 (3.8 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00043
c) 2-니트로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 염산 (디옥산 중의 4 N, 6.4 ㎖) 및 3-(4-{1,1-디메틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.58 g, 실시예 1b)의 용액을 질소 분위기하에 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 물에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들어 디클로로메탄으로 3 번 추출했다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 고체를 생성했다. 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체의 표제 화합물 (0.165 g)을 생성했 다.
Figure 112001025722542-pct00044
실시예 2:
2-아미노-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00045
a) 2-아미노-3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2:1 에탄올/물 (90 ㎖) 중 염화암모늄 (2.04 g), 3-4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-2-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (3.8 g, 실시예 1b), 및 철 분말 (2.13 g)의 현탁액을 질소 분위기하에서 2 시간 동안 환류하에 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리해내 물로 2 번 더 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 생성했다. 잔류물을 이소헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 부제 화합물 (2.27 g)을 수득했다.
MS (APCI+ve) 469 (M+H)+
b) 2-아미노-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
실시예 1c)에 기재한 바와 같이, 2-아미노-3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.2 g, 실시예 2a) 및 염산 (디옥산 중의 4 N, 5 ㎖)을 사용하여 상기 화합물을 제조했다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체를 생성했고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 고체의 표제 화합물 (0.2 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00046
실시예 3:
2-클로로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00047
a) 2-클로로-3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-N-(트리시 클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
테트라히드로푸란 (23 ㎖) 중의 2-아미노-3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1 g, 실시예 2a) 용액에 1 M 염산 수용액 (2.78 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 첨가했다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 아질산나트륨 (1.91 g)을 일부씩 첨가했다. 0.5 시간 동안 0-5℃에서 교반한 후, 미리 냉각시켜 둔, 물 (20 ㎖) 중 염화구리 (II) 및 염화구리 (I) (10.58 g) 현탁액을 일부씩 첨가하여 옅은 황색 현탁액을 생성했다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 0.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 이 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄의 혼합물에 붓고, 수성상이 균질해질때까지 1/1 : 0.88의 암모니아/물을 첨가했다. 층들을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2 번 더 추출했다. 유기 추출물을 합하여, 수층이 무색이 될 때까지 1/1 : 0.88의 암모니아/물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득했다. 에틸 아세테이트(20-35％)/이소헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 부제 화합물 (0.45 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00048
b) 2-클로로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2-클로로-3-(4-{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.45 g, 실시예 3a)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 첨가했다. 질소 분위기하에 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 고무를 생성했다. 이 고무를 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이 층들을 분리해내고, 수층을 디클로로메탄으로 2 번 더 추출했다. 유기 추출물을 합하여 물, 포화 염수로 2 번 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 포말을 생성했다. 상기 포말을 순상 (normal phase) HPLC (에탄올 (0-20％)/디클로로메탄) 및 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 포말의 표제 화합물 (0.05 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00049
실시예 4:
2-클로로-5-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00050
a) 2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 중의 2-클로로-5-니트로벤조산 (1.22 g) 용액에 카르보닐디이미다졸 (1.0 g)을 첨가했다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 1-아다만탄메틸아민 (1.O g)을 첨가했다. 14 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰고, 유기층을 분리해내 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3-10％ 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 황색 고체의 부제 화합물 (1.7 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00051
b) 5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 4a로부터의 니트로 화합물 (0.50 g) 용액 및 염화암모늄 (0.5 g) 을 50％ 에탄올 수용액 중에 용해시켰다. 철 분말 (0.5 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반한 후 냉각시키고, 여과시켜 고체를 제거했다. 모 액에 10％ 수산화나트륨 용액을 처리한 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하고 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.4 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00052
c) 2-클로로-5-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
크실렌 (20 ㎖) 중의 5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1.00 g, 실시예 4b)의 용액에 비스-(2-클로로에틸)아민 염산염 (0.620 g)을 첨가했다. 이 혼합물을 150℃에서 12 시간 동안 가열했다 (짙은 용액이 얻어졌음). 용액을 냉각시켜 2 M HCl로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 2 번 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 포말을 생성했다. 조물질 (crude material)을 실리카 겔 상에서 정제하여 (에탄올 (0-10％)/디클로로메탄), 백색 고체의 표제 화합물 (0.90 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00053
실시예 5:
2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00054
a) 4-[4-클로로-3-(에톡시카르보닐)페닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
5-브로모-2-클로로-벤조산, 에틸 에스테르 (0.50 g), 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.46 g), 탄산세슘 (0.86 g), 아세트산 팔라듐 (II) (8.5 mg) 및 톨루엔 (3 ㎖) 중 (R)-BINAP (35 mg)의 혼합물을 질소로 세정한 압력 용기를 사용하여 100℃에서 14 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 번). 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 생성된 오일을 이소헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 부제 화합물 (0.21 g)을 수득했다.
MS (APCI+ve) 282/284 (M+H)+
b) 4-(3-카르복시-4-클로로페닐)헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1:1 에탄올/물 (7 ㎖) 중의 수산화 리튬 일수화물 (물 중 3 M 용액, 1.05 ㎖), 및 4-[4-클로로-3-(에톡시카르보닐)페닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 5a, 0.21 g)의 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 더 많은 수산화 리튬 일수화물 (물 중 3 M 용액, 0.55 ㎖)을 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (1 ㎖)을 첨가했다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 물에 부어 디에틸 에테르로 추출했다. 수성상을 분리해내 2 M 염산으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 3 번 추출했다. 디클로로메탄 층들을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 유리질의 부제 화합물을 수득했다.
MS (APCI+ve) 298/300 (M-tBu)+
c) 헥사히드로-4-[4-메틸-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.045 g), 및 4-(3-카르복시-4-클로로페닐)헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 5b, 0.10 g)를 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음, 1-아다만탄메틸아민 (0.050 ㎖)을 첨가하고 14 시간 동안 계속 교반했다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출했다. 에틸 아세테이트 층들을 한데 모아 2 M 염산, 10％ 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이소헥산 중의 20-30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 방치 직후 결정화된 고무로서 부제 생성물을 생성했다.
MS (APCI+ve) 502/504 (M+H)+
d) 2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
헥사히드로-4-[4-메틸-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 5c)를 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 염산 (디옥산 중 4 N 용액, 0.5 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 감압하에 원래 부피의 2/3로 증발시켰다. 상기 용액에 디에틸 에테르를 점진적으로 첨가하고 여과하여, 이로써 생성된 침전물을 모아 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 고체의 표제 화합물 (0.027 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00055
실시예 6:
5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00056
a) 2-클로로-5-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-벤조산, 에틸 에스테르
실시예 5a)에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-벤조산, 에틸 에스테르 (0.50 g), 4-피페리디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.46 g), 탄산세슘 (0.86 g), 아세트산 팔라듐 (II) (8.5 mg) 및 (R)-BINAP (35 mg) 및 톨루엔 (3 ㎖)을 사용하여 오일로서 부제 화합물 (0.17 g)을 생성했다.
MS (APCI+ve) 383/385 (M+H)+
b) 2-클로로-5-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-벤조산
실시예 5b)에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-벤조산, 에틸 에스테르 (실시예 6a, 0.17 g), 수산화 리튬 일수화물 (물 중 3 M 용액, 0.88 ㎖), 1:1 에탄올/물 (7 ㎖) 및 테트라히드로푸 란 (1 ㎖)을 사용하여 고체로서 부제 화합물 (0.14 g)을 생성했다.
MS (APCI+ve) 354/356 (M+H)+
c) [1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-4-피페리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 5c)에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피페리디닐]-벤조산 (실시예 6b, 0.065 g), N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.030 g), 1-아다만탄메틸아민 (0.032 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 사용하여 고체로서 부제 화합물을 생성했다.
MS (APCI+ve) 501/503 (M+H)+
d) 5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
실시예 5d)에 기재한 바와 같이, [1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-4-피페리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 6c), 염산 (디옥산 중 4 N 용액, 0.5 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖)을 사용하여 상기 화합물을 제조했다. 반응이 완결될 때까지, 상기 혼합물을 환류하에 15 분 동안 가열했다. 원래 부피의 3분의 2로 증발시킨 다음, 이를 여과하여 방치 직후 결정화된 고체를 모아 진공에서 건조시켜 고체의 표제 화합물 (0.025 g)을 생성했다.
MS (APCI+ve) 402/404 (M-HCl)+
Figure 112001025722542-pct00057
실시예 7:
(+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00058
a) (+/-)-2-클로로-5-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-벤조산, 에틸 에스테르
실시예 5a)에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-벤조산, 에틸 에스테르 (0.50 g), 3-피롤리디닐-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.42 g), 탄산세슘 (0.86 g), 아세트산 팔라듐 (II) (21 mg) 및 (R)-BINAP (88 mg) 및 톨루엔 (3 ㎖)을 사용하여 오일로서 부제 화합물 (0.25 g)을 제조했다.
