KR20120104534A - 피롤리딘 ｇｐｒ40 조절제 - Google Patents

피롤리딘 ｇｐｒ40 조절제 Download PDF

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KR20120104534A
KR20120104534A KR1020127011617A KR20127011617A KR20120104534A KR 20120104534 A KR20120104534 A KR 20120104534A KR 1020127011617 A KR1020127011617 A KR 1020127011617A KR 20127011617 A KR20127011617 A KR 20127011617A KR 20120104534 A KR20120104534 A KR 20120104534A
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KR1020127011617A
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브루스 에이. 엘스워스
윌리엄 알. 유잉
엘리자베스 에이. 쥬리카
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제이다.
<화학식 I>
Figure pct00442

상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피롤리딘 ＧＰＲ40 조절제 {PYRROLIDINE GPR40 MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2009년 10월 6일에 출원된 미국 가출원 제61/248,896호의 우선권 이익을 청구하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제인 신규 카르복실산 치환된 피롤리딘 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 유행성 비율의 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 보상성 고인슐린혈증 시기 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. 유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 혈당 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 알려져 있다. GPR40 (지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 또한 알려져 있음)은, 췌장 섬에서 및 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되고 중쇄 내지 장쇄 지방산 유도 인슐린 분비를 매개하는 막-결합 FFA 수용체이다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, GPR40 조절제 화합물은 인크레틴 효과를 발휘하여 GSIS를 촉진시킬 가능성뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합물로서의 가능성을 유지하고 있다.
본 발명은 GPR40을 조절하는 능력을 갖는 신규 치환된 피롤리딘 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 따라서 잠재적으로 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 GPR40 조절제로서 유용한 치환된 피롤리딘 화합물 및 그의 유사체 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 성분 상태, 글루코스 대사의 장애, 비만 및 다른 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 작용제(들)과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), C(C1 -4 알킬)2, CH(C1 -4 알콕시-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 0 내지 2개의 R5로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R5로 치환된 피리디닐 또는 0 내지 2개의 R5로 치환된 피리미딜이고;
R1은 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐, 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R2로 치환되고;
R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-O-C3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-3- 내지 10-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R6으로 치환되고;
R3 및 R4는, 각 경우에, 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 각 경우에, 독립적으로 할로 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은, 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
제2 측면에서, 본 발명은
X가 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), CH(C1 -4 알콕시-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐, 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-나프틸 또는 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-피리딜이고;
R2가, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-C4 -6 시클로알케닐, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴이 0 내지 2개의 R6으로 치환되고;
n이, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2인
제1 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐 또는 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-피리딜이고;
n이, 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1인
제1 측면 또는 제2 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이 0 내지 2개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐이고;
n이, 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1인
제1 측면 또는 제2 측면의 범위 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 제1 측면 또는 제2 측면의 범위 내에 있는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), CH(2-(메톡시)-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 시클로펜테닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤질, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페녹시, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤족시, 및 피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, OH, 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제4 측면에서, 본 발명은 R1이 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2-(C1 -4 알킬)페닐, 3-(C1-4 알킬)페닐, 4-(C1 -4 알킬)페닐, 2-(C1 -4 알콕시)페닐, 4-(C1 -4 알콕시)페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-페닐, 4-페녹시페닐, 3-(2-할로페닐)페닐, 3-(4-할로페녹시)페닐, 3-(2-할로벤질)페닐, 3-(2-(C1 -4 알킬)벤질)페닐, 4-(2-할로벤족시)페닐, 3-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)페닐, 2-비페닐, 2-벤질페닐, 4-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 2-(C1 -4 알킬)-3-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-6-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-할로-3-할로페닐, 2-할로-4-할로-페닐, 3-할로-4-할로페닐, 3-할로-5-할로페닐, 2-할로-6-할로페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-(C1 -4 알콕시)-페닐, 2-(C1-4 알킬)-3-할로-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-할로-페닐, 2-할로-3-(C1 -4 알킬)-페닐, 3-할로-4-(C1 -4 알킬)-페닐, 2,4-디트리플루오로메틸-페닐, 2-할로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-할로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-벤족시-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-할로-4-시아노-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-3-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)-페닐, 벤질, 2-할로벤질, 3-할로벤질, 4-할로벤질, 2-(C1 -4 알킬)벤질, 4-(C1 -4 알킬)벤질, 4-(C1 -4 알킬티오)벤질, 2-트리플루오로메틸-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 2-트리플루오로메톡시-벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 4-트리플루오로메톡시-벤질, 2-트리플루오로메트티오-벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 3-페닐벤질, 4-페닐벤질, 2-할로-3-할로-벤질, 2-할로-4-할로-벤질, 2-할로-5-할로-벤질, 3-할로-4-할로-벤질, 2-할로-3-(C1-4 알킬)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-4-할로-벤질, 3-(2-할로페녹시)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-4-(2-할로페닐)-벤질, 4-(피라졸-1-일)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-5-(C1 -4 알킬)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-4-(2-할로-5-(C1-4 알콕시)-페닐)-벤질, 3-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)-4-(C1 -4 알킬)-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)벤질, 3-할로-5-트리플루오로메틸피리드-3-일, (2-(C1 -4 알킬)-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일)메틸 및 (2-(C1 -4 알킬티오)-피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 O, S, CH2, CH(CH3), CH(CH2CH3), CH(2-메톡시페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(t-부틸)페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-페녹시페닐, 3-(4-플루오로페녹시)-페닐, 2-비페닐, 2-벤질페닐, 4-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 3-(2-플루오로벤질)페닐, 3-(2-메틸벤질)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2-플루오로-4-클로로-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 2-플루오로-4-시아노-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-(n-부틸)벤질, 4-(t-부틸)벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸티오벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 3-페닐벤질, 4-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 4-(피라졸-1-일)벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,5-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-플루오로-3-메틸-벤질, 3-메틸-4-브로모-벤질, 3-메틸-4-(2-플루오로페닐)-벤질, 3-메틸-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-벤질, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-4-(t-부틸)-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)벤질, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일, (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸, (2-메틸-6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F, OH, CH3, CH2CH3, OCH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 발명은
X가 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 3-(2-플루오로벤질)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2-플루오로-4-클로로-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸티오벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 4-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-플루오로-3-메틸-벤질, 3-메틸-4-브로모-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)벤질, (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸, (2-메틸-6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, F, CH3, CH2CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인, 제5 측면의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은
X가 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 2-메틸벤질, 2-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-메틸-4-클로로-벤질, 2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤질 및 (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, F, CH3, CH2CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인, 제5 측면 또는 제6 측면의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
X가 O 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-벤족시페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 2-메틸벤질, 2-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2,3-디클로로벤질 및 2-메틸-4-클로로-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, F, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
X가 O 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-트리플루오로메톡시-벤질 및 2-메틸-4-클로로-벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, F 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는
것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식에서,
X, R1 및 R3은 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
제9 측면에서, 본 발명은 X, R1 및 R3이 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
제10 측면에서, 본 발명은 X, R1 및 R3이 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
제11 측면에서, 본 발명은 X, R1 및 R3이 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00015
또 다른 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 임의의 것의 범위 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00016
<화학식 IIa>
Figure pct00017
<화학식 IIIa>
Figure pct00018
상기 식에서, 각 화학식의 가변기는 상기 각 측면에 정의된 바와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, X는 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), CH(C1 -4 알콕시-페닐) 또는 C(O)이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O, S 또는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O 또는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, X는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00021
이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00024
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐, 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-나프틸 또는 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐 또는 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0 내지 2개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 0 내지 2개의 R6으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 시클로펜테닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤질, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페녹시, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤족시, 및 피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H, 할로, CF3 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H, F, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H, F 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료할 수 있는, GPR40의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 내당능 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신경변성 질환, 지질 장애, 인지 장애 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 연관 지방이영양증 및 녹내장을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제 (여기서, 제1 치료제는 본 발명의 화합물임)를 투여하는 것을 포함하는, GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제, 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형식으로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가 실시양태를 설명할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 구성요소는 고유의 독립적인 실시양태라는 것이 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 구성요소와 조합되어 추가 실시양태를 설명하도록 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학 명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체, 및 이들의 라세미체 (이러한 이성질체가 존재하는 경우)를 포함할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 수많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 이용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 가공 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 원한다면, 화합물의 한 형태를 또 다른 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환시킬 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시킬 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 유리 형태 및 그의 염인 본 발명의 화합물은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열되는 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 - 6할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬 기를 지칭한다. C3 -6 시클로알킬은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화된 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 비시클릭 고리를 의미하도록 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우에, 이것은 "아릴"을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하며 탄소 원자로 구성된 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하도록 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 또는 7-, 8-, 9-, 10-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하도록 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합되어 있는 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 팬던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이것은 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐피리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하도록 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2 임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4 및 m=0-4) 등을 나타내는 데 사용된다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 3개의 R로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 독립적으로 R의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 상기 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 공정한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율이 균형을 이루는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민; 산성 기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것들; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)] (그 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 나타나 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
a) [Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985)], 및 [Methods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)];
b) [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)];
c) [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)];
d) [Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)]; 및
e) [Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)].
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성인 에스테르를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 많은 경우에 주로 소화 효소의 영향 하에 가수분해가 일어나기 때문에 이러한 전구약물은 경구로 투여된다. 에스테르 그 자체가 활성인 경우 또는 가수분해가 혈액 중에서 일어나는 경우에 비경구 투여가 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성인 에스테르의 예는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 업계에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성인 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
전구약물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)]; [Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)]; [The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자 (유기 또는 무기 여부에 관계없이)의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x" = 1회, "2 x" = 2회, "3 x" = 3회, "℃" = 섭씨 온도, "eq" = 당량, "g" = 그램, "mg" = 밀리그램, "L" = 리터, "mL" = 밀리리터, "μL" = 마이크로리터, "N" = 노르말 농도, "M" = 몰 농도, "mmol" = 밀리몰, "min" = 분, "h" = 시간, "rt" = 실온, "RT" = 체류 시간, "atm" = 기압, "psi" = 제곱 인치 당 파운드, "conc." = 진한, "aq" = 수성, "sat" 또는 "sat'd" = 포화, "MW" = 분자량, "mp" = 융점, "MS" 또는 "Mass Spec" = 질량 분광측정법, "ESI" = 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR" = 고해상도, "HRMS" = 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS" = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC" = 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC" = 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc" = 박층 크로마토그래피, "NMR" = 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe" = 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H" = 양성자, "δ" = 델타, "s" = 단일선, "d" = 이중선, "t" = 삼중선, "q" = 사중선, "m" = 다중선, "br" = 넓은, "Hz" = 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z" = 당업자에게 익숙한 입체화학 명명법.
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본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하거나, 또는 당업자가 인정하는 바와 같은 이들의 변형법에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능성이 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건들은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며 이는 당업자에 의해 쉽게 인지되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적인 방법이 이용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식과 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 당업자에 의해 이용되는 적절한 공개된 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차가 하기 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈-보호는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 하기 문헌에서 발견된다: 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)]; [March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992)]; [Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)]; [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)], 및 이들 안의 참고문헌.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한, 매우 다양한 치환된 피롤리딘 화합물의 합성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 피롤리딘 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서는 하기 참고문헌 및 그 안의 인용을 참조한다: 문헌 [Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996)]; [Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62:7213 (2006)]; [Wolfe, J.P., Eur. J. Org. Chem., 571 (2007)]; [Deng, Q.-H. et al., Organic Letters, 10:1529 (2008)]; [Pisaneschi, F. et al., Synlett, 18:2882 (2007)]; [Najera, C. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 44(39):6272 (2005)]; [Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23(Peptidomimetics Protocols):489 (1999)]; [Zhou, J.-Q. et al., Journal of Organic Chemistry, 57(12):3328 (1992)]; [Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43):7621 (1997)]; [Schlummer, B. et al., Organic Letters, 4(9):1471 (2002)]; [Larock, R.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 59(15):4172 (1994)]; [Galliford, C.V. et al., Organic Letters, 5(19):3487 (2003)]; [Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 47(31):5803 (2008)]; [Ney, J.E. et al., Adv. Synth. Catal., 347:1614 (2005)]; [Paderes, M.C. et al., Organic Letters, 11(9):1915 (2009)]; [Wang, Y.-G. et al. Organic Letters, 11(9):2027 (2009)]; [Cordero, F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4225 (2009)]; [Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4177 (2009)]; [Luly, J.R. et al., Journal of the American Chemical Society, 105:2859 (1983)]; [Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16:4367 (2008)]; [Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22):8851 (2008)]; [Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60:359 (2004)]; [Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12):1417 (1994)]; [Evans, G.L. et al., Journal of the American Chemical Society, 72:2727 (1950)]; [Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1):254 (2009)]; [Spangenberg, T. et al., Organic Letters, 11(2):261 (2008)].
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. L.G.가 이탈기, 예컨대 = F, Cl, Br 등인 중간체 A를 R1-X-H로 친핵성 방향족 치환시키고, 이어서 예를 들어 아연을 사용한 니트로 기의 환원, 또는 수소화, 또는 다른 당업계에 공지된 방법에 의해 아닐린 C를 생성한다. 아닐린 C를 비스-친전자체 D와의 반응을 통해 피롤리딘 E로 전환시킬 수 있다. 임의로 키랄 분리하고, 에스테르를 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00027
대안적으로, 화학식 I의 화합물은, 중간체 G를 R1-L.G.와 반응시켜 중간체 H를 제공하고, 이를 하기 반응식 2에 도시된 순서를 따라 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 통해 합성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00028
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 피롤리딘 J로 출발하여 중간체 K에 커플링시킴으로써 피롤리딘 L을 제공하는 것을 통해 합성할 수 있다. 메탄 술포닐 클로라이드를 통해 히드록실 L을 활성화하고, 예를 들어 시안화나트륨을 사용하여 변위시킴으로써 니트릴 M을 생성한다. 니트릴 M을 무손상 R1-X 기를 사용하여 합성할 수 있거나, 또는 R1 그 자체가, 탈보호되어 중간체 N을 생성하는 보호기일 수 있다. 중간체 N은 반응식 1 및 2에 도시된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00029
대안적으로, 피롤리딘 J를 기 Y, 예컨대 브로민 등 (이후에 다른 관능기, 예컨대 -B(OH)2로 전환시킬 수 있음)을 함유하는 중간체 P에 커플링시켜 R1-X-관능기에 커플링될 수 있게 함으로써, 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00030
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 하기 나타낸 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 키랄 탄소 원자는 S 또는 R 배위로 존재한다.
<화학식 I>
Figure pct00031
<화학식 II>
Figure pct00032
<화학식 III>
Figure pct00033
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia, IIa 또는 IIIa의 입체이성질체 배위를 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure pct00034
<화학식 IIa>
Figure pct00035
<화학식 IIIa>
Figure pct00036
IV. 생물학
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 이것은 혈당 상승을 일으키는 비정상적 글루코스 항상성을 특징으로 하는 장애의 군으로서 진단된다. 당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증 성분을 갖는 증후군이다. 대사 이상은 일반적으로 인슐린 분비의 결여 또는 감소 및/또는 효과가 없는 인슐린 분비에 의해 유발되는 고혈당증 및 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변경을 특징으로 한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 두드러지게, 당뇨병은 전세계적으로 질환에 의한 사망의 제4 주요 원인이고, 선진국에서 신부전의 가장 큰 원인이고, 선진 공업국에서 시력 상실의 주요 원인이며, 개발도상국에서 최대 유병률 증가를 갖는다.
당뇨병 사례의 90％를 차지하는 제2형 당뇨병은 보상성 고인슐린혈증 시기 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. β 세포 2차 실패의 원인은 완전히 이해되지 않고 있다. 후천적인 췌장 섬 손상 또는 탈진, 및/또는 섬 분비 부족에 대한 감수성을 유발하는 유전 인자가 가설로서 제기되어 왔다.
유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. 글루코스가 β 세포로부터의 인슐린 분비의 주요 자극물질로 인식되어 있을지라도, 다른 자극, 예컨대 아미노산, 호르몬 및 FFA도 또한 인슐린 분비를 조절한다. 따라서, 정상적인 세팅 하에, 식품 흡수에 대한 반응으로서의 β 세포로부터의 인슐린 분비는 영양소, 예컨대 글루코스, 아미노산 및 FFA, 및 인크레틴 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 같은 호르몬의 집합적 자극에 의해 유발된다. 지방산은 또한 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 소화관 포만 호르몬의 분비를 자극한다는 것으로 알려져 있다.
