SA00210124B1 - مشتقات ادامانتان derivatives adamantane - Google Patents

مشتقات ادامانتان derivatives adamantane Download PDF

Info

Publication number
SA00210124B1
SA00210124B1 SA00210124A SA00210124A SA00210124B1 SA 00210124 B1 SA00210124 B1 SA 00210124B1 SA 00210124 A SA00210124 A SA 00210124A SA 00210124 A SA00210124 A SA 00210124A SA 00210124 B1 SA00210124 B1 SA 00210124B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ylmethyl
benzamide
tricyclo
group
compound
Prior art date
Application number
SA00210124A
Other languages
English (en)
Inventor
ليليان الكاراز
مارك فيربير
ميكائيل مورتيمور
Original Assignee
استرا زينيكا يو كيه ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901270A external-priority patent/SE9901270D0/xx
Priority claimed from GB0002330A external-priority patent/GB0002330D0/en
Application filed by استرا زينيكا يو كيه ليمتد filed Critical استرا زينيكا يو كيه ليمتد
Publication of SA00210124B1 publication Critical patent/SA00210124B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات لها الصيغة العامة رقم(I) التالية: (I)حيث تكون فيها لكل من m، A ، Ar , R1 المعاني التي تم تعريفها في المواصفات، كما يتعلق هذا الاختراع بعملية لتحضير هذه المركبات، وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها، كما يتعلق أيضا بعملية لتحضير التركيبات الصيدلانية، واستخدامها في العلاج.

Description

‎Y —‏ _ مشتقات أدامانتان ‎adamantane derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ا لاخترا جح الحالي بمشتقات ‎adamantane‏ ¢ وبعملية لتحضير ‎la‏ وبالتركيبات المحتوية عليها » كما يتعلق بعملية لتحضير التركيبات الصيدلاتية؛ واستخدامها في العلاج. لقد عرفت مشتقات ‎adamantane‏ في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ من خلال طلب البراءة الدولية 0 رقم ‎CEVY‏ / 0 للاستخدام كمجموعات ترابطية لمستقبلات ‎Osage)‏ المعدي ! ‎gastrin‏ ! والهرمون المنشط لحركة المرارة "01675010 " وكذلك من خلال : ‎[Chem.
Abs. (1977), Volume 86, No. 13 86: 895604]‏ للاستخدام كمسكنات ‎analgesics‏ ¢ وكذلك أيضاً من خلال البراءة الأمريكية رقم 7464948 للاستخدام كمضادات حيوية ‎.antibiotics‏ ‎٠‏ وصف عام للاختراع يوجد المستقبل "7275 (المعروف فيما سبق بأنه مستقبل ‎(P27‏ والذي يكون عبارة عن قناة أيونات في مقدمتها مجموعة ترابطية وذلك في الكثير من أنواع الخلايا المتنوعة؛ والمعروفة بدرجة كبيرة على ‎Ld‏ متضمنة "في ‎"alee‏ إلتهابية/ مناعية ‎inflammatory/immune process‏ © وبصورة ذات نوعية خاصة؛ الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ والخلايا البدينة؛ والخلايا الليمفاوية ‎(BT) ٠‏ يؤدي تنشيط المستقبل ‎P2X;‏ بواسطة ‎nucleotides‏ خارج الخلية؛ وبالتحديد بواسطة ‎adenosine triphosphate‏ ؛ وذلك إلى إطلاق ‎(IL 181218 interleukin ody‏ وتكوين خلية ملحا
‎y —‏ — عملاقة (خلايا ملتهمة كبيرة/ خلايا غرائية "عصبية دقيقة ‎«(macrophages/microglial cells‏ وتفكيك الحبيبات (خلايا بدينة ‎{mast calls‏ والتكاثر (خلايا 7)؛ 'زوال / تلاشي" الخلية؛ وسكب ‎(L-selectin)‏ (خلايا ليمفاوية ‎lymphocytes‏ ( . كما يمكن أن تكون مستقبلات (0275) موجودة ‎Lad‏ على الخلايا الممثلة لمولد الضد ‎(APC)‏ والخلايا الكيراتينية ‎«keratinocytes‏ والخلايا © الحويصيلية اللعابية إخلايا نكفية ‎parotid cells‏ )؛ والخلايا الكبدية ‎chepatocytes‏ والخلايا الغشائية (لكبيبات الكلية ‎-(mesangial cells‏ سيكون من المرغوب فيه أن يتم جعل المركبات في صورة عوامل مضادة لمستقبل (22:5) للاستخدام في علاج أمراض الإلتهابات ‎٠ inflammatory‏ أو أمراض المناعة ‎«cardiovascular‏ ‏أو أمراض الأوعية القلبية ‎cardiovascular diseases‏ ؛ وذلك في علوم البحث عن أسباب المرض ‎٠‏ التي قد يلعب فيها المستقبل (0276) دوراً ‎La‏ ‎ls‏ للاختراع الحالي؛ فمن ثم يتم توفير مركب له الصيغة العامة رقم (1) التالية: 1 © مم ويريته) ‎R!‏ ‎Rr! / :‏ ‎Rr!‏ ‏حيث تكون فيها ‎m‏ عبارة عن 3 أو ‎Y‏ أو ‎oY‏ ومن المفضل ١؛‏ أو ‎¢Y‏ ‏لحا
_ ¢ — وتكون كل مجموعة ‎R!‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ (على سبيل المثال « ‎«fluorine‏ أو ‎chlorine‏ » أو ‎bromine‏ « أو ‎iodine‏ (¢ ومن المفضل ذرة ‎hydrogen‏ ‏وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎C(ONH‏ أو من المفضل ‎‘NHC(0)‏ ‏وتكون مجموعة «هر عبارة عن مجموعة لها الصيغة التالية: 4 ‎X 7 8‏ ‎R3 or‏ ‎A‏ ) ‎o‏ ‏أو الصيغة التالية: ‎X‏ نع : لد 12 ‎Cia‏ تكون ‎X‏ عيبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎oxygen‏ ¢ أو ‎«CO ic gana‏ أو مرلق)) أو = ‎OCHO J OCH) § «(CHO 4 CH‏ أب ‎‘OCH230(CH)13‏ ‎«CR(OH) J ٠‏ أر ‎“(CH)150(CHy)13‏ 4 وميئون)0مرزيلنت) أى ‎(CHIR ff NR‏ أ ‎(NR(CI),.4‏ أى ‎(CH) sNRY (CH),‏ أب ‎OCH.) 118 (CH) 5 of ‘O(CH2)2.NR®‏ أر
_ م _ 0 مب ‎J NR’ (CHa)‏ مفر(يت)0 روت )نال ‎«CONRS‏ أو ‎NR3CO‏ أر ‎NR’SO, sl <SO,NR® J «CH,S(0), J «S(0).CH, 4 «S(0),‏ وتكون « عبارة عن صفرء أو ‎Yd ١‏ وتكون '8 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎(C1-Cs) alkyl‏ ؛ ومن المفضل أن تكون ٠ه‏ مجموعة ‎methyl‏ ¢ : وتكون مجموعة واحدة من كل من ‎(R?‏ 183 عبارة عن ‎halogen‏ « أى ‎nitro « cyano‏ » أو ‎amino‏ « أى ‎hydroxyl‏ + أو مجموعة يتم اختيارها من ‎(C1-Cs) alkyl (i)‏ يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة واحدة على الأقل من ‎cycloalkyl (ii) « (C3-Cs) cycloalkyl‏ ‎(C1-Cé)alkyloxy (iii) ¢ (C3-Cs)‏ يكون بها استبدال بصورة اختيارية بمجموعة واحدة على ‎٠‏ الأقل من ‎٠ (C3-Cs) cycloalkyloxy (iv) « (C3-Cé) cycloalkyl‏ وتكون كل مجموعة من هذه المجموعات بها استبدال بذرة واحدة أو أكثر من ذرات ‎«fluorine‏ وتكون المجموعة الأخرى ‎R?‏ ‏3 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ ؛ وسوا عِِ كانت ‎R*‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة يعدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى (9) ذرات كربون ومحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen Yo‏ وإختيارياً ذرة ‎oxygen‏ ؛ فإن نظام الحلقة غير المتجانسة يكون به استبدال بصورة إختيارية بواسطة مجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎fluorine‏ مجموعات ‎(C1-Cs) alkyl « cyano ٠ hydroxyl‏ « ‎hydroxyalkyl‏ (و©-) « ‎«-NRR’‏ 97 12ت 7 +,. أو كانت ‎RY‏ عبارة عن نظام حلقة كربونية مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى ‎(A)‏ ذزات كربون؛ ملحا
ويكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما بصورة مستقلة من 218987 ‎—CONRR” ~(CH)NRR”‏ وعلاوة على ذلك يكون نظام الحلقة به استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات 000:06 مجموعات ‎alkyl « hydroxyl‏
¢ (C1-Ce) 5
وتكون ‎r‏ عبارة عن ) ‎of)‏ أو (7)؛ أو ()؛ أو (؛)؛ أو )°(« أو )1(
وتكون ‎RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ » أو مجموعة ‎alkyl‏ (و©-6) + أو ‎¢(C5-Cs) cycloalkyl‏ وتكون كل من ‎(RE‏ 187 بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ » أو مجموعة ‎(Ci-Cs) alkyl‏ ‘ أو ‎hydroxyalkyl‏ (ى>-ي) أو ‎(C5-Cs) cycloalkyl‏ ‘ أو أن تتحد ‎Lore 17 (R®‏ ومع ذرة
‎nitrogen 0٠‏ المرتبطة بهما لتكوّن حلقة غير متجانسة مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من
‏9( إلى ‎(A)‏ ذرات كربون؛ شريطة ‎rad‏
‏(أ) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن 0)0(711؛ ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة ليس بها استبدال وبها عدد من ذرات الكربون يتراوح من () إلى ‎(A)‏ ذرات كربون ويحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة؛ فإن ‎X‏ لا تكون رابطة؛
‏10 (ب) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن 0)0(701؛ ‎X‏ عبارة عن المجموعة م..(0110) أو عبارة عن المجموعة ى,(0)0110؛ فإن ‎RY‏ حينئذ لا تكون عبارة عن مجموعة ‎imidazolyl‏ ليس بها استبدالء؛ أو مجموعة ‎morpholiny]‏ ليس بها ‎«Janu‏ أو مجموعة ‎piperidinyl‏ ليس بها استبدال؛ أو مجموعة ‎pyrrolidiny]‏ ليس بها استبدال»
‏لحا
_— ب _ (ج) ‎Lovie‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎(NHC(0)‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة ليس بها استبدال وبها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (؟) إلى ‎(A)‏ ذرات كربون ويحتوي على ذرة ‎asl nitrogen‏ فإن 36 لا تكون رابطة؛ )2( عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎NHC(O)‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎‘O(CH)16‏ أو ‎{NH(CH,)16‏ أو ‎(SCH, °‏ فإن ‎RY‏ لا تكون عبارة عن مجموعة ‎Gud piperidingl -١‏ بها استبدال؛ أو ‎pyrrolidiny] =) de gana‏ ليس بها استبدال؛ (ه) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎X «NHC(O)‏ عبارة عن ‎R* ols «O(CH;),.sNH(CH,),‏ لا تكون عبارة عن مجموعة ‎imidazolyl‏ ؛ أو ملح من أملاحه أو ذوابة من ذواباته المقبولة جميعها صيدلانياً. ‎٠‏ الوصف التفصيلي في سياق تناول المواصفات الحالية للوصف التفصيلي للاختراع الحالي؛ وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن مجموعة استبد ال ‎alkyl‏ ¢ أو شق ‎alkyl‏ في مجموعة استبدال قد يكون ذو سلسلة مستقيمة أو متفرعة. وتشتمل أمثلة "مجموعات/ شقوق" ‎alkyl‏ المحتوية على ‎)١(‏ ذرات كربون على ‎pentyl « tert-butyle isobutyl « butyl « isopropyl « propyl « ethyl « methyl Cle sans‏ « ‎hexyl ve‏ - 5 عندما تكون إحدى المجموعتين ‎(R?‏ 83 عبارة عن ‎(C1-Cs) alkyl‏ / ‎(C1-Cs) alkyloxy‏ ¢ وبها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة واحدة على الأقل ‎٠ (C3-Ce) cycloalkyl‏ فيجب أن ‎ag‏ أن شق واحداً من الشقين ‎cycloalkyl | « alkyl‏ أو كلا الشقين قد يتم استبداله /استبدالهما بصورة اختيارية بواسطة ذرات ‎fluorine‏ وبالنسبة ‎(RY‏ ‏فإن نظام الحلقة الدهنية غير المتجانسة المشبعة أو غير المشبعة والتي بها ما يتراوح من )¥( ‎YUYA‏
م - إلى (4) ذرات كربون والمحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen‏ واختيارياً ذرة ‎oxygen‏ ‏+ فقد يكون هذا النظام عبارة عن نظام أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة. علاوة على ذلك فبالنسبة ل ‎(RY‏ فقد يكون نظام الحلقة الكربونية المشبعة التي بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى ‎(A)‏ ذرات كربون عبارة عن نظام أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة. وعندما تكون “8 أو ه ”عبارة عن ‎(C,-Cy) hydroxyalkyl‏ في المستبدل ‎J —(CHNRR’ J NRR’‏ ‎—~CONRCR’‏ فإنه سيتم إدراك أن مجموعة ‎hydroxyl‏ لن ترتبط بنفس ذرة الكربون كما هو الحال بالنسبة لذرة0100860 . وعندما تتحدد المجموعتان 15 7 ‎Le‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطة بهما وتُكوّن حلقة غير متجانسة مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (") إلى (4) ذرات كربونء فإن الحلقة التي يتم الحصول عليها تكون عبارة عن أحادية الحلقة. ‎Ve‏ ومن المفضل أن تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎oxygen‏ ؛ أو مجموعة؛ أو ‎«CO‏ ‎J (CH.
J‏ حت ‎J‏ بتعا ‎OCHO J‏ أب ‎OCH:0CH)‏ ‎J «CR'(OH) J‏ ثعلا ‎«(CH21.6NR® J‏ ىر ‎«CONR®‏ أر ,)¢8(0 4 ‎-S(OWCH;‏ ‏وتكون إحدى المجموعتين ‎R? (RZ‏ عبارة عن ‎halogen‏ (على سبيل المقال + ‎«fluorine‏ أو ‎chlorine‏ ¢ أو ‎bromine‏ » أو ‎iodine‏ ( « أى ‎cyano‏ ؛ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎amino‏ « أى ‎hydroxyl‏ ؛ أو ‎VO‏ مجموعة يتم اختيارها من )1( ‎٠ (C1-Cs) alkyl‏ ومن المفضل ‎(C1-C4) alkyl‏ ؛» بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة واحدة على الأقل (على سبيل المثال ‎١‏ أو ؛ أو * مجموعات) ‎(C5-Cs) cycloalkyl‏ (أى ‎cyclopropyl‏ « أى ‎٠ cyclobutyl‏ أى ‎cyclopentyl‏ » أو ‎cycloalkyl (ii) ) cyclohexyl‏ (:و©0-:0) (على سبيل المثالء ‎cyclobutyl 4 « cyclopropyl‏ « أى ‎(Ci-Cs) alkyloxy (iii) ) cyclohexyl 4 « cyclopentyl‏ + ومن المفضل ‎Cy-) alkyloxy‏ ‎«(Cy ©‏ بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة واحدة على الأقل (على سبيل المثال؛ ١؛‏
4ق أو "» أو ؟ مجموعات) ‎(C3-Cé) cycloalkyl‏ (أى ‎٠ cyclopropyl‏ أى ‎cyclobutyl‏ « أو ‎(C3-Cs) cycloalkyloxy (iv) ¢( cyclohexyl 4 « cyclopentyl‏ (على ‎Jad Ju‏ ‎cyclopropyloxy‏ « أو ‎cyclobutyloxy‏ ¢ أو ‎«cyclopentyloxy‏ أو ‎«(cyclohexyloxy‏ وتكون كل مجموعة من هذه المجموعات بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة ذرة واحدة أو أكثر من © ذرات ‎fluorine‏ (على سبيل ‎dled‏ (١)؛‏ أو ‎«(Y)‏ أو () أو (؛) ذرات ‎«fluorine‏ وتكون المجموعتان الأخريتين 82؛ 83 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ (على سبيل المثال؛ ‎«fluorine‏ أو ‎chlorine‏ » أو ‎bromine‏ » أو ‎(iodine‏ ‏ومن المفضل؛ أن تكون ‎(saa)‏ المجموعتين ‎(RZ‏ تج عبارة عن ذرة ‎halogen‏ (وبصفة خاصسة ‎bromine chlorine‏ ( » أو مجموعة ‎nitro‏ ¢ أو مجموعة ‎amino‏ ¢ أو ‎dc gana‏ ‎alkyl ٠‏ (م©-,©) (وبصفة خاصة ‎methyl‏ أو ‎(ethyl‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎(R?‏ 3ع عبارة عن ذرة ‎٠ hydrogen‏ قد تكون ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى (4) ذرات كربون ومحتوية على ذرتين من ‎nitrogen‏ واختيارياً ذرة ‎oxygen‏ ؛ ويكون بنظام الحلقة غير المتجائسة استبدالاً اختيارياً بواسطة مجموعة استبدال ‎١‏ واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال (على سبيل ‎Jl‏ ١؛‏ أو 7؛ أو ؛ أو ؛ مستبدلات) يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎«fluorine‏ أو مجموعات ‎hydroxyl‏ « أى ‎carbocyclic‏ + أو ‎cyano‏ « أو ‎٠ (C1-Cs) alkyl‏ ومن المفضل ‎(C1-Cs) hydroxyalkyl of « (C1-Cy) alkyl‏ « ومن المفضل ‎(C}-C4) hydroxyalkyl‏ « تكعات ‎«=(CHp)NRR”‏ 0156 -. قد يكون نظام الحلقة الدهنية غير المتجانسة المشبعة أو غير المشبعة والتي بها عدد من ذرات © الكربون يتراوح من (©) إلى )3( ذرات كربون والموجود في المجموعة ‎RY‏ عبارة عن نظام لحا
‎١١ =‏ - أحادي الحلقة ‎pyrrolidinyl (fie‏ (على سبيل المثال» ‎pyrrolidinyl -١‏ « أو 7- ‎pyrrolidinyl‏ ¢ أو ¥— ‎Ju le) piperidinyl «( pyrrolidinyl‏ المقثال» ‎piperidinyl -١‏ + أو ‎-١‏ ‎piperidinyl‏ «¢ أو *- ‎piperidinyl‏ ؛ أو ¢— ‎piperazinyl ١ 4-piperiden-3-yl of piperidinyl‏ (على سبيل المثال؛ ‎homopiperaziny! «(1-piperazinyl‏ « ‎N N‏ , 2 [ ‎SNF‏ ~~ ‎NH,‏ ‎o‏ ‏أو نظام ثنائي الحلقة متل: ‎H‏ ‎N‏ ‎CH -©‏ ‎N‏ ‎I‏ ‏0 ‎N ) or N .‏ ‎HN / BN‏ / وبطريقة بديلة؛ قد تكون ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة كربونية مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى ‎(A)‏ ذرات كربون وبها استبدال بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من ‎٠‏ مجموعات الاستبدال ‎Je)‏ سبيل المثالء ٠؛‏ أو ؟؛ أو ‎oF‏ أو ؛ مستبدلات) يتم اختيارها بصورة مستقلة من 008587 ‎«—(CHp)NRR?‏ 0118587©-. علاوة على ذلك يمكن أن يتم استبدال نظام الحلقة بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ١؛‏ أو ء أو لحا
‎١ \ —‏ _ ‎ov‏ أو ¢ مستبدلات) يتم اختيارما بصورة مستقلة من ذرات ‎hydroxyl «fluorine‏ ‘ ‎(C1-Cg) alkyl‏ ¢ ومن المفضل ‎(C1-Cs) alkyl‏ ومن المفضل؛ أن تكون الحلقة الكربونية المشبعة التي بها ما يتراوح من (©) إلى ‎(A)‏ ذرات كربون فى المجموعة ‎RY‏ عبارة عن نظام أحادي الحلقة ‎Jia‏ حلقة ‎cyclopentyl‏ أو ‎ids‏ ‎cyclohexyl ٠‏ . وتشتمل الأمثلة النوعية للمجموعات ‎RY‏ على: ‎١ /‏ / ‎—N NH, TL ,‏ 127587 ل( { م ‎CH,‏ ‏> بأ ‎(CHp,NRR7,‏ وى ‎(CH), NR®R”‏ ‎—N , > s‏ ‎(CH,),NR®R”‏ ‎(CH,),NRR‏ ‎—-N NH»‏ ٍ ل ‎(CH,),NRCR”‏ ‏ملحا
8 7 Pr [ET ETS -continued
H —
N 7 \ , —N NH, -—N NH,
HC HOH,C
OH
—{ fet A Om
HO
— -+ ( CT
N 8
H
NRSR? 0 ‏تا‎ ‎N | , N , ag , / HN / HN’ ‏وب‎ ‎0 { ‏ب مر‎ 0 CL ‏ترك‎ ‎H ‎N— ‎—_ —~{ ‏م(‎ ‎N ‎H ‎— (
N ‏رحا‎ ‎H ‎~ ‎N ‎NH ’ ‏ب‎ > ‏توفي‎ ‎—(_| — 8
NH
‏حا‎ ‎0084187 ‏سل‎ Nt (Cu NRE (CHp),NRR?, 2 (CHy),NRR’, - ١ —(2)
N
— ‏زر‎ 8 ْ — ‏ترق‎ ‎H ‎/ ‎N ‎~ ‏ل‎ — (
N N
\
H
‏ملحا‎
‎١ 8 _‏ _ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة أو مجموعة كريونيل ‎(C=0)‏ أن ‎«(CHs‏ 3 :)0 أر ‎<O(CHa),50(CH,), 5‏ أبن ‎«<NR(CH, pg 4 “(CH)150(CHz)z5‏ أ ‎«(CH2)13NR*(CHy)ps‏ ‎(NR®CO 5 NR¥(CH,),50(CH,), 5 4 «O(CH2)2sNR¥ (CH, 5‏ أو ,80« أو و1850 فمن المفضل حينئذ أن تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة من المجموعات التالية: ا
_— ١ 3 — ‏يل‎ 1 ٍ ‏نا‎ ١“ + ‏ل‎ 57
CH, — » ‏عر‎ 121687 ‏ان‎ | — > (CH) NR®R’ (CH,),NRéR”
J
(CHR),NRR’ (CHz),NR®R’ —N ‏ا‎ NH, —N NH, —N WH
HC HOH,C
OH
+ ‏الاليل) كر‎ 7, — ( ًٍ
HO
~~ (٠ —( (
N
H
‏حا‎ ‎—N ‎J NH ’
NRSR? ’ 0
NRSR’
N , N / HN / ‏ا اله‎ ' +0 = ‏تبك‎ ‎H ‏جحي‎ ‎— ~~ (»
N
H
> -N or -+( 0
H
> N
NH. ‏ملكتا‎
_ ١ ‏سج‎ ‎«CH= ‏أو مجموعة من المجموعات‎ ٠ sulphur ‏أو ذرة‎ oxygen ‏عبارة عن ذرة‎ X ‏وعندما تكون‎ (CH. ‏أب‎ «CR'OH ‏أ‎ «O(CH,),;0CH, J O(CHz)2.60 ‏أ‎ «OCH, J «(CHy)140 ‏أر‎ ‎J OCHRNR J (CH)LNR® J ‏عه‎ J (CHisO(CHYm0 J ;OCH,
J «(CH)1sNRY(CHy),50 ‏أ‎ «O(CH;)23NR’CH, J «(CH,),sNR’CH, 4 NR’CH, ‏أر‎ «CHS(0) ‏أ‎ <S(0),CH; 5 «SO J ‏تيوه‎ ‘NR’(CH2);30CH, ‏أرب‎ NR} (CH,),0 © ‏عبارة عن مجموعة من المجموعات التالية:‎ RY ‏505؛ فمن المفضل حينئذ أن تكون‎
— (٠ ًَ — ( '
N
H
~~
NH
— ( (CHo)NRSR’, (CH,),NR°R, (CH,),NR°R7, ? N 2 —( ‏بح سر‎ ًَ ‏تورك‎ ‎H ‎/ ‎\ , N
NRSR’ \
H
H
N
(C1-C4) alkyl ‏ومن المفضل‎ ٠ ‏(و©-:0)‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏عبارة عن ذرة‎ RY ‏تكون‎ ‏أو‎ «(hexyl ‏أو‎ » pentyl ‏أو‎ « butyl ‏أى‎ ٠ propyl ‏أو‎ ٠ ethyl J ٠ methyl ‏(على سبيل المثال؛‎ ‏سبيل المثال؛‎ Le) (C3-Cs) cycloalkyl ‏ومن المفضل‎ « (C3-Cs) cycloalkyl ‏مجموعة‎ ‎. ( cyclohexyl 4 « cyclopentyl ‏أو‎ ¢ cyclobutyl 0 ¢ cyclopropyl ©
YUVA
- ١١7 ‏ل(:0-2)‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏بصورة مستقلة عبارة عن ذرة‎ 87 RS ‏وتكون كل من‎ « propyl ‏أى‎ « ethyl J « methyl ‏المقال؛‎ Ju ‏(على‎ (C1-C4) alkyl ‏ومن المفضل‎ ‏؛» أو مجموعة‎ (C2-Cs) hydroxyalkyl ‏؛ 4 مجموعة‎ ( hexyl ‏أو‎ ¢ pentyl Jf ٠ butyl « cyclopropyl ‏(على سبيل المثال؛‎ (C3-Cs) cycloalkyl ‏ومن المفضل‎ « (C3-Cs) cycloalkyl ‏ل#معاً ومع ذرة‎ RE ‏أو أن تتحد‎ » ( cyclohexyl 4 « cyclopentyl 4 « cyclobutyl J © (7) ‏المرتبطة بهما )68( حلقة غير متجانسة مشبعة بها عدد من ذرات الكربون من‎ 00 ‏مثل حلقة‎ (gs Sad (1) ‏ذرات كربون» ومن المفضل ما يتراوح من (7) إلى‎ (A) ‏إلى‎ ‎. piperidinyl ‏أو حلقة‎ « pyrrolidinyl ‏تتضمن المركبات المفضلة للاختراع المركبات التالية:‎ 2-Nitro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, Ye 2-Amino-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo [3.3.1.1 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, 2-Chloro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo [3.3.1.1% ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, 2-Chloro-5-piperazin-1-yl-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>” ]dec-1 -ylmethyl)- Vo benzamide, hydrochloride salt, 5-(4-Amino-1 -piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 |dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, (+/-)-5-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1V>7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, AK ‏لحا‎
- ١م‎ 2-Chloro-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-[(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)methyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1 *7 Jdec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 5-[(4-Amino-1-piperidinyl)methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%” ]dec-1-ylmethyl)- ° benzamide, hydrochloride salt, 5-[(3-Amino-1-pyrrolidinyl)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ye (R)-2-Chloro-5 -(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, (5)-2-Chloro-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(3-piperidinylmethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 }Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, Vo hydrochloride salt, cis-5-[(4-Aminocyclohexyl)oxy]-2-chloro-N~(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Methyl-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ye 2-Chloro-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(2-tricyclo [3.3.1.1% Jdec-1-ylethyl)-benzamide,
YUVA
- ١و‎ — hydrochloride salt, (+/-)-2-Chloro-5-(3-pyrrolidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, (+/+)-2-Chloro-5-(3-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ° trans-5-[(4-Aminocyclohexyl)oxy]-2-chloro-N-(tri cyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, cis-(+/-)-5-[(3-Aminocyclopentyl)oxy] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 ]dec-1 -ylmethyl)- benzamide, (S,8)-2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-y1)-N-(tricyclo[3.3.1.1%” dec-1- ) ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(2-methyl 1-piperazinyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%” ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, (+/-)-2-Chloro-5-(3-pyrrolidinyloxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1 1dec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Yo (+/-)-5-(3-Amino-1 -piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, (+/-)-2-Chloro-5-(3 -piperidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, 2-Chloro-5-[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1- Ye ylmethyl)-benzamide, ‏ملحا‎
—Y. -
N-[2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl]-tricyclo[3.3.1.1%7 Jdecane-1-acetamide, hydrochloride salt,
N-[2-chloro-5-(4-piperidinyloxy)phenyl]-tricyclo[3.3.1.1 37 ]decane-1-acetamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-[(4-piperidinylamino)methyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)- ° benzamide, dihydrochloride salt, 5-[[[4-(Aminomethyl)cyclohexylJamino]methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, 5-[[(4-Aminocyclohexyl)amino}methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, Ve 5-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide,
N-[4-(3-Aminopyrrolidin-1-y1)-2-methylphenyl}-2-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1- yl)acetamide, dihydrochloride salt,
N-(2-Methyl-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.1 3.7 ]dec-1-yl)acetamide, Vo dihydrochloride salt, cis-4-(3-Amino-cyclopentyloxy)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>" 1066-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1. 1 37 dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ye ‏ا‎
(+/-)-2-Chloro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, 2-Chloro-4-(piperidin-3-yloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 1066 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro4-(4-piperazin-1-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, ° hydrochloride salt, 2-Chloro-4-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-4-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-y1)-N-(tricyclo[3.3.1.1> ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, Ye (+-.)-5-[(3-Amino-1-piperidinyl)methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1> ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]Thept-2-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1. 1377 Jdec-1- ‏م‎ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%”7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, trans-2-Chloro-5-[{8-(methylamino)-3-azabicyclo[3.2. 1]oct-3-ylJmethyl]-N- (tricyclo[3.3.1.1>7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Y. cis-2-Chloro-5-[(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)methyl]-N-(tricyclo ]3.3. 1.137 ‏لحا‎
— لال
Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(4-piperidinylidenemethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1*” Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ° 2-Chloro-5-(4-hydroxy-piperidin-4-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>’ ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-y1)-N-(tricyclo[3.3.1.1*’ ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Ethyl-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1>” ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, Ve hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(piperidin4-ylsulfinyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, 2-Chloro-5-(piperidind-ylsutfonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, Vo hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(piperidin4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(piperidin4-ylmethanesulfonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>” Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, Ye
YUVA
— سالا
2-Chloro-5-(piperazine-1-carbonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide,
hydrochloride salt,
2-Chloro-5-([1,4]diazepane-1-carbonyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-
benzamide, hydrochloride salt,
4-Chloro-N.sup.1 -(piperidind-yl-)-N.sup.2 -(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)- 5 isophthalamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(hydroxy4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.137 dec-1-ylmethyl)-
benzamide, hydrochloride salt,
(.+-.)-2-Chloro-5-(hydroxy-3 -piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>” ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, Ye 2-Bromo-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt,
2-Chloro-5-{2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yDethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1- Vo ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 5-[2-(4-Amino-1-piperidinyl)ethyl}-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-[2-(3-piperidinylamino)ethyl] -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ] dec- 1-ylmethyl)- benzamide, dihydrochloride salt, Y.
لحا
— إل ‎5-[2-(3-Amino-1-piperidinyl)ethyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-[2-(3 -pyrrolidinylamino)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, dihydrochloride salt,‏ ‎>-[2-[(3R)-3-Aminopyrrolidinyl]ethyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.13” Jdec-1 -ylmethyl)- ©‏ ‎benzamide, hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-[2-[2-(hydroxymethyl)-1 -piperazinyl]ethyl]}-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-‏ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1 ,4-diazepin-1 Y)N-2-tricgelo [3.3.1.1%7 ]Jdec-1-ylethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt, Ye‏ ‎(+/-)-5-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(2-tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-(4-piperidinylcarbonyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1°7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-[1-hydroxy-1-(4-piperidinyl)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)- Vo‏ ‎benzamide, hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5-[2+(1 -piperazinyl)ethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt,‏ ‎2-Chloro-5- [2-(4-piperidinyl)ethoxy)-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 dec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt, v.‏ ا
انلا
2-Chloro-5- [2-(4-piperidinyloxy)ethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]Jdec-1-ylmethyl)-
benzamide, hydrochloride salt,
2-Chloro-5-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-
benzamide, hydrochloride salt,
2-Chloro-5-[(5,6-dihydro-1(4H)-pyrimidinyl)methy!] -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- ° ylmethyl)-benzamide,
2-Chloro-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amnino]-1 -piperidinylJmethyl]-N-(tricyclo[3 .3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt,
2-Chloro-5-[{4-hydroxy4-[[(1 -methylethyl)amino]methyl]-1-piperidinylJmethyl ]-N- (tricyclo[3.3.1.1%7 dec-1 -ylmethyl)-benzamide, Ve 2-Chloro-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinyl)methyl]-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1°7 1166-1 yImethyl)-benzamide,
acetate salt, 2-bromo-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinylJmethyl]-N-(tricyclo[3. 3.1.13’ Yo ]Jdec -1-ylmethyl-benzamide, and 2-Chloro-5-[(E)-3-piperidinylidenemethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide. ‏بالإضافة لما تقدم؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم‎
‎٠‏ )0 حسبما تم تعريف ذلك من قبل وهي العملية التي تشتمل على الخطوات التالية: ‎YTYA‏
- 1 7 _ )4( أنه ‎Laie‏ تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎RY (CH,‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة وبها ما يتراوح من (©) إلى )3( ذرات كربون ومحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen‏ ¢ واختيارياً ذرة ‎oxygen‏ واحدة؛ ويكون بنظام الحلقة غير المتجانسة استبدال بصورة اختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها © بصورة مستقلة من ذرات ‎fluorine‏ أو مجموعات ‎cyano « carbocyclic « hydroxyl‏ ¢ ‎٠ (Ci-Cs) hydroxyalkyl « (Ci-C) alkyl‏ تفكعيت ‎«=(CH,),NR®R”‏ 587 017120©-:؛ وتكون ‎RY‏ مرتبطة ب ‎X‏ من خلال ذرة ‎nitrogen‏ ¢ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(1m)‏ التالية: ‎(In‏ ‎R10‏ ‎rR 1‏ 13 ‎(CHp)g—A‏ ‎Rr?‏ ‎Rr!‏ ‏نج ‎Rr!‏ ‎٠‏ حيث تكون فيها إحدى المجموعتين ‎RR‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين السابقتين ‎RY RY‏ عبارة عن مجموعة ‎CHL!‏ حيث تكون ‎lef‏ لآ , عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال ¢ ذرة ‎halogen‏ 1 وتكون كل من 2 ‎R! ‘A‏ ‎(RZ‏ 83 حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة التالية: ‎RY-H (110) Vo‏
‎Y VY _‏ — وذلك في وجود قاعدة (على سبيل المثال» ‎٠ ) diisopropylethylamine‏ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من )7( إلى ) 9 ( ذرات كربون وتحتوي على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎laa ‘ nitrogen‏ ذرة ‎Gaal oxygen‏ ويكون نظام الحلقة غير المتجانسة به استبدال بصورة اختيارية بواسطة © مجموعة استبدال واحد أو أكثر يتم اختياره بصورة مستقلة من ذرات ‎fluorine‏ ومجموعات ‎(C1-Ce) hydroxyalkyl « (C1-Cy) alkyl « cyano « carbocyclic 4 « hydroxyl‏ « توكلا ‎Cua ,: 7 «—(CH,),NR°R’‏ تكون فيها ‎RS‏ ”8 حسبما تم تعريف كل منها من قبل في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ أو ‎(ii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ذرة ‎oxygen‏ ؛ أو مجموعة برليتت)؛ أ ‎<O(CH60‏ أر ‎٠‏ و(0)002:0)072؛ أو ‎«O(CHa)NR®‏ أو 105”)10(5::(ه0)0؛ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ التالية: ‎i” av)‏ ‎R3 1213‏ بروسحمورزيتن) ‎Rr?‏ ‎R!‏ ‏| / 8 ‎Rr!‏ ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من 82 ‎R®‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين 82 ‎RP‏ عبارة عن مجموعة ‎hydroxyl‏ وتكون كل من
‎A —_‏ 7 _ ‎[PAWS R? R? R! (A am‏ تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة التالية: ‎R*—Y—OH V)‏ حيث تكون فيهيا ‎Y‏ عبارة عن رابطة أو مجموعة ‎«(CHy),6‏ أو ‎«O(CHy),.6‏ ‏د أو بوليق0)0ن(2ل©)؛ ‎(NR (CHa) of‏ أو ‎(CHa )os‏ 011(18)؛ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك في وجود : ‎tributylphosphine «1,1 -(azodicarbonyl)dipiperidine‏ [وفي ظروف تفاعل ‎“Mitsunobu’‏ ‎4[Tetrahedron Lett. (1993), 34, (1 639))‏ أو ‎(iii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎oxygen‏ « أو مجموعة ‎«O(CHy)16‏ أو ‎«O(CHp)p0 ٠‏ أ ‎NRS «O(CH2)230(CHy)13‏ 5 ا ل ‎Ss NR¥(CHpps‏ ‎(NR*(CH,),.30(CHy), 5‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎Mua (NHC(O)‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ التالية: ‎(VI)‏ ‎RY‏ ‎R3 RIS‏ 1206 ‎Rr?‏ ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من ‎RIT RM‏ عبارة عن المجموعة ‎XR‏ وتكون ‎١‏ المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RS (RM‏ عبارة عن ذرة ‎«hydrogen‏ وتكون 1 عبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎oxygen‏ « أو مجموعة م:(:0)011 أن ‎‘O(CH2)230(CHa)15 fl «O(CH)260‏ ملحا
أ كله 5 برزوتتتائعلة أر مييت)ئع1ه أر (و7)011:(:0)0 18 وتكون “1 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل ‎(JE‏ مجموعة تاركة ‎hydroxyl‏ أو ‎chloride‏ 1 وتكون كل من ‎(R?‏ قل قم 24 تع حسبما ثم تعرف كل منها في الصيغة العامة رقم 0 السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ التالية: (VID) (CHz) NH,
R 1
Rr! o حيث تكون فيها كل من ‎R! im‏ حسيما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك في وجود عامل إقتران بصورة اختيارية (على سبيل المثال؛ ‎¢(1,1"-carbonyldiimidazole‏ أو ‎(iv)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة أو ذرة ‎oxygen‏ ¢ أو مجموعة ‎«O(CHy)1.6‏ أو ‎s (NR® J «O(CH2)230(CHy)15 of <O(CHy)p0 ٠‏ ئقلا 51 ‎NR¥(CH,),60‏ أر ‎<NR*(CH,);.30(CH,)1 3‏ وتكون ‎ke A‏ 3 عن ‎«COINH‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة ‏العامة رقم ‎(VIII)‏ التالية: ‎(VIII) ‎R14 ‎R3 RIS
HN rR?
YUVA
ا.ء ‏ حيث تكون فيها كل من 82 183 حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ وتكون كل من ‎RTS RM‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ السابقة في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IX)‏ التالية: و0 000..ق) .| ض ‎Rr!‏ ‎Rr!‏ ‏0 حيث تكون فيها كل من م لع حسبما تم تعرف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك فى وجود قاعدة (على سبيل المثال؛ ‎diisopropylamine‏ ) ؛ أو ‎(V)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة أو مجموعة أو ‎(NR?‏ أو ‎(NR’(CH,),‏ ‎(NR (CH,),60 of‏ أرى ‎‘NR’(CH2)230(CHy)15‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ التالية: ‎ws ©‏ ‎R3 RY?‏ حزق ‎Rr?‏ ‎R! R!‏ ‎Rr!‏
١ ٠ halogen ‏عبارة عن مجموعة تاركة 13 مثل ذرة‎ 8!” (R16 ‏حبث تكون فيها إحدى المجموعتين‎ ‏وتكون كل من‎ «hydrogen ‏عبارة عن ذرة‎ RY RY ‏وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين‎ ‏ا‎
‎(RZ R' (A m‏ لع حسبما تم ‎Ca jal‏ كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XT)‏ التالية: ‎(XI)‏ 14-7 حيث تكون فيها 7 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ أو مجموعة ‎(CH). eNHR® | (NHR®‏ أر ‎(O(CHy),(NHR® ©‏ أو مجموعة ‎«(CH,),30(CHy) sNHRS‏ وتكون كل من ‎RY‏ 17 حسبما تم تعريف كل منهما من قبل في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ويكون ذلك اختيارياً في وجود ‎palladium ise‏ (على سبيل المثال ‎٠» ( palladium acetate‏ ومجموعة ترابطية من ‎phosphine‏ ‏(على سبيل المثال؛ ‎«(('BINAP"‏ وقاعدة (على سبيل المثال» ‎(cesium carbonate‏ ؛ أو ‎(vi)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ورتزن؛ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة ‎٠١‏ رقم )00 السابقة حسبما ثم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم 0 السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ السابقة حسبما ثم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم 0 السابقة؛ حيث تكون فيها ‎Y‏ عبارة عن ‎dha),‏ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل ‎JL‏ 3 ‎sodium hydride‏ ( ‘ أو في وجود ملح لفلز من المعادن (على ‎Jd Jaw‏ ‎(trifluoromethanesulfonate‏ ؛ أو ‎(vii) ١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ‎(CHONR® de gene‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ السابقة حسبما ثم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XI)‏ السابقة حسبما ثم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(V)‏ السابقة؛ حيث تكون فيها ‎Z‏ عبارة عن مجموعة 101187 أو ا
الام ‎Lovie (viii)‏ تكون 7 عبارة عن مجموعة /(011:0)0110؛ أو ‎CHO(CHzs‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(Ag) (ii)‏ حيث تكون فيها 7 عبارة عن مجموعة ‎(CHy)is‏ أو 53(و0)011؛ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل المخال؟ ‎(sodium hydride‏ + أو في وجود ملح ‎la)‏ 5 (على سبيل المثال» ‎(trifluoromethanesulfonate‏ ؛ أو ‎(ix)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎«CHNR'CH,‏ أو ‎«CHNRY(CHp)p30‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من ‎٠‏ قبل في الفقرة رقم ‎(V)‏ السابقة؛ حيث تكون فيها 7 عبارة عن مجموعة ‎CCHNHR®‏ أو ‎¢O(CH,),sNHR®‏ أو ‎(x)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ‎«CH, ic gana‏ وتكون ‎R?‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية مشبعة غير متجانسة ليس بها استبدال وبها عدد يتراوح من ) ¢ إلى ) 7( ذرات كربون ومحتوية على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة؛ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة حسبما تم 0 تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم () السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(Xr)‏ التالية: ‎(XII)‏ - ‎CH), 0‏ جه = 12:00 ل 0 حيث تكون فيها كل من 5 بصورة مسثقلة عبارة عن 3 أو 31 أو لحا
‎yy —‏ — ‎Laie (xi)‏ تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة : ‎«CO, CONRs, NR; CO, SO,, NR; SO, or SO, NR;‏ وتكون ‎ke A‏ 3 عن ‎(NHC(0)‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XID)‏ التالية: بست ‎Ri8‏ ‎R3 R19‏ ‎Loc‏ ‏12 ‏° حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين منج ‎RY‏ عبارة عن المجموعة ‎XR‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎R” RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون © عبارة عن مجموعة كربونيل (0-)؛ أى ‎«CONR®‏ أو ‎NR°CO‏ أو ‎SO;‏ أو ,008550 أو 80308؛ وتكون ‎Lf‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ مجموعة تاركة ‎hydroxyl‏ أو ‎chloride‏ ) وتكون كل من 82 ع 84 187 حسبما تم تعريف كل منها في ب" الصيغة العامة رقم ‎call (I)‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ حسيما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(iii)‏ السابقة؛ ويكون ذلك في وجود عامل إقتران بصورة اختيارية (على سبيل المثال ‎¢(1,1'-carbonyldiimidazole‏ أو ‎(xii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة: ‎CO, CONRs, NR5 CO, SO3, NR5 50: 0r SO;‏ ‎NR;‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎C(OINH‏ ؛ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIV)‏ ‎٠‏ التالية: لا
-— y ¢ _ (XIV)
R18
R3 R19
HoN 12 ‎Cam‏ تكون فيها كل من 82؛ 83 حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ‏وتكون كل من ‎RY RE‏ حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم ‎(XI)‏ السابقة وذلك ‏في الفقرة رقم ‎(xi)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IX) ©‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎AGL (iv)‏ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل ‎diisopropylamine «Jil‏ )؛ أو ‎(xiii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ذرة ‎sulphur‏ ؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(V)‏ السابقة؛ وذلك مع كاشف ‎organolithium‏ مثل ‎nebutyllithium‏ (كأن يكون ذلك على سبيل المثال؛ في درجة حرارة (-<70م))؛ ثم مع مركب ‎٠‏ له الصيغة العامة رقم ‎Al (XV)‏ ‎R*—S—S0,—Tol (XV) ‎Cua‏ تكون ‎Tol led‏ عبارة عن مجموعة ‎tolyl (4-methylphenyl‏ ؛ وتكون ‎RY‏ حسيما تم ‏تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ أو : ‎(xiv)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 011011 أو ‎«CH,‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة ‎٠‏ العامة رقم ‎(X)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(V)‏ السابقة؛ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‏لحا
‎vo —‏ — ‎le) organolithium reagent‏ سبيل ‎methyllithium/t-butyllithium «Ji‏ أى ‎n-butyllithium‏ ‏؛ وذلك في درجة حرارة (-١7أم))؛‏ ثم مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(XVI)‏ التالية: ‎R*—CHO 0:4%)‏ حيث تكون فيها 4 حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ ثم يستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل إختزال»؛ كأن يتم ذلك على سبيل المثال؛ باستخدام ‎methyloxalylchloride‏ ‎triethylamine «‏ ؛ ثم يستتبع ذلك باجرا ء التفاعل مع ‎hydride‏ في وجود ‎azobisisobutyronitrile‏ ؛ أو ‎(xv)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السايقة حسيما ثم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(V)‏ السابقة ‘ وذلك مع ‎“ill‏ ليثيوم عضوي ‎n-butyllithium Je organolithium reagent ٠‏ (كأن يكون ذلك على سبيل المثال؛ في درجة حرارة (- ‎٠‏ ١أم))؛‏ ثم مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(xv)‏ التالية: ‎R'=0 (XVII)‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل إختزال؛ كأن يتم ذلك على سبيل المقال؛ باستخدام ‎methyloxalylchloride‏ «¢ ‎triethylamine ٠‏ ؛ ثم ييستتبع ذلك بإجراء التفاعل مع ‎tributyltin hydride‏ في وجود ‎azobisisobutyronitrile‏ * ‎(xvi)‏ عندما تكون ‏ عبارة عن مجموعة 50؛ تتم أكسدة المركب المناظر للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها ‎X‏ عبارة عن ذرة ‎sulphur‏ (كأن يكون ذلك لكا
على سبيل المثال باستخدام عامل مؤكسد « ‎3-chloroperoxybenzoic acid Jie‏ أو ‎potassium‏ ‎peroxymonosulphate‏ (يتم بيعه تحت اسم العلامة التجارية ‎[("'OXONE"‏ ؛ أو إلى ‎Laie (xvii)‏ تكون ‏ عبارة عن مجموعة ‎SCH,‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(V)‏ السابقةء وذلك مع كاشضف ليثيوم هه عضوي ‎Le] organolithium reagent‏ سببيل المثال» ‎methyllithium‏ و / أو ‎t-butyllithium‏ ‘ وذلك في درجة حرارة (- ٠أم)]؛‏ ثم مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(XVII)‏ التالية: تح ‎H,C -) $0;—S—CH,—R!‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ أو ‎(xviii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎SOCH,‏ أو :502011 تتم أكسدة المركب المناظر ‎٠‏ للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ والتي تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎SCH;‏ ‏[كأن يكون ذلك على سبيل المثال باستخدام عامل مؤكسد؛ مثل ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ ‎potassium peroxymonosulphate sl‏ (يتم بيعه تحت اسم العلامة التجارية ‎[("'OXONE"‏ ؛ أو ‎(xix)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎(CH=)‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة وذلك مع مركب ‎trimethyl phophite‏ ¢ ثم ‎Vo‏ مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVII)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(xv)‏ السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل ‎lithium diisopropylamide «(tal‏ ) ؛ أو ا
‎(xx)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎GS all Je lay, «(CH,),‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(xx)‏ التالية: ‎(XX)‏ 0 ‎R3 21‏ ‎(CHp)z—A‏ ‏12 ‏نع ‎R!‏ ‏ض ‎R!‏ ‎Cua‏ تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎(R20‏ ١2ج‏ عبارة عن المجموعة ‎‘CHO‏
‏ار ب 21 ا
‏م أو المجموعة ‎“(CH2)15CHO‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎R¥ RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ وتكون كل من ‎(R! (py‏ 2 3 حسيما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )0( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎Cua dL (XX)‏ تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم (1)؛ وذلك في وجود عامل مختزل (على سبيل
‏المثال» ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ¢ مذاب في مذيب مناسب مثل ‎dichloroethane‏ )؛ أو
‎(xxi) ٠١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة كرت ‎«(CH,),‏ أو 4 ‎“(CH)13NR (CH),‏ أو ‎“(CH2)1.3NR*(CH,), ,0‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIX)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(XX)‏ السابقة؛ وذلك مع ‎CS dll‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(Xx1)‏
‎- i 5 . ‏م‎ ١ A ‏أو المجموعة‎ «NHR ‏التالية 127 حيث تكون فيها 27 عبارة عن المجموعة‎ ‏حسبما تم تعريف‎ 5 RY ‏أو المجموعة كو 01 وتكون كل من‎ (CHa); ‏دترت‎
‏ملحا
ارس كل منهما في الصيغة لعامة رقم (1) السابقة؛ وذلك في وجود عامل مختزل (على سيل المت ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ؛ مذاب في مذيب مناسب ‎dichloroethane Jie‏ ( ؛ أو ‎(xxii)‏ عندما تكون 1 عبارة عن المجموعة ‎‘(CH2)1.:0(CH,),‏ أو 50 ‎‘«(CH2)130(CH,),‏ ‏يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIX)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(xx) ٠‏ السابقة؛ والتي تكون فيها مجموعة واحدة من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن المجموعة ‎cho‏ أو عبارة عن المجموعة ‎(CHL, CHO‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (R‏ عبارة عن ذرة ‎roe‏ حينئذ يتفاعل هذا المركب مع عامل مختزل ‎TH)‏ ‎sodium borohydride‏ ( ؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء ‎Jeli‏ مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎RYE aly (Xx)‏ حيث تكون فيها 8 عبارة عن المجموعة ‎(CHy), LS‏ أو المجموعة ‎«O(CH,),;L° ٠‏ حيث تكون فيها .1 عبارة عن مجموعة تاركة (مثل ذرة ‎halogen‏ أو مجموعة ‎٠ sulphonate ester‏ على سبيل المثال ‎of p-toluenesulphonate‏ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ ويكون ذلك في وجود قاعدة (مثل ‎sodium hydride‏ )؛ أو ‎Lae (xxiii)‏ تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 6 (20112))؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة ‎He‏ رقم ‎(I)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع ‎ctrimethy] phophite‏ ثم مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(xvi)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(xiv)‏ السابقة؛ أو مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVI)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(xv)‏ السابقة؛ أو مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVIA)‏ التالية ‎RCH), CHO‏ والتي تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ ‎YL‏ وفي وجود قاعدة (على سبيل ‎lithium diisopropylamide « Jia}‏ ( ؛ ثم يُستتبع زلك بواسطة لحا
‎vq —_‏ ع إجراء تفاعل إختزال (كأن يتم ذلك على سبيل المثال باستخدام ‎hydrogen‏ و ‎platinum oxide‏ كمحفز) ¢ أو ‎(xxiv)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة 20 2(و1))؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXII)‏ التالية: رتت ‎R22‏ ‎R3 R23‏ ‎(CHp)g—A‏ ‎Rr?‏ ‎R! R'‏ ‎Rr!‏ ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من ‎le RP (RE‏ 5 عن مجموعة ‎«(CHa)psL®‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎(R20‏ اتيز عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وتكون 1 عبارة عن مجموعة تاركة (على ‎Ju‏ المثال» ذرة ‎٠ halogen‏ أو مجموعة ‎sulphonate ester‏ مثل ‎٠» ( p-toluenesulphonate‏ وتكون كل من روس ‎(A‏ 8 82 83 حسبما تم تعريف كل ‎Leia‏ في ‎٠‏ الصيغة العامة رقم () السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ السابقة ‎es‏ ‏ثم تعريف ذلك في الفقرة ‎(ii)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها 7 عبارة عن رابطة؛ أو ‎(xxv)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎‘CR(OH)‏ حيث تكون فيها ‎R‏ عبارة عن مجموعة ‎(C1-Cs) alkyl‏ + تتم أكسدة المركب المناظر للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ حيث تكون فيها 7 عبارة عن المجموعة ‎CH(OH)‏ (على سبيل المثال؛ باستخدام العامل المؤكسد لحا
م - ‎(dimethylsulphoxide/oxaly] chloride‏ ؛ ثم يستتبع ذلك إجراء التفاعل مع كاف ‎alkyllithium‏ ‏(يى-) أو ‎(xxvi)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎‘CHS‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة ‎٠‏ العامة رقم ‎(XXIV)‏ التالية 8-7 حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم (1)؛ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل ‎sodium hydride «Jal‏ )؛ أو ‎(xxvii)‏ عندما تكون ‎dle X‏ عن مجموعة 11.50 أو مجموعة ;80 ‎«CH‏ تتم أكسدة المركب المناظر للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ والتي تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة [كأن يكون ذلك على سبيل المثال؛ باستخدام عامل مؤكسد مثل : ‎3-chloroperoxybenzoic acid Ve‏ أى ‎potassium peroxymonosulphate‏ (يتم بيعه تحت اسم العلامة التجارية ‎¢[('OXONE"‏ أو ‎(xxviii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة :011؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎3-piperidiny]‏ أو مجموعة ‎2-piperazingl‏ ؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‏السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم (:) السابقة؛ وذلك مع كاشف يتم تكوينه بواسطة ‎ve‏ إتحاد ال " ‎pyridine‏ " أو ال ‎"pyrazine"‏ مع كاف ‎aluminium hydride‏ (على سبيل ‎Jha‏ ‎«lithium aluminium hydride‏ ثم يستتبع ذلك بواسطة إجرا تفاعل إختزال (كأن يتم ذلك على سبيل المثال باستخدام 0 ومحفز لمركب من ‎platinum‏ ( ؛ أو ‎(xxix)‏ عندما تكون 3 عبارة عن المجموعة = ‎«CH‏ وتكون 4 عبارة عن مجموعة "'- ‎٠ piperidinyl‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XxV)‏ التالية: ملحا
‎١ —_‏ ع — ‎(XXV)‏ 2ج ‎RZ‏ 3ع ‎(CHy)z—A‏ ‎R2‏ ‎R!‏ لج ‎R 1‏ تكون فيها ‎de‏ واحدة من كل من ‎RZ (RM‏ عبارة عن مجموعة ‎«(-CHO) aldehyde‏ حيث تكون ‎led‏ مجمو تكى المجموعة الأأخرى من المجموعتين 0 5ج عبارة عن ذرة ‎٠ hydrogen‏ وتكون كل من وتكون المح جمو عدي ‎ao ae I .‏ )> ل نجل ل ‎R?‏ حسبما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )0( السابقة وذلك مع © مركب ‎«[Bull.