MS (APCI+ve) 311/313 (M-BOC)+
b) (+/-)-2-클로로-5-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피롤리디 닐]-벤조산
실시예 5b)에 기재한 바와 같이, (+/-)-2-클로로-5-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-벤조산, 에틸 에스테르 (실시예 7a, 0.25 g), 수산화 리튬 일수화물 (물 중 3 M 용액, 1.36 ㎖), 1:1 에탄올/물 (7 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (1 ㎖)을 사용하여 고체로서 부제 화합물 (0.23 g)을 생성했다.
MS (APCI+ve) 284/286 (M-BOC)+
c) (+/-)-[1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-3-피롤리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 5c에 기재한 바와 같이, (+/-)-2-클로로-5-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-벤조산 (실시예 7b, 0.070 g), N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.033 g), 1-아다만탄메틸아민 (0.036 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 사용하여 고무로서 부제 화합물을 생성했다.
MS (APCI+ve) 487/489 (M+H)+
d) (+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
실시예 5d)에 기재한 바와 같이, (+/-)-[1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-3-피롤리디닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 7c), 염산 (디옥산 중 4 N 용액, 0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 사용하여 상기 화합물을 제조했다. 감압하에 증발시켜 생성한 고체를 디에틸 에테르로 연마했다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 고체의 표제 화합물 (0.030 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00059
실시예 8:
2-클로로-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00060
a) 5-브로모메틸-2-클로로-벤조산
클로로포름 (5OO ㎖) 중의 2-클로로-5-메틸-벤조산 (25 g)의 용액을 교반하여 50℃에서 N-브로모숙신이미드 (27.40 g)를 첨가했다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 아조비스이소부티로니트릴 (0.10 g)을 한번에 첨가했다. 상기 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열했다. 아조비스이소부티로니트릴 (0.10 g)을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 더 가열했다. 상기 용액을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르 중에 다시 용해시키고 여과하여 불용성 숙신이미드를 제거했다. 상기 에테르 용액을 2 N 염산 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 150 ㎖의 부피로 농축시킨 다음, 이소헥산으로 희석했다. 추가로 부분 농축시킨 다음, 재결정화를 시작했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 빙욕조 중에 방치했다. 이로써 생성된 결정을 여과하고, 이소헥산으로 세척하고 진공에서 건조시켜 부제 화합물 (17g)을 생성했다.
b) 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디메틸포름아미드 (0.12 ㎖) 및 디클로로메탄 (250 ㎖) 중의 5-브로모메틸-2-클로로-벤조산 (실시예 8a, 12.4 g)의 용액을 교반하고, 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (8.7 ㎖)를 첨가했다. 상기 용액을 냉각 욕조에서 꺼내 실온으로 가온했다. 일단 기체 방출이 멈춘 후에, 용액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 ㎖) 중에 다시 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 디이소프로필에틸아민 (12.4 ㎖) 및 아다만틸메틸아민 (7.54 ㎖)을 처리했다. 0℃에서 15 분이 지난 후, 상기 용액을 디에틸 에테르 (1 ℓ)에 붓고, 1 N 염산 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척했다. 유기물 (organic)을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 분말의 표제 화합물 (19 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00061
c) 2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)메틸-N-( 트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 디이소프로필에틸아민 (6.3 ㎖), 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 8b, 0.130 g), 및 1-tert-부틸옥시카르보닐피페라진 (0.074 g)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (10 ㎖씩 3 번)했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조물질을 디클로로메탄/에탄올 (0-20％ 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 포말의 표제 화합물 (0.112 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00062
d) 2-클로로-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일]메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 8c, 0.080 g)를 메탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (1 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 진공하에 용매를 제거하고, 이로써 생성된 고체를 에 테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.062 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00063

실시예 8에 기재한 방법에 따라, 하기의 화합물들을 제조했다.
실시예 9:
2-클로로-5-[(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00064
Figure 112001025722542-pct00065
실시예 10:
5-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메 틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00066
Figure 112001025722542-pct00067
실시예 11:
5-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00068
Figure 112001025722542-pct00069
실시예 12:
2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미 드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00070
a) 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 2-클로로-5-히드록시벤조산 (3.12 g) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.0 g)을 첨가했다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1-아다만탄메틸아민 (3.0 g)을 첨가했다. 14 시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰고, 유기층을 분리해내 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3-10％ 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 백색 고체의 부제 화합물 (0.15 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00071
b) 2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸) -벤즈아미드, 염산염
건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g) 및 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a)의 용액에 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 첨가했다. 이 오렌지색 용액을 질소 분위기하에 2 시간 동안 60℃에서 가열했다. 여기에, 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g), 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 추가로 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 계속 가열하면서 상기 기재한 과정을 반복했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 디에틸 에테르로 희석한 후, 여과했다. 여액을 농축하고, 순상 HPLC (메탄올 (0-2％)/디클로로메탄)로 정제한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (메탄올 (0-2％)/디클로로메탄)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 포말을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고 디옥산 중의 4 N 염산 (0.25 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.15 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00072
실시예 13:
(R)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00073
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a), N-tBOC-D-프롤리놀 (0.19 g) 및 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 사용하여 부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 얻은 다음, 디옥산 중의 4 N 염산 (0.4 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.14 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00074
실시예 14:
(S)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤 즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00075
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a), N-tBOC-L-프롤리놀 (0.19 g) 및 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 얻은 다음, 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.07 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00076
실시예 15:
2-클로로-5-(3-피페리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아 미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00077
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g-실시예 12a), 3-피페리딘메탄올 (0.20 g) 및 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 얻었다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.09 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00078
실시예 16:
시스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일 메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00079
실시예12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a), 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (0.20 g) 및 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 얻었다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.065 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00080
실시예 17:
2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미 드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00081
건조 톨루엔 (6 ㎖) 중의 2-브로모-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 65b) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2 mg)의 용액에 테트라메틸틴 (0.2 ㎖)을 첨가했다. 상기 용액을 밀봉 튜브에서 18 시간 동안 130℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하여 증발시키고, 잔류물에 아세톤 중의 10％ KF 용액을 처리하여 45 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이소헥산을 사용한 다음, 에틸 아세테이트 (60％)/이소헥산 (40％)을 사용함)하여 무색 오일로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 오일을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고 디옥산 중의 4 N 염산 (1 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.03 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00082
실시예 18:
2-클로로-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00083
a) 5-(브로모메틸)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
0℃에서, 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 2-클로로-5-(브로모메틸)-벤조산 (1.0 g) 용액에 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖)를 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.52 ㎖)를 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반했다. 진공하에 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 높은 진공하에 건조시켰다. 아실클로라이드를 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (2 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2-아다만탄에틸아민 염산염 (0.95 g)의 용액을 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반했다. 유기물을 물 (20 ㎖)로 세척한 다음, 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과했다. 여액을 감압하에 고체로 농축시켰다. 상기 조물질을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 부제 화합물 (1.3 g)을 생성했다.