β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 혈당 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 알려져 있다. GPR40 (지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 또한 알려져 있음)은, 췌장 섬에서, 및 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40 (예를 들어, 인간 GPR40, RefSeq mRNA ID NM_005303; 예를 들어, 마우스 GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)은 염색체 19q13.12에 위치한 GPCR이다. GPR40은 중쇄 내지 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 그로 인해 β 세포에서의 [Ca2 +]i 수준의 증가 및 후속 인슐린 분비 자극을 일으키는 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨다 (문헌 [Itoh et al., Nature, 422:173-176 (2003)]). GPR40의 선택적 소분자 효능제는 마우스에서 GSIS를 촉진하고 혈당을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)]). 간략하게, GPR40의 활성화제를 정상 마우스 또는 유전자 돌연변이로 인해 당뇨병에 걸리기 쉬운 마우스에 내당능 검사 전에 투여했을 때, 내당능의 향상이 관찰되었다. 이들 처리된 마우스에서는 혈장 인슐린 수준의 단기 증가도 또한 관찰되었다. 또한, GPR40 효능제는 신생아 STZ 래트로부터의 췌장 β-세포에서 GSIS를 복구시키는 것으로 나타났고, 이는 GPR40 효능제가 손상된 β-세포 기능 및 질량을 갖는 당뇨병에 효과적일 것임을 시사한다. 지방산은 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 소화관 포만 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 알려져 있고, GPR40은 이러한 호르몬을 분비하는 세포와 함께 위치하는 것으로 나타났다 (문헌 [Edfalk et al., Diabetes, 57:2280-2287 (2008)]). 지방산은 또한 뉴런 발달 및 기능에서 역할을 하는 것으로 알려져 있고, GPR40은 뉴런에 대한 지방산 효과의 잠재적 조절제로서 보고되었다 (문헌 [Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)]).
제2형 당뇨병을 앓는 환자 집단의 전세계적 증가를 고려하면, 최소의 유해 사례를 가지면서 효과적인 신규 요법이 필요하다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, 본 발명의 GPR40 조절제 화합물은 GSIS를 촉진하는 그의 인크레틴 효과뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합에 대해 본원에 조사되어 있다.
용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 부분적으로 증진 (예를 들어, "부분 효능제" 활성) 또는 억제 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 효능제" 활성)하는 능력을 갖는 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 특정 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화, 수용체 내재화의 발생 여부에 따를 수 있고/거나, 단지 특정 세포형에서만 분명할 수 있다.
또한, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 하기 카테고리 (예로서 주어진 것이며, 제한적이도록 의도되지 않음) 중 하나 이상에서 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 찾는 것이 가치 있고 바람직하다: (a) 약동학 특성, 예컨대 경구 생체이용률, 반감기 및 클리어런스; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요구치; (d) 혈액 약물 농도 최고치-최저치 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용 경향(liability)을 감소시키는 인자; (g) 유해한 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 인자, 예컨대 다른 생물학적 표적에 대한 선택성; 및 (h) 더 낮은 저혈당증 경향을 갖는 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 GPR40 조절제를 사용한 처리로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 중량, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 신호, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그 발달을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 및 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상적 질환-상태의 방지적 치료를 포괄한다. 환자는 일반적인 집단과 비교하여 임상적 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 알려진 인자에 기반하여 방지적 요법을 위해 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 방지 및 (b) 2차 방지로 구분될 수 있다. 1차 방지는 임상적 질환 상태를 아직 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되고, 반면에 2차 방지는 동일 또는 유사한 임상적 질환 상태의 제2 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상적 질환 상태의 발병 정도를 저하시키는 요법을 포괄한다. 그 자체로, 1차 및 2차 방지 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은, 단독으로 또는 조합으로 투여되는 경우에 GPR40을 조절하고/거나 본원에 열거된 장애를 방지 또는 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합물로, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 방지 또는 치료 효과를 일으키는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
A. 시험관내 GPR40 검정
FDSS-기반 세포내 칼슘 검정
GPR40을 발현하는 세포주를 pDEST 3xflag 유전자 발현 시스템을 사용하여 생성하고, 하기 성분을 포함하는 배양 배지 중에서 배양하였다: F12 (깁코(Gibco) #11765), 10％ 지질 결핍 태아 소 혈청, 250 ug/ml 제오신 및 500 ug/ml G418. 형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)-기반 칼슘 플럭스 검정을 수행하여 세포내 Ca2 + 반응을 측정하기 위해, GPR40을 발현하는 세포를 페놀 레드 및 혈청-무함유 DMEM (깁코 #21063-029) 중에서 384 웰 플레이트 (BD 바이오코트(Biocoat) #356697) 상에 웰당 20,000개 세포/20 ul 배지의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. BD 키트 # 80500-310 또는 -301을 사용하여, 세포를 1.7 mM 프로베네시드 및 플루오-3(Fluo-3)을 함유하는 행크 완충 염 용액 웰당 20 ul와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 검정 완충제를 사용하여 목적 농도로 희석하고, 3x 용액 (웰당 20 ul)으로서 세포에 첨가하였다. 형광/발광 판독기 FDSS (하마마쯔(Hamamatsu))를 구동하여 세포내 Ca2 + 반응을 판독하였다.
하기 개시된 실시예 1 내지 109를 바로 위에 기재된 인간 GRP40 시험관내 검정으로 시험하였고, hGRP40 조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 1에는 하기 실시예에 대해 측정한 hGPR40 EC50 값이 열거되어 있다.
<표 1>
Figure pct00037
생체내 GPR40 검정
급성 경구 내당능 검사
C57BL6 마우스를 개별적으로 수용하고, 표준 저지방 설치류 식이를 공급하였다. 대략 10주령에, 5시간 동안 단식시킨 후, 이들 마우스를 비히클 또는 화합물로 경구 처리하고, 60분 후에 글루코스를 시험투여하였다 (2 g/kg). 글루코스 시험투여 후 -60, 0, 15, 30, 60 및 120분째에 혈당 수준을 꼬리 채혈로부터 측정하였다. t = 0-120분으로부터의 혈당 변동 프로파일을 이용하여 화합물 처리에 대해 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 GPR40의 조절제로서의 활성을 소유하며, 따라서 GPR40 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. GPR40의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 소화관 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, CCK 및 아밀린의 생산/분비를 증가시키는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 성분 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 방지 또는 진행 지연을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 내당능 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 혈관 재협착, 말초 동맥 질환, 지질 장애, 골 질환 (골다공증 포함), PCOS, HIV 프로테아제 관련 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대, 건선, 류마티스 관절염 및 골관절염의 방지, 억제 또는 치료, 및 코르티코스테로이드 처리로부터의 당뇨병, 지방이영양증 및 골다공증에 관련된 부작용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002)] 및 [Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (그 각각이 지속 방출 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로, 본원에 기재된 용도 중 임의의 것을 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 하여 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 추가적 제약상 허용되는 담체와 결합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉, 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라 보조제, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산화제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 널리 당업자의 이해 범위 내에 있는 수많은 인자들에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적이 되는 치료학적 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분들은 당업자에게 널리 공지된 다양한 동기 (예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화)를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 쉽게 이용가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물을 위한 투여 요법은 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정 작용제의 약력학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 중량; 증상의 성질 및 범위; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지정된 효과를 위해 사용되는 경우에 약 0.01 내지 약 5000 mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1000 mg/일, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 250 mg/일의 범위일 것이다. 가장 바람직한 정맥내 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량을 하루 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태 (예를 들어, 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽)에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄적으로 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1-95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 하나 이상의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 상기 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐 내로 패키징한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 하나 이상의 화합물 (250 mg)을 바이알에 무균적으로 넣고, 무균적으로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용하기 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 제약 담체와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약상 활성 물질과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 GPR40 조절제, 또는 하기를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합으로 사용될 수 있다: 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 저하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에서 지정된 양으로, 상기 설명된 특허에서와 같이, 또는 당업자에 의해 달리 측정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 또한 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관 내에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것도 가능하다. 활성 성분 중 하나를 또한, 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출형 성분을 추가로 장용 코팅하여, 상기 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 할 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해 하나의 성분을 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분을 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하는 조합 생성물의 제제화를 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가 장벽을 형성하는 역할을 한다.
이들뿐만 아니라 단일 투여 형태로 투여하든지 또는 분리된 형태로 (그러나 동일한 방식으로 동시에) 투여하든지 여부에 관계없이 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화하는 다른 방법들은 본 개시내용을 이해하는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. "조합으로 투여된" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 조합으로 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 목적 치료 효과를 제공하기 위하여 개별적으로, 그러나 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40 수용체와 관련이 있는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참고 화합물, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 GPR40 또는 항당뇨병 활성과 관련이 있는 제약 연구에 사용하기 위해 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 알려진 활성을 알려지지 않은 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위해 검정에서 참고로 사용될 수 있다. 이는, 실험자에게 검정이 제대로 수행되었음을 보증하며, 특히 시험 화합물이 참고 화합물의 유도체인 경우에는 비교를 위한 기준을 제공한다. 신규 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40과 관련이 있는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포함한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함 (이에 제한되지는 않음)하도록 의도된다. 본 발명의 제조품은 하기를 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및, (c) 상기 제약 조성물이 (앞서 정의된 바와 같이) GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 명시한 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 상기 제약 조성물이 (앞서 정의된 바와 같이) 제2 치료제와 조합으로 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 하기를 추가로 포함할 수 있다: (d) 제2 용기 (여기서, 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 용기 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 품목을 보유하고 있음을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는 데 사용되는 저장소이다. 상기 용기는 제조, 저장, 수송, 및/또는 개체/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품을 제조, 보유, 저장 및 유통하는 데 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, (예를 들어, 크림 제제를 위한) 튜브, 또는 임의의 다른 용기를 포괄하도록 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는 데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 색을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 이것은 제1 용기에 대한 어떠한 물리적 부착 수단도 없이 제2 용기 내부에 놓여 있을 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되어 있는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이것은 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물에 관련된 정보를 기재하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국(United States Food and Drug Administration))에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)되어 있는 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 뒷면에 접착제가 코팅된 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시를 위해 주어지는 하기 예시적 실시양태의 설명 도중에 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 범주 및 특정 실시양태로서 예시로서 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이며 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 이용하여 제조, 단리 및 특징규명되었거나, 또는 이를 이용하여 제조될 수 있다.
실시예의 특징규명 또는 정제에 이용된 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈(Shimadzu) SCL-10A 액체 크로마토그래프 및 워터스(Waters) 마이크로매스(MICROMASS)® ZQ 질량 분광측정계 (탈용매화 기체: 질소; 탈용매화 온도: 250℃; 이온 공급원 온도: 120℃; 양성 전기분무 조건) 상에서 하기 방법을 이용하여 수행하였다:
2분에 걸쳐 용매 B 0％ → 100％의 선형 구배, 및 B 100％에서 1분 유지;
220 nm에서의 UV 시각화;
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18 (2) 30 mm x 4.60 mm; 5m 입자 (40℃의 온도로 가열함);
유량: 5 ml/분;
용매 A: 10％ ACN, 90％ 물, 0.1％ TFA; 또는, 10％ MeOH, 90％ 물, 0.1％ TFA; 및
용매 B: 90％ ACN, 10％ 물, 0.1％ TFA; 또는, 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA.
정제용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래프 상에서, 10 또는 30분에 걸쳐 용매 B 20-100％의 선형 구배, 및 용매 B 100％에서 (각각) 2 또는 5분 유지로 수행하였다;
220 nm에서의 UV 시각화;
칼럼: 페노메넥스® 루나 악시아(Axia) 5u C18 30x100 mm;
유량: 20 mL/분;
용매 A: 10％ ACN, 90％ 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산; 및
용매 B: 90％ ACN, 10％ 물, 0.1％ 트리플루오로아세트산.
분석용 HPLC를 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SIL-10A 상에서 하기 방법을 이용하여 수행함으로써 화합물 순도를 측정하였다 (달리 언급되지 않는 한, 실시예에 열거된 체류 시간은 칼럼 1의 체류 시간을 지칭함):
15분에 걸쳐 용매 B 10％ → 100％의 선형 구배;
220 nm 및 254 nm에서의 UV 시각화;
칼럼 1: 선파이어(SunFire) C18 3.5 um, 4.6x150 mm;
칼럼 2: 엑스브릿지(Xbridge) 페닐(Phenyl) 3.5 um, 4.6x150 mm;
유량: 1 ml/분 (두 칼럼 모두에 대해);
용매 A: 5％ MeCN-95％ H2O-0.05％ TFA; 및
용매 B: 95％ MeCN-5％ H2O-0.05％ TFA.
실시예의 특징규명에 이용된 NMR
1H NMR 스펙트럼은 (달리 나타내지 않는 한) 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동하는 제올(JEOL) 또는 브루커 푸리에(Bruker Fourier)® 변환 분광측정계를 이용하여 수득하였다. 1H-nOe 실험은 일부 경우에 위치화학을 밝히기 위해 400 MHz 브루커 푸리에® 변환 분광측정계를 이용하여 수행하였다.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소의 수, 커플링 상수 (Hz))으로서 기록하였고, 1H NMR 스펙트럼의 경우에는 내부 표준 (테트라메틸실란 = 0 ppm)에 대해, 또는 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.24 ppm)를 참조하여 ppm (δ 단위)으로 기록하였다.
실시예 1
(S)-2-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00038
1A. 2-플루오로-4-니트로-1-(o-톨릴옥시)벤젠: DMF (10 mL) 중 o-크레졸 (1.359 g, 12.57 mmol) 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (2 g, 12.57 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.47 g, 25.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1A (무색 오일, 2.96 g, 11.97 mmol, 95％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00039
1B. 3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)아닐린: 메탄올 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50.0 mL) 중 1A (2.96 g, 11.97 mmol)의 용액에 NH4Cl (6.40 g, 120 mmol)에 이어서 아연 (4.70 g, 71.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화), 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1B (담황색 오일, 2.4 g, 11.05 mmol, 92％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00040
1C. 2-플루오로-4-아이오도-1-(o-톨릴옥시)벤젠: 0℃에서 아세토니트릴 (48.3 mL) 중 1B (2.4 g, 11.05 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (6.30 g, 33.1 mmol)의 용액에 물 (7 mL) 중 KI (4.58 g, 27.6 mmol) 및 아질산나트륨 (1.524 g, 22.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성), 포화 Na2S2O3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1C (무색 오일, 1.45 g, 4.42 mmol, 40.0％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00041
1D. (S)-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 2-프로판올 (7.37 mL) 중 1C (1.45 g, 4.42 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.447 g, 4.42 mmol) 및 NaOH (0.530 g, 13.26 mmol)의 혼합물에 아이오딘화구리 (I) (0.021 g, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1D (황색 오일, 0.69 g, 2.290 mmol, 51.8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00042
1E. (S)-2-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 1D (0.69 g, 2.290 mmol)의 용액에 TEA (0.638 mL, 4.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.268 mL, 3.43 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 NH4Cl (포화), NaHCO3 (포화) 및 염수로 세척하고, Na2SO4, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.89 g, 2.346 mmol, 102％ 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. DMSO (5 mL) 중 (S)-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.89 g)의 용액에 NaCN (0.281 g, 5.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1E (무색 오일, 350 mg, 1.128 mmol, 49.3％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00043
1F (실시예 1. (S)-2-(1-(3-플루오로-4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 에탄올 (0.5 mL) 중 1E (50 mg, 0.161 mmol)의 용액에 KOH (600 μL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, TFA 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC로 정제하여 실시예 1 (무색 발포체, 27 mg, 0.060 mmol, 37.4％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 2
(S)-2-(1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00045
2A. 에틸 6-(토실옥시)헥스-2-에노에이트: 냉각된 (-78℃) LiHMDS (THF 중 1M, 50.6 mL, 50.6 mmol)에 에틸 2-(테트라히드로푸란-2-일)아세테이트 (8 g, 50.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 -40℃로 10분 동안 가온하고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (9.64 g, 50.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 투명한 오일 (조 물질) 20 g을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2A (무색 오일, 23.62 mmol, 46.7％ 수율) 7.4 g을 수득하였다.
Figure pct00046
2B. 1-플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠: DMF (5 mL) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.5 g, 3.54 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.397 g, 3.54 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.309 g, 7.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2B (백색 고체, 2.74 mmol, 77％ 수율) 0.64 g을 수득하였다.
