CN102639495A - 吡咯烷gpr40调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物或者其立体异构体或者药用盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为GPR40G蛋白偶联受体调节剂，其可用作药物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年10月6日提交的美国临时申请61/248,896的优先权，将其全文通过引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明提供作为GPR40G蛋白偶联受体的调节剂的新颖的经羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物、含有其的组合物以及其使用方法，例如用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)为具有流行病比例且导致各种微血管及大血管并发症及发病的进行性衰弱病症。最常见类型的糖尿病为II型糖尿病，其特征在于在一段时间的补偿性高胰岛素血症之后与胰岛素分泌不足有关的胰岛素耐受增加。证明游离脂肪酸(FFA)会主要通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)影响胰岛素由β细胞的分泌。已知β细胞中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)会响应于血浆葡萄糖含量的改变来调节胰岛素释放。也称为脂肪酸受体1(FFAR1)的GPR40为膜结合型FFA受体，其优先表达于胰岛且具体地表达于β细胞中，且介导中至长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。为了经增强血糖控制来降低II型糖尿病的医疗负担，有望利用GPR40调节剂化合物发挥肠促胰岛素(incretin)作用以促进GSIS以及与大范围抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的经取代的吡咯烷化合物，其具有调节GPR40的能力。因此所述化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。
发明内容
本发明提供用作GPR40调节剂的经取代的吡咯烷化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物。
本发明也提供用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物的方法及中间体。
本发明也提供药物组合物，其包含药用载剂及至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症，诸如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢病症、肥胖症及其它疾病。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或者与一种或者多种其它药物组合使用。
本发明的其它特征及优势将由以下具体实施方式及权利要求而变得显而易见。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面，本发明尤其提供式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、CH(C1-4烷氧基-苯基)及C(O)；
环A为经0-2个R5取代的苯基、经0-2个R5取代的吡啶基或者经0-2个R5取代的嘧啶基；
R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基、经0-3个R2取代的-(CH2)n-萘基或者含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂芳基；其中该杂芳基经0-3个R2取代；
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-O-C3-10碳环基以及含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-3至10元杂环；其中该碳环基及杂环基经0-3个R6取代；
R3及R4在每次出现时独立选自：H、OH、卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R5在每次出现时独立选自：卤素及C1-4烷基；
R6在每次出现时独立选自：卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
n在每次出现时独立地为0、1、2或者3；且
p在每次出现时独立地为0、1或者2。
在第二方面，本发明包括第一方面范围内的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、CH(C1-4烷氧基-苯基)及C(O)；
R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基、经0-3个R2取代的-(CH2)n-萘基或者经0-3个R2取代的-(CH2)n-吡啶基；
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6环烯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基以及含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂芳基；其中该环烷基、环烯基、苯基及杂芳基经0-2个R6取代；且
n在每次出现时独立地为0、1或者2。
在另一方面，本发明包括第一或者第二方面范围内的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基或者经0-3个R2取代的-(CH2)n-吡啶基；且
n在每次出现时独立地为0或者1。
在另一方面，本发明包括第一或者第二方面范围内的式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
R1为经0-2个R2取代的-(CH2)n-苯基；且
n在每次出现时独立地为0或者1。
在第三方面，本发明包括在第一或者第二方面范围内的式(II)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、CH(2-(甲氧基)-苯基)及C(O)；
环A选自：
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、经0-2个R6取代的环戊烯基、经0-2个R6取代的苯基、经0-2个R6取代的苄基、经0-2个R6取代的苯氧基、经0-2个R6取代的苯甲氧基以及吡唑-1-基；且
R3选自：H、OH、卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基。
在第四方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(I)或者式(II)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
R1选自：苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-(C1-4烷基)苯基、3-(C1-4烷基)苯基、4-(C1-4烷基)苯基、2-(C1-4烷氧基)苯基、4-(C1-4烷氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)-苯基、4-苯氧基苯基、3-(2-卤代苯基)苯基、3-(4-卤代苯氧基)苯基、3-(2-卤代苄基)苯基、3-(2-(C1-4烷基)苄基)苯基、4-(2-卤代苯甲氧基)苯基、3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)苯基、2-联苯、2-苄基苯基、4-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、2-(C1-4烷基)-3-(C1-4烷基)-苯基、2-(C1-4烷基)-4-(C1-4烷基)-苯基、2-(C1-4烷基)-6-(C1-4烷基)-苯基、2-卤素-3-卤代苯基、2-卤素-4-卤代苯基、3-卤素-4-卤代苯基、3-卤素-5-卤代苯基、2-卤素-6-卤代苯基、2-(C1-4烷基)-4-(C1-4烷氧基)-苯基、2-(C1-4烷基)-3-卤代苯基、2-(C1-4烷基)-4-卤代苯基、2-卤素-3-(C1-4烷基)-苯基、3-卤素-4-(C1-4烷基)-苯基、2,4-二(三氟甲基)-苯基、2-卤素-3-三氟甲基-苯基、2-卤素-4-三氟甲基-苯基、2-(C1-4烷基)-4-苯甲氧基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-卤素-4-氰基-苯基、2-(C1-4烷基)-3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-苯基、苄基、2-卤代苄基、3-卤代苄基、4-卤代苄基、2-(C1-4烷基)苄基、4-(C1-4烷基)苄基、4-(C1-4烷基硫基)苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、2-三氟甲氧基-苄基、3-三氟甲氧基-苄基、4-三氟甲氧基-苄基、2-三氟甲基硫基-苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、3-苯基苄基、4-苯基苄基、2-卤素-3-卤代苄基、2-卤素-4-卤代苄基、2-卤素-5-卤代苄基、3-卤素-4-卤代苄基、2-卤素-3-(C1-4烷基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-卤代苄基、3-(2-卤代苯氧基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-(2-卤代苯基)-苄基、4-(吡唑-1-基)-苄基、3-(C1-4烷基)-5-(C1-4烷基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-苄基、3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-4-(C1-4烷基)-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)苄基、3-卤素-5-三氟甲基吡啶-3-基、(2-(C1-4烷基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基)甲基以及(2-(C1-4烷基硫基)-吡啶-3-基)甲基以及2-萘基。
在第五方面，本发明包括式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH(2-甲氧基苯基)及C(O)；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-(叔丁基)苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-苯氧基苯基、3-(4-氟苯氧基)-苯基、2-联苯、2-苄基苯基、4-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、3-(2-氟苄基)苯基、3-(2-甲基苄基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-(正丁基)苄基、4-(叔丁基)苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-甲基硫基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、3-苯基苄基、4-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、4-(吡唑-1-基)苄基、3,5-二甲基苄基、2,4-二氟苄基、3,4-二氟苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,5-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-氟-3-甲基-苄基、3-甲基-4-溴-苄基、3-甲基-4-(2-氟苯基)-苄基、3-甲基-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苄基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-4-(叔丁基)-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苄基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基、(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基以及2-萘基；且
R3选自：H、F、OH、CH3、CH2CH3、OCH3及CF3。
在第六方面，本发明包括第五方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X选自：O、S及CH2；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、3-(2-氟苄基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-甲基硫基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、4-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、3,5-二甲基苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-氟-3-甲基-苄基、3-甲基-4-溴-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苄基、(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基、(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基以及2-萘基；且
R3选自：H、F、CH3、CH2CH3及CF3。
在第七方面，本发明包括第五或者第六方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X选自：O、S及CH2；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、2-甲基苄基、2-氯苄基、2-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-甲基-4-氯-苄基、2-甲基-3-三氟甲基-苄基以及(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基；且
R3选自：H、F、CH3、CH2CH3及CF3。
在另一方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X选自：O及CH2；
R1选自：2-甲基苯基、2-氟苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、2-甲基苄基、2-氯苄基、2-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2,3-二氯苄基以及2-甲基-4-氯-苄基；且
R3选自：H、F、CH3及CF3。
在另一方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X选自：O及CH2；
R1选自：2-甲基苯基、2-氟苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-三氟甲氧基-苄基以及2-甲基-4-氯-苄基；且
R3选自：H、F及CF3。
在第八方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物：
其中：
X、R1及R3一致选自：
在第九方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X、R1及R3一致选自：
在第十方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X、R1及R3一致选自：
在第十一方面，本发明包括任何上述方面范围内的式(III)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物，其中：
X、R1及R3一致选自：
在另一方面，本发明提供选自示例性实施例的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物。
在另一方面，本发明提供选自任何上述方面范围内的化合物的任何小组列表的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia)、(IIa)或者(IIIa)的化合物：
其中：各式中的变量与上文各个方面所定义相同。
在另一个实施方案中，X为O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、CH(C1-4烷氧基-苯基)或者C(O)。
在另一个实施方案中，X为O、S或者CH2。
在另一个实施方案中，X为O或者CH2。
在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X为CH2。
在另一个实施方案中，环A选自：
在另一个实施方案中，环A选自：
在另一个实施方案中，环A为
在另一个实施方案中，环A选自：
在另一个实施方案中，环A选自：
在另一个实施方案中，环A为
在另一个实施方案中，R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基、经0-3个R2取代的-(CH2)n-萘基或者经0-3个R2取代的-(CH2)n-吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基或者经0-3个R2取代的-(CH2)n-吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为经0-2个R2取代的-(CH2)n-苯基。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基以及含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂芳基；其中该环烷基、苯基及杂芳基经0-2个R6取代。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、经0-2个R6取代的环戊烯基、经0-2个R6取代的苯基、经0-2个R6取代的苄基、经0-2个R6取代的苯氧基、经0-2个R6取代的苯甲氧基以及吡唑-1-基。
在另一个实施方案中，R3选自：H、卤素、CF3及C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R3选自：H、F、CH3及CF3。
在另一个实施方案中，R3选自：H、F及CF3。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含药用载剂及至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药用载剂及治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐或者溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供另外包含其它治疗剂的药物组合物。在一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症的方法，其包含向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或者治疗的与GPR40活性相关的疾病或者病症的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、妊娠糖尿病、胰岛素耐受、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂代谢紊乱、血脂异常、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心源性缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良及青光眼。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压及认知缺损的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防糖尿病的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防高血糖症的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防肥胖症的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防血脂异常的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防高血压的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防认知缺损的方法，其包括向需要该治疗和/或者预防的患者单独或者任选与另一本发明化合物和/或者至少一种其它类型的治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于疗法中。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于疗法中以治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症。
在另一个实施方案中，本发明也提供本发明化合物在制备用以治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症的方法，其包括：向有需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明化合物。该第二治疗剂优选为例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维达列汀及阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与其它治疗剂的组合制剂，其同时、单独或者依序用于疗法中。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与其它治疗剂的组合制剂，其同时、单独或者依序用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症。
本发明可在不脱离其精神或者基本属性的情况下以其它特定形式实施。本发明涵盖本申请所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，任何及所有本发明实施方案可与任何其它一种或者多种实施方案一起来描述额外实施方案。也应理解，实施方案的每个单独要素本身为独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合来描述额外实施方案。
III.化学
在说明书及随附的权利要求中，给定化学式或者名称应涵盖所有立体异构体及旋光异构体及其外消旋化合物，其中存在所述异构体。除非另外说明，否则所有手性(对映异构性及非对映异构性)及外消旋形式均在本发明范围内。化合物中也可存在C=C双键、C=N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式-及反式-(或者E-及Z-)几何异构体且其可作为异构体的混合物或者作为分开的异构形式来分离。本发明化合物可分离成旋光形式或者外消旋形式。可通过拆分外消旋形式或者通过由旋光起始物质合成来制备旋光形式。认为用于制备本发明化合物的所有方法及其中制成的中间体构成本发明的部分。当制备对映异构或者非对映异构产物时，其可通过常规方法分离，例如通过色谱法或者分级结晶分离。取决于操作条件，获得游离(中性)形式或者盐形式的本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式与盐形式均在本发明范围内。必要时，一种形式的化合物可转化成另一形式。游离碱或者酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或者另一种盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成单独异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子移位至分子的其它部分且分子的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构形式只要存在即包括于本发明中。