b) 4-[[4-클로로-3-[[(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
5-(브로모메틸)-2-클로로-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드 (실시예 18a, 0.35 g), 1-tert-부틸옥시카르보닐피페라진 (0.213 g), 탄산칼륨 (0.20 g) 및 아세톤 (5 ㎖) 중의 요오드화칼륨 (10 mg) 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열했다. 아세톤을 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중으로 취해, 여과시켜 고체를 제거했다. 상기 조물질을 디클로로메탄/에탄올 (0-10％ 구배)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.383 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00084
c) 2-클로로-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염
4-[[4-클로로-3-[[(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 18b, 0.270 g)를 메탄올 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl (2 ㎖)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 이로써 생성된 고체를 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.207 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00085
실시예 19:
(+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00086
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.155 g, 실시예 12a), 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), (+/-)-3-히드록시-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g) 및 건조 테트라히드 로푸란 (10 ㎖)을 사용하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생산했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.075 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00087
실시예 20:
(+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00088
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.15 g, 실시예 12a), 트리부틸포스핀 (2 ×0.18 ㎖), 3-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2 ×0.14 g), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (2 ×0.18 g) 및 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖)을 사용하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.25 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 포말의 표제 화합물 (0.042 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00089
실시예 21:
트랜스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00090
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.15 g, 실시예 12a), 트리부틸포스핀 (3 ×0.18 ㎖), 시스-(4-히드록시시클로헥실)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (3 ×0.15 g), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (3 ×0.18 g) 및 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖)을 사용하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖)을 처리하여 무색 포말의 표제 화합물 (0.080 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00091
실시예 22:
시스-(+/-)-5-[(3-아미노시클로펜틸)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00092
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a), 트리부틸포스핀 (0.24 ㎖), 트랜스-(+/-)-(3-히드록시시클로펜틸)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g) 및 건조 테트라히드로푸란 (3 ㎖)을 사용하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄 올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 포말의 표제 화합물 (0.15 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00093
실시예 23:
(S,S)-2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00094
a) 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 1a에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-클로로벤조산 (7.17 g), 옥살릴 클로라이드 (5.3 ㎖), 디클로로메탄 (150 ㎖), 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (6 ㎖) 및 아다만틸메틸아민 (5 ㎖)으로부터 백색의 무색 침상으로서 부제 화합물 (7.3 g)을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00095
b) (S,S)-2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1.70 g, 실시예 23a), 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.06 g), 탄산세슘 (2.20 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노) -1,1'-비나프틸 ((R)-(+)-BINAP, 0.20 g), 및 건조 톨루엔 (10 ㎖) 중의 아세트산 팔라듐 (II) (0.050 g)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 잔류물을 세척했다. 여액을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켜 오렌지색 오일을 생성했다. 메탄올 (0.5％)/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 보호 화합물을 수득했다. 상기 포말을 메탄올 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (2.5 ㎖)을 첨가했다. 반응이 완결될 때까지 (LC/MS) 상기 용액을 실온에서 교반했다. 그 다음, 상기 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 회백색 고체의 표제 화합물 (0.92 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00096
실시예 24:
2-클로로-5-(2-메틸-1-피페라지닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00097
상기 실시예 23에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 23a), 3-메틸-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.20 g), 탄산세슘 (0.36 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ((R)-(+)-BINAP, 0.036 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g) 및 건조 톨루엔 (10 ㎖)으로부터 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 고체의 표제 화합물 (0.025 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00098
실시예 25:
(+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00099
상기 실시예 23에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 23a), 3-아미노-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.18 g), 탄산세슘 (0.36 g), (R)-BINAP (0.036 g), 무수 톨루엔 (3 ㎖) 및 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g)의 혼합물을 질소로 세정한 압력 용기를 사용하여 14 시간 동안 가열했다. (R)-BINAP (0.036 g) 및 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g)을 추가로 첨가하고, 24 시간 더 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출했다. 유기 분획들을 한데 합하여 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgS04). 감압하에 증발시켜 생성한 오일을 순상 HPLC (메탄올 (0-5％)/디클로로메탄)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 상기 포말을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교 반했다. 증발시킨 후에 디에틸 에테르 및 메탄올로 연마하여 회백색 고체/포말의 표제 화합물 (0.040 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00100
실시예 26:
(+/-)-5-(3-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00101
상기 실시예 23에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 23a), 3-피페리디닐카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.12 g), 탄산세슘 (0.24 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ((R)-(+)-BINAP, 0.024 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.006 g) 및 건조 톨루엔 (3 ㎖)으로부터 t-부톡시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 상기 t-부톡시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 메탄올 (5 ㎖) 및 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 0.5 ㎖) 중에서 용해시켰다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 이 층들을 분리하고 수성상을 2 M 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 고무를 생성했다. 디클로로메탄 중의 메탄올 (4-10％)/수성 암모니아로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체의 표제 화합물 (0.036 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00102
실시예 27:
(+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00103
상기 실시예 23에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 23a), 3-아미노-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g), 탄산세슘 (0.36 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ((R)-(+)-BINAP, 0.036 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.008 g) 및 건조 톨루엔 (3 ㎖)으로부터 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 이 화합물에 메탄올 (5 ㎖) 및 염산 (디옥산 중의 4 M 용액, 0.5 ㎖)을 처리한 후, 산/염기 후처리했다. 디클로로메탄 중의 메탄올 (4-10％)/암모니아 수용액으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 고체의 표제 화합물 (0.008 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00104
실시예 28:
2-클로로-5-[헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N-(트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00105
상기 실시예 23에 기재한 바와 같이, 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.15 g, 실시예 23a), 헥사히드로피롤[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.17 g), 탄산세슘 (0.33 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ((R)-(+)-BINAP, 0.018 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.004 g) 및 건조 톨루엔 (2 ㎖)으로부터 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 수득했다. 이 화합물에 메탄올 (5 ㎖) 및 염산 (디옥산 중의 4 M 용액, 0.5 ㎖)을 처리한 후, 산/염기 후처리했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연마하여 고체의 표제 화합물 (0.020 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00106
실시예 29:
N-[2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸-1-아세트아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00107
실시예 12b에 기재한 바와 같이, N-(5-히드록시-2-메틸페닐)-트리시클로 [3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드 (0.51 g, 실시예 12, WO 99/29660), 트리부틸포스핀 (0.64 ㎖), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.65 g), 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.52 g) 및 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)을 사용하여 무색 고체로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 보호 화합물을 생성했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.13 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00108
실시예 30:
N-[2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸-1-아세트아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00109
실시예 12b에 기재한 바와 같이, N-(2-클로로-5-히드록시페닐)-트리시클로 [3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드 (0.25 g, 실시예 28, WO 99/29660), 트리부틸포스핀 (0.29 ㎖), 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.30 g), 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.24 g) 및 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)을 사용하여 무색 고체로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 보호 화합물을 생성했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (1 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.08 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00110
실시예 31:
2-클로로-5-[(4-피페리디닐아미노)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00111
a) 2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
무수 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (3.25 g, 실시예 23a) 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 메틸리튬 용액 (디에틸 에테르 중 1.4 M 용액, 6.1 ㎖)을 2 분 동안 첨가했다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, tert-부틸리튬 용액 (펜탄 중 1.7 M 용액, 10.0 ㎖)을 적가했다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 더 교반한 다음, 디메틸포름아미드 (1.0 ㎖)를 첨가했다. 이로써 생성된 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액 (100 ㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 고체로서 부제 화합물 (2.76 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00112
b) 4-[4-클로로-3-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.270 g, 실시예 31a) 및 3-아미노-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.325 g, 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(22), 4273-4278))를 질소 분위기 하에서 1,2-디클로로에탄 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.24 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분배했다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-10％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음, 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1)로 용출시킨 후, 에틸 아세테이트:에탄올 (98:2)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 부제 화합물 (0.158 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00113
c) 2-클로로-5-[(4-피페리디닐아미노)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
4-[[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.158 g, 실시예 31b), 메탄올 (3 ㎖) 및 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 이소헥산 및 디에틸 에테르로 연마하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.126 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00114
실시예 32:
5[[[4-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데 크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00115
a) [[4-[[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]아미노]시클로헥실]메틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 31b에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 31a), [(4-아미노시클로헥실) 메틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.207 g, WO 97/32882), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.135 g) 및 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1)으로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트:에탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색 오일로서 부제 화합물 (0.26 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00116
b) 5-[[[4-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
[[4-[[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보 닐]페닐]메틸]아미노]시클로헥실]메틸]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.26 g, 실시예 32a), 메탄올 (5 ㎖) 및 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.191 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00117
실시예 33:
5-[[(4-아미노시클로헥실)아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00118
a) [4-[[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]아미노]시클로헥실]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 31b에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 31a), (4-아미노시클로헥실)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.194 g, 문헌 (Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(25), 8811-8818)), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.135 g) 및 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1)으로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트:에탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 부제 화합물 (0.24 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00119
b) 5-[[(4-아미노시클로헥실)아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
[4-[[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]아미노]시클로헥실]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.26 g, 실시예 33a), 메탄올 (5 ㎖) 및 디옥산 중의 4 N 염산 용액(1 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.190 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00120
실시예 34:
5-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1. 1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00121