Figure pct00047
2C. 4-(2-플루오로페녹시)아닐린: 아세트산 (5 mL) 중 2B (490 mg, 2.1 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 아연 분진 (824 mg, 12.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 5N NaOH로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2C (갈색 오일, 1.3 mmol, 63％ 수율) 0.27 g을 수득하였다.
Figure pct00048
2D. (S)-에틸 2-(1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 2A (0.269 g, 0.861 mmol) 및 2C (0.175 g, 0.861 mmol)를 혼합하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액 (수성)으로 연속적으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R,S)-에틸 2-(1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (181 mg, 61.2％)를 무색 오일로서 수득하였다. 라세미 물질을 SFC로 분리하여 (R)-에틸 2-(1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (96 mg, 0.280 mmol, 32.5％ 수율) 및 2D (85 mg, 0.248 mmol, 28.7％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00049
2E (실시예 2. (S)-2-(1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): THF (1 mL) 및 메탄올 (0.6 mL) 중 2D (85 mg, 0.248 mmol)의 용액에 2N NaOH (0.6 mL, 1.200 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl (pH 약 2-3까지) 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 2 (백색 분말, 59 mg, 0.137 mmol, 55.5％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 3 내지 10을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 3
(S)-2-(1-(4-(2,6-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00051
실시예 3 (백색 분말, 28 mg, 0.077 mmol, 29.8％ 수율).
Figure pct00052
실시예 4
(R)-2-(1-(4-(2,6-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00053
실시예 4 (백색 분말, 64 mg, 0.175 mmol, 68.8％ 수율).
Figure pct00054
실시예 5
(S)-2-(1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00055
실시예 5 (백색 분말, 70 mg, 0.199 mmol, 88％ 수율).
Figure pct00056
실시예 6
(S)-2-(1-(4-페녹시페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00057
실시예 6 (무색 발포체, 24 mg, 0.071 mmol, 39.3％ 수율).
Figure pct00058
실시예 7
(S)-2-(1-(4-(2-에톡시페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00059
실시예 7 (무색 발포체, 42 mg, 0.110 mmol, 47.9％ 수율).
Figure pct00060
실시예 8
(S)-2-(1-(4-(2-벤질페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00061
실시예 8 (무색 오일, 28 mg, 0.065 mmol, 31.6％ 수율).
Figure pct00062
실시예 9
(R)-2-(1-(4-(2-벤질페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00063
실시예 9 (무색 발포체, 38 mg, 0.089 mmol, 42.8％ 수율).
Figure pct00064
실시예 10
(S)-2-(1-(4-(비페닐-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00065
무색 발포체로서의 실시예 10 (무색 발포체, 47 mg, 0.114 mmol, 48.0％ 수율).
Figure pct00066
실시예 11
(S)-2-(1-(4-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00067
11A. 2-메틸-3-((4-니트로페녹시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘: DMF (10 mL) 중 4-니트로페놀 (0.5 g, 3.59 mmol) 및 3-(클로로메틸)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.753 g, 3.59 mmol)의 용액을 K2CO3 (0.994 g, 7.19 mmol)과 함께 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 11A (3.27 mmol, 91％ 수율) 1.02 g을 수득하였다.
Figure pct00068
11B (실시예 11. (S)-2-(1-(4-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl): 실시예 11 (백색 분말, 60 mg, 0.135 mmol, 82％ 수율)을 실시예 2에 기재된 단계에 따라, 2B를 11A로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 12
(S)-2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00070
12A. (S)-에틸 2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 12A (0.58 g)를 실시예 2에 기재된 단계에 따라 4-벤질옥시아닐린으로부터 합성하였다.
Figure pct00071
12B (실시예 12. (S)-2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl): 디옥산 (0.2 mL) 및 MeOH (0.200 mL) 중 12A (14 mg, 0.041 mmol)의 용액을 2N NaOH (0.5 mL, 1.000 mmol)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 약 2-3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 3N HCl-CH3CN 중에 재용해시키고, 증발 건조시켜 실시예 12 (백색 분말, 7.43 mg, 0.021 mmol, 51.2％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 13
(S)-2-(1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00073
13A. (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 에탄올 (30 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 12A (1 g, 2.95 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.063 g, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 N2 기체로 플러싱한 다음, 배기시키고 H2 기체로 플러싱하였다 (3회). 생성된 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 13A (암갈색 오일, 0.49 g, 1.965 mmol, 66.7％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00074
13B. (S)-2-(1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (0.5 mL) 중 13A (20 mg, 0.080 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2-메틸벤젠 (13.54 mg, 0.096 mmol)의 용액을 K2CO3 (33.3 mg, 0.241 mmol)과 함께 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액 (수성)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 13B (밝은 갈색 오일, 102 mg, 0.351 mmol, 103％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00075
13C (실시예 13. (S)-2-(1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl): MeOH (0.2 mL) 및 디옥산 (0.2 mL) 중 13B (22 mg, 0.062 mmol)의 용액을 2N NaOH (0.25 mL)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1N HCl을 pH 약 2-3까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 3N HCl-CH3CN 중에 재용해시키고, 증발 건조시켜 실시예 13 (백색 분말, 14 mg, 0.036 mmol, 45.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 14
(S)-2-(1-(4-(2,4-디클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00077
실시예 14 (백색 분말, 12 mg, 0.029 mmol, 42.0％ 수율)를 실시예 13에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00078
실시예 15
(S)-2-(1-(4-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00079
실시예 15 (백색 분말, 14 mg, 0.033 mmol, 41.5％ 수율)를 실시예 13에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00080
실시예 16
(S)-2-(1-(4-((2-(이소프로필티오)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00081
16A. 2-(이소프로필티오)니코틴알데히드: 0℃에서 THF (66.6 mL) 중 NaH (0.800 g, 19.99 mmol)의 현탁액에 2-프로판티올 (1.671 mL, 17.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF 10 mL 중 2-클로로니코틴알데히드 (2.83 g, 19.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 2분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 각각 200 mL로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일 3.1 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 16A (담황색 오일, 2 g, 10.48 mmol, 52.4％ 수율) 2.0 g을 수득하였다.
Figure pct00082
16B. (2-(이소프로필티오)피리딘-3-일)메탄올: THF (55.2 mL) 중 16A (2 g, 11.03 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.417 g, 11.03 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 메탄올 2 mL를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 과량의 보로히드라이드를 아세톤에 이어서 아세트산으로 켄칭하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 각각 100 mL로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 16B (투명한 오일, 1.1 g, 5.70 mmol, 51.7％ 수율) 1.1 g을 수득하였다.
Figure pct00083
16C. (S)-에틸 2-(1-(4-((2-(이소프로필티오)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: THF (0.3 mL) 중 16B (5.88 mg, 0.032 mmol) 및 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A, 0.008 g, 0.032 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (8.42 mg, 0.032 mmol) 및 DEAD (5.08 μL, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 트리페닐포스핀 (8.42 mg, 0.032 mmol) 및 DEAD (5.08 μL, 0.032 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 16C 3 mg을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
16D (실시예 16. (S)-2-(1-(4-((2-(이소프로필티오)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): THF (0.145 mL) 중 16C (0.003 g, 7.24 μmol)의 용액에 NaOH (0.145 mL, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 조 반응 혼합물을 아세토니트릴 1 mL로 희석하고, 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 16 2.3 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 17
(S)-2-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00086
실시예 17 (백색 분말, 12 mg, 0.028 mmol, 34.9％ 수율)을 실시예 13에 기재된 단계에 따라 합성하였다.
Figure pct00087
실시예 18
(S)-2-(1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00088
18A. (S)-에틸 2-(1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: DMF (0.5 mL) 중 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A, 25 mg, 0.100 mmol) 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (28.2 mg, 0.130 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (65.3 mg, 0.201 mmol)과 함께 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액 (수성)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 18A (밝은 갈색 오일, 17 mg, 0.040 mmol, 39.5％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00089
18B (실시예 18. (S)-2-(1-(4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): MeOH (0.2 mL) 및 디옥산 (0.2 mL) 중 18A (17 mg, 0.040 mmol)의 용액을 2N NaOH (0.25 mL)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1N HCl을 pH 약 2-3까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 18 (백색 고체, 10 mg, 0.019 mmol, 48.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 19
(S)-2-(1-(4-(2,4-디클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00091
실시예 19 (백색 분말, 13 mg, 0.027 mmol, 66.7％ 수율)를 실시예 18에 기재된 단계에 따라 합성하였다.
Figure pct00092
실시예 20
(S)-2-(1-(4-벤질페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00093
20A. (S)-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 이소프로판올 (9.89 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (3.64 g, 12.85 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1 g, 9.89 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.047 g, 0.247 mmol) 및 NaOH (0.791 g, 19.77 mmol)의 용액을 90℃에서 아르곤 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 20A (갈색 오일, 7.81 mmol, 79％ 수율) 2 g을 수득하였다.
Figure pct00094
20B. (S)-2-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (16 mL) 중 20A (2 g, 7.81 mmol)의 용액에 TEA (2.177 mL, 15.62 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.913 mL, 11.71 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-2-(메틸술포닐메틸)피롤리딘 (8.17 mmol, 105％ 수율) 2.6 g을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. DMSO (16 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2-(메틸술포닐메틸)피롤리딘 (2.6 g, 8.17 mmol)의 용액에 NaCN (1.531 g, 31.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 20B (갈색 오일, 2.1 g, 7.92 mmol, 101％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00095
20C. (S)-2-(1-(4-벤질페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (0.2 mL) 중 20B (60 mg, 0.226 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (13.07 mg, 0.011 mmol) 및 벤질아연(II) 브로마이드 (0.905 mL, 0.453 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액 (수성)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 20C (무색 오일, 47 mg, 0.170 mmol, 75％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00096
20D (실시예 20. (S)-2-(1-(4-벤질페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl): 6N HCl 및 AcOH (0.15 mL, 2.62 mmol) 중 20C (102 mg, 0.369 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N NaHCO3을 사용하여 pH 약 2-3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 3N HCl-CH3CN 중에 재용해시키고, 증발 건조시켜 실시예 20 (백색 고체, 35 mg, 0.102 mmol, 27.7％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 21 내지 27을 실시예 20에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 21
(S)-2-(1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00098
실시예 21 (백색 분말, 40 mg, 0.091 mmol, 25.9％ 수율).
Figure pct00099
실시예 22
(S)-2-(1-(4-(2-플루오로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00100
실시예 22 (백색 분말, 16 mg, 0.044 mmol, 22.12％ 수율).
Figure pct00101
실시예 23
(S)-2-(1-(4-(2-클로로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00102
실시예 23 (백색 분말, 25 mg, 0.053 mmol, 23.20％ 수율).
Figure pct00103
실시예 24
(S)-2-(1-(4-(나프탈렌-2-일메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
실시예 24 (백색 분말, 10 mg, 0.022 mmol, 23.68％ 수율).
Figure pct00105
실시예 25
(S)-2-(1-(4-(3,5-디플루오로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00106
실시예 25 (백색 분말, 35 mg, 0.075 mmol, 58.9％ 수율).
Figure pct00107
실시예 26
(S)-2-(1-(4-(2-메톡시벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00108
실시예 26 (백색 분말, 16 mg, 0.036 mmol, 55.2％ 수율).
Figure pct00109
실시예 27
(S)-2-(1-(4-(2,6-디플루오로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00110
27A. (S)-2-(1-(4-(2,6-디플루오로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 27A (무색 오일, 28 mg, 0.090 mmol, 39.6％ 수율)를 실시예 20에 기재된 단계에 따라 합성하였다.
Figure pct00111
27B (실시예 27. (S)-2-(1-(4-(2,6-디플루오로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): EtOH (1 mL) 중 27A (28 mg, 0.090 mmol)의 용액에 KOH (0.060 mL, 0.090 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1N HCl을 첨가하여 pH를 약 2-3으로 조정하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜 실시예 27 (백색 분말, 25 mg, 0.053 mmol, 59.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 28
(S)-2-(1-(4-(4-클로로벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00113
실시예 28 (백색 분말, 20 mg, 0.045 mmol, 56.0％ 수율)을 실시예 27에 기재된 단계에 따라 합성하였다.
Figure pct00114
실시예 29
(S)-2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00115
실시예 29 (백색 분말, 12 mg, 0.025 mmol, 18.85％ 수율)를 실시예 27에 기재된 단계에 따라 합성하였다.
Figure pct00116
실시예 30
2-((2S)-1-(4-(1-페닐에틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00117
30A. (S)-2-(1-(4-(1-페닐비닐)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 톨루엔 (0.9 mL) 중 1-페닐비닐보론산 (120 mg, 0.811 mmol) 및 20B (165 mg, 0.624 mmol)의 용액에 Na2CO3 (0.936 mL, 1.872 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (36.0 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30A (투명한 오일, 115 mg, 0.399 mmol, 63.9％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00118
30B. 2-((2S)-1-(4-(1-페닐에틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 에탄올 (4 mL) 중 30A (115 mg, 0.399 mmol)의 용액에 Pd/C (12.73 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 H2 기체로 플러싱하고 (3x), 혼합물을 H2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 30B (밝은 갈색 오일, 28 mg, 0.096 mmol, 24.18％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00119
30C (실시예 30. 2-((2S)-1-(4-(1-페닐에틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 에탄올 (0.3 mL) 중 30B (28 mg, 0.096 mmol)의 용액에 1.5N KOH (0.321 mL, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA (pH 약 2-3까지) 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 30 (갈색 분말, 8 mg, 0.017 mmol, 17.58％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 31
(S)-2-(1-(4-(2,4-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00121
31A. (S)-2-(1-(4-(2,4-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 플라스크에 20B (0.05 g, 0.247 mmol), 아세트산구리 (II) (0.045 g, 0.247 mmol), 2,4-디메틸페닐보론산 (0.111 g, 0.742 mmol), 및 분말 4Å 분자체를 채워 디클로로메탄 중 농후한 슬러리 (1.236 mL)를 만들었다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (0.172 mL, 1.236 mmol)을 첨가하자, 혼합물은 농후한 연청색 슬러리가 되었으며, 이를 공기 중에서 주위 온도에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 여과물을 갈색 오일 0.177 g으로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 31A (0.0385 g, 0.107 mmol, 43.2％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00122
31B (실시예 31. (S)-2-(1-(4-(2,4-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 에탄올 (3.06 mL) 중 31A (0.0375 g, 0.122 mmol)의 용액에 4N KOH (0.459 mL, 1.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 가열하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA (pH 약 2-3까지) 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 31 (베이지색 고체, 18 mg, 0.040 mmol, 32.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 32
2-((2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00124
32A. (2S,4R)-tert-부틸 4-(벤질옥시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: -10℃ (빙수-염수)에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 3.11 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (0.359 mL, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.429 mL, 3.27 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 0℃에서 물 (1.5 mL) 중 NaBH4 (0.247 g, 6.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 NH4Cl (포화)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 무색 오일 1.12 g을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 32A (무색 오일, 1.04 g, 3.38 mmol, 109％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00125
32B. ((2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메탄올: HCl/디옥산 (8.13 mL, 32.5 mmol) 중 32A (1 g, 3.25 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시켜 32B (0.7 g, 2.87 mmol, 88％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00126
32C. ((2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 이소프로판올 (3 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (579 mg, 2.048 mmol), 32B (384 mg, 1.576 mmol), 아이오딘화구리 (I) (12 mg, 0.063 mmol) 및 NaOH (189 mg, 4.73 mmol)의 용액을 아르곤 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 32C (무색 오일, 0.38 g, 66.6％)를 수득하였다.