如本申请所用，术语“烷基”或者“亚烷基”意在包括具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烷氧基”或者“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或者烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)以及叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或者“硫代烷氧基”表示经硫桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
“卤代”或者“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括经一个或者多个卤素取代的具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟烷基”，该“氟烷基”意在包括经一个或者多个氟原子取代的具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或者“卤代烷基氧基”表示经氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或者“硫代卤代烷氧基”表示经硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-以及五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基。C3-6环烷基意在包括C3、C4、C5及C6环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降冰片基。诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基的支链环烷基包括于“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意在包括C4、C5及C6环烯基。环烯基的实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
如本申请所用，“碳环基”或者“碳环残基”意在表示任何稳定3、4、5、6、7或者8元单环或者二环，或者7、8、9或者10元二环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或者芳族的。所述碳环基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基及金刚烷基。除非另外指出，否则优选的碳环基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及萘基。当使用术语“碳环基”时，意在包括“芳基”。
如本申请所用，术语“二环碳环”或者“二环碳环基”意在表示含有两个稠合的环且由碳原子组成的稳定9或者10元碳环系统。两个稠合的环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和、部分不饱和或者不饱和的5或者6元碳环。二环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。本申请所述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得化合物稳定。二环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及茚满基。
“芳基”是指单环或者二环芳族烃基，包括例如苯基及萘基。芳基部分为熟知的且描述于例如Hawley′s Condensed Chemical Dictionary (第13版)，R.J.Lewis编，J.Wiley&Sons,Inc.,New York,1997中。“C6-10芳基”是指苯基及萘基。
如本申请所用，术语“杂环”或者“杂环基”意在表示饱和、部分不饱和或者完全不饱和且含有碳原子及1、2、3或者4个独立地选自N、O及S的杂原子的稳定3、4、5、6或者7元单环或者7、8、9、10元二环杂环；且包括任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p，其中p为0、1或者2)。氮原子可经取代或者未经取代(即N或者NR，其中R为H或者另一取代基(若定义))。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或者碳原子处连接至其侧基。本申请所述的杂环可在碳或者氮原子上经取代，只要所得化合物稳定。杂环中的氮可任选被季铵化。当使用术语“杂环”时，意在包括“杂芳基”。
杂环基的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、3H-吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基嘧啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。也包括含有例如上述杂环的稠环及螺化合物。
5至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。也包括含有例如上述杂环的稠环及螺化合物。
如本申请所用，术语“芳族杂环基”或者“杂芳基”意在表示包括至少一个诸如硫、氧或者氮的杂原子环成员的稳定单环及多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基及苯并二噁烷。杂芳基为经取代或者未经取代。氮原子为经取代或者未经取代(即N或者NR，其中R为H或者另一取代基(若定义))。氮及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p，其中p为0、1或者2)。
5至6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
术语“抗衡离子”用于表示带负电物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫酸根，或者带正电物质，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)等。
如本申请所提及，术语“经取代”意指至少一个氢原子经非氢基团置换，其条件为保持正常化合价且取代产生稳定化合物。如本申请所用的环双键为两个相邻环原子之间形成的双键(例如C=C、C=N或者N=N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或者过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，认为所示及要求的氮原子涵盖所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组分或者化学式中出现一次以上时，其每次出现时的定义与其所有其它次出现时的定义无关。因此，例如，若基团显示经0-3个R取代，则该基团可任选经至多3个R基团取代，且R每次出现时独立地选自R的定义。同样，仅当取代基和/或者变量的组合产生稳定化合物时，才允许所述组合。
当与取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基时未指明该取代基经哪一个原子键合至给定化学式的化合物的其余部分，则该取代基可经该取代基中的任何原子键合。仅当取代基和/或者变量的组合产生稳定化合物时，才允许所述组合。
如本申请所用的短语“药用”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和/或者其它问题或者并发症且与合理益处/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或者剂型。
如本申请所用的“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或者碱盐而改质。药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或者有机酸盐、酸性基团如羧酸的碱金属或者有机盐等。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或者季铵盐，其例如由无毒的无机或者有机酸来制备。例如，这些常规无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明药用盐可通过常规化学方法由包含碱性或者酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可如下制备：在水或者有机溶剂或者二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或者游离碱形式与化学计量的合适的碱或者酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。合适的盐的列举请参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，在此将其所披露的内容引入作为参考。
此外，式I的化合物可具有前药形式。将在体内转化从而提供生物活性剂(即式I的化合物)的任何化合物为本发明范围及精神内的前药。本领域熟知各种前药形式。关于所述前药衍生物的实例，请参看：
a)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.编，Elsevier(1985)，及Methods inEnzymology,112:309-396,Widder，K.等人编，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development，第113-191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；及
e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯本身因在体内水解产生式I的化合物而可用作前药。所述前药优选口服给药，因为在许多情形中，水解主要在消化酶影响下发生。当酯本身具有活性时，或者在水解在血液中发生的情形中，可使用肠胃外给药。式I的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲酯、特戊酰氧基甲酯或者丙酰氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲酯或者乙氧基羰基氧基甲酯、甘氨酰氧基甲酯、苯基甘氨酰氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)酯，及例如青霉素(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)领域中所用的其它熟知的生理学上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备为本领域所熟知且描述于以下文献中，例如MedicinalChemistry:Principles and Practice,King,F.D.编，The Royal Society ofChemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism.Chemistry.Biochemistry and Enzymology,VCHA andWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；The Practice of Medicinal Chemistry,Wermuth,C.G.编，Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本发明意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的合适试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或者多个有机或者无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键键合。在某些情形下，例如当一个或者多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或者无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或者非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液-相与可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇化物、甲醇化物及异丙醇化物。溶剂化方法一般为本领域所已知。
本申请所用的缩写如下文定义：“1×”为1次；“2×”为2次；“3×”为3次；“°C”为摄氏度；“eq”为当量；“g”为克；“mg”为毫克；“L”为升；“mL”为毫升；“μL”为微升；“N”为当量浓度；“M”为摩尔浓度；“mmol”为毫摩尔；“min”为分钟；“h”为小时；“rt”为室温；“RT”为保留时间；“atm”为大气压；“psi”为磅/平方英寸；“conc.”为浓的；“aq”为“水性”；“sat”或者“sat'd”为饱和；“MW”为分子量；“mp”为熔点；“MS”或者“Mass Spec”为质谱法；“ESI”为电喷雾电离质谱法；“HR”为高分辨率；“HRMS”为高分辨率质谱法；“LCMS”为液相色谱质谱法；“HPLC”为高效液相色谱法；“RP HPLC”为反相HPLC；“TLC”或者“tlc”为薄层色谱法；“NMR”为核磁共振光谱法；“nOe”为核奥氏效应光谱法(nuclear Overhauser effect spectroscopy)；“1H”为质子；“δ”为δ；“s”为单峰；“d”为二重峰；“t”为三重峰；“q”为四重峰；“m”为多重峰；“br”为宽峰；“Hz”为赫兹；且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或者IPA 异丙醇
AcOH或者HOAc 乙酸
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或者ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
mCPBA或者m-CPBA 间氯过苯甲酸
Pd/C 钯/炭
PS 聚苯乙烯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
KOAc 乙酸钾
MgSO4 硫酸镁
MsOH或者MSA 甲基磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
L.G. 离去基团
本发明化合物可以有机合成领域技术人员所知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文所述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或者通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述的方法。反应在适于所用试剂及材料且适于所实现的转化的溶剂或者溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员将理解，分子上存在的官能性应与所提出的转化相符。这有时需要作出判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种优于另一种方案的特定流程方案，从而得到期望的本发明化合物。
可使用此章节中所描述的反应与技术来制备本发明新颖化合物。此外，在对下文所述合成方法的说明中应该理解的是，选择所提出的各种反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛的选择、反应温度的选择、实验持续时间的选择及后处理操作的选择)，从而使所述反应条件就所述反应而言为标准条件，其可容易地被本领域技术人员所明了。对与反应条件相容的取代基的这些限制可容易地被本领域技术人员所明了，由此必须使用替代的方法。
合成
可通过以下方案及工作实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作制备式(I)的化合物。用于这些反应的示例性试剂及操作出现于下文及工作实施例中。下文方法中的保护及脱保护可通过本领域一般已知的操作进行(参看例如Greene,T.W.等人，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版，Wiley(1999))。有机合成及官能团转化的一般方法可见于：Trost,B.M.等人编，Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；March,J.,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第4版，Wiley&Sons,New York,NY(1992)；Katritzky,A.R.等人编，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations，第1版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995)；Larock,R.C.,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989)，及其中的参考文献。
本领域熟知用作制备本发明化合物的起始物质的各种经取代的吡咯烷化合物的合成方法。关于用于制备吡咯烷物质的方法的实例，请参看以下参考文献及其中的引述：Katritzky等人编，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Press Inc.,New York(1996)；Bellina,F.等人，Tetrahedron,62:7213(2006)；Wolfe,J.P.,Eur J.Org.Chem.,571(2007)；Deng,Q.-H.等人，OrganicLetters,10:1529(2008)；Pisaneschi,F.等人，Synlett,18:2882(2007)；Najera,C.等人，Angewande Chemie,International Edition,44(39):6272(2005)；Sasaki,N.A.,Methods in Molecular Medicine,23(Peptidomimetics Protocols):489(1999)；Zhou,J.-Q.等人，Journal of Organic Chemistry,57(12):3328(1992)；Coldham,I.等人，Tetrahedron Letters,38(43):7621(1997)；Schlummer,B.等人，Organic Letters,4(9):1471(2002)；Larock,R.C.等人，Journal of OrganicChemistry,59(15):4172(1994)；Galliford,C.V.等人，Organic Letters,5(19):3487(2003)；Kimura,M.等人，Angewande Chemie,International Edition,47(31):5803(2008)；Ney,J.E.等人，Adv.Synth.Catal.,347:1614(2005)；Paderes,M.C.等人，Organic Letters,11(9):1915(2009)；Wang,Y.-G.等人，Organic Letters,11(9):2027(2009)；Cordero,F.M.等人，Journal of Organic Chemistry,74(11):4225(2009)；Hoang,C.T.等人，Journal of Organic Chemistry,74(11):4177(2009)；Luly,J.R.等人，Journal of the American Chemical Society,105:2859(1983)；Kimball,F.S.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,16:4367(2008)；Bertrand,M.B.等人，Journal of Organic Chemistry,73(22):8851(2008)；Browning,R.G.等人，Tetrahedron,60:359(2004)；Ray,J.K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,2(12):1417(1994)；Evans,G.L.等人，Journal of the American Chemical Society,72:2727(1950)；Stephens,B.E.等人，Journal of Organic Chemistry,74(1):254(2009)；Spangenberg,T.等人，OrganicLetters,11(2):261(2008)。
可如方案1中所示制备式(I)的化合物。用R1-X-H对中间体A(其中L.G.为离去基团，诸如=F、Cl、Br等)进行亲核芳族取代，随后用例如锌或者氢化或者本领域已知的其它方法还原硝基，产生苯胺C。苯胺C可经与双亲电子剂D反应转化成吡咯烷E。任选对酯进行手性分离及水解得到式(I)的化合物。
方案1
或者，可经使中间体G与R1-L.G.反应得到中间体H，该中间体可根据方案2中所述的工序转化成式(I)的化合物，从而合成式(I)的化合物。
方案2
如方案3中所述，可以吡咯烷J为起始物质，经与中间体K偶联得到吡咯烷L来合成式(I)的化合物。用例如甲烷磺酰氯活化羟基L，且用氰化钠置换，得到腈M。可用完整R1-X基团来合成腈M，或者R1本身可为保护基，将其脱保护得到中间体N。可采用方案1及2中所述的方法将中间体N转化成式(I)的化合物。
方案3
或者，可使吡咯烷J与含有基团Y(诸如溴等)的中间体P偶联，基团Y可随后转化成诸如-B(OH)2的其它官能团以使得能够与R1-X-官能团偶联，产生式(I)的化合物。
方案4
本申请所述的本发明化合物可具有不对称中心。例如，如下文所述的式(I)、(II)或者(III)中的手性碳原子以S或者R构型存在。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)、(IIa)或者(IIIa)的化合物的立体异构构型：
IV.生物学
糖尿病为影响全世界超过100,000,000人的严重疾病。其诊断为特征在于葡萄糖稳态异常导致高血糖的病症。糖尿病为具有相互关联的代谢、血管及神经病性组分的综合征。代谢异常一般特征在于高血糖症及由于不存在胰岛素分泌或者胰岛素分泌降低和/或者无效胰岛素分泌引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢改变。血管综合征由导致心血管、视网膜及肾脏并发症的血管异常组成。外周及自主神经系统异常也为糖尿病综合征的部分。惊人的是，糖尿病为全球第四大疾病死亡主要原因、发达国家的最大肾衰竭原因、工业化国家中视力减退的主要原因，且在发展中国家中具有最普遍的增加。
II型糖尿病占糖尿病病例的90%，其特征在于在一段时间的补偿性高胰岛素血症之后与胰岛素分泌不足有关的胰岛素耐受增加。并未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设后天性胰岛损伤或者衰竭和/或者遗传因素导致易患胰岛分泌不足。
证明游离脂肪酸(FFA)会主要通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)影响胰岛素由β细胞的分泌。尽管公认葡萄糖为胰岛素由β细胞分泌的主要刺激剂，但诸如氨基酸、激素及FFA的其它刺激物也调节胰岛素分泌。因此，在正常环境下，诸如葡萄糖、氨基酸及FFA的营养物质及如肠降血糖素胰高血糖素样肽1(GLP-1)的激素的共同刺激会引发响应于食物摄入的β细胞胰岛素分泌。也已知脂肪酸会刺激分泌若干消化道饱腹感激素，包括缩胆囊素(cholocystokinine；CCK)、GLP-1及肽YY(PYY)。
已知在β细胞中表达的G蛋白偶联受体(GPCR)会响应于血浆葡萄糖含量的改变来调节胰岛素释放。GPR40也称为脂肪酸受体1(FFAR1)，其为优先在胰岛中表达且具体地在β细胞中表达的膜结合型FFA受体。GPR40(例如人类GPR40、RefSeq mRNA ID NM_005303；例如小鼠GPR40RefSeqmRNA ID NM_194057)为位于染色体19q13.12的GPCR。GPR40经中至长链脂肪酸活化，且由此触发信号传导级联，导致β细胞中[Ca2+]i的含量增加且随后刺激胰岛素分泌(Itoh等人，Nature,422:173-176(2003))。已显示GPR40的选择性小分子激动剂会促进GSIS且降低小鼠血糖(Tan等人，Diabetes,57:2211-2219(2008))。简言之，当向正常小鼠或者由于基因突变而易患糖尿病的小鼠给药GPR40的活化剂，随后进行葡萄糖耐受性测试时，观测到葡萄糖耐受性改善。在这些经处理小鼠中也观测到血浆胰岛素含量短暂增加。也已显示GPR40激动剂恢复来自新生STZ大鼠的胰腺β细胞中的GSIS，表明GPR40激动剂将对β细胞功能及质量受损的糖尿病患者有效。已知脂肪酸会刺激包括缩胆囊素(CCK)、GLP-1及肽YY(PYY)的若干消化道饱腹感激素分泌，且已显示GPR40与分泌所述激素的细胞共定位(Edfalk等人，Diabetes,57:2280-2287(2008))。也已知脂肪酸在神经元发育及功能中起作用，且已报导GPR40为脂肪酸对神经元的作用的潜在调节剂(Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008))。