실시예 31b에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 31a), 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 이염산염 (0.18 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.135 g) 및 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1)으로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트:에탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제했다. 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출시킨 다음, 디클로로메탄:메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 재정제하여 백색 고무의 표제 화합물 (0.013 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00122
실시예 35:
N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-2-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00123
a) [1-(3-메틸-4-니트로페닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 (1 g), 피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g), 탄산칼륨 (1.79 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 ㎖)를 질소하에 15 시간 동안 80℃에서 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석한 후, 2 N 염산 수용액 (200 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 부제 화합물 (1.744 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00124
b) [1-(4-아미노-3-메틸페닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[1-(3-메틸-4-니트로페닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.744 g, 실시예 35a), 철 분말 (1.52 g), 염화암모늄 (1.45 g), 에탄올 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 질소 하에 2 시간 동안 함께 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각하고, 철을 여과해냈다. 잔류물에 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하여 (3 ×200 ㎖) 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 부제 화합물 (1.56 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00125
c) {1-[4-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세틸아미노)-3-메틸페닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0℃에서, 디로로메탄 (10 ㎖)중의 아다만탄-1-일-아세트산 (0.46 g) 용액에 디메틸포름아미드 (O.1 ㎖)를 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드 (2.50 ㎖)를 첨가했다. 이 반응물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반했다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 높은 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시켜 0℃에서 트리에틸아민 (0.8 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 [1-(4-아미노-3-메틸페닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 실시예 35b)에 첨가했다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반했다. 이 용액을 2 N 염산 수용액 (20 ㎖)으로 세척한 다음, 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과했다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 1％ 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 부제 화합물 (1.1 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00126
d) N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염
{1-[4-(2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세틸아미노)-3-메틸페닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 실시예 35c)를 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 0.5 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 감압하에 원래 부피의 2/3로 증발시켰다. 상기 용액에 디에틸 에테르를 점진적으로 첨가하고 여과하여, 이로써 생성된 침전물을 모아 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 고체의 표제 화합물 (0.15 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00127
실시예 36:
N-(2-메틸-4-피페라진-1-일페닐)-2-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00128
a) 4-(3-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 (2 g), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.8 g), 탄산칼륨 (3.57 g) 및 디메틸 술폭시드 (20 ㎖)를 질소 하에 80℃에서 15 시간 동안 함께 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석한 후, 2 N 염산 수용액 (200 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 농축하여 부제 화합물 (4.10 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00129
b) 4-(4-아미노-3-메틸페닐) 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(3-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 실시예 36a), 철 분말 (1.74 g), 염화암모늄 (1.67 g), 에탄올 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 질소 하에 2 시간 동안 함께 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각하고, 철을 여과해냈다. 잔류물에 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하여 (3 ×200 ㎖) 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 부제 화합물 (1.22 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00130
c) 4-[4-(2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세틸아미노)-3-메틸페닐]-피 페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서, 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 아다만탄-1-일-아세트산 (0.40 g) 용액에 디메틸포름아미드 (O.1 ㎖)를 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드 (2.00 ㎖)를 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반했다. 진공하에 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 높은 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 (0.7 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.60 g, 실시예 36b) 용액을 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반했다. 상기 용액을 2 N 염산 수용액 (20 ㎖)으로 세척한 다음, 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과했다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 1％ 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 부제 화합물 (O.42 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00131
d) N-(2-메틸4-피페라진-1-일페닐)-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염
4-[4-(2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세틸아미노)-3-메틸페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.05 g, 실시예 36c)를 메탄올 (2 ㎖) 중 에 용해시키고, 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 0.5 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 감압하에 원래 부피의 2/3로 증발시켰다. 상기 용액에 디에틸 에테르를 점진적으로 첨가하고 여과하여, 이로써 생성된 침전물을 모아 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 고체의 표제 화합물 (0.043 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00132
실시예 37:
시스-4-(3-아미노-시클로펜틸옥시)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00133
a) 2-클로로-4-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 2-클로로-4-히드록시벤조산 (3.30 g) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.30 g)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1-아다만탄메틸아민 (3.4 ㎖)을 첨가했다. 14 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2 N 염산 수용액 사이에 분배시켰고, 유기층을 분리해내 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgS04). 상기 유기층을 감압하에 농축시켜 잔류물을 생성했고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10-70％ 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 백색 고체를 수득했고, 이를 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고체로서 부제 화합물 (3.6 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00134
b) 시스-4-(3-아미노-시클로펜틸옥시)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 트랜스-(3-히드로시클로펜틸)-카르밤산, tert-부틸 에스테르 (0.19 g) 및 2-클로로-4-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 37a)의 용액에 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 첨가했다. 상기 오렌지색 용액을 질소 분위기하에 60℃에서 2 시간 동안 가열했다. 트랜스-(3-히드로시클로펜틸)-카르밤산, tert-부틸 에스테르 (0.19 g), 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 추가로 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 계속 가열하면서 상기 기재한 과정을 반복했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희 석한 후, 여과했다. 여액을 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 (25-33％)/헥산)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 포말을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (0.25 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후에, 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.24 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00135
실시예 38:
2-클로로-4-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00136
건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 트리부틸포스핀 (0.25 ㎖), 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g) 및 2-클로로-4-히드록시 -N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 37a)의 용액 에 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 첨가했다. 상기 오렌지색 용액을 질소 분위기 하에 50℃에서 2 시간 동안 가열했다. 4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.19 g), 트리부틸포스핀 (0.25 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 추가로 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 계속 가열하면서 상기 기재한 과정을 반복했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 여과했다. 여액을 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피 (3:1 이소헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 포말을 메탄올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (10 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.165 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00137
실시예 39:
(+/-)-2-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)- 벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00138
실시예 38에 기재한 바와 같이, 2-클로로-4-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 37a), (+/-)-3-히드록시-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.18 g), 트리부틸포스핀 (0.25 ㎖), 건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)으로부터 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 얻었다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖)을 처리하여 무색 고체의 표제 화합물 (0.165 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00139
실시예 40:
2-클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아 미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00140
건조 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖), 3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.189 g) 및 2-클로로-4-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 37a)의 용액에 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 첨가했다. 상기 오렌지색 용액을 질소 분위기 하에 60℃에서 2 시간 동안 가열했다. 3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.19 g), 트리부틸포스핀 (0.23 ㎖) 및 1-[[(1-피페리디닐카르보닐)아조]카르보닐]-피페리딘 (0.24 g)을 추가로 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 계속 가열하면서 상기 기재한 과정을 반복했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 여과했다. 여액을 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 (25％):이소헥산)로 정제한 후, 순상 HPLC (디클로로메탄 중의 0-1％ 에탄올)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 포말을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (0.25 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체의 표 제 화합물 (0.006 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00141
실시예 41:
2-클로로-4-(4-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00142
a) 4-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
0℃에서, 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 4-브로모-2-클로로벤조산 (5.00 g) 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (3.7 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (5 방울)를 첨가했다. 이로써 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 고체를 수득했다. 이 고체를 디클로로메탄 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.55 ㎖) 및 1-아다만탄메틸아민 (3.36 g)의 용액을 적가했다. 이로써 생성된 용액을 질소 분위기하 에 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 10％ 탄산칼륨 수용액, 10％ 황산 수소 칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 그 다음, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 고체로서 부제 화합물 (4.28 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00143
b) 2-클로로-4-(4-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
질소로 세정한 압력 용기를 사용하여, 무수 톨루엔 (3 ㎖) 중 (R)-BINAP (0.036 g), 피페라진-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.18 g), 탄산세슘 (0.36 g) 및 4-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[ 3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 41a, 0.30 g)의 현탁액에 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하여 감압하에 증발시켜 오일을 생성했고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (2:1/ 이소헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 포말로서 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호된 화합물을 생성했다. 상기 포말을 메탄올 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 (15 ㎖)을 첨가했다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 상기 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반했다. 증발시킨 다음, 디에틸 에테르 및 메탄올로 연마하여 회백색 고체/포말의 표제 화합물 (0.161 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00144
실시예 42:
2-클로로-4-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00145
실시예 41b에 기재한 방법에 따라, 4-브로모-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.25 g, 실시예 41a), 3-아미노-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.182 g, 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(22), 4273-4278)), 탄산세슘 (0.347 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.036 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g) 및 무수 톨루엔 (3 ㎖)로부터 상기 화합물을 제조했다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 이 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (2 ㎖)의 존재하에 실온에서 3 시간 동안 교반했 다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.057 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00146
실시예 43:
2-클로로-4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00147
실시예 41b에 기재한 방법에 따라, 4-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.25 g, 실시예 41a), 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.182 g), 탄산세슘 (0.347 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.036 g), 아세트산 팔라듐 (II) (0.009 g) 및 무수 톨루엔 (3 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 이 생성물을 메탄올에 용해시켜 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (2 ㎖)의 존재하에 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.17 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00148

실시예 8에서 기재한 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조했다:
실시예 44:
(±)-5-[(3-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00149
실시예 45:
2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ] 데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00150
실시예 46:
2-클로로-5-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00151
실시예 47:
2-클로로-5-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데 크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00152
실시예 48:
트랜스-2-클로로-5-[[8-(메틸아미노)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,염산염
Figure 112001025722542-pct00153
실시예 49:
시스-2-클로로-5-[(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸]-N-(트리시클로[3 .3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00154