Figure pct00127
32D. 2-((2R,4R)-4-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 디클로로메탄 (5.24 mL) 중 32C (0.38 g, 1.049 mmol)의 용액에 TEA (0.292 mL, 2.098 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.123 mL, 1.573 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 ((2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (백색 고체, 0.53 g, 1.204 mmol, 115％ 수율)를 수득하였다. 이어서, 상기 백색 고체를 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, NaCN (0.206 g, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 32D (무색 오일, 235 mg, 0.633 mmol, 60.3％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00128
32E. 2-((2R,4R)-4-(벤질옥시)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (2.5 mL) 중 32D (235 mg, 0.633 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (36.6 mg, 0.032 mmol) 및 THF 중 (2-메틸벤질)아연(II) 클로라이드 (2.53 mL, 1.266 mmol)의 0.5M 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 NH4Cl (포화), 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 32E (밝은 갈색 오일, 230 mg, 0.580 mmol, 92％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00129
32F. 2-((2S,4R)-4-(벤질옥시)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA: 에탄올 (1.5 mL) 중 32E (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1.5N KOH (0.8 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA (pH 약 2-3까지) 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 32F (갈색 발포체, 88 mg, 0.166 mmol, 66％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00130
32G (실시예 32. 2-((2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 메탄올 (4 mL) 중 32F (85 mg, 0.161 mmol)의 용액에 Pd/C (24 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 H2 기체로 플러싱하고 (2회), 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 32 (무색 발포체, 30 mg, 0.066 mmol, 40.8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 33
(R)-2-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00132
33A. (S)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 건조 THF (6.5 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (0.400 g, 1.59 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린 (0.18 mL, 1.7 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.22 mL, 1.7 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 0℃로 냉각시킨 물 (0.85 mL) 중 NaBH4 (0.120 g, 3.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 33A (무색 오일, 0.381 g, 1.61 mmol, 100％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00133
33B. (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올, HCl: 4N HCl/디옥산 (5.97 mL, 23.9 mmol) 중 33A (0.378 g, 1.59 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 33B (백색 고체, 0.247 g, 1.42 mmol, 89％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00134
33C. (S)-(1-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올: 바이알 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (0.502 g, 1.78 mmol), 33B (0.237 g, 1.37 mmol), CuI (6.5 mg, 0.034 mmol), 및 NaOH (0.164 g, 4.10 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이소프로판올 (4.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 33C (황색 오일, 0.259 g, 0.885 mmol, 64.8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00135
33D. (R)-2-(1-(4-브로모페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)아세토니트릴: CH2Cl2 (4 mL) 중 33C (0.259 g, 0.885 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 mL, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO (4 mL) 중에 용해시키고, NaCN (0.174 g, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 33D (백색 고체, 0.267 g, 0.885 mmol, 두 단계에 걸쳐 99％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00136
33E. (R)-2-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 33D (0.100 g, 0.332 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.019 g, 0.017 mmol)를 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하고, 이를 아르곤으로 퍼징하였다. 무수 DMF (1 mL)를 첨가하고, 이어서 THF (1.3 mL, 0.66 mmol) 중 (2-메틸벤질)아연(II) 클로라이드의 0.5 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 33E (무색 오일, 0.0800 g, 0.245 mmol, 73.8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00137
33F (실시예 33. (R)-2-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 33E (0.033 g, 0.10 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 중 에탄올 (0.4 mL) 중에 용해시키고, KOH의 1.5 N 수용액 (0.34 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 150℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 생성물을 수성 층으로부터 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 33 (갈색 고체, 0.004 g, 8.8 μmol, 9％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 34
(S)-2-(1-(4-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00139
34A. (S)-2-(1-(4-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 34A (0.019 g, 0.048 mmol, 52％ 수율)를 13B의 절차에 따라 (S)-2-(1-(4-(4-히드록시벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00140
34B (실시예 34. (S)-2-(1-(4-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 34 (무색 오일, 0.015 g, 0.027 mmol, 56％ 수율)를 36C의 절차에 따라 34A로부터 제조하였다.
Figure pct00141
실시예 35
2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00142
35A. (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 35A (무색 오일, 0.168 g, 0.780 mmol, 73.5％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00143
35B. ((2S,4S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: ((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올, HCl을 33B의 절차에 따라 35A로부터 제조하였다. 조 아민 염을 직접 33C에 기재된 절차에 따라 후속 단계에 사용하여 35B (황색 오일, 0.160 g, 0.591 mmol, 76％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00144
35C. 2-((2S,4S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 35C (무색 오일, 0.113 g, 0.406 mmol, 68.7％ 수율)를 33D의 절차에 따라 35B로부터 제조하였다.
Figure pct00145
35D. 2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 35D (무색 오일, 0.060 g, 0.20 mmol, 49％ 수율)를 33E의 절차에 따라 35C로부터 제조하였다.
Figure pct00146
35E (실시예 35. 2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 35 (백색 고체, 0.016 g, 0.036 mmol, 69％ 수율)를 33F의 절차에 따라 35D로부터 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 36
2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00148
36A. ((2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 36A (황색 오일, 0.110 g, 0.365 mmol, 56.8％ 수율)를 33C의 절차에 따라 ((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올, HCl 및 1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00149
36B. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 36B (무색 오일, 0.0744 g, 0.240 mmol, 65.7％ 수율)를 33D의 절차에 따라 36A로부터 제조하였다.
Figure pct00150
36C (실시예 36. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 에탄올 (2 mL) 중 36B (0.0586 g, 0.189 mmol)의 용액에 KOH의 6N 용액 (0.60 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시켰다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 36 (자주색 고체, 0.021 g, 0.045 mmol, 24％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 37
2-((2R,4R)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00152
37A. (2S,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 37A (무색 오일, 0.4785 g, 2.182 mmol, 96％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00153
37B. (2R,4R)-tert-부틸 2-(시아노메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 37B (무색 오일, 0.250 g, 1.10 mmol, 99％ 수율)를 33D의 절차에 따라 37A로부터 제조하였다.
Figure pct00154
37C. 2-((2R,4R)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 37C를 33B의 절차에 따라 37B로부터 제조하였다. 조 아민 염을 직접 후속 단계에 사용하였다. 1-(4-아이오도벤질)-2-메틸벤젠 (0.120 g, 0.389 mmol), 2-((2R,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (0.077 g, 0.467 mmol), 크산트포스 (4.51 mg, 7.79 μmol), Pd2(dba)3 (3.57 mg, 3.89 μmol), 및 Cs2CO3 (0.317 g, 0.974 mmol)을 합하고, 용기를 아르곤으로 퍼징하였다. 디옥산 (0.79 mL) 및 t-BuOH (0.39 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 37C (황색 오일, 0.0051 g, 0.017 mmol, 4.3％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00155
37D. 메틸 2-((2R,4R)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc의 약 3 M 용액을 0℃에서 MeOH/CH2Cl2의 1:1 용액 (2.4 mL)에 아세틸 클로라이드 (0.64 mL)를 첨가하여 제조하였다. HCl의 생성된 용액을 37C (0.0051 g, 0.017 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2CO3 (수성)으로 염기성화시키고, 목적 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 37D (황색 오일, 0.0021 g, 6.2 μmol, 37％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00156
37E (실시예 37. 2-((2R,4R)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): THF (0.14 mL) 중 37D (0.0021 g, 6.15 μmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LiOH의 0.4 M 수용액 (0.043 mL, 0.017 mmol)을 첨가 (적가)하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (0.022 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 37 (백색 고체, 0.001 g, 2.8 μmol, 46％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 38
2-((2R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00158
38A. (2S,3S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 38A (무색 오일, 0.204 g, 0.946 mmol, 98％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00159
38B. ((2S,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: ((2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올, HCl을 33B의 절차에 따라 38A로부터 제조하였다. 조 아민 염을 직접 33C의 절차에 따라 1-(4-아이오도벤질)-2-메틸벤젠에 대한 후속 커플링에 사용하여 38B (황색 오일, 0.219 g, 0.741 mmol, 78％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00160
38C. 2-((2R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: CH2Cl2 (0.34 mL) 중 38B (0.030 g, 0.102 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.040 g, 0.15 mmol) 및 DEAD (0.024 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 아세톤 시아노히드린 (0.019 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 38C (무색 오일, 0.011 g, 0.034 mmol, 34％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00161
38D (실시예 38. 2-((2R,3S)-3-메틸-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 38 (무색 오일, 0.005 g, 11 μmol, 31％ 수율)을 36C의 절차에 따라 38C로부터 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 39
2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00163
39A. 1-((4-아이오도페녹시)메틸)-2-메틸벤젠: DMF (11 mL) 중 4-아이오도페놀 (1.00 g, 4.55 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.26 g, 9.09 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2-메틸벤젠 (0.601 mL, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 39A (회백색 고체, 1.31 g, 4.04 mmol, 89％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00164
39B. ((2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 39A 및 ((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올, HCl을 33C의 절차에 따라 커플링시켜 39B (황색 오일, 0.0708 g, 0.224 mmol, 46.6％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00165
39C. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 39C (무색 오일, 0.0598 g, 0.184 mmol, 82％ 수율)를 33D의 절차에 따라 39B로부터 제조하였다.
Figure pct00166
39D (실시예 39. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 39 (갈색 고체, 0.019 g, 0.039 mmol, 35％ 수율)를 36C의 절차에 따라 39C로부터 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 40
2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00168
40A. (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 40A (무색 오일, 0.215 g, 0.797 mmol, 90％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00169
40B. ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl: 40B (점성 무색 오일, 0.179 g, 0.869 mmol, 99％ 수율)를 33B의 절차에 따라 40A로부터 제조하였다.
Figure pct00170
40C. ((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 40C (황색 오일, 0.0550 g, 0.157 mmol, 61.6％ 수율)를 33C의 절차에 따라 40B 및 1-(4-아이오도벤질)-2-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00171
40D. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 40D (무색 오일, 0.024 g, 0.068 mmol, 43％ 수율)를 33D의 절차에 따라 40C로부터 제조하였다.
Figure pct00172
40E (실시예 40. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 40 (복숭아색 오일, 0.010 g, 0.020 mmol, 53％ 수율)을 36C의 절차에 따라 40D로부터 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 41
2-((2S,4S)-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00174
41A. ((2S,4S)-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 41A (무색 오일, 0.0728 g, 0.207 mmol, 70.6％ 수율)를 33C의 절차에 따라 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B) 및 1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00175
41B. 2-((2S,4S)-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 41B (무색 오일, 0.0750 g, 0.208 mmol, 100％ 수율)를 33D의 절차에 따라 41A로부터 제조하였다.
Figure pct00176
41C (실시예 41. 2-((2S,4S)-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 41 (갈색 고체, 0.021 g, 0.042 mmol, 43％ 수율)을 36C의 절차에 따라 41B로부터 제조하였다.
Figure pct00177
실시예 42
2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00178
42A. ((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 42A (무색 오일, 0.0831 g, 0.227 mmol, 79％ 수율)를 33C의 절차에 따라 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B) 및 1-((4-아이오도페녹시)메틸)-2-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00179
42B. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 42B (백색 고체, 0.0656 g, 0.175 mmol, 77％ 수율)를 33D의 절차에 따라 42A로부터 제조하였다.
Figure pct00180
42C (실시예 42. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 42 (갈색 고체, 0.024 g, 0.045 mmol, 41％ 수율)를 36C의 절차에 따라 42B로부터 제조하였다.
Figure pct00181
실시예 43
2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00182
43A. (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 43A (무색 오일, 1.24 g, 5.67 mmol, 90％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00183
43B. ((2S,4S)-1-(4-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올: ((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올, HCl을 33B의 절차에 따라 43A로부터 제조하였다. 조 아민 염을 직접 33C의 절차에 따라 1-브로모-4-아이오도벤젠에 대한 후속 커플링에 사용하여 43B (무색 오일, 0.344 g, 1.26 mmol, 78％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00184
43C. 2-((2R,4S)-1-(4-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 43C (백색 고체, 0.264 g, 0.931 mmol, 74％ 수율)를 33D의 절차에 따라 43B로부터 제조하였다.
Figure pct00185
43D. (S)-2-(4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 43D (밝은 갈색 오일, 0.045 g, 0.15 mmol, 39％ 수율)를 33E의 절차에 따라 43C로부터 제조하였다.
Figure pct00186
43E (실시예 43. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 43D (0.035 g, 0.113 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 내의 진한 HCl (0.50 mL, 16 mmol) 및 AcOH (0.050 mL, 0.87 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA (갈색 고체, 0.015 g, 0.031 mmol, 27％ 수율) 및 실시예 43 (갈색 고체, 0.016 g, 0.034 mmol, 30％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 44
(S)-2-(1-(4-(o-톨릴티오)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00188
44A. 1-(4-플루오로페닐술포닐)-2-메틸벤젠: 2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.00 g, 5.25 mmol) 및 플루오로벤젠 (3.0 mL, 32 mmol)을 합하고, 60℃로 가열하였다. FeCl3 (1.02 g, 6.29 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 44A (연갈색 오일, 0.828 g, 3.31 mmol, 63％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00189
44B. (S)-(1-(4-(o-톨릴술포닐)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 44A (0.100 g, 0.400 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.078 mL, 0.80 mmol)을 DMSO (0.80 mL) 중에서 합하고, 130℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 44B (무색 점성 오일, 0.133 g, 0.400 mmol, 99％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00190
44C. (S)-(1-(4-(o-톨릴티오)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 44B (0.3758 g, 1.134 mmol)를 무수 톨루엔 (11 mL) 중에 용해시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (6.80 mL, 10.2 mmol)의 1.5 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 44C (무색 오일, 0.232 g, 0.774 mmol, 68％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00191
44D. (S)-2-(1-(4-(o-톨릴티오)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 44D (무색 오일, 0.044 g, 0.14 mmol, 75％ 수율)를 33D의 절차에 따라 44C로부터 제조하였다.
Figure pct00192
44E (실시예 44. (S)-2-(1-(4-(o-톨릴티오)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 44D (0.022 g, 0.073 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 내의 진한 HCl (0.50 mL, 16 mmol) 및 AcOH (0.050 mL, 0.87 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 44 (백색 고체, 0.017 g, 0.037 mmol, 50％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 45
2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00194
45A. 1-(4-아이오도페녹시)-2,3-디메틸벤젠: 2,3-디메틸페놀 (0.493 g, 4.04 mmol), 4-아이오도페닐보론산 (1 g, 4.04 mmol), 아세트산구리 (II) (0.733 g, 4.04 mmol) 및 4Å 분자체 (3 g, 4.04 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (40 mL)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 드라이어라이트(Drierite)로 패키징된 건조 튜브 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 농축시켰다. 갈색 반고체로서의 조 생성물 혼합물을 CH2Cl2로 다시 희석하고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 추가의 CH2Cl2로 헹구었다. 용액을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 45A (무색 오일, 0.623 g, 1.92 mmol, 48％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00195
45B. ((2S,4S)-1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 45B (무색 오일, 0.112 g, 0.308 mmol, 76％ 수율)를 33C의 절차에 따라 45A 및 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B)로부터 제조하였다.
Figure pct00196
45C. 2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 45C (백색 고체, 0.101 g, 0.27 mmol, 87％ 수율)를 33D의 절차에 따라 45B로부터 제조하였다.
Figure pct00197
45D (실시예 45. 2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 45 (복숭아색 고체, 0.033 g, 0.074 mmol, 58％ 수율)를 36C의 절차에 따라 45C로부터 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 46
2-((2S,4S)-1-(4-(3-클로로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00199
46A. 1-클로로-3-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠: 46A (무색 오일, 0.773 g, 2.24 mmol, 56％ 수율)를 45A의 절차에 따라 3-클로로-2-메틸페놀 및 4-아이오도페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00200
46B. ((2S,4S)-1-(4-(3-클로로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 46B (무색 오일, 0.104 g, 0.269 mmol, 72％ 수율)를 33C의 절차에 따라 46A 및 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B)로부터 제조하였다.
Figure pct00201
46C. 2-((2S,4S)-1-(4-(3-클로로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 46C (백색 고체, 0.093 g, 0.236 mmol, 87％ 수율)를 33D의 절차에 따라 46B로부터 제조하였다.
Figure pct00202
46D (실시예 46. 2-((2S,4S)-1-(4-(3-클로로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 46 (복숭아색 고체, 0.030 g, 0.065 mmol, 60.2％ 수율)을 36C의 절차에 따라 46C로부터 제조하였다.
Figure pct00203
실시예 47
2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00204
47A. ((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 47A (무색 오일, 0.082 g, 0.28 mmol, 60％ 수율)를 36C의 절차에 따라 1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠 및 ((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)메탄올, HCl로부터 제조하였다.
Figure pct00205
47B. 2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 47A (0.110 g, 0.369 mmol)를 THF (1.2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (0.145 g, 0.554 mmol) 및 DEAD (0.088 mL, 0.55 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15분 동안 교반하였다. 다음으로, 아세톤 시아노히드린 (0.068 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 47B (무색 오일, 0.023 g, 0.074 mmol, 20％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00206
47C (실시예 47. 2-((2S,4S)-4-메틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 47 (백색 고체, 0.021 g, 0.044 mmol, 60％ 수율)을 36C의 절차에 따라 47B로부터 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 48
2-((2S,4S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00208
48A. ((2S,4S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 48A (갈색 오일, 1.52 g, 4.32 mmol, 80％ 수율)를 33C의 절차에 따라 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠 및 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B)로부터 제조하였다.