鉴于全世界受II型糖尿病折磨的患者群体增加，因此需要有效且不良事件最低的新颖疗法。为了通过增强血糖控制来降低II型糖尿病的医疗负担，本申请研究本发明的GPR40调节剂化合物促进GSIS的肠降血糖素作用以及与大范围抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有增强(例如“激动剂”活性)或者部分增强(例如“部分激动剂”活性)或者抑制(例如“拮抗剂”活性或者“反相激动剂”活性)生物活性或者过程(例如酶活性或者受体结合)的功能特性的能力的化合物；该增强或者抑制可能为发生特定事件(诸如活化信号转导路径、受体内化)时的偶发事件和/或者可能仅在特定细胞类型中显现。
也需要且优选发现相较于已知抗糖尿病剂在一个或者多个以下作为实例但并非作为限制给出的范围中具有优势及改善的特征的化合物：(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量要求；(d)降低血液药物浓度峰谷特征的因素；(e)增加活性药物于受体处的浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)降低不良副作用(包括相对于其它生物目标的选择性)的可能性的因素；及(h)治疗指数改善同时低血糖症倾向较低。
如本申请所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本申请所用，术语“受试者”是指可能潜在受益于用GPR40调节剂治疗的任何人类或者非人类生物体。示例性受试者包括具有代谢病风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素包括(但不限于)年龄、性别、体重、家族史或者胰岛素耐受体征，诸如黑棘皮病、高血压、血脂代谢紊乱或者多囊性卵巢综合征(PCOS)。
如本申请所用，“治疗”涵盖治疗哺乳动物尤其人类的疾病病症，且包括：(a)抑制疾病病症，即阻止其发展；和/或者(b)减轻疾病病症，即引起疾病病症减退。
如本申请所用，“预防(prophylaxis)”或者“预防(prevention)”涵盖预防性处理哺乳动物尤其人类的亚临床疾病病症，目的在于降低出现临床疾病病症的机率。基于已知会相较于一般群体增加患有临床疾病病症的风险的因素，选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分成(a)一级预防及(b)二级预防。一级预防定义为未呈现临床疾病病症的受试者的治疗，而二级预防定义为预防第二次出现相同或者类似临床疾病病症。
如本申请所用，“风险降低”涵盖降低发生临床疾病病症的发生率的疗法。因而，一级预防疗法及二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物当单独或者组合给药以调节GPR40和/或者预防或者治疗本申请所列病症时有效的量。当用于组合时，该术语是指活性成分产生预防或者治疗效果的总量，而不管其为组合、连续或者同时给药。
A.体外GPR40测定
基于FDSS的细胞内钙测定
使用pDEST 3xflag基因表达系统产生表达GPR40的细胞系，且在包含以下组分的培养基中培养：F12(Gibco#11765)、10%除去脂质的胎牛血清、250μg/ml博来霉素(zeocin)及500μg/ml G418。为了进行基于荧光成像板读取器(FLIPR)的钙通量测定以测量细胞内Ca2+反应，将表达GPR40的细胞于酚红及无血清DMEM(Gibco#21063-029)中以每孔每20μl培养基中20,000个细胞的密度接种于384孔板(BD Biocoat#356697)上且孵育过夜。使用BD试剂盒#80500-310或者80500-301，将细胞与每孔20μl具有1.7mM丙磺舒(probenecid)及Fluo-3的Hanks缓冲盐溶液(Hank's buffered salt solution)一起在37°C孵育30分钟。将化合物溶解于DMSO中且用测定缓冲液稀释至所要浓度，且以3倍溶液形式(每孔20μl)添加至细胞中。操作荧光/发光读取器FDSS(Hamamatsu)以读取细胞内Ca2+反应。
在上文刚刚所述的人类GRP40体外测定中测试下文披露的实施例1至109且发现其具有hGRP40调节活性。下表1列出针对以下实施例测量的hGPR40EC50值。
表1
| 实施例编号 | hGPR40EC50(nM) |
| 1 | 1632 |
| 4 | 3804 |
| 5 | 65 |
| 40 | 61 |
| 44 | 352 |
| 41 | 56 |
| 50 | 55 |
| 52 | 305 |
| 56 | 2324 |
| 58 | 331 |
| 68 | 314 |
| 76 | 4394 |
| 103 | 63 |
| 106 | 299 |
| 109 | 4342 |
体内GPR40测定
急性口服葡萄糖耐受性测试
将C57BL6小鼠单独圈养且喂以标准低脂啮齿动物饮食。在约10周龄时，在5小时禁食后，这些小鼠用媒介物或者化合物口服处理，60分钟后进行葡萄糖激发(2g/kg)。由葡萄糖激发之前60分钟、葡萄糖激发之后0、15、30、60及120分钟采集的尾部血液确定血糖含量。使用t=0-120分钟的血糖偏移分布计算化合物处理的曲线下面积(AUC)。
本发明化合物具有作为GPR40的调节剂的活性，且因此可用于治疗与GPR40活性相关的疾病。经调节GPR40，本发明化合物优选可用于增强胰岛素和/或者消化道激素(诸如GLP-1、GIP、CCK及胰淀素(amylin))的产生/分泌。
因此，本发明化合物可给药至哺乳动物，优选人类，以治疗多种病症及障碍，包括(但不限于)治疗、预防或者减缓糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎性疾病及其它疾病的进展。因此，认为本发明化合物可用于预防、抑制或者治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性异常、妊娠糖尿病、胰岛素耐受、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤口愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心脏衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质障碍、骨病(包括骨质疏松症)、PCOS、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良、青光眼及炎性疾病(诸如牛皮癣、类风湿性关节炎及骨关节炎)，及治疗由皮质类固醇治疗引起的与糖尿病、脂质营养不良及骨质疏松症有关的副作用。
代谢综合征或者“综合征X”描述于Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)中。
V.药物组合物、制剂及组合
本发明化合物可通过任何适合方式给药用于任何本申请所述的用途，例如口服给药，诸如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或者定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂；舌下给药；含服给药；肠胃外给药，诸如通过皮下、静脉内、肌内或者胸骨内注射或者输注技术(例如以无菌可注射水性或者非水性溶液或者混悬液形式)；经鼻给药，包括诸如通过吸入喷雾给药至鼻膜；局部给药，诸如以乳膏剂或者软膏剂形式；或者直肠给药，诸如以栓剂形式。其可单独给药，但一般将与基于所选给药途径及标准医药实践选择的药用载体一起给药。
术语“药物组合物”是指包含本发明化合物与至少一种额外药用载体组合的组合物。“药用载体”是指本领域一般接受用于向动物尤其哺乳动物递送生物活性剂的介质，取决于给药模式的性质及剂型，包括即辅料、赋形剂或者媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂。根据完全处于本领域技术人员能力范围中的多种因素配制药用载体。这些因素包括(但不限于)：所配制的活性剂的类型及性质；含有药物的组合物所给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性及非水性液体介质，以及多种固体及半固体剂型。所述载体除活性剂外也可包括本领域技术人员熟知的多种不同成分及添加剂，所述额外成分因多种原因纳入制剂中，例如使活性剂稳定、粘合剂等。适合药用载体及其选择中所涉及的因素的描述可见于多种容易获取的来源中，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
本发明化合物的给药方案当然将取决于已知因素而变化，诸如特定药物的药效学特征及其给药模式及给药途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病症及体重；症状的性质及程度；共同治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾脏功能及肝脏功能；及预期作用。
作为一般性指导，当用于指定作用时，各活性成分的每日口服剂量将在每天约0.01至约5000mg之间，优选每天约0.1至约1000mg之间，且最优选每天约0.1至约250mg之间的范围内。对于静脉内给药，恒定速率输注期间的最优选剂量将在约0.01至约10mg/kg/min范围内。本发明化合物可以每日一次剂量给药，或者每日总剂量可以每日两次、三次或者四次的分次剂量给药。
化合物通常与适合药物稀释剂、赋形剂或者载体(本申请中总称为药用载体)混合给药，所述药用载体关于预定给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂及糖浆剂)经适当选择且与常规医药实践相符。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有每剂量单位约1mg至约2000mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量以组合物的总重量计通常为约0.1-95wt%。
口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛且封装于1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌置入小瓶中，无菌冷冻干燥且密封来制备典型可注射制剂。使用时，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明范围内包括包含单独或者与药用载体组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用，与其它本发明化合物组合使用或者与一种或者多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或者其它药用活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其它GPR40调节剂或者一种或者多种适用于治疗上述病症的其它适合治疗剂组合使用，包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降血脂剂、厌食剂(anorectic agent)、记忆增强剂、抗痴呆剂或者认知促进剂、食欲抑制剂、心脏衰竭的治疗、外周动脉疾病的治疗及抗炎剂。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如按照Physicians'Desk Reference、上文所述的专利中指定的量或者如本领域技术人员以其它方式确定的量使用。
尤其当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。为此，当本发明化合物与第二治疗剂组合于单一剂量单位中时，其经配制以使得尽管活性成分组合于单一剂量单位中，但活性成分之间的实体接触最小(即减少)。例如，一种活性成分可经肠溶包衣。通过以肠溶包衣活性成分中的一种，不仅可能使组合的活性成分之间的接触最小，而且也可能控制其中一种组分在胃肠道中释放，以使得其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。也可在其中一种活性成分上包衣这样的物质，其会影响其在整个胃肠道中持续释放且也用于使组合的活性成分之间的实体接触最小。此外，持续释放的组分可另外肠溶包衣，以使得此组分仅在肠中释放。另一种方法涉及组合产物的制剂，其中一个组分包衣有持续释放和/或者肠溶释放聚合物，且另一组分也包衣有诸如低粘度级羟丙甲基纤维素(HPMC)或者本领域已知的其它适当材料的聚合物，以进一步分离活性成分。聚合物包衣用于形成防止与其它组分相互作用的另一屏障。
本领域技术人员在本发明帮助下将显而易见地知晓使本发明组合产物的组分之间的接触最小的这些及其它方式，不管是以单一剂型给药或者以分开形式但同时通过相同方式给药。
本发明化合物可单独给药或者与一种或者多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或者“组合疗法”是指本发明化合物与一种或者多种其它治疗剂共同给药至所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时或者在不同时间点以任何顺序依次给药。因此，各组分可分开但时间上足够接近地给药，从而提供所要治疗作用。
在涉及GPR40受体的测试或者测定中，本发明化合物也用作标准化合物或者参考化合物，例如用作质量标准品或者对照物。所述化合物可于市售试剂盒中提供以用于例如涉及GPR40或者抗糖尿病活性的药物研究中。例如，本发明化合物可在测定中用作参考，以将其已知活性与具有未知活性的化合物相比较。这将向实验者确保适当进行测定且提供比较的基础，特别是当测试化合物为参照化合物的衍生物时。当开发新测定或者方案时，本发明化合物可用于测试其有效性。
本发明化合物也可用于涉及GPR40的诊断测定中。
本发明也涵盖制品(article of manufacture)。如本申请所用，制品意在包括(但不限于)试剂盒及包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中组合物包含：第一治疗剂，包含本发明化合物或者其药用盐形式；及(c)包装说明书(package insert)，其陈述药物组合物可用于治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症(如先前所定义)。在另一个实施方案中，包装说明书陈述药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)以用于治疗治疗和/或者预防与GPR40相关的多种疾病或者病症。制品可另外包含：(d)第二容器，其中组分(a)与(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或者第二容器外。位于第一及第二容器内表示各容器将项目内容容纳于其边界内。
第一容器为可用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、装运和/或者个别/整体出售。第一容器意在涵盖瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制备)或者用于制造、容纳、储存或者分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器及任选存在的包装说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或者塑料)、条板箱、纸箱、包(例如纸包或者塑料包)、囊及袋。包装说明书可利用胶带、胶水、钉书钉或者另外连接方法物理连接至第一容器外部，或者其可置于第二容器内部而未经任何物理方式与第一容器连接。或者，包装说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，包装说明书优选利用胶带、胶水、钉书钉或者另外连接方法物理连接。或者，其可未经物理连接即与第二容器的外部相邻或者接触。
包装说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物有关的信息的标识、标签、标志等。所述信息一般由管理待售制品所在区域的管理机构(例如美国食品及药品管理局(United States Food and Drug Administration))确定。包装说明书优选明确陈述药物组合物已获批准治疗的适应症。包装说明书可由个体可读取其中或者其上含有的信息的任何材料制成。包装说明书优选为上面已形成(例如打印或者施用)所要信息的可打印材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背胶纸或者塑料等)。
本发明的其它特征将在以下描述示例性实施方案的过程中变得明显，所述示例性实施方案出于说明本发明而给出且不意在对本发明进行限制。
实施例
提供以下实施例作为本发明的例证、部分范围及特定实施方案，且不意在限制本发明的范围。除非另外指出，否则缩写及化学符号具有其一般及惯用含义。除非另外指出，否则本申请所述的化合物已使用本申请披露的方案及其它方法制备、分离及表征或者可使用本申请披露的方案及其它方法制备。
实施例的表征或者纯化中所采用的HPLC/MS及制备性/分析性HPLC方法
分析性HPLC/MS(除非另外说明)使用以下方法在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪及Waters
ZQ质谱仪(脱溶剂气体：氮气；脱溶剂温度：250°C；离子源温度：120°C；正离子电喷射条件)上进行：
线性梯度为2分钟内0%至100%溶剂B，在100%B保持1分钟；
在220nm UV观测；
柱：
Luna C18(2)30mm×4.60mm；5m粒子(加热至40°C的温度)；
流速：5ml/min；
溶剂A：10%ACN、90%水、0.1%TFA；或者10%MeOH、90%水、0.1%TFA；及
溶剂B：90%ACN、10%水、0.1%TFA；或者90%MeOH、10%水、0.1%TFA。
制备性HPLC(除非另外说明)在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪上进行，其中线性梯度为10或者30分钟内20-100%溶剂B，(分别)在100%溶剂B下保持2或者5分钟；
在220nmUV观测；
柱：
Luna Axia 5u C1830×100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10%ACN、90%水、0.1%三氟乙酸；及
溶剂B：90%ACN、10%水、0.1%三氟乙酸。
分析性HPLC(除非另外说明)使用以下方法在Shimadzu SIL-10A上进行以确定化合物纯度(除非另外说明，否则实施例中列出的保留时间是指柱1的保留时间)：
线性梯度为15分钟内10%至100%溶剂B；
在220nm及254nmUV观测；
柱1：SunFire C183.5μm，4.6×150mm；
柱2：Xbridge Phenyl 3.5μm，4.6×150mm；
流速：1ml/min(用于两个柱)；
溶剂A：5%MeCN-95%H2O-0.05%TFA；及
溶剂B：95%MeCN-5%H2O-0.05%TFA。
实施例表征中所采用的NMR
1H NMR谱(除非另外说明)以在400MHz或者500MHz操作下的JEOL或者Bruker
变换分光仪得到。在一些情形中，以400MHz Bruker
变换分光仪进行1H-nOe实验，以进行区域化学性阐释。
光谱数据以化学位移(多重性、氢原子数、以Hz为单位的偶合常数)形式报导且相对于1H NMR谱的内标(四甲基甲硅烷=0ppm)以ppm(δ单位)为单位报导，或者参考残余溶剂峰值(CD3SOCD2H为2.49ppm、CD2HOD为3.30ppm、CHD2CN为1.94ppm、CHCl3为7.24ppm)报导。
实施例1
(S)-2-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
1A.2-氟-4-硝基-1-(邻甲苯基氧基)苯：向邻甲酚(1.359g，12.57mmol)及1,2-二氟-4-硝基苯(2g，12.57mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(3.47g，25.1mmol)。在70°C加热反应混合物2.5小时，且冷却至室温后，将混合物用Et2O稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到1A(无色油状物，2.96g，11.97mmol，95%收率)。C13H10FNO3的LC-MS分析计算值：247.06，实测值[M+H]248.0。
1B.3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯胺：向1A(2.96g，11.97mmol)于甲醇(50mL)及CH2Cl2(50.0mL)中的溶液中加入NH4Cl(6.40g，120mmol)，接着加入锌(4.70g，71.8mmol)，且搅拌混合物3小时。过滤反应混合物且蒸发。残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，干燥且浓缩得到1B(浅黄色油状物，2.4g，11.05mmol，92%收率)。C13H12FNO的LC-MS分析计算值：217.09，实测值[M+H]218.3。
1C.2-氟-4-碘-1-(邻甲苯基氧基)苯：在0°C，向1B(2.4g，11.05mmol)及对甲苯磺酸一水合物(6.30g，33.1mmol)于乙腈(48.3mL)中的溶液中加入KI(4.58g，27.6mmol)及亚硝酸钠(1.524g，22.10mmol)于水(7mL)中的溶液。在搅拌1.5小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和Na2S2O3(水溶液)及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到1C(无色油状物，1.45g，4.42mmol，40.0%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.49(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.8Hz),7.22-7.28(1H,m),7.16(1H,t,J＝7.7Hz),7.03-7.10(1H,m),6.82(1H,d,J＝8.2Hz),6.57(1H,t,J＝8.5Hz),2.26(3H,s)。
1D.(S)-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：向1C(1.45g，4.42mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.447g，4.42mmol)及NaOH(0.530g，13.26mmol)于2-丙醇(7.37mL)中的混合物中加入碘化亚铜(I)(0.021g，0.110mmol)。反应容器用氩气净化，且混合物在110°C搅拌10分钟。在90°C搅拌反应混合物10小时。所得混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到1D(黄色油状物，0.69g，2.290mmol，51.8%收率)。C18H20FNO2的LC-MS分析计算值：301.15，实测值[M+H]302.1。
1E.(S)-2-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C，向1D(0.69g，2.290mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TEA(0.638mL，4.58mmol)，随后缓慢加入甲烷磺酰氯(0.268mL，3.43mmol)。将反应混合物搅拌1小时。所得混合物用CH2Cl2稀释，且有机层用NH4Cl(饱和)、NaHCO3(饱和)及盐水洗涤，经Na2SO4、MgSO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状的甲烷磺酸(S)-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(0.89g，2.346mmol，102%收率)，其以原样使用。向甲烷磺酸(S)-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(0.89g)于DMSO(5mL)中的溶液中加入NaCN(0.281g，5.72mmol)。在50°C加热混合物10小时。所得混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到1E(无色油状物，350mg，1.128mmol，49.3%收率)。C19H19FN2O的LC-MS分析计算值：310.15，实测值[M+H]311.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.14-7.27(1H,m),7.06(1H,t,J＝7.7Hz),6.86-6.98(2H,m),6.64(1H,d,J＝8.2Hz),6.38(1H,dd,J＝13.2,2.7Hz),6.17-6.31(1H,m),3.87-4.05(1H,m),3.39-3.56(1H,m),3.05-3.28(1H,m),2.66(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.47(1H,dd,J＝17.0,8.2Hz),2.35(3H,s),2.15-2.27(2H,m),2.06-2.14(2H,m)。