Chem.
Soc.
Jpn. (1983), 56, (3 199)12,3,4,5-tetrahydropyridine‏ ثم يستتبع ذلك ‎of al‏ تفاعل إختزال (كأن يكون ذلك على سبيل المثال باستخدام ‎sodium borohydride‏ ذلك بإجراء ] 2 مذاب فى مذيب مانح للبروتونات ‎methanol Jie‏ )؛ أو ‎i‏ أ د ‎NR’‏ ‎(xxx)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ أو مجموعة ‎(NR®‏ أو مجموعة ‎‘NRYACH)16‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎piperidyl‏ مرتبطة بذرة كريبون؛ أو مجموعة ‎Piperazinyl‏ ‏و 2 > ‎١‏ تبطة بذرة كربون + حينئذ يتم إختزال المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXVI)‏ التالية: ' مرتبطة بذرة حردٍ ‎Ah‏ يتم ) ‎a (XXVI)‏ ‎R3 RY‏ ‎(CHp)g—A‏ ‎Rr?‏ ‎R! R!‏ ‎Rr!‏
اله حيث تكون ‎Led‏ مجموعة واحدة من كل من 825؛ 187 عبارة عن مجموعة ‎pyridyl‏ « أو ‎pyrazinyl‏ ¢ أو ‎(NR® - pyridyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ - نوري أو ‎«NR*(CHa)1.6 — pyridyl‏ أو ‎NRY(CHy)16 - pyrazinyl‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (R*‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون كل من ‎im‏ فى ‎(R* (R'‏ نع حسبما تم تعريف كل منها في ‎Lipa J‏ © العامة رقم ‎AGL (I)‏ وذلك مع مصدر لل ‎hydrogen‏ ومع محفز للهدرجة (مثل ‎platinum oxide‏ (¢ 0 ‎Laie (xxxi)‏ تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة ‎«CHO(CHy)1s‏ أو المجموعة ‎(CHO(CH)50‏ ‏وتكون ‎A‏ عبارة عن المجموعة ‎(NHC(0)‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXVII)‏ التالية: حم ‎i.‏ ‏29ج 3ع ل 1 ‎Yo‏ ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من **8؛ ‎RY‏ عبارة عن المجموعة ‎XR‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (R™‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وتكون 10 عبارة عن المجموعة ‎«CHO(CHp)13‏ أو 00(ه11:0)011©؛ وتكون 1 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛. مجموعة تاركة ‎hydroxyl‏ أو 006 ‎١)‏ وتكون كل من ‎(R*‏ نع ‎R*‏ حسبما تم ‎١‏ تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎AB (ii)‏ ويكون ذلك في وجود عامل إقتران بصورة إختيارية ‎Je)‏ سبيل المثال ‎(1,1'-carbonyldiimidazole‏ ؛ أو ‎YUVA‏
‎y —‏ ¢ _ ‎X60 Laie (xxxii)‏ عبارة عن مجموعة ‎CH,O(CH,),5‏ أو ‎«CH0(CH)230‏ وتكون ‎A‏ ‏عبارة عن 0)0(7111؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXVIII)‏ التالية: ‎(XXVIII)‏ ‎R28‏ ‎R3 R%‏ ‎HN‏ ‎Rr?‏ ‏حيث تكون فيها كل من ‎RP GR?‏ حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ ° وتكون كل من و02 129 حسيما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم ‎(XXVII)‏ السابق ذكرها في الفقرة رقم ‎(xxi)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IX)‏ السابقة حسبما ثم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(iv)‏ السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة (على سبيل ‎diisopropylamine «Jal‏ (¢ وبصورة إختيارية وبعد إجراء الخطوات السابقة ذكرها ‎(i)‏ أو ‎(ii)‏ أو (ثنث) أو ‎(iv)‏ ‘ ‎٠‏ أير ‎(vi) of ov)‏ أب رتفي ‎(xiv) ol e(xiih) SF oxi) of ox) <x) (ix) (viii) Sf‏ ‎e(xxi) (xx) 4 e(xix) of (xvid) sh (xvii) fF exvi) foxy) of‏ أررننص) أر ‎(xxiii)‏ ‎(xxv) of (xxiv) of‏ أو ‎(xxviii) of (xxvii) of «(xxvi)‏ أ سن أو ‎(XXX1) gf (XxX)‏ أو (:**»)؛ يتم تحويل المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( إلى مزيد من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (!)؛ وحسب الرغبة؛ يتم تكوين ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة مقبولة 1 صيدلانياً للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( ‎YUVA‏
قد يتم إجرا ء عمليات الاختراع الحالي بصورة ملائمة بالإذابة في مذيب مناسب» على ‎dru‏ ‎(JE‏ مذيب عضوي مقل ‎dichloroethane‏ « أو ‎tetrahydrofuran 0 ¢ dichloroethane‏ ¢ أو ‎dioxane‏ « أى ‎xylene‏ « أو ‎dimethylformamide‏ ؛ وذلك في درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل ‎lial‏ تكون في حدود مدى يتراوح من حوالي (صفرام) إلى (١٠٠م)؛‏ ومن المفضل أن تكون ‎٠‏ في حدود مدى يتراوح من (صفر"م) إلى )2700( قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ والتي تكون فيها م عبارة عن ‎(NHC(O)‏ وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXX)‏ التالية: ‎(XXX)‏ ‎R 10‏ 1 1ج ‎R3‏ ‏11900 ‎RZ‏ ‏حيث تكون فيها ‎LY‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال» ‎dc sana‏ تاركة ‎hydroxyl‏ ‎٠‏ أو ‎of chloride‏ وتكون كل من تجن تج ‎RY (RY‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل وفي وجود عامل إقتران بصورة إختيارية (على ‎dou‏ المثال؛ -1,1 ‎.(carbonyldiimidazole‏ ‏يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XXX)‏ التي تكون فيها مجموعة ‎١‏ واحدة من كل من "لج ‎R"‏ عبارة عن ذرة ‎٠ hydrogen‏ وتكون المجموعة الأخرى من لحا
— جح _ المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن المجموعة ‎«—CHoL!‏ وتكون ‎L'‏ عبارة عن ذرة ‎bromine‏ « وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXI)‏ التالية : ‎(XXXT)‏ 0 ‎R3 Rr!‏ ‎HO,C‏ ‎R?‏ حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من ‎R™ RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون ‎٠‏ المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RR‏ عبارة عن مجموعة ‎methyl‏ « وتكون كل من 13 3 حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم (1)؛ وذلك مع ‎N-bromosuccinimide‏ « ‎azobisisobutyronitrile‏ محفزء أو ‎dibenzoylperoxide‏ ¢ ثم يستتبع ذلك بصورة إختيارية ‏بواسطة إجراء تفاعل ‎chlorination‏ باستخدام ‎dimethylformamide « oxalyl chloride‏ محفز أو ‏باستخدام ‎٠ thionyl chloride‏ ‎Ve‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ والتي تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎«C(O)NH‏ وتكون لآ على سبيل المثال عبارة عن ذرة ‎bromine‏ ¢ وذلك بواسطة تفاعل المركب ‏الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXX)‏ التالية: ‎R30 (XXXID)
Rr? 131 ‏توا‎ ‎Rr? ‏ملحا‎
- gq ‏حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم (آ) السابقة؛‎ RC GR? ‏حيث تكون فيها كل من‎ ‏حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم‎ RDGRY ‏وتكون كل من‎ ‏السابقة حسبما تم تعريف‎ (1X) ‏السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ (xXx) ‏ثم ييستتبع‎ of diisopropylethylamine ‏وذلك في وجود قاعدة (على سبيل المثالء‎ (Jd ‏ذلك من‎ ‏أو‎ + azobisisobutyronitrile « N-bromosuccinimide ‏ذلك باإجراء تفاعل مع‎ oo ٠ dibenzoylperoxide ‏عبارة عن‎ A ‏والتي تكون فيها‎ (IV) ‏يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم‎ ‏بإسلوب مماثل لذلك الذي تم إتباعه في تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم‎ NHC(O) ‏بدلاً من استخدام المركب الوسيط الذي‎ ails ‏عبارة عن (80710)0 وذلك‎ A led ‏والتي تكون‎ (1) ‏يتم استخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة العامة رقم‎ , (XXX) ‏له الصيغة العامة رقم‎ ٠ ‏التالية:‎ (XXX) ‏م‎ (XXXII) ) : RB 1110©
Rr? ¢ hydroxyl ‏سبيل المثال؛ مجموعة تاركة‎ le) ‏عبارة عن مجموعة تاركة‎ ١ ‏حيث تكون فيها‎ ‏حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة‎ RP (R™ (RP GR? ‏وتكون كل من‎ «( chloride ‏أر‎ ‎(IV) ‏رقم‎ ١ ‏لحا‎
قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ والتي تكون فيها ‎A‏ عبارة عن 23 وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXIV)‏ التالية: ‎XXXIV)‏ ‎R3 R 13‏ ‎HN‏ ‏2 ‏حيث تكون فيها كل من ‎laa 83 (R12 (R3 (R?‏ ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(Iv) °‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IX)‏ حسيما ثم تعريف ذلك من قبل؛ وفي وجود قاعدة بصورة إختيارية (على سبيل المثال؟؛ ‎ethyl isopropyl‏ أمين) . يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (71) السابقة بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXV)‏ التالية: ‎(XXXV)‏ ‎R33‏ ‎RrR3 R34‏ ‎R3CO3‏ ‏12 ‎٠‏ حيث تكون ‎R¥?‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ¢ أو مجموعة ‎alkyl‏ (و0-,0) ¢ وتكون ‎led‏ مجموعة واحدة من كل من ‎(RS‏ 34ج عبارة عن مجموعة تاركة 3.], مثل ذرة ‎halogen‏ (على سبيل المثال « ‎٠ (iodine J bromine‏ أو تكون عبارة عن مجموعة ‎itrifluoromethanesulfonate‏ ‏لا
‎{A -‏ - وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎ke 34 (RP‏ 3 عن ذرة ‎hydrogen‏ ¢ وتكون ‎JS‏ من ‎GR?‏ 83 حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم ‎٠ (VI)‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXVI)‏ الثالية: ‎H—X'—R* (XXX VI)‏
‏© حيث تكون فيها كل ‎RY Xe‏ حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ السابقة؛ وذلك في وجود محفز من ‎palladium‏ (على سبيل المتال؛ ‎٠ ( palladium acetate‏ ومجموعة ترابطية من ‎phosphine‏ (على ‎Ja‏ المثالء ‎«('BINAP"‏ وقاعدة (على سبيل المثالء ‎J.
Am.
Chem.
Soc., (7215-6); 1997 J.
Am.
Chem.
Soc., ] i cesium carbonate‏ 1996 )3395( ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل تحلل مائي (على سبيل المثالء باستخدام
‎«(sodium hydroxide ٠‏ واختيارياً بواسطة إجراء تفاعل ‎chlorination‏ (على ‎Jae‏ المثال؛» باستخدام ‎dimethylformamide « oxalyl chloride‏ محفز أو باستخدام ‎thionyl chloride‏ ( . قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ بصورة ملائمة بواسطة تفاعل
‏المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎All (VI)‏ والتي تكون فيها ‎I?‏ عبارة عن مجموعة
‎١ ٠ triethylamine Jie ‏وفي وجود قاعدة‎ dimethylformamide ‏وذلك مع مركب‎ hydroxyl ‏عبارة عن‎ A ‏السابقة والتي تكون فيها‎ (X) ‏قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم‎ Yo
‎NHC(0)‏ بإسلوب مماثل لذلك الذي تم إتباعه في تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم
‏(1) والتي تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎NHC(O)‏ وذلك بأنه بدلاً من استخدام المركب الوسيط الذي
‏له الصيغة العامة رقم ‎(XXX)‏ + يتم استخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة العامة رقم
‎(xxx)‏ التالية:
‏ملحا
070:71 ‎R 16‏ ‎RI 7‏ 3ج 11306 ‎Rr?‏ ‏حيث تكون فيها ‎LP‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛. مجموعة تاركة ‎hydroxyl‏ ‏أو ‎chloride‏ )؛ وتكون كل من ‎RY RRR?‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل في الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة. ‎٠‏ قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ والتي تكون فيها ‎A‏ عبارة عن 2 بإسلوب ‎Blas‏ لذلك الذي تم إتباعه في تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ والتي تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎(CONE‏ وذلك بأنه بدلاً من استخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXIV)‏ يتم استخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXVI)‏ التالية: ‎(XXX VIII)
R16
R3 R 17
H,N ‎R? 0‏ حيث تكون فيها كل من ‎(RZ‏ قسن ‎RY (RY‏ حسبما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة. ‏لحا
‎Con =‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XII)‏ حسبما تم وصف ذلك في ‎[Syn.
Lett. (1998) (379-380)]‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (7011) السابقة؛ والتي تكون فيها 76 عبارة عن مجموعة ‎(C=0)‏ » أو ‎«CONR®‏ أو ,80؛ أو 502718 وذلك بواسطة تفاعل المركب 0 الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXIX)‏ التالية: ‎(XXXIX)‏ - ‎R3 R36‏ 0 ‎R?‏ ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن مجموعة ‎COL™‏ ‏أو “1ٍ80؛ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (R™‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وتكون ‎LY‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ ذرة ‎hydrogen‏ )؛ وتكون ‎RY‏ عبارة ‎٠‏ عن ذرة ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎alkyl‏ (و©-0) ‎٠‏ وتكون كل من ‎R? GR?‏ حسبما تم تعريف كل ‎Lega‏ في الصيغة العامة رقم ‎(XI)‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXVI)‏ السابقة؛ والتي ‎Led‏ تكون © عبارة عن رابطة أو مجموعة ‎NR’‏ وذلك في وجود قاعدة ‎dimethylaminopyridine » diisopropylethylamine Jie‏ محفز؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل تحلل مائي (على سبيل المثال» باستخدام ‎sodium hydroxide‏ )؛ ثم إختيارياً إجراء ‎٠‏ تفاعل ‎chlorination‏ (على سبيل المثالء؛ باستخدام ‎oxalyl chloride‏ و ‎dimethylformamide‏ ‏محفز أو باستخدام ‎thionyl chloride‏ ).
يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XT)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها ‎X"‏ ‏عبارة عن مجموعة تمثل ‎de gana‏ 118700 أو ‎(NR’SO,‏ وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XL)‏ التالية: ‎(XL)‏ ‎R38‏ ‎R3 139‏ 137020 ‎RZ‏ ‏© حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين “83 ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎NHR’‏ ‏وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين “83 187 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وتكون ‎RY‏ ‏حسبما تم تعريفها بالنسبة للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎¢(XXXIX)‏ وتكون كل من 2 ‎rR’‏ حسبما تم تعريفهما في الصيغة رقم ‎(XI)‏ ؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XLT)‏ التالية؛ والمركب الذي له الصيغة العامة ‎(RM)‏ حيث تكون فيها [ عبارة عن مجموعة ‎COCT ٠‏ أو 800©1؛ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة مثل ‎٠ diisopropylethylamine‏ قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XIV)‏ السابقة بصورة ملائمة وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XII)‏ والتي تكون ‎Led‏ 1 عبارة عن مجموعة ‎hydroxyl‏ ‏؛» وذلك مع ‎diphenylphosphoryl azide‏ ؛ وفي وجود قاعدة ‎triethylamine Jie‏ . ‎٠‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XIX)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RP RY‏ عبارة عن مجموعة ‎«(CH)1.sCHO‏ وتكون ملا
١ن‏ - المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RGR‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وذلك بواسطة أكسدة المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XLIT)‏ التالية: ‎a0 (XLID‏ ‎RY‏ ’ ‎(CHy)7—A‏ ‎x2‏ ‎R! R!‏ ب حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين "87 189 عبارة عن مجموعة ‎(CH) OH ©‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ‎٠‏ وتكون كل من ‎RPGR? GR! GA am‏ حسبما تم تعريف كل منها في اللصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ وذلك باستخدام عامل مؤكسد؛ على سيل المثال؛ كاف ‎Martin Periodinane"‏ 1065" يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XLT)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها ‎٠‏ مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RY‏ 19 عبارة عن مجموعة 011:0(:011)؛ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من ‎(J‏ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎methyllithium (fie organolithium reagent‏ (في درجة حرارة )=+ م( ؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة التفاعل مع ‎n-butyllithivm‏ (في درجة حرارة (-١٠7أم))»‏ ثم إجراء ‎ve‏ المعالجة باستخدام ‎٠ ethylene oxide‏ مخ
‎oy —‏ — يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XLT)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن مجموعة 011:(:..011)؛ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎(RY‏ 184 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريفها من قبل؛ وذلك مع المركب ‎٠‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XLII)‏ التالية: 011 ‎_-(CHy4—OH‏ __ ‎ns”‏ ‏وذلك في وجود محفز ‎palladium‏ مثل ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ 6+ ثم يُستتبع ذلك بإجراء إختزال»؛ على سبيل المثال؛ باستخدام ‎hydrogen‏ ومحفز أكسيد ‎palladium‏ . يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XIX)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها ‎٠‏ مجموعة واحدة من كل المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن مجموعة ‎«(CHO) aldehyde‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY‏ !182 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ (وهي المركبات التي تكون مكافئة للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XXV)‏ السابقة؛ وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من ‎(Ji‏ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎methyllithium Jie organolithium reagent‏ (في درجة حرارة ‎(AY)‏ ثم ‎١‏ يُستتبع ذلك بواسطة التفاعل مع ‎n-butyllithium‏ (في درجة حرارة )=+ ‎(pV‏ ثم إجراء المعالجة باستخدام ‎dimethylformamide‏ + قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XXII)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها *] عبارة عن ذرة ‎iodine‏ أو مجموعة ‎٠ p-toluenesulphonyloxy‏ وذلك بتفاعل المركب الذي له ‎YTYA‏
‎of —‏ - الصيغة العامة رقم ‎(XLII)‏ حسبما تم تعريف ذلك من قبلء؛ وذلك مع ' ‎"iodine/triphenylphosphine/imidazole‏ أو مع ‎sulphonyl chloride‏ مفشسل ‎p-toluenesulphonyl chloride‏ » وفي وجود قاعدة ‎٠ diisopropylethylamine Jie‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(XXVI)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها © مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة عن مجموعة ‎pyridyl‏ أو مجموعة ‎pyrazinyl‏ « وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎(R*‏ 187 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من ‎(Jedd‏ ‏وذلك مع ‎pyrazinyl boronic acid‏ أو مع ‎pyrazinyl boronic acid‏ وفي وجود محفز ‎palladium‏ ‏مثل ‎٠ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ‎٠‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (7671) السابقة؛ والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين 82 ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎pyridyl‏ = 187 أو مجموعة ‎NR’ - pyrazinyl‏ 0 مجموعة ‎«NR*(CHa)1. - pyridyl‏ أو مجموعة ‎pyrazinyl‏ ‎NRE -‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ‎RY (RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل؛ وذلك مع ‎Vo‏ مركب ‎<NHR® pyridyl‏ أر ‎pyrazinyl‏ تله ‎sl <NHR’(CHy)16 — pyridyl J‏ ‎٠ pyrazinyl‏ ‎(NHR’(CHy) 6 -‏ وذلك في وجود محفز ‎palladium‏ (على سبيل المثال؛ ‎palladium acetate‏ « ومجموعة ‎phosphine‏ ترابطية (على سبيل المثال؛ ‎«(BINAP‏ وقاعدة (على سبيل المثال؛ ‎cesium carbonate‏ ). ملحا
إن المركبات التي لها الصيخ التالية لت ‎¢XVD « (XV) « (XI) ١ (IX) « (VID) « (V)‏ ‎(XXVII) « (XXVID) « (XXIV) « (XXII) « (XXD) « (XX) « (XVID) « (XVII) «(XVIA)‏ « رمضم ‎(XXXVI « (XXXVD « (XXXV) « (XXXIV) « (XXXII) « (XXXII)‏ ¢ ‎(XLII + (XLID) © (XL) ٠ (XL) « (XXXIX) «(XXXVIII)‏ ؛ سواء كانت متوفرة تجارياً أو 0 غير متوفرة؛ فإنها معروفة معرفة جيدة في المطبوعات المتنوعة من مراجع وغير ذلك؛ ويمكن ض أن يتم تحضيرها بسهولة بواسطة استخدام تقنيات وطرق فنية معروفة. يمكن أن يتم تحويل المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) إلى المزيد من المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) بواسطة استخدام الإجراءات القياسية. على سبيل المثال؛ المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين 1 8 ‎٠‏ عبارة عن مجموعة ‎nitro‏ يمكن أن تتحول إلى المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين 182؛ ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎Aly «amino‏ بإجراء تفاعل إختزال باستخدام مسحوق حديد و ‎ammonium chloride‏ مذاب في ‎ethanol"‏ / ماء' وفي ظروف التسخين تحت مكثف راد. ويمكن للمركبات الأخيرة أن تتحول بدورها إلى المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( والتي تكون فيها مجموعة واحدة من كل من ‎١‏ المجموعتين ‎(R?‏ 83 عبارة عن ذرة ‎halogen‏ « على سبيل المثال؛ ذرة ‎chlorine‏ ؛ وذلك بإدخال مجموعة ال " ‎diazotization‏ (على سبيل المثال؛ باستخدام ‎(sodium nitrite‏ والتفاعل مع ‎chloride‏ النحاس. ويمكن أن تتحول المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) والتي تكون فيها ‎RS‏ أو 7 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ وذلك إلى المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها ‎RE‏ أو ‎R7‏ عبارة عن ‎(C2-Cs) hydroxyalkyl of « (C1-Cq) alkyl‏ » أى ‎cycloalkyl‏ ‏غلا
— ل م ‎(C3-Cs)‏ » أو عبارة عن حلقة مشبعة غير متجانسة بها ما يتراوح من (©) إلى ‎(A)‏ ذرات كربون ¢ وذلك بواسطة تنفيذ الإجراءات ‎Sf‏ لكيميائية القياسية. سيتم بمعرفة أوائك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا المجال أنه في عمليات الاختراع الحالي؛ فإن هناك مجموعات وظيفية معينة ‎Jie‏ مجموعات ‎hydroxyl‏ أو ‎amino‏ الموجودة في كواشف ‎٠‏ بدء التفاعل أو في المركبات الوسيطة؛ قد تكون في حاجة إلى حماية بواسطة مجموعات حماية. ‎(SA‏ فقد يتضمن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم 0 وفي مرحلة مناسبة؛ إجراء إزالة لمجموعة واحدة أو أكثر من مجموعات الحماية. لقد تم وصف إجرا ء حماية المجموعات الوظيفية وإزالة الحماية منها وذلك في : ‎[Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.
W.
F.
McOmie, Plenum‏ ‎Press (1973) and "Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.
W.
Greene Ye‏ ‎and P.
G.
M.
Wuts, Wiley-Interscience (1991)]‏ قد يتم تحويل المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( السابقة إلى أملاحها أو ذواباتها المقبولة صيدلانياً؛ ومن المفضل إلى ملح إضافي لحمض ‎chydrochloride Jia‏ أو ‎hydrobromide‏ « أو ‎phosphate‏ « أو ‎acetate‏ ¢ أو ‎fumarate‏ « أو ‎maleate‏ « أو ‎tartrate‏ ¢ أو ‎citrate‏ ¢ أو ‎oxalate‏ ‎methanesulphonate of ¢ ©‏ « أى ‎p-toluenesulphonate‏ » أو ملح لفلز قلوي من فلزات الأقلاء؛ مثل ملح ‎potassium ¢ « sodium‏ . هناك بعض مركبات معينة من المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) تكون قادرة على أن تتواجد في صور متجامسة. سيفهم أن الاختراع يتضمن جميع الأيزوميرات ‎stereoisomeric‏ ‏الهندسية والضوئية للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ كما أنه يتضمن مخاليطها المشتملة غملحخا
الام على راسيمات ‎racemates‏ كما أن مركباته الصنوية ومخاليطه تُكوّن أو ‎JS‏ أيضاً سمة من سمات الاختراع الحالي. تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة لكونها ذات نشاط وفعالية صيدلانية (دوائية). ومن ثم فإنها توضح في صورة مركبات صيدلانية للاستخدام في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis ©‏ ؛ والإلتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ؛ والصدفية ‎psoriasis‏ « والإلتهاب الجلدي التحساسي ‎allergic dermatitis‏ ¢ والربو ‎asthma‏ « ومرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ والاستجابة المفرطة للممرات الهوائثية ‎airway‏ ¢ والصدمة الإنتانية ‎septic shock‏ ؛ وإلتهاب كبيبات الكلى ‎glomerulonephritis‏ + ومرض تهيج الأمعاء ‎bowel disease‏ 117118016 ومسرض كرون ' ‎Crohn's disease ٠‏ " وإلتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ؛ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ » ونمو وإنتشار الخلايا الخبيثة ‎growth and metastases of malignant cells‏ « ولوكيميا الأرومة العضلية ‎myoblastic leukaemia‏ » وداء البول السكري ‎diabetes‏ « ومرض الزمايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ والإلتهاب السحائي ‎meningitis‏ » وهمششة العطظام 08 ؛ وإصابات الحروق ‎burn injury‏ » ومرض القلب المصاب بقلة الدموية ‎١٠‏ الموضعية ‎ischaemic heart disease‏ ؛ والسكتة الدماغية ع6امى؛ والأوردة المصابة بالدوالي ‎.varicose veins‏ ووفقاً لذلك؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً أو ذوابة من زواباته المقبولة صيدلانياً؛ وذلك حسبما تم تحديده وتعريفه هنا من قبل للاستخدام في علاج الأمراض والحالات المرضية السابق ذكرها. عملت ا
‎A —_‏ © في سمة أخرى من السمات؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ حسبما ثم هنا تعريف وتحديد ذلك من قبل في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج. في سياق تناول المواصفات الحالية؛ فإن مصطلح 'علاج' ‎(therapy)‏ يشتمل أيضاً على توفير ‎o‏ "الوقاية" ‎(prophylaxis)‏ ما لم تكن هناك إرشادات أو دواعي للاستعمال (للدواء) ذات نوعية خاصة على النقيض من ذلك. ووفقاً لذلك؛ يجب أن يفسر المصطلحين ‎ade‏ ‎gaan (therapeutic)‏ )3 علاجية" ‎(therapeutically)‏ . بالإضافة لما تقدم؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة لتنفيذ التمنيع القمعي أو الكبتي (كأن يكون ذلك على سبيل ‎Jud)‏ في علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ أو مرض تهيج الأمعاء؛ أو ‎٠‏ التصلب العصيديً؛ أو هشاشة العظام)؛ وهي الطريقة التي تشتمل على تناول كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه أو ذوابة من ذواباته ‎Ad sal)‏ صيدلانياً حسبما تم تحديدها هنا للمريض. كما يقوم الاختراع أيضاً بتوفير طريقة لعلاج مرض إنسداد الممرات الهوائية (على سبيل المثال؛ الربو أو الإنسداد الرئوي المزمن “0071)؛ وهي الطريقة التي تشتمل على أن يتناول المريض ‎١‏ كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً حسبما تم تحديدها هنا للمريض. وبالنسبة للاستخدامات العلاجية السابق ذكرها؛ فبالطبع؛ ستتغير كمية الجرعة التي سيتم تناولها وفقاً لكل من نوع المركب المستخدم؛ ونظام التناول؛ والعلاج المطلوب؛ وحالة الاضطراب (الحالة المرضية) المشار إليها والمطلوب علاجها. قد تكون الجرعة اليومية للمركب الذي له ‎VY A‏
‎q po.‏ خم الصيغة العامة رقم (1)/ ملح من أملاحه/ ذوابة من ذواباته (المكون الفعال) في حدود مدى يتراوح من )104( مجم/ كجم إلى )7( مجم/ كجم. قد يتم استخدام المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( وأملاحها وذواباتها المقبولة صيدلانياً بذاتها ولكن بصفة عامة يتم تناولها في صورة تركيبة صيدلانية؛ حيث تكون فيها الصيغة العامة ‎٠‏ رقم )1( لكل من المركب /الملح/ الذوابة (المكون الفعال) مصحوباً بمادة إضافية مساعدة؛ أو بمادة مخففة؛ أو بمادة حاملة. ووفقاً لنظام التناول؛ فمن المفضل أن تشتمل التركيبة السصيدلانية على ما يتراوح من )© ‎0.٠‏ 2) بالوزن إلى )799( بالوزن (في صورة نسبة مئوية بالوزن)؛ ومن المفضل أكثر أن تتراوح من ‎(Zev)‏ بالوزن إلى (7970) بالوزن وذلك من المكون الفعال؛ وبما يتراوح من (71) بالوزن إلى (744,56) بالوزن؛ ومن المفضل أكثر أن تتراوح من ‎٠‏ (770) بالوزن إلى ( +*])) بالوزن وذلك من المادة الإضافية المساعدة؛ أو المادة المخففة؛ أو المادة الحاملة؛ وتكون جميع هذه النسب المئوية بالوزن على أساس أنها بالنسبة لإجمالي السوزن الكلي للتركيبة. وبذلك؛ يقوم الاختراع الحالي أيضاً بتوفير تركيبة تشتمل على مركب له الصيغة العامة رقم ([)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ حسبما تم تعريف ذلك هنا ‎٠5‏ ومصحوبة بمادة إضافية مساعدة؛ أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. كما يقوم الاختراع أيضاً بالإضافة لما تقدم بتوفير عملية لتحضير التركيبة الصيدلانية للاختراع والتي تشتمل على إجراء خلط للمركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه. أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛. حسبما تم تعريف ذلك ‎lin‏ وذلك مع مادة إضافية مساعدة؛ أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. حا
- .1 ا وقد يتم تناول التركيبة الصيدلائية للاختراع بصورة موضعية (على سبيل المثال» عن طريق الرئة و/أو الممرات الهوائية و/أو الجلد) وذلك في صورة محاليلء معلقات؛ ‎heptafluoroalkane‏ ‎aerosols‏ وصياغات لمسحوق ‎ils‏ أو بصورة جهازية "عن طريق أجهزة الجسم"؛ على سبيل ‎(JB‏ بواسطة التناول عن طريق الفم في صورة أقراص»؛ أو كبسولات؛ أو شراب؛ أو © مساحيق؛ أو حبيبات» أو بواسطة التناول عن غير طريق القناة الهضمية في صورة محاليل أو معلقات؛ أو بواسطة التناول عن طريق الحقن تحت الجلد؛ أو بواسطة التناول عن طريق المستقيم وذلك في صورة لبوسات أو عن طريق الأدمة. سيتم الآن شرح الاختراع الحالي بمزيد من التفصيل بالاستعانة بالأمثلة التوضيحية التالية: مثال رقم ‎:)١(‏ ‎2-Nitro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide Ye‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏7 ب ‎oI, _ NH‏ 0 ‎3-Chloro-2-nitro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide (1)‏ إلى معلق مكون من ‎(YA)‏ جم من ‎3-chloro-2-nitrobenzoic acid‏ ومذاب في ‎(V+)‏ مل من ‎dichloroethane‏ وفي درجة الصفر المثوي (صفرام) ‎٠‏ تمت إضافة )7( مل من ‎١( + oxalyl chloride ٠‏ قطرة واحدة) من ‎dimethylformamide‏ . بعدهاء تم تقليب الخليط الناتج لحا
في درجة حرارة الغرفة؛ وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة ) ‎١‏ ساعة؛ ثم ثم إجراء ‎oS all‏ تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صلبة. بعد ‎cell‏ تمت إذابة المادة الصلبة في ‎)٠١(‏ مل ‎dichloroethane‏ « ثم تم التبريد إلى درجة الصفر المثوي (صفرام) . بعدهاء تمت ببطء وبالتدريج ‏إضافة محلول مكون (7,19) جم من مركب ‎l-adamantanemethylamine‏ ¢ ‎dichloroethane ‏مل من‎ )٠١( ‏ومذاب في‎ « N,N-diisopropylethylamine ‏مل من مركب‎ (M) oe ‏ثم ترك المحلول الناتج ليتم تقليبه في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة )¥( ‏ساعة. بعد ذلك؛ ثم صب خليط التفاعل الناتج في ‎celal)‏ ثم ‎a‏ فصل الطور العضوي؛ ثم ثم غسله ‏بمحلول (7) عياري من ‎hydrochloric acid‏ ¢ ومحلول ماثي ‎)7٠(‏ من ‎sodium hydroxide‏ « ‏ثم بمحلول ملحي مشبع. بعدها 6 ثم تجفيف الطور العضوي فوق ‎sulfate‏ ستو ثم تم ‎150- ‏تبلر المادة الصلبة الناتجة من‎ ef ‏الترشيح؛ ثم إجراء التركيز تحت ضغط منخفض؛ ثم‎ ٠ ‎ul propanol‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار (57) جم. ‎MS (APCl+ve) 349 (M+H)* ‎' HNMR (DMSO-d) ‏ة‎ 8.74 (1H, 1); 7.89 (1H, m); 7.75-7.69 (2H, m); 2.91 (2H, d), 1.93 ‎(3H, bs); 1.64 (6H, dd); 1.47 (6H, d) yo ‎: ‏(ب)‎ ‎3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl}-piperazin-1-yl)-2-nitro-N-(tricyclo[3 3.1.13 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide
YIYA
الا - تم تسخين خليط مكون من [(7,80) جم؛ مثال رقم (١))أ]‏ من : ‎(V,£V) » 3-chloro-2-nitro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ جم من ‎tert-butyl ester‏ ل ‎piperazine-1-carboxylic acid‏ ومذاب في ‎(V+)‏ مل ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎Cua sla‏ تم التسخين إلى درجة حرارة ) ‎ARID‏ 16 وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة ) ¢ ¥( ساعة. ‎eo‏ ثم تم تخفيف خليط التفاعل المبرد بالماء ثم أستخلص بصورة متكررة ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعدهاء ثم ‎Jue‏ المستخلصات المتحدة ‎celal‏ ثم تم التجفيف فوق ‎sodium sulfate‏ ¢ ثم تم الترشيح؛ ثم أجرى تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صلبة. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ ؛ والتصفية التتابعية باستخدام ‎iso-hexane/ethyl acetate"‏ " بنسبة ‎($Y)‏ إلى الحصول عا ‎٠‏ المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎(v, A)‏ جم. ‎(M+H)*‏ 499 هت طم) ‎MS‏ ‎"HNMR (DMSO- dg) § 8.55 (1H, t); 7.62-7.59 (2H, m); 7.43 (1H, dd); 3.38 (4H, bt);‏ ‎(6H, m), 1.93 (3H, bs); 1.63 (6H, dd); 1.47 (6H, d); 1.41 (9H, s)‏ 2.90-2.84 )2( : ‎2-Nitro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1% ]Jdec-1-ylmethyl)-benzamide ١‏ تم تقليب خليط مكون من ‎)٠,948([‏ جم؛ مثال (١)ب]‏ من مركب : ‎3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yD)-2-nitro-N-(tricyclo[3 .3.1.1%7 ]-‏ ‎dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‏لحا
سم ‎hydrochloric acid s ٠‏ [(4.) مل؛ بتركيز (؛) عياري في ‎dioxane‏ ] ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎Cua ¢ tetrahydrofuran‏ تم التقليب في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎١ A)‏ ( ساعة. بعدهاء تم إجراء تركيز لخليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إذابة الراسب المتبقي في الماء؛ ثم تم جعل المحلول الناتج قاعدياً باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ صلبة؛ ثم تم هه الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ‎dichloroethane‏ . بعد 13 ‎«Ll‏ تم تجفيف المستخلصات العضوية المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ ثم تم الترشيح؛ ثم أجرى تركيز الرشضيح تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صلبة. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ ؛ والتصفية التتابعية باستخدام ) ‎methanol “0 ٠٠١‏ في ‎dichloroethane‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في ‎dl asi ab yen‏ بمقدار ‎(Te) ٠‏ جم. ‎MS (APCI+ve) 399 (M+H)+‏ ‎HNMR (DMSO-dg) 8 8.52 (1H, 0: 7.59 (1H, t); 7.51 (1H d); 7.35 (1H, d); 2.88 (2H,‏ ' ‎d); 2.81 (4H, m); 2.37 (4H, m); 1.93 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.60 (3H, d); 1.47 (6H, s)‏ مثال رقم ) ‎Y‏ ( : ‎2-Amino-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, Vo‏ ‎dihydrochloride salt‏ غلا ve!