Figure pct00209
48B. 2-((2S,4S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 48B (백색 고체, 1.22 g, 3.36 mmol, 78％ 수율)를 33D의 절차에 따라 48A로부터 제조하였다.
Figure pct00210
48C (실시예 48. 2-((2S,4S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 48 (회백색 고체, 0.015 g, 0.036 mmol, 58％ 수율)을 36C의 절차에 따라 48B로부터 제조하였다.
Figure pct00211
실시예 49
2-((2S,4S)-1-(4-(4-(벤질옥시)-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00212
49A. 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 2-((2S,4S)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (1.21 g, 3.36 mmol)을 EtOAc (56 mL) 중에 용해시켰다. AcOH (0.39 mL, 6.7 mmol) 및 Pd/C (0.143 g, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 아르곤으로 퍼징 (3x)한 다음, 용기를 배기시키고 H2로 퍼징 (3x)하고, 실온에서 교반하였다. 3일 후, 추가의 Pd/C (0.143 g, 0.135 mmol) 및 H2의 새로운 벌룬을 반응물에 추가의 퍼징 후에 첨가하였다. 추가로 1일 동안 교반한 후, AcOH (0.39 mL, 6.7 mmol) 및 추가의 Pd/C (0.143 g, 0.135 mmol)를 반응물을 퍼징한 후에 H2의 새로운 벌룬과 함께 첨가하였다. 추가로 1일 후, 추가의 Pd/C (0.143 g, 0.135 mmol)를 반응물을 퍼징한 후에 H2의 새로운 벌룬과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 49A (백색 고체, 0.826 g, 3.06 mmol, 91％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00213
49B. 2-((2S,4S)-1-(4-(4-(벤질옥시)-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 49A (0.030 g, 0.11 mmol), 4-(벤질옥시)-2-메틸페닐보론산 (0.054 g, 0.22 mmol), 아세트산구리 (II) (0.020 g, 0.11 mmol) 및 4Å 분자체를 합하고, CH2Cl2 (1.1 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.077 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 드라이어라이트로 충전된 건조 튜브 하에서 교반하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 49B (연갈색 오일, 0.016 g, 0.035 mmol, 32％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00214
49C (실시예 49. 2-((2S,4S)-1-(4-(4-(벤질옥시)-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 49 (회백색 고체, 0.010 g, 0.019 mmol, 53％ 수율)를 36C의 절차에 따라 49B로부터 제조하였다.
Figure pct00215
실시예 50
2-((2S,4S)-1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00216
50A. 2-((2S,4S)-1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 50A (무색 오일, 0.011 g, 0.028 mmol, 25％ 수율)를 49B의 절차에 따라 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A) 및 4-메톡시-2-메틸페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00217
50B (실시예 50. 2-((2S,4S)-1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 50 (갈색 고체, 0.006 g, 0.01 mmol, 50％ 수율)을 36C의 절차에 따라 50A로부터 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 51
2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00219
51A. 2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 51A (무색 오일, 0.001 g, 3 μmol, 3％ 수율)를 49B의 절차에 따라 2,6-디메틸페닐보론산 및 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A)로부터 제조하였다.
Figure pct00220
51B (실시예 51. 2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-디메틸페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 51 (무색 오일, 0.001 g, 2 μmol, 92％ 수율)을 36C의 절차에 따라 51A로부터 제조하였다.
Figure pct00221
실시예 52
2-((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00222
52A. 2-((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 52A (무색 오일, 0.002 g, 6 μmol, 5％ 수율)를 49B의 절차에 따라 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00223
52B (실시예 52. 2-((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 52 (연청색 고체, 0.001 g, 2 μmol, 38％ 수율)를 36C의 절차에 따라 52A로부터 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 53
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00225
53A. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 53A (0.027 g, 0.060 mmol, 65％ 수율)를 13B의 절차에 따라 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 및 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A)로부터 제조하였다.
Figure pct00226
53B (실시예 53. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 53 (0.015 g, 0.029 mmol, 49％ 수율)을 36C의 절차에 따라 53A로부터 제조하였다.
Figure pct00227
실시예 54
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(디플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00228
54A. 메틸 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: 0℃에서 CH2Cl2 (1.2 mL) 및 MeOH (0.77 mL)의 혼합물에 0.5 mL 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A, 0.030 g, 0.111 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 54A (황색 오일, 0.018 g, 0.059 mmol, 53％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00229
54B. 메틸 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(디플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: 54B (무색 오일, 0.022 g, 0.048 mmol, 81％ 수율)를 13B의 절차에 따라 54A 및 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00230
54C (실시예 54. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(디플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 54B (0.022 g, 0.048 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. LiOH의 0.4 M 수용액 (0.33 mL, 0.13 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (0.022 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 54 (무색 오일, 0.0152 g, 0.032 mmol, 68％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 55
2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸페네틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00232
55A. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸페네틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 2-((2R,4S)-1-(4-브로모페닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (43C, 0.075 g, 0.265 mmol), RuPhos (4.94 mg, 10.60 μmol), 칼륨 (2-메틸페네틸) 트리플루오로보레이트 (0.060 g, 0.265 mmol), Pd(OAc)2 (1.2 mg, 5.3 μmol) 및 K2CO3 (0.110 g, 0.795 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에서 합하고, 이를 밀봉하고, 질소 (3x)로 퍼징하였다. 톨루엔 (1.3 mL) 및 탈기된 물 (0.13 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 48시간 동안 (열적으로) 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 55A (무색 오일, 0.035 g, 0.11 mmol, 41％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00233
55B (실시예 55. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸페네틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 55 (갈색 오일, 0.011 g, 0.024 mmol, 45％ 수율)를 36C의 절차에 따라 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-메틸페네틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 56
2-((2S,4S)-4-메톡시-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00235
56A. (2S,4S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트: 56A (0.17 g, 0.73 mmol, 60％ 수율)를 33A의 절차에 따라 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00236
56B. ((2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올, HCl: 56B (무색 오일, 0.126 g, 0.752 mmol, 100％ 수율)를 33B의 절차에 따라 56A로부터 제조하였다.
Figure pct00237
56C. ((2S,4S)-4-메톡시-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 56C (0.011 g, 0.034 mmol, 10％ 수율)를 33C의 절차에 따라 1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠 및 56B로부터 제조하였다.
Figure pct00238
56D. 2-((2R,4S)-4-메톡시-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 56D (무색 오일, 0.007 g, 0.02 mmol, 65％ 수율)를 33D의 절차에 따라 56C로부터 제조하였다.
Figure pct00239
56E (실시예 56. 2-((2S,4S)-4-메톡시-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 56 (갈색 오일, 0.005 g, 0.01 mmol, 51％ 수율)을 36C의 절차에 따라 56D로부터 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 57
2-((2S,4S)-4-에틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00241
57A. (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-에틸피롤리딘-2-카르복실산: KOtBu (0.176 g, 1.57 mmol) 및 (에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.581 g, 1.57 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF (3.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, THF (1 mL) 중에 용해시킨 (S)-2-벤질 1-tert-부틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.200 g, 0.581 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 플라스크를 THF (0.5 mL)로 헹구었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-벤질 1-tert-부틸 4-에틸리덴피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 E/Z 이성질체의 혼합물로서 무색 오일로서 수득하였다. E/Z 혼합물을 직접 후속 반응에 사용하였다. (S)-2-벤질 1-tert-부틸 4-에틸리덴피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.0866 g, 0.261 mmol)를 EtOH (5.2 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.092 g, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤에 이어서 H2로 퍼징하고, H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 57A (무색 오일, 0.0358 g, 0.147 mmol, 23.5％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00242
57B. (2S,4S)-tert-부틸 4-에틸-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 57B (무색 오일, 0.0641 g, 0.280 mmol, 67％ 수율)를 33A의 절차에 따라 57A로부터 제조하였다.
Figure pct00243
57C. ((2S,4S)-4-에틸피롤리딘-2-일)메탄올, HCl: 57C (무색 오일, 0.048 g, 0.29 mmol, 100％ 수율)를 33B의 절차에 따라 57B로부터 단리하였다.
Figure pct00244
57D. ((2S,4S)-4-에틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 57D (무색 오일, 0.068 g, 0.22 mmol, 76％ 수율)를 33C의 절차에 따라 1-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠 및 57C로부터 제조하였다.
Figure pct00245
57E. 2-((2S,4S)-4-에틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 57E (무색 오일, 0.008 g, 0.02 mmol, 24％ 수율)를 33D의 절차에 따라 57D로부터 제조하였다.
Figure pct00246
57F (실시예 57. 2-((2S,4S)-4-에틸-1-(4-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 57 (무색 오일, 0.004 g, 9 μmol, 38％ 수율)을 36C의 절차에 따라 57E로부터 제조하였다.
Figure pct00247
실시예 58
(S)-2-(1-(4-(4-(벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00248
58A. (S)-2-(1-(4-(4-(벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 10 mL 슐렝크 플라스크에 염화리튬 (0.719 g, 17.0 mmol)을 채우고, 이를 고진공 하에 불꽃 건조시켰다. 냉각시킨 후, 플라스크를 아르곤 (3x)으로 퍼징하였다. 아연 (1.110 g, 16.97 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (3 mL)를 첨가하였다. 1,2-디브로모에탄 (0.049 mL, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 비등이 일어날 때까지 열선총으로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, TMS-Cl (0.014 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 비등이 일어날 때까지 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 1-(벤질옥시)-4-(클로로메틸)벤젠 (2.63 g, 11.3 mmol)의 4M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 침전물이 침강되도록 2시간 동안 정치하였다. 분리형 플라스크에서, (S)-2-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (20B, 1.50 g, 5.66 mmol)을 DMF (3.00 mL) 중에 용해시키고, Pd(Ph3P)4 (0.327 g, 0.283 mmol)를 첨가하였다. 벤질염화아연을 시린지를 통해 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 여과하여 일부 톨루엔 부산물을 제거하였다. 이어서, 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물뿐만 아니라 불순물로 오염된 오렌지색 반고체를 수득하였다. 불순한 물질을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 헥산으로 희석하고, -20℃ 냉장고에 48시간 동안 두었다. 불순물은 무색 용액을 남기면서 오렌지색 침상물로 결정화되었고, 이를 여과하고, 순수한 분획과 합하여 58A (백색 고체, 1.65 g, 4.30 mmol, 76％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00249
58B (실시예 58. (S)-2-(1-(4-(4-(벤질옥시)벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 58 (무색 오일, 0.013 g, 0.023 mmol, 47％ 수율)을 36C의 절차에 따라 58A로부터 제조하였다.
Figure pct00250
실시예 59
2-((2S,4S)-1-(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00251
2-((2S,4S)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (49A, 0.020 g, 0.074 mmol) 및 2-클로로-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.029 g, 0.15 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (0.060 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체 (S)-2-(1-(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (0.029 g, 0.065 mmol, 87％ 수율)을 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. 실시예 59 (회백색 고체, 0.002 g, 5 μmol, 15％ 수율)를 36C의 절차에 따라 (S)-2-(1-(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 60
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00253
60A. 1-(4-아이오도페녹시)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠: 60A (무색 오일, 0.836 g, 2.20 mmol, 70％ 수율)를 45A의 절차에 따라 2-(트리플루오로메톡시)페놀 및 4-아이오도페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00254
60B. ((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 60B (황색 오일, 0.034 g, 0.082 mmol, 29％ 수율)를 33C의 절차에 따라 60A로부터 제조하였다.
Figure pct00255
60C. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 60C (무색 오일, 0.034 g, 0.079 mmol, 96％ 수율)를 33D의 절차에 따라 60B로부터 제조하였다.
Figure pct00256
60D (실시예 60. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 60 (갈색 오일, 0.012 g, 0.025 mmol, 32％ 수율)을 36C의 절차에 따라 60C로부터 제조하였다.
Figure pct00257
실시예 61
(S)-2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00258
61A. (S)-에틸 2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: DMF (1.0 mL) 중 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A, 25.0 mg, 0.10 mmol) 및 (2-(브로모메틸)페닐)(트리플루오로메틸)술판 (27.0 mg, 0.10 mmol)의 용액을 K2CO3 (42.0 mg, 0.301 mmol)과 함께 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액 (수성)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2％ 트리에틸아민/헥산으로 전처리함)로 정제하여 61A (투명한 무색 오일, 12 mg, 0.024 mmol, 23.8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00259
61B (실시예 61. (S)-2-(1-(4-(2-(트리플루오로메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 디옥산 (0.06 mL) 및 메탄올 (0.06 mL) 중 61B (11.9 mg, 0.027 mmol)의 용액에 2N NaOH (0.16 mL, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 pH 약 2-3까지 첨가하고, 혼합물을 동결기에서 EtOAc 중에 밤새 보관하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 RP 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜 실시예 61 (투명한 무색 오일, 3.8 mg, 0.009 mmol, 32.4％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 62
(S)-2-(1-(4-(2, 3-디클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00261
62A. (S)-에틸 2-(1-(4-(2,3-디클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 62A (투명한 무색 오일, 18 mg, 0.04 mmol, 39.6％ 수율)를 61A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00262
62B (실시예 62. (S)-2-(1-(4-(2, 3-디클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 62 (투명한 무색 오일, 17.8 mg, 0.046 mmol, 105％ 수율)를 61B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00263
실시예 63
(S)-2-(1-(4-(3-(2-플루오로페녹시)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00264
63A. (S)-에틸 2-(1-(4-(3-(2-트리플루오로페녹시벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 63A (투명한 무색 오일, 10.7 mg, 0.020 mmol, 19.5％ 수율)를 61A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00265
63B (실시예 63. (S)-2-(1-(4-(3-(2-플루오로페녹시)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 63 (투명한 무색 오일, 10.2 mg, 0.024 mmol, 100％ 수율)을 61B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 64
(S)-2-(1-(4-(4-(메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00267
64A. (S)-에틸 2-(1-(4-(4-(메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 64A (백색 고체, 4.0 mg, 0.009 mmol, 9.0％ 수율)를 61A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00268
64B (실시예 64. (S)-2-(1-(4-(4-(메틸티오)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 64 (투명한 무색 오일, 5.0 mg, 0.013 mmol, 128％ 수율)를 61B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 65
(S)-2-(1-(4-(2-플루오로-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00270
65A. (S)-에틸 2-(1-(4-(2-플루오로-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 65A (투명한 무색 오일, 10.5 mg, 0.023 mmol, 22.6％ 수율)를 61A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00271
65B (실시예 65. (S)-2-(1-(4-(2-플루오로-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 65 (베이지색 고체, 9.4 mg, 0.027 mmol, 91％ 수율)를 61B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 66
(S)-2-(1-(4-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00273
66A. (S)-에틸 2-(1-(4-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 66A (백색 고체, 2.8 mg, 0.007 mmol, 6.9％ 수율)를 61A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00274
66B (실시예 66. (S)-2-(1-(4-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 66 (투명한 무색 오일, 1.8 mg, 0.005 mmol, 67.7％ 수율)을 61B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00275
실시예 67
(S)-2-(1-(3-(2-클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00276
67A. (S)-2-(1-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 67A (무색 오일, 23 mg, 0.114 mmol, 33％ 수율)를 13A의 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00277
67B. (S)-2-(1-(3-(2-클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (0.3 mL) 중 67A (23 mg, 0.114 mmol) 및 K2CO3 (47.1 mg, 0.341 mmol)에 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (0.030 mL, 0.227 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 67B (무색 오일, 15 mg, 0.046 mmol, 40.4％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00278
67C (실시예 67. (S)-2-(1-(3-(2-클로로벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): EtOH (0.3 mL) 중 67B (15 mg, 0.046 mmol)의 용액에 KOH (300μL, 1.800 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 중에 재용해시켰다 (pH 약 3까지 TFA 0.4 ml). 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. RP-정제용 HPLC로 정제하여 실시예 67 (무색 발포체, 13 mg, 0.027 mmol, 58.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 68
2-((2S)-1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00280
68A. 3-브로모-2-메틸페놀: 0℃에서 황산 (38.7 mL, 38.7 mmol) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (6 g, 32.2 mmol)의 용액에 아질산나트륨의 용액 (2.67 g, 38.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 황산 (13.75 mL, 258 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68A (밝은 갈색 고체, 4.92 g, 82％ 수율)를 수득하였다.