1F(实施例1.(S)-2-(1-(3-氟-4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向1E(50mg，0.161mmol)于乙醇(0.5mL)中的溶液中加入KOH(600μL，3.60mmol)。将反应混合物在120°C搅拌40分钟。蒸发所得混合物且加入TFA及水。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。经制备性RP-HPLC纯化得到实施例1(无色泡沫状物，27mg，0.060mmol，37.4%收率)。C19H20FNO3的LC-MS分析计算值：329.14，实测值[M+H]330.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.23(1H,d,J＝8.2Hz),7.10(1H,t,J＝7.7Hz),6.87-7.03(2H,m),6.60-6.70(2H,m),6.54(1H,d,J＝9.3Hz),4.05(1H,d,J＝2.2Hz),3.48(1H,br.s.),3.20(1H,d,J＝8.2Hz),2.68(1H,dd,J＝15.9,2.7Hz),2.34(1H,dd,J＝15.9,9.9Hz),2.28(3H,s),2.01-2.17(2H,m),1.84-1.96(2H,m)。分析性HPLC：RT=11.34min，HI：99.2%。
实施例2
(S)-2-(1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
2A.6-(甲苯磺酰基氧基)己-2-烯酸乙酯：向经冷却(-78°C)的LiHMDS(1M在THF中的溶液，50.6mL，50.6mmol)中加入2-(四氢呋喃-2-基)乙酸乙酯(8g，50.6mmol)。1小时后，使混合物温热至-40°C且保持10分钟，且冷却至-78°C。向该溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(9.64g，50.6mmol)，且使混合物历时1小时温热至室温。混合物用乙醚及1N HCl稀释。萃取各层，且有机层用饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发得到20g澄清油状物(粗产物)。物质经硅胶色谱法纯化得到7.4g 2A(无色油状物，23.62mmol，46.7%收率)。C15H20O5S的分析计算值=312.1，实测值[M+Na]+=334.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.79(2H,d,J＝8.24Hz),7.36(2H,d,J＝8.24Hz),6.84-6.80(1H,m),5.74(1H,d,J＝15.94Hz),4.17-4.04(4H,m),2.46(3H,s),2.13-2.37(2H,m),1.63-1.84(2H,m),1.16-1.40(3H,m)。
2B.1-氟-2-(4-硝基苯氧基)苯：向1-氟-4-硝基苯(0.5g，3.54mmol)及2-氟苯酚(0.397g，3.54mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.309g，7.09mmol)。混合物在80°C搅拌2小时，且使混合物冷却至室温。所得混合物用EtOAc及水稀释，且萃取各层。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到浅黄色油状物。经硅胶色谱法纯化得到0.64g 2B(白色固体，2.74mmol，77%收率)。C12H8FNO3的分析计算值：233.05，实测值[M+H]234.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.22(2H,d,J＝9.23Hz),7.14-7.33(4H,m),7.01(2H,d,J＝9.23Hz)。
2C.4-(2-氟苯氧基)苯胺：将2B(490mg，2.1mmol)于乙酸(5mL)中的溶液用氩气脱气。加入锌粉(824mg，12.6mmol)且将混合物搅拌20小时。滤出固体，且滤液用5N NaOH中和。所得混合物用二氯甲烷及水萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到深色油状物，将其经硅胶色谱法纯化得到0.27g 2C(棕色油状物，1.3mmol，63%收率)。C12H10FNO的分析计算值：203.07，实测值：[M+H]204.4。
2D.(S)-2-(1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：混合2A(0.269g，0.861mmol)与2C(0.175g，0.861mmol)且在130°C加热2小时。使反应混合物冷却至室温，且将其用EtOAc稀释。所得混合物用水及NaCl饱和溶液(水溶液)先后萃取，用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到呈无色油状的(R,S)-2-(1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(181mg，61.2%)。通过SFC分离外消旋物质得到(R)-2-(1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(96mg，0.280mmol，32.5%收率)及2D(85mg，0.248mmol，28.7%收率)。C20H22FNO3的LC-MS分析计算值：343.16，实测值[M+H]343.9。
2E(实施例2.(S)-2-(1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向2D(85mg，0.248mmol)于THF(1mL)及甲醇(0.6mL)中的溶液中加入2N NaOH(0.6mL，1.200mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发挥发性溶剂，且残留物用1N HCl(直至约pH 2-3)及EtOAc稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化得到实施例2(白色粉末状物，59mg，0.137mmol，55.5%收率)。C18H18FNO3的LC-MS分析计算值：315.13，实测值[M+H]316.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d3)δppm7.13-7.35(5H,m),6.96-7.11(3H,m),4.20(1H,宽单峰),3.74(1H,宽单峰),3.50(1H,d,J＝8.79Hz),2.73(1H,dd,J＝16.04,4.17Hz),2.51(1H,dd,J＝16.26,8.79Hz),2.41(1H,dd,J＝12.74,7.91Hz),2.10-2.28(2H,m),1.87-2.06(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.03min，HI：98.4%。
根据实施例2中所述的方法合成实施例3至10。
实施例3
(S)-2-(1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例3(白色粉末状物，28mg，0.077mmol，29.8%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值325.17，实测值[M+H]326.6。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.39(2H,宽单峰),7.00-7.21(3H,m),6.79(2H,d,J＝9.23Hz),4.02(1H,dq,J＝7.25,7.10Hz),3.71(1H,d,J＝10.11Hz),3.24-3.45(1H,m),2.75(2H,d,J＝6.15Hz),2.28-2.46(1H,m),2.11-2.25(2H,m),2.09(6H,s),1.96-2.04(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.64min，HI：99.2%。
实施例4
(R)-2-(1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例4(白色粉末状物，64mg，0.175mmol，68.8%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.17，实测值[M+H]326.6。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.58(2H,d,J＝8.35Hz),6.96-7.19(3H,m),6.76(2H,d,J＝8.79Hz),3.86-4.05(1H,m),3.65-3.80(1H,m),3.22-3.44(1H,m),2.79-2.95(1H,m),2.63-2.74(1H,m),2.27-2.45(1H,m),2.13(2H,dt,J＝14.94,7.47Hz),1.97-2.04(6H,m),1.90-1.96(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.64min，HI：99.0%。
实施例5
(S)-2-(1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例5(白色粉末状物，70mg，0.199mmol，88%收率)。C19H21NO3的LC-MS分析计算值311.15，实测值[M+H]312.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.77(2H,d,J＝9.23Hz),7.33(1H,d,J＝7.03Hz),7.25(1H,t,J＝6.81Hz),7.09-7.19(1H,m),6.86-7.05(3H,m),4.05(1H,宽单峰),3.79-3.91(1H,m),3.34-3.52(1H,m),2.99(1H,宽单峰),2.79(1H,d,J＝4.39Hz),2.43-2.55(1H,m),2.17-2.28(2H,m),2.13-2.21(3H,m),1.98-2.13(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.57min，HI：99.1%。
实施例6
(S)-2-(1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例6(无色泡沫状物，24mg，0.071mmol，39.3%收率)。C18H19NO3的LC-MS分析计算值：297.14，实测值[M+H]298.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.81(2H,d,J＝8.79Hz),7.41(2H,t,J＝8.13Hz),7.20(1H,t,J＝7.47Hz),6.96-7.12(4H,m),4.02-4.18(1H,m),3.80-3.98(1H,m),3.40-3.59(1H,m),2.92-3.07(1H,m),2.74-2.87(1H,m),2.45-2.59(1H,m),2.17-2.36(2H,m),1.99-2.14(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.59min，HI：99.1%。
实施例7
(S)-2-(1-(4-(2-乙氧基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例7(无色泡沫状物，42mg，0.110mmol，47.9%收率)。C20H23NO4的LC-MS分析计算值：341.16，实测值[M+H]341.01H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.72(2H,d,J＝9.23Hz),7.16-7.30(1H,m),7.04-7.14(2H,m),6.83-7.01(3H,m),3.94-4.17(3H,m),3.78-3.93(1H,m),3.35-3.53(1H,m),2.98(1H,dd,J＝16.48,9.01Hz),2.76(1H,dd,J＝16.70,4.39Hz),2.40-2.58(1H,m),2.14-2.28(2H,m),1.99-2.13(1H,m),1.15(3H,t)。分析性HPLC：RT=6.42min，HI：99.1%。
实施例8
(S)-2-(1-(4-(2-苄基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例8(无色油状物，28mg，0.065mmol，31.6%收率)。C25H25NO3的LC-MS分析计算值：387.18，实测值[M+H]388.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.35-7.46(1H,m),7.32(1H,d,J＝7.47Hz),7.03-7.27(8H,m),6.88(3H,d,J＝9.23Hz),3.98-4.11(1H,m),3.95(2H,s),3.71(1H,宽单峰),3.25-3.42(1H,m),2.76(2H,d,J＝4.39Hz),2.31-2.47(1H,m),2.17(2H,qd,J＝7.18,7.03Hz),1.98-2.07(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.70min，HI：99.1%。
实施例9
(R)-2-(1-(4-(2-苄基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例9(无色泡沫状物，38mg，0.089mmol，42.8%收率)。C25H25NO3的LC-MS分析计算值：387.18，实测值[M+H]388.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.66(2H,d,J＝7.47Hz),7.08-7.43(8H,m),6.83-7.04(3H,m),4.03(1H,dd,J＝7.03,4.83Hz),3.94(2H,s),3.77-3.89(1H,m),3.32-3.50(1H,m),2.96(1H,宽单峰),2.70-2.83(1H,m),2.41-2.59(1H,m),2.16-2.30(2H,m),2.01-2.12(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.69min，HI：98.8%。
实施例10
(S)-2-(1-(4-(联苯-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例10(无色泡沫状物，47mg，0.114mmol，48.0%收率)呈无色泡沫状物。C24H23NO3的LC-MS分析计算值：373.17实测值[M+H]374.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.44-7.64(5H,m),7.24-7.44(5H,m),7.05(1H,d,J＝8.35Hz),6.85-6.98(2H,m),3.88-4.09(1H,m),3.67-3.81(1H,m),3.24-3.45(1H,m),2.82(1H,d,J＝9.23Hz),2.59-2.73(1H,m),2.29-2.50(1H,m),2.10-2.26(2H,m),1.98-2.07(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.38min，HI：99.1%。
实施例11
(S)-2-(1-(4-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
11A.2-甲基-3-((4-硝基苯氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶：在80°C，将4-硝基苯酚(0.5g，3.59mmol)及3-(氯甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(0.753g，3.59mmol)于DMF(10mL)中的溶液与K2CO3(0.994g，7.19mmol)一起搅拌2小时。混合物用EtOAc及水稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到固体，将其经硅胶色谱法纯化得到1.02g 11A(3.27mmol，91%收率)。C14H11F3N2O3的分析计算值：312.07，实测值[M+H]313.0。
11B(实施例11.(S)-2-(1-(4-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐)：根据实施例2中所述的步骤，但用11A代替2B制备实施例11(白色粉末状物，60mg，0.135mmol，82%收率)。C20H21F3N2O3的LC-MS分析计算值：394.15，实测值[M+H]395.0。分析性HPLC：RT=6.30min，HI：97.1%。
实施例12
(S)-2-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
12A.(S)-2-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据实施例2中所述的步骤由4-苄基氧基苯胺合成12A(0.58g)。C21H25NO3的分析计算值：339.18，实测值[M+H]340.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.23-7.47(5H,m),6.83-7.02(2H,m),6.49-6.68(2H,m),5.00(2H,s),4.03-4.28(3H,m),3.27-3.48(1H,m),3.12(1H,m),2.75(1H,dd,J＝14.94,2.64Hz),2.19(1H,dd,J＝14.94,10.55Hz),1.93-2.12(3H,m),1.28(3H,t,J＝7.25Hz)。
12B(实施例12.(S)-2-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐)：在室温将12A(14mg，0.041mmol)于二噁烷(0.2mL)及MeOH(0.200mL)中的溶液与2N NaOH(0.5mL，1.000mmol)一起搅拌1小时。用1N HCl将反应混合物的pH值调节至约pH 2-3，且混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。经RP制备性HPLC纯化残留物。蒸发含有产物的馏分，且再溶解于3N HCl-CH3CN中，且蒸发干燥得到实施例12(白色粉末状物，7.43mg，0.021mmol，51.2%收率)。C19H21NO3的LC-MS分析计算值：311.15，实测值[M+H]312.3。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.76(2H,d,J＝9.34Hz),7.22-7.53(5H,m),6.97-7.20(2H,m),5.12(2H,s),3.93-4.17(1H,m),3.75-3.93(1H,m),3.36-3.57(1H,m),2.99(1H,宽单峰),2.79(1H,dd,J＝16.49,4.40Hz),2.40-2.61(1H,m,J＝12.92,6.60,6.46,6.46Hz),2.16-2.30(2H,m),2.01-2.15(1H,m)。分析性HPLC：RT=5.99min，HI：98.9%。
实施例13
(S)-2-(1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
13A.(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向12A(1g，2.95mmol)于乙醇(30mL)及MeOH(20mL)中的溶液中加入10%Pd/C(0.063g，0.059mmol)。反应容器抽真空，且用氮气冲洗，接着抽真空且用氢气冲洗3次。将所得混合物剧烈搅拌过夜。反应混合物经
过滤，且浓缩得到13A(深棕色油状物，0.49g，1.965mmol，66.7%收率)。C14H19NO3的LC-MS分析计算值：249.14，实测值：[M+H]250.0。
13B.(S)-2-(1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在80°C，将13A(20mg，0.080mmol)及1-(氯甲基)-2-甲基苯(13.54mg，0.096mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液与K2CO3(33.3mg，0.241mmol)一起搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，且用EtOAc稀释。有机层用水及饱和NaCl溶液(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到13B(浅棕色油状物，102mg，0.351mmol，103%收率)。C22H27NO3的LC-MS分析计算值：353.2，实测值[M+H]354.1。
13C(实施例13.(S)-2-(1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐)：在室温，将13B(22mg，0.062mmol)于MeOH(0.2mL)及二噁烷(0.2mL)中的溶液与2N NaOH(0.25mL)一起搅拌1小时。真空除去溶剂且加入1NHCl直至约pH 2-3。所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。经RP制备性HPLC纯化残留物。蒸发含有产物的馏分，且再溶解于3NHCl-CH3CN中，且蒸发干燥得到实施例13(白色粉末状物，14mg，0.036mmol，45.3%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.17，实测值[M+H]326.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.78(2H,d,J＝8.79Hz),7.40(1H,d,J＝7.47Hz),7.19-7.33(3H,m),7.14(2H,d,J＝8.79Hz),5.11(2H,s),4.05(1H,宽单峰),3.86(1H,宽单峰),3.45(1H,宽单峰),3.00(1H,宽单峰),2.82(2H,宽单峰),2.51(1H,ddd,J＝13.07,6.48,6.37Hz),2.35(3H,s),2.19-2.30(2H,m),2.00-2.13(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.50min，HI：94%。
实施例14
(S)-2-(1-(4-(2,4-二氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
根据实施例13中所述的操作合成实施例14(白色粉末状物，12mg，0.029mmol，42.0%收率)。C19H19Cl2NO3的LC-MS分析计算值：379.07，实测值[M+H]379.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.76(2H,d,J＝8.79Hz),7.49-7.61(2H,m),7.38(1H,dd,J＝8.35,2.20Hz),6.91-7.20(2H,m),5.16(2H,s),4.04(1H,宽单峰),3.75-3.93(1H,m),3.36-3.55(1H,m),2.97(1H,宽单峰),2.78(1H,dd,J＝16.48,4.17Hz),2.50(1H,ddd,J＝13.07,6.48,6.37Hz),2.17-2.31(2H,m),1.99-2.11(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.30min，HI：96.7%。
实施例15
(S)-2-(1-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
根据实施例13中所述的操作合成实施例15(白色粉末状物，14mg，0.033mmol，41.5%收率)。C19H19Cl2NO3的LC-MS分析计算值：379.07，实测值[M+H]379.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.60(1H,d,J＝1.76Hz),7.52(1H,d,J＝7.91Hz),7.35(1H,dd,J＝8.35,1.76Hz),6.80-6.95(2H,m),6.43-6.64(2H,m),4.98(2H,s),3.86-4.04(1H,m),3.27-3.45(1H,m),3.00-3.12(1H,m),2.63(1H,dd,J＝15.38,3.08Hz),2.08-2.31(4H,m),1.75-1.88(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.31min，HI：99%。