N
N 7 0 NH, _ N “2HC : () 2-Amino-3-(4-{1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yD-N-(tricyclo[3 .3.1.1%7
Jdec-1-ylmethyl)-benzamide [—( ١ ) ‏مثال‎ can (v, AM] ‏ثم تحت مكثف راد وإلى درجة حرارة التكثيف تسخين معلق مكون من‎ © : ‏من مركب‎ 3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -y1)-2-nitro-N-(tricyclo[3 .3.1.1%”
Jdec-1-ylmethyl)-benzamide
Jd (3+) ‏مذاب فقي‎ ammonium chloride ‏,؟)) جم من‎ ٠4 ( cual ‏جم من مسحوق‎ )7,٠( ‏ساعة. بعدهاء‎ (Y ) ‏لمدة‎ ¢ nitrogen ‏تم التسخين في جو من‎ Cua 1 yoy ) ‏بنسبة‎ "ele / ethanol" ٠ ‏بعد ذلك؛‎ . ethyl cetate ‏تم ترشيح خليط التفاعل المبرد؛ ثم تم تقسيم الرشيح الناتج بين الماء و‎ ‏تم فصل الطبقة العضوية؛ ثم تم غسلها مرتين إضافيتين بالماء؛ ثم تم التجفيف فوق‎ ‏ثم تم الترشيح؛ ثم أجرى تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض ليتم‎ » magnesium sulfate silica gel ‏التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق‎ ela) ‏الحصول على راسب متبقي . لقد أدى‎ ‏إلى الحصول على المركب‎ iso-hexane ‏في‎ ethyl acetate ) ٠ ( ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ Yo ‏جم.‎ ( Y,Y V) ‏العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار‎ Jang ‏الذي‎ ‏لحا‎
ذه ب" — ‎MS (APCI+ve) 469 (M+H) *‏ (ب) : ‎2-Amino-3-piperazin-1 -yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎dihydrochloride salt‏ القد تم تحضيره كما تم وصف ذلك في مثال رقم ) 0( ج السابق وباستخدام ]) 7( ) ‎cox‏ مثال (7)أ] من مركب : ‎2-amino-3-(4-{1,1 -dimethyl ethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yD-N-(tricyclo[3.3.1.1%7‏ ‎]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‎oda (°)] hydrochloric acid‏ بتركيز (4) عياري في ‎dioxane‏ ]. بعدهاء تم تركيز خليط ‎٠‏ التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صلبة والتي عندما تم سحقها مع ‎diethyl ether‏ ثم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ) ‎SY‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 369 0/1-2110(‏ ‎"HNMR (DMSO-dg) 6 9.16 (2H, bs); 8.14 (1H, v); 7.37 (1H, d); 7.07 (1H, d); 6.64 (1H,‏ ‎t); 3.27 (4H, bs); 2.98 (4H, bs); 2.95 (2H, d); 1.93 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, d); Vo‏ ‎(6H, s).‏ 1.48 ‎YIYA‏
مثال رقم ‎:(Y)‏ ‎2-Chloro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo [3.3.1.1% Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏© لب ‎NH‏ _ 0 0 )( : ‎2-Chloro-3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1-yl)N-(tricyclo [3.3.1.1 °‏ ‎Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‏إلى محلول مكون من ‎)١([‏ جم؛ مثال (7)أ] من مركب : ‎2-amino-3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1-yl)-N-(tricyclo [3.3.1.1]‏ ‎Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‎Ya‏ ومذاب في )¥ ؟) مل ‎٠ tetrahydrofuran‏ تمت إضافة ‎YA)‏ 0 مل من محلول ماثي ‎)١(‏ مولار ل ‎(V+) « hydrochloric acid‏ مل ماء. ثم تم تبريد المحلول إلى درجة الصفر المئشوي (صفرام)؛ ثم أضيف ببطء وبالتدريج ‎(VY)‏ جم من ‎sodium nitrite‏ مع إجراء المحافظة على أن تظل درجة الحرارة أقل من ( د"م). وبعد أن تم التقليب عند درجة حرارة تتراوح من ‎sina)‏ +( إلى ) ‎o‏ +( لمدة ) 0,+ ( ساعة؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة معلق سبق تبريده ومكون من ‎٠١ A)‏ ( جم من ‎copper (I) chloride‏ و ‎copper (II) chloride‏ ومذاب ) ‎Ye‏ مل ماء لحا
‎ha" —_‏ _ وذلك إلى المعلق ذى اللون الأصفر الفاتح. بعدهاء تم تقليب الخليط في درجة الصفر المئنوي (صفرأم) لمدة )4,0( ساعة؛ ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎)١,5(‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم صسب خليط التفاعل في خليط من الما ‎dichloroethane‏ « ثم أضيف إليه خليط من ‎ammonia’‏ / ‎"ela‏ بنسبة ) ‎ammonia’ (+,AA : ١‏ / ماء" إلى أن أ صبح الطور المائي متجانساً. بعد ذلك؛ تم ‎Jas ٠‏ الطبقات؛ ثم أستخلص الطور المائي مرتين إضافيتين باستخدام ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تم غسل المستخلصات العضوية المتحدة بخليط من ‎ammonia”‏ / الماء" بنسبة ‎(AAV)‏ إلى أن أصبحت الطبقة المائية عديمة اللون؛ ثم أجرى التجفيف فوق ‎sodium sulfate‏ « ثم تم الترشيح؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض إلى أن تم الحصول على زيت. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎«silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام (770 = ‎(AY‏ ‎acetate/iso-hexane’ ٠‏ " إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار )° ع ( جم. 01-8007 388 +01 طم) ‎MS‏ ‎HNMR (DMSO-ds) 5 8.27 (1H, 0: 7.32 (1H, 1); 7.19 (IH, d); 7.04 (1H, d); 3.48 (4H,‏ ا ‎m); 2.93-2.91 (6H, m); 1.94 (3H, bs); 1.64 (3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, s); 1.43 (9H,‏ ‎S). Yo‏ (ب) : ‎2-Chloro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%>7 dec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ إلى محلول مكون من [(045) جم؛ مثال رقم ‎(I(T)‏ من مركب : ملحا
م -
‎2-Chloro-3-(4-{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1-yl)-N-(tricyclo[ 3.3.77‏ ‎]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‏ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎dichloroethane‏ ¢ تمت إضافة )©( مل من ‎trifluoroacetic acid‏ . وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ ؛ ثم تركيز خليط التفاعل تحت © ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صمغية. بعدهاء تم تقسيم المادة الصمغية فيما بين الماء؛ ‎dichloroethane‏ ؛ ثم تم جعل الناتج قاعدياً باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ صلبة. ثم تم فصل الطبقات؛ ثم أجرى استخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين باستخدام ‎dichloromethane‏ . بعدهاء تم غسل المستخلصات العضوية المتحدة مرتين باستخدام الماء. ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ » ثم تم الترشيح؛ ثم تركيز الرشيح الناتج تحت ‎0٠‏ ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة رغوية. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة الرغوية بواسطة طور عادي ‎"HPLC‏ ((صفر - ‎dichloroethane / ethanol 77١‏ (¢ ثم باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎«silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام )+ )7( ‎methanol‏ في ‎dichloroethane‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة
‏رغوية؛ وبمقدار )1000( جم. ‎MS (APCl+ve) 388/90 (M+H)* Yo‏ ‎HNMR (DMSO-dq) 8 8.24 (1H, t); 7.31 (1H, t); 7.15 (1H, d); 7.00 (1H, d); 2.96-2.87‏ ' ‎(10H, m); 1.93 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, 5).‏
‏ملحا
مثال رقم (4): ‎2-Chloro-5-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1*’ ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‎Cl‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎BY N‏ ‎NH‏ _ 0 (أ) : ‎2-Chloro-5-nitro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 106 -ylmethyl)-benzamide °‏ إلى محلول مكون من ‎(YY)‏ جم من : ‎2-chloro-5-nitrobenzoic acid‏ ومذاب في )° ‎y,‏ ( مل من مركب ‎“NN‏ ‎dimethylformamide‏ تمت إضافة ‎(V+)‏ جم من ‎carbonyldiimidazole‏ . ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج ‎sad‏ (7,5) ساعة؛ ثم أضيف ‎(V+)‏ جم من مركب ‎-1-adamantanemethylamine‏ ‎٠‏ وبعد مضى ‎(VE)‏ ساعة؛ تم تقسيم خليط التفاعل ‎lad‏ بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ ثم تم فصل الطبقة العضوية + ثم تم الغسيل بالماء؛ ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم ‎a saan)‏ فوق ‎(N2;804) sodium sulphate‏ . بعدهاء تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ‎pid‏ ‏الحصول على راسب متبقي ثمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ (مع إجرا عِِ تصفية تتابعية باستخدام ‎dichloroethane 8 methanol )7٠١ - /Y)‏ ) ليتم الحصول على المركب ‎yo‏ الذي يحمل العنوان الفرعي وذلك في صورة مادة صلبة بلون أصفر ‘ وبمقد ار ‎y, V)‏ ( جم. لت ا
‎VY. =‏ - ‎MS (APCl+ve) 348/350 (M+H) *‏ ‎(1H, d), 8.2 (1H, dd), 7.6 (1H, d), 6.2 (1H, bs), 3.2 (2H.‏ 8.53 ة ‎"HNMR (CDCl.sub.3)‏ ‎d), 2.0 (3H,bs), 1.8 (12H, m)‏ (ب) : ‎5-Amino-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1°7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide °‏ تمت إذابة محلول مكون من )400( جم من مركب ‎nitro‏ لمركب مثال رقم (4)أ )4:0( جم من ‎ammonium chloride‏ وذلك في محلول مائي ( فم ‎ethanol‏ . بعدهاء تمت إضافة )0+( جم مسحوق حديد؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة )7( ساعات قبل أن يتم التبريد؛ ثم إزالة المواد الصلبة بواسطة الترشيح. بعد ذلك؛ تمت معالجة ‎٠‏ المحاليل المائية الأساسية باستخدام محلول ‎)71١(‏ من ‎sodium hydroxide‏ ثم أستخلص الناتج في ‎ethyl acetate‏ . بعدهاء تم غسل المحلول العضوي بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎sodium sulphate‏ (,50يه21)؛ ثم تم التركيز ليتم الحصول على راسب متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎aul silica gel‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة بلون أبيض ‘ بمقد ار ) ¢ ‎o,‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 319/21 (M+H) * Vo‏ ‎"HNMR (DMSO-de) 8 8.14 (1H, 1); 7.03 (1H, dd); 6.56 (2H, m); 5.36 (2H, s): 2.89‏ ‎(2H, d); 1.95 (3H, 5); 1.7 (12H, m)‏ ملحا
(ج) : ‎2-Chloro-5-Piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ إلى محلول مكون من ‎)٠٠١([‏ جم؛ مثال (؛)ب] من مركب : ‎5-amino-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎xylene ©‏ تمت إضافة (170,) جم من ملح ‎bis-(2-chloroethyl)amine hydrochloride‏ - ثم ثم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة ) ‎You‏ ~( لمدة ) ‎VY‏ ( ساعة (تم الحصول على محلول قاتم اللون). بعدهاء تم غسل المحلول البارد بمحلول (7) مولار من ‎hydrochloric acid‏ (2<10) ؛ ثم ‎Jue‏ الطبقة المائية ب ‎ethyl acetate‏ ؛ ثم تم جعل الوسط الناتج قاعدياً باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ « ثم أجرى الاستخلاص مرتين باستخدام ‎dichloroethane‏ . بعد ‎٠‏ ذلكء تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ « ثم أجرى الترشيح؛ ثم تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة رغوية. بعدهاء تمت تنقية المادة الخام فوق ‎(dichloroethane / ethanol "٠١- ua) silica gel‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة بلون أبيض؛ وبمدار )40( جم. ‎MS (APCI+ve) 388/90 01+11‏ م 3503.20 ‎(1H, 1); 7.22 (1H, d); 6.96 (1H, dd); 6.84 (1H, d);‏ 8.22 ة 014560-40 ‎HNMR‏ ' ‎(7H, m); 3.00-2.90 (2H, 1); 2.91 (2H, d); 1.94 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.50 (3H, d); 1.52‏ ‎(6H, 5).‏ لحت
:)*( ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1 ,4-diazepin-1 -yD-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Idec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
H
( )
N “HC
N, I ٍ 0 a : (0) ° 4-[4-Chloro-3 -(ethoxycarbonyl)phenyl]hexahydro- 1H-1,4-diazepine-1 -carboxyl ic acid, 1,1-dimethylethyl ester تم تسخين خليط مكون من ) :0+( جم من ‎5-bromo-2-chloro-benzoic acid ethyl ester‏ ¢ « hexahydro-1H-1,4-diazepine-1 -carboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏؟) جم من‎ ,1 ) ‎(AT) ٠‏ جم من ‎(A,°) ¢ cesium carbonate‏ مجم من ‎(V0) (1) palladium acetate‏ مجم من ‎"(R)-BINAP'‏ ومذاب في )7( مل ‎Cus ¢ toluene‏ تم التسخين إلى درجة حرارة ‎٠٠١(‏ 5 لمدة ‎)٠(‏ ساعة في وعاء ضغط تم غسله بال ‎nitrogen‏ بعدهاء تم صب خليط التفاعل المبرد في 2 : . الماء؛ ثم أستخلص () مرات ب ‎ethyl acetate‏ . بعد ذلك؛ تم غسل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول مشبع من ‎sodium chloride‏ ¢ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎٠ magnesium sulfate‏ لحا
إلا لقد أدى إجرا ء التبخير تحت ضغط تفريغي إلى الحصول على زيت تمت تنقيته بواسطة إجراء الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ ¢ مع تصفية تتابعية بامستخدام ) ‎Y.‏ م ‎iso-hexane / ethyl acetate‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيت؛ بمقدار ) )7 ,+ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 282/284 (M-BOC)* °‏ (ب) : ‎Carboxy4-chlorophenyl)hexahydro- 1H-1,4-diazepine-1 -carboxylic acid, 1,1-‏ -3(-4 ‎dimethylethyl ester‏ تم تقليب معلق مكون من )1 +( جم؛ مثال رقم (*)] ‎4-[4-chloro-3- (ethoxycarbonyl)phenyl]hexahydro -1H-1,4-diazepine-1-c arboxyl ic acid, Ye‏ ‎1,1-dimethylethyl ester‏ ‎Ja (0, + o)]‏ لمحلول () مولار في ماء] مذاب في ‎(V)‏ مل لخليط مكون من ‎ethanol’‏ [ ماء" بنسبة ) ‎١‏ ( حيث تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ) 3" ( ساعة. ثم ‎iad‏ إضافة من ¢ ‎)٠.88([ lithium hydroxide monohydrate‏ مل لمحلول (7) مولار في ماء]؛ ثم أستتبع ذلك ‎٠‏ بإضافة ‎)١(‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول الناتج لمدة ( ؛) ساعات في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم صبه في الماء؛ ثم أستخلص باستخدام ‎diethyl ether‏ . بعد ‎(Sl‏ تم فصل الطور المائي؛ ثم أجرى التحميض باستخدام )7( مولار ‎«hydrochloric acid‏ ثم تم الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تم تجفيف طبقات الل ‎dichloroethane"‏ " لحا
المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ (:50ع11) ؛ ثم أجرى التبخير تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة زجاجية. ‎MS (APCI+ve) 298/300 (M-Bu)*‏ (ج) : ‎Hexahydro4- [4-methyl-3-] [(tricyclo[3.3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)amino]carbony] - °‏ ‎phenyl] 1H-1 ,4-diazepine-1 -carboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ تم تقليب محلول مكون من (( ,)جم ‎٠‏ مثال (*)إب] من مركب ‎4-(3-carboxy-4-‏ ‎chlorophenyl)hexahydro-1H-1 ,4-diazepine-1 -carboxylic acid, 1 -dimethylethyl ester‏ )£0 ,+( جم من مركب ‎N,N-carbonyldiimidazole‏ ومذاب في ‎(V)‏ مل ‎dimethylformamide ٠‏ »+ حيث تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة (7) ساعة. بعدهاء تمت إضافة ( ‎٠‏ .,.) مل من مركب ‎1-Adamantanemethylamine‏ ؛ ثم إستمر التقليب لمدة ‎)١(‏ ‏ساعة. بعد ذلك؛ تم صب خليط التفاعل في الماء؛ شم أستخلص (©) مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ بعدهاء تم إتحاد طبقات ‎ethyl acetate‏ ؛ ثم أجرى الغسيل بمحلول (7) مولار ‎)٠ ) « hydrochloric acid‏ محلول ماني ‎sodium hydroxide‏ » ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم ‎١‏ إجراء التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق 861 ‎silica‏ + والتصفية التتابعية باستخدام ) ‎٠‏ = 2%( ‎iso-hexane / ethyl acetate"‏ " إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صمغية؛ ثم إجراء تبلرهاء حيث تم تركها لتتبلر بمرور الوقت. ‎MS (APCl+ve) 502/504 (M+H)*‏ ا
_- Yo —
: (3) 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
تمت إذابة : ‎Hexahydro-4-[4-methyl-3- [[(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)amino) carbonyl]- °‏ ‎phenyl]-1H-1,4-diazepine-1 -carboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ (المأخوذ من مثال رقم )°(=—( وذلك في (*) مل ‎methanol‏ « ثم تمت إضافة ‎)٠ °)] hydrochloric acid‏ مل لمحلول ( ؛) عياري من الحمض مذاب في ‎[dioxane‏ وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(V6)‏ ساعة؛ ثم تبخير الخليط إلى ثلثى حجمه الأصلي ‎٠‏ تحت ضغط منخفض. ثم تمت ببطء وبالتدريج إضافة ‎diethyl ether‏ إلى المحلول؛ ثم تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ ثم ثم إجراء الغسيل باستخدام ‎diethyl ether‏ «¢ ثم ثم التجفيف تحت ضغط تفريغي ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎vv)‏ ً, ّْ( جم. ‎MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)+‏ ‎"HNMR (DMSO-ds) 3 9.11 (2H, bs); 8.18 (1 Ht); 7.24 (1H, d); 6.81 (1H, dd); 6.71 Yo‏ ‎(1H, d); 3.71 (2H, 1); 3.50 (2H,1); 3.19 (2H, bs); 2.93 (2H, bs); 2.92 (2H, d); 2.08 (2H,‏ ‎m); 1.94 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, bs); 1.52 (6H, s)‏ لحا
-— Ya — :)١( ‏مثال رقم‎ 5-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
NH,*HCI 0 '
N. I ) 0 0 : 0 ° 2-Chloro-5-[4-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl Jamino])-1 -piperidinyl]-benzoi ¢ acid, ethyl ester ‏وذلك باستخدام ) ا ( جم من‎ i( ° ) ‏ثم تحضيره حسبما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم‎ : ‏جم من‎ ),47( » 5-bromo-2-chloro-benzoic acid, ethyl ester ‏جممن‎ ( «A ) « 4-piperidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester Ye ¢(R)BINAP" ‏مجم من‎ (V0) «palladium (II) acetate ‏جم من‎ (M2) » cesium carbonate ‏لكا‎
‎toluene Je (9‏ ¢ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة ‎Qa)‏ ¢ وبمقدار ‎)٠,١ V)‏ جم. ‎MS (APCl+ve) 383/385 (M+H)"‏ (ب) : ‎2-Chloro-5-[4-[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]amino] -1-piperidinyl]-benzoic acid °‏ ثم تحضيره ‎Lavan‏ ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) © )ب وذلك باستخد ام ‎can 0201 7([‏ مثال (1)أ] من مركب : ‎2-chloro-5-[4-[[(1,1 -dimethylethoxy)-carbonyljamino] -1-piperidinyl]-benzoi ¢ acid,‏ ‎ethyl ester‏ ‎lithium hydroxide monohydrate 3 ٠‏ [(خذ, .) مل لمحلول () مولار في ماء] مذاب في ‎(V)‏ مل لخليط مكون من ‎ethanol’‏ / ماء" بنسبة ) ‎١‏ ١)؛‏ )1( مل ‎tetrahydrofuran‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ) 8 ‎oY‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 354/356 (M+H)"‏ (ج) : ‎[1-[4-Chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1 -ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]-4- Yo‏ ‎piperidinyl]-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ ا
تم تحضيره حسيما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) © (— وذلك باستخد ام [(0.) جم؛ مثال رقم (7)ب] من : ‎2-chloro-5-[4-[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyljamino] -1-piperidinyl]-benzoic acid‏ + )0( جم من مركب ‎YY) N N'-carbonyldiimidazole‏ + ,+( مل من مركب ‎<l-adamantanemethylamine °‏ )¥( مل ‎dimethylformamide‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة. ‎MS (APCI+ve) 501/503 (M+H)"‏ (د) : ‎5-(4-Amino-1 -piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 Idec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt Ve‏ ثم تحضيره ‎Lavan‏ ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) ل )د وذلك باستخدام : ‎[1-[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%” 1066-1 -ylmethyl)amino]carbonyl|phenyl]-4-‏ ‎piperidinyl]-carbamic acid‏ (مثال رقم (7)ج) ‎hydrochloric acid ٠‏ ])0,+( ملي لمحلول )4( عياري من الحمض مذاب 95 في ‎(V+) ] dioxane‏ مل ‎methanol‏ . بعدهاء تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة ‎Addy (Vo)‏ ليتم إستكمال التفاعل. وبعد أن تم تبخير الخليط إلى ثلشى حجمه الأصلي؛ تم تجميع المادة الصلبة التي تم تبلرها بمضى الوقت بواسطة إجراء الترشيح؛ ثم تم ملحا
التجفيف تحت ضغط تفريغي ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة ‎sala‏ صلبة؛ وبمقدار )° ‎oY‏ ( جم. ‎(1H, t); 8.11 (1H,bs); 7.28 (1H, d); 7.03 (1H, dd); 6.94‏ 8.23 ة ‎NMR (DMSO-d)‏ ير ' ‎(2H, bs); 1.69-1.58‏ 1.98 :نا ‎(1H, s); 3.74 (2H, d); 3.20 (1H, m); 2.91 (2H, d); 2.83 (2H,‏ ‎(8H, m); 1.52 (6H, s) °‏ مثال رقم (7): ‎(+/-)-5-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>’ ]dec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎NH,*HCl‏ ‎N‏ ‏: ‎N.
I )‏ 0 0 ‎Ye‏ 00( : ‎-)-2-Chloro-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-ben zoic‏ /+( ‎acid, ethyl ester‏ لحا
لم - ثم تحضيره حسبما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) © [ وذلك باستخدام ) 00,+ ( جم من ‎(EY ) ¢« 5-bromo-2-chloro-benzoic acid, ethyl ester‏ جم من ‎3-pyrrolidinyl-carbamic‏ ‎Av) «acid 1,1-dimethylethyl ester‏ 2 ( جم ‎١ ) ¢ cesium carbonate‏ ¥( مجم من ‎(AA) «palladium (II) acetate‏ مجم من ‎(Y) <'(R)-BINAP"‏ مل ‎toluene‏ ¢ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيت؛ بمقدار )° ‎oY‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 311/313 048007‏ (ب) : ‎-)-2-Chloro-5-[3-[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl] amino]-1-pyrrolidinyl]-ben zoic‏ /+) ‎acid‏ ‎Ve‏ ثم تحضيره حسيما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم (5 )ب وذلك باستخدام ]) ‎Yo‏ ( جم؛ مثال ‎[i(v)‏ من : ‎-)-2-chloro-5-[3-[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1 -pyrrolidinyl]-ben zoic‏ /+( ‎acid, ethyl ester‏ 1 1,7( مل لمحلول 9( مولار في ‎(V) ela‏ مل لخليط من ‎ethanol"‏ / ماء" بنسبة ) ‎:١‏ ١)؛‏ ‎١ Yo‏ ( مل ‎tetrahydrofuran‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة ‎Alia sale‏ بمقدار 9 ‎v, Y‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 284/286 01800‏ ‎YUVA‏
‎A ١ _‏ _ (ج) : ‎(+/-)-[1-[4-chloro-3- [[(tricyclo[3.3.1. 13 ,7]dec-1 -ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl] -3-‏ ‎pyrrolidinyl]-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ ‎a‏ تحضيره حسيما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) 0 جب وذلك باستخد ام ‎Jan (+ V ٠‏ (ا)ب] من : ‎-)-2-chloro-5-[3- [[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]amino]- 1-pyrrolidinyl]-ben zoic‏ /+) ‎acid‏ ‏)07+( جم من مركب ‎VT ( «N.N'-carbonyldiimidazole‏ 3,0( مل من مركب ‎a -adamantanemethylamine‏ )¥( مل ‎dimethylformamide‏ ؛ ليتم الحصول على المركب ‎Yo‏ الذي يحمل العنوان الفرعي في صورة مادة صمغية. ‎MS (APCl+ve) 487/489 (M+H)*‏ (د) : ‎(+/-)-5-(3-Amino-1 “pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1 -ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎Vo‏ ثم تحضيره ‎(DRIVEN‏ ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم 5 )د السابق وذلك باستخد ام : ‎(+/-)-[1-[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1 -ylmethyl)aminoJcarbonyl]phenyl]-3-‏ ‎pyrrolidinyl]-carbamic acid, 1 ,1-dimethylethyl ester‏ لحا
(مثال (7)ج) « ‎hydrochloric acid‏ [(*,) مل لمحلول (؛) عياري من الحمض مذاب في ‎dioxane‏ ]؛ )©( مل ‎methanol‏ . بعدهاء فقد أدى إجراء التبخير تحت ضغط منخفض إلى الحصول على مادة صلبة عند السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ . لقد أدى إجراء إعادة التبلر من ‎diethyl ether / methanol”‏ " إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ) حم جم. ‎(3H, bs); 8.20 (1H, t); 7.25 (1H, d); 6.61 (1H, dd); 6.51‏ 8.24 ة (و101150-0) 1 ‎(1H, d); 3.94 (1H, m); 3.55-3.32 (2H, m); 3.29 (2H, m); 2.92 (2H, d); 2.37-2.27 (1H, m);‏ ‎(1H, m); 1.94 (3H, bs); 1.68(3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, s)‏ 2.13-2.05 مثال رقم ‎:(A)‏ ‎2-Chloro-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, Vo‏ ‎hydrochloride salt‏ ‎a‏ ‎NH-HCI‏ ‏ل الكل ‎N N‏ © ‎5-Bromomethyl-2-chloro-benzoic acid (0‏ إلى محلول تم تقليبه جيداً ل : ‎YUVA‏
‎AY —‏ - ‎2-chloro-5-methyl-benzojc acid‏ (بمقدار ‎(Yo)‏ جم) ومذاب في ) + + ©( مل ‎chloroform‏ ‏وفي درجة حرارة (١*أم)؛‏ تمت إضافة ( 6 )) جم من مركب ‎N-bromosuccinimide‏ . نم تم تتظيف الدورق بال ‎nitrogen‏ ؛ ثم أضيف في دفعة واحدة | ‎٠‏ ,)جم من ‎azobisisobutyronitrile‏ . بعدهاء تم تسخين المحلول الناتج إلى درجة حرارة التكثيف تحت م مكشف راد لمدة ( ‎)١‏ ساعة. شم أُضيفت كمية إضافية مقدارها )0( جم من ‎azobisisobutyronitrile‏ « ثم ثم تسخين الخليط لمدة (7) ساعات إضافية أخرى. بعد ذلك»؛ تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض؛ ثم ‎ve]‏ إجراء الذوبان في ‎diethyl ether‏ تم الترشيح لإزالة ال ‎succinimide"‏ " غير القابل للذوبان. بعدهاء تم غسل محلول ‎ether‏ بمحلول مائي ) 0 عياري ‎«hydrochloric acid‏ أستتبع ذلك بواسطة الغسيل بمحلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى ‎٠‏ التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك؛ تم تركيز المحلول إلى أن أصبح حجمه ‎(Vor)‏ ‏مل؛ ثم تم إجراء التخفيف باستخدام ‎isohexane‏ . وبعد أن تم إجراء تركيز جزئي؛ بدأ إجراء التبلر. لقد تم يرك الخليط في حمام ثلجي لمدة ‎)١(‏ ساعة. بعدهاء تم ترشيح البللورات الناتجة؛ ثم تم إجراء الغسيل بأستخدام ‎isohexane‏ » ثم التجفيف تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار ‎(VY)‏ جم. ‎٠‏ (ب): ‎>-Bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo (3.3.1.13,7]dec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ إلى محلول تم تقليبه جيداً لخليط مكون من ‎S-bromomethyl-2-chloro-benzoic acid‏ (مثال رقم ‎(aa (VY,¢ ) J(A)‏ مذاب في ‎(Yo)‏ مل ‎Y) « dichloroethane‏ )+( مل من ‎dimethylformamide‏ وفي درجة الصفر المثوي ‎fp sia)‏ تمت إضافة ‎(AY)‏ مل من ‎oxalyl chloride #٠‏ . ثم تم رفع وإزالة ‎ples‏ التبريد؛ ثم ترك المحلول ليدفئ وترتفع درجة حرارته ‎VY A‏
بالتدريج إلى أن وصلت إلى درجة حرارة الغرفة. وبمجرد أن توقف تصاعد الغاز؛ تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض. ثم أعيدت إذابة الراسب المتبقي في » ) مل ‎«dichloroethane‏ ‏ثم تم التبريد إلى درجة الصفر المثنوي (صفرام)؛ ثم أجريت المعالجة باستخدام (؟"٠)‏ مل من ‎Ja (V,0¢ ( « diisopropylethylamine‏ من ‎adamantylmethylamine‏ . وبعد © مضى ) ‎Yo‏ ( دقيقة ‘ وفي درجة الصفر المئوي ‎sua)‏ +( ‘ ثم صب المحلول في ) ‎١‏ ( لتر ‎«diethyl ether‏ ثم تم إجراء الغسيل باستخدام محلول مائي ‎)١(‏ عياري من ‎hydrochloric acid‏ ؛ ثم أستتبع ذلك بواسطة الغسيل بمحلول ملحي مشبع. ‎clase‏ تم تجفيف الطبقات العضوية فوق ‎(MgS0y) magnesium sulfate‏ ؛ ثم تم إجراء التجفيف تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون ‎pan‏ بمقدار ‎(V9)‏ جم. ‎(M+H) * ٠١‏ 396/398 رطلطهم) ‎MS‏ ‎(1H, 1); 7.50-7.40 (2H, m); 4.74 (2H, 5); 2.92 (2H, d); 2.50‏ 8.39 5 0و01450-4 ‎HNMR‏ ' ‎(3H, 5); 1.94 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, s).‏ (ج) : ‎2-Chloro-5-(4-[{1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yl)methyl-N-(tr‏ ‎icyclo[3.3.1.1°7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide Yo‏ تم تسخين خليط مكون من [(170.) جم؛ مثال (4)ب] من مركب : ‎S-bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1 1066-1 -ylmethyl)-benzamide‏ ا
‎AO -—‏ — ) 6 جم من مركب ‎(LY) 1 -tertbutyloxycarbonylpiperazine‏ مل من مركب ‎diisopropylethylamine‏ مذاب في )7( مل ‎dimethylformamide‏ ؛ حيث تم التسخين في درجة حرارة ) ‎٠‏ 5( لمدة )7( ساعات. بعدهاء ثم تخفيف الخليط بمقدار ) ‎Ja ( ٠٠١‏ ماءء ثم ثم ‎el al‏ الاستخلاص )7( مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎)٠١(‏ مل في كل مرة )¥ ‎(de ٠ x‏ © بعد ذلك؛ تم إجراء التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تم الترشيح؛ ثم أجرى تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض. بعدها؛ تمت تنقية المادة الخام على ‎silica gel‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎ethanol / dichloroethane”‏ " (مكون بنسبة من (صفر7) إلى )770( ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة رغوية بيضاء اللون ¢ بمقدار (02117) جم. ‎MS (APCI+ve) MW 502/504 M+H)* Ye‏ ‎"HNMR (DMSO-d) § 8.28 (1H, 0: 7.40 (1H, d); 7.32 (1H, dd); 7.29 (1H, d); 3.74 (2H,‏ ‎(4H, 1); 2.90 (2H, d); 2.31 (4H, 1); 1.92 (3H, bs); 1.70-1.50 (6H, m); 1.59 (6H,‏ 3.28 ;)5 ‎d); 1.37 (9H, s).‏ (د) : ‎2-Chloro-5-piperazin-1 -ylmethyl-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 ]dec-1 -Ylmethyl)-benzamide, Yo‏ ‎hydrochloride salt‏ تمت ‎Co AA‏ ( جم؛ مثال ‎[—(A)‏ من مركب : ‎2-Chloro-5-(4-[{1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yDmethyl-N-(tri‏ ‎cyclo[3.3.1.1%7 Idec-1-ylmethyl)-benzamide‏ لحا
‎AT —‏ _ وذلك في )79( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف )"( مل من محلول ( ؛) عياري ‎hydrochloric acid‏ ‎HCI)‏ 7)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة )© ,( ساعة. بعدهاء تمت إزالة المذيب تحت ضغط ‎caddie‏ ثم تم سحق المادة الصلبة الناتجة تحت سطح ‎ai ether‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق يلون أبيض؛ بمقدار ‎(al SARA BE‏ ‎MS (APCI+ve) MW 402/404 (M+H)*‏ ‎"HNMR (DMSO-dg) 6 8.30 (1H, 1); 7.63 (2H, bs); 7.55 (1H, d); 4.33 (1H, bs); 4.05‏ ‎(4H, m); 3.50-3.00 (4H, m); 3.50-3.40 (IH, m); 2.92 (2H, d); 1.92 (3H, bs); 1.70-1 50‏ ‎(6H, m); 1.57 (6H, bs).‏ وفقاً للإجراءات والخطوات التي تم وصفها في مثال رقم (4)؛ تم تحضير المركبات التالية: مثال رقم )9( ‎2-Chloro-5- [(hexahydro-1H-1 »4-diazepin-1 -yDmethyl]-N-(tricyclo [3.3.1.137 Jdec-1-‏ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt‏ ‎I “HQ‏ “ ‎N N‏ 0 ‎MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H) * yo‏ ‎"HNMR (DMSO-dg) 5 11.62 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H); 9.30 (bs, 1 H); 8.34 (1H, 1); 7.80-‏ لحا
_ AY —_ 7.60 (2H, m); 7.59 (1H, d); 4.50-4.30 (bs, 2H); 3.80-3.00 (m, 8H); 2.94 (2H, d); 2.25- 2.10 (m, 2H); 1.94 (3H, bs); 1.66 (3H, d); 1.58 (3H, d); 1.54 (6H, s). :)٠ ) ‏مثال رقم‎ 5-[(4-Amino-1 -piperidinyl)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1. 3” ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt °
NH,*HCl
DOYS
J
N N
‏ب‎
MS (APCI+ve) MW 416/418 (M+H)* "HNMR (DMSO-dg) 6 8.35 (1H, 1); 8.30 (2H, bs); 7.66 (1H, d); 7.65 (1H, s); 7.59 (1H, d); 4.28 (d, 2H); 3.65-3.18 (m, 4H); 3.10-2.90 (1H, m); 2.95 (2H, d); 2.15-2.05 (2H, m); 2.05-1.90 (1H, m); 1.94 (3H, bs); 1.68 (3H, d); 1.61 (3H, d); 1.54 (6H, s). Ye :) ١١ ) ‏مثال رقم‎ 5-[(3-Amino-1-pyrrolidinyl)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt ‏لكا‎
_ AA — al
J ‏ل"‎ ‎1111211 ‎7
MS ‏لوطه‎ MW 402/404 (M+H)* "HNMR (DMSO-6) 5 8.56 (1H, bs); 8.42 (2H, bs); 8.35 (1H, t); 7.66 (2H, bs); 7.59 (1H, d); 4.60-4.40 (m, 2H); 4.20-3.00 (m, 5H); 2.94 (2H, d); 2.35-1.95 (m, 2H); 1.95 (3H, bs); 1.68 (3H, d); 1.61 (3H, d); 1.54 (6H, s). ° : ( \Y ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5 ~(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
Lom 0
N. | ) 0 0
YUVA
() : ‎2-Chloro-5 -hydroxy-N-(tricyclo[3 .3.1.13,7]dec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ إلى محلول مكون من ‎(TY)‏ جم من ‎2-chloro-5-hydroxybenzoic acid‏ ومذاب في )04( مل مركب ‎N,N-dimethylformamide‏ »+ تمت إضافة ‎),١(‏ جم من مركب ‎1,1'-carbonyldiimidazole ©‏ . بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة (5 ‎)٠(,‏ ساعة؛ ثم أضيف ‎),٠١(‏ جم من مركب ‎-adamantanemethylamine‏ 1. بعدهاء إستمر التقليب لمدة ‎)١(‏ ساعة. ثم تم تقسيم خليط التفاعل ‎lad‏ بين ‎acetate‏ ارطاء_والماء؛ ثم تم فصل الطبقة العضوية؛ ثم تم إجرا ءِِ الغسيل بالماء وبمحلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى التجفيف فوق ‎sodium sulphate‏ ‎(Na;S0,)‏ . بعد ذلك ثم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على راسب ‎٠‏ متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ (مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام (79 - ‎methanol )٠‏ في ‎(dichloroethane‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة بيضا ‎«Ol c‏ بمقدار ) ‎Yo‏ ( جم. ‎MS (APCl+ve) 319/321 (M+H) *‏ ‎HNMR (DMSO-d) 5 9.85(1H.s), 8.25 (1H, 1), 7.24(1H, d), 6.76-6.82(2H, m), 2.90‏ ' ‎(2H,d), 1.93(3H, s), 1.67 (3H, d), 1.57 (3H, d), 1.51 (6H, 3 Vo‏ ملحا
(ب) : ‎2-Chloro-5 -(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1°7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ إلى محلول مكون من ]) 424( جم؛ مثال ‎])١١(‏ من مركب : ‎AR ) 2-chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3 3.1.17 Jdec-1-methyl)-benzamide ٠‏ ( جم من ‎١ hydroxy-1 -piperidinecarboxylic acid, 1 .1-dimethylethyl ester‏ )¥ 0( مل ‎tributylphosphine‏ مذاب في (3) مل ‎tetrahydrofuran‏ جاف؛ تمت إضافة )§ ,+( جم من مركب ‎clades .1 ~[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ تم تسخين المحلول البرتقالي اللون إلى درجة حرارة ‎١(‏ 7م في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎(Y)‏ ساعة. وعند بلوغ هذه ‎Ve‏ النقطة؛ء تمت إضافة )9 )0( جم من : ‎(YY) ٠+ 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid, 1, l-dimethylethyl ester‏ مل ‎(YE ) tributylphosphine‏ جم من: ‎-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ 1)]-1. ثم إستمر التسخين؛ ثم إستمر تكرار التجربة التي تم وصفها من قبل عدة مرات إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه ‎٠‏ وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ . بعد ذلك؛ تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام ‎diethyl ether‏ ¢ ثم ثم الترشيح. بعدها ثم تركيز الرشيح؛ ثم تم إجراء التتقية بواسطة الطور العادي ‎HPLC‏ (من ‎dichloroethane / methanol "١ Sa‏ (« حيث أستتبع ذلك بإجراء الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ (صفر — 7" ‎aud ( dichloroethane | methanol‏ الحصول على المركب المحمي ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ وذلك في صورة مادة رغوية عديمة اللون. بعد ذلك؛ لحا
‎q ١ -—‏ _— تمت إذابة المادة الرغوية في )°( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف ) 8( مل من محلول )£( عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ . لقد أدى إجراء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة إجراء السحق تحت سطح ‎diethyl ether ©‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة ‎«oll‏ بمقدار )° 1 ( جم. ‎(M+H)+‏ 9 ن0»+01طه) ‎MS‏ ‎"HNMR (DMSO-dg) 5 8.65 (2H, bs); 8.30 (1H, t); 7.39 (1H, d); 7.07 (1H, dd); 6.99‏ ‎(1H, d); 4.72-4.67 (1H, m); 3.21 (2H, bm); 3.07 (2H, bm); 2.92 (2H, d); 2.12-2.07 (2H,‏ ‎m); 1.94 (3H, bs); 1.88-1.80 (2H, m); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, s) Ye‏ مثال رقم )9 ‎١‏ ( : ‎(R)-2-Chloro-5 -(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1°7 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎‘HCH‏ .© ‎Cl‏ 0 ملا
تم تحضيره حسيما تم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) ‎VY‏ )ب السابق وذلك باستخد أم ‎can (4,74)‏ مثال ‎[I(VY)‏ من مركب : ‎2-chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 Jdec-1-methyl)-benzamide‏ ) 4, .)جم من مركب ‎N-BOC-L-prolinol‏ )¥ ",) مل من مركب ‎tributylphosphine‏ © ‎٠‏ )1( مل ‎tetrahydrofuran‏ جاف؛ ‎VE)‏ ,4( جم من مركب : ‎-Piperidinylcarbonyl)azocarbonyl]-piperidine‏ 1)]-1 ليتم الحصول على المركب المحمي 2 ال ‎«(BOC) — t-butyloxycarbonyl‏ حيث أستتبع ذلك بواسطة إجراء المعالجة باستخدام )¢.+( مل من محلول (؛) عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ « )°( مل ‎methanol‏ « ليثم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة ‎esl‏ بمقدار ‎0٠‏ (؛اره) ‎ex‏ ‎(M-+H)+‏ 403/405 (©+01طم) ‎MS‏ ‎HNMR (CD;0D) 6 8.45 (1H, bt); 7.46 (IH, d); 7.14-7.10 (2H, m); 4.41 (1H, dd); 4.18‏ ' ‎(1H, 1); 4.10-4.04 (1H, m); 3.41 (2H, 1); 3.10 (2H, m); 2.36-2.28 (1H, m); 2.25-2.08 (2H,‏ ‎(3H, 5); 2.00-1.90 (1H, m); 1.83 (3H, m); 1.74 (3H, d); 1.68 (6H, s)‏ 2.03 ;)4 ‎yo‏ مثال رقم ) ¢\ ): ‎(8)-2-Chloro-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(tricyclo[3 3.1. 13,7]dec-1 -ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ لحا
H HQ
=
N
0 al ‏تم تحضيره حسبما تم وصفه كما هو موضح في مثال رقم (١١)ب السابق وذلك باستخدام‎ : ‏من مركب‎ [I(VY) ‏جم؛ مثال‎ (4,74) ‏جم من‎ ( 14 ) 2-chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 ]dec-1-methyl)-benzamide ‏مل‎ (1) + tributylphosphine ‏مل من مركب‎ (0 ¥) N-tBOC-L-prolinolcr—€ yu © : ‏جم من‎ (2, YE) ‏جاف»‎ tetrahydrofuran ‏ليتم الحصول على المركب المحمي‎ 1 -[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine (+0) ‏أستتبع ذلك بواسطة إجراء المعالجة باستخدام‎ Cua (BOC) - t-butyloxycarbonyl ‏ال‎ ‏ليتم‎ « methanol ‏مل‎ (©) « dioxane ‏مذاب في‎ hydrochloric acid ‏مل من محلول (4) عياري‎ ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار‎ ٠ ‏جم.‎ )0.09(
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+ ' HNMR (CD;0D) ‏ة‎ 8.45 (1H, bt); 7.46 (1H, d); 7.14-7.10 (2H. m); 4.41 (1H, dd); 4.18 (1H, 1); 4.10-4.04 (1H, m); 3.41 (2H, 1); 3.10 (2H, m); 2.36-2.28 (1H, m): 2.25-2.08 (2H, 4); 2.03 (3H, 5); 2.00-1.90 (1H, m); 1.83 (3H, m); 1.74 (3H, d); 1.68 (6H, s) Vo ‏غلا‎
مثال رقم ‎(V0)‏ ‎2-Chloro-5-(3-piperidinylmethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1>" Idec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ ‎CO‏ ‎al‏ 0 © تم تحضيره حسبما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم ) ‎١١‏ )اب السابق وذلك بامستخد أم ‎)0٠١([‏ جم؛ مثال ‎[IV Y)‏ من مركب : ‎“Ya ) ‘ 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3. 1.13,7]dec-1-methyl)-benzamide‏ جم من مركب ‎YY) « 3-piperidinemethanol‏ ,+( مل من مركب ‎tributylphosphine‏ « )1( مل ‎VE) + tetrahydrofuran‏ ,+( جم من مركب : ‎1-{[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine Ve‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ‎(BOC) — t-butyloxycarbonyl—l‏ . لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام )0,+( مل من محلول )£( عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ « )©( مل ‎methanol‏ « ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار )4009( جم. ملحا
- ‏د جم‎
MS (APCItve) 417/19 (M-+H)+ "HNMR (DMS0-d6) 5 8.34 (2H, bs), ‏ورج‎ (IH, 0; 738 (1H, 4); 7.0, (1H, dd); 6.93 (1H, d); 3.99.3 95 (13, m); 3.91-3.87 (1H, my), 3 34 (IH, m); 3.23 (1H, bay, 2 ‏دو‎ (2H, 4):2.82-2.71 (2H, m), 2.29 (IH, m); 1.94 (31, 5). | go (2H, 4: 1.72-1.66 (41, my, 1 59
GH, d); 1.52 (6H, 5); 1 30.1 3, (1H, m) ° : ١١ ) ad ‏مثال‎ ‏ال ا‎ 3.1.1%7 1060-1 -Ylmethy])- benzamide, hydrochloride salt
NH,HC]
LT
N. 0 Cl ‏باستخدام‎ ly, ‏ب‎ ١ 7 ‏رقم‎ Jas ‏تحصضيره حسبما ثم وصف ذلك كما هو موضح في‎ Al Yo : ‏من مركب‎ [0 Y) ‏مثال‎ ‘an (+.Y I] ‏جم من‎ 6,7٠ ) « 2ehloro-S-hydroxy-N-(trieyctof3 3 1.13,7)dec-1 “methyl)-benzamide ‏مل‎ (7) « tributylphosphine ‏مل من مركب‎ (+. ¥) rans4-amino-cyclohex ano] ‏مركب‎ ‎: ‏من مركب‎ aa (Vg ) « tetrahydrofuran ‏غلا‎
‎I-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) - t-butyloxycarbonyl‏ . لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام )0+( مل من محلول (4) ‎hydrochloric acid (5 le‏ مذاب في ‎dioxane‏ « )©( مل ‎methanol‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في )5 ‎sala‏ صلبة عديمة اللون ‘ بمقدار 0 )010( جم. ‎MS (APCI+ve) 417/19 BP 417‏ ‎HNMR (DMSO0-d6) 8 8.30 (1H, 1); 7.97 (3H, bs); 7.38 (1H, d); 7.02 (1H, dd); 6.92‏ ' ‎(1H, d); 4.62 (1H, bs); 3.11 (1H, bs); 2.92 (2H, d); 1.94 (SH, s); 1.76-1.58 (12H, m);‏ ‎(6H, s).‏ 1.52 ‎Ve‏ مثال رقم (لا ‎١‏ ): ‎2-Methyl-5-(1 -piperazinylmethy!)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ "© إٍْ ‎CH,‏ 0 : إلى محلول مكون من ‎)0.70١([‏ جم؛ مثال رقم ‎[H(10)‏ من مركب : لحا
‎2-bromo-5-(4-[{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1-yl)methyl-N-(tri‏ ‎cyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ ‎(V)‏ مجم من مركب ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ مذاب في )1( ‎toluene Ja‏ « تمت إضافة ‎Y)‏ ,+( مل من مركب ‎tetramethyltin‏ . ثم تم تسخين المحلول الناتج إلى درجة © حرارة ‎(CVF)‏ في أنبوبة محكمة القفل ومانعة للتسرب وذلك لمدة ‎(VA)‏ ساعة. بعدهاء تم تبخير خليط التفاعل ‎coud)‏ ثم عولج الراسب المتبقي بمحلول (71) ‎"KF"‏ مذاب في ‎acetone‏ « ثم تم التقليب لمدة )£0( دقيقة. بعد ذلك؛ تم تركيز الخليط؛ ثم أُجريت التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎isohexane) silica gel‏ ثم 77509" ‎ethyl acetate‏ / "740 عمد ) ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) — tbutyloxycarbonyl‏ في صورة زيت عديم ‎٠‏ اللون. بعدهاء تمت إذابة الزيت في ‎(Y)‏ مل ‎methanol‏ ؛ ثم أضيف ‎)١(‏ مل من محلول )£( عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ثم تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LMS)‏ لقد أدى إجراء تبخير المذيب المستتبع بواسطة السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛
‎٠‏ بمقدار (7...) جم.