68B. 1-브로모-2-메틸-3-(4-니트로페녹시)벤젠: DMF (5 mL) 중 68A (0.72 g, 3.85 mmol) 및 Cs2CO3 (2.509 g, 7.70 mmol)의 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.408 mL, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68B (밝은 갈색 고체, 0.58 g, 1.882 mmol, 48.9％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00281
68C. 4-(3-브로모-2-메틸페녹시)아닐린: 메탄올 (9 mL) 및 CH2Cl2 (9.00 mL) 중 68B (0.58 g, 1.882 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.007 g, 18.82 mmol)에 이어서 아연 (0.985 g, 15.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 68C (담황색 오일, 0.52 g, 1.870 mmol, 99％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00282
68D. 1-브로모-3-(4-아이오도페녹시)-2-메틸벤젠: 빙조에서 아세토니트릴 (8.18 mL) 중 68C (0.52 g, 1.870 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.889 g, 4.67 mmol), 아질산나트륨 (0.258 g, 3.74 mmol) 및 KI (0.931 g, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 물, NaHCO3, Na2S2O3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68D (무색 발포체, 192 mg, 0.494 mmol, 26.4％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00283
68E. (S)-(1-(4-(3-브로모-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 2-프로판올 (823 μL) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (49.9 mg, 0.494 mmol), 68D (192 mg, 0.494 mmol) 및 NaOH (59.2 mg, 1.481 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (2.350 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 5분 동안 120℃에서 교반한 다음, 용기를 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68E (무색 오일, 65 mg, 0.179 mmol, 36.4％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00284
68F. (S)-2-(1-(4-(3-브로모-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 DCM (1 mL) 중 68E (65 mg, 0.179 mmol) 및 TEA (0.075 mL, 0.538 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.021 mL, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NH4Cl (포화)에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 (S)-(1-(4-(3-브로모-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (황색 고체, 65 mg, 0.148 mmol, 82％ 수율)를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. DMSO (0.3 mL) 중 (S)-(1-(4-(3-브로모-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (65 mg, 0.148 mmol)의 용액에 NaCN (30 mg, 0.612 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68F (무색 오일, 32 mg, 0.086 mmol, 48.0％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00285
68G. 2-((2S)-1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (1 mL) 중 68F (32 mg, 0.086 mmol), 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (29.3 mg, 0.172 mmol) 및 K3PO4 (45.7 mg, 0.215 mmol)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (25 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 밀봉된 바이알에서 50분 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68G (무색 오일, 8 mg, 0.019 mmol, 22.29％ 수율)를 수득하였다. 상기 물질을 2회의 다른 실행의 생성물과 합하여 생성물 18 mg을 수득하였다.
Figure pct00286
68H (실시예 68. 2-((2S)-1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 에탄올 (0.3 mL) 중 68G (18 mg, 0.043 mmol)의 용액에 KOH (300 μL, 1.800 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 TFA 0.15 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 실시예 68 (14.29 mg, 0.026 mmol, 60.2％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 69
(S)-2-(1-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00288
DMF (1 mL) 중 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A, 24.93 mg, 0.10 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (19.6 mg, 0.105 mmol)에 이어서 K2CO3 (28 mg, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 1:1 메탄올:디옥산 (0.350 mL, 0.152 M)으로 희석하였다. 이 용액에 1M NaOH (0.350 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF (1.250 mL) 및 증류수 (0.250 mL)로 희석하고, 워터스 선파이어 (19X100 mm, 5 μm C18, 5:95 CH3CN:물, 0.05％ TFA)를 이용하여 정제함으로써 실시예 69를 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 70
2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00290
70A. 5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 THF (80 mL) 중 2,2-디메틸시클로펜타논 (3.36 mL, 26.7 mmol)에, THF/n-헵탄 중 2M 리튬 디이소프로필아미드 (14.24 mL, 28.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (16.00 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (10.03 g, 28.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL 헥산으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 25％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코(ISCO))함으로써 70A (무색 액체, 1.41 g, 21.6％ 수율)를 수득하였다.
70B. 2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 톨루엔 (6.23 mL) 중 70A (407 mg, 1.666 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (423 mg, 1.666 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (35.1 mg, 0.050 mmol), 인 트리페닐 (39.3 mg, 0.150 mmol) 및 나트륨 페네이트 (290 mg, 2.500 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 15％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70B (무색 액체, 282 mg, 76％ 수율)를 수득하였다.
70C. 메틸 3-브로모-4-히드록시벤조에이트: MeOH (60 mL) 중 3-브로모-4-히드록시벤조산 (10.85 g, 50 mmol)에, 황산 (0.533 mL, 10.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 70C (백색 고체, 10.4 g, 90％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00291
70D. 메틸 3-브로모-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)벤조에이트: CH2Cl2 (50 mL) 중 70C (5.4 g, 23.37 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (6.40 mL, 70.1 mmol)의 용액에 4-톨루엔술폰산 1수화물 (0.089 g, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 10％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70D (1.8 g, 24.4％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00292
70E. 메틸 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)벤조에이트: DMF (7 mL) 및 물 (0.350 mL) 중 70D (1022 mg, 3.24 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (333 mg, 0.810 mmol), 아세트산팔라듐 (91 mg, 0.405 mmol) 및 칼륨 오르토포스페이트 (1433 mg, 6.75 mmol)의 교반 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 71B (600 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 10％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70E (무색 오일, 744 mg, 83.4％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00293
70F. 메틸 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-히드록시벤조에이트: MeOH (6 mL) 중 70E (744 mg, 2.252 mmol)에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (56.6 mg, 0.225 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 0 → 15％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70F (백색 고체, 476 mg, 86％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00294
70G. 메틸 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트: CH2Cl2 (2.77 mL) 중 70F (475 mg, 1.929 mmol)에, 트리에틸아민 (0.538 mL, 3.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (23.56 mg, 0.193 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (827 mg, 2.314 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 10％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70G (오일, 730 mg, 100％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00295
70H. 메틸 2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-카르복실레이트: 70G (730 mg, 1.929 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (656 mg, 3.86 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (800 mg, 5.79 mmol)에 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (223 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 90℃에서 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 10％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70G (오일, 670 mg, 97.9％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00296
70I. (2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메탄올: 0℃에서 THF (3 mL) 중 70H (238 mg, 0.672 mmol)에, 수소화알루미늄리튬 (0.806 mL, THF 중 0.806 mmol) (1 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 1N NaOH로 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0 → 35％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70I (검, 195 mg, 89％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00297
70J. 4-(클로로메틸)-2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐: 0℃에서 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 70I (195 mg, 0.597 mmol)에, 티오닐 클로라이드 (0.087 mL, 1.195 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 0 → 5％ 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 (이스코) 상에서 크로마토그래피함으로써 70J (오일, 190 mg, 92％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00298
70K. 2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 70K (오일, 32 mg, 0.063 mmol, 63％ 수율)를 33D의 절차에 따라 70J 및 (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (92C)로부터 제조하였다.
Figure pct00299
70L (실시예 70. 2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 70 (백색 고체, 16 mg, 0.025 mmol, 40％ 수율)을 36C의 절차에 따라 70K로부터 제조하였다.
Figure pct00300
실시예 71
2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00301
71A. 2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 71A (오일, 17 mg, 0.033 mmol, 57.4％ 수율)를 70K의 절차에 따라 4-(클로로메틸)-2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐 (70J) 및 (S)-2-(1-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (75C)로부터 제조하였다.
Figure pct00302
71B (실시예 71. 2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 71 (백색 고체, 16.5 mg, 0.026 mmol, 74.7％ 수율)을 70L의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 72 및 73
2-((2S,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00304
및
2-((2R,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00305
72A. 1-플루오로-2-(4-아이오도페녹시)벤젠: 72A (담황색 오일, 1.4 g, 4.46 mmol, 55.2％ 수율)를 45A의 절차에 따라 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00306
72B. ((2S,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: 72B (황색 오일, 88 mg, 0.248 mmol, 63.7％ 수율)를 33C의 절차에 따라 1-플루오로-2-(4-아이오도페녹시)벤젠 및 ((2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올, HCl (40B)로부터 제조하였다.
Figure pct00307
72C. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 72C (담황색 오일, 70 mg, 0.192 mmol, 78％ 수율)를 33C의 절차에 따라 72B로부터 제조하였다.
Figure pct00308
72D. (실시예 72. 2-((2S,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산 및 실시예 73. 2-((2R,4S)-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산): 72C (0.045 g, 0.124 mmol)를 이소프로판올 (1.5 mL) 및 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 수성 6N KOH 용액 (0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 용액에 6N KOH 용액 (0.5 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 72 (담황색 오일, 18.9 mg, 0.047 mmol, 38％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 73 (담황색 오일, 9.9 mg, 0.024 mmol, 19％ 수율)을 또한 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 74
2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00311
74A. ((2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 74A (59 mg, 0.193 mmol, 30.1％ 수율)를 33C의 절차에 따라 1-플루오로-2-(4-아이오도페녹시)벤젠 및 ((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올, HCl로부터 제조하였다.
Figure pct00312
74B. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 74B (무색 오일, 30.2 mg, 0.096 mmol, 52.5％ 수율)를 33D의 절차에 따라 74A로부터 제조하였다.
Figure pct00313
74C (실시예 74. 2-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 74 (무색 오일, 2.48 mg, 0.0067 mmol, 21％ 수율)를 36C의 절차에 따라 74B로부터 제조하였다.
Figure pct00314
실시예 75
(S)-2-(1-(3-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00315
75A. (S)-(1-(3-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 75A (무색 오일, 1.44 g, 5.08 mmol, 정량적 수율)를 33C의 절차에 따라 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00316
75B. (S)-2-(1-(3-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 75B (담황색 오일 1.32 g, 4.51 mmol, 44.1％ 수율)를 33D의 절차에 따라 75A로부터 제조하였다.
Figure pct00317
75C. (S)-2-(1-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 75B (0.23 g, 0.787 mmol)를 MeOH (12 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C (건량 기준 10％) (0.084 g, 0.079 mmol) 및 아세트산 (0.090 mL, 1.573 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 퍼징하고, 이것을 H2 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 75C (무색 점성 오일, 0.102 g, 0.503 mmol, 64％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00318
75D. (S)-2-(1-(3-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 75D (담황색 액체, 33 mg, 0.113 mmol, 45％ 수율)를 45A의 절차에 따라 (S)-2-(1-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00319
75E (실시예 75. (S)-2-(1-(3-(o-톨릴옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실시예 75 (무색 오일, 18.3 mg, 0.043 mmol, 41.5％ 수율)를 36C의 절차에 따라 75D로부터 제조하였다.
Figure pct00320
실시예 76
(S)-2-(1-(2-(2-메틸벤질옥시)피리딘-4-일)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00321
76A. (S)-(1-(2-클로로피리딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올: (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.153 g, 11.40 mmol), 2-클로로-4-플루오로피리딘 (1 g, 7.60 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.983 g, 7.60 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 농후한 혼합물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 이를 수성 1N HCl, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 수용액을 pH 약 8로 조정한 다음, 이것을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 76A (황색 오일, 1.58 g, 7.43 mmol, 98％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00322
76B. (S)-2-(1-(2-클로로피리딘-4-일)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 76B (무색 오일, 1.33 g, 6.00 mmol, 98％ 수율)를 33D의 절차에 따라 76A로부터 제조하였다.
Figure pct00323
76C (실시예 76. (S)-2-(1-(2-(2-메틸벤질옥시)피리딘-4-일)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 디옥산 (1 mL) 중 o-톨릴메탄올 (110 mg, 0.902 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (87 mg, 0.902 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 용액에 디옥산 (1 mL) 중 76B (100 mg, 0.451 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 25분 동안 180℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물에 수성 6N KOH (1 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 유기 부분을 증발시키고, 추가량의 KOH (1 mL, 6.00 mmol)를 첨가하고, 이어서 에탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 40분 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 스트리핑한 다음, 먼저 12N HCl을 첨가하고 이어서 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 이어서 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 물질의 부분을 RP-정제용 HPLC로 다시 정제하여 실시예 76 (무색 오일, 7.6 mg, 0.015 mmol, 3.3％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 77
(S)-2-(1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00325
77A. (S)-2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 실온에서 디클로로메탄 (9.0 mL) 중 3-브로모페닐보론산 (785 mg, 3.79 mmol), (S)-2-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (20B, 382 mg, 1.889 mmol), 무수 아세트산구리 (II) (343 mg, 1.851 mmol) 및 분말 분자체 (4Å, <5 마이크로미터, 활성화됨, 2.06 g)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 공기 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (120 mL)로 헹구었다. 합한 여과물 및 헹굼액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 → 4/1 Hex/EtOAc)하여 오염된 디아릴 에테르 (77.2 mg)를 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 97/3 CH2Cl2/에테르)로 정제하여 77A (황색빛 오일, 65.3 mg, 7.5％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00326
77B. (S)-2-(1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: Ar 하에 톨루엔 (0.5 mL) 중 77A (35.2 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 MeOH (0.11 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (18 mg, 0.106 mmol)의 용액 및 물 (0.4 mL) 중 탄산나트륨 (26 mg, 0.245 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 초음파 조사 (5분)에 의해 탈기한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (4.0 mg, 5.69 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 4.0시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (6 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 4/1 Hex/EtOAc)하여 77B (무색 오일, 24.9 mg, 81％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00327
77C. (S)-메틸 2-(1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 77B (19 mg, 0.047 mmol)를 3M HCl/MeOH, MeOAc 용액 [6.3 mL, 0℃에서 MeOH (5.0 mL)에 AcCl (1.3 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조함] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 23시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 최종 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 5％ NaHCO3 (2x20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 → 4/1 Hex/EtOAc)하여 77C (무색 오일, 19.2 mg, 92％)를 수득하였다.
Figure pct00328
77D (실시예 77. (S)-2-(1-(4-(2'-플루오로-5'-메톡시비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 0℃에서 THF (0.8 mL) 중 77C (19 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 0.48 M 수성 수산화리튬 (0.19 mL, 0.091 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가량의 0.48 M 수성 수산화리튬 (0.19 mL, 0.091 mmol) 및 2-프로판올 (0.1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 5.0시간 동안 계속하였다. 최종 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl (0.23 mL)로 산성화시켰다. 유기 용매를 대부분 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 정제용 HPLC 칼럼 (YMC-팩(YMC-Pack) ODS, 100x20 mm)에 주입하였다. 칼럼을 용리 (CH3CN-H2O-TFA, 용매 B％ 출발 20, 최종 100; 구배 시간 15분; 유량 20 mL/분; 파장 220 nm)하여 실시예 77 (황색빛 오일, 20.3 mg, 87％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00329
나타내지 않는 한, 조르박스® 칼럼을 위한 HPLC 조건은 하기와 같다: 조르박스® SB C18, 4.6x75 mm; 구배 시간: 8분; 유량: 2.5 mL/분; 용매 구배: 0-100％B; 파장: 220 nm. (A = 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.2％ H3PO4; B = 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.2％ H3PO4).