실시예 50:
2-클로로-5-(4-피페리디닐리덴메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00155
a) [[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]포스폰산, 디메틸 에스테르
트리메틸 포스파이트 100 ㎖ 중의 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (5.70 g, 실시예 8b)를 환류하에 15 시간 동안 가열했다. 용매를 높은 진공하에 톨루엔 과 공비증류시켜 제거하여 황색 고체로서 부제 화합물을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00156
b) 4-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸렌]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
-78℃에서, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 [[4-클로로-3-[[(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]포스폰산, 디메틸 에스테르 (2.50 g, 실시예 50a)의 조 용액 (crude solution)에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 7.30 ㎖)을 첨가했다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 15 분 동안 교반했다. 그 다음, 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 (1.52 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 조물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 (디클로로메탄 중의 0 내지 5％ 메탄올) 백색 포말로서 부제 화합물을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00157
c) 2-클로로-5-(4-피페리디닐리덴메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
메탄올 (3 ㎖) 중 4-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸렌]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.1O g, 실시예 50b) 용액에 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (1 ㎖)을 처리하고 14 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올/에테르로부터 재결정화하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.071 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00158
실시예 51:
2-클로로-5-(4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00159
에탄올 (10 ㎖) 중의 2-클로로-5-(4-피페리디닐리덴메틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염 (0.10 g, 실시예 50c) 용액에 산화 백금 (2 mg)을 첨가했다. 용기를 수소 압력 3 bars 하에 3 시간 동안 두었다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 에탄올로 세척하고 상기 용액을 진공 하에 농축시켰다. 상기 조물질을 이소-프로판올로부터 재결정화시킴으로써 백색 고체를 생성했다. t-부톡시카르보닐 보호 화합물을 메탄올 (1O ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (2 ㎖)을 처리했다. 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 휘발 물질을 진공 하에 제거하고, 이소-프로판올/에테르로부터 잔류물을 재결정화시켜 백색 분말로서 염산염 (0.065 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00160
실시예 52:
2-클로로-5-(4-히드록시-피페리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00161
-78℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (1O ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(트리 시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 23a) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M 용액, 0.72 ㎖)을 적가했다. 10 분 후에, 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (0.21 g) 용액을 첨가했다. 상기 용액을 20 분 동안 더 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 처리했다. 이 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소헥산/1:4 내지 1:2 구배)하여 t-부톡시카르보닐 보호 생성물 (0.153 g)을 생성했다. 이를 메탄올 (4 ㎖) 중에 다시 용해시키고, 여기에 14 시간 동안 디옥산 중의 4 N HCl (1 ㎖)을 처리했다. 이 용액을 진공에서 부분 농축시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 이 용액을 여과하고, 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (0.091 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00162
실시예 53:
2-클로로-5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크- 1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00163
진한 염산 (10 ㎖) 중의 2-클로로-5-(4-히드록시-피페리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염 (0.25g, 실시예 52) 용액을 5 시간 동안 100℃에서 가열했다. 상기 용액을 서서히 냉각시켰다. 무색 결정이 분리되었다. 이것을 여과해내어, 디에틸 에테르로 세척한 후, 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (0.031 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00164
실시예 54:
2-에틸-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미 드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00165
2-브로모-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 65b, 0.89 g)를 건조 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (60％ 분산, 0.07 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 -70℃로 냉각시켰고, t-부틸리튬 (1.7 M 용액, 1.9 ㎖)을 첨가했다. 5 분 후에, 요오드화 에틸 (O.5 ㎖)을 첨가했고, 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 교반했다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 생성물을 추출하고, 건조시키고 (MgS04) 진공에서 농축했다. 실리카 상 크로마토그래피로 포말로 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 보호 화합물을 생성했다. 이를 메탄올 (5 ㎖) 중에 다시 용해시켜 디옥산 중 4 N HCl (1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 이 용액을 진공하에 부분 농축시키고 디에틸 에테르로 생성물을 침전시켰다. 생성된 고 체를 여과하고 에테르로 세척하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.040 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00166
실시예 55:
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00167
a) 4-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-요오도-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (1.3 g) 및 톨루엔-4-티오술폰산 칼륨 (1.O g)을 시스-디시클로헥산 18-크라운-6 (1O mg)과 함께 에탄올 (10 ㎖) 중에 합하여 환류하에 12 시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰고, 유기층을 분리해내 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 7:3으로 용출시킴)로 정제하 여, 오일로서 부제 화합물(0.65 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00168
b) 2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
-78℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (1O ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 23a)에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.72 ㎖)을 적가했다. 10 분 후에, 테트라히드로푸란 (7 ㎖) 중의 4-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.38 g, 실시예 55a) 용액을 첨가했다. -78℃에서 다시 1 시간이 지난 후에, 이 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2 번 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-5％ 에탄올로 용출시킴)로 정제하여 부제 화합물 (0.20 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00169
c) 2-클로로-5-(피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메 틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.20g, 실시예 55b)를 메탄올 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 1.O ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2 번 추출했다. 유기층을 감압하에 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100％ 메탄올로 용출시킴)로 정제했다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에 용해시키고 염산 (에틸 에테르 중 1 N, 2 ㎖)을 첨가했다. 건조해질 때까지 증발시켜 염산염인 표제 화합물 (0.050 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00170
실시예 56:
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술피닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드
Figure 112001025722542-pct00171
m-클로로퍼옥시벤조산 (166 mg)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 2-클로로-5-(피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.35 g, 실시예 55c) 용액에 첨가했다. 2 시간 후에 수산화칼슘 (0.20 g)을 첨가하고, 30 분 후에 여과시켜 염을 제거했다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-25％ 에탄올로 용출시킴)로 정제했다. 잔류물을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, O.5 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르로 연마하여 염산염인 표제 화합물 (0.030 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00172
실시예 57:
2-클로로-5-(피페리딘-4-일술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00173
m-클로로퍼옥시벤조산 (0.30 g)을 디클로로메탄 (1O ㎖) 중의 2-클로로-5 (피페리딘-4-일술피닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g) 용액에 첨가했다. 2 시간 후에 수산화칼슘 (170 mg)을 첨가하고, 30 분 후에 여과시켜 염을 제거했다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2％ 에탄올로 용출시킴)로 정제했다. 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 0.25 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 감압하에 농축시키고 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 (0.03 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00174
실시예 58:
2-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)- 벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00175
a) 2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리딘-4-일메틸술파닐) -N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
트리플루오로아세트산 무수물 (2 ㎖)을 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2-클로로-5메틸술피닐-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.53g, 실시예 58a, WO 99/29661) 용액에 첨가하고, 환류하에 1.5 시간 동안 가열하고, 냉각시켜 농축했다. 이로써 생성된 잔류물을 메탄올 (30 ㎖) 중에 용해시켜 1 시간 동안 방치한 후 농축시켰다. 이로써 생성된 잔류물을 아세톤 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.60 g) 및 4-요오도메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.94 g)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 냉각시켜 농축했다. 이로써 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10％ (w/w) KHS04 용액으로 2 번 세척하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2 번 세척하고, 염수로 1 번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기상을 감압하에 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2％ 에탄올로 용출시킴)로 정제하여, 부제 화합물 (0.46 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00176
b) 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
염산 (디옥산 중 4 N 용액, 0.5 ㎖)을 메탄올 (1O ㎖) 중의 2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.235g, 실시예 58a) 용액에 첨가했다. 24 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 연마하여 표제 화합물 (0.20 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00177
실시예 59:
2-클로로-5-(피페리딘-4-일메탄술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)- 벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00178
m-클로로퍼옥시벤조산 (0.19 g)을 클로로포름 (10 ㎖) 중의 2-클로로-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.165 g, 실시예 58a) 용액에 첨가했다. 5 시간 후에 수산화칼슘 (120 mg)을 첨가하고, 30 분 후에 여과시켜 염을 제거했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (10 ㎖) 중에 용해시켜, 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 1.0 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0..075 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00179
실시예 60:
2-클로로-5-(피페라진-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00180
a) 4-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-이소프탈람산
-78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 2 M 용액, 3 ㎖)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 5-브로모-2클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1.O g, 실시예 23a) 용액에 첨가했다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 건조 고체 이산화탄소 위로 따라내고, 상온으로 가온했다. 상기 반응 혼합물을 진한 염산으로 산성화시켜 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 생성한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1 + 1％ AcOH로 용출시킴)로 정제하여, 고체로서 부제 화합물 (0.45 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00181
b) 2-클로로-5-(피페라진-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
상온에서, 에틸디이소프로필아민 (0.3 ㎖)을 N-메틸피롤리디논 (1O ㎖) 중의 PyBrOP (0.40 g), 4-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-이소프탈람산 (O. 15 g, 실시예 60a) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.16 g) 용액에 첨가했다. 5 시간 후에, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 번 세척하고, 10％ KHS04 용액으로 2 번 세척하고, NaHC03 포화용액으로 2 번 세척하고 염수로 1 번 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 에탄올 (0-5％)로 용출시킴)로 정제한 다음, 메탄올 (10 ㎖) 중에 다시 용해시켜 염산 (4 N 디옥산, 1 ㎖)을 처리했다. 48 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이소헥산/프로판-2-올로부터 재결정화시켜 고체의 표제 화합물 (0.1O g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00182

하기의 실시예는 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 61:
2-클로로-5-([1,4]디아제판-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸) -벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00183
실시예 62:
4-클로로-N-1-(피페리딘-4-일-)-N2-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-이소프탈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00184
실시예 63:
2-클로로-5-(히드록시-4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메 틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00185
a) 2-클로로-5-[4-[[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리디닐]-히드록시메틸] -N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1.5 g, 실시예 23a) 용액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M 용액, 3.4 ㎖)을 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 4-포르밀-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.09 g, 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(12), 2180-2190)) 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 수용액 (100 ㎖)으로 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2 번 (2 ×100 ㎖) 추출했다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산:에틸 아세테이트 (2:1로 사용한 다음 1:2로 사용함)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 추가 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.61 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00186
b) 2-클로로-5-(히드록시-4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
메탄올 (3 ㎖) 중의 2-클로로-5-[4-[[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]피페리디닐]히드록시메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.10 g, 실시예 63a) 용액에 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (1 ㎖)을 처리했다. 14 시간후에 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.062 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00187
실시예 64:
(±)-2-클로로-5-(히드록시-3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일 메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00188
3-포르밀-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 실시예 63과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00189
실시예 65:
2-브로모-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00190
a) 2-브로모-5-브로모메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
0℃에서, 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 2-브로모-5-브로모메틸-벤조산 (6.1 g) 용액에 디메틸포름아미드 (0.2 ㎖)를 첨가한 후, 옥살릴클로라이드 (3 ㎖)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 아실클로라이드를 디클로로메탄 (100 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (6 ㎖)을 첨가한 후, 아다만탄메틸아민 (3.5 ㎖)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르와 1 N 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 상기 조물질을 디클로로메탄/에틸아세테이트/i-헥산으로부터 재결정화시킴으로써 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 (6.5 g)을 생성했다 (샘플에는 상응하는 벤질 클로라이드가 일부 포함됨).