‎MS (APCl+ve) 382 (M+H)+ "HNMR (CD;0D) 6 7.61 (1H, s); 7.55(1H, d); 7.39 (1H, d); 4.45 (2H, 5); 3.67-3.46 (8H, bm); 3.08 (2H, 5); 2.45 (3H, 5); 1.99GH, s); 1.78 (3H, d); 1.71 (3H, ‏:له‎ 1.62 (6H. 5) ‏غلا‎
: ( YA ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(1-piperazinylmethyl)-N-(2-tricyclo[3.3.1.1%" ]dec-1-ylethyl)-benzamide, hydrochloride salt
Cl
JO
H ‏ل‎ ‎N N 2 :)( oe -(bromomethyl)-2-chloro-N-(2-tricyclo[3 3.1.137 ldec-1-ylethyl)-benzamide إلى محلول مكون من ‎)٠٠١(‏ جم من ‎2-chloro-5-(bromomethyl)-benzoic acid‏ مذاب في ) هه ْ( مل من ‎dichloroethane‏ + وفي درجة الصفر المئوي (صفرأم)؛ تمت إضافة )° م ( ‎Ja‏ من ‎dimethylformamide‏ » ثم أستتبع ذلك بواسطة إضافة ‎(+,0Y)‏ مل ‎oxalyl chloride‏ . قم ‎٠‏ ترك التفاعل ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة (70) دقيقة. لقد تمت إزالة المواد القابلة للتطاير تحت ضغط منخفض؛ ثم تم التجفيف تحت ضغط تفريغي بدرجة عالية. بعدها ‎٠‏ تمت إذابة ال "8671001008 " في ‎)٠١(‏ مل ‎3 . ‎dichloroethane‏ ¢ تنم أضيف إلى محلول مكون من ) م( جممن ملح ‎2-adamantanethylamine hydrochloride‏ ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎(Y) « dichloroethane‏ مل ‎diisopropylethylamine ٠‏ وفي درجة الصفر المثوي ‎٠. (+ sia)‏ ثم ترك التفاعل ليدفئغ وترتفع ملحا
درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎(V)‏ ساعة. بعد ذلك ¢ تم غسل الطبقات العضوية ب ) ‎Y ٠‏ مل ما ءٍ ثم بمحلول مائي مشبع من ‎ammonium chloride‏ « ثم تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ « ثم تم الترشيح. بعدهاء تم تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض إلى أن تم الحصول على مادة © صلبة. بعد ذلك؛ تمت إعادة تبلر المادة الخام من خليط مكون من ‎dichloroethane”‏ / هكسان" ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بيضاء اللون؛ بمقدار (7١٠)جم.‏ (ب) : ‎]dec-1-ylethyl)amino]carbonyl]-phenylJmethyl]-1-‏ 17 -2-01710]3)]]-4-01010-3]]-4 ‎piperazinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester Ye‏ تم تسخين خليط مكون من [(0,75) جمء؛ مثال ‎[I(1A)‏ من مركب : ‎«5-(bromomethyl)-2-chloro-N-(2-tricyclo[3.3.1.1>"]dec-1 -ylethyl)-benzamide‏ (0.71) جم من مركب ‎(+,Y+) © I-tertbutyloxycarbonylpiperazine‏ جم ‎potassium‏ ‎)٠١( + carbonate‏ مجم ‎3s potassium iodide‏ في )©( مل ‎acetone‏ حيث تم التسخين عند ‎yo‏ درجة حرارة ) ‎٠‏ 5م( لمدة ) ( ساعة. بعدها » ‎acetone all Coad‏ تحت ضغط منخفض ¢ ثم ‎wd‏ الراسب المتبقي في ‎dichloroethane‏ « وتمت إزالة ‎sald)‏ الصلبة بواسطة الترشيح. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة الخام على ‎silica gel‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام خليط مكون من ‎"ethanol / dichloroethane”‏ [بنسبة تتراوح من "صفر7' إلى ‎"7٠"‏ كمكون] ليتم الحصول تا
— وا \ _— على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة رغوية بيضاء اللون ‎٠‏ بمقدار ‎TAY)‏ ,+( جم. ‎MS (APCl+ve) MW 516/518 (M+H)+‏ ‎"HNMR (CDCl.sub.3) 6 7.63 (1H, bs); 7.34 (ZH, bs); 6.09 (1H, bs); 3.60-3.30 (8H, m);‏ ‎(4H, bs); 1.97 (3H, bs); 1.72 (3H, d); 1.68 (3H, d); 1.56 (6H, bs); 1.44 (9H, s); °‏ 2.50-2.30 ‎(2H, m)‏ 1.50-1.35 (ج) : ‎2-Chloro-5-(1 -piperazinylmethyl)-N-(2-tricyclo [3.3.1.1%7 ]dec-1-ylethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ ‎“YY. )] aly Cad Va‏ جم مثال ‎١ A)‏ )إب] من ؛ ‎4-[[4-chloro-3-[[(2-tricyclo [3.3.1.1%7 Idec-1-ylethyl)amino] carbonyl]phenyl Jmethyl]-1-‏ ‎piperazinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ ٍ: 0 وذلك في )0( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف مل من محلول ) ¢ ( عياري من ‎«(4N HCI) hydrochloric acid‏ ثم تم تقليب الخليط ‎)١6( sad‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ بعدهاء تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض» ثم أجرى سحق المادة الصلبة الناتجة تحت سطح إيثير ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض؛ بمقدار ‎Vo Y)‏ 6 جم. غلحتا
— \ ٠ ١ —_
MS (APCl+ve) MW 416/418 (M+H)+ "HNMR (CD;0D) 8 7.69 (1H, s); 7.66 (1H, d); 7.60 (1H, d); 4.86 (2H, s); 3.70-3.50 (8H, m); 3.50-3.35 (2H, m); 1.98 (3H, bs); 1.78 (3H, d); 1.70 (3H, d); 1.62 (6H, bs); 1.50-1.35 (2H, m). : ( V4 ) ‏مثال رقم‎ 8 (+/-)2-Chloro-5(3-pyrrolidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 |dec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt [a 0 : 0 0 ‏ب وذلك باستخد ام‎ VY ) ‏ثم تحضيره حسيما ثم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم‎ : ‏من مركب‎ [I(VY) ‏جم مثال‎ ),1950([ ٠ ‏مل‎ ( ٠ 9 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3. 1.13,7]dec-1-methyl)-benzamide (+/-)-3-hydroxy-1 -pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ٠ tributylphosphine ‏جم)‎ + YE) 1-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine ‏جم ) من‎ +, V4) ester — ‏جاف؛ ليتم الحصول على المركب المحمي‎ tetrahydrofuran ‏مل‎ ( Ye ) ‏و‎ ‏لحا‎
‎١٠١.7 -‏ = : ‎(BOC) - t-butyloxycarbonyl‏ صورة مادة رغوية عديمة اللون. لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام )10+( مل من محلول (4) عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ « )5( مل ‎methanol‏ « ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللونء بمقدار ‎Yo)‏ م ( جم. ‎MS (APCI+ve) 389/391 (M+H)+ °‏ ‎"HNMR (CD.sub.3 OD) § 8.42 (1H, bt); 7.42 (1H, d); 7.09-7.03 (2H, m); 5.23 (1H,‏ ‎bm); 3.59-3.41 (4H, m); 3.07 (2H, d); 2.36-2.30 (2H, m); 1.99 (3H, bs); 1.79 (3H, d);‏ ‎(3H, d); 1.63 (6H, d)‏ 1.70 مثال رقم ) ‎Y.‏ ( : ‎(+/-)-2-Chloro-5-(3 -piperidinyloxy)-N-(tricyclo (3.3.1.1%7 ldec-1-ylmethyl)-benzamide, Ve‏ ‎hydrochloride salt‏ ‎Oe‏ ‏0 ‎N [ J‏ 0 0 ثم تحضيره حسيما ثم وصف ذلك كما هو ‎Fo ge‏ في مثال رقم ) ‎١ Y‏ )ب وذلك باستخدام ‎ca 6 7, °)]‏ مثال 7 ١)ب]‏ من مركب:
ET
‏مل)‎ +,YA XY) 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-methyl)-benzamide 3-hydroxy-1-piperidinecarhoxylic acid, 1,1I- ‏من‎ (Je SVE xy ) ¢ tributylphosphine ‏من‎ ‎: ‏من مركب‎ (pa +, YA XY) dimethylethyl ester ‏جاف؛ ليتم‎ tetrahydrofuran (1) » 1-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine ‏في صورة مادة رغوية‎ (BOC) - t-butyloxycarbonyl ‏الحصول على المركب المحمي ال‎ © ‏مل من محلول (؛ ( عياري‎ )٠.75( ‏عديمة اللون. لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام‎ ‏؛ ليتم الحصول على المركب الذي‎ methanol ‏مل‎ (©) + dioxane ‏مذاب في‎ hydrochloric acid . ‏جم‎ ( eo, 0 8 Y ) ‏يحمل العنوان السابق في صورة مادة رغوية عديمة اللون ‘ بمقدار‎
MS (APClI+ve) 403/405 (M+H)+ "HNMR (CD;OD) & 8.42 (1H, t); 7.41 (1H, d); 7.14-7.10 (2H, m); 4.82 (1H, bm); 3.51- \. 3.39 (1H, m); 3.38 (2H, m); 3.20-3.17 (1H, m); 3.06 (2H, d); 2.10-2.04 (2H, m); 2.00 (3H, bs); 1.94-1.89 (1H, m); 1.84-1.68 (7H, d); 1.64 (6H, d) : ( YY) ‏مثال رقم‎ trans-5-[(4-Amninocyclohexyl)oxy]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%’ ]dec-1-ylmethyl)- benzamide Vo ‏ملا‎
- ١.60
NH, oo _
N ( J 0 Cl al ‏ب وذلك باستخد‎ ( VY ) ‏ثم تحضيره حسبما ثم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم‎ : ‏ال من مركب‎ YY ) ‏مثال‎ ‘an ( ,, Yo 1 ‏مل)‎ «VAX (٠ 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-methyl)-benzamide : ‏جم) من‎ Vo x ¥) « tributylphosphine ‏م من‎ ‏جم) من‎ 18 XT) «cis-(4-hydroxycyclohexyl)-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester tetrahydrofuran ‏مل‎ ( ) ‘ I-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine : ‏مركب‎ ‏في صورة مادة‎ (BOC) - t-butyloxycarbonyl ‏جاف؛ ليتم الحصول على المركب المحمى ال‎ ‏رغوية عديمة اللون . لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام )0+( مل من محلول (4) عياري‎ ‏؛ ليتم الحصول على المركب الذي‎ methanol ‏مل‎ (°) « dioxane ‏مذاب في‎ hydrochloric acid Vo . ‏جم‎ ( ve AL ) ‏يحمل العنوان السابق في صورة مادة رغوية عديمة اللون ‘ بمقدار‎
MS (APCI+ve) 417/419 (M+H)+ "HNMR (CD;0D) 6 8.38 (1H, t); 7.34 (1H, d); 6.98 (1H, dd); 6.96 (1H, d); 4.30 (1H, m); 3.17 (1H, m); 3.04 (2H, d); 2.22 (2H, bm): 2.09 (ZH, m); 1.98 (3H, bs); 1.77 (3H, d); 1.68 (3H, d); 1.62 (6H, s); 1.55 (4H, m) \o
YUYA
‎vO —‏ \ _ مثال رقم ) ‎Yy‏ ( : ‎cis-(+/-)-5-[(3 -Aminocyclopentyl)oxy] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide‏ ‏0 ‎N J‏ 0 0 ° تم تجضيره حسيما ثم وصف ذلك كما هو ‎Ta ga‏ في مثال رقم ) ‎١١‏ اب وذلك بامستخد ‎al‏ ‏)4,74( جم؛ مثال ‎[I(0Y)‏ من مركب : ‎AR ) « 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.1 >" dec-1 -methyl)-benzamide‏ ( جم من : ‎EL! ) ¢ trans-(+/-)-(3-hydroxycyclopentyl)-carbamic acid, 1, 1-dimethylethyl ester‏ ) جم من مركب : ‎-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ 1 9( مل ‎«ils tetrahydrofuran).‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ال-1 ‎t-butyloxycarbony‏ - ‎(BOC)‏ صورة مادة رغوية عديمة اللون . لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام )0+( مل من محلول (4) عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ « )©( مل ‎methanol‏ « ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة رغوية عديمة اللونء بمقدار )00( جم. ملحا
- ١١.١
MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+ "HNMR (CD;0D) 6 7.36 (1H, d); 7.02-6.98 (2H, m); 4.94-4.90 (1H, m); 3.75-3.68 (IH, m); 3.04 (2H, s); 2.55 (1H, m); 2.24-2.17 (1H, m); 2.09-2.03 (2H, m); 1.98-1.86 (5H, m); 1.76 (3H, d); 1.68 (3H, d); 1.62 (6H, d) : ( Y ¥) ‏مثال رقم‎ ° (3,5)-2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt 3 2 “HCl
N
N J
6 Cl : () 5-Bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]Jdec-1-ylmethyl)-benzamide ٠١ ‏جم من‎ ( VY, v) ‏)أ وذلك من‎ ١ ) ‏ذلك كما هو موضح في مثال رقم‎ “ag ‏ثم تحضيره حسيما ثم‎ ‏مل من‎ )٠9١( ¢ oxalyl chloride ‏مل من مركب‎ (°,¥) «5-bromo-2-chlorobenzoic acid ‏(1))مسل مسن‎ « dimethylformamide ‏مل من‎ (+,+©) « dichloromethane
YUVA
‎٠ 7 _‏ \ _— ‎diisopropylethylamine‏ « )°( مل من ‎adamantylmethylamine‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة إبر بيضاء عديمة اللون ‘ بمقدار 9 ‎(Vv,‏ جم. ‎MS (APCl-ve) 382/384 (M-H)"‏ (ب) : ‎(S,8)-2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yD)-N-(tricyclo[3.3.1.1% Jdec-1- °‏ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt‏ تم تسخين خليط مكون من ‎(VY)‏ جم؛ مثال ‎f(T)‏ من مركب : ‎Ve 1) ‘ 3-bromo-2-chloro-N-(tricyclo|3.3. 1.137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من : ‎(Y AR ) ¢ 2,5-diazabicyclo[2.2. I Jheptane-2-carboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ جم ‎(R)-(+)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1, I'-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP » cesium carbonate ٠‏ ‎).,٠ ) «‏ جما )5000( جم ‎(II) palladium acetate‏ ومذاب في ‎(V+)‏ مل ‎«toluene‏ حيث تم التسخين عند درجة حرارة ‎Gp Vr)‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎(Y€)‏ ساعة. ثم تم ترشيح خليط التفاعل المبرد؛ ثم تم ‎ela)‏ غسيل الراسب المتبقي باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعدهاء تم غسل الرشيح بالماء؛ ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ ‎ve‏ (80ع14)؛ ثم أجرى التبخير تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على زيت برتقالي اللون. بعد ‎(lly‏ تمت تنقية الزيت بواسطة الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ 6 مع إجراء التصفية التتابعيسة باستخدام )0 ,+7( ‎dichloroethane / methanol‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ‎ted‏ ‎(BOC) butyloxycarbonyl‏ في صورة مادة رغوية عديمة اللون . بعدهاء تمت إذابة المادة الرغوية في ) ‎methanol Ja (Y-‏ ¢ ثم أضيف ‎(Y, 0) Led‏ مل من محلول (؛) عياري ملحا
- VA - ‏بعد ذلك؛ تم تقليب المحلول في درجة‎ . dioxane ‏مذاب في‎ (4NHCI) hydrochloric acid ‏حرارة الغرفة إلى أن تم إستكمال التفاعل تماماً (حسبما تم إقراره بواسطة "1.0/048). بعدهاء تم‎ diethyl ether pha ‏ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت‎ (ata ‏تبخير المحلول تحت ضغط‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيض‎ ‏جم.‎ ( ay ) ‏ضارب إلى الصفرة؛ بمقد ار‎ 0
MS (APCI+ve) 400/402 (M-HCI)+ ' HNMR (CD50D) 6 8.32 (1H, 0: 7.30 (1H, d); 6.77-3.70 (2H, m); 4.69 (1H, s); 4.50 (1H, s); 3.73 (1H, dd); 3.67 (2H, s); 3.06 (2H, d); 2.30 (1H, bd); 2.06 (1H, bd); 1.99 (3H, bs); 1.78 (3H, d); 1.70 (3H, d); 1.64 (6H, s); 1.55 (4H, m) Methanol peak masks other '
H signal. ٠.١ : ( Y¢ ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(2-methyl-1-piperazinyl)-N-(tricyclo 3 3.1.17" Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
H
( ‏ل‎ ‎N ‎N. 1 ) 0 al ‏لحا‎
- ١١.89 -
تم تحضيره حسيما ثم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم )¥ ‎Y‏ ( السابق وذلك من ‎can (+170)‏ مثال (7)أ] من مركب : ‎S-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ » )+ ,+( جم من ‎«3-methyl-1-piperazinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ) ,+ ( جممن ‎cesium carbonate ©‏ + )¥1 50+( جم من مركب :
faa (+,+¥1) « (R)-(+)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP ‏الحصول على المركب‎ A) toluene ‏مل‎ (V+) )11( palladium acetate ‏جم من‎ (+0 4) ‏في صورة مادة رغوية عديمة اللون. لقد تمت‎ (BOC) - t-butyloxycarbonyl ‏المحمى ال‎ ‏مذاب في‎ hydrochloric acid ‏معالجة هذا المركب باستخدام )4,0( مل من محلول (؛) عياري‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في‎ ¢ methanol ‏مل‎ (°) « dioxane ٠
صورة مادة صلبة عديمة اللون ¢ بمقدار ) ‎Yo‏ ( جم. ‎(M-HC1)"‏ 402/404 وجل طم) ‎MS‏ ‎١1 NMR (CD;0D) & 8.40 (1H, t); 7.37 (1H, d); 7.11 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 4.00-3.96‏ ‎(1H, m); 3.43-3.39 (3H, m); 3.28-3.19 (3H, m); 3.06 (2H, d); 1.98 (3H, bs); 1.77 (3H, d);‏ ‎(3H, d); 1.63 (6H, s); 1.10 (3H, d). \o‏ 1.70 ملحا
سد \ \ — مثال رقم ‎:)١(‏ ‎(+/-)-2-Chloro-5-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyclo [3.3.1.1 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎[ae‏ ‎HN‏ ‎N. 1 J‏ ‎Cl‏ 0 هه ثم تحضيره ‎Lava‏ ثم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم 7 ‎Y‏ ( السابق وذلك من [(“,) جم؛ مثال رقم (7)أ] من مركب : ‎ox (+A) ٠+ 5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ من
‎٠ FY) ¢3-amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ( جممن
‎«cesium carbonate‏ (71 0 ) جم من مركب ‎<[(R)-BINAP]‏ 7) مل ‎toluene‏ لا مائي؛
‎٠‏ ل ., + ) جم من ‎palladium acetate‏ (11)؛ ثم تم تسخين الخليط الناتج ‎sad‏ (؛١)‏ ساعة في وعاء ضغط تم تنظيفه بتيار غزير من ‎nitrogen‏ ثم تمت إضافة كمية إضافية من ( 1 40( ‎ax‏
‏من مركب ‎(I) palladium acetate op (0,004 ) «[(R)-BINAP]‏ ثم إستمر التسخين لمدة (؟7) ساعة إضافية أخرى. بعدهاء تم صب خليط التفاعل المبرد في الماء؛ ثم أستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعد ذلك؛ تم ‎Aad)‏ الأجزاء العضوية؛ ثم غسلت بالماء؛ ثم
‎vo‏ بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف فوق ‎(MgSO) magnesium sulfate‏ . لقد أدى إجراء ا
‎١1١٠١ -‏ - التبخير تحت ضغط منخفض إلى الحصول على زيت تمت تنقيته بواسطة الطور العادي "101.0" (باستخدام من "صفر /" إلى "70" ‎dichloroethane / methanol‏ ) ليتم الحصول على المركب المحمي ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl—)‏ وذلك في صورة مادة رغوية عديمة اللون. بعدهاء تمت إذابة المادة الرغوية في (©) مل ‎methanol‏ ؛ ثم أضيف )10+( مل من محلول )£( © عياري ‎(4NHCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ لقد أدى إجراء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة إجراء السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ و ‎methanol‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار ‎(vr Ee)‏ جم. ‎MS (APCl+ve) 388/390 1110+ ١‏ ‎HNMR (CD;0D) 3 8.20 (1H, bt); 7.12 (1H, d); 6.63-6.60 (2H, m); 4.76-4.08 (1H, m):‏ ' ‎(2H, m); 3.35-3.28 (1H, m); 3.25 (1H, m); 2.94 (2H, s); 2.31-2.22 (1H, m);‏ 3.43-3.38 ‎(6H, 5)‏ 1.53 :له ‎(3H,‏ 1.60 :لك ‎(1H, m); 1.89 (3H, bs), 1.67 (3H,‏ 2.01-1.94 مثال رقم (6؟): ‎(+/-)-5-(3-Amino-1-piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 1066 -ylmethyl)- Vo‏ ‎benzamide‏ ‎OY Ne;‏ ليا
‎١١٠١7 -‏ - تم تحضيره حسبما تم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم ‎(YY)‏ السابق وذلك من ‎can (1,74)‏ مثال (7)أ] من مركب : ‎VY ) «5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من ‎Ye ) «3-piperidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ( جم من ‎cesium carbonate‏ ‎(R)-(+)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1"-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP « ٠‏ ) ًا )جم )1 ++ ,+( جم من ‎(II) palladium acetate‏ )¥( مل ‎toluene‏ جاف؛ ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ بعدهاء تمت إذابة المركب المحمي ال ‎(BOC) butyloxycarbonyl‏ في )°( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف إليه ‎hydrochloric acid‏ ) 5 مل من محلول (؟ ( عياري من الحمض مذاب في ‎٠ ( dioxane‏ وبعد أن تم تقليب المحلول ‎٠‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(V6)‏ ساعة؛ تم تبخير الخليط؛ ثم تقسيم الراسب المتبقي فيما بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ . بعد ‎«lly‏ تم فصل الطبقات؛ ثم تم تحميض الطور المائي بمحلول (؟) عياري ‎«(2N HCI) hydrochloric acid‏ ثم أستخلص باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعدهاء تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ + ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صمغية. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام ‎١‏ الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ « والتصفية التتابعية باستخدام من(4 7) إلى )+ 71( ‎methanol‏ ‏مذاب في ‎dichloroethane‏ / محلول ‎ammonia‏ مائي إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎(YT)‏ جم. لا
- ١١ -
MS (APCI+ve) 402/404 (M+H)+ "H NMR (CD;0D) & 7.25 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.96 (1H, d); 3.59 (1H, dd); 3.48-3.45 (1H, m); 3.04 (2H, d); 2.91-2.85 (1H, m); 2.82-2.75 (1H, m); 2.58 (1H, dd); 1.98-1.93 (4H, ‏ولص‎ 1.85-1.75 (3H, d); 1.70-1.62 (10H, d); 1.34-1.25 (1H, d). : ( Y V) ‏مثال رقم‎ oo (+/-)-2-Chloro-5-(3-piperidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 ‏و1[‎ -ylmethyl)-benzamide
JQ!
HN
N. [ ] 0 al تم تحضيره حسبما تم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم 9 ‎Y‏ ( السابق وذلك من : ‏مثال (77))أ] من مركب‎ can )٠,١([ ‏جم من‎ )».19( ¢ 5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%" ]dec-1-ylmethyl)-benzamide Ve ‏جم من‎ ( ٠ 1) «3-amino-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester (R)-(+)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP » cesium carbonate ‏جاف؛ ليتم‎ toluene ‏مل‎ )١( «(I) palladium acetate ‏جم من‎ (+10 +A) ‏,)جما‎ « ‏بعدهاء تمت معالجة هذا‎ (BOC) t-butyloxycarbonyl ‏الحصول على المركب المحمي ال‎ ‏(*,؛ مل من محلول (؛) عياري‎ hydrochloric acid 5 « methanol ‏المركب باستخدام )©( مل‎ Vo ‏لكا‎
‎١١6 -‏ - من الحمض مذاب في ‎dioxane‏ )؛ ثم أستتبع ذلك بإضافة "حمض / قاعدة'. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎«silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام من (4 7) إلى ‎(IV)‏ ‎methanol‏ مذاب في ‎dichloroethane‏ / محلول ‎ammonia‏ مائي إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎NO A)‏ ( جم. ‎MS (APCl+ve) 402/404 (M+H)+ °‏ ‎1H NMR (CD;0D) 8 7.14 (1H, d); 6.68-6.65 (2H, m); 3.47-3.40 (1H, m); 3.25 (1H, m);‏ ‎(3H, m); 2.72-2.65 (1H, m); 2.52-2.47 (1H, m); 2.08-2.04 (1H, m); 1.97 (3H,‏ 3.05-3.02 ‎bs); 1.89-1.82 (1H, m); 1.77 (3H, d); 1.70-1.62 (10H, d); 1.50-1.40 (1H, m).‏ مثال رقم ‎Y A)‏ ): ‎2-Chloro-5-[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 dec-1- ٠١‏ ‎ylmethyl)-benzamide‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎N. [ )‏ 0 0 ثم تحضيره ‎Lotus‏ ثم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم )¥ ‎Y‏ ( السابق وذلك من ])° ), +( جم مثال ‎]))٠١(‏ من مركب : ‎YY A‏
- ١١و‎ -
‎o Y) ¢ 5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من ‎<hexahydro-pyrrolo{3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ‎٠ YY)‏ ( جم من ‎(R)-(+)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl « cesium carbonate‏ ‎VA) ١ (R)-(+)-BINAP‏ ,)جم )£ + ,+( جم من ‎«(II) palladium acetate‏ )¥( مل م ‎«sla toluene‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ بعدهاء تمت معالجة هذا المركب باستخدام )©( مل ‎hydrochloric acid 5 « methanol‏ )©,+ مل من محلول (؛) عياري من الحمض مذاب في ‎dioxane‏ )؛ ثم أستتبع ذلك بإضافة ‎man’‏ / قاعدة". لقد أدى إجراء سحق الراسب المتبقي تحت سطح ‎dichloroethane‏ إلى الحصول على المركب
‏الذي يحمل العنوان السابق في صورة ‎sale‏ صلبة؛ بمقدار ‎Yr)‏ 0( جم. ‎MS (APCl+ve) 414/416(M+H)+ ٠١‏ ‎(1H, dd); 6.54 (1H, d); 3.36 (2H,‏ 6.63 رز ‎(CD;0D) 8 8.17 (1H, t); 7.20(1H,‏ باز يت ‎١‏ ‎m); 3.02 (2H, dd); 2.95-2.90 (4H, m); 2.80 (2H, m); 2.60 (2H, dd)); 1.94 (3H, bs); 1.67‏ ‎(3H, d); 1.52 (6H, d).‏ 1.59 :لل ‎(3H,‏
‎(Ya) ‏رقم‎ Jha
‎N-[2-methyl-5-(4-piperidinyloxy)phenyl]-tricyclo{3.3.1.1 37 ]decane-1-acetamide, Vo hydrochloride salt ‏ا‎
‎١١9 -‏ - ‎“HCI‏ ل 0 ْ ‎N‏ ‎H‏ ‎Cl‏ ‏ثم تحضيره حسيما تم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم ) ‎١"‏ اب السابق ‘ باستخدام ]) \ 0,+ ( جم مثال رقم ) ‎VY‏ ( ¢ طلب البراءة الدولية رقم .111 ‎a/v‏ 3 من مركب . ‎N-(5-hydroxy-2-methylphenyl)-tricyclo[3.3.1.1>" ]decane-1-acetamide‏ )£ ,+( مسل ‎tributylphosphine ©‏ + )4,710( جم_من مركب : ‎d-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ )4,07( جم من : ‎Js ) ¢ 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethyl ethyl ester‏ ‎«ila tetrahydrofuran‏ ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. بعدهاء تمت معالجة هذا المركب باستخدام ‎hydrochloric acid ٠‏ ) © مل من محلول )0( عياري من الحمض مذاب في ‎dioxane‏ (« )©( مل ‎methanol‏ ؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎(FF)‏ جم. ملحا
- ١١ -
MS (APCI+ve) 383 1-110(+ "HNMR (CD;0D) 8 7.19 (1H, d); 7.12 (1H, d); 6.83 (1H, dd); 4.71-466 (1H, m); 3.46- 3.40 (ZH, m); 3.28-3.22 (2H, m); 2.25 (3H, s); 2.21 (1H, ‏:ل‎ 2.21-2.14 (2H, m); 2.11-2.04 (5H, m); 1.84-1.73 (12H, m). (Ye) ‏مثال رقم‎ ©
N-[2-chloro-5-(4-piperidinyloxy)phenyl]-tricyclo[3.3.1.1*7 ]decane-1-acetamide, hydrochloride salt
Or “HCI 0 0 ض 8 0 ثم تحضيره حسيما تم وصف ذلك كما هو موضح في مثال رقم ) لل اب السابق؛ باستخدام ‎can ( oY °)] yo‏ مثال رقم ‎oY A)‏ طلب البراءة الدولية رقم ‎11٠‏ 7 4[ من مركب : ‎(+,Y9) «N-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)-tricyclo[3.3.1.1>7 ]decane-1-acetamide‏ مل ‎: ‏جم_من مركب‎ (4,4) ¢ tributylphosphine ‎: ‏جم من‎ ( «Ye ) «1-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine ‎٠١ ) 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethyl ethyl ester‏ ( مل ‎tetrahydrofuran vo‏ جاف» ليتم الحصول على المركب المحمي ال ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ لحا
- ‏اا‎ ‏ثمت معالجة هذا المركب باستخدام‎ + aa . ‏عديمة اللون‎ al a ‏في صورة مادة‎ (Y+) «[ dioxane ‏مل من محلول )0( عياري من الحمض مذاب في‎ )١([ hydrochloric acid ‏؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛‎ methanol ‏مل‎ ‏جم.‎ ( LI A) ‏بمقدار‎ ‎MS (APCI+ve) 375/377 (M-HCl)+ ° "HNMR (CD30D) 8 7.55 (1H, d); 7.41 (1H, d); 6.88 (1H, dd); 4.76-4.70 (1H, m); 3.48- 3.39 (2H, m); 3.30-3.22 (2H, m); 2.25 (2H, s); 2.22-2.16 (2H, m); 2.14-2.03 (2H, m); 1.84-1.72 (12H, m). : 0 ١ ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5- [(4-piperidinylamino)methyl] -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- \ benzamide, dihydrochloride salt cl
N N
0 ‏ب‎ *2HCI : (1) 2-Chloro-5-formyl-N-(tricyclo[3.3.1.1>” Jdec-1-ylmethyl)-benzamide : ‏من مركب‎ ITF) ‏جم؛ مثال رقم‎ (FT0)] ‏تم تبريد خليط مكون من‎ ‏لحا‎
- ١١ - (Yor) ‏ومذاب في‎ ¢ 5-010-2-010:0-1-)6167010]3.3.1.177 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide ‏وفي جو من‎ (YA) ‏تم التبريد إلى درجة حرارة‎ Cua ‏لا مائي؛‎ tetrahydrofuran ‏مل من‎ ‏مولار في‎ (V,1)] methyllithium ‏ثم تمت على مدى (؟) دقيقة إضافة محلول من‎ nitrogen )٠١( ‏لمدة‎ (a YA=) ‏مل]. ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة‎ )3.,1( «diethyl ether (Voor) ‏مولار في بنتان»‎ (VY) t-butyllithium ‏دقائق؛ ثم تمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول‎ © ‏مل‎ )٠١( ‏دقائق إضافية أخرى؛ ثم تمت إضافة‎ )٠١( sad ‏مل]. ثم تم تقليب الخليط الناتج‎ (Ve) sad ‏بعدهاء تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة (-<78أم)‎ . dimethylformamide « ammonium chloride ‏مل من محلول مائي مشبع من‎ )٠٠١( ‏دقيقة؛ ثم أجر ى الخمد باستخدام‎ ‏بعد ذلك؛ تم تجفيف المستخلصات المتحدة فوق‎ . ethyl acetate ‏ثم أستخلص باستخدام‎ ‏لا مائية؛ ثم تم الترشيح؛ ثم أجر ى تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط‎ magnesium sulfate ٠ ‏منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار‎ (1.,7) جم. ‎(M+H)+‏ 332 +01 طهم) ‎MS‏ ‎'H NMR (DMSO-d6) 8 10.04 (1H, s); 8.49 (1H, 0: 7.96-7.91 (2H, m); 7.74 (1H, d);‏ ‎(2H, d), 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, AB); 1.53 (6H, d). \o‏ 2.96 : ‏(ب)‎ ‎4-[4-Chloro-3-[(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl] phenyl ]methyl]amino]-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester
YUVA
‎١ Y . —-‏ _ تمت إذابة ‎can (YY)‏ مثال (١7)أ]‏ من مركب :
‏ع تسعد - (اجطاء 1066-1-71 137 .3.3.1[ ‎٠,77 *( « 2-Chloro-5-formyl-N-(tricyclo‏ ) جم من ‎3-amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ‎[Journal of Medicinal Chemistry, (1998), 41 (22), )4273-4278([‏ حيث تمت الإذابة في ‎(v ٠ ) °‏ مل من ‎1,2-dichloroethane‏ ¢ وفي جو من ‎nitrogen‏ بعدهاء تمت إضافة ‎(+,V¢)‏ جم من مركب ‎triacetoxyborohydride‏ ¢ ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎(V1)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة الماء؛ ‎dichloroethane‏ ؛ ثم تم تقسيم الطبقات 85 ‎Lela‏ ‏بعدهاء تم تجفيف المستخلصات العضوية فوق ‎Y magnesium sulfate‏ مائية؛ ثم تم الترشيح ؛ ثم ‎(HPLC) ٠‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام مكون من (صفر # ) إلى(١٠7)‏ من ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ « ثم أجريت التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام خليط مكون من ‎iso-hexane / ethyl acetate”‏ " بنسبة ‎)٠:١(‏ ‏ثم باستخدام ‎ethanol / ethyl acetate"‏ " بنسبة (54: ‎(Y‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل
‏العنوان الفرعي السابق في صورة زيت عديم اللونء بمقدار ‎Vo A)‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 516 (M+H)+ Vo‏
‏(ج) :
‎2-Chloro-5-[(4-piperidinylamino)methyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1% Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, dihydrochloride salt ‏ملكا‎
- ١7١ - : ‏”)ب ] من‎ ١ ) ‏جم مثال‎ ( ١ oA) ‏ثم تحضيره من‎ 4-[[[4chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1*7 ‏ةل[‎ -ylmethyl)amino]carbonyl] ‏1إصعطم‎ [0
Jamino]-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏مذاب في‎ (4NHCI) hydrochloric acid ‏مل من محلول )£( عياري‎ (Y) « methanol ‏مل‎ (9 ‏ثم تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت سطح‎ . dioxane ‏م‎ ‏الحصول على المركب الذي يحمل‎ sud diethyl ether ‏و‎ ¢ iso-hexane ‏ى‎ « ethyl acetate ‏جم.‎ (VY) ‏العنوان السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيض» وبمقدار‎
MS (APCI+ve) 416 01+11-2110(+ "HNMR (CD;0D) 6 8.47 (1H, 1); 7.62-7.56 (3H, m), 4.33 (ZH, s); 3.58-3.55 (3H, m); 3.12 (2H, 1); 3.07 (2H, d); 2.44 (2H, d); 2.03-1.92 (5H, m); 1.73 (6H, ‏:لو‎ 1.63 (6H, d). \ : ( vy ) ‏مثال رقم‎ 5-{[[4-(Aminomethyl)cyclohexyl] amino]methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt al
N ‏لل‎ 8
N N., 1 0 ‏ل‎ NH; *2HCI ‏لحا‎
‎١77 -‏ - () : ‎[[4-[[[4-Chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1>7 1066-1-‏ ‎ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]methyl]amino]cyclohexyljmethyl]-carb amic acid, 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester‏ م ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ‎a‏ وصفها في مثال رقم ) ‎١‏ ")ب ¢ وذلك من ]) ‎A‏ جم؛ )2( من مركب : ‎V)] <2-Chloro-5-formyl-N-(tricyelo [3.3.1.1%” Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ + ,+( جم طلب البراءة الدولية رقم 74487 197/7)] من : ‎Yo ) ¢[(4-aminocyclohexyl)methyl]-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ ( جم من ‎٠‏ مركب ‎)٠ ) ¢ sodium triacetoxyborohydride‏ مل من ‎a + 1,2-dichloroethane‏ أجريت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام خليط مكون من ‎isohexane / ethyl acetate’‏ " بنسبة ‎:١(‏ ١)؛‏ ثم باستخدام ‎ethyl acetate’‏ / ‎)١ :4 ) du." ethanol‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيت عديم اللون بمقدار ) ‎A‏ ( جم. ‎MS (APCl+ve) 544 (M+H)+ Vo‏ (ب) : ‎5-[[[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]amino]methy!] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-‏ ‎ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt‏ ‎YUVA‏
‎١7 -‏ - تم تحضيره من ‎can )٠,77([‏ مثال (37)أ] من : ‎[(4-[[[4chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1>7 1066-1 -ylmethyl)amino]carbonylJphenyl] methy1] ‎amino]cyclohexyl]methyl]-carb amic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏)°( مل ‎(Y) » methanol‏ مل من محلول )§( ‎(4N HCl) hydrochloric acid woke‏ مذاب في ‎dioxane °‏ . ثم ‎aad‏ إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض ثم ثم سحق الر ‎ul‏ المتبقي تحت سطح ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون ‏أبيض » بمقد ار ) قا ( جم. ‎MS (APClI+ve) 4 (M+H-2HC)+ ‎"HNMR (CD30D) 8 7.60-7.58 (3H, m), 4.29 (2H, 5); 3.28-3.12 (1H, m); 3.09 (2H, s); 2.84 (2H, d); 2.31 (2H, bd); 2.00 (SH, bs); 1.75 (6H, q); 1.65 (6H, d); 1.71-1.65 (1H, m); Vo ‎- 1.63-1.44 (2H, m); 1.31-1.12 (2H, m). :) 9) ‏مثال رقم‎ 5- [[(4-Aminocyclohexyl)amino]methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 1dec-1-ylmethyl) -benzamide, dihydrochloride salt
Cl
N N., 0 oF NH, <2HCI
Yo ‏لحا‎
‎١١64 -‏ = () : ‎[4-[{[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)amino] carbonyl]phenyl]-‏ ‎methylJamino Jeyclohexyl]-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl! ester‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ) ١)ب؛‏ وذلك من ‎٠ ,¥ ٠ )] °‏ ( جم؛ مثال رقم ) \ ‎[I(r‏ من مركب: ‎2-Chloro-5-formyl-N-(tricyclo (3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ )£ 9 )+( جم من: ‎(4-aminocyclohexyl)-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ « ‎Ve) [Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(25) (8811-8818)]‏ ,+( جم من مركب ‎)٠١( « sodium triacetoxyborohydride‏ مل من ‎1,2-dichlorocthane‏ ثم تمت تنقية الراسب ‎٠‏ - المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام خليط مكون من ‎isohexane / ethyl acetate”‏ " بنسبة ( ‎»)١ :١‏ ثم باستخدام ‎ethyl acetate"‏ / ‎methanol‏ " بنسبة )190 ©( ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيت عديم اللون 6 بمقدار ) ‎Ye‏ ( جم. ‎MS (APClI+ve) 530 (M+H)+‏ ‎ve‏ (ب) : ‎-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 10366-1-‏ [انجطتعد [ مصنصة(ال«عطماعنبن ممتسه-4) ]5-1 ‎ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt‏ ملحا
— \ Y 0 — : ‏جم؛ مثال رقم (7©)أ] من‎ (4,Y1)] ‏تم تحضيره من‎ [4-[[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1 7 Jdec-1-ylmethyl)amino] carbonyl]phenyl] methyl]amino]cyclohexyl]-carbamic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏مذاب في‎ (4N HCI) hydrochloric acid ‏مل من محلول (؛) عياري‎ )١( » methanol ‏مل‎ (°) ‏ثم تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت سطح‎ . dioxane ‏م‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق‎ diethyl ether ‏أبيض اللونء؛ بمقدار )+ 9 )+( جم.‎
MS (APCl+ve) 430 11+11-2110(+ "HNMR (CD;0D) 6 7.61-7.59 (3H, m), 4.30 (2H, 5); 3.28-3.11 (2H, m); 3.08 (2H, s); 2.40-2.32 (2H, m); 2.21-2.17 (2H, m); 2.00 (3H, s); 1.74 (6H, q); 1.64 (6H, d); 1.63-1.48 Ve (4H, m). (Ye ) ‏مثال رقم‎ 5-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide cl
N ‏لل‎ N
N N
0 ‏رب‎ ‎© ‎\o ‏ملحا‎
‎YT -‏ - تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ( ١؟)باء‏ وذلك من [( ‎PREV‏ مثال (١7)أ]‏ من مركب : ‎A) «2-Chloro-5-formyl-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ١ر٠‏ ( جم من ملح ‎٠,١ vo) ¢1-azabicyclo[2.2.2)octan-3-amine dihydrochloride‏ ( جم من مركب ٠ه ‎(١٠ triacetoxyborohydride‏ مل من ‎1,2-dichloroethane‏ . ثم تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام خليط مكون من ‎isohexane / ethyl acetate"‏ " بنسبة ) ‎١٠١١‏ ( ؛ ثم باستخدام ‎methanol / ethyl acetate’‏ " بنسبة )0 4: 0( لقد أدى إجراء ‎sale]‏ التنقية بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام خليط مكون من ‎isohexane / ethyl acetate"‏ " بنسبة ) ‎١٠‏ ( + ثم ‎٠‏ باستخدام ‎methanol / ethyl acetate"‏ " بنسبة (45: °( إلى الحصول على مادة صمغية بلون أبيض؛ بمقدار )¥ ‎po)‏ +( جم . ‎MS (APCl+ve) 442 (M+H)+‏ ‎(1H, dd); 6.41 (1H, 1); 3.75‏ 7.31 :له ‎HNMR (CDClsub.3) 8 7.68 (1H, d); 7.39 (1H,‏ ' ‎(2H, 5); 3.42-3.31 (2H, m); 3.25-3.09 (6H, m); 2.94 (1H, d); 2.38-2.23 (2H, m): 2.22-‏ ‎(1H, m); 2.01 (3H, s); 1.92-1.83 (ZH, m); 1.69 (6H, q); 1.59 (6H, d). Vo‏ 2.14 مثال رقم )° ‎(Yr‏ ‎N-[4-(3-Aminopyrrolidin-1 -yl)-2-methylphenyl]-2-(tricyclo[3.3.1. 13, 7]dec-1-‏ ‎yl)acetamide, dihydrochloride salt‏ ملكا
‎١7٠7 -‏ = .0 ‎N 20‏ ‎H‏ ‎-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester : (0‏ 1[ تم تسخين خليط مكون من ‎(V0)‏ جم من مركب ‎)٠١( ¢4-Fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene‏ جم من ‎«pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester‏ ) 7 ( جم من ‎potassium carbonate‏ ‎٠‏ ل ‎(Ve‏ مل من ‎dimethyl sulfoxide‏ ؛ حيث تم التسخين إلى درجة حرارة ‎١(‏ م( في جو من ‎yo ) 53d nitrogen‏ ( ساعة. ثم تم تبريد الخليط»؛ ثم أجرى التخفيف ب ‎ethyl acetate‏ إبمقدار ‎fda )٠٠١(‏ ثم الغسيل بمحلول مائي (7) عياري ‎(Yeo) sia] hydrochloric acid‏ مل]؛ ثم تم إجراء التجفيف 353( ‎(MgSO0,) magnesium sulfate‏ ؛ ثم تم التركيز. بعدهاء تم إجراء تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ (مع إجراء الخصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate ) ٠ ( ٠‏ في ‎isohexane‏ ) ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار ‎YEE)‏ 0( جم. ‎"HNMR (DMSO-d6) 3 8.03-8.00 (1H, d), 7.28-7.21 (1H, br d), 6.51-6.47 (2H, m),‏ ‎(1H, br m), 3.61-3.16 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.98-1.85 (1H,‏ 4.20-4.12 ‎m), 1.39 (9H, s).‏ ‎YUVA‏
‎١١8 =‏ - (ب) : ‎[1-(4-Amino-3-methylphenyl)-pyrrolidin-3 -yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ ثم تحت مكثف ‎J‏ اد وإلى درجة حرارة التكثيف تسخين خليط مكون من ]) لاا ( جم ‎٠‏ مثال (35)أ] من مركب : ‎Vy, oY ) 1 -(3-Methyl-4-nitrophenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester °‏ ( جم من مسحوق حديدء ‎(M60)‏ جم من ‎ammonium chloride‏ « ) :©( مل ‎ethanol‏ « )+0( مل ‎tela‏ ‏حيث تم التسخين في جو من ‎(Y) sad nitrogen‏ ساعة. بعدهاء تم تبريد الخليط» ثم ترشيح الحديد. ثم أضيف إلى الراسب المتبقي ‎(Yoo)‏ مل ماء؛ ثم أستخلص الناتج ثلاث مرات باستخدام ‎Jia ethyl acetate‏ ) أ) مل في كل مرة )¥ ‎(da You x‏ ثم أجرى التجفيف فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ (24850)؛ ثم التركيز ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق بمقدار ) ما ( جم. ‎"HNMR (CDCl.sub.3) 6.65 (1H, brs), 6.38 (2H, br m), 4.80 (1H, m), 4.33 (2H, br m),‏ ‎(SH, m), 2.31-2.17 (4H, m), 1.92-1.82 (1H, m), 1.45 (9H, br s).‏ 3.60-2.80 (ج) : ‎{1-[4-(2-(tricyclo[3.3.1.1>" Jdec-1 -yDacetylamino)-3 -methylphenyl]-pyrrolidin-3-yl}- Vo‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول مكون من ) ‎a‏ ( جم من ‎adamantan-1-yl-acetic acid‏ ومذاب في ) ‎٠‏ ( مل ‎dichloroethane‏ وفي درجة الصفر المئوي ‎Aa)‏ م) ‎٠‏ تمت إضافة ‎)0١(‏ مل ملحا
‎١79 -‏ - ‎dimethylformamide‏ » ثم أستتبع ذلك بإضافة ( ‎(Y,0.‏ مل ‎oxalyl chloride‏ . ثم ترك الخليط الناتج ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التقليب لمدة ‎)7١(‏ دقيقة. بعدهاء تمت إزالة المواد القابلة للتطاير تحت ضغط منخفض؛ ثم تم تجفيف الراسب المتبقي تحت ضغط تفريغي بدرجة عالية. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في ‎)٠١( ٠‏ مل من ‎dichloroethane‏ + ثم أضيف إلى الناتج محلول مكون من [[(70) جم؛ مثال (75)ب] من مركب : ‎¢[1-(4-amino-3 -methylphenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ ومذاب في ‎(V+)‏ مل من ‎(+A) ١ dichloroethane‏ مل ‎triethylamine‏ في درجة الصفر ‎So—all‏ ‏(صفرام). بعد ‎ols‏ المحلول ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ مع إجراء التقليب لمدة )¥( ساعات. بعدهاء تم غسل المحلول بمحلول مائي ‎(Y)‏ ‏عياري ‎hydrochloric acid‏ (بمقدار ‎)٠١(‏ مل)؛ ثم بمحلول ملحي مشبع (بمقدار ‎(Te)‏ مل)؛ ثم ‎a3‏ تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ (و21850) ثم تم إجراء الترشيح. بعد ذلك؛ تم تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض. ثم أجريت التنقية بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ (مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol "٠‏ في ‎dichloroethane‏ ) ليتم .+ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار )11( جم. ‎MS (APCI+ve) MW 468 (M-+H)+‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) 5 8.86 (1H, 5); 7.01-6.98 (1H, d); 7.18-7.14 (1H, br d); 6.33-6.27‏ ‎(3H, m); 4.15-4.04 (1H, m); 3.42-3.15 (3H, m); 3.00-2.97 (1H, m); 2.12 (3H. 5): 2.00‏ ‎(2H, 5); 1.99-1.80 (SH, m); 1.70-1.61 (12H, m); 1.39 (9H, 5).‏ لكا
‎Av. -‏ - (د) : ‎N-[4-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-2-methylphenyl]-2 ~(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-‏ ‎yDacetamide, dihydrochloride salt‏ تمث إذابة ]) ‎can ( "٠١‏ مثال ‎(Yo)‏ ج]من : ‎{1-[4-(2-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1 -yDacetylamino)-3 -methylphenyl]-pyrrolidin-3 -yl}- °‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ وذلك في )¢ ( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف )44 ‎hydrochloric acid‏ )° مل من محلول )£ ( عياري من الحمض مذاب في ‎(dioxane‏ وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎)٠(‏ ساعة؛ ثم تبخير الخليط إلى ‎AE‏ حجمه الأصلي تحت ضغط منخفض. ثم تمت ببطء ‎٠‏ وبالتدريج إضافة ‎diethyl ether‏ إلى المحلول الناتج؛ ثم تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ ثم أجرى الغسيل باستخدام ‎«diethyl ether‏ ثم تم التجفيف تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ بمقدار (5 ‎٠,١‏ ( جم. ‎(M+H)+‏ 368 (©++01 طم) ‎MS‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) 6 8.92 (1H, s); 8.21 (2H, br s); 7.07-7.04 (1H, d); 6.41-6.35 (2H,‏ ‎m); 3.91 (1H, br m); 3.50-3.39 (2H, m); 3.29-3.20 (2H, m); 2.37-2.27 (2H, m); 2.14 (3H, Vo‏ ‎(2H, s); 1.94 (3H, s); 1.70-1.58 (12H, m).‏ 2.02 ;)5 ‎YUVA‏
‎١1١ -‏ - مثال رقم ) ‎YY‏ ( : ‎N-(2-Methyl-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-yl)acetamide,‏ ‎dihydrochloride salt‏ .© ل“ 0 2110 ‎4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester : 0 °‏ ثم تسخين خليط مكون من ( ") جم من مركب : ‎«4-Fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene‏ ‎A)‏ ) جم من إستر الل ‎butyl —t'‏ " ل ‎Y) « piperazine-1 -carboxylic acid‏ 8,) جم ‎(Y+) » potassium carbonate‏ مل ‎dimethyl sulfoxide‏ ؛ حيث تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة ‎٠١(‏ م( في جو من ‎nitrogen‏ لمدة (5 0( ساعة. ثم تم تبريد الخليط»؛ ثم أجرى التخفيف ‎٠٠‏ بل ‎ethyl acetate‏ إبمقدار ( ‎(Yo‏ مل] ثم الغسيل بمحلول مائي ‎)١(‏ عياري ‎hydrochloric acid‏ إبمقدار ‎)٠٠١(‏ مل]؛ ثم تم إجراء التجفيف فرق ‎magnesium sulfate‏ ‎(MgSO)‏ ثم تم التركيز. ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار )£00( جم. لحا
‎YY -‏ - ‎MS (APCI+ve) 321 (M)+‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) 5 8.02-7.98 (1H, d), 6.89-6.86 (2H, m), 3.45 (8H, s), 2.55 (3H, s),‏ ‎(9H, 3).‏ 1.42 ‎4-(4-Amino-3-methylphenyl)piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester : (2)‏ 0 ثم تحت مكثف ر اد وإلى درجة حر ارة التكثيف تسخين خليط مكون من ]) ‎Y‏ ( جم؛ مثال (776)أ] من مركب : ‎4-(4-amino-3-methylphenyl)piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester‏ ¢ ) لأا ( جم من مسحوق حديد؛ ‎(TV)‏ جم من ‎ammonium chloride‏ « )+©( مل ‎ethanol‏ » )+0( مل ‎tela‏ ‏حيث تم التسخين في جو من ‎(Y) sad nitrogen‏ ساعة. بعدهاء تم تبريد الخليط» ثم ترشيح ‎٠‏ الحديد. ثم أضيف إلى الراسب المتبقي ‎)٠٠١(‏ مل ماء؛ ثم أستخلص الناتج ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎)٠٠١(‏ مل في كل مرة )¥ ‎You x‏ مل)؛ ثم أجرى التجفيف فوق ‎((MgSO4) magnesium sulfate‏ ثم التركيز ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق بمقدار ( ‎)٠7‏ جم. ‎"HNMR (DMSO0-d6) 6 6.62-6.52 (3H, m), 4.38 (2H, s), 3.41 (4H, brs), 2.83 (4H, brs),‏ ‎(3H, s), 1.41 (9H, s). Vo‏ 2.02 (ج) : ‎4-[4-(2~(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-yl)acetylamino)-3 -methylphenyl]-piperazine-‏ ‎lcarboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎YUVA‏ a ‏مل‎ (V+) ‏ومذاب في‎ adamantan-1-yl-acetic acid ‏جم من‎ )٠.460( ‏إلى محلول مكون من‎ ‏(إصفرام)؛ تمت إضافة )0+( مل‎ (ssid ‏وفي درجة الصفر‎ dichloroethane ‏ثم ترك الخليط‎ . oxalyl chloride ‏مل‎ (Y,+) ‏ثم أستتبع ذلك بإضافة‎ ¢ dimethylformamide ‏الناتج ليدفئ وترتفع درجة | حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التقليب‎ ‏دقيقة. بعدهاء تمت إزالة المواد القابلة للتطاير تحت ضغط منخفض؛ ثم تم تجفيف‎ )©١( ‏م لمدة‎ ‏الراسب المتبقي تحت ضغط تفريغي بدرجة عالية. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في‎ ‏مثال‎ coma )000([ ‏ثم أضيف إلى الناتج محلول مكون من‎ ¢ dichloroethane ‏مل من‎ )٠١( : ‏(7؟)ب] من مركب‎ ‏ومذاب في‎ « 4-(4-amino-3-methylphenyl)piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ‏في درجة الصفر المثشوي‎ triethylamine ‏مل‎ (+,A) «dichloroethane ‏مل من‎ )٠١( ٠ ‏بعد ذلك؛ ترك المحلول ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة‎ (ji) (Y) ‏حرارة الغرفة؛ مع إجراء التقليب لمدة (©) ساعات. بعدهاء تم غسل المحلول بمحلول مائي‎ ‏مل)؛ ثم‎ (Te) ‏مل)؛ ثم بمحلول ملحي مشبع (بمقدار‎ )7٠١( ‏(بمقدار‎ hydrochloric acid ‏عياري‎ ‏ثم تم إجراء الترشيح. بعد ذلك؛‎ (MgSO4) magnesium sulfate ‏تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ ‏تم تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط منخفض. ثم أجريت تنقية المادة الخام بواسطة‎ ‏في‎ methanol "7٠" ‏(مع إجرا التصفية التتابعية باستخدام‎ silica gel ‏كروماتوجرافية‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار‎ ) dichloroethane ‏جم.‎ (02) ‏لحا‎
- Ave
MS (APCI+ve) MW 468 (M+H)+ "HNMR (DMSO-d6) 6 8.96 (1H, 5); 7.14-7.11 (1H, d); 6.79-6.72 (2H, m); 3.47-3.40 (4H, m); 3.20-3.00 (4H, m); 2.14 (3H, 5); 2.03 (2H, 5); 1.94 (3H, br s); 1.70-1.56 (12H, m); 1.42 (9H, s). : (9) 0
N-(2-Methyl-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1 -yDacetamide, dihydrochloride salt ‏جم مثال )5 =[ من ؛‎ vr °)] ‏تمت إذابة‎ 4-[4-(2-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylacetylamino)-3 -methylphenyl]-piperazine-1- carboxylic acid tert-butyl ester Ve )4( ‏مل من محلول‎ )٠.8([ hydrochloric acid ‏؛ ثم أضيف إليه‎ methanol ‏مل‎ (Y) ‏؛ وذلك في‎ ‏وبعد أن ثم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠. [ dioxane ‏عياري من الحمض مذاب في‎ ‏ساعة؛ ثم تبخير الخليط إلى ثلثى حجمه ا لأصلي تحت ضغط منخفض. ثم تمت ببطء‎ )١( ‏الناتج بواسطة‎ ad ‏إلى المحلول الناتج؛ ثم تم تجميع‎ diethyl ether ‏وبالتدريج إضافة‎ ‏ثم تم التجفيف تحت ضغط منخفض ليتم‎ «diethyl ether ‏الترشيح؛ ثم أجرى الغسيل باستخدام‎ ١ ‏جم.‎ ( o,f ¥) ‏بمقدار‎ Ala sala ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة‎ ‏ملحا‎
- ١7ه‎ —
MS ‏نجل طه)‎ 368 (M+H)+ "HNMR (DMS0-d6) § 9.01 (3H, brs); 7.18-7.15 (1H, dy; 6.84.68 (1H, d); 6.79-6.76 (1H, dd); 3.31-3.29 (4H, m); 3.28-3.16 (4H, m); 2.16 (3H, 5); 2.04 (2H, 5); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (12H, m). (YY) ‏مثال رقم‎ ° cis-4-(3 -Amino-cyclopentyloxy)-2 -chloro-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt 0
N
0 0 NH
HCl : ‏(أ)‎ 2-Chloro-4-hydroxy-N-~(tricyclo [3.3.1.1°7 1060-1 -ylmethyl)-benzamide ٠١ ‏مل‎ )٠١( ‏ومذاب في‎ chloro-4-hydroxybenzoic acid~Y ‏جم من‎ ), ٠ ( ‏إلى محلول مكون من‎ ‏ثم تم‎ . 1 -carbonyldiimidazole ‏تمت إضافة ) ,( جم من مركب‎ dimethylformamide ‏مل من مركب‎ ve ) ‏تقليب خليط التفاعل لمدة م ( ساعة؛ ثم أضيف‎ ‏بين‎ ad ‏ساعة؛ تم تقسيم خليط التفاعل‎ )٠6 ) ‏وبعد مضى‎ .1 ~carbonyldiimidazole ‏ثم تم فصل الطبقة العضوية؛‎ « hydrochloric acid ‏ومحلول مائي () عياري‎ ethyl acetate Vo ‏ملحا‎
‎AY -‏ - ثم تم إجرا ء الغسيل بالماء ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ (50ع11) ‎٠.‏ بعد هاء ثم تركيز الطبقة العضوية تحث ضغط منخفض ليتم الحصول على راسسب متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎as) silica gel‏ إجرا التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate (/V. ~ ٠ )‏ في ‎dichloroethane‏ ) ليتم الحصول على مادة صلبة بلون م أبيض تم سحقها تحت سطح ‎aul ethyl acetate‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيض؛ بمقدار )7( جم. ‎MS (APCl+ve) 320/322 (M-+H)+‏ ‎"HNMR (DMS0-d6) § 10.12 (11, 5), 8.10-8.06 (1H, 1), 7.27-7.24 (1H, d), 6.81 (1H, 1‏ ‎(1H, dd), 2.91-2.88 (2H,d), 1.93 (3H, br s), 1.69-1 56 (6H, br q), 1.50 (6H, br‏ 677-673 ‎Va‏ :)5 (ب) : ‎cis-4-(3 -Amino-cyclopentyloxy)-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 ldec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ إلى محلول مكون من ‎(LT)‏ جم؛ مثال (77)أ] من مركب: ‎2-chloro-4-hydroxy-N~(tricyclol[3.3. 1.17 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide Vo‏ ‘ )1 . ( جم من ‎trans-(3-hydroxycyclopentyl)-carbamic acid, tert-butyl ester‏ 71 ,)مل ‎tributylphosphine‏ ؛ ومذاب في ( 1) مل من ‎tetrahydrofuran‏ جاف؛ تمت إضافة ‎(YE)‏ جم من مركب ‎١ 1-])[1 -Piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ ثم تم تسخين المحلول لحا
- ١ ‏ساعة. ثم‎ (Y) ‏لمدة‎ nitrogen ‏ع) وفي جو من‎ ٠ ( ‏البرتقالي اللون الناتج إلى درجة حرارة‎ : ‏أجريت إضافة إضافية بمقدار )009( جم من‎ ‏ل ( مل‎ 9 ‘trans-(3-hydroxycyclopentyl)-carbamic acid, tert-butyl ester : ‏)مل من مركب‎ VE ) tributylphosphine
‎٠ 1-{[(I-piperidinylcarbonylazo] carbonyl J-piperidine °‏ ثم إستمر التسخين؛ مع تكرار إجراء التجربة التي تم وصفها من قبل عدة مرات إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطة وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ بعد ذلك؛ تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام ‎diethyl ether‏ ¢ ثم تم الترشيح. بعدهاء تم تركيز الرشيح؛ ثم تمت التتقية بواسطة الكروماتوجرافية على ‎hexane / ethyl acetate VARIA °)] silica gel‏ [ ليتم الحصول على المركب المحمي+
‎(BOC) butyloxycarbonyl |.‏ وذلك في صورة مادة رغوية عديمة اللون. بعد ذلك؛ تمت إذابة المادة الرغوية في (*) مل ‎methanol‏ ثم أضيف )470( مل من محلول )9( عياري
‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي
‏جو من ‎nitrogen‏ إلى أن تم إستكمال التفاعل ‎Lass‏ تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏
‏لقد أدى إجرا ء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة إجراء السحق تحت مطح ‎diethyl ether‏
‏:إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صسلبة عديمة اللسون؛
‏بمقدار ‎(YE)‏ جم.