实施例16
(S)-2-(1-(4-((2-(异丙基硫基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
16A.2-(异丙基硫基)烟碱醛：在0°C，向NaH(0.800g，19.99mmol)于THF(66.6mL)中的混悬液中加入2-丙硫醇(1.671mL，17.99mmol)。将混合物搅拌30分钟，且加入2-氯烟碱醛(2.83g，19.99mmol)于10mL THF中的溶液。1小时后，经加入5mL NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物。2分钟后，反应混合物用各200mL的乙酸乙酯与水稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到3.1g橙色油状物。残留物经硅胶色谱法纯化得到2.0g 16A(浅黄色油状物，2g，10.48mmol，52.4%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.23(1H,s),8.56(1H,dd,J＝4.67,1.90Hz),7.97(1H,dd,J＝7.71,1.89Hz),7.11(1H,dd,J＝7.58,4.80Hz),4.06-4.31(1H,m),1.41(6H,d,J＝6.82Hz)。13C NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 190.0,162.7,153.2,139.0,128.5,118.9,34.6,23.0。
16B.(2-(异丙基硫基)吡啶-3-基)甲醇：向16A(2g，11.03mmol)于THF(55.2mL)中的溶液中加入NaBH4(0.417g，11.03mmol)。1.5小时后，加入2mL甲醇。在室温1小时后，过量硼氢化物先后用丙酮及乙酸淬灭。将混合物蒸发干燥，且混合物用各100mL的乙酸乙酯及水稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到澄清油状物。残留物经硅胶色谱法纯化得到1.1g 16B(澄清油状物，1.1g，5.70mmol，51.7%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.38(1H,dd,J＝4.93,1.64Hz),7.62(1H,dd,J＝7.58,1.77Hz),7.02(1H,dd,J＝7.58,4.80Hz),4.66(2H,d,J＝5.81Hz),4.10-4.31(1H,m),1.42(6H,d,J＝6.82Hz)。13C NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 157.0,148.1,134.2,134.0,119.3,61.7,35.1,23.3。
16C.(S)-2-(1-(4-((2-(异丙基硫基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向16B(5.88mg，0.032mmol)及(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A，0.008g，0.032mmol)于THF(0.3mL)中的溶液中加入三苯基膦(8.42mg，0.032mmol)及DEAD(5.08μL，0.032mmol)。20小时后，向反应混合物中加入三苯基膦(8.42mg，0.032mmol)及DEAD(5.08μL，0.032mmol)。将反应混合物搅拌过夜，且粗反应混合物经硅胶色谱法直接纯化得到3mg呈浅黄色油状的16C。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.41(1H,dd,J＝4.80,1.77Hz),7.72(1H,dd,J＝7.58,1.77Hz),7.11(1H,dd,J＝7.58,4.80Hz),6.79-7.01(2H,m),6.48-6.71(2H,m),4.95(2H,s),4.01-4.25(5H,m),3.28-3.51(1H,m),3.12(1H,t,J＝8.08Hz),2.66(1H,dd,J＝14.91,3.03Hz),2.25(1H,dd,J＝14.91,9.85Hz),1.91-2.12(4H,m),1.86(1H,dd,J＝5.31,1.52Hz),1.41(6H,d,J＝6.82Hz),1.25(3H,t,J＝7.07Hz)。
16D(实施例16.(S)-2-(1-(4-((2-(异丙基硫基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：向16C(0.003g，7.24μmol)于THF(0.145mL)中的溶液中加入NaOH(0.145mL，0.145mmol)。16小时后，粗反应混合物用1mL乙腈稀释，且混合物经制备性RP-HPLC纯化得到2.3mg呈澄清油状的实施例16。C21H26N2O3S的分析计算值：386.17，实测值[M+H]＝387.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.39(1H,d,J＝4.83Hz),7.70(1H,d,J＝7.47Hz),7.05-7.29(4H,m),6.84-7.02(1H,m),4.98(2H,s),4.10(2H,dt,J＝13.62,6.81Hz),3.90-4.06(2H,m),3.71(2H,d,J＝4.39Hz),2.70(1H,d,J＝3.95Hz),2.65(1H,d,J＝3.95Hz),2.51-2.60(1H,m),2.50(1H,d,J＝5.71Hz),2.21-2.43(3H,m),2.00-2.21(2H,m),1.35(6H,d,J＝7.03Hz)。
实施例17
(S)-2-(1-(4-(3-(三氟甲基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
根据实施例13中所述的步骤合成实施例17(白色粉末状物，12mg，0.028mmol，34.9%收率)。C20H20F3NO3的LC-MS分析计算值：379.14，实测值：[M+H]380.0。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δppm 7.75-7.84(3H,m),7.72(1H,d,J＝7.70Hz),7.64-7.69(1H,m),7.60(1H,t,J＝7.70Hz),7.14(2H,d,J＝8.80Hz),5.19(2H,s),4.04(1H,宽单峰),3.86(1H,宽单峰),3.39-3.52(1H,m),3.00(1H,宽单峰),2.81(1H,宽单峰),2.44-2.59(1H,m),2.17-2.32(2H,m),2.01-2.13(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.95min，HI：94%。
实施例18
(S)-2-(1-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
18A.(S)-2-(1-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：在80°C，将(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A，25mg，0.100mmol)及2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(28.2mg，0.130mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液与Cs2CO3(65.3mg，0.201mmol)一起搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，且用EtOAc稀释。有机层用水及饱和NaCl溶液(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到18A(浅棕色油状物，17mg，0.040mmol，39.5%收率)。C20H20ClF3N2O3的LC-MS分析计算值：428.11，实测值[M+H]428.8。
18B(实施例18.(S)-2-(1-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在室温，将18A(17mg，0.040mmol)于MeOH(0.2mL)及二噁烷(0.2mL)中的溶液与2N NaOH(0.25mL)一起搅拌1小时。真空除去溶剂且加入1N HCl直至约pH 2-3。所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化得到实施例18(白色固体，10mg，0.019mmol，48.8%收率)。C18H16ClF3N2O3的LC-MS分析计算值：400.08，实测值[M+H]401.2。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.30(1H,s),8.16(1H,s),6.94-7.19(2H,m),6.73(2H,d,J＝9.34Hz),4.01-4.24(1H,m),3.40-3.61(1H,m),3.05-3.33(1H,m),2.71(1H,dd,J＝15.67,3.02Hz),2.31(1H,dd,J＝15.67,10.17Hz),2.02-2.18(3H,m),1.89(1H,d)。分析性HPLC：RT=9.6min，HI：92.8%。
实施例19
(S)-2-(1-(4-(2,4-二氯苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
根据实施例18中所述的步骤合成实施例19(白色粉末状物，13mg，0.027mmol，66.7%收率)。C18H17Cl2NO3的LC-MS分析计算值：365.06，实测值[M+H]365.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.47-7.62(1H,m),7.20-7.35(1H,m),6.97(2H,d,J＝8.79Hz),6.77-6.92(3H,m),3.95-4.16(1H,m),3.56(1H,d,J＝4.39Hz),3.26(1H,d,J＝7.91Hz),2.70(1H,d,J＝15.38Hz),2.37(1H,d,J＝15.38Hz),2.15-2.29(1H,m),2.03-2.14(2H,m),1.89(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.64min，HI：99.4%。
实施例20
(S)-2-(1-(4-苄基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
20A.(S)-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：在氩气下在90°C搅拌1-溴-4-碘苯(3.64g，12.85mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(1g，9.89mmol)、碘化亚铜(I)(0.047g，0.247mmol)及NaOH(0.791g，19.77mmol)于异丙醇(9.89mL)中的溶液15小时。反应混合物用EtOAc及水稀释。萃取各层，且干燥有机层并浓缩得到残留物，将其经硅胶色谱法纯化得到2g 20A(棕色油状物，7.81mmol，79%收率)。C11H14BrNO的分析计算值：255.03，实测值[M+H]＝255.9,257.9。
20B.(S)-2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C，向20A(2g，7.81mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液中加入TEA(2.177mL，15.62mmol)及甲烷磺酰氯(0.913mL，11.71mmol)。1小时后，反应混合物用水及二氯甲烷稀释。萃取各层，且干燥有机层并浓缩得到2.6g呈棕色油状的1-(4-溴苯基)-2-(甲基磺酰基甲基)吡咯烷(8.17mmol，105%收率)，其直接用于下一步骤中。向1-(4-溴苯基)-2-(甲基磺酰基甲基)吡咯烷(2.6g，8.17mmol)于DMSO(16mL)中的溶液中加入NaCN(1.531g，31.2mmol)且所得混合物在50°C搅拌过夜。反应混合物用EtOAc及水稀释。萃取各层，且有机层用水及盐水先后洗涤。干燥有机层并浓缩，且所得物质经硅胶色谱法纯化得到20B(棕色油状物，2.1g，7.92mmol，101%收率)。C12H13BrN2的分析计算值：264.03，实测值[M+H]=264.9,266.9。
20C.(S)-2-(1-(4-苄基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向20B(60mg，0.226mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(13.07mg，0.011mmol)及苄基溴化锌(II)(0.905mL，0.453mmol)。反应容器用氩气净化且在100°C搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，且用EtOAc稀释。所得混合物用水及饱和NaCl溶液(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤，且真空浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化得到20C(无色油状物，47mg，0.170mmol，75%收率)。C19H20N2的分析计算值LC-MS：276.16，[M+H]277.5。
20D(实施例20.(S)-2-(1-(4-苄基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐)：在100°C将20C(102mg，0.369mmol)于6N HCl及AcOH(0.15mL，2.62mmol)中的溶液加热1小时。用1N NaHCO3将反应混合物的pH值调节至约pH 2-3，且混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。经RP制备性HPLC纯化残留物。蒸发含有产物的馏分，且再溶解于3NHCl-CH3CN中，且蒸发干燥得到实施例20(白色固体，35mg，0.102mmol，27.7%收率)。C19H21NO2的LC-MS分析计算值：295.16，实测值[M+H]295.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.04-7.40(9H,m),3.98-4.17(1H,m,J＝7.03,6.81,6.70,6.70Hz),3.93(2H,s),3.66(1H,d,J＝3.95Hz),3.17-3.37(1H,m),2.61-2.81(2H,m),2.33(1H,dd,J＝12.52,6.81Hz),2.06-2.21(2H,m),1.96-2.03(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.37min，HI：97%。
根据实施例20中所述的操作合成实施例21至27。
实施例21
(S)-2-(1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
实施例21(白色粉末状物，40mg，0.091mmol，25.9%收率)。C20H23NO2的LC-MS分析计算值：309.17，实测值[M+H]309.5。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 6.93-7.22(6H,m),6.80(2H,d,J＝8.79Hz),4.05(1H,td,J＝8.46,3.74Hz),3.91(2H,s),3.46-3.62(1H,m),3.15-3.30(1H,m),2.67(1H,dd,J＝16.04,3.30Hz),2.35(1H,dd,J＝16.26,9.23Hz),2.23(3H,s),2.14-2.19(1H,m),2.02-2.12(2H,m),1.82-1.90(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.37min，HI：97%。
实施例22
(S)-2-(1-(4-(2-氟苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐
实施例22(白色粉末状物，16mg，0.044mmol，22.12%收率)。C19H20FNO2的LC-MS分析计算值：313.15，实测值[M+H]313.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.58(2H,宽单峰),7.35(2H,d,J＝8.35Hz),7.22-7.30(2H,m),7.05-7.19(2H,m),3.93-4.16(3H,m),3.74-3.88(1H,m),3.26-3.50(1H,m),2.86-3.00(1H,m),2.67-2.82(1H,m),2.37-2.54(1H,m),2.21(2H,五重峰,J＝7.47Hz),1.98-2.13(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.72min，HI：93.2%。
实施例23
(S)-2-(1-(4-(2-氯苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
实施例23(白色粉末状物，25mg，0.053mmol，23.20%收率)。C19H20ClNO2的LC-MS分析计算值：329.12，实测值[M+H]329.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.76(1H,宽单峰),7.40(1H,d,J＝8.25Hz),7.25-7.31(2H,m),7.19-7.25(3H,m),6.96-7.08(2H,m),4.02-4.13(3H,m),3.68(1H,ddd,J＝10.72,6.87,4.40Hz),3.29-3.42(1H,m),2.69(1H,dd,J＝16.49,3.85Hz),2.46(1H,dd,J＝16.49,8.79Hz),2.23-2.36(1H,m),2.04-2.18(2H,m),1.91-1.96(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.42min，HI：94.1%。
实施例24
(S)-2-(1-(4-(萘-2-基甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
实施例24(白色粉末状物，10mg，0.022mmol，23.68%收率)。C23H23NO2的LC-MS分析计算值：345.17，实测值[M+H]345.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.76-7.90(3H,m),7.70(1H,s),7.41-7.51(2H,m),7.35(1H,dd,J＝8.79,1.76Hz),7.26(2H,d,J＝8.35Hz),6.95(2H,d,J＝8.79Hz),3.97-4.21(4H,m),3.52-3.70(1H,m),3.20-3.40(1H,m),2.68(1H,dd,J＝16.26,3.52Hz),2.41(1H,dd,J＝16.26,8.79Hz),2.19-2.30(1H,m),2.02-2.15(2H,m),1.80-1.93(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.62min，HI：94.2%。
实施例25
(S)-2-(1-(4-(3,5-二氟苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
实施例25(白色粉末状物，35mg，0.075mmol，58.9%收率)。C19H19F2NO2的LC-MS分析计算值：331.14，实测值[M+H]331.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.18(2H,d,J＝8.35Hz),6.64-6.92(5H,m),4.07(1H,tt,J＝8.35,3.95Hz),3.90(2H,s),3.57(1H,ddd,J＝10.33,5.49,5.27Hz),3.19-3.32(1H,m),2.68(1H,dd,J＝16.04,3.30Hz),2.38(1H,dd,J＝16.26,9.23Hz),2.14-2.30(1H,m),2.02-2.12(2H,m),1.80-1.93(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.28min，HI：94.4%。
实施例26
(S)-2-(1-(4-(2-甲氧基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
实施例26(白色粉末状物，16mg，0.036mmol，55.2%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.17，实测值[M+H]326.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.01-7.27(4H,m),6.70-6.98(4H,m),4.05(1H,dd,J＝8.57,4.17Hz),3.86(2H,s),3.79(3H,s),3.49-3.62(1H,m),3.14-3.33(1H,m),2.67(1H,dd,J＝16.26,3.52Hz),2.37(1H,dd,J＝16.26,9.23Hz),2.15-2.27(1H,m),2.02-2.11(2H,m),1.89(1H,dd)。分析性HPLC：RT=7.04min，HI：96.7%。
实施例27
(S)-2-(1-(4-(2,6-二氟苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
27A.(S)-2-(1-(4-(2,6-二氟苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据实施例20中所述的步骤合成27A(无色油状物，28mg，0.090mmol，39.6%收率)。C19H18F2N2的分析计算值：312.14，实测值[M+H]312.9。
27B(实施例27.(S)-2-(1-(4-(2,6-二氟苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向27A(28mg，0.090mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中加入KOH(0.060mL，0.090mmol)，且所得混合物在100°C加热过夜。真空除去溶剂，且加入1N HCl以调节pH值至约2-3。用EtOAc稀释残留物，且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。经RP制备性HPLC纯化残留物。将含有产物的馏分蒸发干燥得到实施例27(白色粉末状物，25mg，0.053mmol，59.5%收率)。C19H19F2NO2的LC-MS分析计算值：331.14，实测值[M+H]332.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.22-7.33(1H,m),7.16(2H,d,J＝8.25Hz),6.97(2H,t,J＝7.97Hz),6.78(2H,d,J＝8.79Hz),4.01-4.13(1H,m),3.94(2H,s),3.53(1H,ddd,J＝10.17,5.50,5.22Hz),3.17-3.30(1H,m),2.66(1H,dd,J＝16.49,3.30Hz),2.33(1H,dd,J＝15.94,9.34Hz),2.12-2.22(1H,m),2.00-2.10(2H,m),1.98(1H,td)。分析性HPLC：RT=8.01min，HI：93.6%。
实施例28
(S)-2-(1-(4-(4-氯苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
根据实施例27中所述的步骤合成实施例28(白色粉末状物，20mg，0.045mmol，56.0%收率)。C19H20ClNO2的LC-MS分析计算值：329.12，实测值[M+H]329.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.26-7.39(2H,m),7.19(2H,d,J＝8.79Hz),7.14(2H,d,J＝8.79Hz),6.80(2H,d,J＝8.79Hz),3.98-4.22(1H,m),3.87(2H,s),3.44-3.66(1H,m),3.16-3.34(1H,m),2.67(1H,dd,J＝15.94,3.30Hz),2.34(1H,dd,J＝15.94,9.34Hz),2.17(1H,ddd,J＝12.37,7.97,7.70Hz),2.04-2.11(2H,m),1.97-2.01(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.40min，HI：97.9%。