실시예 78
(S)-2-(1-(4-(3-(2-메틸벤질)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00330
78A. (S)-2-(1-(4-(3-(2-메틸벤질)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: THF (1.9 mL)를 77A (29.0 mg, 0.062 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7 mg, 6.05 μmol)을 함유하는 Ar-퍼징된 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 이어서, 0.5M (2-메틸벤질)아연(II) 클로라이드/THF (0.33 mL, 0.165 mmol)를 적가하고, 혼합물을 56℃에서 11시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응물을 얼음, 1M K2CO3 (6 mL) 및 EDTA (120 mg, 0.41 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 Hex/EtOAc)하여 78A (황색빛 오일, 26 mg, 83％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00331
78B. (S)-메틸 2-(1-(4-(3-(2-메틸벤질)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 77C의 절차에 따라, 78A (25 mg, 0.049 mmol)를 무색 오일로서의 78B (15.7 mg, 76％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00332
78C (실시예 78. (S)-2-(1-(4-(3-(2-메틸벤질)페녹시)페닐)-피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 77D의 절차에 따라, 78B를 실시예 78 (갈색빛 오일, 17 mg, 95％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00333
실시예 79
(S)-2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00334
79A. (S)-메틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (91C, 231 mg, 1.142 mmol)을 약 3M HCl/MeOH, MeOAc, CH2Cl2 용액 [25.2 mL, 0℃에서 3/2 CH2Cl2/MeOH (20 mL)에 AcCl (5.2 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조함] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 13시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 녹이고, 5％ NaHCO3 (3x20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 7/3 Hex/EtOAc)하여 79A (회백색 고체, 194 mg, 71％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00335
79B. (S)-메틸 2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 실온에서 CH2Cl2 (9.0 mL) 중 3-브로모페닐보론산 (338 mg, 1.633 mmol), 79A (192 mg, 0.816 mmol), 무수 아세트산구리 (II) (148 mg, 0.799 mmol) 및 분말 분자체 (4Å, <5 마이크로미터, 활성화됨, 866 mg)의 교반 현탁액에 피리딘 (0.33 mL, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 공기 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (100 mL)로 헹구었다. 합한 여과물 및 헹굼액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 95/5 Hex/EtOAc)하여 79B (황색빛 오일, 90 mg, 26％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00336
79C (실시예 79. (S)-2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)-아세트산, TFA): 실온에서 THF (0.5 mL) 및 2-프로판올 (0.05 mL) 중 79B (5.0 mg, 0.013 mmol)의 교반 용액에 0.48 M 수성 수산화리튬 (0.3 mL, 0.144 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl (0.16 mL)로 산성화시켰다. 유기 용매를 대부분 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 정제용 HPLC 칼럼 (YMC-팩 ODS, 100x20 mm)에 주입하였다. 칼럼의 용리 (CH3CN-H2O-TFA, 용매 B％ 출발 30, 최종 100; 구배 시간 15분; 유량 20 mL/분; 파장 220 nm)에 의해 실시예 79 (황색빛 오일, 5.5 mg, 88％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 80
(S)-2-(1-(4-(3-(2-플루오로벤질)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00338
80A. (S)-메틸 2-(1-(4-(3-(2-플루오로벤질)페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: THF (1.0 mL)를 (S)-메틸 2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (79B, 12.1 mg, 0.031 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (4.0 mg, 3.46 μmol)을 함유하는 Ar-퍼징된 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 이어서, 0.5M (2-플루오로벤질)아연(II) 클로라이드/THF (0.19 mL, 0.095 mmol)를 적가하고, 혼합물을 55℃에서 5.3시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가량의 0.5M (2-플루오로벤질)아연(II) 클로라이드/THF (0.19 mL, 0.095 mmol)를 첨가하고, 55℃에서 추가로 6.0시간 동안 교반을 계속하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1M K2CO3 (6 mL) 및 EDTA (308 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 95/5 Hex/EtOAc)하여 80A (황색빛 오일, 5.5 mg, 37％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00339
80B (실시예 80. (S)-2-(1-(4-(3-(2-플루오로벤질)페녹시)페닐)-피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 80A (4.5 mg, 9.44 μmol)를 79C의 절차에 따라 실시예 80 (황색 오일, 3.5 mg, 68％ 수율)으로 전환시켰다.
Figure pct00340
실시예 81
(S)-2-(1-(4-(2'-플루오로비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00341
81A. (S)-메틸 2-(1-(4-(2'-플루오로비페닐-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: Ar 하에 톨루엔 (0.4 mL) 중 (S)-메틸 2-(1-(4-(3-브로모페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (79B, 15 mg, 0.038 mmol)의 교반 용액에 MeOH (0.1 mL) 중 2-플루오로페닐보론산 (10 mg, 0.070 mmol)의 용액 및 물 (0.3 mL) 중 탄산나트륨 (16 mg, 0.151 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 초음파 조사 (5분)에 의해 탈기한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (4 mg, 5.69 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3.7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (6 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 Hex/EtOAc)하여 81A (무색 오일, 7.0 mg, 43％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00342
81B (실시예 81. (S)-2-(1-(4-(2'-플루오로비페닐-3-일옥시)페닐)-피롤리딘-2-일)아세트산): 81A (7.0 mg, 0.017 mmol)를 79C의 절차에 따라 실시예 81 (갈색빛 오일, 8.1 mg, 91％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00343
실시예 82
(S)-2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00344
82A. (4-브로모-3-메틸페닐)메탄올: 0℃에서 THF (14 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (1.18 g, 5.00 mmol)의 교반 용액에 2M 리튬 보로히드라이드/THF (3.00 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 추가량의 2M 리튬 보로히드라이드/THF (3.00 mL, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 17시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10％ KHSO4 (25 mL, 기체 발생)로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 실온으로 가온하고, CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 → 1/1 Hex/EtOAc)하여 82A (무색 오일, 778.3 mg, 70％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00345
82B. 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-메틸벤젠: 실온에서 디클로로메탄 (19 mL) 중 82A (775 mg, 3.85 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드 (1.69 g, 5.05 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (1.35 g, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 대부분 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (50 mL)에 녹이고, 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에테르 (2x5 mL)로 헹구었다. 여과물 및 헹굼액을 합하고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, Hex → 95/5 Hex/EtOAc)하여 82B (무색 액체, 872.3 mg, 81％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00346
82C. (S)-메틸 2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 50℃에서 MeCN (10 mL) 중 (S)-메틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (79A, 270 mg, 1.148 mmol) 및 탄산세슘 (1.56 g, 4.78 mmol)의 교반 현탁액에 MeCN (2.0 mL) 중 83B (320 mg, 1.212 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.0시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (70 mL)와 물 (12 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 hex/EtOAc)하여 82C (회백색 고체, 472 mg, 92％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00347
82D (실시예 82. (S)-2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 실온에서 THF (0.5 mL) 및 2-프로판올 (0.05 mL) 중 82C (10.2 mg, 0.024 mmol)의 교반 용액에 0.48 M 수성 수산화리튬 (0.32 mL, 0.154 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가량의 0.48 M 수성 수산화리튬 (0.32 mL, 0.154 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 20시간 동안 계속하였다. 최종 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl (0.34 mL)로 산성화시켰다. 유기 용매를 대부분 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 정제용 HPLC 칼럼 (페노메넥스® 루나 악시아, 100x20 mm)에 주입하였다. 칼럼을 용리하여 (CH3CN-H2O-TFA, 용매 B％ 출발 20, 최종 100; 구배 시간 15분; 유량 20 mL/분; 파장 220 nm) 실시예 82 (황색빛 오일, 6.0 mg, 48％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 83
2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00349
83A. 메틸 2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: Ar 하에 톨루엔 (0.75 mL) 중 (S)-메틸 2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (82C, 53 mg, 0.127 mmol)의 교반 용액에 MeOH (0.16 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (31 mg, 0.182 mmol)의 용액 및 물 (0.6 mL) 중 탄산나트륨 (45 mg, 0.425 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 초음파 조사 (5분)에 의해 탈기한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (7.0 mg, 9.96 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 5.0시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (6 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 9/1 Hex/EtOAc)하여 83A (무색 오일, 27.7 mg, 45％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00350
83B (실시예 83. 2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-5'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 84A (27 mg, 0.058 mmol)를 79C의 절차에 따라 실시예 83 (갈색빛 오일, 12.2 mg, 36％ 수율)으로 전환시켰다.
Figure pct00351
실시예 84
2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00352
84A. 메틸 2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 83A의 절차에 따라, (S)-메틸 2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (82C, 46.5 mg, 0.111 mmol)를 84A (무색 오일, 8.4 mg, 17％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00353
84B (실시예 84. 2-((2S)-1-(4-((2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA): 79C의 절차에 따라, 84A (8 mg, 0.018 mmol)를 실시예 84 (무색 오일, 5.0 mg, 50％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00354
실시예 85
(S)-2-(1-(4-((3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00355
85A. (S)-메틸 2-(1-(4-((3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 83A의 절차에 따라, (S)-메틸 2-(1-(4-(4-브로모-3-메틸벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (82C, 39.7 mg, 0.095 mmol)를 85A (무색 오일, 14.5 mg, 34％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00356
85B (실시예 85. (S)-2-(1-(4-((3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일)메톡시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 79C의 절차에 따라, 85A (14.5 mg, 0.033 mmol)를 실시예 85 (갈색빛 오일, 16 mg, 90％ 수율)로 전환시켰다.
Figure pct00357
실시예 86
2-(1-(4-(비스(2-메톡시페닐)메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00358
86A. (4-플루오로페닐)(2-메톡시페닐)메탄올: THF (40 mL) 중 4-플루오로 벤즈알데히드 (4 g, 32.2 mmol)의 용액에 2-메톡시 페닐마그네슘 브로마이드 (7.49 g, 35.4 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 주위 온도가 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켜 조 혼합물을 수득한 다음, 이를 실리카 겔 (60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (3:7)를 사용하여 정제함으로써 86A (무색 오일, 6 g, 80％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00359
86B. (4-플루오로페닐)(2-메톡시페닐)메타논: 디클로로메탄 중 86A (3 g, 12.9 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (16.7 g, 194 mmol, 15 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 물질을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 86B (무색 오일, 2.7 g, 91％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00360
86C. (S)-(4-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)(2-메톡시페닐)메타논: 86B (1.2 g, 5.21 mmol) 및 L-(+)-프롤린올 (1.017 mL, 10.43 mmol)을 함유하는 바이알을 마이크로웨이브에서 170℃로 10분 동안 가열하여 오렌지색 겔을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 소정의 물 (50 mL) 및 염수 용액 (30 mL) 세척액으로 희석하였다. 건조 농축물을 실리카 겔 (60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (80:20)를 사용하여 정제함으로써 86C (황색 오일, 1.3 g, 80％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00361
86D. (S)-2-(1-(4-(2-메톡시벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 톨루엔 (15 mL) 중 86C (1.3 g, 4.18 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 트리페닐포스핀 (1.64 g, 6.2 mmol), 아세톤 시아노히드린 (0.6 mL, 7.106 mmol) 및 DEAD (1.2 mL, 7.106 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 트리페닐포스핀 (0.82 g, 3.1 mmol), 아세톤 시아노히드린 (0.3 mL, 3.553 mmol) 및 DEAD (0.6 mL, 3.553 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 이어서, 농축물을 실리카 겔 칼럼 (60-120 메쉬) 상에 직접 로딩하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트: 석유 에테르 혼합물 (50:50)을 사용하여 용리함으로써 86D (황색 오일, 0.4 g, 30％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00362
86E. (S)-2-(1-(4-(히드록시비스(2-메톡시페닐)메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: THF (10 mL) 중 86D (0.2 g, 0.625 mmol)의 용액에 2-메톡시 페닐마그네슘 브로마이드 (0.125 g, 0.593 mmol, 0.95 당량)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 추출물을 농축시켜 86E (황색 오일, 0.1 g, 40％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00363
86F. (S)-2-(1-(4-(비스(2-메톡시페닐)메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 디클로로메탄 (5 mL) 중 86D (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.013 g, 0.1 mmol), 트리에틸 실란 (0.034 g, 0.3 mmol) 및 삼플루오린화붕소 (0.019 g, 0.14 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭한 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 소정의 물 (20 mL) 및 염수 용액 (15 mL) 세척액으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 86F (갈색 오일, 0.08 g, 83％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00364
86G. 에틸 2-(1-(4-(비스(2-메톡시페닐)메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 포화 에탄올성 HCl (2 mL) 중 86F (0.1 g, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (0.5 mL)를 첨가하고, 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 80℃로 높이고, 계속해서 3시간 동안 교반하였다. 농축물을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜 86G (황색 오일, 0.05 g, 56％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00365
86H (실시예 86. 2-(1-(4-(비스(2-메톡시페닐)메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 메탄올 중 86G (0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1 mL 물 중 0.0065 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 농축물을 pH 약 4로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 추출물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 정제함으로써 실시예 86 (갈색 고체, 0.018 g, 38％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 87
2-(1-(4-(2,4-디메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00367
87A. (2,4-디메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올: 87A (무색 오일, 1.7 g, 7.4 mmol, 46％ 수율)를 86A의 절차에 따라 4-플루오로 벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00368
87B. (2,4-디메틸페닐)(4-플루오로페닐)메타논: 87B (무색 오일, 1.5 g, 6.6 mmol, 89％ 수율)를 86B의 절차에 따라 87A로부터 제조하였다.
Figure pct00369
87C. (S)-(2,4-디메틸페닐)(4-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)메타논: 87C (황색 오일, 1.7 g, 5.5 mmol, 84％ 수율)를 86C의 절차에 따라 87B로부터 제조하였다.
Figure pct00370
87D. (S)-2-(1-(4-(2,4-디메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 87D (황색 오일, 0.4 g, 1.25 mmol, 39％ 수율)를 86D의 절차에 따라 87C로부터 제조하였다.
Figure pct00371
87E. (S)-에틸 2-(1-(4-(2,4-디메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 87E (무색 오일, 0.15 g, 0.41 mmol, 32％ 수율)를 86G의 절차에 따라 87D로부터 제조하였다.
Figure pct00372
87F. (S)-에틸 2-(1-(4-(2,4-디메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 87F (갈색 오일, 0.08 g, 0.23 mmol, 55％ 수율)를 86F의 절차에 따라 87E로부터 제조하였다.
Figure pct00373
87G (실시예 87. 2-(1-(4-(2,4-디메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 87 (밝은 갈색 오일, 0.048 g, 0.15 mmol, 65％ 수율)을 86H의 절차에 따라 87F로부터 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 88
2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00375
88A. (4-클로로-2-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메탄올: 88A (무색 오일, 4.0 g, 16 mmol, 99％ 수율)를 86A의 절차에 따라 4-플루오로 벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00376
88B. (4-클로로-2-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메타논: 88B (무색 오일, 3.5 g, 14.1 mmol, 88％ 수율)를 86B의 절차에 따라 88A로부터 제조하였다.
Figure pct00377
88C. (S)-(4-클로로-2-메틸페닐)(4-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)메타논: 88C (황색 오일, 2.0 g, 6.07 mmol, 75％ 수율)를 86C의 절차에 따라 88B로부터 제조하였다.
Figure pct00378
88D. (S)-2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 88D (황색 오일, 0.9 g, 2.66 mmol, 44％ 수율)를 86D의 절차에 따라 88C로부터 제조하였다.
Figure pct00379
88E. 에틸 2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 88E (무색 오일, 0.3 g, 0.78 mmol, 33％ 수율)를 86G의 절차에 따라 88D로부터 제조하였다.
Figure pct00380
88F. 에틸 2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 88F (갈색 오일, 0.1 g, 0.27 mmol, 69％ 수율)를 86F의 절차에 따라 88E로부터 제조하였다.
Figure pct00381
88G (실시예 88. 2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤질)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 88 (점성 갈색 오일, 0.017 g, 0.049 mmol, 66％ 수율)을 86H의 절차에 따라 88F로부터 제조하였다.
Figure pct00382
실시예 89
2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00383
실시예 89 (연황색 오일, 0.017 g, 0.047 mmol, 36％ 수율)를 86H의 절차에 따라 에틸 2-(1-(4-(4-클로로-2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (88E)로부터 제조하였다.
Figure pct00384
실시예 90
2-(1-(4-(1-o-톨릴프로필)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00385
90A. (4-플루오로페닐)(o-톨릴)메탄올: 90A (무색 오일, 3.0 g, 13.8 mmol, 86％ 수율)를 86A의 절차에 따라 4-플루오로 벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00386
90B. (4-플루오로페닐)(o-톨릴)메타논: 90B (무색 오일, 2.6 g, 12.1 mmol, 87％ 수율)를 86B의 절차에 따라 90A로부터 제조하였다.
Figure pct00387
90C. (S)-(4-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)(o-톨릴)메타논: 90C (황색 오일, 1.0 g, 3.38 mmol, 72％ 수율)를 86C의 절차에 따라 90B로부터 제조하였다.
Figure pct00388
90D. (S)-2-(1-(4-(2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 90D (황색 오일, 0.2 g, 0.66 mmol, 43％ 수율)를 86D의 절차에 따라 90C로부터 제조하였다.
Figure pct00389
90E. 에틸 2-(1-(4-(2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 90E (0.4 g, 1.14 mmol, 53％ 수율)를 90D로부터 86G의 절차에 따라 무색 오일로서 제조하였다.
Figure pct00390
90F. 2-(1-(4-(2-메틸벤조일)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산: 90F (연황색 오일, 0.1 g, 0.31 mmol, 72％ 수율)를 86H의 절차에 따라 90E로부터 제조하였다.
Figure pct00391
90G. 2-(1-(4-(1-히드록시-1-o-톨릴프로필)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산: 90G (갈색 오일, 0.04 g, 0.11 mmol, 36％ 수율)를 86A의 절차에 따라 90F 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M 용액)로부터 제조하였다.