‎MS (APCI+ve) 403/405 (M+H)+ "HNMR (DMS0-d6) 8.18 (1H, 1); 7.96 (2H, brs); 7.37-7.34 (1H, d); 7.05 (1H, m), 6.97-6.94 (1H, m); 4.87 (1H, br m); 3.72-3.40 (2H, m); 2.93-2.90 (2H, d); 2.04-1.51 (19H, m); 1.22 (2H, m). Y. ‏لكا‎
م١١‏ = مثال رقم ‎A)‏ ): ‎2-Chloro-4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ 0 ‎N 111110‏ ‎cl‏ 0 ّ م٠‏ إلى محلول مكون من [(0,70) جمء مثال 0( ‎2-chloro-4-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.13” ]dec-1-methyl)-benzamide‏ + ,)جم من : ‎٠, °) «4-hydroxy-1 -piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethyl ethyl ester‏ ( مل ‎tributylphosphine‏ « ومذاب في )7( مل من ‎tetrahydrofuran‏ جاف؛ تمت إضافة ‎YE)‏ +( جم من مركب ‎-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ 1)]-1. ثم تم تسخين المحلول ‎٠‏ البرتقالي اللون الناتج إلى درجة حرارة ‎١(‏ م( وفي جو من ‎(Y ) 32a nitrogen‏ ساعة. ثم أجريت إضافة بمقدار )1 , 0 جم من ؛ ‎«4-hydroxy-1 -piperidinecarboxylic acid, 1 -dimethylethyl ester‏ ) 8٠؟,..)‏ مل ‎(+.Y¢ ) « tributylphosphine‏ مل من مركب : ‎٠ I-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ ثم إستمر التسخين؛ مع تكرار إجراء - التجربة التي تم وصفها من قبل عدة مرات إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ . بعد ذلك؛ تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ لحا
- ١“ ‏ثم تم الترشيح. بعدهاء تم تركيز الرشيح؛ ثم تمت التنقيبة بواسطة الكروماتوجرافية على‎ ‏ليتم الحصول على المركب‎ [iso-hexane / ethyl acetate (¥ :٠( ‏[باستخدام‎ silica gel ‏وذلك في صورة مادة رغوية عديمة اللون. بعد ذلك؛‎ (BOC) t-butyloxycarbonyl ‏المحمي‎ ‏مل من محلول (4) عياري‎ )٠١( ‏ثم أضيف‎ methanol ‏مل‎ )٠١( ‏تمت إذابة المادة الرغوية في‎ ‏بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي‎ . dioxane ‏مذاب في‎ hydrochloric acid ٠ (LC/MS) ‏إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة‎ nitrogen ‏جو من‎ diethyl ether ‏لقد أدى إجراء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة إجراء السحق تحت تطح‎ ‏إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بمقدار )210( جم.‎ (APCI+ve) 3 (M+H)+ Va "HNMR (DMSO-d6) 5 8.80 (2H, bs); 8.21-8.16 (1H, ‏ين‎ 7.37.7 34 (1H, d); 7.16(1H, m); 7.03-6.99 (1H, m); 4.80-4.68 (1H, m); 3.25-3.18 (2H, m); 3.17-3.01 (2H, m); 2.93- 2.90 (2H, d); 2.17-2.02 (2H, m); 1.93 (3H, bs); 1.87-1.73 (2H, m); 1.69-1.57 (6H, AB); 1.51 (6H, s) :)"4( ‏رقم‎ Jha ve (+/-)-2-Chloro-4-(pyrrolidin-3 -yloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide 0 1 oO © ‏لحا‎
- Yt. = ‏جم؛ مثال (1)7] من مركب‎ ( Ye )] ‏وذلك من‎ (VA) ‏ثم تحضيره كما ثم وصفه في مثال رقم‎ ‏جم من‎ ٠,١ A) «2-chloro-4-hydroxy-N-(tricyclo[3.3. 1.1%7 Jdec-1-methyl)-benzamide ‏مل‎ ( ٠ °) «(+/-)-3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester : ‏من مركب‎ pa (4, VE ) ‏جاف؛‎ tetrahydrofuran ‏مل‎ (1) ٠ tributylphosphine ‏ليتم الحصول على المركب المحمي‎ 1-[[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine ° ‏مل من‎ )٠١( ‏لقد تمت معالجة هذا المركب باستخدام‎ . (BoC) - t-butyloxycarbonyl ‏ال‎ ‏ليتم‎ « methanol ‏مل‎ (V+) ¢ dioxane ‏مذاب في‎ hydrochloric acid ‏محلول (؛) عياري‎ ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار‎ ‏جم.‎ (+170)
MS ‏»جل طم)‎ 389 (M+H)+ Ve "HNMR (DMSO-d6) 6 8.19-8.15 (1H, t); 7.35-7.32 (1H, d); 6.99 (1H, m); 6.93-6.90 (1H, m); 4.94-4.89 (1H, m); 3.24 (1H, s); 3.08-3.02 (1H, dd); 2.92-2.90 (2H, d); 2.88- 2.72 (3H, m); 2.08-1.98 (1H, m); 1.93 (3H, 5); 1.76-1.57 (7H, m); 1.5 1(6H, s). :)46( ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-4-(piperidin-3 -yloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, Vo hydrochloride salt ‏لحا‎
‎Vey -‏ - 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏0 0 ‎HCI‏ ‏إلى محلول مكون من [(0,70) جم؛ مثال ‎(TY)‏ من مركب : ‎YA4 ) ‘ 2-chloro-4-hydroxy-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 |dec-1-methyl)-benzamide‏ ,+ ( جم من ‎(+.Y ¥) 3-hydroxy-piperidine- I-carboxylic acid, tert-butyl ester‏ مل ‎tributylphosphine‏ ‏© + ومذاب في )1( مل من ‎tetrahydrofuran‏ جاف؛ تمت إضافة )4,78( جم من مركب : ‎-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ 1)]]-1. ثم تم تسخين المحلول البرتقالي اللون الناتج إلى ‎da‏ حرارة (١٠"م)‏ وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎(Y)‏ ساعة. تم أجريت إضافة بمقدار ) 43 ,. ( جم من : ‎¢3-hydroxy-piperidine-1 -carboxylic acid, tert-butyl ester‏ 7 0( مل ‎tributylphosphine‏ ‎“Ye ) ve‏ ( مل من مركب ‎I-{[(1-piperidinylcarbonyl)azo]carbonyl]-piperidine‏ .ثم إستمر التسخين» مع تكرار إجراء التجربة التي تم وصفها من قبل عدة مرات إلى أن تم إستكمال التفاعل حسيما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ . بعد ذلك + ثم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام ‎ether‏ 41671 ؛ ثم تم الترشيح. بعدهاء؛ تم تركيز الرشيح؛ ثم تمت ‎da ul pds)‏ الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ [باستخدام (775) ‎ethyl acetate‏ / عصة«-150] ثم أستتبع ‎ye‏ ذلك بإجراء التنقية بواسطة الطور العادي ©1101 [من ‎jis)‏ /( إلى (71) ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ ] ليتم الحصول على المركب ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl, as.‏ وذلك في ا
‎Vey -‏ - صورة مادة رغوية عديمة اللون . بعد ذلك؛ تمت إذابة المادة الرغوية في )°( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف )° 0( مل من محلول ( ؛) عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي جو من 210880 إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة (120/045). لقد أدى إجراء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة إجراء السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار ) .,6.) جم. ‎MS (APCl+ve) 403/405 (M-+H)+‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) 5 8.84 (2H, br s), 8.21 (1H, t); 7.38 (1H, d); 7.18 (1H, s); 7.05‏ ‎(1H, dd); 4.82 (1H, br 8); 3.24 (1H, d); 3.20 (1H, dd); 3.06 (2H, br 5); 2.92 (2H, d); 1.94-‏ ‎(19H, m). ٠١‏ 1.51 مثال رقم (41): ‎2-Chloro-4-(4-piperazin-1 -yD)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ 1111-10 :8 لل“ لحا
دمع -
‎4-Bromo-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Idec-1-ylmethyl)-benzamide : (7)‏ إلى معلق مكون من )000( جم من 2610-4 ‎bromo-2-chlorobenzoic‏ ومذاب في ‎)7٠(‏ مل ‎dichloroethane‏ « وفي درجة الصفر المثوي ‎٠ (+ sina)‏ تمت إضافة ‎(v, V)‏ مل ‎oxalyl chloride‏ )°( نقط من ‎dimethylformamide‏ . ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة وفي جو م من ‎)١( 52d nitrogen‏ ساعة؛ ثم أجرى التركيز تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على مادة صلبة. بعدهاء تمت إذابة المادة الصلبة في ‎(Y+)‏ مل ‎dichloroethane‏ « ثم تمت ببطء وبالتدريج
‏إضافة ( 1 ,)جم لمحلول من مركب ‎-adamantanemethylamine‏ 1« )° 8,6( مل من مركب ‎N,N-diisopropylethylamine‏ مذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎dichloromethane‏ . بعد ‎«ll‏ 5 4 المحلول الناتج ليتم تقليبه في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎)٠١(‏ ساعة. بعدهاء تم ‎٠‏ تخفيف خليط التفاعل ب ‎dichloroethane‏ « ثم غسل بالماء» ثم بمحلول مائي ( ‎)٠‏ من ‎potassium carbonate‏ ؛ وبمحلول ماي )+71( ‎carbonate‏ 0018851070 ثم بمحلول ملحي مشبع. بعد ذلك؛ تم تجفيف الطور العضوي فوق ‎(Na,S0,) sodium sulphate‏ ؛ ثم تم الترشضيح؛ ثم لتركيز تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ في صورة ‎sale‏ صلبة؛ بمقدار ‎A)‏ 7.)) جم. ‎(APC+ve) 382/384 (M+H)+ vo‏ 158 ‎"HNMR (DMSO-d6) 6 8.39-8.34 (1H, t); 7.78 (1H, m); 7.62-7.59 (1H, m); 7.37-7.34‏ ‎(IH, d), 2.94-2.92 (2H, d); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.57 (6H, br AB): 1.52 (6H, 5).‏
‎Veg -‏ - (ب) : ‎2-Chloro-4-(4-piperazin-1-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ إلى معلق مكون من )47( جم؛ مثال (١4)أ]‏ من مركب : ‎4-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 37}dec-1-ylmethyl)-benzamide ٠‏ ¢ ‎A)‏ )+( جم من ‎«piperazine-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ (1,771) جم من ‎cesium carbonate‏ + )71 ,+( جم من مركب ‎[(R)-BINAP]‏ مذاب في )¥( مل ‎toluene‏ لا مائي؛ تمت إضافة ‎)٠050604(‏ جم ‎palladium acetate‏ (11)؛ ثم تم تسخين الخليط الناتج في درجة ‎FARRER EN‏ لمدة )€ ‎(V‏ ساعة في وعاء ضغط تم تنظيفه بتيار غزير من ‎nitrogen‏ . بعدهاء ‎٠‏ تم تبخير خليط التفاعل المبرد تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على زيت تمت 4385 بواسطة الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ إباستخدام خليط مكون من ‎iso-hexane’ )١ :Y)‏ ‎ethyl acetate‏ "] ليتم الحصول على المركب المحمي ‎(BOC) t-butyloxycarbonyl‏ وذلك في صورة مادة رغوية عديمة اللون. بعد ذلك؛ تمت إذابة المادة الرغوية في )©( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف ‎(V0)‏ مل من محلول (4) عياري ‎hydrochloric acid‏ مذاب ‎Ve‏ في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة وفي جو من ‎nitrogen‏ إلى أن تم إستكمال التفاعل حسبما تم تضبيطه وإقراره بواسطة ‎(LC/MS)‏ لقد أدى إجراء تبخير المذيب والذي أستتبع بواسطة ‎of ja)‏ السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة عديمة اللون؛ بمقدار (0.171) جم. ملحا
_ \ ¢ ‏ذا اج‎
MS (APCI+ve) 388/390 (M+H)+ ''H NMR (DMSO0-d6) & 8.98 (2H, bs); 8.11-8.07 (1H, 0: 7.33-7.31 (1H, d); 7.05 (1H, m); 6.99-6.95 (1H, m); 3.46-3.43 (4H, m); 3.20 (4H, bs); 1.94 (3H, bs); 1.69-157 (6H, b
AB); 1.51 (6H, bs). (EY) ‏م مثال رقم‎ 2-Chloro-4-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
H
Cl N
N
N HCl
H
C ‏ض‎ ‏مثال‎ can ( Yo )] ‏للطريقة التي ثم وصفها في مثال رقم ) 1 أب ¢ وذلك من‎ (ad ‏ثم تحضيره‎ : ‏من مركب‎ [i( ١ ) yo ‎YAY ) «4-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من ‎3-amino-1-pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ‎YE V) [Journal of Medicinal Chemistry, (1998), 41 (22), (4273-4278)]‏ ( جسم ‎: ‏جم من مركب‎ (+507) « cesium carbonate ‏لحا
‎Ve -‏ - ‎vee ) «(R)-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl‏ ( جم مسن ‎palladium (II)‏ ‎«acetate‏ )9( مل ‎toluene‏ لا مائي. ثم تمت تنقية الراسب المتبفقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام مكون من ‎(Vw)‏ إلى )70( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدها ‎٠‏ تمت إذابة الناتج في ‎methanol‏ « ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة )7( ساعات © في وجود ‎(Y)‏ مل من محلول )8( عياري ‎(4N HCl) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ‎oo‏ تم إجراء تركيز للمحلول تحت ضغط منخفض»؛ ثم أجر ى السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مسحوق بلون أبيض؛ بمقدار ‎ov)‏ , 6 جم. ‎MS (APCI+ve) 388 )11+11-110(+‏ ‎(1H, d); 6.63 (1H, dd); 4.27-4.21 (1H, m); 3.57- \‏ 6.71 :له ‎H NMR (CDs0D) 8 7.33 (1H,‏ ! ‎(3H, m); 3.23 (1H, dd); 3.05 (2H, s); 2.43-2.33 (1H, m); 2.33-2.01 (1H, m); 1.99‏ 3.40 ‎(3H, bs); 1.73 (6H, q); 1.62 (6H, d).‏ مثال رقم ‎£Y)‏ ( : ‎2-Chloro-4-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt Vo‏ ‎cl CO “Hal‏ لز“ لل ‎H‏ ‎N‏ ‏| م لحا
‎١49 -‏ - تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم (٠؛)ب؛‏ وذلك من [(075) جم؛ ‎Jia‏ ‏(١؟)أ]‏ من مركب :
‎(VAY ) « 4-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1. 177 1dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ جم من
‎Ve v) « hexahydro-1H-1,4-diazepine-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ( جم
‎: ‏جم من مركب‎ (+507) « cesium carbonate ٠
‎palladium (II) ‏جم من‎ (+, +3) « (R)-(+)-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
‎cacetate‏ (؟) مل ‎Y toluene‏ مائي. ثم تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام مكون من ‎sis)‏ 7( إلى )£0( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدهاء؛
‏تمت إذابة الناتج في ‎methanol‏ ؛ ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة (؟) ساعات في
‎٠‏ وجود (7) مل من محلول (4) عياري ‎(4N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ثم تم إجراء تركيز للمحلول تحت ضغط منخفض؛ ثم أجرى السحق تحت مطح ‎diethyl ether‏
‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مسحوق بلون أبيض؛
‏بمقدار ‎)٠,1١/(‏ جم.
‎MS (APCl+ve) 402 (M+H-HCl)+
‎! HNMR (CD;0OD) 8 7.41 (1H, d); 6.88 (1H, d); 6.81 (1H, dd); 3.83 (2H, t); 3.63 (2H, yo 1): 3.40 (2H, 1); 3.30 (2H, 0: 3.06 (2H, 5); 2.24-2.16 (2H, m); 1.99 (3H, bs); 1.74 (6H, q);
‎1.63 (6H, d). p According to the procedure described in Example 8, the following
‎compounds were prepared: ‏لحا‎
‎١/8 -‏ - مثال رقم (44): ‎(-+-.)-5-[(3-Amino-1-piperidinyl)methyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrocloride salt ‎Cl ‎© ‎N N
JO, ‎0 HCI
MS (APCl+ve) MW 416/418 (M+H)+ 5 ' HNMR (CD;0D) 6 7.70 (1H, bs); 7.67 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 4.49 (1H, d); 4.45 (1H, d); 3.73-3.58 (2H, m); 3.57-3.45 (1H, m); 3.14-2.95 (4H, m); 2.25-2.04 (21, m); 1.98 (4H, bs); 1.76 (3H, d); 1.73-1.58 (1H, m); 1.70 (3H, d); 1.63 (6H, bs). ‎: ( to ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethy!)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- ) ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
Cl
NH
N N
0 *HCl ‎YUVA
- ١) -
I 11 (CD;0D) 87.74 (1H, d); 7.72 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 4.70-4.55 (3H, m); 4.45 (1H, d); 4.00 (1H, d); 3.73 (1H, d); 3.60-3.50 (2H, m); 3.07 (2H, s); 2.71 (1H, d); 2.27 (1H, d); 1.98 (3H, bs); 1.77 (3H, d); 1.69 (3H, d); 1.63 (6H, bs).
EA ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1. 1377 Jdec-1- ‏م‎ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt a NH ‏ل لل‎
H
N N
‏م‎
MS (APCl+ve) MW 442/446 (M+H)+ ١ HNMR (CD;0D) 6 7.60-7.40 (3H, m); 4.25-4.00 (2H, m); 3.70-3.40 (2H, m); 3.46 (4H, m); 3.07 (2H, s); 3.15-2.90 (2H, m); 2.80-2.50 (2H, m); 2.00 (3H, bs); 1.78 (3H, d); \ 1.71 (3H, d); 1.63 (6H, bs). مثال رقم ) 3 ( : 2-Chloro-5-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 > 1066-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt غلا
_ \ oO. —
H
N ‏ليل‎ N ‏م‎ 0 “HCI
MS (APCI+ve) MW 442/444 (M+H)+ ١ H NMR (CD;0D) 8 7.91 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.56 (1H, d); 7.46 (1H, bs); 4.44 (2H, bs); 3.65-3.28 (8H, m); 3.08 (2H, bs); 2.48 (2H, bs); 2.05-1.90 (5H, m); 1.77 (3H, d); 1.71 (3H, d); 1.64 (6H, bs). ° (EA) ‏مثال رقم‎ trans-2-Chloro-5-[[8-(methylamino)-3-azabicyclo[3.2. 1]Joct-3-ylJmethyl]-N- (tricyclo[3.3.1.1*7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt in
Cl 0 8 ‏لل‎ ‎N N 110 1 ‏لحا‎
- ١و١‎
MS (APCltve) MW 456/458 (M+H)+ "HNMR (CD;0D) 87.79 (1H, d); 7.77 (1H, dd); 7.58 (1H, d); 4.71 (2H, bs); 3.80 (2H, d); 3.40 (1H, t); 3.25 (2H, dd); 3.07 (2H, s); 2.86 (3H, s); 2.70 (2H, bs); 2.10-1.90 (7H, m); 1.77 (3H, d); 1.70 (3H, d); 1.63 (6H, bs). (£9) ‏مثال رقم‎ © cis-2-Chloro-5-[(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)methyl}-N-(tricyclo [3.3.1.1%” ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
Cl
NH
N ‏لل‎ 5 0 110!
MS (APCI+ve) MW 428/430 (M+H)+ ! H NMR (DMSO0-d6) 6 8.00 (1H, t); 7.65 (1H, s); 7.63 (1H, d); 7.52 (1H, d); 4.34 (2H, \ bs); 3.60-3.05 (10H, m); 2.97 (2H, d); 1.95 (3H, bs); 1.70 (3H, d); 1.63 (3H, d); 1.57 (6H, s).
YUVA
‎o Y —‏ \ _ مثال رقم )0( ‎2-Chloro-5-(4-piperidinylidenemethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 1066 -ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎cl‏ ‎NH‏ ‎AL‏ 8 ‎N SF‏ ‎“HC‏ 0 ‎٠١‏ 0( : ‎-ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]-‏ ععوز ‎[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7‏ ‎methyl]phosphonic acid, dimethyl ester‏ تم تسخين [(2,70) جمء مثال (4)ب] من : ‎«5-Bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ مذاب في ‎)٠٠١( ٠‏ مل من ‎Cus trimethyl phophite‏ تم التسخين إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكتف راد ‎(Vo) sad‏ ساعة. ثم تمت إزالة المذيب بواسطة التقطير الثابت درجة الغليان للخليط الناتج وذلك باستخدام ‎toluene‏ وتحت ضغط تفريغي بدرجة ‎Alle‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صلبة بلون أصفر. لحا
—- ١ o Yr —_
MS (APCI+ve) MW 426/428 (M+H)+ "HNMR (DMSO-d6) 5 8.34 (1H, 1); 7.42 (1H, d); 7.35-7.27 (2H, m); 3.63 (3H, s); 3.58 (3H, 5); 3.42 (2H, d); 2.92 (2H, d); 1.94 (3H, bs); 1.67 (3H, d); 1.59 (3H, d); 1.52 (6H, bs). : (<) ° 4-[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)amino] carbonyl]phenyl]methylene] - 1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester إلى محلول مكون من ‎١([‏ 7,5) جم؛ مثال (20))أ] من المركب الخام ل : ‎[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-‏ ‎ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]methyl]phosphonic acid, dimethyl ester ٠١‏ ومذاب في ) .0 ( مل ‎tetrahydrofuran‏ ¢ وفي درجة حرارة ‎«(a VA=)‏ ثمت إضافة محلول من مركب ‎«Je (V,¥+)] lithium diisopropylamide‏ (7) مولار في ‎tetrahydrofuran‏ ] ثم ترك التفاعل ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التقليسب لمدة ) ‎Vo‏ ( دقيقة . بعدهاء تمت إضافة ا ( جم من مركب ‎«N-t-butoxycarbonylpiperidin-4-one Vo‏ مذاب في (*) مل ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ) ‎Y¢‏ ( ساعة. بعد ذلك؛ تم تخفيف التفاعل بالماء ثم ‎palin‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعدها ثم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ ثم ثم إجراء التجفيف فوق ‎.(MgSO4) magnesium sulfate‏ بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة الخام على ‎silica gel‏ ملكا
_ ع ‎o‏ \ — (باستخدام من (صفر / ( إلى ) © /( ‎dichloroethane * methanol‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي في صورة مادة رغوية بلون أبيض. ‎MS (APCl+ve) MW 443/445 (M+H)+‏ ‎HNMR 014150-16 8 7.52 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 6.30 (1H, s); 6.25 (t,‏ ' ‎1H); 3.48 (2H, t); 3.40 (2H, t); 3.40 (2H, 0: 3.18 (2H, d); 2.42 (t, 2H), 2.32 (t, 2H); 5 °‏ ‎(3H, bs); 1.73 (3H, d); 1.64 (d, 3H), 1.59 (6H, s); 1.47 (9H, bs).‏ (ج) : ‎2-Chloro-5-(4-piperidinylidenemethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎٠‏ تمت معالجة محلول مكون من ]) 0 )0( جم؛ مثال (١#)ب]‏ من : ‎4-[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1 37 ]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl] phenyl]methylene‏ ‎]-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ومذاب في )¥( مل ‎methanol‏ ؛ وذلك باستخدام )1( مل من محلول (؛) عياري ‎(4N HCI) hydrochloricacid‏ مذاب في ‎dioxane‏ ؛ ثم تم ‎of ja)‏ التقليب ‎sad‏ (؛١)‏ ساعة في ‎ve‏ درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إعادة تبر الراسب المتبقي من ‎iso-propanol/ether’‏ " ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيض؛ بمقدار (00971) جم. غلتا
—_— \ ‏وهم‎ —
MS (APCl+ve) MW 399/401 (M+H)+ ' H NMR (DMSO-d6) 5 7.52 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 6.30 (1H, s); 6.25 (t, 1H); 3.48 (2H, t); 3.40 (2H, t); 3.40 (2H, t); 3.18 (2H, d); 2.42 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.05 (3H, bs); 1.73 (3H, d); 1.64 (d, 3H), 1.59 (6H, s); 1.47 (9H, bs). : ( 51١ ) ‏مثال رقم‎ ° 2-Chloro-5-(4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
Cl
H
N
0 10 إلى محلول مكون من ]) )4( جم مثال (١8)ج]‏ من ملح : ‎2-chloro-5-(4-piperidinylidenemethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1*" Jdec-1-ylmethyl)- \‏ ‎benzamide, hydrochloride‏ » ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎ethanol‏ ؛ تمت إضافة ‎(Y)‏ مجم من ‎platinum oxide‏ . ثم تم وضع الوعاء تحت ضغط من ‎hydrogen‏ يساوي (؟) بار لمدة (7) ساعات. ثم تمت إزالة المحفز بواسطة الترشيح من خلال ‎sald‏ من ال 'سيلايت" ‎«(Celite)‏ ثم تم إجراء الغسيل؛ ثم التركيز ‎Yo‏ تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت إعادة تبلر المادة الخام من ‎iso-propanol‏ ليتم الحصول على ملكا
‎you —‏ - مادة صلبة بلون أبيض . بعد ذلك؛ تمت ‎AY‏ المركب المحمى ال " ‎t-butoxycarbonyl‏ 'في ‎(V+)‏ مل ‎methanol‏ « ثم أجريت المعالجة باستخدام )7( مل من محلول ‎(4N HCI)‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب التفاعل لمدة ) ‎Ve‏ ( ساعة في ‎day‏ حرارة الغرفة ثم تمت إزالة المواد القابلة للتطاير تحت ضغط منخفض؛ ثم أعيد تبلر الراسب المتبقي ليتم الحصول على ملح ‎hydrochloride ٠‏ صورة مسحوق بلون أبيض؛ بمقدار (0.065) جم. ‎MS (APCI+ve) MW 402/404 (M-+H)+‏ ‎ f NMR (CD;0D) & 8.38 (1H, t); 7.38 (1H, d); 7.30-7.20 (2H, m); 3.35 (2H, d); 3.05‏ ‎(2H, d); 2.92 (2H, td); 2.63 (2H, d); 1 98 (3H, bs); 1.95-1.80 (1H, m); 1.85 (2H, d); 1.77‏ ‎(6H, 5); 1.40 (2H, q).‏ 1.62 :لك ‎(3H, d); 1.68 (3H,‏ ‎٠‏ > مثال رقم ) ‎oy‏ ( : ‎2-Chloro-5 -(4-hydroxy-piperidin-4-yl)-N-(tricyclo[3 3.1.177 )dec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎Cl‏ ‎OH‏ 2 ‎N‏ ‎NH ‘HCI‏ 0 إلى محلول مكون من ‎)٠70١([‏ جم؛ مثال ‎(YT)‏ من مركب : حا
- ١و‎
)٠١( ‏؛ ومذاب في‎ 5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide ‏وفي درجة حرارة (حخلام) ؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول من‎ « tetrahydrofuran ‏مل‎ ‏مولارء؛ بمقدار (7ا,٠)مل]. وبعد‎ (Y,0) ‏[بتركيز‎ hexanes ‏مذاب في‎ n-butyllithium ‏مركب‎ ‎t-butoxycarbonyl4-piperidone ‏دقائق»؛ تمت إضافة محلول من‎ )٠١( ‏مضى‎
‎)..7١( ٠‏ جم مذاب في )¥( مل ‎tetrahydrofuran‏ . ثم تم تقليب المحلول لمدة ‎)٠١(‏ دقيقة إضافة أخر ى» ثم أجريت المعالجة باستخدام محلول مائي من ‎ammonium chloride‏ مشبع. ثم ترك الخليط ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج لتصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تقسيمه فيما
‏بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول المائي المشبع من ‎ammonium chloride‏ . ثم تم تجفيف المستخلصات العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ ثم تم إجراء التركيز تحت ضغط منخفض.
‎٠‏ بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية على ‎silica‏ [باستخدام مكون ‎iso-hexane / ethyl acetate’‏ " بنسبة تتراوح من ‎١(‏ : 4) إلى ‎[(Y :١(‏ ليتم الحصول على (197) جم من المركب أو المنتج المحمي ‎t-butoxycarbonyl‏ . لقد تمت إذاية هذا المركب المحمي في )£( مل ‎methanol‏ ؛ ثم أجريت المعالجة لمدة )£ 1( ساعة باستخدام ‎)١(‏ مل من محلول (4) عياري ‎(4NHCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعد ذلك؛ تم تركيز
‎. diethyl ether ‏المحلول بصورة جزئية تحث ضغط منخفض؛ ثم تم ترسيب الناتج باستخدام‎ ١ diethyl ether ‏بعدهاء تم ترشيح المحلول؛ ثم إجراء غسيل المادة الصلبة البيضاء اللون باستخدام‎
‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ بمقدار (02091)جم.
‎MS (APCI+ve) MW 403 (M+H)+
‎١ HH NMR (CD0D) & 8.43 (1H, m, br); 7.59 (1H, m); 7.55 (1H, d); 7.49 (1H, d); 3.52-
‎3.30 (4H, m); 3.09 (2H, d); 2.23 (2H, m); 2.04-1.88 (SH, m); 1.95-1.80 (1H, m); 1.84- Ye 1.66 (6H, m); 1.65 (6H, d).