实施例29
(S)-2-(1-(4-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
根据实施例27中所述的步骤合成实施例29(白色粉末状物，12mg，0.025mmol，18.85%收率)。C20H20F3NO2的LC-MS分析计算值：363.14，实测值[M+H]363.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.69(1H,d,J＝7.91Hz),7.52(1H,t,J＝7.69Hz),7.37(1H,t,J＝7.69Hz),7.23-7.31(1H,m),7.02(2H,d,J＝8.79Hz),6.63(2H,d,J＝8.79Hz),3.91-4.21(3H,m),3.33-3.51(1H,m),3.02-3.22(1H,m),2.66(1H,dd,J＝15.60,2.86Hz),2.26(1H,dd,J＝15.82,10.11Hz),1.98-2.14(3H,m),1.88(1H,dddd,J＝7.85,5.22,4.94,2.64Hz)。分析性HPLC：RT=9.90min，HI：96%。
实施例30
2-((2S)-1-(4-(1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
30A.(S)-2-(1-(4-(1-苯基乙烯基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向1-苯基乙烯基硼酸(120mg，0.811mmol)及20B(165mg，0.624mmol)于甲苯(0.9mL)中的溶液中加入Na2CO3(0.936mL，1.872mmol)及Pd(Ph3P)4(36.0mg，0.031mmol)。反应容器用氩气净化，且混合物加热至90°C且保持16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层先后用水及盐水洗涤。干燥合并的有机层且蒸发。经硅胶色谱法纯化得到30A(澄清油状物，115mg，0.399mmol，63.9%收率)。C20H20N2的LC-MS分析计算值：288.16，实测值[M+H]289.0。
30B.2-((2S)-1-(4-(1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向30A(115mg，0.399mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中加入Pd/C(12.73mg，0.012mmol)。将反应容器抽真空且用氢气冲洗3次，且混合物在氢气下搅拌3小时。反应混合物经
过滤，且浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化得到30B(浅棕色油状物，28mg，0.096mmol，24.18%收率)。C20H22N2的LC-MS分析计算值：290.18，实测值[M+H]291.0。
30C(实施例30.2-((2S)-1-(4-(1-苯基乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向30B(28mg，0.096mmol)于乙醇(0.3mL)中的溶液中加入1.5NKOH(0.321mL，0.482mmol)。反应混合物在80°C搅拌16小时，接着将混合物加热至100°C且保持1小时。蒸发挥发性溶剂，且残留物用TFA(至约pH 2-3)及EtOAc稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化得到实施例30(棕色粉末状物，8mg，0.017mmol，17.58%收率)。C20H23NO2的LC-MS分析计算值：309.17，实测值[M+H]310.0。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δppm 7.12-7.29(4H,m),6.99-7.12(3H,m),6.64(2H,d,J＝8.8Hz),3.79-4.08(2H,m),3.27-3.50(1H,m),3.10(1H,d,J＝8.2Hz),2.57(1H,dd,J＝15.9,3.3Hz),2.13-2.30(1H,m),2.00-2.11(1H,m),1.88-1.99(2H,m),1.79(1H,ddd,J＝9.1,6.3,3.3Hz),1.48(3H,d)。分析性HPLC：RT=8.20min，HI：91.2%。
实施例31
(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
31A.(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向烧瓶中装入20B(0.05g，0.247mmol)、乙酸铜(II)(0.045g，0.247mmol)、2,4-二甲基苯基硼酸(0.111g，0.742mmol)及粉末状
分子筛，制备二氯甲烷中的粘稠淤浆(1.236mL)。向此混合物中加入三乙胺(0.172mL，1.236mmol)，且混合物变为淡蓝色粘稠淤浆，将其在环境温度在空气中剧烈搅拌过夜。过滤反应混合物，且固体用乙酸乙酯洗涤若干次。滤液浓缩成0.177g棕色油状物。残留物经硅胶色谱法纯化得到31A(0.0385g，0.107mmol，43.2%收率)。C20H22N2O的LC-MS分析计算值：306.17，实测值[M+H]307.0。
31B(实施例31.(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向31A(0.0375g，0.122mmol)于乙醇(3.06mL)中的溶液中加入4N KOH(0.459mL，1.836mmol)。混合物在微波中加热至150°C。蒸发挥发性溶剂，且残留物用TFA(至约pH 2-3)及EtOAc稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化得到实施例31(米色固体，18mg，0.040mmol，32.8%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.17，实测值[M+H]326.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.07(1H,s),6.95(1H,d,J＝7.7Hz),6.85(4H,s),6.68(1H,d,J＝8.2Hz),4.03(1H,宽单峰),3.46-3.69(1H,m),3.23(1H,d,J＝8.2Hz),2.67(1H,dd,J＝15.9,3.3Hz),2.37(1H,dd,J＝16.2,9.1Hz),2.26(3H,s),2.16-2.23(1H,m),2.15(3H,s),2.01-2.12(2H,m),1.79-1.90(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.78min，HI：98.3%。
实施例32
2-((2S,4R)-4-羟基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
32A.(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：在-10°C(冰水-盐水浴)，向(2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(1.00g，3.11mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.359mL，3.27mmol)。向此溶液中缓慢加入氯甲酸异丁酯(0.429mL，3.27mmol)。30分钟后，过滤混合物且在0°C加入至NaBH4(0.247g，6.53mmol)于水(1.5mL)中的溶液中。30分钟后，经加入NH4Cl(饱和)淬灭反应混合物。所得混合物用EtOAc萃取，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩得到1.12g无色油状物。经硅胶色谱法纯化得到32A(无色油状物，1.04g，3.38mmol，109%收率)。C17H25NO4的LC-MS分析计算值：307.18，实测值[M-Boc+H]208.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27-7.39(5H,m),4.91(1H,d,J＝7.1Hz),4.47-4.55(2H,m),4.05(1H,宽单峰),3.60-3.76(2H,m),3.51-3.59(1H,m),3.41(1H,dd,J＝12.1,4.4Hz),2.19(1H,dd,J＝13.7,7.1Hz),1.57-1.69(1H,m),1.52(1H,d,J＝7.7Hz),1.47(9H,s)。
32B.((2S,4R)-4-(苄基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇：在室温搅拌32A(1g，3.25mmol)于HCl/二噁烷(8.13mL，32.5mmol)中的溶液30分钟。蒸发所得混合物得到32B(0.7g，2.87mmol，88%收率)。C12H17NO2的LC-MS分析计算值：207.13，实测值[M+H]208.0。
32C.((2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：在90°C在氩气下搅拌1-溴-4-碘苯(579mg，2.048mmol)、32B(384mg，1.576mmol)、碘化亚铜(I)(12mg，0.063mmol)及NaOH(189mg，4.73mmol)于异丙醇(3mL)中的溶液12小时。所得混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到32C(无色油状物，0.38g，66.6%)。C18H20BrNO2的LC-MS分析计算值：361.07，实测值[M+H]361.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11-7.44(7H,m),6.52(2H,d,J＝9.3Hz),4.47-4.63(2H,m),4.34-4.44(1H,m),4.00(1H,d,J＝3.8Hz),3.75-3.86(1H,m),3.70(1H,dd,J＝9.6,5.8Hz),3.57(1H,s),3.25(1H,dd,J＝9.6,5.2Hz),2.32(1H,d,J＝3.8Hz),2.20(1H,s),1.44(1H,dd)。
32D.2-((2R,4R)-4-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C，向32C(0.38g，1.049mmol)于二氯甲烷(5.24mL)中的溶液中加入TEA(0.292mL，2.098mmol)，接着加入甲烷磺酰氯(0.123mL，1.573mmol)。搅拌反应混合物1小时，且混合物用水及二氯甲烷稀释。萃取各层，且干燥(MgSO4)有机层并浓缩得到(2S,4R)-甲烷磺酸4-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(白色固体，0.53g，1.204mmol，115%收率)。接着将此白色固体溶解于DMSO(5mL)中，且加入NaCN(0.206g，4.20mmol)。将混合物加热至50°C且保持4小时。用EtOAc稀释反应混合物，且有机层用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到32D(无色油状物，235mg，0.633mmol，60.3%收率)。C19H19BrN2O的LC-MS分析计算值：370.07，实测值[M+H]372.9。
32E.2-((2R,4R)-4-(苄基氧基)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向32D(235mg，0.633mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中加入Pd(Ph3P)4(36.6mg，0.032mmol)及(2-甲基苄基)氯化锌(II)(2.53mL，1.266mmol)于THF中的0.5M溶液。反应容器用氩气净化且在100°C加热1小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。用NH4Cl(饱和)、水、盐水洗涤有机层，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到32E(浅棕色油状物，230mg，0.580mmol，92%收率)。C27H28N2O的LC-MS分析计算值：396.22，实测值[M+H]397.0。
32F.2-((2S,4R)-4-(苄基氧基)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐：向32E(100mg，0.25mmol)于乙醇(1.5mL)中的溶液中加入1.5N KOH(0.8mL，1.2mmol)。将反应混合物加热至100°C过夜。蒸发挥发性溶剂，且残留物用TFA(至约pH 2-3)及EtOAc稀释。萃取各层，且有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经RP制备性HPLC纯化得到32F(棕色泡沫状物，88mg，0.166mmol，66%收率)。C27H29NO3的LC-MS分析计算值：415.52，实测值[M+H]416.4。
32G(实施例32.2-((2S,4R)-4-羟基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向32F(85mg，0.161mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中加入Pd/C(24mg，0.023mmol)。将反应容器抽真空且用氢气冲洗2次，且混合物在氢气下搅拌过夜。过滤且蒸发反应混合物，且残留物经RP制备性HPLC纯化得到实施例32(无色泡沫状物，30mg，0.066mmol，40.8%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.17，实测值[M+H]326.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 6.99-7.20(6H,m),6.88(2H,d,J＝8.8Hz),4.37-4.59(1H,m),4.04-4.23(1H,m),3.89(2H,s),3.75-3.84(1H,m),3.16(1H,dd,J＝11.0,2.2Hz),2.72(1H,dd,J＝16.5,3.3Hz),2.38(1H,dd,J＝16.2,9.1Hz),2.10-2.19(1H,m),1.97-2.08(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.30min，HI：96.6%。
实施例33
(R)-2-(4,4-二氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
33A.(S)-4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：使(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸(0.400g，1.59mmol)于无水THF(6.5mL)中的溶液冷却至-10°C。先后加入4-甲基吗啉(0.18mL，1.7mmol)及氯甲酸异丁酯(0.22mL，1.7mmol)且在-10°C搅拌混合物45分钟。过滤所得混合物且将滤液逐滴加入至已冷却至0°C的NaBH4(0.120g，3.18mmol)于水(0.85mL)中的溶液中。将混合物搅拌2小时且缓慢温热至室温。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应混合物，且产物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到33A(无色油状物，0.381g，1.61mmol，100%收率)。C10H17F2NO3的LC-MS分析计算值：237.24，实测值[M+H]238.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.17(1H,宽单峰),3.75-3.90(1H,m),3.72(2H,t,J＝5.31Hz),3.64(1H,q,J＝12.97Hz),2.41-2.56(1H,m),2.16(1H,宽单峰),1.48(9H,s)。
33B.(S)-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：在室温搅拌33A(0.378g，1.59mmol)于4N HCl/二噁烷(5.97mL，23.9mmol)中的溶液1小时。浓缩反应混合物得到33B(白色固体，0.247g，1.42mmol，89%收率)。C5H9F2NO的LC-MS分析计算值：137.13，实测值[M+H]137.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 4.05(1H,dddd,J＝9.92,7.64,6.19,3.54Hz),3.89(1H,dd,J＝12.13,3.54Hz),3.68-3.82(3H,m),2.67(1H,dddd,J＝15.06,7.64,7.45Hz),2.37-2.54(1H,m)。
33C.(S)-(1-(4-溴苯基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇：将1-溴-4-碘苯(0.502g，1.78mmol)、33B(0.237g，1.37mmol)、CuI(6.5mg，0.034mmol)与NaOH(0.164g，4.10mmol)的混合物装入小瓶中，密封且用氩气净化。加入异丙醇(4.0mL)且将反应混合物加热至90°C且保持15小时。将反应混和物冷却至室温且用水稀释，且产物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到33C(黄色油状物，0.259g，0.885mmol，64.8%收率)。C11H12BrF2NO的LC-MS分析计算值：292.12，实测值[M+H]293.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.34(2H,d,J＝9.09Hz),6.52(2H,d,J＝8.84Hz),4.06-4.18(1H,m),3.72-3.84(3H,m),3.62(1H,td,J＝13.52,11.12Hz),2.51-2.64(2H,m),1.58(1H,t,J＝4.55Hz)。
33D.(R)-2-(1-(4-溴苯基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)乙腈：向33C(0.259g，0.885mmol)于CH2Cl2(4mL)中的经冷却(0°C)的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.10mL，1.3mmol)及三乙胺(0.25mL，1.8mmol)。在0°C搅拌反应混合物1小时。所得溶液用EtOAc稀释且用1N HCl、饱和NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层并浓缩。将粗产物溶解于DMSO(4mL)中且加入NaCN(0.174g，3.54mmol)。在50°C搅拌反应混合物15小时。所得混合物冷却至室温且用水淬灭。用EtOAc萃取产物，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到33D(白色固体，0.267g，0.885mmol，经2个步骤99%收率)。C12H11BrF2N2的LC-MS分析计算值：301.13，实测值[M+H]302.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.39(2H,d,J＝8.84Hz),6.44(2H,d,J＝8.84Hz),4.29-4.38(1H,m),3.80(1H,ddd,J＝14.72,10.80,7.83Hz),3.66(1H,dt,J＝15.98,11.59Hz),2.69-2.86(2H,m),2.53-2.65(2H,m)。
33E.(R)-2-(4,4-二氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：将33D(0.100g，0.332mmol)及Pd(Ph3P)4(0.019g，0.017mmol)混合于经氩气净化的10mL圆底烧瓶中。加入无水DMF(1mL)，随后加入(2-甲基苄基)氯化锌(II)于THF(1.3mL，0.66mmol)中的0.5M溶液，且将混合物加热至100°C且保持1小时。将反应混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。用EtOAc及水稀释混合物，且分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到33E(无色油状物，0.0800g，0.245mmol，73.8%收率)。C20H20F2N2的LC-MS分析计算值：326.38，实测值[M+H]326.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.20(3H,m),7.06-7.11(1H,m),7.06(2H,d,J＝8.84Hz),6.49(2H,d,J＝8.59Hz),4.27-4.41(1H,m),3.91(2H,s),3.80(1H,ddd,J＝14.72,10.93,8.46Hz),3.67(1H,ddd,J＝16.04,11.75,11.62Hz),2.66-2.87(2H,m),2.48-2.64(2H,m),2.25(3H,s)。
33F(实施例33.(R)-2-(4,4-二氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在微波管中将33E(0.033g，0.10mmol)溶解于乙醇(0.4mL)中，且加入KOH的1.5N水溶液(0.34mL，0.51mmol)。在微波中将反应混合物加热至150°C且保持15分钟。浓缩反应混合物，再溶解于EtOAc中且用1N HCl酸化至pH 2。分离各层且用EtOAc由水层萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。通过RP制备性HPLC纯化粗产物得到实施例33(棕色固体，0.004g，8.8μmol，9%收率)。C20H21F2NO2的LC-MS分析计算值：345.38，实测值[M+H]345.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.08-7.17(4H,m),7.03(2H,d,J＝8.84Hz),6.56(2H,d,J＝8.59Hz),4.30-4.42(1H,m),3.88(2H,s),3.56-3.79(2H,m),2.62-2.85(2H,m),2.38(2H,dd,J＝15.54,11.24Hz),2.24(3H,s)。分析性HPLC：RT=9.8min，HI：98.2%。
实施例34
(S)-2-(1-(4-(4-(2-氟苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
34A.(S)-2-(1-(4-(4-(2-氟苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据13B的操作由(S)-2-(1-(4-(4-羟基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈及1-(溴甲基)-2-氟苯制备34A(0.019g，0.048mmol，52%收率)。C26H25FN2O的LC-MS分析计算值：400.49，实测值[M+H]401.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.51(1H,td,J＝7.43,1.65Hz),7.27-7.34(1H,m),7.16(1H,t,J＝7.57Hz),7.03-7.13(5H,m),6.91(2H,d,J＝8.53Hz),6.52(2H,d,J＝8.80Hz),5.11(2H,s),4.00-4.10(1H,m),3.84(2H,s),3.45-3.57(1H,m),3.13-3.26(1H,m),2.70(1H,dd,J＝16.92,3.16Hz),2.42(1H,dd,J＝16.78,8.53Hz),2.12-2.25(2H,m),2.00-2.12(2H,m)。