b) 2-브로모-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-브로모-5-브로모메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 65a, 5.O g), 1-tert-부틸옥시카르보닐피페라진 (2.3g), 탄산칼륨 (3.2 g), 요오드화칼륨 (0.30 g) 및 아세톤 (75 ㎖)의 혼합물을 암실에서 14 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 후, 염수로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 에틸 아세테이트:이소헥산으로부터 재결정화시켜 무색 고체로서 부제 화합물 (4.7 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00191
c) 2-브로모-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-브로모-5-(4-[{1,1-디메틸에틸}옥시카르보닐]-피페라진-1-일)메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 65b, 0.40 g)를 메탄올 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl (3 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.23 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00192
실시예 66:
2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00193
a) 2-클로로-5-(2-히드록시에틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
무수 테트라히드로푸란 중의 5-브로모-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (3.0 g, 실시예 23a) 용액 (100 ㎖)을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 메틸리튬 용액 (디에틸 에테르 중의 1.4 M, 4.9 ㎖)을 2분 동안 첨가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1O 분 동안 교반한 다음, tert-부틸리튬 용액 (펜탄 중의 1.7 M, 9.3 ㎖)을 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1O 분 동안 더 교반한 다음, 산화 에틸렌 (1.0 ㎖)을 첨가했다. 이로써 생성된 용액을 -78℃에서 3O 분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 다시 6 시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (70 ㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 ×100 ㎖). 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄:에탄올 (98:2)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 옅은 황색 고체로서 부제 화합물 (0.89 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00194
b) 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2-클로로-5-(2-히드록시에틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (1.07 g, 실시예 66a) 용액에 데스 마틴 퍼아이오디난 (Dess Martin periodinane) 시약 (1.95 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 티오황산나트륨 (3.43 g)을 중탄산나트륨 수용액 (28 ㎖)에 용해시켜 반응 혼합물에 첨가했다. 그 다음, 디에틸 에테르 (50 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이 층들을 분배시킨 다음, 유기층을 염수로 세척했다. 그 다음, 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 부제 화합물 (1.06 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00195
c) 2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐) 에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 염산염
무수 1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 중의 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.101 g, 실시예 66b) 용액에 1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.108 g)를 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.086 g)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 물 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)을 첨가하여 층들을 분배시켰다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음, 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 백색 분말을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 용액 (4 N, 1 ㎖)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.047 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00196
실시예 67:
2-클로로-5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00197
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.108 g), 소듐 트리아세톡 시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 제거하고 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.067 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00198
실시예 68:
5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00199
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 4-피페리디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.109 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.065 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00200
실시예 69:
2-클로로-5-[2-(3-피페리디닐아미노) 에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00201
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 3-아미노-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.109 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.065 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00202
실시예 70:
5-[2-(3-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00203
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 3-피페리디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.109 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음, 디클로로메탄 중의 에탄올 0-2％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 이렇게 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.032 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00204
실시예 71:
2-클로로-5-[2-(3-피롤리디닐아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
Figure 112001025722542-pct00205
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 3-아미노-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.101 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 얻어진 옅은 오렌지색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여, 옅은 오렌지색 분말의 표제 화합물 (0.033 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00206
실시예 72:
5-[2-[(3R)-3-아미노피롤리디닐]에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00207
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), (3R)-피롤리디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.101 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제했다. 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액 (4 N 용액, 1 ㎖)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.060 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00208
실시예 73:
2-클로로-5-[2-[2-(히드록시메틸)-1-피페라지닐]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데 크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00209
실시예 66c에 기재한 방법에 따라, 2-클로로-5-(2-옥소에틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.094 g, 실시예 66b), 3-(히드록시메틸)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.117 g), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.081 g) 및 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 후처리 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음, 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트:에탄올 (95:5)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제했다. 이로써 얻어진 백색 분말을 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 용액 (4 N, 1 ㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 얻어진 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.016 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00210
실시예 74:
2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(2-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00211
a) 4-[4-클로로-3-[[(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)아미노]카르보닐]페닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.034 g), 및 4-(3-카르복시-4-클로로페닐)헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.075 g, 실시예 5b) 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 그 다음, 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-에탄아민, 염산염 (0.045 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.037 ㎖)을 첨가하여, 14 시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 번 추출했다. 에틸 아세테이트 층들을 합하여 2 M 염산, 10％ 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이소헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용 출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 부제 화합물 (0.053 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00212
b) 2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(2-트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염
4-[4-클로로-3-[[(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)아미노]카르보닐]페닐]헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.053 g, 실시예 74a)를 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 0.5 ㎖)을 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 감압하에 원래 부피의 3/4으로 증발시켰다. 상기 용액에 디에틸 에테르를 점진적으로 첨가하여 여과하고, 이로써 생성된 침전물을 모아 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 크림 고체의 표제 화합물 (0.017 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00213
실시예 75:
(+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(2-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일 에틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00214
상기 실시예 74에 기재한 바와 같이, (+/-)-2-클로로-5-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-벤조산 (0.090 g), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.043 g), 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-에탄아민, 염산염 (0.057 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 사용하여 상기 화합물을 제조했다. 이 화합물에 디옥산 중의 4 N 염산 (0.5 ㎖) 및 메탄 (5 ㎖)을 처리하여 표제 화합물 (0.025 g)을 수득했다.
Figure 112001025722542-pct00215
실시예 76:
2-클로로-5-(4-피페리디닐카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈 아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00216
a) 4-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
-78℃에서, 무수 디클로로메탄 (11 ㎖) 중의 디메틸 술폭시드 (0.155 ㎖)에 옥살릴 클로라이드 (0.086 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반했다. 무수 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 4-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]히드록시메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.47 g, 실시예 64)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반했다. 그 다음, 트리에틸아민 (0.633 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온했다. 45 분 후에, 실온에서 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리했다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.31 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00217
b) 2-클로로-5-(4-피페리디닐카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
메탄올 (3 ㎖) 중의 4-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.07 g, 실시예 76a)의 용액에 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (1 ㎖)을 처리했다. 14 시간 후에, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.025 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00218