‏ملحا
ره \ —-— مثال رقم )07( ‎2-Chloro-5-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin4-yl)-N-(tricyclo[3.3.1. 13,7]dec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎Cl‏ ‏& ‎FF‏ ‏اوت ‎NH‏ 0 0 تم تسخين محلول مكون من ‎)٠.70([‏ جم؛ مثال (27)] من ملح : ‎2-chloro-5-(4-hydroxy-piperidin-4-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.13%7 ]dec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride‏ ومذاب في ‎)٠١(‏ من ‎hydrochloric acid‏ مركزء؛ حيث تم التسخين إلى درجة حرارة )++ )2( لمدة )0( ساعات. ثم ترك المحلول ليبرد بالتدريج. لقد تم حينئذ إنفصال بللورات عديمة اللون. ‎٠‏ ثم أزيلت هذه البللورات بواسطة الترشيح؛ ثم تم إجراء الغسيل باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ ثم باستخدام ‎acetonitrile‏ ؛ ثم تم إجراء التجفيف ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق ‘ بمقد ار ) ‎oe‏ ( جم. ا
—_ \ o 4 —
MS (APCl+ve) MW 385 (M+H)+ "HNMR (CDsOD) 6 8.44 (1H, m, br); 7.55-7.45 (3H, m); 6.23 (1H, m); 3.85 (2H, m); 3.47 (2H, 0: 3.07 (2H, d); 2.79 (2H, m); 1.98 (3H, m); 1.77 (3H, m); 1.69 (3H, m); 3 (6H, s,br). :) of ) ‏مثال رقم‎ ° 2-Ethyl-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt ro NH ‏ل“‎ ‎N ‎7 : ‏مثال (15)ب] من مركب‎ ea (AY) ‏تمت إذابة‎ 2-Bromo-5-(4-[{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1-yl)methyl-N-(tric \ yclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide في ‎tetrahydrofuran‏ جاف. ثم أضيف ‎(3lad] sodium hydride‏ بنسبة ) ‎٠ (Zs‏ بمقدار ‎V)‏ 00+( ‎[ax‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة )° ( دقائق. بعدهاء تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة ‎SHYT)‏ جو من ‎nitrogen‏ ¢ ثم أضيف محلول لمركب ‎t-butyllithium‏ ‎o‏ \ [بمقد ار ) 3 ‎Ja ( \ ١‏ َ وبتركيز ‎y V)‏ \ ( مولار] . وبعد مضى ) 2 ( دقائق ْ ثمت إضافة ) ‎ty o‏ ( مل لحا
- ١.20 عنما ‎«ethyl‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة (١7م)‏ لمدة ‎(Te)‏ دقيقة. بعدهاء تمت إضافة محلول ماني من ‎ammonium chloride‏ « ثم أستخلص الناتج باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ (14850)؛ ثم تم التركيز تحت ضغط منخفض. لقد أدى إجراء الكروماتوجرافية على ‎silica‏ الحصول على المركب ‎taal‏ ‎(BOC) butyloxycarbonyl ٠‏ في صورة مادة رغوية. لقد تمت إعادة إذابة هذا المركب في (*) مل ‎methanol‏ « ثم أضيف )70+( مل من محلول (؛) عياري ‎(4N HCI) hydrochloric acid‏ بعدهاء تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎)١6(‏ ساعة. ثم تم تركيز المحلول بصورة جزئية تحت ضغط منخفض؛ ثم تم ترسيب الناتج باستخدام ‎diethyl ether‏ . بعد ذلك؛ تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ ثم تم الغسيل باستخدام ‎ether‏ _ليتم الحصول على المركب الذي يحمل ‎٠‏ -_ العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض» بمقدار ‎(ar Er)‏ جم. ‎"HNMR (DMSO) 59.59 (2H, 5, br); 8.15 (1H, 1); 7.58 (2H, s, br); 7.35 (1H, d): 4.37‏ ‎(3H: s, br): 1.69-‏ 1.94 بزو ‎(2H; 5, br); 3.49 (m); 3.25 (2H, m, br); 2.95 (2H, d); 2.72 (2H,‏ ‎(6H, m); 1.52 (6H, s); 1.165 (3H, 1).‏ 1.59 ‎(02) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, Vo hydrochloride salt
AMAA
‎١11 -‏ - ‎NH‏ م ‎vo‏ ‎N‏ ‏| 0 ‎4-(Toluene-4-sulfonylsulfanyl)-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester : 00‏ تم إجراء إتحاد ‎Todo-piperidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester—¢Y‏ (بمقدار ‎"YY‏ جم)ء ‎potassium toluene-4-thiosulfonate‏ (بمقدار ‎"٠‏ جم) ومذاب في ( ‎)٠‏ مل ‎ethanol‏ ؛ وذلك م مع ‎)٠١(‏ مجم من مركب ‎cis-dicyclohexane 18-crown-6‏ © ثم تم إجراء تسخين الخليط الناتج تحت مكثف راد إلى درجة حرارة التكثيف. وبعد أن تم التبريد؛ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ‎ethyl acetate‏ ؛ ‎cela‏ ثم تم فصل الطبقة العضوية؛ ثم أجرى الغسيل بالماء ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ « ثم التركيز تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجرافية ‎silica‏ [مع إجرا ء تصفية تتابعية باستخدام خلبط ‎٠‏ مكون من ‎iso-hexane/ethyl acetate"‏ " بنسبة تتراوح من ( ؛:٠١)‏ إلى ‎aul (FV)‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيثتء وبمقدار )0 ‎v1‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 315 (M+H-tBu)+‏ ‎"HNMR (CDClsub 3) § 7.80-7.85 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 3.95-4.10 (1H, m),‏ ‎(1H, m), 3.40-3.50 (1/2H, m), 3.10-3.20 (1/2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 2.80-‏ 3.75-3.85 ححا
‎VY -‏ - ‎(1H, m), 2.46 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.43 & 1.45 (9H, pair‏ 2.90 ‎s).‏ ‏(ب) : ‎2-Chloro-5-(4-[{1,1-dimethylethyl ( oxycarbonyl]piperidine-4-ylsulfanyl)-N-( tricyclo‏ ‎Jdec-1-ylmethyl)-benzamide °‏ 3.3.1.1>7[ إلى محلول مكون من ])0 407( جمء؛ مثال ‎(YY)‏ من مركب : ‎5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1. 177 )dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ » ومذاب في ‎(V+)‏ ‏مل ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي؛ وفي درجة حرارة ‎A=)‏ لم ؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول من مركب ‎n-butyllithium‏ مذاب في ‎hexanes‏ [بتركيز ‎)٠,*(‏ مولارء بمقدار ‎٠‏ (27.؛) مل]. وبعد مضى ‎)٠١(‏ دقائق؛ تمت إضافة محلول مكون من [(0,74) ‎coma‏ مثال ‎[i( oo )‏ من ‎4-(toluene-4-sulfonylsulfanyl)-piperidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester‏ ¢ ومذاب في ‎(V)‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ . وبعد مضى )1( ساعة إضافية أخرى؛ وفي درجة حرارة ‎(VAS)‏ تمت تدفئة خليط التفاعل برفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن وصلت إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء الخمد بواسطة إضافة )6( مل ماء. بعدهاء تم تخفيف خليط التفاعل ‎٠‏ بإضافة ‎«ethyl acetate‏ ثم تم إجراء الغسيل مرتين باستخدام محلول مائي من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ ثم بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ‎call‏ تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على راسب متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ [مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎sia)‏ = 0 75) ‎dichloroethane 4 ethanol‏ ] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ ‎٠‏ بمقدار )07( جم. ‎YUVA‏
١
MS (APClI+ve) 419/21 (M+H-BOC)+ : ‏(ج)‎ ‎2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyclo{3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt : ‏من مركب‎ (eo ° ) ‏مثال‎ ca ( oY )1 ‏هه تمت إذابة‎ 2-Chloro-5-(-(4-[ {1,1-dimethylethyl }oxycarbonyl]-piperidin-4-ylsulfanyl)-N- (tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide وذلك في (5 ‎١‏ ( مل ‎methanol‏ « ثم تمت إضافة ) حرا ( مل من محلول ) ¢ ( عياري ‎(4N HCI) hydrochloric acid‏ ومذاب في ‎dioxane‏ . وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎(V6)‏ ساعة؛ تم جعل وسط خليط التفاعل قاعدياً بإضافة محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ ثم أستخلص مرتين باستخدام ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تم إجراء تركيز للطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على راسب متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ [مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎methanol 0 ٠٠١ = sia)‏ في ‎dichloroethane‏ ]. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في )©( مل ‎«dichloroethane‏ ثم تمت ‎diethyl ether ‏مذاب في‎ (IN HCI) hydrochloric acid ‏عياري‎ )١( ‏مل من محلول‎ (Y) ‏إضافة‎ ١ ‏لقد أدى إجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة الجفاف إلى الحصول على المركب الذي يحمل‎ ‏العنوان السابق؛ في صورة ملح ‎hydrochloride‏ وبمقدار )4,004( جم. ‏محا
- ١16 -
MS ‏بل طح)‎ 419/21 (M+H)+ 'H NMR (DMSO0-d6) & 8.75 (2H, brd), 8.38 (1H, 0, 7.48 (2H, s), 7.37 (1H, 5), 3.50- 3.60 (1H, m), 3.30 (2H, brd), 2.92-3.05 (4H, m), 2.06 (2H, brd), 1.94 3H, s), 1.57-1.75 (8H, m), 1.52 (6H, s). : ( on ) ‏مثال رقم‎ 0 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfinyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide ‏ل‎ ‎0 ‎Ng ‎N. 1 ] 0 al ca (*,70)] ‏إلى محلول مكون من‎ m-Chloroperoxybenzoic ‏مجم من‎ (V1) ‏تمت إضافة‎ : ‏مثال )00( ج] من مركب‎ 2-chloro-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide \ ومذاب في )©( مل ‎dichloroethane‏ . وبعد مضى ‎(Y)‏ ساعة؛ تمت إضافة (0,70) جم من هيدروكسيد الكالسيوم ¢ وبعد مضى ‎٠‏ 0 دقيقة أخرى؛ ‎Grad‏ إزالة الأملاح ‎a ule‏ الترشضيح. بعد هاء ثم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض ليثم الحصو ‎J‏ على راسب 0 ‎a‏ تمت تذ تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎ad silica gel‏ إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎ethanol )776 - ia)‏ ملحا
‎١0 -‏ - في ‎dichloroethane‏ ]. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في )©( مل ‎methanol‏ « ثم تمصت إضافة 2 0 ( مل من محلول ) ¢ ( عياري ‎(4N HCl) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(VE)‏ ساعة؛ تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض؛ ثم أجرى السحق تحت سطح ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل م العنوان السابق في صورة ملح ‎chydrochloride‏ بمقدار (070.) جم. ‎MS (APCl+ve) 435/37 (M+H)+‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) § 8.88 (1H, brs), 8.47 (2H, brt), 7.76 (1H, d), 7.67 (11, dd), 7.61‏ ,و( ‎(1H, d), 3.30-3.40 (2H, m), 3.13 (1H, t), 2.98 (2H, d), 2.80-2.90 (2H, m), 2.15 (1H,‏ ‎(3H, m), 1.50-1.85 (15H, m).‏ 1.95 ‎(eV) ‏رقم‎ Jha ٠ 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdecl-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt ‎NH ‎JL ‎No “HCl 0 a ‏إلى محلول مكون من‎ m-Chloroperoxybenzoic acid ‏تمت إضافة )7+( جم من‎ : ‏جم من مركب‎ )0,70( 5
VY A
2-chloro-5-(piperidin-4-ylsulfinyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ]Jdec-1-ylmethyl)-benzamide ‏مجم من‎ (VV 0) ‏ساعة؛ تمت إضافة‎ (Y) ‏وبعد مضى‎ dichloroethane ‏مل‎ (V+) ‏ومذاب في‎ ٠» ‏لأملاح بواسطة‎ J ‏دقيقة أخر ىَ تمثت إزالة‎ (v ٠ ) ‏هيدر وكسيد الكالسيوم ¢ ثم يعد بعد مصى‎ 0 ‏[مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام (صفر-‎ silica gel ‏تنقيته بواسطة كروماتوجرافية‎ 0 « methanol ‏مل‎ ( o ) ‏بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في‎ [dichloroethane ‏في‎ ethanol ‏مذاب في‎ (4N HCI) hydrochloric acid ‏ثم تمت إضافة )4,0( مل من محلول (4) عياري‎ ‏وبعد أن تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة (؟١) ساعة؛ تم تركيز المحلول‎ . dioxane ‏ليدم الحصول على المركب‎ diethyl ether ‏سطح‎ Cal ‏تحت ضغط منخفض؛ ثم أجرى السحق‎ ‎٠‏ الذي يحمل العنوان السابق في صورة ملح ال ‎chydrochloride‏ بمقدار (0,.07) جم. ‎MS (APCI+ve) 451/53 (M+H)+‏ ,لوه ‎HNMR (DMSO-d6) & 8.89 (1H, brs), 8.57 (1H, t), 8.50 (1H, brs), 7.87 (2H,‏ ‎(1H, d), 3.71 (1H, td), 3.40 (2H, d), 3.00 (2H, d), 2.80-2.90 (2H, m), 1.95-2.05 (5H,‏ 7.75 ‎m), 1.50-1.90 (14H, m).‏ ‎: ( ° A) ‏مثال رقم‎ yo 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
Y1YA
- ١97 -
NH d “HCl 0 0 : (0 2-Chloro-5-(4-[{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl )-N- (tricyclof3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide © تمت إضافة )¥( مل ‎Trifluoroacetic acid anhydride‏ إلى محلول من مركب : ‎2-chloro-5-methylsulphinyl-N-(tricyclo[3.3.1.1 3.7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‘ إبمقدار ‎٠ oF)‏ ( = مثال ‎d(oA)‏ من طلب البراءة الدولية رقم 2171 5/7 3 ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎«dichloroethane‏ ثم تم التسخين إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة ) © ( ساعة؛ ثم تم التبريد؛ ثم التركيز. بعدهاء تمت إذابة الراسب المتبقي الناتج في ) . أ( مل ‎methanol ٠‏ ثم ترك ليستقر لمدة )1( ساعة؛ ثم تم التركيز. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي الناتج في ) ‎Ya‏ ( ملل ‎acetone‏ « ثم أضيف ) ‎potassium carbonate ( ay‏ ¢ ) كي ( جم من ‎4-jodomethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ . بعدهاء تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حر ارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة 9 ( ‎lela‏ ثم ثم التبريد ¢ ثم التركيز. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي الناتج في ‎ethyl acetate‏ ؛ ثم أجرى الغسيل ‎No‏ مرتين باستخدام محلول ) ‎٠١‏ 7( "08/0" من ‎«((KHSOs) potassium carbonate‏ ثم مرتين لحا
‎VIA -‏ - بمحلول مشبع من ‎(NaHCO;) sodium bicarbonate‏ ؛ ومرة واحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎aes. magnesium sulfate‏ تم إجراء تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ليثم الحصول على راسب متبقي ثمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ إمع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎ia)‏ -؟ 7( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ ]؛ ليتم الحصول على ‎٠‏ المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ بمقدار ) ‎a‏ جم. ‎MS (APCl+ve) 433/35 (M+H-BOC)+‏ ‎"HNMR (CDCl.sub.3) 8 7.61 (1H, d), 7.25-7.31 (2H, m), 6.27 (1H, brt), 4.09 (2H, brd),‏ ‎(2H, d), 2.86 (2H, d), 2.66 (2H, 1), 2.01 (3H, s), 1.60-1.90 (15H, m), 1.45 (9H, s),‏ 3.17 ‎(2H, dq).‏ 1.18 ‎٠‏ (ب):
‎2-Chloro-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 371dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt ‏بمقدار )0,+( مل] إلى‎ « dioxane ‏[(؛) عياري مذاب في‎ hydrochloric acid ‏تمت إضافة‎
‎: ‏من مركب‎ [I(0A) ‏جم؛ مثال‎ (+, YV0)] 2-chloro-5-(4-[{1,1-dimethylethyl}oxycarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl )-N- Vo (tricyclo[3.3.1.1*7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide ‏ثم تم‎ ¢ Je lal ‏ثم تركيز خليط‎ cae La (¥ ¢ ) ‏وبعذ مضى‎ . methanol Ja ( \ ٠ ) ‏ومذاب في‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بمقدار‎ ether ‏إجراء السحق تحت سطح‎
‏)0( جم.
‏لحا
- ‏حا‎ -
MS (APCl+ve) 433/35 (M+H)+ '' H NMR (DMSO0-d6) ‏ة‎ 8.76 (1H, brs), 8.48 (1H, brs), 8.35 (1H, 0, 7.40 (2H, ABq), 7.28 (1H, d), 3.24 (2H, ‏,له‎ 3.00 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.84 (2H, q), 1.94 (SH, brs), 1.75- 1.82 (1H, m), 1.65 (6H, ‏,لو‎ 1.52 (6H, s), 1.40 (2H, q). : ( 04 ) ‏مثال رقم‎ ٠ 2-Chloro-5 -(piperidin-4-ylmethanesulfonyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1 7 1dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
No
NH
I “HCI 0 Cl (+110)] ‏إلى محلول مكون من‎ m-Chloroperoxybenzoic acid ‏تمت إضافة )019+( جم من‎ : ‏من مركب‎ [i(eA) ‏مثال‎ Cox \ 2-chloro-5-(4-[{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]piperidin-4-ylmethylsulfanyl )-N- (tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide ‏مجم‎ (Ye ) ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏وبعد مضى )0 ( ساعات‎ chloroform ‏مل‎ )٠ ) ‏ومذاب في‎ » . ‏دقيقة أخرى.؛ تمت إزالة الأملاح بواسطة الترشيح‎ (v . ) ‏؛ ثم بعد مضى‎ calcium hydroxide ‏لحا‎
- VV. - (V.+) ‏ثم تمت إضافة‎ ¢ methanol ‏مل‎ )٠١( ‏بعدهاء تم تركيز خليط التفاعل؛ ثم تمت إذابته في‎ ‏وبعد أن تم‎ . dioxane ‏مذاب في‎ (4N HCl) hydrochloric acid ‏مل من محلول (؛) عياري‎ ‏ساعة؛ ثم إجراء التركيز تحت ضغط منخفض ليتم‎ ( Ve ) ‏التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏جم.‎ ( ve) ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ بمقدار‎
MS ‏تزح)‎ 01+7©( 465/67 (M+H)+ ° "HNMR (DMSO-d6) 5 8.70 (1H, brs), 8.55 (1H, t), 8.48 (1H, brs), 7.95 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.82 (1H, d), 3.47 (2H, d), 3.21 (2H, d), 2.97 (2H, d), 2.89 (2H, d), 2.10-2.25 (1H, m), 1.95 (SH, brs), 1.40-1.80 (14H, m). : ( 1 ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(piperazine-1-carbonyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, Ve hydrochloride salt
NH
0 ‏ل“‎ “HCI :
N. 0 al : () 4-Chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1*7 Jdec-1 -ylmethyl)-isophthalamic acid ‏ملحا‎
‎١١71١ -‏ - تمت في درجة حرارة (-/لام) إضافة ‎(Y)] n-butyllithium‏ مل» ‎(Y)‏ مولار ‎hexanes‏ ] إلى محلول مكون من ‎can )٠.١([‏ مثال ‎(TY)‏ لمركب : ‎5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 }dec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ ؛ ومذاب في ‎(Y+)‏ ‏مل ‎tetrahydrofuran‏ . وبعد مضى ‎)٠١(‏ دقائق؛ تم ترويق وتصفية خليط التفاعل فوق طبقة من ‎Sb‏ أكسيد كربون صلب جاف»؛ ثم ترك ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج لتصل إلى درجة حرارة الغرفة. ثم تم تحميض خليط التفاعل باستخدام ‎3S ja hydrochloric acid‏ ¢ ثم تم الاستخلاص بال ‎ether‏ بعدهاء تم فصل الطبقات العضوية؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ « ثم تم التركيز تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على راسب متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gel‏ [مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام خليط مكون من ‎"ethyl acetate [iso-hexane" ٠‏ بنسبة تتراوح من (7: ‎)١‏ إلى ‎Ad [(AcOH) (ZV) + ١ :١‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابقء في صورة مادة صلبة وبمقدار )20( جم. ‎MS (APCI+ve) 348/350 (M+H)+‏ ‎HNMR (DMS0-d6) 8 13.33 (1H, 5), 8.44 (1H, 1), 7.94 (1H, dd), 7.87 (1H. d), 7.63‏ ' ‎(6H, s). Vo‏ 1.53 ,لو ‎(1H, d), 2.95 (2H, d), 1.95 (3H, s), 1.63 (6H,‏ (ب) : ‎2-Chloro-S-(piperazine-1 -carbonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ لحا
‎١77 -‏ - تمت في درجة حرارة الغرفة؛ إضافة (0,7) مل من ‎diisopropylamine ethyl‏ إلى محلول مكون من ])0 40( جم؛ مثال ‎lV)‏ من : ‎)0١ 1) «4-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1°7 1086-1 -ylmethyl)-isophthalamic acid‏ جم من ‎piperazine-] -carboxylic acid tert-butyl ester‏ « )+£ ,+( جم من ‎(PYBrOP)‏ مذاب في ‎)٠١(‏ ‏م مل ‎-N-methylpyrrolidinone‏ وبعد مضى )0( ساعات؛ تم تخفيف خليط التفاعل ب ‎acetate‏ ‎«ethyl‏ الغسيل مرتين ‎celal‏ ثم مرتين بمحلول ‎potassium carbonate )7٠١(‏ (7010 ‎«(KHSO,‏ ثم مرتين بمحلول مشبع من ‎ag (NaHCO3) sodium bicarbonate‏ 4 واحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم إجراء التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ + ثم التركيز تحت ضغط منخفض بعدها؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجرافية ‎silica gol‏ امع إجراء التصفية التتابعية باستخدام (صفر - 70( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ « ثم أعيدت الإذابة في )+( مل ‎methanol‏ « ثم أجريت المعالجة باستخدام ‎hydrochloric acid‏ [بتركيز (؛) عياري في ‎dioxane‏ » بمقدار ‎[Ue )١(‏ وبعد مضى ‎(TA)‏ ساعة؛ ثم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إعادة التبلر من " ‎iso-hexaxne/propan-2-ol‏ "؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار ‎)00٠١(‏ جم. ‎١‏ ‎MS (APCl+ve) 416/418 (M+H)+ yo‏ ‎(1H, d), 7.47-7.52 (2H, m), 3.50-‏ وعدن ‎"HNMR (DMSO-d6) 5 9.18 (1H, 1), 8.42 (1H.‏ ‎(3H, 5), 1.63 (6H. q), 1.52 (6H, 5)‏ 1.95 له ‎(4H, brs), 3.05-3.25 (4H, brs), 2.94 (2H,‏ 3:90 لقد تم تحضير مركبات الأمثلة التالية بأسلوب مماثل لما سبق وصفة. ‎YIVA‏
- ١77 - : ( ‏مثال رقم ) أي‎ 2-Chloro-5-([1 ,4]diazepane-1 -carbonyl)-N(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
H
N
CY ‏م‎ ‎0 N
N. I 0 Cl
MS (APCI+ve) 430/432 (M+H)+ ° "HNMR (DMSO0-d6) 9.10 (2H, brs), 8.06 (1H, brs), 7.53 (1H, d), 7.45-7.48 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 3.54 (2H, brs), 3.20-3.25 (4H, m), 2.97 (2H, d), 2.00 (2H, m), 1.95 (3H, 5), 1.65 (6H, ‏,لو‎ 1.55 (6H, s). (VY) ‏رقم‎ Jie. 4-Chloro-N-1 ~(piperidin-4-yl-)-N2-(tricyclo[3 3.1.17 1066-1 -ylmethyl)-isophthalamide, hydrochloride salt
YUVA
- ١٠76 -
H
0 N
TT “HCI
H
N
0 Cl
MS (APCl+ve) 430/432 (M+H)+ "HNMR (DMSO-d6) & 8.66-8.76 (3H, m), 8.42 (114, t), 7.89-7.93 (2H, m), 7.60 (1H, d), 4.01-4.09 (1H, m), 3.29 (2H, d), 2.95-3.05 (4H, m), 1.95 (SH, brs), 1.47-1.82 (14H, m). o : ( TY ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5 -(hydroxy-4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%” ]Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
Cl
BOVE) 0
H
N
0 OH ملكا
- و7١‏ - 0:00 ‎2-Chloro-5-[4-[[{1,1-dimethylethyl} oxycarbonyl]piperidinyl]-hydroxymethyl] -N-‏ ‎(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ إلى محلول مكون من ])1,0( جم؛ مثال (17)أ] من مركب : أ ‎5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1 -ylmethyl)-benzamide °‏ ومذاب في ) ‎٠‏ °( مل ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي؛ وفي جو من ‎is nitrogen‏ درجة حرارة ‎(a YAS)‏ تمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول ‎(V0 ([ n-butyllithium‏ مولار في 5 » (4,) ‎fd‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎)٠١(‏ دقائق في درجة حرارة (-74”م)؛ ثم تمت ببطء وبالتدريج إضافة ‎٠١ )‏ ( جم من : ‎4-formyl-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester‏ ‎[Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42 (12) (2180-2190)] )‏ ومذاب في ‎(V+)‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي. ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة ‎(VAS)‏ لمدة ‎)٠١(‏ ‏دقيقة؛ ثم تم إجراء الخمد باستخدام ‎)٠٠١(‏ مل من محلول مائي مشبع من ‎ammonium chloride‏ بعدهاء تم استخلاص الناتج مرتين باستخدام ‎(Veo ) Jlda ethyl acetate‏ مل في كل مرة ‎٠٠١ * 7 )‏ مل). ثم تم إجراء إتحاد للمستخلصات العضوية؛ ثم إجراء التجفيف فوق مد ‎magnesium sulfate‏ لا مائية؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التركيز تحث ضغط منخفض. بعد ذلك؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام خليط مكون من ‎ethyl acetate : iso-hexane'‏ " بنسبة ) ": ‎)١‏ ثم بنسبة ‎(YY)‏ ثم إجراء المزيد من التنقية الإضافية بواسطة ‎(HPLC)‏ مع تصفية تتابعية باستخدام مكون (من ‎ja‏ 7 إلى © 0( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان ‎٠‏ 0 -_ الفرعي السابق» في صورة مادة رغوية بلون أبيض؛ بمقدار )00( جم. غلتا
- ١7/5 -
MS (APClI+ve) 517 (M+H)+ "HNMR (DMSO-d6) 8.28 (1H, t); 7.40 (1H, d); 7.33-7.27 (2H, m); 5.33 (1H, d); 4.34 (IH, t); 3.93 (3H, bs); 2.93 (2H, d); 2.61 (2H, bs); 1.94 (3H, bs); 1.63 (6H, q); 1.53 (6H, d); 1.37 (9H, 5); 1.34-1.23 (2H, m); 1.09 (2H, dt). ‏م (ب):‎ 2-Chloro-5 -(hydroxy-4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt : ‏جم؛ مثال (77)أ] من مركب‎ )0,٠١([ ‏تمت معالجة محلول مكون من‎ 2-chloro-5-[4-[[ {1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperidinyl] -hydroxymethyl ]-N- (tricyclo[3.3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide Ve ‏وذلك باستخدام ) \ ( مل محلول ) ¢ ( عياري‎ methanol ‏ومذاب في )7( مل‎ ¢ ‏ساعة؛ تمت إزالة‎ (V€) ‏وبعد مضى‎ . dioxane ‏مذاب في‎ (4N HCI) hydrochloric acid
Al diethyl ether ‏المذيبات تحت ضغط منخفض؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت سطح‎ ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض؛ بمقدار‎ . ‏جم‎ ( A 3 Y ) \ 2
MS (APCI+ve) 7 (M+H-HClH)+ "HNMR (DMSO-d6) § 8.70 (1H, bs); 8.29 (2H, bt); 7.44 (1H, d); 7.33 (2H, dt), 5.53 (1H, d); 4.40 (1H, 1); 3.23 (2H, bs); 2.93 (2H, d); 2.76 (2H, bd); 1.94 (3H, bs); 1.77-1.36 (1H, m); 1.53 (6H, s). ‏ا‎
- ‏ااا‎ ~- : ( + ) ‏مثال رقم‎ ).+-.(-2-0110:0-5- ‏هلط‎ -piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt cl
N NH
Ie 0 OH “HCl ‏مسار طريق مناظر لما ثم توضيحة في مثال رقم )¥ 1 ( مع امستخد ام‎ & Lo) ‏ثم تحضيره بواسطة‎ 0 -3-formyl-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
MS (APCI+ve) MW 417/419 (M+H)+ ' HNMR (CD;OD) 6 8.41 (1H, 1); 7.46 (1H, d); 7.41 (1H, d); 7.39 (1H, s); 4.65 (0.5H, d); 4.50 (0.5H, d); 3.74 (0.5H, td); 3.66 (1H, q); 3.57 (0.5H, t); 3.44 (0.5H, bd); 3.18 (0.5H, bd); 3.06 (2H, d); 2.86 (2H, qd); 2.10-1.87 (m, 2H); 1.98 (3H, bs); 1.77 (3H, d); Ve 1.68 (3H, bd); 1.63 (6H, s), 1.60-1.50 (m, 1H); 1.50-1.36 (m, 1H). (10) ‏مثال رقم‎ 2-Bromo-5-piperazin-1 -ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%’ Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt ‏لحا‎
- YVYA -
Br da NH-HCl
J ‏ل“‎ ‎i ‏ض‎ ‎: )( 2-Bromo-5-bromomethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide ‏ومذاب في‎ 2-bromo-5-bromomethyl-benzoic acid : ‏جم من‎ )1,١( ‏إلى محلول مكون من‎ ‏مل‎ (+07) Bal ‏تمت‎ op sha) stall ‏مل وفي درجة حرارة الصفر‎ )٠٠١( ٠ ‏ثم تم تقليب خليط‎ oxalyl chloride ‏ثم أستتبع ذلك بإضافة (©) مل من‎ » dimethylformamide ‏التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة )0+( ساعة؛ ثم تم إجراء التركيز تحت ضغط‎ (1) « dichloroethane ‏مل‎ )٠٠١( ‏في‎ ' acylchloride’ ‏إذابة ال‎ sole) ‏منخفض. بعدهاء تمت‎ ‏في‎ adamantanemethylamine ‏مل‎ )٠ 0) ‏ثم أستتبع ذلك بإضافة‎ ¢« di-isopropylethylamine ‏مل‎ ‏درجة الصفر المثوي (صفر"م). بعد ذلك» تم تقليب الخليط في درجة الصفر المثوي (صفرام)‎ ٠ ‏عياري من محلول مائي‎ (V) + diethyl ether ‏دقائق؛ ثم تم تقسيمه فيما بين‎ )٠١( ‏لمدة‎ ‎« magnesium sulfate ‏بعدهاء تم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ .)177 HCI) hydrochloric acid ‏ثم تم التركيز تحت ضغط منخفض. بعد ذلك»؛ تمت تتقية المادة الخام بواسطة إعادة تبلرها من‎ ‏ليتم الحصول على المركب‎ " iso-hexane / ethyl acetate / dichloroethane’ ‏خليط مكون من‎ ‏إحتوت‎ ad) ‏الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بلون أبيضء بمقدار )1,0( جم‎ ve العينة على بعض ‎benzyl chloride‏ المناظر). ملا
‎Vva -‏ - (ب) : ‎2-Bromo-5-(4-[{1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yDmethy!-N-(tri‏ ‎cyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ تم تسخين خليط مكون من ])2,4( جم؛ مثال ‎[i(10)‏ من مركب : ‎2-bromo-5-bromomethyl-N-(tricyclo[3.3.1,13” Jdec-1-ylmethyl)-benzamide ٠‏ + )1,7( جم من مركب ‎1-tertbutyloxycarbonylpiperazine‏ ¢ ) ¥,¥( جسم ‎potassium carbonate‏ ¢ )7( جم ‎(Ye) « potassium iodide‏ مل ‎«acetone‏ حيث تم التسخين تحت مكثف راد إلى درجة حرارة التكثيف في الظلام لمدة ‎)١(‏ ساعة. ثم تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض؛ ثم تم تقسيمه ‎Las‏ بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ ثم أجرى الغسيل باستخدام محلول ملحي مشبع. ‎٠‏ بعدهاء تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ ثم ثم إجراء التركيز تحت ضغط منخفض . لقد أدى إجراء ‎sale)‏ التبلر من ‎J" iso-hexane : ethyl acetate’‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة صسلبة عديمة اللون؛ بمقدار (.؛) جم. ‎MS (APCI+ve) MW 546 (M+H)+‏ ‎oe‏ (ج): ‎2-Bromo-5-piperazin-1 -ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrochloride salt‏ غلا
ايا - تمت إذابة ]) £4( جم؛ مثال (75)ب] من مركب : ‎2-bromo-5-(4-[{1,1 -dimethylethyl} oxycarbonyl]-piperazin-1 -yDmethyl-N-(tri‏ ‎cyclo[3.3.1.1%7 Idec-1-yImethyl)-benzamide‏ في ) ‎Yo‏ ( مل ‎methanol‏ »+ ثم أضيف للناتج )9 مل من محلول ) ¢ ( عياري م ‎(4N HCl) hydrochloric acid‏ مذاب فى ‎dioxane‏ ثم تم تقليب الخليط فى درجة حرارة في لم يم في الغرفة لمدة ‎(V1)‏ ساعة. بعدهاء تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم تم ‎Ga‏ المادة الصلبة الناتجة تحت سطح ‎ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض ¢ بمقدار 9 ‎oY‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) MW 447(M+H)+‏ ‎"HNMR (DMSO0-dé6) § 9.53 (1H, s, br); 8.31 (1H, 1); 7.72 (1H, d); 7.60 (1H, m), 4.33 Ve‏ ‎(1H, m); 3.50-3.00 (4H, m); 3.50-3.40 (1H, m); 2.94 (2H, d); 1.94 (3H, bs); 1.71-1.58‏ ‎(6H, m); 1.54 (6H, bs).‏ مثال رقم ) ‎(A‏ ‎2-Chloro-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl] -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide,‏ ‎hydrocloride salt Vo‏ ‎YUVA‏
‎VAN -‏ = )0 ‎(tw‏ ‎N‏ ‎al‏ 0 (أ) : ‎2-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ تم تبريد محلول مكون من [(0,©) جم؛ مثال ‎)١(‏ أ] من مركب :
‎5-bromo-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide °‏ ؛ ومذاب في ‎)٠٠١(‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ لا = ‎٠‏ حيث تم التبريد إلى درجة حرارة ‎YA-)‏ +( وفي جو من ‎nitrogen‏ . بعدهاء تمت إضافة (4,5) مل من ‎methyllithium‏ [بتركيز ‎«Ysa )٠,4(‏ ومذاب في ‎[diethyl ether‏ وذلك على مدى ‎(Y)‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط في درجة حرارة ‎(VA)‏ لمدة ‎)٠١(‏ دقائق؛ ثم أضيف ببطء وبالتدريج محلول من ‎)1١7([ butyllithinm‏ مولار
‎٠‏ في ‎olan‏ )47( مل]. ثم تم تقليب الخليط في درجة حرارة ‎(VAS)‏ لمدة ‎)٠١(‏ دقائق إضافية ‎ois a]‏ ثم أضيف ‎)٠٠١(‏ مل ‎ethylene oxide‏ بعد ذلك تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة ‎(Yh) sad (2 VA-)‏ دقيقة؛ ثم تمت التدفئة برفع درجة الحرارة إلى درجة الصفر ‎goal‏ ‎op sia)‏ ثم إجراء التقليب ‎sad‏ )1( ساعات. ‎ban‏ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎(V1)‏ مل من محلول مائي مشبع من ‎ammonium chloride‏ » ثم تم إجراء الاستخلاص )¥( مرات
‎١‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎)٠٠١(‏ مل في كل مرة (© » ‎(Je ٠٠١‏ ثم تم تجفيف
‏| المستخلصات المتحدة فوق ‎ASLO magnesium sulfate‏ ثم تم الترشيح؛ ثم تركيز الرشيح غلا
‎YAY -‏ - الناتج تحت ضغط منخفض. بعد ذلك؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎ae silica gel‏ إجراء التصفية التتابعية باستخدام " ‎dichloromethane:ethano]‏ " بنسبة ‎A)‏ 3"( ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة ‎al a‏ بلون ‎Dal‏ فاتح؛ بمقدار )1 ‎٠ A‏ ( جم ‎MS (APCl+ve) 348 (M+H) * °‏ ‎"HNMR (DMSO-de) 5 8.27 (1H, 1), 7.36 (1H, d); 7.28-7.23 (2H, m); 4.65 (1H, 1); 3.60‏ ‎(2H, q); 2.92 (2H, d); 2.73 (2H, 1); 1.94 (3H, bs); 1.63 (6H, q); 1.52 (6H, 4d).‏ (ب) : ‎2-Chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ ‎yo‏ إلى محلول من )3 ‎Yo‏ ( جم ‎[i 1 ) Ja‏ من مركب : ‎2-chloro-5-(2-hydroxyethyl)-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ؛ ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎dichloroethane‏ لامائي ‎٠‏ تمت إضافة )0 0,9( جم من كاشف ‎(Dess-Martin periodinane)‏ ؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎)١(‏ ‏ساعة. بعد ذلك؛ تمت إذابة ‎(v, EV)‏ جم من ‎Sodium thiosulfate‏ في م ‎(YA)‏ مل من محلول مائي من ‎sodium bicarbonate‏ ¢ ثم تمت إضافتها إلى خليط التفاعل. بعدهاء تمت إضافة )+0( مل ‎diethyl ether‏ « ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎(V+)‏ دقائق. بعد ذلك؛ ثم تقسيم الطبقات»؛ ثم غسل الطبقة العضوية بالماء؛ ثم بمحلول ملحي مشبع . بعدهاء ثم ‎aa‏ ‏المستخلصات العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التركيز تحت ملحا
‎VAY -‏ - ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة ‎sala‏ صلبة بلون أبيض؛ بمقدار ‎(V0)‏ جم. ‎(M+H) *‏ 346 دل طم) ‎MS‏ ‎"HNMR (DMSO-de) 5 9.69 (1H, 5); 8.32 (1H, t); 7.45 (1H, d); 7.30-7.24 (2H, m); 3.84‏ ‎(2H, 5); 2.92 (2H, d); 1.94 (3H, bs); 1.63 (6H, q); 1.52 (6H, d). °‏ (ج) : ‎2-Chloro-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ‎hydrochloride salt‏ إلى محلول مكون من ‎)١.٠٠١٠([‏ جم؛ مثال (1)ب] من مركب : ‎2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo{3.3.1.1*7]dec-1 -ylmethyl)-benzamide \‏ ؛» ومذاب في )°( مل ‎1,2-dichloroethane‏ لا مسائيء؛ تمت إضافة ‎(VA)‏ جسم من ‎«1-piperazinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ثم إضافة ‎0A)‏ ,+( جم من مركب ‎sodium triacetoxyborohydride‏ . بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎(V1)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة ‎(V+)‏ مل ‎(V+) «sla‏ مل ‎dichloroethane‏ ‎Yo‏ ثم تم تقسيم الطبقات. بعد ذلك؛ تم تجفيف المستخلص العضوي فرق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية؛ ثم تم التجفيف»؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقري بواسطة ‎(HPLC)‏ مع لجر اء تصفية تتابعية بمكون مسن (صفر ‎ethanol (7 O—‏ في ‎dichloroethane‏ « ثم بواسطة الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ . يعد ذلك؛ تمت إذابة المسحوق الأبيض اللون الذي ثم الحصول عليه احا
- VAL ~ وذلك في ) 2 ( مل ‎methanol‏ < ثم أضيف للناتج ) \ ( مل من محلول ) ¢ ( عياري ‎(4N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . بعدهاء تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎(V£)‏ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. ثم أزيلت المذيبات تحت ضغط منخفض» ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه تحت سطح ‎Al diethyl ether‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان ° السابق في صورة مسحوق أبيض اللون بمقدار ‎o,f Y)‏ جم. ‎MS (APCl+ve) 416 1+7‏ ‎"HNMR (CDsOD) 6 8.42 (1H, t); 7.46 (1H, d); 7.41-7.38 (2H, m); 3.63-3.49 (8H, m);‏ ‎(2H, m); 3.19-3.14 (2H, m); 3.06 (2H, s); 1.99 (3H, bs); 1.73 (6H, q); 1.63‏ 3.48-3.45 ‎(6H, d).‏ (1) odie. 2-Chloro-5-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1 thept-2-ylethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
N
NH
H
N
0 cl ‏مثال‎ can ( rat )1 ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ) 1 1( ج وذلك من‎ : ‏من مركب‎ ]ب)1١(‎ ve غلحا
_ ١ A Qo — ( Ye A) « 2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3.3.1. 1*7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide : ‏جم من‎ 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester - 1,2-dichloroethane ‏مل‎ (Y) « sodium triacetoxyborohydride ‏جم من مركب‎ (AY) + ‏مع إجراء تصفية‎ (HPLC) ‏وبعد إجراء الخلط والتقليب» تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة‎ oo ‏بعدهاء تمت إذابة المسحوق‎ . dichloroethane ‏في‎ ethanol (Lo ‏تتابعية بمكون (من صفر 7 إلى‎ ‏مل من محلول (؛) عياري‎ ( V) ‏ثم أضيف إليه‎ « methanol ‏الأبيض اللون في () مل‎ ‏ساعة في‎ (V4) ‏ثم تم تقليب الخليط لمدة‎ . dioxane ‏مذاب في‎ (2N HCI) hydrochloric acid ‏درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي؛ ثم تم سحق الناتج الذي‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق‎ diethyl ether ‏ثم الحصول عليه تحت‎ 0٠ . ‏جم‎ ( ve v) ‏في صورة مسحوق أبيض اللون ‘ بمقدار‎
MS (APCl+ve) 428 (M+H) * "HNMR (CD;0D) & 7.49-7.40 (3H, m); 4.64 (2H, d); 3.92 (2H, d); 3.77-3.48 (4H, m); 3.18 (2H, t); 3.08 (2H, s); 2.61 (1H, bd); 2.28 (1H, bd); 2.00 3H, bs); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, ٠ \o ‏احا‎
‎VAT -‏ - مثال رقم ‎(WA)‏ ‎3-[2-(4-Amino-1-piperidinylethyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1% Jdec-1 -ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎ON‏ ‎Gan‏ ‎N‏ ‎cl‏ 0 م تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم )19( ج وذلك من [(0.044) جم مثال (717)ب] من مركب : ‎AE ) ‘ 2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3 3, I. 1>7)dec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من ‎0A) ( «4-piperidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ,0( جم من مركب ‎sodium triacetoxyborohydride‏ » )¥( مل ‎1,2-dichloroethane‏ . وبعد إجراء الخلط والتقليب؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكوّن (من صفر” إلى د7) ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تمت إذابة المسحوق الأبيض اللون في ‎(Y)‏ مل ‎methanol‏ « ثم أضيف إليه )1( مل من محلول )1( عياري ‎(2N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ثم ثم تقليب الخليط لمدة ( ‎(Ve‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي؛ ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه تحت لكا
= YAY - : ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق‎ aul diethyl ether ‏أبيض اللون؛ بمقدار )40010( جم.‎
MS (APCl+ve) 430 (M+H) * "HNMR (CD;0D) 8 8.43 (1H, t); 7.49-7.38 (3H, m); 3.78 (2H, bd); 3.64-3.42 (2H, m); 3.41-3.35 (2H, m); 3.23-3.14 (3H, m); 3.08 (2H, 5); 2.33-2.29 (2H, m); 2.13-2.04 (2H, ° m); 2.00 (3H, bs); 1.75 (6H, q); 1.64 (6H, d). (4 ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[2-(3 -piperidinylamino)ethyl] -N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide, dihydrochloride salt
LL
H
H
N
0 al ~ ‏جم مثال‎ ( Yt q 2 )] ‏وفقا للطريقة التي ثم وصفها في مثال رقم ) 1 3 ( جب وذلك من‎ 5 yuan] ad : ‏(717)ب] من مركب‎ ( he 1) t2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3 3. 1.137 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide «3-amino-1 -piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏جممن‎ ‏ملحا‎
حيرا - م ( جم من مركب ‎(Y ) ¢ sodium triacetoxyborohydride‏ مل ‎1,2-dichloroethane‏ - وبعد إجراء الخلط والتقليب؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكون (من صفر / إلى ‎ethanol (Zo‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تمت إذابة المسحوق الأبيض اللون في )1( مل ‎methanol‏ ثم أضيف إليه ‎)١(‏ مل من محلول )8( عياري ‎(2N HCl) hydrochloric acid ٠‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ثم تم تقليب الخليط ‎sad‏ (؛١)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ‎cally‏ تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي» ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه تحت ‎ether‏ الإطاء1ل _ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق أبيض اللون؛ بمقدار )010( جم. ‎2-Chloro-5-[2-(3 -piperidinylamino)ethyl] -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide, dihydrochloride salt Vo‏ مثال رقم ‎(V4)‏ ‎(M+H) *‏ 430 وجل طم) ‎MS‏ ‎HNMR (CD;0D) 58 7.49-7.46 (1H, m); 7.42-7.38 (2H, m); 3.76 (1H, bd); 3.64-3.54‏ ' ‎(1H, m); 3.44-3.34 (3H, m); 3.19-2.98 (4H, m); 3.08 (2H, s); 2.34 (1H, bd); 2.18-2.12‏ ‎(6H, d). Vo‏ 1.64 يلو ‎(1H, m); 2.00 (3H, bs); 1.89-1.78 (2H, m); 1.74 (6H,‏ ‎NH,‏ ‎AY‏ ‏ملحا
- قا = تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم (17) ج وذلك من [( 4 ؛ ,.) ‎can‏ مثال (17)ب] من مركب : ‎REE ) 2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3 3. 1.177 Idec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ( جم من ‎AN ( «3-piperidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ 4,0( جم من مركب ‎(Y) « sodium triacetoxyborohydride ٠‏ مل ‎,2-dichloroethane‏ 1 . وبعد ‎el al‏ الخلط والتقليب»؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكوّن (من صفر إلى ‎ethanol (Zo‏ في ‎dichloroethane‏ . ثم بواسطة ‎HPLC‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكون (من ‎Sia‏ / إلى 77) ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تمت إذابة المسحوق الأبيض اللون في )( مل ‎methanol‏ + ثم أضيف إليه ( 0( مل من محلول )£( عياري ‎2N ( hydrochloric acid‏ ‎(HCL.‏ مذاب في ‎dioxane‏ ثم تم تقليب ‎Lal)‏ لمدة (4 ‎)١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك» تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي؛ ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه تحت ‎diethyl ether‏ & الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق أبيض ‎oll‏ بمقدار ‎(TY)‏ جم. ‎MS (APClI+ve) 430 (M+H)*‏ ‎"HNMR (CD;OD) 5 7.49-7.46 (1H, m); 7.42-7.39 (2H, m); 3.80-3.67 (3H, m); 3.46 \o‏ ‎(2H, 1); 3.19 (2H, 1); 3.08 (2H, 5); 3.09-3.04 (1, m); 2.14 (1H, bt); 2.00 (3H, bs); 1.74‏ ‎(2H, m); 1.64 (6H, d).‏ 1.77-1.68 :له ‎(6H,‏ ‏مثال رقم ‎(VY)‏ ‎2-Chloro-5-[2-(3 “pyrrolidinylamino)ethyl]-N-(tricyclo[3.3..13”7 ldec-1-ylmethy1)-‏ ‎benzamide, dihydrochloride salt Y.‏
- ١١.0 1 8 ‏مثال‎ can )0044([ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم )171( ج وذلك من‎ : ‏(17)ب] من مركب‎ ( ٠٠١ ) 2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3.3.1 1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide ‏جم من مركب‎ (0,0 A) ) ‘(3R)-pyrrolidinyl-carbamic acid, 1 -dimethylethyl ester ‏من‎ a> ‏م‎ ‏وبعد إجراء الخلط والتقليب؛‎ . 1 ,2-dichloroethane ‏مل‎ (Y) » sodium triacetoxyborohydride ‏مع إجراء تصفية تتابعية بمكوّن (من صفر” إلى‎ (HPLC) ‏تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة‎ ‏بعدهاء تمت إذابة المسحوق ذى اللون البرتقالي الفاتح في‎ dichloroethane ‏في‎ ethanol (/o hydrochloric acid ‏مل من محلول (؛) عياري‎ (V) ‏ثم أضيف إليه‎ « methanol ‏مل‎ 0) ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة.‎ (V6) sad ‏ثم تم تقليب الخليط‎ dioxane ‏مذاب في‎ (2N HCl) ٠ ‏بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي؛ ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق‎ diethyl ether ‏تحت‎ ‏جم.‎ (0 YY) ‏أبيض اللون؛ بمقدار‎ ‏لحا‎
‎١9١ -‏ - ‎MS (APCI+ve) 416 (M+H) ©‏ ‎"HNMR (CDsOD) 8 7.46-7.39 (3H, m); 4.12 (1H, bs); 3.78-3.71 (1H, m); 3.69-3.57‏ ‎(2H, m); 3.43-3.32 (4H, m); 3.13 (2H, bt); 3.06 (2H, 5); 2.62-2.51 (1H, m); 2.38-2.29‏ ‎(1H, m); 1.98 (3H, s); 1.73 (6H, q); 1.63 (6H, 59)‏ م مثال رقم ) ‎(V Y‏ : ‎5-[2-[(3R)-3 -Aminopyrrolidinyljethyl]-2-chloro-N-(tricyclo ]3.3.1.17 Jdec-1 -ylmethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎a‏ تحضيره وفقا للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم ) 1 1( جه وذلك من 1 4 , ( ‎Jia (a‏ (17)ب] من مركب : ‎2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%"}dec- 1 -ylmethyl)-benzamide ٠‏ (٠١٠,0)جممن ‎«(3R)-pyrrolidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester ester‏ ‎ax (a0 AY )‏ من مركب ‎(Y) « sodium triacetoxyborohydride‏ مل ‎1,2-dichloroethane‏ + وبعد إجراء الخلط والتقليب؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكون (من صفر ‎ethanol (7 © M7‏ في ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تمت إذابة المسحوق ‎Vo‏ | لأبيض اللون في ) ‎Y‏ ( مل ‎methanol‏ « ثم أضيف إليه ) ‎١‏ مل من محلول ) 3 ( عياري ‎(2N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎)١6(‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي ؛ ثم تم سحق الناتج الذي ثم الحصول عليه تحت ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق أبيض اللون ¢ ‎aay‏ ار ) ‎oe‏ ( جم. لحا
- vay -
MS (APCl+ve) 416 (M+H)* "HNMR (CD;0D) § 7.49-7.41 (3H, m); 4.86 (1H, bs); 4.05-3.80 (2H, m); 3.58 (4H, bs); 3.17 (2H, 1); 3.08 (2H, 5); 2.66 (1H, bs); 2.28 (1H, bs); 2.00 (3H, s); 1.74 (6H, q); 1.64 (6H, s). (VY) ‏م . مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[2-[2-(hydroxymethyl)- 1-piperazinyl]ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال رقم )11( ج وذلك من ])46 00+( جم؛ مثال‎ (17)ب] من مركب : ‎AR V) « 2-chloro-5-(2-oxoethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1*” Jdec-1-ylmethyl)-benzamide Ve‏ ( جم من ‎«3-(hydroxymethyl)-1-piperazinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ‎AY)‏ 10( جم من مركب ‎(Y) ¢ sodium triacetoxyborohydride‏ مل ‎1,2-dichloroethane‏ . وبعد إجراء الخلط والتقليب؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكون (من صفر 7 إلى ‎ethanol (feo‏ في ‎dichloroethane‏ « شم بواسطة ‎١‏ الكروماتوجرافية مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام خليط من ‎ethanol : ethyl acetate’‏ " بنسبة )130 5( بعدهاء تمت إذابة المسحوق الأبيض اللون في (؟) مل ‎methanol‏ ثم أضيف إليه )0( مل من محلول (4) عياري ‎(2N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎)١4(‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيبات تحت ضغط تفريغي؛ ثم تم سحق الناتج الذي تم الحصول عليه تحت ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق أبيض اللون؛ بمقدار )01( جم. غلتا
- Var -
MS (APCI+ve) 446 (M+H)* "HNMR (CDsOD) 6 8.43 (1H, t); 7.48-7.40 (3H, m); 4.14 (1H, bd); 3.93 (1H, bd); 3.81-3.76 (2H, m); 3.74-3.58 (5H, m); 3.57-3.45 (2H, m); 3.28-3.19 (1H, m); 3.17-3.11 (IH, m); 3.07 (2H, s); 1.99 (3H, bs); 1.73 (6H, q); 1.64 (6H, s). (Ve ) ‏م مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1 ,4-diazepin-1-yl)-N-(2-tricyclo[3 3.11 7 1dec-1 -ylethyl)- benzamide, hydrochloride salt ‏رز ص‎ “UNH,
H
N
0 ct : (00 4-[4-Chloro-3-[{(2-tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylethyl)amino] carbonyl]phenyl]hexahydro- Ve 1H-1,4-diazepine-1-carboxyl ic acid, 1,1-dimethylethyl ester : ‏جم؛ مثال )0[ من‎ (4,0 V0) ‏تم تقليب محلول مكون من‎ 4-3 -carboxy-4-chlorophenyl)hexahydro-1H-1 ,4-diazepine-1-carboxylic acid, 1,1- dimethylethyl ester
‎١986 -‏ - ‎VE)‏ ,+( جم من مركب ‎-carbonyldiimidazole‏ 1,140 ومذاب في (7)مل ‎dimethylformamide‏ ؛ حيث تم التقليب في ‎As‏ حرارة الغرفة لمدة )7,0( ساعة. بعدهاء تمت إضافة )° ‎vt‏ ( جم من ‎«Tricyclo[3.3.1.1*7 ]decane-1 -ethanamine, hydrochloride salt‏ ‎YY)‏ 2.0 مل من مركب ‎NN-diisopropylethylamine‏ ¢ ثم إستمر التقليب ‎(Vf) sad‏ ساعة. بعدهاء تم صب خليط التفاعل في الماء؛ ثم أستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . بعد ‎cell‏ تم إتحاد طبقاً ‎ethyl acetate‏ « ثم ثم غسلها ب ‎(Y ) hydrochloric acid‏ مولارء ومحلول ‎sodium hydroxide (7 Yo ) (le‏ « ثم بمحلول ملحي مشيع؛ ثم ‎al‏ ى التجفيسف فوق ‎magnesium sulfate‏ + ثم التركيز تحت ضغط منخفض. لقد أد ى إجراء التنقية باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎«silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام (77) ‎ethyl acetate‏ في ‎iso-hexane ٠‏ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة زيت بلون أصفرء بمقدار ‎٠ oY)‏ ( جم. ‎MS (APCI+ve) 460/462 (M-.sup.t Bu)”‏ (ب) : ‎2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-y1)-N-(2-tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt Vo‏ تمت إذابة ‎(400M)‏ جم؛ مثال (4 7)أ] من : ‎4-[4-Chloro-3-[[(2-tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-hexahydro-‏ ‎1H-1,4-diazepine-1-carboxy lic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ ملحا
- ه8١‏ - وذلك في )©( ‎methanol‏ « ثم أضيف ‎hydrochloric acid‏ ])¢,+( مل من محلول بتركيز (4) عياري ومذاب في ‎dioxane‏ وبعد أن ثم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ) ‎Ve‏ ( ساعة ثم تبخير الخليط إلى (" ) حجمه الأصلي تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت بالتدريج إضافة ‎diethyl ether‏ إلى المحلول؛ ثم تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ ثم تم إجراء الغسيل ه باستخدام ‎poo diethyl ether‏ تم التجفيف تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بلون أصفر شاحب؛ بمقدار ‎)٠.019(‏ جم. ‎MS (APCl+ve) 416/418 1-110(+‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) § 9.07 (2H, bs); 8.18 (1H, t); 7.22 (1H, d); 6.80 (1H, dd); 6.71‏ ‎(1H, d); 3.70 (2H, m); 3.50 (2H, 1); 3.25-3.17 (4H, m); 3.07 (2H, m); 2.08-2.06 (2H, m);‏ ‎(3H, bs); 1.68 (3H, d); 1.61 (3H, d); 1.51 (6H, s); 1.34-1.28 (2H, m). Ve‏ 1.93 مثال رقم ) 0 ‎(v‏ : ‎(+/-)-5-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(2-tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylethyl)-‏ ‎benzamide, hydrochloride salt‏ ‎NH,‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏0 0 2 ملحا
- an - : ‏جم من‎ ( eq ) ‏السابق باستخدام‎ (١ 3 ) ‏تحصضيره حسيما ثم وصفه في مثال رقم‎ a (+/ -)-2-chloro-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-ben zoic acid : ‏جم من‎ (0, 00V) cL I-carbonyldiimidazole ‏جم من مركب‎ (+0 £Y) ‏مل من مركب‎ (+, + £1) » tricyclo[3.3.1.1%7 Jdecane-1-ethanamine, hydrochloride salt ٠ ‏ثم تمت معالجة هذا‎ . dimethylformamide ‏مل من‎ (9) «N,N-diisopropylethylamine ‏مذاب في‎ (4N HCl) hydrochloric acid ‏المركب باستخدام )0+( مل من محلول )8( عياري‎ ‏؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بمقدار‎ methanol ‏مل‎ (©) » dioxane ‏جم.‎ )0.079(
MS (APCI+ve) 402/404 ‏+(ل1-110‎ ٠١ ' HNMR (DMSO-d6) ‏ة‎ 8.24 (3H, bs); 8.18 (1H, t); 7.24 (1H, d); 6.60 (1H, dd); 6.49 (1H, d); 3.93 (1H, m); 3.54-3.37 (2H, m); 3.31-3.17 (4H, m); 2.37-2.28 (1H, m); 2.07 (1H, m); 1.93 (3H, bs); 1.68 (3H, d); 1.61 (3H, d); 1.51 (6H, s); 1.34-1.28 (2H, m). : ( vi ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-(4-piperidinylcarbonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%’ Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, Ye hydrochloride salt ‏ملحا‎
الاو - ‎Cl‏ ‎AL 0‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏0 0 )( : ‎4-[4-Chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)amino]carbonyl]benzoyl]-1-‏ ‎piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ إلى ‎(vee)‏ مل من ‎dimethyl sulfoxide‏ مذاب في ‎(VV)‏ مل من ‎dichloroethane‏ لا مائي؛ وفي درجة حرارة ‎٠ (A YA=)‏ تمت إضافة ‎AT)‏ 0+( مل من ‎oxalyl chloride‏ ؛ ثم تم تقليب الخليط لمدة ) ‎o‏ ( دقائق في درجة حرارة ‎La aa . (2 YAS)‏ » ثمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول مكون من ‎EV]‏ +( جم؛ ‎Jha‏ (14)] من : ‎4-[[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)amino]carbonyl]‏ ‎phenyl]hydroxymethyl]-1-piperidinecarboxyli ¢ acid; 1,1 -dimethylethyl ester ٠١‏ ‎٠‏ مذاب في (7) مل ‎«iY dichloroethane‏ ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎(Vo)‏ دقيقة في درجة حرارة ‎٠ (2 VA=)‏ بعد ذلك؛ تمت إضافة (173,») مل ‎triethylamine‏ ؛ ثم تمت تدفئة المحلول برفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن وصلت إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد مضى )£0( دقيقة؛ وفى درجة حرارة ‎dd yl‏ ثم صب خليط التفاعل فوق الما ثم ثم فصل الطبقات . بيعدها ¢ تم ‎ve‏ تجفيف المستخلص العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائية؛ ثم تم ‎zd All‏ ثم التركيز تحت لكا
‎١٠8 -‏ - ضغط منخفض. بعد ذلك؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية بمكون (من صفر 7 إلى ‎ethanol (Lo‏ في ‎2x! dichloroethane‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي في صورة مادة رغوية بيضاء اللون بمقد ار ) 7 * ( جم. ‎MS (APClI+ve) 15 (M+H)*‏ ‎"HNMR (DMSO-d6) 5 8.46 (1H, 1); 8.06-8.01 (1H, m); 7.95-7.92 (1H, m); 7.70-7.65 o‏ ‎(1H, m); 3.97 (2H, bd); 3.72-3.61 (1H, m); 2.97 (2H, 1); 2.92 (2H, bs); 1.96 (3H, bs);‏ ‎(2H, d); 1.65 (6H, q); 1.55 (6H, s); 1.41 (9H, s); 1.48-1.33 (2H, m).‏ 1.77 (ب) : تمت معالجة ‎V)]‏ 0,0( جم؛ مثال (776)أ] من مركب : ‎4-[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)amino] carbonyl]benzoyl]-1- \‏ ‎piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethy] ester‏ والمذاب في 0( مل ‎methanol‏ وذلك باستخدام ) \ ( مل من محلول ) ¢ ( عياري ‎(4N HCI) hydrochloric acid‏ مذاب في ‎dioxane‏ . وبعد مضى ‎)١٠(‏ ساعة؛ تمت إزالة المذييات تحت ضغط متخفض؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت سطح ‎Al diethyl ether‏ ‎Vo‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض ¢ بمقدار ‎(v0 YO)‏ جم. ملكا
- ١٠١8! -
MS (APCI+ve) 415 1+11-110( "HNMR (DMSO-d6) 6 8.90 (1H, bs); 8.64 (1H, bs); 8.46 (1H, 1); 8.03 (1H, d); 7.95 (1H, s); 7.69 (1H, d); 3.81 (1H, t); 3.24-3.18 (2H, m); 3.09-2.99 (2H, m); 2.96 (2H, d); 2.01 (2H, dd); 1.95 (3H, s); 1.79 (2H, t); 1.64 (6H, ‏يزو‎ 1.45 (6H, s). : (Vv ‏مثال رقم ) أ‎ ° 2-Chloro-5-[1-hydroxy-1-(4-piperidinyl)ethyl}-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
Cl
A ١ | i j
H
N
0 OH : (1) 4-[1-[4-Chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1 -ylmethyl)amino]carbonyl] phenyl] ٠١ hydroxyethyl]-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ¢ diethyl ether ‏[محلول )¥( مولار في‎ methyl magnesiumbromide ‏إلى محلول من مركب‎ ‏وفي جو من 10100860 ¢ تمت‎ «SLY diethyl ether ‏مل‎ (v) ‏ومذاب في‎ [da (4, YY 0) ‏بمقدار‎ ‎: ‏من‎ (VT) ‏مثال‎ can ‏ببطء وبالتدريج إضافة [(77,؛)‎ ‏ل‎
الل -
4-[4-chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl] benzoyl]-1- piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
ومذاب في ‎(V)‏ مل ‎SY diethyl ether‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎(V1)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم صبه فوق ثلج مجروش. بعدهاء تمت إضافة محلول مائي )+ )1(
من ‎potassium carbonate‏ مع المحافظة على أن يظل الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ للمحلول > . ثم تم فصل الطبقات؛ ثم أستخلصت الطبقة المائية أربع مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎(TO)‏ مل في كل مرة )£ ‎YO X‏ مل). ثم تم إتحاد المستخلصات العضوية؛ ثم أجرى التجفييف
فوق ‎Y magnesium sulfate‏ مائية؛ ثم تم الترشيح؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض. بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في )¥( مل ‎methanol‏ ؛ (7) مل من محلول (؛) عياري
‎(4N HCl) hydrochloric acid ٠‏ مذاب في ‎dioxane‏ « ثم تم التقليب لمدة ( ‎(Vt‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . بعدهاء تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض؛ ثم أعيدت إذابة )00( جم من الناتج في (7) مل ‎dichloroethane‏ . بعد ذلك؛ تمت إضافة )11+ ,+( مل من ‎triethylamine‏ ¢
‏ثم أستتبع ذلك بإضافة ‎)٠.095(‏ جم من ‎di-tert-butyl-dicarbonate‏ ¢ ثم تم تقليب خليط التفاعل
‏لمدة ‎(V)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إضافة الماء؛ ثم تم تقسيم الطبقات. بعد
‏ذلك؛ تم تجفيف المستخلص العضوي فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية؛ ثم تم الترشيح؛ ثم أجرى التركيز تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام مكون من (صفر 7( إلى )° 7( ‎ethanol‏ في ‎dichloroethane‏ « ثم بواسطة ‎(RPHPLC)‏ مع إجراء تصفية تتابعية باستخدام مكون من (7975) إلى )10( من محلول مائي ‎(Ze)‏ من ‎acetonitrile 4 ammonium acetate‏ ليتم الحصول على المركب الذي
‏© يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة مادة رغوية بلون أبيض؛ بمقدار )0( جم.