34B(实施例34.(S)-2-(1-(4-(4-(2-氟苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由34A制备实施例34(无色油状物，0.015g，0.027mmol，56%收率)。C26H26FNO3的LC-MS分析计算值：419.49，实测值[M+H]420.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.50(1H,t,J＝7.45Hz),7.33-7.42(1H,m),7.09-7.26(6H,m),6.98(2H,d,J＝8.08Hz),6.92(2H,d,J＝8.59Hz),5.11(2H,s),4.01-4.13(1H,m),3.86(2H,s),3.58-3.73(1H,m),3.32(1H,q,J＝8.51Hz),2.69(1H,dd,J＝16.42,3.54Hz),2.44(1H,dd,J＝16.17,8.84Hz),2.20-2.35(1H,m),2.04-2.18(2H,m),1.86-1.93(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.6min，HI：95.1%。
实施例35
2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
35A.(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸制备5A(无色油状物，0.168g，0.780mmol，73.5%收率)。C11H21NO3的LC-MS分析计算值：215.29，实测值[M+H]216.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.16-5.34(1H,m),3.81-4.03(1H,m),3.52-3.80(3H,m),2.63-2.88(1H,m),1.99-2.23(2H,m),1.47(9H,s),0.96-1.17(4H,m)。
35B.((2S,4S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：根据33B的操作由35A制备((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐。粗胺盐根据33C中所述的操作直接用于下一步骤中，得到35B(黄色油状物，0.160g，0.591mmol，76%收率)。C12H16BrNO的LC-MS分析计算值：270.17，实测值[M+H]271.8。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.21(2H,d,J＝8.84Hz),6.46(3H,d,J＝7.33Hz),3.77-3.85(1H,m),3.71-3.77(1H,m),3.51-3.61(1H,m),3.38(1H,t,J＝8.59Hz),2.98(1H,t,J＝8.84Hz),2.09-2.30(2H,m),1.59-1.75(1H,m),1.06(3H,d,J＝6.32Hz)。
35C.2-((2S,4S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由35B制备35C(无色油状物，0.113g，0.406mmol，68.7%收率)。C13H15BrN2的LC-MS分析计算值：279.18，实测值[M+H]280.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.32(2H,d,J＝9.09Hz),6.44(2H,d,J＝8.84Hz),4.06(1H,qd,J＝7.41,3.03Hz),3.46(1H,t,J＝8.59Hz),3.14(1H,t,J＝9.22Hz),2.74(1H,dd,J＝16.67,2.78Hz),2.52-2.62(2H,m),2.25-2.39(1H,m),1.69(1H,ddd,J＝12.69,10.29,7.58Hz),1.17(3H,d)。
35D.2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33E的操作由35C制备35D(无色油状物，0.060g，0.20mmol，49%收率)。C21H24N2的LC-MS分析计算值：304.43，实测值[M+H]305.4。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11-7.18(3H,m),7.06-7.12(1H,m),7.01(2H,d,J＝8.59Hz),6.53(2H,d,J＝8.59Hz),4.06(1H,qd,J＝7.49,3.03Hz),3.89(2H,s),3.44-3.53(1H,m),3.17(1H,t,J＝9.22Hz),2.79(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.48-2.61(2H,m),2.26-2.38(1H,m),2.26(3H,s),1.68(1H,ddd,J＝12.69,10.04,7.58Hz),1.17(3H,d,J＝6.57Hz)。
35E(实施例35.2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据33F的操作由35D制备实施例35(白色固体，0.016g，0.036mmol，69%收率)。C21H25NO2的LC-MS分析计算值：323.43，实测值[M+H]324.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.09-7.21(6H,m),6.98(2H,d,J＝8.34Hz),4.03-4.16(1H,m),3.94(2H,s),3.53(1H,t,J＝9.22Hz),3.26-3.36(1H,m),2.80(1H,dd,J＝16.17,3.79Hz),2.48-2.58(2H,m),2.43(1H,dd,J＝16.17,8.84Hz),2.23(3H,s),1.48-1.64(1H,m),1.13(3H,d,J＝6.32Hz)。分析性HPLC：RT=10.1min，HI：99.0%。
实施例36
2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
36A.((2S,4S)-4-氟-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐及1-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯制备36A(黄色油状物，0.110g，0.365mmol，56.8%收率)。C18H20FNO2的LC-MS分析计算值：301.36，实测值[M+H]302.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22(1H,d,J＝7.33Hz),7.09(1H,t,J＝7.71Hz),6.97(1H,t,J＝7.33Hz),6.90(2H,d,J＝9.09Hz),6.76(1H,d,J＝8.08Hz),6.68(2H,d,J＝8.84Hz),5.37(1H,dt,J＝53.75,4.20Hz),3.94-4.03(1H,m),3.87(1H,dd,J＝10.61,4.80Hz),3.68-3.83(2H,m),3.43(1H,ddd,J＝35.94,11.68,3.92Hz),2.31-2.46(1H,m),2.30(3H,s),2.13-2.28(1H,m)。
36B.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由36A制备36B(无色油状物，0.0744g，0.240mmol，65.7%收率)。C19H19FN2O的LC-MS分析计算值：310.37，实测值[M+H]311.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.23(1H,d,J＝7.33Hz),7.11(1H,t,J＝7.71Hz),6.99(1H,t,J＝7.33Hz),6.93(2H,d,J＝8.84Hz),6.76(1H,d,J＝8.08Hz),6.55(2H,d,J＝8.84Hz),5.43(1H,dt,J＝53.05,4.04Hz),4.17-4.27(1H,m),3.66-3.82(1H,m,J＝24.76,11.87Hz),3.52(1H,ddd,J＝36.38,11.87,4.04Hz),2.89(1H,dd,J＝16.67,3.28Hz),2.60(1H,dd,J＝16.80,10.48Hz),2.47-2.56(1H,m),2.31-2.47(1H,m),2.29(3H,s)。
36C(实施例36.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向36B(0.0586g，0.189mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中加入KOH的6N溶液(0.60mL，3.6mmol)。密封反应容器且在微波中加热至150°C且保持30分钟。浓缩反应混合物且将残留物再溶解于EtOAc中。溶液用1N HCl酸化至pH 2，且产物用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。通过RP制备性HPLC纯化粗产物得到实施例36(紫色固体，0.021g，0.045mmol，24%收率)。C19H20FNO3的LC-MS分析计算值：329.37，实测值[M+H]329.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.25(1H,d,J＝6.82Hz),7.12(1H,t,J＝8.08Hz),6.99(1H,t,J＝7.45Hz),6.87(2H,d,J＝9.09Hz),6.72(1H,d,J＝8.08Hz),6.64(2H,d,J＝8.59Hz),5.40(1H,dt,J＝53.75,4.07Hz),4.13-4.25(1H,m),3.58-3.74(1H,m),3.38-3.54(1H,m),2.83(1H,dd,J＝15.79,2.91Hz),2.46(1H,dd,J＝15.92,10.61Hz),2.28-2.45(1H,m),2.26(3H,s),2.18-2.28(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.0min，HI：99.3%。
实施例37
2-((2R,4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
37A.(2S,4R)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸制备37A(无色油状物，0.4785g，2.182mmol，96%收率)。LC-MS C10H18FNO3的分析计算值：219.25，实测值[M+H]220.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.10(1H,d,J＝53.05Hz),4.68-4.86(1H,m),4.05-4.24(1H,m),3.69-3.96(2H,m),3.54-3.61(1H,m),3.31-3.53(1H,m),2.26-2.43(1H,m),1.55-1.84(1H,m),1.48(9H,s)。
37B.(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33D的操作由37A制备37B(无色油状物，0.250g，1.10mmol，99%收率)。C11H17FN2O2的LC-MS分析计算值：228.26，实测值[M+H]229.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.19(1H,dt,J＝52.30,3.28Hz),4.10-4.26(1H,m),3.78-3.93(1H,m,J＝22.23,13.64Hz),3.39-3.66(1H,m,J＝37.64,12.13Hz),3.26(1H,dd,J＝16.80,5.43Hz),2.68(1H,dd,J＝16.93,2.27Hz),2.44-2.61(1H,m),2.07(1H,dddd,J＝40.17,13.64,9.35,3.79Hz),1.48(9H,s)。
37C.2-((2R,4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33B的操作由37B制备37C。粗胺盐直接用于下一步骤中。混合1-(4-碘苄基)-2-甲基苯(0.120g，0.389mmol)、2-((2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)乙腈(0.077g，0.467mmol)、Xantphos(4.51mg，7.79μmol)、Pd2(dba)3(3.57mg，3.89μmol)及Cs2CO3(0.317g，0.974mmol)且用氩气净化容器。加入二噁烷(0.79mL)及t-BuOH(0.39mL)且将反应混合物加热至100°C且保持15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且浓缩。产物经硅胶色谱法纯化得到37C(黄色油状物，0.0051g，0.017mmol，4.3%收率)。C20H21FN2的LC-MS分析计算值：308.39，实测值[M+H]309.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.18(3H,m),7.07-7.12(1H,m),7.03(2H,d,J＝8.59Hz),6.54(2H,d,J＝8.59Hz),5.37(1H,dt,J＝53.37,4.01Hz),4.29(1H,tt,J＝7.23,4.77Hz),3.91(2H,s),3.79-3.93(1H,m,J＝34.36,11.87,3.79,3.79Hz),3.61(1H,dd,J＝24.00,11.87Hz),2.71(1H,d,J＝4.80Hz),2.61-2.78(1H,m),2.25-2.27(3H,m),2.19-2.37(1H,m)。
37D.2-((2R,4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：通过在0°C将乙酰氯(0.64mL)加入至MeOH/CH2Cl2的1:1溶液(2.4mL)中来制备HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc的约3M溶液。将所得HCl溶液加入至37C(0.0051g，0.017mmol)中。在室温搅拌2小时后，反应混合物用饱和Na2CO3(水溶液)碱化且所要产物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到37D(黄色油状物，0.0021g，6.2μmol，37%收率)。C21H24FNO2的LC-MS分析计算值：341.42，实测值[M+H]342.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.14(3H,q,J＝4.77Hz),7.07-7.11(1H,m),7.01(2H,d,J＝8.25Hz),6.56(2H,d,J＝8.25Hz),5.30(1H,d,J＝53.34Hz),4.29-4.38(1H,m),3.89(2H,s),3.67-3.69(1H,m),3.63-3.75(3H,m),3.50-3.61(1H,m),2.99(1H,dd,J＝15.40,2.75Hz),2.54-2.68(1H,m),2.25(3H,s),2.17(2H,dd,J＝15.40,9.90Hz)。
37E(实施例37.2-((2R,4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向37D(0.0021g，6.15μmol)于THF(0.14mL)中的经冷却(0°C)的溶液中加入(逐滴)LiOH的0.4M水溶液(0.043mL，0.017mmol)。将所得混合物温热至室温且搅拌1小时。用1N HCl(0.022mL)淬灭反应混合物且浓缩混合物。通过RP制备性HPLC纯化粗产物得到实施例37(白色固体，0.001g，2.8μmol，46%收率)。C20H22FNO2的LC-MS分析计算值：327.39，实测值[M+H]328.3。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.06-7.23(4H,m),7.01(2H,d,J＝8.59Hz),6.59(2H,d,J＝8.84Hz),5.32(1H,d,J＝53.81Hz),4.24(1H,dddd,J＝9.57,7.03,2.91Hz),3.88(2H,s),3.66(1H,ddd,J＝34.36,12.13,4.04Hz),3.48(1H,dd,J＝24.25,12.13Hz),2.83(1H,dd,J＝15.66,3.03Hz),2.46-2.61(1H,m),2.24(3H,s),2.08-2.26(2H,m)。分析性HPLC：RT=9.2min，HI：91.2%。
实施例38
2-((2R,3S)-3-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
38A.(2S,3S)-2-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸制备38A(无色油状物，0.204g，0.946mmol，98%收率)。C11H21NO3的LC-MS分析计算值：215.29，实测值[M+H]216.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.98-5.17(1H,m),3.66-3.75(1H,m),3.50-3.62(2H,m),3.36-3.48(1H,m),3.16-3.28(1H,m),1.85-1.99(1H,m),1.69-1.85(1H,m),1.46(9H,s),1.37-1.49(1H,m),1.08(3H,d,J＝6.57Hz)。
38B.((2S,3S)-3-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33B的操作由38A制备((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐。根据33C的操作将粗胺盐直接用于随后与1-(4-碘苄基)-2-甲基苯偶联，得到38B(黄色油状物，0.219g，0.741mmol，78%收率)。C20H25NO的LC-MS分析计算值：295.42，实测值[M+H]296.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.07-7.17(4H,m),6.99(2H,d,J＝8.24Hz),6.61(2H,d,J＝8.79Hz),3.88(2H,s),3.72(1H,dt,J＝10.99,5.50Hz),3.63(1H,ddd,J＝10.99,7.15,3.85Hz),3.42-3.49(1H,m),3.40(1H,ddd,J＝5.77,3.30,3.02Hz),3.28(1H,dd,J＝15.94,8.25Hz),2.32-2.42(1H,m,J＝10.31,7.01,6.87,6.87,3.57Hz),2.27(3H,s),2.10-2.24(1H,m),1.56-1.64(1H,m,J＝3.85,3.85Hz),1.53(1H,dd,J＝7.42,5.22Hz),1.03(3H,d,J＝7.15Hz)。
38C.2-((2R,3S)-3-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向38B(0.030g，0.102mmol)于CH2Cl2(0.34mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.040g，0.15mmol)及DEAD(0.024mL，0.15mmol)。搅拌所得混合物15分钟，且加入丙酮氰醇(0.019mL，0.20mmol)。在室温3小时后，反应混合物通过硅胶色谱法直接纯化得到38C(无色油状物，0.011g，0.034mmol，34%收率)。C21H24N2的LC-MS分析计算值：304.43，实测值[M+H]305.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.19(3H,m),7.07-7.12(1H,m),7.02(2H,d,J＝8.59Hz),6.49(2H,d,J＝8.34Hz),3.89(2H,s),3.62(1H,dt,J＝8.15,2.62Hz),3.48(1H,td,J＝8.65,3.92Hz),3.33(1H,q,J＝8.25Hz),2.71(1H,dd,J＝16.80,2.91Hz),2.39-2.51(2H,m),2.27(3H,s),2.20-2.34(1H,m),1.70(1H,dq,J＝16.30,3.75Hz),1.12(3H,d,J＝7.07Hz)。
38D(实施例38.2-((2R,3S)-3-甲基-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由38C制备实施例38(无色油状物，0.005g，11μmol，31%收率)。C21H25NO2的LC-MS分析计算值：323.43，实测值[M+H]324.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.04-7.24(6H,m),6.93(2H,d,J＝8.08Hz),3.94(2H,s),3.66-3.74(1H,m),3.52-3.66(1H,m),3.30-3.48(1H,m),2.70(1H,dd,J＝16.42,3.79Hz),2.41(1H,dd,J＝16.55,7.96Hz),2.24-2.34(2H,m),2.23(3H,s),1.70-1.82(1H,m),1.08(3H,d,J＝6.57Hz)。分析性HPLC：RT=10.0min，HI：94.2%。
实施例39
2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
39A.1-((4-碘苯氧基)甲基)-2-甲基苯：向4-碘苯酚(1.00g，4.55mmol)于DMF(11mL)中的溶液中加入K2CO3(1.26g，9.09mmol)及1-(氯甲基)-2-甲基苯(0.601mL，4.55mmol)。将混合物加热至60°C且保持2小时。将反应混合物冷却至室温且用水稀释。用EtOAc萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩得到39A(灰白色固体，1.31g，4.04mmol，89%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.58(2H,d,J＝9.09Hz),7.38(1H,d,J＝7.07Hz),7.17-7.31(3H,m),6.77(2H,d,J＝8.84Hz),5.01(2H,s),2.37(3H,s)。
39B.((2S,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作使39A与((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐偶联得到39B(黄色油状物，0.0708g，0.224mmol，46.6%收率)。C19H22FNO2的LC-MS分析计算值：315.38，实测值[M+H]316.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.37-7.43(1H,m),7.16-7.26(3H,m),6.94(2H,d,J＝9.10Hz),6.69(2H,d,J＝9.09Hz),5.35(1H,dt,J＝53.87,3.88Hz),4.98(2H,s),3.90-4.00(1H,m),3.67-3.89(3H,m),3.40(1H,ddd,J＝35.87,11.62,4.04Hz),2.38(3H,s),2.31-2.44(1H,m),2.13-2.32(1H,m),1.66-1.72(1H,m)。
39C.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由39B制备39C(无色油状物，0.0598g，0.184mmol，82%收率)。C20H21FN2O的LC-MS分析计算值：324.39，实测值[M+H]325.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.39(1H,d,J＝7.07Hz),7.16-7.28(3H,m),6.96(2H,d,J＝9.09Hz),6.54(2H,d,J＝9.09Hz),5.41(1H,dt,J＝53.05,4.04Hz),4.98(2H,s),4.13-4.22(1H,m),3.71(1H,ddd,J＝24.76,11.87,1.26Hz),3.49(1H,ddd,J＝36.13,11.62,4.04Hz),2.86(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.57(1H,dd,J＝16.93,10.36Hz),2.44-2.55(1H,m),2.37(3H,s),2.23-2.44(1H,m)。
39D(实施例39.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由39C制备实施例39(棕色固体，0.019g，0.039mmol，35%收率)。C20H22FNO3的LC-MS分析计算值：324.39，实测值[M+H]325.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.39(1H,d,J＝7.07Hz),7.16-7.29(3H,m),6.99(2H,d,J＝9.09Hz),6.81(2H,宽单峰),5.41(1H,dt,J＝53.69,4.55,4.42Hz),5.03(2H,s),3.99-4.29(1H,m),3.64-3.91(1H,m),3.34-3.65(1H,m),2.81(1H,dd,J＝16.17,3.28Hz),2.51(2H,dd,J＝16.30,9.73Hz),2.36(3H,s),2.15-2.29(1H,m)。分析性HPLC：RT=8.6min，HI：96.1%。