실시예 77:
2-클로로-5-[1-히드록시-1-(4-피페리디닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1- 일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00219
a) 4-[1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소 분위기 하에 무수 디에틸 에테르 (7 ㎖) 중 4-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]벤조일]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.23 g, 실시예 76a)를 무수 디에틸 에테르 (7 ㎖) 중의 메틸 마그네슘브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3 M 용액, 0.225 ㎖)에 서서히 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 분쇄 얼음에 부었다. 10％ 황산 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 4보다 높게 유지시켰다. 층을 분리했고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (4 ×25 ㎖). 유기 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 ㎖) 및 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 2 ㎖) 중에 용해시켜 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 그 다음, 감압하에 용매를 제거하고, 생성물 (0.11 g)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중에 다시 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.066 ㎖)을 첨가한 후, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.055 g)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 층을 분배시켰다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제한 다음, 아세토니트릴 중의 0.1％ 암모늄 아세테이트 수용액 75-5％ 구배로 용출시키는 RPHPLC로 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.06 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00220
b) 2-클로로-5-[1-히드록시-1-(4-피페리디닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
메탄올 (3 ㎖) 중 4-[1-[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.07 g, 실시예 77a) 용액에 디옥산 중의 4 N 염산 용액 (1 ㎖)을 첨가했다. 14 시간 후에, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 백색 분말의 표제 화합물 (0.038 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00221
실시예 78:
2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤 즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00222
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (실시예 12a) 및 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00223
실시예 79:
2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00224
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (실시예 12a) 및 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00225
실시예 80:
2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐옥시)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00226
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (실시예 12a) 및 4-(2-히드록시에톡시)-1-피페리딘 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00227
실시예 81:
2-클로로-5-[2-[2-(1-피페라지닐)에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00228
실시예 12b에 기재한 바와 같이, 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3. 1.13,7]데크-1-메틸)-벤즈아미드 (0.20 g, 실시예 12a) 및 4-[2-(2히드록시에톡시) 에틸]-1-피페라진 카르복실산; 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.26 g)를 사용하여 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00229
실시예 82:
2-클로로-5-[5,6-디히드로-1(4H)-피리미디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00230
실시예 8에 기재한 방법에 따라, 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 8b,) 및 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘으로부터 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00231
실시예 83:
2-클로로-5-[[4-([(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3. 3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00232
a) 2-클로로-5-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크 -1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
실시예 8c에 기재한 방법에 따라, 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 8b) 및 4-피페리디논으로부터 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00233
b) 2-클로로-5-[[4-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
실온에서, 메탄올 (3 ㎖) 중 2-클로로-5-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.150 g, 실시예 83a) 용액에 에탄올아민 (0.11 ㎖) 및 수소화시아노붕소 나트륨 (0.068 g)을 첨가했다. 디옥산 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하여 pH를 6으로 조절하고, 반응물을 48 시간 동안 교 반했다. 기체 방출이 멈출때까지 반응물을 진한 염산으로 산성화했다. 여과시켜 침전물을 제거하고, 여액을 진공하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 5％ 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시켜 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 (메탄올 중 7 N 암모니아 (5％)/디클로로메탄 (95％)) 상에서 정제하여 얻은 백색 포말을 에테르/메탄올 중에 용해시키고, 여기에 디옥산 중의 4 N 염화수소 용액을 처리하여 표제 화합물 (0.135 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00234
실시예 84:
2-클로로-5-[[4-히드록시-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00235
a) 2-클로로-5-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일메틸)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실온에서, 디메틸술폭시드 (2 ㎖)에 수소화나트륨 (0.033 g, 오일 중 60％) 을 첨가했다. 이 온도에서, 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 디메틸술폭시드 (2 ㎖) 중 요오드화 트리메틸술폭소늄 (0.178 g) 용액을 첨가했다. 30 분 후에,디메틸술폭시드 (2 ㎖) 중 2-클로로-5-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.28 g, 실시예 83a)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음/물 (20 ㎖)로 급냉시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조물질을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.25 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00236
b) 2-클로로-5-[[4-히드록시-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
밀봉 튜브에서, 2-클로로-5-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 84a, 0.15 g)를 에탄올 (4 ㎖) 및 디-이소프로필아민 (1 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 이것을 65℃에서 14 시 간 동안 가열했다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (메탄올 중 7 N 암모니아 (5％)/디클로로메탄 (95％)) 상에서 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.115 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00237
실시예 85:
2-클로로-5-[(1,2,3,6-테트라히드로-3-피리디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
Figure 112001025722542-pct00238
0℃에서, 피리딘 (6 ㎖)에 수소화 리튬 알루미늄 (0.24 g)을 일부씩 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반했다. 요오드화 리튬 (0.220 g) 및 피리딘 (1 ㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 더 교반했다. 실온에서, 이 용액에 건조 피리딘 (2 ㎖) 중 5-브로모메틸-2-클로로-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.30 g, 실시예 8b)를 첨가했다. 2 시간 후에, 이 혼합물을 0℃에서 빙냉 15％ 아세트산 수용액으로 급냉시키 고, 1 시간 동안 교반시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 중에 취해, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 (메탄올 중 7 N 암모니아 (2 내지 10％)/디클로로메탄) 상에서 정제한 다음, 여기에 디옥산 중의 4 N 염화수소 용액 및 메탄올을 처리하여 표제 화합물 (0.20 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00239
실시예 86:
2-클로로-5-(3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 초산염
Figure 112001025722542-pct00240
a) 2-클로로-5-(3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸) -벤즈아미드, 초산염
0℃에서, 피리딘 (12 ㎖)에 수소화 리튬 알루미늄 (0.46 g)을 일부씩 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반했다. 요오드화 리튬 (0.44 g) 및 피리딘 (5 ㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 1 시간 더 교반했다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 건조 피리딘 (5 ㎖) 중 5-브로모메틸-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 8b, 0.5 g)를 첨가했다. 1 시간 후에, 이 혼합물을 빙수를 사용한 후, 1 N 수산화나트륨을 사용하여 -10℃에서 급냉시켰다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 취해, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 (에틸아세테이트:i-헥산/4:1) 상에서 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.355 g)을 생성했다.
b) 2-클로로-5-(3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸) -벤즈아미드, 초산염
2-클로로-5-(3-피리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (O. 1O g, 실시예 86a)를 메탄올 중에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 4 N 염화수소 용액을 처리했다. 실시예 51에 기재한 방법에 따라, 염산염을 단리하고 산화 백금 상에서 에탄올 중에 수소화시켰고, 역상 HPLC (암모늄 아세테이트 수용액 (0.1％)/아세토니트릴)로 정제하여 초산염인 표제 화합물 (0.053 g)을 생성했 다.
Figure 112001025722542-pct00241
실시예 87:
2-브로모-5-[[4-[(2-히드록시메틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00242
실시예 83a 및 83b에 기재한 방법에 따라, 2-브로모-5-브로모메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 65a), 4-피페리돈 및 에탄올아민으로부터 상기 화합물을 제조했다.
Figure 112001025722542-pct00243
실시예 88:
2-클로로-5-[(E)-3-피페리디닐리덴메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
Figure 112001025722542-pct00244
a) 2-클로로-5-[(E)-(5,6-디히드로-3(4H)-피리디닐리덴)메틸]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-포르밀-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.152 g, 실시예 31a) 및 2,3,4,5-테트라히드로피리딘 삼량체 (문헌 (Org. Synth., 1977, Vol.56, 118-122), 0.038 g)를 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 4 시간 동안 환류하에 가열했다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중의 에탄올 0-5％ 구배로 용출시키는 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 부제 화합물 (0.046 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00245
b) 2-클로로-5-[(E)-3-피페리디닐리덴메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크- 1-일메틸)-벤즈아미드
메탄올 (0.5 ㎖) 중 수소화붕소나트륨 (0.009 g)을 메탄올 (1.5 ㎖) 중 2-클로로-5-[(E)-(5,6-디히드로-3(4H)-피리디닐리덴)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.046 g, 실시예 88a) 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 진한 염산 (0.01 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 수산화나트륨 수용액 (2 M, 2 ㎖)을 첨가하여 잔류물을 다시 염기성화시킨 다음, 물 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)을 첨가했다. 층들을 분배시키고, 수층을 디클로로메탄 (2 ×10 ㎖)으로 더 추출했다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 분말의 표제 화합물 (0.024 g)을 생성했다.
Figure 112001025722542-pct00246
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP) 등의 특정 화합물들은 P2X7 수용체의 아고니스트로서 혈장막에서 포어 형성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다 (문헌 (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)). 그러므로, 에티듐브로마이드 (형광 DNA 프로브)의 존재하에, bbATP를 사용하여 수용체를 활성화시키는 경우, 세포내 DNA에 결합한 에티듐브로마이드의 형광이 증가하는 것으로 관찰 되었다. 형광의 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로 사용될 수 있어서, P2X7 수용체에 관한 화합물의 영향을 정량할 수 있다.