‏لحا
- 7.1 =
MS (APCI+ve) 431 (M+H-BOC)* : ‏(ب)‎ ‎2-Chloro-5-[1-hydroxy-1-(4-piperidiny}ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1 ]dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt : ‏جم؛ مثال (77))] من‎ ( [a V)] ‏إلى محلول مكون من‎ 0 4-[1-[4chloro-3-[[(tricyclo[3.3.1.137 ldec-1-ylmethyl)amino] carbonyl]phenyl]}-1- hydroxyethyl]-1 -piperidinecarboxy lic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏مل من محلول (؛) عياري‎ )١( ‏تمت إضافة‎ + methanol ‏ومذاب في ()مل‎ ‏ساعة؛ تمت إزالة‎ (V£) ‏وبعد مضى‎ . dioxane ‏مذاب في‎ (4N HCl) hydrochloric acid ‏ليتم‎ diethyl ether ‏المذيبات تحت ضغط منخفض»؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي تحت سطح‎ ‏الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مسحوق بلون أبيض؛ بمقدار‎ ‏جم‎ (TH)
MS (APCI+ve) 431 4+11-10( "HNMR (DMSO-de) 5 8.78 (1H, bs); 8.28 (1H, t); 7.44-7.40 (3H, m); 5.21 (1H, s); 3.25 (1H, d); 3.16 (1H, d); 2.98-2.89 (2H, m); 2.79-2.67 (2H, m); 1.94 (3H, bs); 1.84-1.75 Vo (2H, m); 1.63 (6H, q); 1.53 (6H, s); 1.42 (3H, s); 1.53-1.31 (3H, m).
YUVA
- ‏الا‎ ‎: ( YA ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[2-(1 -piperazinyl)ethoxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt
NH oN Hl
N. I ) 0 Cl : ‏)ب السابق وذلك باستخد ام‎ VY ) ‏ثم تحضيره حسيما ثم وصفه كما هو موضح في مثال رقم‎ 0 ‏و‎ 2-chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 dec-1-methyl)-benzamide 4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperazinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
MS (APCl+ve) 432 (M+H)+ "HNMR (CD30D) 8 8.40 (1H, 1); 7.41 (1H, d); 7.14-7.06 (2H, m); 4.45 (2H, 0: 3.76- 3.58 (10H, m); 3.07-3.03 (2H, m); 1.98 (3H, 5); 1.77 (3H, d); 1.69 (3H, d); 1.62 (6H, s). : ( V4 ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[2-(4-piperidinyl)ethoxy)-N-(tricyclo (3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt Ve
- ‏الا‎ ‎Lr ‎0 “HCI
N. I ) 0 cl : ‏)ب السابق وذلك باستخدام‎ VY ) ‏ثم تحضيره حسيما ثم وصفه كما هو موضصح في مثال رقم‎ ]))١١( ‏و إمفال‎ 2chloro-5 -hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.1>")dec-1-methyl)-benzamide -4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
MS (APCI+ve) 431 (M+H)+ ° "HNMR (DMSO-d6) 6 8.75 (1H, brs); 8.49 (1H, brs); 8.27 (1H, 1); 7.37 (1H, d); 6.99 (1H, dd); 6.91 (1H, d); 4.03 2H, 1); 3.22 (2H, d); 2.92 (2H, d); 2.82 (2H, t); 1.94 (3H, 5); 1.82 (2H, d); 1.79-1.70 (1H, m); 1.69-1.64 (5H, m); 1.59 (3H, d); 1.53 (6H, s); 1.43-1.30 (2H, m). : (A ٠ ) ‏مثال رقم‎ ٠١ 2-Chloro-5-[2-(4-piperidinyloxy)ethoxy)-N-(tricyclo (3.3.1.1 Jdec-1 -ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt
YUVA ra “HCl 0”
NH
H
N
0 a : al ‏)ب السابق وذلك باستخد‎ VY ) ‏في مثال رقم‎ Toa ga ‏كما هو‎ Aa ‏تحضيره حسيما ثم‎ a ‘ 0 VY) ‏إمعفسلرل‎ 2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.1 *"dec-1-methyl)-benzamide -4-(2-hydroxyethoxy)-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
MS (APCl+ve) 447 (M+H)+ ° "HNMR (CD;0D) 8 8.39 (1H, brt); 7.38-7.33 (1H, m); 7.06-6.98 (2H, m); 4.22-4.16 (2H, m); 3.88-3.82 (2H, m); 3.80-3.71 (1H, m); 3.36-3.24 (2H, m); 3.16-3.04 (4H, m); 1.99 (3H, 5); 2.08-1.86 (4H, m); 1.78 (3H, d); 1.69 (3H, d); 1.62 (6H, S). : ( AN ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)- Vo benzamide, hydrochloride salt
ANN
0 N oh
N
0 Cl
YUVA
- Y.o —
ثم تحضيره ‎Lava‏ ثم ‎ay‏ كما هو موضح في مثال رقم ) ‎VY‏ اب السابق وذلك باستخدام :
‎2chloro-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1 1 *Mdec-1 -methyl)-benzamide‏ 1 ٠,؟)‏ جم؛ مثال ‎٠ 97 ) 6 [( VY )‏ ( جم من :
‎4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- 1-piperazine carboxylic acid, 1 ,1-dimethylethyl] ester
‎MS (APClI+ve) 476 (M+H)+ ° "HNMR (CD;0D) 8 7.7(1H, dd); 7.04-7.01 (2H, m); 4.25-4.18 (2H, m); 3.94 (2H, ‏رن‎
‎3.91-3.87 (2H, m); 3.80-3.43 (10H, m); 3.06 (2H, s); 1.99 (3H, s); 1.75 (3H, d); 1.67
‎(3H, d); 1.62 (6H, s).
‎: (A Y ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[(5,6-dihydro-1 (4H)-pyrimidinyl)methyl] -N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ]Jdec-1- Ve ylmethyl)-benzamide
‎N ‎0 Cl : ‏وذلك من‎ (A) ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم وصفها في مثال رقم‎ ‏ا‎
- 7.31 - ‏(مثال‎ 5-Bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%” Jdec-1-ylmethyl)-benzamide 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine « [~(A)
MS (APCl+ve) 400/402 (M+H) * "HNMR (CDClsub.3) 6 7.84 (1H, s); 7.60 (1H, d); 7.43 (1H, d); 7.29 (1H, dd); 6.51 (1H, 1); 4.39 (2H, 5); 3.40-3.10 (3H, m); 3.17 (2H, d); 3.14 (1H, 0: 2.01 (3H, 5); 1.91 (q, ° 2H); 1.74 (3H, d); 1.64 (3H, d); 1.59 (6H, bs). (AY ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl]methyl]-N-(tricyclo[3. 3.1.1>7 37
H
N
NT Non
N
H
N iC *HCl 0 0 : 0 Vs 2-Chloro-5-[(4-o0xo-1-piperidinyl)methyl}-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 1dec-1 -ylmethyl)- benzamide : ‏وذلك من‎ —(A) ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم وصفها في مثال رقم‎ ‏غلحا‎
‎Y.y —‏ — ‎J—24] 5-Bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 Jdec-1 -ylmethyl)-benzamide‏ (/)ب] ومركب ‎4-piperidinone‏ . ‎MS (APCI+ve) 456/458 (M+H) ©‏ (ب) : ‎2-Chloro-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl]methyl}-N-(tricyclo[3 .3.1.1%’ ] °‏ ‎dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt‏ إلى محلول مكون من ])00 ‎(v1‏ جم؛ مثال (47))أ] من مركب : ‎2-chloro-5-[(4-oxo-1-piperidinyl)methyl]-N-(tricyclo [3.3.1.1% ]Jdec-1-ylmethyl)-‏ ‎benzamide‏ ‎٠١‏ ومدذد اب في 9 ( مل ‎methanol‏ « وفي درجة حر ارة ‎(Ad yall‏ تمت إضافة )+( مل ‎ethanol‏ أمين « ‎A)‏ 6,07 ) جم من ‎sodium borohydride cyano‏ . ثم تم تضبيط الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ ليكون مساويا (7) بواسطة إضافة محلول )1( عياري من ‎hydrogen chloride‏ مذاب في 010*086 ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ‎A)‏ ¢ ( ساعة. بعدهاء تم تحميض خليط التفاعل بإضافة ‎hydrochloric acid‏ مركز إلى أن توقف تصاعد الغاز. ‎yo‏ بعد ذلك؛ تمت إزالة الغاز بواسطة الترشيح؛ ثم ثم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض . بعدهاء تم تقسيم الراسب المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ والماء. ثم تم جعل الطبقة المائية قاعدية بإضافة محلول ماني )° 7( من ‎sodium hydroxide‏ « ثم أجرى الاستخلاص باستخدام ‎dichloroethane‏ . ‎magnesium sulfate‏ . بعدهاء تمت تنقية المادة الخام على ‎silica gel‏ [(725) من محلول ‎(V)‏ ‏لحا
- ‏؟‎ A ~ ‏ليتم الحصول على مادة‎ [ dichloroethane (” 40) / methanol ‏مذابة في‎ ammonia ‏عياري‎ ‏ثم أجريت المعالجة باستخدام محلول‎ «" ether/methano!' ‏رغوية بلون أبيض تمت إذابتها في‎ ‏في 01006 _ليتم الحصول على المركب الذي يحمل‎ hydrogen chloride ‏(؟) عياري من‎ . ‏جم.‎ ( YT °) ‏العنوان السابق يمقد ار‎
MS (APCl+ve) 460/462 (M+H) ° "HNMR (CD;OD) 5 8.47 (1H, t); 7.67 (1H, d); 7.64 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 4.39 (2H, s); 3.81 (2H, 1); 3.62 (2H, bd); 3.52 (1H, t); 3.23-3.10 (4H, m); 3.09 (2H, d); 2.39 (2H, d); 2.07 (2H, q); 1.99 (s, 3H); 1.77 (3H, d); 1.70 (3H, d); 1.64 (6H, d). : ( At ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[[4-hydroxy4-[[(1 -methylethyl)amino]methyl]-1 -piperidinyl]methyl ]-N- Ve (tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide oH A
N
H
© ْ
N. 1 ً 0 cl
YUVA
- Y.q —
: )( 2-Chloro-5-(1-oxa-6-azaspiro[2. >Joet-6-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1- ylmethyl)-benzamide
إلى (7) مل من محلول لمركب : ‎dimethylsulfoxide o‏ ؛ تمت في درجة حرارة الغرفة إضافة ‎sodium hydride‏ إبمقدار ‎ve vv)‏ ( جم بنسبة ) ‎(Z Ta‏ في زيت] . ثم ‎a‏ تقليب الخليط لمدة 0 دقائق في هذه الدرجة من درجات الحرارة؛ ثم أضيف ‎VA)‏ )0( جم من مركب ‎trimethylsulfoxonium iodide‏ مذاب في )7 مل من مركب ‎٠ dimethyl sulfoxide‏ وبعد مضى ‎can (V+)‏ تمت إضافة ‎YAY]‏ ,+( مثال ‎[I(AY)‏ من مركب : ‎2-chloro-5-[(4-oxo-1-piperidinyl)methyl] “N-(tricyelo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- \‏ ‎benzamide‏ ‎٠‏ ومذاب في ‎(Y)‏ مل من مركب ‎dimethyl sulfoxide‏ « ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة )¥( ساعات قبل أن يتم إجراء الإخماد بإضافة ‎)٠١(‏ مل 'ثلج/ ‎ela‏ ‏بعدهاء تم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ « ثم تم غسل الطبقات ‎١‏ العضوية المتحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك؛ تمت ‎day‏ المادة الخام على ‎gel‏ 51168 مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎al ethyl acetate‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ وذلك في صورة مادة رغوية بلون ‎«sad‏ بمقدار )© ‎٠ ,Y‏ ( جم. ا
- ‏.إلا‎ -
MS (APCI+ve) 429/431 (M+H)” "HNMR (CDCl.sub.3) & 7.68 (1H, s); 7.40-7.30 (2H, m); 6.27 (1H, 0: 3.54 (2H, s); 3.18 (2H, d); 2.70-2.50 (6H, m); 2.00 (s, 3H); 1.90-1.75 (2H, m); 1.74 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.59 (6H, bs); 1.80-1.50 (m, 2H). : ‏(ب)‎ 0 2-Chloro-5-[[4-hydroxy-4-[[(1-methylethyl)amino]methyl}-1-piperidinyljmeth y1]-N- (tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide [i(Af) ‏مثال‎ can (+, 0)] ‏في أنبوبة محكمة القفل ومائعة للتسرب؛ تمت إذابة‎ 2-chloro-5-(1-oxa-6-azaspiro[2.5]oct-6-ylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide ١ ‏؛ ثم تم تسخين الخليط الناتج إلى‎ diisopropylamine ‏مل‎ )١( » ethanol ‏وذلك في (4) مل‎ ‏ساعة. بعدهاء تمت إزالة المواد القابلة للتطاير تحت ضغط‎ (V £) sad (2710) ‏درجة حرارة‎ ‏عياري‎ (V) ‏من محلول‎ (70)] silica gel ‏متخفض» ثم تمت تنقية الراسب المتبقي على‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي‎ [ dichloroethane 0 q °) / methanol ‏مذابة في‎ ammonia ‏صلبة؛ بمقدار ) أ ( جم.‎ sala ‏يحمل العنوان السابق في صورة‎ \o
MS (APCl+ve) 488/490 (M+H)* "HNMR (CD;0D) 6 7.45-7.35 (3H, m); 3.55 (2H, 9: 3.06 (2H, 9: 2.76 (1H, q); 2.70- 2.55 (2H, m); 2.54 (2H, 5); 2.50-2.35 (2H, m); 1.99 (s, 3H); 1.77 (3H, d); 1.70 (3H, d); 1.63 (10H, bs); 1.07 (m, 2H).
YUVA
‎7١1١ -‏ - مثال رقم ‎(he)‏ ض ‎2-Chloro-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinyl)methyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1-‏ ‎ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt‏ = ‎NH‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎a‏ 0 ° إلى ) ( مل ‎pyridine‏ وفي درجة الصفر المثوي (صفرم) » تمت ببطء وبالتدريج إضافة ‎(+,Y¢)‏ جم من ‎١ lithium aluminium hydride‏ ثم ترك الخليط الناتج ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن وصلت إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء التقليب لمدة ‎(TV)‏ ساعة. بعدهاء تمت إضافة )+ ‎TY‏ ,+( جم من 100106 ‎)١( » Lithium‏ مل ‎pyridine‏ ؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل ‎)١( sad‏ ساعة إضافية أخرى. بعد ذلك؛ تمت إلى محلول الخليط الناتج وفي درجة ‎Ve‏ حرارة الغرفة إضافة ]) ‎oY‏ ( جم؛ مثال ()اب] من : ‎١ 5-Bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]Jdec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ومذاب في )7 مل ‎pyridine‏ جاف. وبعد مضى ) ‎(Y‏ ساعة؛ تم في درجة الصفر المثوي (صفرم) إجراء الخمد بإضافة محلول بارد ‎Vo)‏ 0 من ‎acetic acid‏ + ثم تم التقليب لمدة ساعة واحدة؛ ثم أجرى التركيز تحت ضغط منخفض. بعد ‎cla‏ تمت ‎J‏ ابة الر اسب المتبقي في محلول ‎١‏ ( عياري م ‎«sodium hydroxide‏ ثم تم الاستخلاص باستخدام ‎dichloroethane‏ ¢ ثم إجراء تجفيف الطبقات لا
- ؟١7-‎ ‏[من‎ silica gel ‏تمت تنقية المادة الخام على‎ ell) ‏بعد‎ . 0080681070 sulfate ‏العضوية فوق‎ [dichloroethane / methanol" ‏مذابة في‎ ammonia ‏عياري‎ (V) ‏من محلول‎ )7٠١( ‏إلى‎ )77( ‏في‎ hydrogen chloride ‏ثم أجريت المعالجة باستخدام محلول (؛) عياري من‎ ‏وامصقطاع_ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ بمقدار‎ dioxane aT) ٠
MS (APCI+ve) 399/401 (M+H) © 'H NMR (CD;0D) & 8.42 (1H, t); 7.43 (1H, dd); 7.32 (1H, dd); 7.30 (d; 1H); 5.89 (1H, d); 5.80 (1H, d); 3.64 (2H, s); 3.40-3.30 (1H, m); 3.06 (4H, d); 1.99 (s, 3H); 1.78 (3H, d); 1.68 (3H, d); 1.63 (6H, 4d). : (A 1 ) ‏مثال رقم‎ va 2-Chloro-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide, acetate salt
H
N
0 0 عملا
‎Y\Y -‏ - )1( : ‎2-Chloro-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>" Jdec-1-ylmethyl)-benzamide,‏ ‎acetate salt‏ إلى ‎(VY)‏ مل ‎pyridine‏ وفي درجة الصفر المئوي (صفرأم)؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة ‎٠‏ )€7,+( جم من ‎lithium aluminium hydride‏ . ثم 5 4 الخليط الناتج ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج إلى أن وصلت إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء التقليب لمدة (؛ ") ساعة. ‎clade‏ تمت إضافة )+ ‎YY‏ ,+( جم من ‎Lithium jodide‏ » )©( مل ‎«pyridine‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎)١(‏ ساعة إضافية أخرى. ثم تم تبريد المحلول إلى درجة حرارة (-١٠م).‏ بعد ذلك تمت إلى محلول الخليط الناتج وفي درجة حرارة الغرفة إضافة ])0,+( ‎Jide cpa‏ ‎[(A) ٠‏ من مركب :
‎¢5-bromomethyl-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1. 137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide‏ ومذاب في )©( مل ‎pyridine‏ جاف. وبعد مضى ‎dela (V)‏ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة (-١٠”م)‏ باستخدام ماء بارد؛ ثم أضيف محلول ‎)١(‏ عياري ‎sodium hydroxide‏ . ثم تم تقليب المحلول لمدة ‎)١(‏ ساعة؛ ثم أجرى التركيز تحت ضغط منخفض. بعدهاء تمت إذابة الراسب ‎١‏ المتبقي في الماء؛ ثم تم الاستخلادص باستخدام ‎dichloroethane‏ ؛ ثم إجراء تجفيف الطبقات العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة الخام على ‎acetate) silica gel‏ ‎isohexane : ethyl‏ / بنسبة (؛: ‎))١‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي
‏السابق؛ بمقدار ‎(Veo)‏ جم. لحا
: ‏(ب)‎ ‎2-Chloro-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.17 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, acetate salt : ‏تمت إذابة ]4 )0( جم؛ مثال رقم (47))أ] من مركب‎ 2-Chloro-5-(3-pyridinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide 0 hydrogen chloride ‏ثم أجريت المعالجة باستخدام محلول )£( عياري من‎ « methanol ‏في‎ ‎ethanol ‏ثم أجريت الهدرجة في‎ hydrochloride ‏بعدهاء تم فصل ملح‎ . dioxane ‏المذاب في‎ ‏ليتم الحصول على‎ )2١( ‏بإتباع الإجراء الذي تم وصفه في مثال رقم‎ platinum oxide ‏فوق‎ ‏بعد أن يتم إجراء التنقية بواسطة‎ acetate ‏المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة ملح‎ ‏بمقدار‎ (acetonitrile / ‏مائي‎ ammonium acetate J sla (ZN )) (HPLC) ‏الطور العكسي‎ - ٠ ‏جم.‎ )0007(
MS (APClI+ve) 401/403 (M+H)* "HNMR (CD;OD) 6 7.42 (1H, d); 7.31-7.25 (2H, m); 3.38-3.28 (1H; m); 3.28-3.18 (1H; 2m); 3.07 (2H, 5); 2.86 (1H, dt); 2.72-2.61 (1H, m); 2.65 (1H, d); 2.13-2.05 (1H: m); 2.01 (3H, 5); 1.94 (3H, 5); 1.90-1.85 (1H; m); 1.85-1.60 (2H; m); 1.80 (3H, d); 1.71 Vo (3H, d); 1.64 (6H, d); 1.29 (1H, qd). ‏ا‎
— اج \ ‎Y‏ — مثال رقم ) 7 ‎(A‏ : ‎2-bromo-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinylJmethyl]-N-(tricyclo[3. 3.1.1%7‏ ‎]Jdec-1-ylmethyl-benzamide‏ ‎N‏ ‎Son‏ ‎N‏ ‎Br‏ 0 ‎٠‏ تم تحضيره وفقاً للإجراءات التي تم وصفها في المثالين رقمى ‎AT) (AT)‏ وذلك من : 2-bromo-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl Jmethyl]-N-(tricyclo[3. 3.1.1%’
Jdec-1-ylmethyl-benzamide
MS (APCI+ve) MW 505/506 (M+H) * "HNMR (CDClsub.3) 8 7.53 (1H, d); 7.52 (1H, d); 7.26 (1H, dd); 6.05 (1H; 0: 5 (2H; 0: 3.46 (2H, 5); 3.17 (2H, d); 2.82 (2H, 0: 2.60-2.45 (1H, m); 2.20-1.95 (7TH; m); \ 1.95-1.82 (2H, bd); 1.75 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.61 (6H, d); 1.50-1.35 (2H, qd). : (A A ) ‏مثال رقم‎ 2-Chloro-5-[(E)-3-piperidinylidenemethyl) -N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)- benzamide
YUVA
- 3١؟‏ = ‎H‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎al‏ 0 )( : ‎2-Chloro-5-[(E)-(5,6-dihydro-3 (4H)-pyridinylidene)methyl]-N-(tricyclo (3.3. 1.137 Jdec-‏ ‎1-ylmethyl)-benzamide‏ ‏م تمت إذابة [(7 410( جمء مثال (١9)أ]‏ من مركب : ‎TA) 2-Chloro-5-formyl-N-(tricyclo [3.3.1.1%7 1066-1 -ylmethyl)-benzamide‏ +( جم من مركب ب سي ©- تتراهيدرو ‎pyridine‏ تريمر ‎(CYA)‏ جم ‎Org.
Synth., (1977), Vol.‏ ‎[se, (11 8-122),‏ وذلك في )79( مل ‎methanol‏ ¢ ثم ثم التسخين إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد لمدة )£( ساعات. بعدهاء تم تبخير الخليط الناتج تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت التنقية بواسطة ‎(HPLC)‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام مكون من ‎sia)‏ 7( إلى )° 7) ‎ethanol‏ ‏في ‎dichloroethane‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة رغوية بلون أبيض بمقدار ) ‎ve E87‏ ( جم. ا
‎Y\VY -‏ = ‎MS (APCl+ve) 397 (M+H)*‏ ‎"HNMR (CD;0D) 5 7.98 (1H, 5): 7.51 (3H, 5); 6.83 (1H, 5); 3.66-3.62 (2H, m): 3.07‏ ‎(2H, 5); 2.78-2.73 (2H, m); 1.99 (3H, bs); 1.73 (6H, q); 1.77-1.69 (2H, m); 1.64 (6H, s).‏ (ب) : ‎2-Chloro-5-[(E)-3-piperidinylidenemethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1-ylmethyl)- °‏ ‎benzamide‏ ‏تمت إضافة )4 + ,+( جم من ‎Sodium borohydride‏ مذاب في )0,+( ‎methanol‏ وذلك إلى محلول مكون من ])£7 40( ‎can‏ مثال (44))أ] من مركب : ‎2-chloro-5-[(E)-(5,6-dihydro-3 (4H)-pyridinylidene)methyl]-N~(tricyclo[3.3. 1.137 Jdec-‏ ‎1-ylmethyl)-benzamide »‏ ؛ مذاب في (© ‎)٠‏ مل ‎methanol‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة )1( ساعات في جو من ‎nitrogen‏ وفي درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تمت إضافة ‎(v0)‏ مل ‎hydrochloric acid‏ مركز؛ ثم تم تبخير الخليط الناتج تحت ضغط منخفض . بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎)١(‏ مل من محلول مائي بتركيز ‎(Y)‏ مولار من ‎١( sodium hydroxide‏ مولار؛ ¥ مل)؛ وذلك لإعادة 1 تحويل وسط الراسب المتبقي إلى وسط قاعدي؛ ثم أستتبع ذلك بإضافة ‎)٠١(‏ مل ماء؛ ‎)٠١(‏ مل ‎dichloroethane‏ . بعدهاء تم فصل الطبقات؛ ثم أستخلصت الطبقة المائية بمرتين أخريتين باستخدام ‎dichloroethane‏ وبمقدار ) ‎)٠‏ مل في كل مرة ( " ‎٠١»‏ مل) . بعد ذلك؛ تم إتحاد المستخلصات العضوية؛ ثم تم التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ .لا مائية؛ ثم تم الترشيح؛ تم ‎YUVA‏
‎١8 -‏ ا - التركيز تحت ضغط منخفض ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مسحوق بلون أبيضء بمقدار (4 ‎)٠07‏ جم. ‎MS (APClI+ve) 399 (M+H) *‏ ‎(2H, m); 6.38 (1H, 5); 3.45 (2H, 5): 3.07‏ 7.29-7.26 يزه ‎"HNMR (CD;0D) § 7.43 (1H,‏ ‎(2H. 5); 2.96 (2H, 1); 2.55 (2H, 1); 2.00 (3H, bs); 1.75 (6H, q); 1.81-1.64 (2H, m); 1.64 o‏ ‎(6H, s).‏ التحليل الصيدلاني: ‎ail‏ عرفت مركبات معينة ‎benzoylbenzoyl adenosine triphosphate (bbATP) Jie‏ على أنها عوامل مساعدة للمستقبل ‎(P2X;)‏ المؤثر في تكوين المسام في غشاء البلازما. ‎[Drug Development Research (1996), 37 (3), p.(126)] ٠‏ وبالتالي؛ ‎als‏ عندما يتم تنشيط المستقبل باستخدام (55/17) في وجود ‎bromide‏ 1000© (مجس ‎«('DNA'fluorescent‏ 2 ‎Mina‏ مشاهدة حدوث زيادة في ‎fluorescence‏ البين خلوية ل ‎ethidium bromide‏ المرتبط بال ‎DNA -‏ يمكن أن يتم استخدام الزيادة في ‎fluorescence‏ كمقياس لدرجة نشاط المستقبل (,0275)؛ وبالتالي يتم تقدير تأثير المركب على المستقبل (0275) في صورة كمية.
‎١‏ وبهذا الإسلوب؛ تم اختبار كل مركب من المركبات التي وردت عناوينها في الأمثلة من مركب ‎)١ )‏ إلى رقم ‎(AA)‏ فيما يتعلق بنتشاط العامل المضاد للمستقبل ‎(P2X7)‏ .ولذلك؛ فقد تم تنفيذ الاختبار في أطباق عيارية الحجم ضئيلة متناهية الصغر )5050( مستوية القاع كل منها ‎ee‏ ‏ب +4- تجويف»؛ حيث تم ‎ede‏ كل تجويف من هذه التجاويف ب ‎(You)‏ ميكرولتر من محلول الاختبار المحتوى على ‎)٠٠١(‏ ميكروالقر من ملق من خلايا ‎(THP-1)‏
‎(Ve x 0) +‏ خلية /مل] ومحتوياً على )+1( مولار ‎ethidium bromide‏ « (*7) غلحت ا
ميكرولتر من محلول منظم بدرجة ‎Alle‏ من ‎potassium‏ المحتوى على ‎٠١(‏ ) مولار ‎¢(bDATP)‏ )79( ميكرولتر من محلول منظم بدرجة عالية من ‎potassium‏ المحتوى على ‎XY)‏ ‎٠‏ ") مولار من مركب الاختبار. ثم تمت تغطية الطبق برقائق بلاستيكية؛ ثم تم تحضينها في درجة حرارة (7”أم) لمدة ‎)١(‏ ساعة. بعد ذلك؛ تمت قراءة الطبق في جهاز قراءة الأطباق من © حيث درجة ‎fluorescence‏ من نوع ‎(Perkin- Elmer fluoresent)‏ باستثارة )+ ‎(oY‏ نانومترء وإنبعاث )040( نانومتر؛ إتساعات فتحات ضيقة: ‎(V0) Bx‏ نانومترء ‎)٠١( Em‏ نانومتر. ولأغراض المقارنة؛ تم في الاختبار؛ وبصورة منفصلة استخدام 0817 (عامل مساعد : للمستقبل 235)» ‎pyridoxal S-phosphate‏ (عامل مضاد للمستقبل ‎("P2X;"‏ وذلك في صورة عينات مستوى الشاهد. ومن خلال القراءات التي تم الحصول عليهاء تم حساب وتقدير الرقم ‎٠‏ الخاص ب ‎(ICs)‏ لكل مركب إختبار من المركبات سالفة الذكر؛ لقد كان هذا الرقم ‎Sd‏ ‏للوغاريتم السالب لتركيز مركب الاختبار اللازم لتخفيض نشاط العامل المساعد — ‎(bbATP)‏ ‏بمقدار (7250). لقد أظهرت ووضحت جميع المركبات سالفة الذكر للأمثلة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(AA)‏ أن لنشاط العامل المضاد رقم ‎(ICs)‏ > 4,56 . ملحا

Claims (1)

  1. - YY. —
    عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ .مركب له الصيغة العامة رقم (1) التالية:
    (CHy)g—A—Ar Y Rr: Rr! Rr!
    FY ‏عبارة عن ١؛ أو‎ m ‏حيث تكون فيها‎ v ‏أو ذرة‎ hydrogen ‏بصورة مستقلة عبارة عن ذرة‎ R ‏وتكون كل مجموعة‎ ¢ ‏أو‎ « bromine « chlorine ‏أو‎ «fluorine ‏(على سبيل المثال؛‎ halogen ° NHC(O) ‏أو من المفضل‎ C(O)NH ‏عبارة عن‎ A ‏وتكون‎ ¢( iodine : ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة التالية:‎ Ar ‏وتكون مجموعة‎ 7
    124
    و 3ج ‎A‏ ‎RZ‏ ‎A‏ أو الصيغة التالية:
    ‎77١ -‏ - ‎R3 X ٠‏ ‎R?‏ ‎yy |‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎Oxygen‏ « أو مجموعة ‎«CO‏ أو ‎(CHy)).‏ ‏جد « § ‎OCH ed «(CHO «CH=‏ أر ينتعا أ ‎OCH).‏ ‎O(CH)1s yy‏ أر ‎«(CH2)130(CH)1 sf «CRY(OH)‏ أ ‎«(CH)130(CH)230‏ أ ‎of «NR(CHpis 9 «(CHpeNR® J NR® |‏ سمالت رمه أ ‎yo‏ تقل ‎«OCH‏ أ مرمتاع)تتلاوطلكت)ة» أى 0موملت )تارمت ‎J‏ ‏0 ستتع)ائعل» 3 ‎(NR (CH,),30(CHy)13‏ تعلاف. أر ‎NR’CO‏ أر ,فى ‎yy‏ أ يتتكتمزم)ق؛ أر مرفاقيتته؛ أر ‎(NR’SO; sl «SO,NR®‏ ‎YA‏ وتكون « عبارة عن صفر؛ أو ١ء‏ أو ؟؛ 1 وتكون ‎R'‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎(C1-Ce) alkyl‏ ¢ 2 وتكون مجموعة واحدة من كل من ‎(R?‏ 13 عبارة عن ‎cyano sl » halogen‏ ‎7١‏ « أو ‎nitro‏ « أو ‎amino‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ © أو مجموعة يتم اختيارما من ‎(C1-Ce) alkyl (i) YY‏ يكون بها استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة ~ واحدة على الأقل من ‎(C3-Cg) cycloalkyl (ii) « (C3-Ce) cycloalkyl‏ ¢ ‎(C1-Co) alkyloxy (iii) Y¢‏ يكون بها استبدال بصورة اختيارية بمجموعة ‎Yo‏ واحدة على الأقل من ‎(C3-Cs) cycloalkyloxy (iv) « (Cs-Ce) cycloalkyl‏ ب" ‎٠‏ وتكون كل مجموعة من هذه المجموعات بها استبدال بذرة واحدة أو أكثر ‎Yy‏ من ذرات ‎fluorine‏ ؛ وتكون المجموعة الأخرى 2 83 عبارة عن ذرة ‎hydrogen YA‏ أو 3 5 ‎halogen‏ ¢ ملحا
    ‎77١7 -‏ - ‎Yq‏ وسواء كانت ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير ‎Ye‏ مشبعة بعدد من ذرات الكربون يتراوح من () إلى )1( ذرات كربون 9 ومحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen‏ ¢ وإختيارياً ذرة ‎oxygen‏ ‎vy‏ » فإن نظام الحلقة غير المتجانسة يكون به استبدال بصورة إختيارية ‎vv‏ بواسطة مجموعة استبدال واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ‎Ye‏ اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎fluorine‏ ¢ مجموعات ‎hydroxyl‏ ¢ ‎ « (C1-C4) hydroxyalkyl ١ (C1-Cg) alkyl «cyano Yo‏ لفكي ‎«—CONR®R’ «—(CH2),NR°R’ 8‏ ‎vy‏ وتكون ‎sober‏ عن ( ‎»)١‏ أو ‎)١(‏ أو ()؛ أو )£(« أو )2( 4 )1( يم وتكون ‎RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎١ (C1-Cg) alkyl‏ أو ‎(C3-Cs) cycloalkyl v4‏ ؛ ‎Es‏ وتكون ‎JS‏ من “8؛ ‎RT‏ بصورة مستقلة عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ + أو ‎١‏ مجموعة ‎cycloalkyl sf ¢ (Cp-Ce) hydroxyalkyl 5 « (C1-Ce) alkyl‏ ‎(C5-Cy) 5‏ ؛ أو أن تتحد ‎be 87 (RE‏ ومع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطة بهما ‎Gs a‏ حلقة غير متجانسة مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من £4 (©) إلى ‎(A)‏ كربون؛ شريطة أنه: ‎to‏ )1( عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎ke RY (C(OINH‏ 5 عن نظام لحلقة دهنية £1 غير متجانسة مشبعة لبس بها استبدال وبها عدد من ذرات الكربون ل يتراوح من ‎(Y)‏ إلى ‎(A)‏ ذرات كربون ويحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ ‏م واحدة؛ فإن ‎YX‏ تكون رابطة؛ £4 (ب) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎X (COINH‏ عبارة عن المجموعة م.(:011) 8 أو عبارة عن المجموعة 1 ‎«O(CHy)‏ فإن ‎RY‏ حينئذ لا تكون عبارة ‎5١‏ عن مجموعة ‎imidazolyl‏ ليس بها استبدال؛ أو مجموعة
    ‏حا
    م7 -
    ‎morpholinyl oY‏ ليس بها استبدالء أو مجموعة ‎piperidinyl‏ ليس بها ‎oY‏ استبدال؛ أو مجموعة ‎ul pyrrolidinyl‏ بها استبدال؛
    ‎of‏ (ج) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎NHC(0)‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن نظام ‎oc‏ لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة ليس بها استبدال وبها عدد من 3 ذرات الكربون يتراوح من (©) إلى (4) ذرات كربون ويحتوي على ‎oy‏ ذرة ‎nitrogen‏ واحدة؛ فإن كز لا تكون رابطة؛ ‎oA‏ )2( عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎(NHC(0)‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎<O(CH21.6‏ ‏9 أو ‎(NH(CHo)is‏ أو ‎SCH,‏ فإن 8 لا تكون عبارة عن مجموعة ف ‎piperidinyl‏ -1 ليس بها استبدال» أو مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ -1 ليس 1 بها استبدال؛
    ‏17 (ه) عندما تكون ‎A‏ عبارة عن ‎X (NHC(0)‏ عبارة عن 1 :)111 :(ي0)01؛ فإن ‎RY‏ لا تكون عبارة عن مجموعة ‎imidazolyl 1¢‏ ¢
    ‏0“ أو ملح من أملاحه أو ذوابة من ذواباته المقبولة جميعها صيدلانياً.
    ‎-Y ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون فيها ‎A‏ عبارة عن ‎Y‏ (1110)0.
    ‎١‏ *-_مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون فيها ‎Ar‏ عبارة عن 0 المجموعة التالية:
    ‏لا
    - ١74 - X 7 8 ١ rR?
    12 ‎١‏ ؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون فيها ‎X‏ عبارة عن ‎dal Y‏ أو ذرة ‎oxygen‏ ¢ أو مجموعة 00؛ 12.6 )؛ أو ‎«CH=‏ أو ‎«O(CHa)i6 v‏ أر ميوت ‎O(CH)50(CH)15 of‏ أر تمع أر ‎«(CHy)1 NR’ § NR’ t‏ أر ‎<CONR®‏ أر مؤي 5 ‎S(0)CH;‏ ‏)0 مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ عبارة عن نظام ‎Y‏ لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ذرات الكربون ¥ يتراوح من (©) إلى )3( ذرات كربون ومحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen‏ وإختياريا ذرة ‎oxygen‏ ؛ ويكون بنظام الحلقة غير المتجانسة ‎MEL °‏ بصورة إختيارية بواسطة مجموعة استبدال واحد أو أكثر يتم 1 اختياره بصورة مستقلة من ‎hydroxyalkyl « (C1-Cs) alkyl ¢ hydroxyl‏ ل ‎~(CH2)NRR” «-NR°R’ « (C;-Cy)‏
    - YYo - ‏عبارة عكعكسن‎ 1 Lg ‏حيث تكون‎ ¢ ( ١ ) ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ - 4 \ : ‏مجموعة يتم اختيارها من المجموعات التالية‎ Y / \ Ja NH v —N NH, —N , \_/ ٠ ¢ —_— { (CH,),NRR, CH, + ‏مسار‎ , —N , ; ‏هه‎ ‏تدمح‎ ‎—N 8 > 7 ‏تلملعتاريق)‎ 1 (CH,),NR°R” ‏ل‎ 'ً —N ; ‏ا ل‎ NH (CHR), NRR7 H ‏بم سر‎ 8 A ‏»م‎ , —N NH, —N NH, 1320 HOH,C H OH N +) ‏سر‎ Or ْ 3 : ١ N N : دم منج ل( N / H Onn HO N H 0 2 VY —N , N , N ) , / HN / HN ‏تلمك‎ 7 لكي Qo 5 » ‏-ر‎ 5 « 8
    . _ غملحكا
    H N —{ 1 , — > , A 67 N NR°R N —{ (» — 0 | ’ H ) ‏رس‎ —~_ N ; ; V1 NH NH > ‏حا‎ ‎NH ‎and Jo NH.