Figure pct00392
90H (실시예 91. 2-(1-(4-(1-o-톨릴프로필)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 90 (갈색 오일, 0.007 g, 0.02 mmol, 18％ 수율)을 86F의 절차에 따라 90G로부터 제조하였다.
Figure pct00393
실시예 91
2-(1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00394
91A. (S)-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 이소프로필 알콜 (300 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (10.75 g, 106 mmol), 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠 (30 g, 96.7 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (14.71 g, 77 mmol)의 용액을 배기시켜 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다 (3회). 0℃에서 상기 황갈색 불균질 용액에 수산화나트륨 (7.74 g, 193 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 5-10분 동안 냉각을 유지한 후, 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 농후하고 불균질한 채로 색상이 러스트 오렌지색이 되었고, 이를 아르곤 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일 55 g으로 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 CHCl3 중에 용해시키고, 이 용액을 실리카 겔 칼럼 (60-120 메쉬) 상에 로딩하여 구배 정제 (10-60％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 91A (회백색 고체, 20 g, 70 mmol, 66％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00395
91B. (S)-2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 0℃의 91A (14 g, 49.5 mmol)의 투명한 황색 균질 용액에 트리에틸아민 (13.3 mL, 98.9 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (8.5 g, 74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하자, 흐려지고 색상이 오렌지색이 되었다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (농후한 갈색 오일, 15 g, 41.5 mmol)를 수득하였다. DMSO (50 mL) 중 (S)-(1-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (15 g, 41.5 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (6.1 g, 49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1000 mL 및 물 350 mL로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 물 200 mL로 2회 세척한 다음, 염수 200 mL로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 오렌지색 고체 15 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (60-120 메쉬)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 정제함으로써 91B (회백색 고체, 5 g, 34％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00396
91C. (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 에탄올 (400 mL) 중 92B (10 g, 34 mmol)의 투명한 무색 균질 용액을 반복적으로 배기시키고 질소로 플러싱하였다. 탄소 상 10％ 팔라듐 (2 g)을 첨가하고, 플라스크를 다시 플러싱하고 배기시킨 후, 수소 벌룬에 적합시켰다. 반응물을 수소 분위기 하에 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 농축시켜 91C (회백색 고체, 6.5 g, 93％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00397
91D. (S)-2-(1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 디클로로메탄 (20 mL) 중 91C (0.2 g, 0.9 mmol)의 용액에 4-메톡시-2-메틸 페닐 보론산 (0.57 g, 3.46 mmol), 아세트산구리 (0.18 g, 0.9 mmol), 4Å 분자체 (0.5 g) 및 트리에틸 아민 (0.5 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 물질을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (60-120 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (5:5)를 사용하여 정제함으로써 91D (황색 오일, 0.027 g, 8％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00398
91E (실시예 91. 2-(1-(4-(4-메톡시-2-메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 91 (갈색 오일, 0.007 g, 0.02 mmol, 24％ 수율)을 93E의 절차에 따라 91D로부터 제조하였다.
Figure pct00399
실시예 92
2-(1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00400
92A. (S)-에틸 2-(1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 92A (황색 오일, 0.01 g, 0.028 mmol, 18％ 수율)를 91D의 절차에 따라 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A)로부터 제조하였다.
Figure pct00401
92B (실시예 92. 2-(1-(4-(2,3-디메틸페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 실시예 92 (연갈색 고체, 0.004 g, 0.012 mmol, 76％ 수율)를 86H의 절차에 따라 92A로부터 제조하였다.
Figure pct00402
실시예 93
2-(1-(4-페네틸페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00403
93A. (S)-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 93A (갈색 점착성 고체, 15 g, 58 mmol, 82％ 수율)를 91A의 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 및 4-아이오도브로모벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00404
93B. (S)-2-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 93B (백색 고체, 12 g, 45 mmol, 46％ 수율)를 91B의 절차에 따라 93A로부터 제조하였다.
Figure pct00405
93C. (S)-2-(1-(4-(페닐에티닐)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 스크류 마개가 구비된 25 mL 압력 튜브를 93B (0.5 g, 18.8 mmol), 페닐 아세틸렌 (0.23 g, 22.6 mmol) 및 테트라 부틸 암모늄 플루오라이드 (1.47 g, 5.6 mmol)로 채우고, 질소를 반응물을 통해 15분 동안 퍼징한 다음, 비스-트리페닐포스핀팔라듐(II)디클로라이드를 첨가하고, 상기 생성된 물질을 80℃로 밤새 가열하였고, TLC는 신규 반점 형성을 나타내었고, 조 LC-MS는 생성물의 형성을 확인시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소정의 물 및 염수 세척물로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬)에 의해 헥산 중 0 - 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 93C (암갈색 오일, 0.23 g, 43％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00406
93D. (S)-2-(1-(4-페네틸페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 에틸 아세테이트 중 93C (0.2 g, 0.69 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.1 g)를 N2 하에 첨가하고, 대기를 반응물로부터 제거한 다음, 수소로 다시 충전하고, 상기 과정을 3회 반복한 다음, 반응물을 수소 주머니에 적합시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 용액을 연갈색 오일로 농축시켰다. 실리카 칼럼 (230-400 메쉬) 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0 - 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 93D (연황색 고체, 0.1 g, 50％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00407
93E (실시예 93. 2-(1-(4-페네틸페닐)피롤리딘-2-일)아세트산): 스크류 마개가 구비된 25 mL 압력 튜브에 93D (0.1 g, 0.3 mmol), 수산화칼륨 (0.96 g, 17 mmol)의 6N 용액 및 에탄올 (10 mL)을 채우고, 이 반응 혼합물을 120℃로 48시간 동안 가열하였다. LC-MS는 생성물 형성을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 1.5 N HCl을 사용하여 pH 5까지 중화시킨 다음, DCM으로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 아세트산암모늄을 사용하여 정제함으로써 실시예 93 (연황색 고체, 0.025 g, 27％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 94 내지 107
실시예 94 내지 107을 하기 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00409
DMF 13 mL 중 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A, 628 mg)의 원액을 제조하였다. 상기 원액 0.5 mL를 벤질 브로마이드 (1.105 mmol; 1.05 당량) 및 Cs2CO3 (0.200 mmol; 2 당량)을 함유하는 반응 바이알에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석 결과는 (S)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트 (13A)의 완전한 소멸을 나타내었다. DMF를 게네바크(Genevac)에 의해 제거하고, 잔류물에 1,4-디옥산 및 메탄올의 혼합물 (1:1) (0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 1N 수성 NaOH (0.5 mL)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 게네바크를 이용하여 제거하고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM 추출물을 수집하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 애질런트(AGILENT)® HPLC 시스템에 의해 이동상으로서 ACN 및 10mm NH4OAc를 사용하여 정제하였다.
Figure pct00410
실시예 108 내지 117
실시예 108 내지 117을 실시예 94 내지 107의 절차에 따라 (R)-에틸 2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00411
Figure pct00412
실시예 118 내지 124
실시예 118 내지 124를 실시예 94 내지 107에 대해 기재된 절차에 따라 R-Bn-L.G. 대신에 R-Ph-L.G.를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00413
Figure pct00414
실시예 125 내지 140
실시예 125 내지 140을 하기 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00415
무수 THF 30.0 mL 중 템플레이트인 (S)-2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (900.0 mg)의 원액을 제조하였다. 다양한 벤질 브로마이드 (1.0 당량, 0.096 mmol)를 함유하는 각각의 휘튼(Wheaton) 바이알에 템플레이트 원액 1.0 mL 및 144.0 μL의 2M 탄산나트륨 (144 μl, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 탈기하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 각각의 바이알에 11 mg의 Pd(PPh3)4 (11.1 mg, 9.61 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 진탕시켰다. LCMS 분석 결과는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 바이알을 자이마크(ZYMARK)® 상에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 각각의 건조 잔류물에 에탄올 650 μL 및 5M NaOH 500 μL를 첨가하였다. 바이알의 내용물을 0.5-2.0 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 바이알을 바이오타지(BIOTAGE)® 이니시에이터 (400 W) 마이크로웨이브에서 20분 동안 150℃에서 조사하였다. 용매를 자이마크® 상에서 제거하였다. 건조 잔류물을 에탄올 0.8 mL 및 DMF 0.5 mL 중에 재용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 전부 용해될 때까지 초음파처리하였다. 조 물질을 역상 워터스 HPLC에 의해 이동상으로서 ACN 및 10mm NH4OAc를 사용하여 정제하였다.
Figure pct00416
실시예 141 내지 151
실시예 141 내지 151을 하기 절차에 의해 제조하였다:
Figure pct00417
바이알에 DCM (2 mL) 중 (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴 (91C, 15 mg, 0.0742 mmol), 보론산 (0.1485 mmol, 2 당량), 아세트산구리 (II) (0.0816 mmol, 1.1 당량), 30 mg의 4Å 분자체 (30 mg) 및 트리에틸 아민 (0.371 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 조 반응물을 함유하는 바이알에 5M 수성 NaOH 0.5 mL 및 에탄올 0.5 mL를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 160℃로 예열된 오일조에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 용매를 제거하고, DCM 중에 재용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 조 생성물을 역상 애질런트® HPLC 시스템에 의해 이동상으로서 ACN 및 10mm NH4OAc를 사용하여 정제하였다.
Figure pct00418
실시예 152
(S)-2-(1-(5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00419
152A. (S)-메틸 2-(1-(5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)아세테이트: 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-메톡시피리미딘 (250 mg, 1.73 mmol) 및 CH2Cl2 (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1N BBr3 (4당량)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N BBr3 (4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 용액의 pH를 1N NaOH 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로피리미딘-5-올 (170 mg, 75％ 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 DMF (3 mL) 및 2,4-디클로로-1-(클로로메틸)벤젠 (0.215 mL, 1.57 mmol) 중에 용해시키고, K2CO3 (270 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 (4 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속적으로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘 (310 mg, 81％ 수율)을 약 50％의 2-브로모-5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘을 함유하는 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 마이크로웨이브 바이알에 2-클로로-5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘 (54 mg, 0.19 mmol), (S)-메틸 2-(피롤리딘-2-일)아세테이트 (80 mg, 0.56 mmol), 휘니그 염기 (0.16 mL, 0.93 mmol) 및 DMF (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 혼합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 152A (투명한 오일, 40 mg, 0.101 mmol, 54.1％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00420
152B (실시예 152. (S)-2-(1-(5-(2,4-디클로로벤질옥시)피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)아세트산): 둥근 바닥 플라스크에 152A (33 mg, 0.083 mmol), THF (1 mL), 물 (0.200 mL) 및 LiOH (4.20 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 152 (백색 고체, 22 mg, 0.056 mmol, 67.7％ 수율)를 수득하였다. 키랄 HPLC는 생성물이 2가지 이성질체를 7:3의 비율로 함유함을 나타내었다.
Figure pct00421

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00422

    상기 식에서,
    X는 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), C(C1 -4 알킬)2, CH(C1 -4 알콕시-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 0 내지 2개의 R5로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R5로 치환된 피리디닐 또는 0 내지 2개의 R5로 치환된 피리미딜이고;
    R1은 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐, 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R2로 치환되고;
    R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-C3 -10 카르보사이클, -(CH2)n-O-C3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-3- 내지 10-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0 내지 3개의 R6으로 치환되고;
    R3 및 R4는, 각 경우에, 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 각 경우에, 독립적으로 할로 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은, 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), CH(C1 -4 알콕시-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-페닐, 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-나프틸 또는 0 내지 3개의 R2로 치환된 -(CH2)n-피리딜이고;
    R2가, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, -(CH2)n-C3 -6 시클로알킬, -(CH2)n-C4 -6 시클로알케닐, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-O-페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴이 0 내지 2개의 R6으로 치환되고;
    n이, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00423

    상기 식에서,
    X는 O, S, CH2, CH(C1 -4 알킬), CH(2-(메톡시)-페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는
    Figure pct00424

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, CN, NO2, OCF3, SCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, NH, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 시클로펜테닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤질, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 페녹시, 0 내지 2개의 R6으로 치환된 벤족시, 및 피라졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, OH, 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2-(C1 -4 알킬)페닐, 3-(C1 -4 알킬)페닐, 4-(C1 -4 알킬)페닐, 2-(C1 -4 알콕시)페닐, 4-(C1 -4 알콕시)페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-페닐, 4-페녹시페닐, 3-(2-할로페닐)페닐, 3-(4-할로페녹시)페닐, 3-(2-할로벤질)페닐, 3-(2-(C1 -4 알킬)벤질)페닐, 4-(2-할로벤족시)페닐, 3-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)페닐, 2-비페닐, 2-벤질페닐, 4-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 2-(C1 -4 알킬)-3-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-6-(C1 -4 알킬)-페닐, 2-할로-3-할로페닐, 2-할로-4-할로-페닐, 3-할로-4-할로페닐, 3-할로-5-할로페닐, 2-할로-6-할로페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-(C1-4 알콕시)-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-3-할로-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-할로-페닐, 2-할로-3-(C1 -4 알킬)-페닐, 3-할로-4-(C1 -4 알킬)-페닐, 2,4-디트리플루오로메틸-페닐, 2-할로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-할로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-4-벤족시-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-할로-4-시아노-페닐, 2-(C1 -4 알킬)-3-(2-할로-5-(C1-4 알콕시)-페닐)-페닐, 벤질, 2-할로벤질, 3-할로벤질, 4-할로벤질, 2-(C1 -4 알킬)벤질, 4-(C1-4 알킬)벤질, 4-(C1 -4 알킬티오)벤질, 2-트리플루오로메틸-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 2-트리플루오로메톡시-벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 4-트리플루오로메톡시-벤질, 2-트리플루오로메트티오-벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 3-페닐벤질, 4-페닐벤질, 2-할로-3-할로-벤질, 2-할로-4-할로-벤질, 2-할로-5-할로-벤질, 3-할로-4-할로-벤질, 2-할로-3-(C1 -4 알킬)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-4-할로-벤질, 3-(2-할로페녹시)-벤질, 3-(C1-4 알킬)-4-(2-할로페닐)-벤질, 4-(피라졸-1-일)-벤질, 3-(C1 -4 알킬)-5-(C1 -4 알킬)-벤질, 3-(C1-4 알킬)-4-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)-벤질, 3-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)-4-(C1 -4 알킬)-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-할로-5-(C1 -4 알콕시)-페닐)벤질, 3-할로-5-트리플루오로메틸피리드-3-일, (2-(C1 -4 알킬)-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일)메틸 및 (2-(C1-4 알킬티오)-피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00425

    상기 식에서,
    X는 O, S, CH2, CH(CH3), CH(CH2CH3), CH(2-메톡시페닐) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(t-부틸)페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-페녹시페닐, 3-(4-플루오로페녹시)-페닐, 2-비페닐, 2-벤질페닐, 4-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 3-(2-플루오로벤질)페닐, 3-(2-메틸벤질)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2-플루오로-4-클로로-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 2-플루오로-4-시아노-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-(n-부틸)벤질, 4-(t-부틸)벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸티오벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 3-페닐벤질, 4-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 4-(피라졸-1-일)벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,5-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-플루오로-3-메틸-벤질, 3-메틸-4-브로모-벤질, 3-메틸-4-(2-플루오로페닐)-벤질, 3-메틸-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-벤질, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-4-(t-부틸)-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)벤질, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일, (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸, (2-메틸-6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, F, OH, CH3, CH2CH3, OCH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 3-벤족시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 3-(2-플루오로벤질)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2-플루오로-4-클로로-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 3-트리플루오로메틸-4-시아노-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸티오벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-시아노벤질, 2-페닐벤질, 4-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-플루오로-3-메틸-벤질, 3-메틸-4-브로모-벤질, 3-(5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐)-4-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)벤질, (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸, (2-메틸-6-트리플루오로메틸피리드-3-일)메틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 H, F, CH3, CH2CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    X가 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 4-벤족시페닐, 3-(2-플루오로페닐)페닐, 4-(2-플루오로벤족시)페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-메틸-3-클로로-페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-벤족시-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-페닐, 2-메틸벤질, 2-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 2-트리플루오로메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸티오벤질, 2-페닐벤질, 3-(2-플루오로페녹시)벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-메틸-4-클로로-벤질, 2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤질 및 (2-(이소프로필티오)-피리드-3-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 H, F, CH3, CH2CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00426

    상기 식에서, X, R1 및 R3은 함께,
    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430

    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437

    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    Figure pct00441

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
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