이러한 방식으로, 실시예 1 내지 88의 표제 화합물 각각을 P2X7 수용체에 대한 길항제 활성에 대해 시험했다. 예를 들어, 바닥이 편평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 시험하는 경우, 이 웰들에 10-4 M 에티듐브로마이드 함유 THP-1 세포 현탁액 (2.5 ×106 세포/㎖) 200 ㎕를 포함하는 시험 용액 250 ㎕, 10-5 M bbATP 함유 고칼륨 완충용액 25 ㎕, 및 시험 화합물을 3 ×10-5 M로 함유하는 고칼륨 완충용액 25 ㎕를 넣었다. 플레이트에 플라스틱 시트를 덮고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 그 다음, 플레이트를 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 형광 플레이트 판독기 (여기 520 nm, 방출 595 nm, 슬릿 폭: 여기의 경우 15 nm, 방출의 경우 20 nm)에서 판독했다. 비교를 위해서, bbATP (P2X7 수용체 아고니스트) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X7 수용체 길항제)를 별개의 대조구로 시험에 사용했다. 판독값을 얻어 bbATP 아고니스트 활성을 50％ 감소시키는데 필요한 시험 화합물 농도의 마이너스 로그값인 pIC50 값을 각각의 시험 화합물에 대해 계산했다. 실시예 1 내지 88의 화합물들 각각은 pIC50 값이 4.50을 초과하는 길항제 활성을 가짐이 입증되었다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112006079974286-pct00247
    상기 식에서,
    m은 1,2 또는 3을 나타내고,
    R1은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내고,
    A는 C(O)NH 또는 NHC(O)를 나타내고,
    Ar은 기
    Figure 112006079974286-pct00248
    또는
    Figure 112006079974286-pct00249
    를 나타내고,
    X는 결합, 산소 원자 또는 기 CO, (CH2)1-6, CH=, O(CH2)1-6, O(CH2)2-60, O(CH2)2-30(CH2)1-3, CR'(OH), NR5, (CH2)1-6NR5, CONR5, S(O)n, S(O)nCH2 또는 CH2S(O)n을 나타내고,
    n은 0,1 또는 2이고,
    R'은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3중 하나는 할로겐, 니트로 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고, R2 및 R3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R4는 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7 및 -(CH2)rNR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내거나,
    또는 R4는 -NR6R7 및 -(CH2)rNR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 플루오르 원자, 히드록실 및 C1-C6 알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 더 치환될 수 있는 3원 내지 8원의 포화 카르보시클릭 고리계를 나타내고,
    r은 1을 나타내고,
    R5는 수소 원자를 나타내고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 히드록시알킬 기를 나타내나,
    단, (a) A가 C(O)NH를 나타내고, R4가 하나의 질소 원자를 포함하는 비치환된 3원 내지 8원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, X는 결합이 아니며,
    (b) A가 C(O)NH를 나타내고, X가 기 (CH2)1-6 또는 O(CH2)1-6을 나타내는 경우, R4는 비치환된 이미다졸릴, 비치환된 모르폴리닐, 비치환된 피페리디닐 또는 비치환된 피롤리디닐기를 나타내지 않으며,
    (c) A가 NHC(O)를 나타내고, R4가 하나의 질소 원자를 포함하는 비치환된 3원 내지 8원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, X는 결합이 아니며,
    (d) A가 NHC(O)를 나타내고, X가 O(CH2)1-6 또는 SCH2를 나타내는 경우, R4는 비치환된 1-피페리디닐 또는 비치환된 1-피롤리디닐기를 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, A가 NHC(O)를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 기
    Figure 112001025722542-pct00250
    를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 결합, 산소 원자 또는 기 CO, (CH2)1-6, CH=, O(CH2)1-6, O(CH2)2-60, O(CH2)2-30(CH2)1-3, CR'(OH), NR5, (CH2)1-6NR5, CONR5, S(O)n 또는 S(O)nCH2를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7 및 -(CH2)rNR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 기
    Figure 112005017902895-pct00251
    Figure 112005017902895-pct00252
    Figure 112005017902895-pct00253
    중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    2-니트로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-아미노-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
    2-클로로-3-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-피페라진-1-일-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[(3-아미노-1-피롤리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (R)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (S)-2-클로로-5-(2-피롤리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(3-피페리디닐메톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    시스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
    2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(1-피페라지닐메틸)-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    트랜스-5-[(4-아미노시클로헥실)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    시스-(+/-)-5-[(3-아미노시클로펜틸)옥시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    (S,S)-2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(2-메틸-1-피페라지닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-2-클로로-5-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-5-(3-아미노-1-피페리디닐)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    (+/-)-2-클로로-5-(3-피페리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    N-[2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드, 염산염,
    N-[2-클로로-5-(4-피페리디닐옥시)페닐]-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[(4-피페리디닐아미노)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드, 이염산염,
    5-[[[(4-아미노메틸)시클로헥실]아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
    5-[[(4-(아미노시클로헥실)아미노]메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염.
    5-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐]-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-아세트아미드, 이염산염,
    N-(2-메틸-4-피페라진-1-일페닐)-2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)아세트아미드, 이염산염,
    시스-4-(3-아미노-시클로펜틸옥시)-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-4-(4-피페리디닐옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-2-클로로-4-(피롤리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-4-(피페리딘-3-일옥시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-4-(4-피페라진-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-4-(3-피롤리디닐아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (±)-5-[(3-아미노-1-피페리디닐)메틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    트랜스-2-클로로-5-[[8-(메틸아미노)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    시스-2-클로로-5-[(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(4-피페리디닐리덴메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(4-히드록시-피페리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-에틸-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(피페리딘-4-일술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(피페리딘-4-일술피닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(피페리딘-4-일술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸술파닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(피페리딘-4-일메탄술포닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(피페라진-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-([1,4]디아제판-1-카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    4-클로로-N1-(피페리딘-4-일)-N2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-이소프탈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(히드록시-4-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (±)-2-클로로-5-(히드록시-3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-브로모-5-피페라진-1-일메틸-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(3-피페리디닐아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
    5-[2-(3-아미노-1-피페리디닐)에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(3-피롤리디닐아미노)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
    5-[2-[(3R)-3-아미노피롤리디닐]에틸]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-[2-(히드록시메틸)-1-피페라지닐]에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (+/-)-5-(3-아미노-1-피롤리디닐)-2-클로로-N-(2-트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일에틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(4-피페리디닐카르보닐)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[1-히드록시-1-(4-피페리디닐)에틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(1-피페라지닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(4-피페리디닐옥시)에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-[2-(1-피페라지닐)에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[(5,6-디히드로-1(4H)-피리미디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[[4-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[[4-히드록시-4-[[(1-메틸에틸)아미노]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[(1,2,3,6-테트라히드로-3-피리디닐)메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-(3-피페리디닐메틸)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 초산염,
    2-브로모-5-[[4-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 또는
    2-클로로-5-[(E)-3-피페리디닐리덴메틸]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. (i) X가 CH2기를 나타내고, R4가 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7 및 -(CH2)rNR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, R4가 질소 원자를 통해 X에 연결된 경우에, 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure 112006079974286-pct00254
    (상기 식에서, R10 및 R11중 하나는 수소 원자를 나타내고, R10 및 R11중 다른 하나는 기 -CH2L1을 나타내고, 여기서 L1은 이탈기를 나타내고, m, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    R4'-H
    (상기 식에서, R4'은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NR6R7 및 -(CH2)rNR6R7중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 포함하는 3원 내지 9원의 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같음); 또는
    (vii) X가 기 CH2NR5를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XI>
    R4-Z
    (상기 식에서, Z는 기 NHR5를 나타내고, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
    (x) X가 기 CH2를 나타내고, R4가 하나의 질소원자를 포함하는 비치환된 4원 내지 6원의 포화 지방족 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 경우, 상기 (i)에 정의된 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XII>
    Figure 112006079974286-pct00261
    (상기 식에서, s 및 t는 독립적으로 1 또는 2를 나타냄);
    및 (i), (vii) 또는 (x) 단계 후에, 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
WO2002057235A1 (fr) * 2001-01-18 2002-07-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes de benzylpiperidine
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7125901B2 (en) * 2003-01-27 2006-10-24 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2281801T3 (es) * 2003-05-12 2007-10-01 Pfizer Products Inc. Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
WO2004105798A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A P2X7-RECEPTOR ANTAGONIST AND A TUMOUR NECROSIS FACTOR α
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
JP2008504360A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロキシル保護された前駆体を脱保護することによる５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体の製造方法
MXPA06014023A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
CN101243093A (zh) 2005-06-13 2008-08-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
WO2007098086A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Avalon Pharmaceuticals Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
AR065806A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para el tratamiento de la artritis reumatoidea.
NZ582056A (en) * 2007-08-10 2012-08-31 Lundbeck & Co As H Bicyclic heteroaryl compounds for treating conditions related to p2x7 receptor activation
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
CA2719745C (en) 2008-03-25 2016-07-05 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CA2824415A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AU2012288511A1 (en) 2011-07-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
US9409917B2 (en) 2012-01-20 2016-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
UA110336C2 (uk) * 2012-10-05 2015-12-25 Hlib Volodymyrovych Zagorii Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей як кардіопротекторний лікарський засіб
MA38192B1 (fr) 2012-12-12 2017-11-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés d'indole carboxamide utilisés en tant qu'antagonistes du récepteur p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
EP3428150B1 (en) 2016-03-11 2023-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound having a cholinergic muscarine m1 receptor positive allosteric modulator activity
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
EP0395093A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
ES2152989T3 (es) 1993-08-10 2001-02-16 Black James Foundation Ligandos para los receptores de gastrina y cck.
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
EP0395093A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR023423A1 (es) 2002-09-04
SA00210124B1 (ar) 2006-11-28
CN1147483C (zh) 2004-04-28
EE200100525A (et) 2002-12-16
NO20014894D0 (no) 2001-10-08
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SK13422001A3 (sk) 2002-05-09
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RU2254333C2 (ru) 2005-06-20
CA2368829A1 (en) 2000-10-19
JP2002541249A (ja) 2002-12-03
NZ514477A (en) 2003-04-29
AU3994700A (en) 2000-11-14
WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
AU774526B2 (en) 2004-07-01
HK1042091A1 (zh) 2002-08-02
CZ20013608A3 (cs) 2002-05-15
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
US6492355B1 (en) 2002-12-10
IS6103A (is) 2001-10-05
MY122392A (en) 2006-04-29
TR200102911T2 (tr) 2002-01-21
PL350907A1 (en) 2003-02-10
NO20014894L (no) 2001-12-10
NO321405B1 (no) 2006-05-08
EP1171432A1 (en) 2002-01-16
IL145505A0 (en) 2002-06-30
EE04565B1 (et) 2005-12-15
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28
BR0009651A (pt) 2002-01-08

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