    YY ‏_مركب له الصيغة العامة رقم )1( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو‎ 7 ١ ‏يكون‎ )١( ‏ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً ووفقاً لعنصر الحماية رقم‎ Y ‏عبارة عن:‎ Y 2-Nitro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyelo[3.3.1.1° 7 Jdec-1-ylmethyl)- : benzamide, ° 2-Amino-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)- 1 benzamide, dihydrochloride salt, v 2-Chloro-3-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1. 137 ]dec-1-ylmethyl)- A benzamide, 1 2-Chloro-5-piperazin-1-yl-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)- ٠ benzamide, ١ 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-y1)-N-(tricyclo[3.3.1. 171 VY dec-1- ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 0 5-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1% 1066-1- Vi YUYA
    - YYVY - ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, vo (+/-)-5-(3-Amino-1 _pyrrolidiny})-2-chloro-N-(tricyelo [3.3.1.1 37 1dec 1 -1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, VY 2-Chloro-5-piperazin-1 -ylmethyl-N-(tricyclo[3.3 1.1%" 1dec-1- YA ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, V4 2-Chloro-5-[(hexahydro-1H-1 4-diazepin-1-yl)methyl] -N-(tricyclo Ye
    (3.3.1.1 37 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 7
    5.[(4-Amino-1 -piperidinyl)methyl]-2-chloro-N-(tricyelo(3.3.1.1 371 VY dec -1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, YY 5-[(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 ve [06-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ye. 2-Chloro-5-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- va ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 7 (R)-2-Chloro-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(trieyclo[3.3.1.1 37 1dec- YA -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, va (S)-2-Chloro-5-(2-pyrrolidinylmethoxy)-N-(tricyelo(3.3.1.1 37 1dec- ve 1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 79 2-Chloro-5-(3 _piperidinylmethoxy)-N-(tricyclo (3.3.1.1 37 1dec-1- vy ylmethyl) _benzamide, hydrochloride salt, vy cis-5-[(4-Aminocyclohexyl) oxy | _2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1%7] vi dec -1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, vo 2-Methyl-5-(1 -piperazinylmethyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 1dec-1- 1 ylmethyl )-benzamide, hydrochloride salt, vy ‏غلتا‎
    2-Chloro-5-(1 _piperazinylmethyl)-N-(2-tricyclo [3.3.1.1 37 ]dec-1- FA ylethyl) ~benzamide , hydrochloride salt, v4 (+/-)-2-Chloro-5-(3 -pyrrolidinyloxy)-N-(tricyclo [33.1.1 37 1dec-1- 2 ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 3 (+/-)-2-Chloro-5-(3 -piperidinyloxy)-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 1dec-1- 3 ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ‏لد‎ ‎trans-5 -[(4-Aminocyclohexyl)oxy] -2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 377 te dec-1-ylmethyl)-benzamide, te cis-(+/-)-5-[(3 -Aminocyclopentyl)oxy] -2-chloro-N-(tricyclo £1
    [3.3.1.1 37 1086-1 -ylmethyl)-benzamide, ty
    (S.5)-2-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1Thept-2-yD)-N-(tricyclo EA
    [3.3.1.1 37 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, tq 2-Chloro-5-(2-methyl-1 -piperazinyl)-N-(tricyclo (3.3.1.1 3 1dec-1- or ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 2 (+/-)-2-Chloro-5-(3 _pyrrolidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- oY ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ov (+/-)-5-(3-Amino-1 _piperidinyl)-2-chloro-N-(tricyelo[3.3.1.1 37 1dec- ot 1-ylmethyl)-benzamide, eo (+/-)-2-Chloro-5-(3 _piperidinylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- 81 ylmethyl)-benzamide, ov 2-Chloro-5-[hexahydropyrrolo[3 J4-clpyrrol-2(1H)-yl] -N-(tricyclo oA
    [3.3.1.1 37 1dec-1 -ylmethyl)-benzamide, °4 Ta ‏لحا‎
    - ‏-89؟؟‎ ‎N-[2-methyl-5-(4-piperidin -yloxy) hen] -tricyclo[3.3.1.1%7 ] ‏ف‎ ‎decane -1- acetamide, 17 hydrochloride salt, N-[2-chloro-5-(4-piperidin yloxy) phenyl]- 1 tricyclo[3.3.1.1 37 1decane-1-acetamide, hydrochloride salt, 14 2-Chloro-5-[(4-piperidinylamino)methyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec- ne 1-ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, 1 S-[ [[4-(Aminomethyl)cyclohexyl] amino methyl]-2-chloro-N- ny (tricyclo [3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide, Dihydrochloride TA salt, 13 5-[[(4-Aminocyclohexyl)amino]methyl]-2-chloro-N-(tricyclo [3.3 A
    1.137] dec-1-ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, 5-[(1- 7 Azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylamino)methyl] -2-chloro-N-(tricyclo [3.3. 7
    1.1771 dec-1-ylmethyl)-benzamide, VY N-[4-(3-Aminopyrrolidin-1 -yl)-2-methylphenyl}-2-(tricyclo [3.3. Vi
    1.1>7] dec-1-yl) acetamide, dihydrochloride salt, veo N-(2-Methyl-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.1" Jdec-1- 71 yDacetamide, dihydrochloride salt, vv cis-4-(3 -Amino-cyclopentyloxy)-2-chloro-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 1dec- VA 1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, vA 2-Chloro-4-(4-piperidinyloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl) As -benzamide, hydrochloride salt, A) (+/-)-2-Chloro-4-(pyrrolidin-3 -yloxy)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- AY ylmethyl)-benzamide, AY ‏لا‎
    وس ‎2-Chloro-4-(piperidin-3 ~yloxy)-N-(tricyclo[3.3. 1.1377 1dec-1- At‏ ‎ylmethyl) -benzamide, hydrochloride salt, Ae‏ ‎2-Chloro-4-(4-piperazin-1 -y1)-N-(tricyclo 3.3.1. 1371 dec- 1- A‏ ‎ylmethyl) _benzamide, hydrochloride salt, AY‏ ‎2-Chloro-4-(3-pyrrolidinylamino)-N-(tricyclo [3.3.1.1 377 dec -1- AA‏ ‎ylmethyl) -benzamide, hydrochloride salt, AQ‏ ‎2-Chloro-4-(hexahydro-1H-1 ,A-diazepin-1 -y])-N-(tricyclo[3.3. A‏ ‎-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 51‏ هع[ 1.137 ‎(+-)-5-[(3-Amino-1 _piperidinyl)methyl]-2-chloro-N-(tricyclo AY‏ ‎dec-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Av‏ [ 1377 .3.3.1( ‎3-Chloro-5-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-N-(tricyclo 14‏ ‎]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ie‏ 3.3.1.1%7( ‎3-Chloro-5-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)-N- an‏ ‎(tricyelo [3.3.1. 137 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, av‏ ‎hydrochloride salt, 2-Chloro-5-(3,7-diazabicyelo[3.3.1.1]non-3- A‏ ‎ylmethyl) -N-(tricyclo[3. 3.1.177 1dec-1 -ylmethyl)-benzamide, 4‏ ‎hydrochloride salt, Yoo‏ ‎trans-2-Chloro-5-[[8-(methylamino)-3-azabicyclo [3.2. 1]oct-3- ٠١١‏ ‎ylJmethy!]-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide, ٠‏ ‎hydrochloride salt, ٠١‏ ‎cis-2-Chloro-5-[(hexahydropyrrolo[3 4-c]pyrrol-2(1H)-yDmethyl}-N- Vet‏ ‎(tricyclo [3.3.1. 177 1066-1 -ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Veo‏ ‎2-Chloro-5-(4-piperidinylidenemethyl)-N-(tricyclo[3 3.1.1%7 1dec-1- ٠١‏ ملحا
    - YY) - yImethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Vo 2-Chloro-5 -(4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 1dec-1- Ve A ylmethyl) -benzamide, hydrochloride salt, ١ 2-Chloro-5 -(4-hydroxy-piperidin-4-yl)-N-(tricyclo [3.3.1.1 37 1dec-1- ٠٠ ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١١ 2-Chloro-5-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 31 ١ dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١١١ 2-Ethyl-5-piperazin-1 -ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- ١٠١6 ylmethyl) -benzamide, hydrochloride salt, Wye 3Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfanyl)-N-(tricyelo[3.3.1.1°" Jdec-1- ١١١ ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١١١ 2-Chloro-5 -(piperidin-4-ylsulfinyl)-N-(tricyclo 3.3.1.1 37 1dec-1- VIA ylmethyl)-benzamide, ١١ 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylsulfonyl)-N-(tricyclo[3 3.1.1377 1dec-1- ٠٠ ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١١ 2-Chloro-5-(piperidin-4-ylmethylsulfanyl)-N-(tricyclo[3 3.1.17 [ ١ dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, VY 3-Chloro-5-(piperidin-4-ylmethanesulfony)-N-(tricyclo[3.3.1.1] VV dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ‘Yo 2-Chloro-5-(piperazine-1 -carbonyl)-N-(tricyclo3.3.1.1 37 1dec-1- ١ ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١١ 2-Chloro-5-([1,4]diazepane-1 -carbonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1- VYA ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١ YUVA
    - YYY - 4-Chloro-N" -(piperidin-4-yl-)-N? «(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1- ٠٠ ylmethyl) - isophthalamide, hydrochloride salt, "١ 2-Chloro-5-(hydroxy-4-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 | YY dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, YY
    (+-.)-2-Chloro-5-(hydroxy-3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo ١
    [3.3.1.1 77 dec-1-ylmethyl)- benzamide, hydrochloride salt, "1 2-Bromo-5-piperazin-1-ylmethyl-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1- ١١ ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ١ 2-Chloro-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1*” 1066-1- ‏فل‎ ‎ylmethyl) -benzamide, hydrochloride salt, ve 2-Chloro-5-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylethyl]-N- Veo (tricyclo[3.3.1.1 *7dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, VE) 5-[2-(4-Amino-1-piperidinyl)ethyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1 3.7 VEY ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, VEY 2-Chloro-5-[2-(3-piperidinylamino)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec- Vet 1-ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, Vo 5-[2-(3-Amino-1-piperidinyl)ethyl]-2-chloro-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 [ V7 dec-1-ylmethyl)benzamide, hydrochloride salt, VEY 2-Chloro-5-[2-(3-pyrrolidinylamino)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ] YEA dec-1-ylmethyl)-benzamide, dihydrochloride salt, V4 5-[2-[(3R)-3-Aminopyrrolidinyl]ethyl]-2-chloro-N-(tricyclo Yo.
    [3.3.1.1 37 ]dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ve) 2-Chloro-5-[2-[2-(hydroxymethyl)- 1 -piperazinyljethyl]-N-(tricyclo ٠٠" ‏ا‎
    ~ XTY -
    [3.3.1.1. sup.3,7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Yor 2-Chloro-5-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-N-(2-tricyclo ot
    [3.3.1.1 37 ]dec-1-ylethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Yoo (+/)-5-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-2-chloro-N-(2-tricyclo[3.3.1.137 [ Yon dec-1-ylethyl)-benzamide, hydrochloride salt, ov 2-Chloro-5-(4-piperidinylcarbonyl)-N-(tricyclo[3.3.1.1%7 ]dec-1- Yo A ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Ved 2-Chloro-5-[1-hydroxy-1-(4-piperidinyl)ethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.137 | Vi dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 6١ 2-Chloro-5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 Jdec-1- VY ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, viv 2-Chloro-5-[2-(4-piperidinyl)ethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1- Vid ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Vie 2-Chloro-5-[2-(4-piperidinyloxy)ethoxy)-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec- V3 1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, Viv 2-Chloro-5-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo VIA
    [3.3.1.1 37 ] dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, 13d 2-Chloro-5-[(5,6-dihydro-1(4H)-pyrimidinyl)methyl]-N- Ve (tricyclo[3.3.1.1%7 Jdec-1-ylmethyl)-benzamide, 2-Chloro-5-[[4-[(2- Wi hydroxyethyl)amino]- 1-piperidinylJmethyl]-N-(tricyclo[3. 3.1.17” ] ‏نقد‎ ‎dec-1-ylmethyl)-benzamide hydrochloride salt, ‏تقد‎ ‎2-Chloro-5-[[4-hydroxy4-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-1- Vi piperidinyl ] methyl ]-N-(tricyclo[3.3.1.1>7 Jdec-1-ylmethyl)- 7 YUVA
    - Yri-
    benzamide, 171 2-Chloro-5-[(1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinyl)methyl]-N- ‏لاا‎ ‎(tricyclo[3.3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl)-benzamide, hydrochloride salt, TVA 2-Chloro-5-(3-piperidinylmethyl)-N-(tricyclo[3.3.1.137 ]dec-1- "71 ylmethyl)-benzamide, acetate salt, YA 2-bromo-5-[[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinylmethyl]-N- ٠١ (tricyclo[3. 3.1.1 37 1dec-1-ylmethyl-benzamide, VAY ‏أو‎ YAY 2-Chloro-5-[(E)-3-piperidinylidenemethyl]-N-(tricyclo[3.3.1.1% YAS ]dec-1-ylmethyl)-benzamide. ‏دا‎
    ‎A)‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم )1( التالية:
    ‎(CHA ‎10 o J
    ‏حيث تكون فيها © ؛ وكلاً من ‎AT A RY‏ حسبما تم تعريف كل منها في
    ‏¢ عنصر الحماية رقم (١)؛‏ وهي العملية التي تشتمل على الخطوات التالية:
    ‎(i) 0‏ أنه عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎RY «CHy‏ عبارة عن نظام
    ‏1 لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة وبها ما يتراوح من 7 (©) إلى )3( ذرات كربون ومحتوية على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen A‏ + واختيارياً ذرة ‎oxygen‏ واحدة؛ ويكون بنظام الحلقة غير
    ‏9 المتجانسة استبدال بصورة اختيارية بمجموعة استبدال واحد أو أكثر من
    ‎YYo -‏ - ‎٠١‏ مجموعات الاستبدال يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎fluorine‏ أو ‎sana ١‏ عات ‎alkyl « cyano « carbocyclic ¢ hydroxyl‏ -) ‎hydroxyalkyl VY‏ (يع0) ‎«~NR°R’ ١‏ تكعدس- تكيرمى- ل وتكون ‎RY‏ مرتبطة ‎Xo‏ من خلال ذرة ‎nitrogen‏ ؛ حينئذ يتفاعل المركب ‎٠‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ التالية: ‎(In‏ - ‎RY‏ 3 ‎(CHp)s;—A‏ ‎R? Ve‏ 1 ‎rl‏ ‎Ls‏ ‏6 حيث تكون فيها إحدى المجموعتين ‎RY (RY‏ عبارة عن 53 ‎hydrogen‏ ‎١‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين السابقتين ‎RY RY‏ عبارة عن ‎Cun CHL Ae sana yA‏ تكون ‎Leb‏ !.آعبارة عن مجموعة تاركة؛ وتكون 4 كل من ‎RY CA im‏ 82 8 حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة .‘ رقم (1) السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة التالية: ‎١‏ 0 تف ‎YY‏ وذلك في وجود قاعدة؛ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن نظام لحلقة دهنية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من )7( 0 إلى (9) ذرات كربون وتحتوي على ذرة واحدة أو ذرتين من ‎nitrogen‏ ؛ ‎Yo‏ واختيارياً ذرة ‎oxygen‏ واحدة؛ ويكون نظام الحلقة غير المتجانسة به استبدال بصورة اختيارية بواسطة مجموعة استبدال واحد أو أكثر يتم لحا
    ‎YV‏ اختياره بصورة مستقلة مسن ذرات ‎fluorine‏ ومجموعات ‎(C1-Cs) alkyl «cyano « carbocyclic s «hydroxyl YA‏ ‘
    ‎(C)-Cs) hydroxyalkyl 1‏ كعات ‎—CONRCR” —(CHp)NRR?‏ حيث
    ‏17 تكون فيها ‎RT GRE‏ حسبما تم تعريف كل منها من قبل في الصيغة العامة
    ‏)¥ رقم )1( السابقة؛ أو
    ‎(ii) TY‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ذرة ‎oxygen‏ ؛ أومجموعة ‎(O(CHy)ys‏ أو ‎«O(CHR)260 ry‏ أر ‎<O(CHz)250(CH)1s‏ أ ‎OCH). 5 «O(CHz)NR®‏ ‎ve‏ مرليتت) على حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ ‎vo‏ التالية:
    ‎(Iv)‏ 1ج ‎RY‏ 3ع ‎v1‏ ‎(CHpmz—A‏ ‎Rr?‏ ‏81 ‎Rr!‏ ‎Rr!‏ ‎Cam TY‏ تكون فيها مجموعة واحدة من كل من ‎RP (RZ‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « ‎TA‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين “!© ‎RP?‏ عبارة عن مجموعة ‎hydroxyl 4‏ ؛ وتكون كل من سس ‎GR? R' (A‏ 83 حسبما تم تعريف كل منها في 6 الصيغة العامة رقم ‎(T)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة التالية: ف 7 ‎R*—Y—OH‏ ‏3 حيث تكون فيها 7 عبارة عن رابطة أو مجموعة: ملحا
    - YYV - ‎ey‏ مرفتك)؛ أر مستتعاة 3 ‎(NR¥(CHy)os 3 «(CH)150(CHa)s‏ أو ‎(CHL) aNR (CH) 5‏ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة $0 رقم (1) السابقة؛ وذلك في وجود ‎1,1-(azodicarbonyl) dipiperidine‏ « ‎tributylphosphine £1‏ ؛ أو ‎(ii) 7‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ أو ذرة ‎oxygen‏ ؛ أو ‎ic sane‏ ‎£A‏ مالمتتع)ه أ ‎«O(CH2)20‏ 5 مرلتت )يفاره أ عي ‎J‏ ‎(NR (CH) £4‏ أر ‎(NR (CHy)oss‏ أر ‎NR(CHo)30(CH)1s‏ وتكون ‎A‏ ‏8 عبارة عن ‎(NHC(0)‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI) 0)‏ التالية:
    ‎i. (VD) ) : JR? oY 1200 Rr? ‏عبارة عن المجموعة‎ RRM ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من‎ ov ‏عبارة عن‎ RY RM ‏وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين‎ XR ot ‏أو‎ «oxygen ‏عبارة عن رابطة؛ أو ذرة‎ X' ‏؛ وتكون‎ hydrogen ‏ذرة‎ 00 NR’ J «O(CHy),50(CHa)1s ‏أر‎ <O(CH)z60 ‏أر‎ <O(CHy)1g ‏مجموعة‎ 8 ‏وتكون‎ NRY(CH,)230(CHy)5 ‏أر‎ (NRP(CH2)26O sl ‏أو مدامتتع) تقل‎ ov hydroxyl ‏تاركة‎ de sana ‏مآ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال».‎ oA ‏حسبما تم تعرف كل‎ RY GRY GRP RR? ‏وتكون كل من‎ ¢ chloride ‏أو‎ 59 ‏منها في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة‎ 1. ‏التالية:‎ (VID) ‏العامة رقم‎ +١ ‏ض ملحا‎
    - YYA- (VID) (CHp)mNH2 +7 rR! R! rR} ‏حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة‎ RE am ‏حيث تكون فيها كل من‎ 17 ‏العامة رقم )1( السابقة؛ وذلك في وجود عامل إقتران بصورة اختيارية؛ أو‎ + ‏أو مجموعة‎ + oxygen ‏عبارة عن رابطة أو ذرة‎ X ‏تكون‎ Lexie (iv) “0 J ‏نعي‎ 4 «O(CHp)2sO(CHps § ‏تع‎ J <O(CHLs “1 A ‏وتكون‎ NR’ (CHp)30(CHa 13 ‏أر‎ (NR*(CHp)r60 ‏ب مامت )تاه أر‎ ‏حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ «C(O)NH ‏عبارة عن‎ TA ‏التالية:‎ (VII) 4 (VII) rR ‏ب‎ ٠ 13 RIS HN Rr? ‏حيث تكون فيها كل من ل تع حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة‎ ل١‎ ‏حسبما تم تعريف كل منها‎ RRM ‏العامة رقم (1) السابقة؛ وتكون كل من‎ VY ‏السابقة في الفقرة رقم‎ (VI) ‏العامة رقم‎ pa ‏في‎ vy ‏التالية:‎ (IX) ‏السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ (id) Ve (IX) (CH), COCL Yo Rr! R! Rr! YY A
    - YT -
    ‎a‏ حيث تكون فيها كل من ‎RY em‏ حسبما تم تعرف كل منها في الصيغة العامة ‎VY‏ رقم (1) السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة؛ أو ‎Ladie(v) YA‏ تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة أو مجموعة أو ‎NR (CHa) J NR’‏ ‎V4‏ أو ‎(NR (CH2)260‏ أو ‎NRY(CH)290(CHa)is‏ حينئذ يتفاعل المركب ‎A‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ التالية:
    ‎os ®
    ‎RY‏ 3ع ‎xy AY‏ ‎ba‏ ‎A‏ ‏أ ‎AY‏ حيث تكون فيها إحدى المجموعتين ‎RYT RY‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎oI AY‏ مثل ذرة ‎halogen‏ « وتكون المجموعة ‎AY)‏ 5 من المجموعتين ‎(RY‏ ‎jue RY At‏ 5 عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون ‎JS‏ من ‎(A am‏ لق قن ‎RP‏ ‏مم حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع ‎A‏ المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XT)‏ التالية: ‎R*—7Z (XD) AY‏ ‎AA‏ حيث تكون فيها ‎Z‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ أو مجموعة ‎(NHR®‏ أو وم ‎NHR’‏ رومت ) أرى ‎«O(CHp)p6NHR®‏ أر مجموعة ‎(CH,)130(CHy)y.‏ ‎NHR? 9‏ وتكون كل من ‎GRY‏ 18 حسبما تم تعريف كل منهما من قبل في ‎a)‏ الصيغة العامة رقم () السابقة؛ ويكون ذلك اختيارياً في وجود محفز ‎palladium 47‏ ¢ ومجموعة ترابطية من الفوسفين؛ وقاعدة؛ أو لجا
    ار ‎(vi) qy‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 011.0؛ حينئذ ‎Jeli‏ المركب 4 الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في م9 الفقرة رقم () السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ ‏5 السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم (زز) السابقة؛ حيث ‎av‏ تكون فيها 7 عبارة عن رابطة؛ وذلك في وجود قاعدة؛ أو في وجود ملح ‎A‏ لفلز؛ أو بن ‎Lexie (vii)‏ تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎«CHNR®‏ حينئذ يتفاعل المركب ‎Vo‏ الذي له الصيغة العامة رقم )11( السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في ‎٠١١‏ الفقرة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XI)‏ ‎YoY‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎Ail I (V)‏ حيث ‎yoy‏ تكون فيها 7 عبارة عن مجموعة ‎NHR’‏ أو ‎(viii) Yat‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 13 ‎«CHO(CH,)‏ أو ‎«CH,O(CHy)as 0‏ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎٠١‏ 0 السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك ‎٠١‏ مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك ‎٠١‏ في الفقرة رقم )1( ‎ASL‏ حيث تكون ‎Led‏ 7 عبارة عن مجموعة ‎(CHa).‏ ‎٠١‏ وأو د04(ء0)011؛ وذلك في وجود قاعدة؛ أو في وجود ملح لفلز ؛ أو ‎(ix) ١١٠‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 70112 11:118؛ أو ‎١١١‏ 0 .(ءة11:108)01©؛ حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‎١٠‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع ‎١١‏ المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك من ‎١6‏ قبل في الفقرة رقم (7) السابقة؛. حيث تكون فيها 2 عبارة عن مجموعة ‎J «CH,NHR’ ١١‏ التتتلابيزيتن)0؛ أر
    لا
    -١4؟‏ - ‎(x) ١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH, ic jana‏ : وتكون ىج عبارة عن نظام افلا لحلقة دهنية مشبعة غير متجانسة ليس بها استبدال وبها عدد يتراوح من لا (؟) إلى (3) ذرات كربون ومحتوية على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة؛ حينثذ ‎١١‏ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ‎VY‏ ذلك من قبل في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة ‎AR‏ العامة رقم ‎(XII)‏ التالية: ‎(XII) ١"‏ ‎(CHa), 0‏ ‎zene \‏ 2 ‎(CHy); 7‏ ‎١"‏ حيث تكون فيها كل من 5 ؛ بصورة مستقلة عبارة عن ١؛‏ أو ‎SY‏ ‎(xi) ١١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎«C=0 carbonyl‏ أو ‎«CONR®‏ أو ‎(NR’CO ١٠‏ أو ‎SO,‏ أو 018780 أو ‎«SONRY‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن كد (0110)0؛ حينئذ بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(x) ١‏ التالية: ‎(XIII)‏ ف ‎RA RY? YYA‏
    1.100 2 كد حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين ‎RY RY‏ عبارة
    ف عن المجموعة 84-©7-؛ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين .ل ‎RY ٠7١‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ ؛ وتكون "32 عبارة عن مجموعة ‎carbonyl‏ ‏نفد ‎(NR’CO J (CONR® 4 «(C=0)‏ أر ‎«SO;‏ أر ‎(NR’SO;‏ أر ‎SO,NR®‏ ‎١‏ وتكون 1 عبارة عن مجموعة تاركة وتكون كل من ‎RRR?‏ ئع ‎١7‏ حسيما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( ‎Adu‏ وذلك مع ‎٠١٠‏ المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ حسبما تم تعريف ذلك من قبل في ‎YY‏ الفقرة رقم ‎(iil)‏ السابقة؛ ويكون ذلك في وجود عامل إقتران بصورة ‎١‏ اختيارية؛ أو
    «CONR® ‏أر‎ ¢(C=0) carbonyl dc sans ‏عبارة عن‎ X ‏عندما تكون‎ (xii) VFA ‏عبارة عن‎ A ‏وتكون‎ SONR® ‏أو‎ (NR'SO, ‏أو 218200 أو ;80 أو‎ 4 ‏التالية:‎ (XIV) ‏حينئذ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ «C(O)NH VE os (XIV) R? RY? ٠6١ 0 : RZ ‏حيث تكون فيها كل من 87 187 حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة‎ VEY ‏حسبما تم تعريف كل‎ RY RY ‏السابقة؛ وتكون كل من‎ (I) ‏العامة رقم‎ VEY (xi) ‏السابقة وذلك في الفقرة رقم‎ (XII) ‏منهما في الصيغة العامة رقم‎ Vig ‏حسبما تم‎ (IX) ‏السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ 6 ‏تعريف ذلك في الفقرة رقم (») السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة؛ أو‎ "6 ‏يتفاعل المركب الذي له‎ sulphur ‏عبارة عن ذرة‎ X ‏عندما تكون‎ (xiii) VEY ‏السابقة؛‎ (v) ‏حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم‎ (X) ‏الصيغة العامة رقم‎ YEA ‏ملحا‎
    )ل - ‎١43‏ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎«organolithium reagent‏ مع مركب له
    ‎Vo.‏ الصيغة العامة رقم ‎(XV)‏ التالية: ‎R*—CHO (XVI) Vo‏ ‎٠‏ حيث تكون فيها ‎Tol‏ عبارة عن مجموعة ‎tolyl‏ ؛ وتكون ‎RY‏ حسبما تم ل تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ أو ‎(xiv) vot‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎CHOH‏ أو ‎«CH,‏ يتفاعل المركب ‎Yoo‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(v)‏ ‎Yor‏ السابقة؛ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎organolithium reagent‏ » ثم مع ‎yov‏ مركب له الصيغة العامة رقم ‎(XVI)‏ التالية: ‎R*=0 (XVID) Yo A‏ ‎٠١4‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‎hE‏ السابقة؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل إختزال؛ أو ‎(xv) ٠١١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة ‎VY‏ العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم (») السابقة؛ ‎١‏ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎organolithium reagent‏ ¢ ثم مع مركب له 4" الصيغة العامة رقم ‎(XVII)‏ التالية: ‎R*=0 (XVID) +‏ ادا حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ ثم ‎yy‏ يُستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل إختزال؛ ‎(xvi) VTA‏ عندما تكون 72 عبارة عن مجموعة ‎SO‏ تتم أكسدة المركب المناظر 114 للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها ‎X‏ عبارة ٠لا‏ عن ذرة ‎sulphur‏ ¢ أو ‎(xvid) ١١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎(SCH,‏ يتفاعل المركب الذي له
    ‎YVY‏ الصيغة العامة رقم ‎(X)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم (») ل السابقة؛ وذلك مع كاشف ليثيوم عضوي ‎organolithium reagent‏ ؛ ثم مع 6 مركب له الصيغة العامة رقم ‎(XVII)‏ التالية: ‎(XVIII) \Wo‏ رين لوسرو ل( ~— ‎H,C‏ ‏مد حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة رقم )1( لاا السابقة؛ أو ‎(xvii) VVA‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎SOCH;‏ أو ‎(SO,CH,‏ تتم ‎V4‏ أكسدة المركب المناظر للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ‎VAY‏ والتي تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎J SCH,‏ ‎(xix) YA‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎(CH=)‏ يتفاعل المركب الذي له ‎VAY‏ الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(i)‏ السابقة ‎VAY‏ وذلك مع مركب ‎trimethyl phophite‏ ؛ ثم مع المركب الذي له الصيغة كا العامة رقم ‎(XVID)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(xv)‏ ‏ما السابقة وذلك في وجود قاعدة؛ أو ‎(xx) YA‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ..,(11©)؛ يتفاعل المركب الذي ‎VAY‏ له الصيغة العامة رقم ‎(XIX)‏ التالية: ‎(XIX)‏ ‏120 ‎RY, RH‏ ‎(CHa —A‏ ‎AA‏ , ‎R‏ ‎Rr!‏ ‎Rr!‏ ‎Rr?‏ ‎YUYA‏
    - Yio - ‎YAS‏ حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من المجموعتين 87 82 عبارة ‎"٠‏ عن المجموعة ‎«CHO‏ أو المجموعة ‎(CH) sCHO‏ وتكون المجموعة ‎٠١‏ الأخرى من المجموعتين ‎RP RY‏ عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون كل ‎١7‏ من ‎RGR? R'm‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‎١‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XX)‏ السابقة؛ حيث 4 تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم (1)؛ وذلك في وجود ‎vdeo‏ عامل مختزل؛ أو ‎«(CH NR® ‏عبارة عن مجموعة‎ X ‏عندما تكون‎ (xxi) Ya ‏يتفاعل المركب‎ (CH) NR (CH)250 ‏أو‎ «(CHY)NRY(CHy)ps ‏أ‎ ٠7 ‏السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة‎ (XIX) ‏الذي له الصيغة العامة رقم‎ ١ (XXT) ‏السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ (XX) ‏رقم‎ 4 ‏حيث تكون فيها '7 عبارة عن المجموعة 001187 أو‎ (REZ ‏التالية‎ 7. ‏المجموعة 0112(,:1011857)؛ أو المجموعة 0)0112(2111187؛ وتكون كل‎ 1 ‏حسبما تم تعريف كل منهما في الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛‎ 8 GRY ‏ب من‎ ‏ل وذلك في وجود عامل مختزل؛ أو‎ ‏ل ‎(xxii)‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة 12(::0)012(4©)؛ أو
    ‎Y.o‏ 112(::0)02(0.0©)؛ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIX) ١‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(xx)‏ السابقة؛ والتي لا تكون فيها ‎de gana‏ واحدة من المجموعتين 87؛ 182 عبارة عن المجموعة ض أ ‎«CHO‏ أو عبارة عن المجموعة 011:(,20110)»؛ وتكون المجموعة الأخرى
    9.4 من المجموعتين ‎(RY‏ !82 عبارة عن ذرة ‎hydrogen‏ « حينئذ يتفاعل هذا .7 المركب مع عامل مختزل؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء التفاعل مع مركب ‏لحا
    ‎Ye -‏ - ‎١١‏ له الصيغة العامة رقم ‎(XXTD)‏ التالية ‎(RYE‏ حيث تكون فيها ‎E‏ عبارة عن ‎YAY‏ المجموعة 17د,(0©12) أو المجموعة ‎«O(CHposl’‏ حيث تكون فيها ‎LD’‏ ‎YY‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ وتكون ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في ‎7١‏ الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ويكون ذلك في وجود قاعدة؛ أو ‎(xxiii) Yio‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎(CH)‏ يتفاعل المركب 11 الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم يحض )1( السابقة؛ وذلك مع ‎trimethyl phophite‏ ؛ ثم مع مركب له الصيغة العامة أ رقم ‎(XVI)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(xiv)‏ السابقة؛ أو مع ‎AAR‏ المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVID)‏ حسبما تم تعريف ذلك في
    ‎YY.‏ الفقرة رقم ‎(xv)‏ السابقة؛ أو مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVIA) YY)‏ التالية ‎«RY(CHy)14CHO‏ والتي تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها ‎YYY‏ في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ وفي وجود قاعدة؛ ثم ييستتبع ذلك ‎YYY‏ بواسطة إجراء تفاعل إختزال؛ أو ‎(xxiv) YY¢‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة 011:(:20)؛ يتفاعل المركب ‎YYo‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎1A (XXII)‏ ‎(XXII)‏ 2 ‎RB‏ 3 ‎YY‏ ‎ny‏ ‎ie‏ ‎J‏ ‎Li‏ ‏لا
    الال - 7 حيث تكون فيها ‎de same‏ واحدة من كل من ‎RP (RP?‏ عبارة عن مجموعة ‎(CH)? YYA‏ وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين 87 © عبارة 1 عن ذرة ‎hydrogen‏ « وتكون 1 عبارة عن مجموعة تاركة؛ وتكون كل من ‎im YY.‏ يه لع 82 ‎RP‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( ١ل‏ السايقة؛ ض وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(V)‏ السابقة حسبما 17 تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(if)‏ السابقة؛ والتي تكون فيها 7 عبارة عن ‎yyy‏ رابطة؛ أو ‎(xxv) 77‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎«CR(OH)‏ حيث تكون فيها ‎R'‏ ‎Yro‏ عبارة عن ‎alkyl de gana‏ (م©-,6) ؛ تتم أكسدة المركب المناظر للمركب 7 الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ السابقة؛ حيث تكون فيها ‎X‏ عبارة عن برل المجموعة ‎(CH(OH)‏ ثم يستتبع ذلك إجراء التفاعل مع كاشسف ‎(C1-Cq) alkullithium ١‏ ؛ أو ‎(xxvi) 171‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎«CH,S‏ يتفاعل المركب الذي
    ‎Yi.‏ له الصيغة العامة رقم (1) السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم )1( ‎١‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXIV)‏ التالية ‎(RASH 7‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ حسبما تم تعريفها من قبل في الصيغة العامة قل رقم (1)؛ وذلك في وجود قاعدة؛ أو ‎(xxvii) "11‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة 011:50 أو مجموعة ‎(CH,SO, Yio‏ تتم أكسدة المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1) السابقة؛ والتي ا تكون فيها ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎CCHS‏ أو ‎(xxviii) ١‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة ‎«CH,‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Y iA‏ مجموعة 7- ‎piperidinyl‏ أو مجموعة 7- ‎epiperazinyl‏ يتفاعل المركب ا الذي له الصيغة العامة رقم ‎(TT)‏ السابقة حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة رقم
    - YEAS
    ‎Yo.‏ )1( السابقة؛ وذلك مع كاشف يتم تكوينه بواسطة إتحاد ال ‎pyridine’‏ " أو ‎Yo‏ ال )3 ‎"Ga‏ مع كاشف ‎aluminium hydride‏ ؛ ثم يُستتبع ذلك بواسطة ‎YoY‏ إجراء ‎Jeli‏ إختزال؛ أو ‎(xxix) Yov‏ عندما تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة = ‎«CH‏ وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎Yot‏ مجموعة ‎piperiding] =F‏ ¢ يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXV) Yoo‏ التالية: ‎Io (XXV) R3 R® (CHp)s—A You 2 bi ‏عبارة عن مجموعة‎ RP RY ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من‎ Yov R® (R¥* ‏من المجموعتين‎ 5 AY) ‏وتكون المجموعة‎ «(-CHO) aldehyde YoA RR! (A em ‏؛ وتكون كل مسن‎ hydrogen 33 ‏عبارة عن‎ 7:4 ‏وذلك‎ Antal (1) ‏حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم‎ 83 (R? Yl. ‏تفاعل‎ el jal ‏ثم يُستتبع ذلك‎ » 2,3,4,5- tetrahydropyridine ‏مع مركب‎ 771 ‏إختزال؛ أو‎ vy ‏أو مجموعة‎ (NR ‏عبارة عن رابطة؛ أو مجموعة‎ X ‏عندما تكون‎ (xxx) ry ‏مرتبطة بذرة‎ piperidyl ‏عبارة عن مجموعة‎ RY ‏وتكون‎ 0) i ‏مرتبطة بذرة كربون؛ حينئذ يتم إختزال‎ piperazinyl dc sana ‏كربون» أو‎ Yio ‏التالية:‎ (XXVI) ‏المركب الذي له الصيغة العامة رقم‎ 1 ‏الحا‎
    - Yt - - (XXVI) R3 RY (CHpz—A yy Rr? Rr! Rr! Rr!
    pyridyl ‏عبارة عن مجموعة‎ RY 824 ‏من‎ JS ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من‎ TIA - pyridyl ‏تال أو‎ - pyrazinyl ‏نعل أو‎ — pyridyl ‏أو‎ + pyrazinyl Jc 4 ‏برليتت )نط1 وتكون المجموعة الأخرى من‎ — pyraziny! ‏أو‎ NR’(CHp)is ٠ 2 ‏ل‎ A an ‏وتكون كل من‎ » hydrogen ‏عبارة عن ذرة‎ RYT (RP ‏المجموعتين‎ YY) ‏لج حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ وذلك مع مصدر‎ ١7" ‏ومع محفز للهدرجة؛ أو‎ hydrogen ‏الل‎ ١7
    ¢ لا ‎Laie (xxxi) Y‏ تكون ‎X‏ عبارة عن المجموعة ‎«CH,0O(CH)13‏ أو المجموعة ‎«CHO(CHp) 30 8‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن المجموعة ‎NHC(0)‏ يتفاعل المركب ‎YVR‏ الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXXVI)‏ التالية:
    (XX VIL) Rr3 RY YVY 1106 Rr2 ‏عبارة عن المجموعة‎ RY R® ‏حيث تكون فيها مجموعة واحدة من كل من‎ YYA ‏وتكون المجموعة الأخرى من المجموعتين ثين قتع عبارة عن‎ -X"-R* Yva ‏أو‎ «CH,O(CHy)13 ‏؛ وتكون "72 عبارة عن المجموعة‎ hydrogen ‏نل ذرة‎ ‏عبارة عن مجموعة تاركة؛ وتكون كل من‎ LT ‏011:0)011(0:0؛ وتكون‎ YAN ‏لحا‎
    - Yo. -
    ‎RT RGR? YAY‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم )1( السابقة؛ ‎YAY‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ السابقة حسبما تم ‎YAS‏ تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎As (ii)‏ ويكون ذلك في وجود عامل إقتران م بصورة إختيارية؛ أو
    ‎J ‏عبارة عن مجموعة و,(011:0)012‎ X ‏عندما تكون‎ (xxii) YA ‏يتفاعل المركب الذي‎ «C(ONH ‏عبارة عن‎ A ‏وتكون‎ «CH0(CH2)2:30 YAY ‏التالية:‎ (XXVIII) ‏له الصيغة العامة رقم‎ YAA
    ‎os (XXVIII) ‏2ع 3ع‎ 3 HN RZ ‏في الصيغة‎ Logie ‏حسبما تم تعريف كل‎ RPGR? ‏حيث تكون فيها كل من‎ Ya.
    ‎Ya)‏ العامة رقم )1( السابقة؛ وتكون كل من 87 ‎RY‏ حسبما تم تعريف كل 97 منهما في الصيغة العامة رقم ‎(XXVIT)‏ السابق ذكرها في الفقرة رقم ‎(xxxi)‏ ‎Yay‏ السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IX)‏ السابقة حسبما 95 تم تعريف ذلك في الفقرة رقم ‎(iv)‏ السابقة؛ وذلك في وجود قاعدة؛
    ‎Yao‏ وبصورة إختيارية وبعد إجراء الخطوات السابق ذكرها ()» أو (نن)ء أو ‎Seid) Yai‏ () أن و) أن ‎(ix) vit) evil) Soi)‏ ‎(xv) SF e(xiv) ol ex) of e(xii) of (xi) 5 ox) Yay‏ أر ‎(xvii) (xvi)‏ ‎(xxii) Gexii) sexx) cod ix) (xviii) YaA‏ ‎(XXiV) o 5‏ أ ‎(xxv)‏ أو ‎(xxvii) o (xxi)‏ أو ‎(xxviii)‏ أو ‎(xxix)‏ ‎You‏ أو(«*»)؛ أو ‎(xxx)‏ أو (نذ«» ؛ يتم تحويل المركب الذي له الصيغة
    ‎VTA
    0 ‎ro)‏ العامة رقم (1) إلى مزيد من المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( ‎YoY‏ وحسب الرغبة؛ يتم تكوين ملح مقبول ‎LY ana‏ أو ذوابة مقبولة صيدلانيا ‎roy‏ للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( )8 تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من 0 أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ وفقاً ‎r‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ ومصحوباً بمادة مساعدة إضافية؛ أو مادة مخففة؛ 1 أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
    ‎-٠١ ١ 0‏ عملية لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ) ‎it‏ وهي العملية ‎Y‏ التي تشتمل على أن يتم خلط مركب له الصيغة العامة رقم 1 ()؛ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(Vana‏ أو ذوابة من ذواباته المقبولة 1 صيدلانياً حسبما تم تعريف ذلك في عنصر الحماية رقم (١)؛‏ وذلك مع مادة ° مساعدة إضافية؛ أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
    ‏ملحا
SA00210124A 1999-04-09 2000-05-28 مشتقات ادامانتان derivatives adamantane SA00210124B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901270A SE9901270D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds
GB0002330A GB0002330D0 (en) 2000-02-01 2000-02-01 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210124B1 true SA00210124B1 (ar) 2006-11-28

Family

ID=26243543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210124A SA00210124B1 (ar) 1999-04-09 2000-05-28 مشتقات ادامانتان derivatives adamantane

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6492355B1 (ar)
EP (1) EP1171432A1 (ar)
JP (1) JP2002541249A (ar)
KR (1) KR100710091B1 (ar)
CN (1) CN1147483C (ar)
AR (1) AR023423A1 (ar)
AU (1) AU774526B2 (ar)
BR (1) BR0009651A (ar)
CA (1) CA2368829A1 (ar)
CZ (1) CZ20013608A3 (ar)
EE (1) EE04565B1 (ar)
HK (1) HK1042091A1 (ar)
HU (1) HUP0202214A3 (ar)
IL (1) IL145505A0 (ar)
IS (1) IS6103A (ar)
MY (1) MY122392A (ar)
NO (1) NO321405B1 (ar)
NZ (1) NZ514477A (ar)
PL (1) PL350907A1 (ar)
RU (1) RU2254333C2 (ar)
SA (1) SA00210124B1 (ar)
SK (1) SK13422001A3 (ar)
TR (1) TR200102911T2 (ar)
WO (1) WO2000061569A1 (ar)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
CN1494529A (zh) * 2001-01-18 2004-05-05 武田药品工业株式会社 苄基哌啶化合物的制备方法
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
KR101154163B1 (ko) * 2003-01-27 2012-06-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2396565T3 (es) * 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
US20070281931A1 (en) * 2003-05-29 2007-12-06 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate
MXPA05012705A (es) * 2003-05-29 2006-02-08 Astrazeneca Ab Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor p2x7 y un factor alfa de necrosis tumoral.
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
MXPA06014023A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2006135316A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Astrazeneca Ab New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
WO2007098086A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Avalon Pharmaceuticals Hydroxypiperidine derivatives and uses thereof
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
EP2185560A4 (en) * 2007-08-10 2011-10-05 Lundbeck & Co As H HETEROARYLAMIDANALOGE
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
PT2105164E (pt) 2008-03-25 2011-03-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Novos antagonistas de p2x7r e a sua utilização
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
CN102858741A (zh) 2010-05-14 2013-01-02 阿费克蒂斯制药股份公司 制备p2x7r拮抗剂的新方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012114268A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
NZ628910A (en) 2012-01-20 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
UA110336C2 (uk) * 2012-10-05 2015-12-25 Hlib Volodymyrovych Zagorii Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей як кардіопротекторний лікарський засіб
ES2618056T3 (es) 2012-12-12 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
JP6860551B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN110446495B (zh) 2017-02-17 2023-09-05 特维娜有限公司 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
KR20190129867A (ko) * 2017-02-17 2019-11-20 트레베나, 인코포레이티드. 5-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
PT720601E (pt) 1993-08-10 2001-02-28 Black James Foundation Ligandos de receptores de gastrina e cck
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1042091A1 (zh) 2002-08-02
NO321405B1 (no) 2006-05-08
RU2254333C2 (ru) 2005-06-20
WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
NO20014894L (no) 2001-12-10
CN1353702A (zh) 2002-06-12
NO20014894D0 (no) 2001-10-08
EE200100525A (et) 2002-12-16
KR100710091B1 (ko) 2007-04-25
EE04565B1 (et) 2005-12-15
IL145505A0 (en) 2002-06-30
JP2002541249A (ja) 2002-12-03
US6492355B1 (en) 2002-12-10
TR200102911T2 (tr) 2002-01-21
BR0009651A (pt) 2002-01-08
SK13422001A3 (sk) 2002-05-09
MY122392A (en) 2006-04-29
EP1171432A1 (en) 2002-01-16
AU3994700A (en) 2000-11-14
AU774526B2 (en) 2004-07-01
AR023423A1 (es) 2002-09-04
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
CA2368829A1 (en) 2000-10-19
KR20010108473A (ko) 2001-12-07
CN1147483C (zh) 2004-04-28
PL350907A1 (en) 2003-02-10
CZ20013608A3 (cs) 2002-05-15
NZ514477A (en) 2003-04-29
IS6103A (is) 2001-10-05
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA00210124B1 (ar) مشتقات ادامانتان derivatives adamantane
EP3538526B1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
JP6007189B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのインダゾリルトリアゾール誘導体
TWI565707B (zh) 新穎β－內醯胺酶抑制劑及其製造方法
EP3504194B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
JP7471348B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法
JP5107724B2 (ja) Ｖｌａ−４阻害薬
KR101535954B1 (ko) Ｇｐｒ１１９ 활성의 효능제로서의 피페리딘 유도체
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
JP2006511554A (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
JP2020515575A (ja) ヘテロ環化合物
EP3897832B1 (en) N-(pyridin-2-ylsulfonyl)cyclopropanecarboxamide derivatives and their use in the treatment of a cftr mediated disease
KR20120104534A (ko) 피롤리딘 ｇｐｒ40 조절제
BR112020014516A2 (pt) Aminopirrolotriazinas como inibidores de quinase
JP7488267B2 (ja) 新規な置換スルホニル尿素誘導体
NZ717552A (en) Piperidine urea derivatives
EA026088B1 (ru) Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение
WO2017213210A1 (ja) 複素環化合物
WO2024125532A1 (zh) 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用
JP2023527792A (ja) Ｔｌｒ２調節剤化合物、医薬組成物、及びそれらの使用
KR20230083276A (ko) 오토탁신 억제제 화합물
MXPA01010086A (en) Adamantane derivatives
ZA200108265B (en) Adamantane derivatives.