实施例40
2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
40A.(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-羧酸制备40A(无色油状物，0.215g，0.797mmol，90%收率)。C11H18F3NO3的LC-MS分析计算值：269.26，实测值[M+H]270.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm4.67-4.89(1H,m),3.94-4.09(1H,m),3.77-3.90(1H,m),3.59-3.77(3H,m),3.33(1H,t,J＝10.61Hz),2.77-2.91(1H,m),2.22-2.36(1H,m),1.48(9H,s)。
40B.((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：根据33B的操作由40A制备40B(粘稠无色油状物，0.179g，0.869mmol，99%收率)。C6H10F3NO的LC-MS分析计算值：169.14，实测值[M+H]170.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 3.86-3.92(1H,m,J＝11.87,3.54Hz),3.77-3.86(1H,m),3.70(1H,dd,J＝11.75,5.94Hz),3.61(1H,d,J＝2.78Hz),3.37-3.51(2H,m),2.42(1H,dt,J＝13.83,6.85Hz),1.98(1H,ddd,J＝13.20,10.61,10.29Hz)。
40C.((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由40B及1-(4-碘苄基)-2-甲基苯制备40C(黄色油状物，0.0550g，0.157mmol，61.6%收率)。C20H22F3NO的LC-MS分析计算值：349.39，实测值[M+H]350.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.19(3H,m),7.07-7.12(1H,m),7.02(2H,d,J＝8.84Hz),6.64(2H,d,J＝8.59Hz),3.96-4.04(1H,m,J＝7.48,7.48,4.99,2.78Hz),3.90(2H,s),3.78-3.87(1H,m),3.63-3.72(1H,m),3.59(2H,d,J＝8.59Hz),2.95(1H,qd,J＝17.18,8.59Hz),2.27-2.45(2H,m),2.27(3H,s)。
40D.2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由40C制备40D(无色油状物，0.024g，0.068mmol，43%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11-7.19(3H,m),7.07-7.11(1H,m),7.05(2H,d,J＝8.59Hz),6.56(2H,d,J＝8.59Hz),4.17-4.28(1H,m,J＝8.21,8.21,5.56,3.28Hz),3.91(2H,s),3.53-3.65(2H,m),2.97-3.15(1H,m),2.81(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.68(1H,ddd,J＝13.83,9.16,7.83Hz),2.44(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.25(3H,s),2.21(1H,d,J＝13.64,8.08,5.56Hz)。
40E(实施例40.2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据实施例36C的操作由40D制备实施例40(桃红色油状物，0.010g，0.020mmol，53%收率)。C21H22F3NO2的LC-MS分析计算值：377.40，实测值[M+H]378.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm7.07-7.22(4H,m),7.03(2H,d,J＝8.59Hz),6.66(2H,d,J＝8.34Hz),4.14-4.28(1H,m),3.89(2H,s),3.43-3.64(2H,m),3.06-3.27(1H,m),2.81(1H,dd,J＝15.92,3.03Hz),2.62(1H,ddd,J＝13.58,9.16,7.58Hz),2.24(3H,s),2.26(1H,dd,J＝15.79,9.73Hz),1.96-2.03(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.1min，HI：97.7%。
实施例41
2-((2S,4S)-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
41A.((2S,4S)-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)及1-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯制备41A(无色油状物，0.0728g，0.207mmol，70.6%收率)。C19H20F3NO2的LC-MS分析计算值：351.36，实测值[M+H]352.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22(1H,d,J＝7.33Hz),7.11(1H,t,J＝7.83Hz),7.00(1H,t,J＝7.45Hz),6.89(2H,d,J＝9.09Hz),6.79(1H,d,J＝8.08Hz),6.69(2H,d,J＝9.09Hz),3.93-4.03(1H,m),3.77-3.86(1H,m),3.65-3.72(1H,m),3.52-3.65(2H,m),2.87-3.08(1H,m),2.36-2.46(1H,m),2.29(3H,s),2.25-2.36(1H,m),1.51-1.61(1H,m)。
41B.2-((2S,4S)-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由41A制备41B(无色油状物，0.0750g，0.208mmol，100%收率)。C20H19F3N2O的LC-MS分析计算值：360.37，实测值[M+H]360.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.24(1H,d,J＝6.82Hz),7.09-7.16(1H,m),6.97-7.06(1H,m),6.91(2H,d,J＝9.09Hz),6.80(1H,d,J＝8.08Hz),6.62(2H,d,J＝9.09Hz),4.20(1H,dddd,J＝10.71,5.68,5.46,3.16Hz),3.59(2H,d,J＝8.34Hz),3.00-3.18(1H,m),2.79(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.69(1H,ddd,J＝13.71,9.28,7.58Hz),2.47(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.28(3H,s),2.22(1H,ddd,J＝13.71,8.02,5.81Hz)。
41C(实施例41.2-((2S,4S)-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由41B制备实施例41(棕色固体，0.021g，0.042mmol，43%收率)。C20H20F3NO3的LC-MS分析计算值：379.37，实测值[M+H]379.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.25(1H,d,J＝7.58Hz),7.13(1H,t,J＝7.71Hz),7.01(1H,t,J＝7.33Hz),6.86(2H,d,J＝9.09Hz),6.75(1H,d,J＝8.08Hz),6.70(2H,d,J＝9.09Hz),4.14-4.26(1H,m),3.45-3.60(2H,m),3.08-3.27(1H,m),2.81(1H,dd,J＝15.92,3.03Hz),2.62(1H,ddd,J＝13.45,9.28,7.83Hz),2.24(3H,s),2.19-2.31(1H,m),1.96-2.04(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.8min，HI：98.6%。
实施例42
2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
42A.((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)及1-((4-碘苯氧基)甲基)-2-甲基苯制备42A(无色油状物，0.0831g，0.227mmol，79%收率)。C20H22F3NO2的LC-MS分析计算值：365.39，实测值[M+H]366.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.40(1H,d,J＝7.07Hz),7.18-7.29(3H,m),6.94(2H,d,J＝9.09Hz),6.71(2H,d,J＝9.09Hz),4.99(2H,s),3.87-3.99(1H,m,J＝7.45,7.45,4.80,2.78Hz),3.80(1H,ddd,J＝11.18,4.36,4.17Hz),3.58-3.69(2H,m),3.51(1H,t,J＝9.22Hz),2.38(3H,s),2.21-2.45(2H,m),1.62(1H,dd,J＝7.71,3.92Hz)。
42B.2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由42A制备42B(白色固体，0.0656g，0.175mmol，77%收率)。C21H21F3N2O的LC-MS分析计算值：374.40，实测值[M+H]375.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.40(1H,d,J＝7.07Hz),7.18-7.30(3H,m),6.96(2H,d,J＝9.09Hz),6.64(2H,d,J＝9.09Hz),5.00(2H,s),4.09-4.21(1H,m),3.49-3.63(2H,m),2.98-3.17(1H,m),2.76(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.67(1H,ddd,J＝13.64,9.35,7.58Hz),2.39-2.47(1H,m),2.39(3H,s),2.20(1H,ddd,J＝13.64,8.08,5.56Hz)。
42C(实施例42.2-((2S,4S)-1-(4-(2-甲基苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由42B制备实施例42(棕色固体，0.024g，0.045mmol，41%收率)。C21H22F3NO3的LC-MS分析计算值：393.40，实测值[M+H]393.9。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.39(1H,d,J＝7.07Hz),7.15-7.29(3H,m),6.94(2H,d,J＝9.09Hz),6.73(2H,d,J＝8.08Hz),5.01(2H,s),4.06-4.25(1H,m),3.50(2H,d,J＝7.07Hz),3.07-3.27(1H,m),2.76(1H,dd,J＝15.92,3.03Hz),2.60(1H,ddd,J＝13.39,9.22,7.45Hz),2.35(3H,s),2.25(1H,dd,J＝15.79,9.73Hz),1.95-2.02(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.7min，HI：98.1%。
实施例43
2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
43A.(2S,4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸制备43A(无色油状物，1.24g，5.67mmol，90%收率)。C10H18FNO3的LC-MS分析计算值：219.25，实测值[M+H]220.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.16(1H,d,J＝52.80Hz),4.06-4.25(2H,m),3.79-3.91(1H,m),3.66-3.76(1H,m),3.45-3.66(2H,m),2.11-2.40(1H,m),2.04(1H,s),1.48(9H,s)。
43B.((2S,4S)-1-(4-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇：根据33B的操作由43A制备((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐。根据33C的操作将粗胺盐直接用于随后与1-溴-4-碘苯偶联，得到43B(无色油状物，0.344g，1.26mmol，78%收率)。C11H13FNO的LC-MS分析计算值：274.13，实测值[M+H]275.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.31(2H,d,J＝8.79Hz),6.57(2H,d,J＝8.79Hz),5.37(1H,dt,J＝53.59,4.12,3.85Hz),3.93-4.02(1H,m),3.86(1H,ddd,J＝10.31,5.08,4.95Hz),3.62-3.79(2H,m),3.42(1H,ddd,J＝36.14,11.96,4.12Hz),2.40(1H,dd,J＝20.89,15.39Hz),2.23(1H,dddd,J＝43.42,14.84,8.79,4.40Hz),1.75(1H,t,J＝5.22Hz)。
43C.2-((2R,4S)-1-(4-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由43B制备43C(白色固体，0.264g，0.931mmol，74%收率)。C12H12BrFN2的LC-MS分析计算值：283.14，实测值[M+H]285.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.36(2H,d,J＝9.09Hz),6.46(2H,d,J＝9.09Hz),5.43(1H,dt,J＝53.05,4.04Hz),4.16-4.25(1H,m),3.72(1H,ddd,J＝25.01,12.00,1.39Hz),3.51(1H,ddd,J＝36.57,11.94,4.04Hz),2.86(1H,dd,J＝16.93,3.54Hz),2.60(1H,dd,J＝16.80,10.48Hz),2.54(1H,dd,J＝18.44,15.16Hz),2.36(1H,dddd,J＝42.95,14.65,8.08,4.04Hz)。
43D.(S)-2-(4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33E的操作由43C制备43D(浅棕色油状物，0.045g，0.15mmol，39%收率)。C20H21FN2的LC-MS分析计算值：308.39，实测值[M+H]308.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.19(3H,m),7.07-7.11(1H,m),7.06(2H,d,J＝8.79Hz),6.51(2H,d,J＝8.25Hz),5.42(1H,dt,J＝53.18,3.99,3.85Hz),4.22(1H,ddd,J＝10.72,7.97,3.30Hz),3.91(2H,s),3.73(1H,ddd,J＝24.87,11.96,1.10Hz),3.51(1H,ddd,J＝36.97,11.96,3.85Hz),2.89(1H,dd,J＝16.76,3.57Hz),2.58(1H,dd,J＝17.04,10.44Hz),2.52(1H,dd,J＝18.41,15.12Hz),2.27-2.43(1H,m),2.26(3H,s)。
43E(实施例43.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在微波管中将43D(0.035g，0.113mmol)溶解于浓HCl(0.50mL，16mmol)及AcOH(0.050mL，0.87mmol)中。密封反应容器且在微波中加热至100°C且保持20分钟。浓缩反应混合物且残留物通过RP制备性HPLC纯化得到2-((2S,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐(棕色固体，0.015g，0.031mmol，27%收率)及实施例43(棕色固体，0.016g，0.034mmol，30%收率)。C20H22FNO2的LC-MS分析计算值：327.39，实测值[M+H]327.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.04-7.13(4H,m),6.98(2H,d,J＝8.79Hz),6.58(2H,d,J＝8.79Hz),5.28-5.46(1H,m),4.15-4.28(1H,m),3.87(2H,s),3.59-3.71(1H,m),3.39-3.55(1H,m),2.82(1H,dd,J＝15.39,3.30Hz),2.48(1H,dd,J＝15.67,10.72Hz),2.22-2.44(2H,m),2.20(3H,s)。分析性HPLC：RT=10.1min，HI：96.3%。
实施例44
(S)-2-(1-(4-(邻甲苯基硫基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
44A.1-(4-氟苯基磺酰基)-2-甲基苯：混合2-甲基苯-1-磺酰氯(1.00g，5.25mmol)及氟苯(3.0mL，32mmol)且加热至60°C。以一份加入FeCl3(1.02g，6.29mmol)且在60°C搅拌反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，且用1N HCl淬灭。用CH2Cl2萃取水层，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化得到44A(淡棕色油状物，0.828g，3.31mmol，63%收率)。C13H11FO2S的LC-MS分析计算值：250.29，实测值[M+H]250.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.15-8.23(1H,m),7.83-7.93(2H,m),7.45-7.53(1H,m),7.40(1H,t,J＝7.70Hz),7.21-7.28(1H,m),7.12-7.21(2H,m),2.45(3H,s)。
44B.(S)-(1-(4-(邻甲苯基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：在DMSO(0.80mL)中混合44A(0.100g，0.400mmol)及(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.078mL，0.80mmol)且加热至130°C且保持6小时。将反应混合物冷却至室温，且用水(5mL)稀释。用EtOAc萃取混合物，且合并的有机层接着用水洗涤，接着用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到44B(无色粘稠油状物，0.133g，0.400mmol，99%收率)。C18H21NO3S的LC-MS分析计算值：331.43，实测值[M+H]332.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.10(1H,dd,J＝7.83,1.26Hz),7.67(2H,d,J＝9.09Hz),7.37-7.43(1H,m),7.32(1H,t,J＝7.33Hz),7.19(1H,d,J＝7.58Hz),6.65(2H,d,J＝8.84Hz),3.89-3.98(1H,m),3.64-3.74(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.48(1H,t,J＝8.21Hz),3.15-3.27(1H,m),2.50(3H,s),1.95-2.16(5H,m)。
44C.(S)-(1-(4-(邻甲苯基硫基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：44B(0.3758g，1.134mmol)溶解于无水甲苯(11mL)中，且逐滴加入DIBAL-H(6.80mL，10.2mmol)于甲苯中的1.5M溶液。使反应混合物回流16小时。使反应混合物冷却至室温，且通过缓慢加入水来淬灭。用EtOAc稀释混合物，且分离各层。用EtOAc萃取水层，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到44C(无色油状物，0.232g，0.774mmol，68%收率)。C18H21NOS的LC-MS分析计算值：299.43，实测值[M+H]299.9。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.30-7.36(2H,m),7.13(1H,dd,J＝5.18,3.92Hz),6.99-7.05(2H,m),6.83-6.89(1H,m),6.69(2H,d,J＝8.84Hz),3.85-3.94(1H,m),3.62-3.74(2H,m),3.51(1H,td,J＝8.46,1.77Hz),3.14-3.25(1H,m),2.39(3H,s),1.96-2.18(5H,m)。
44D.(S)-2-(1-(4-(邻甲苯基硫基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由44C制备44D(无色油状物，0.044g，0.14mmol，75%收率)。C19H20N2S的LC-MS分析计算值：308.44，实测值[M+H]309.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.36(2H,d,J＝8.84Hz),7.13-7.17(1H,m),7.00-7.08(2H,m),6.85-6.93(1H,m),6.58(2H,d,J＝8.84Hz),4.06-4.16(1H,m),3.50-3.61(1H,m),3.21-3.32(1H,m),2.71(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.48(1H,dd,J＝16.80,8.46Hz),2.40(3H,s),2.17-2.31(2H,m),2.06-2.17(2H,m)。
44E(实施例44.(S)-2-(1-(4-(邻甲苯基硫基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在微波管中将44D(0.022g，0.073mmol)溶解于浓HCl(0.50mL，16mmol)及AcOH(0.050mL，0.87mmol)中。密封反应容器，且在100°C微波处理20分钟。浓缩反应混合物且通过RP制备性HPLC纯化残留物，得到实施例44(白色固体，0.017g，0.037mmol，50%收率)。C19H21NO2S的LC-MS分析计算值：327.44，实测值[M+H]327.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.27(2H,d,J＝8.79Hz),7.09-7.15(1H,m),6.94-7.04(2H,m),6.76-6.84(1H,m),6.68(2H,d,J＝8.79Hz),4.11-4.23(1H,m),3.47(1H,宽单峰),3.22(1H,d,J＝7.70Hz),2.73(1H,dd,J＝15.39,2.75Hz),2.33(3H,s),2.27(1H,dd,J＝15.39,10.44Hz),2.02-2.19(3H,m),1.92-2.01(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.1min，HI：94.8%。
实施例45
2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
45A.1-(4-碘苯氧基)-2,3-二甲基苯：向2,3-二甲基苯酚(0.493g，4.04mmol)、4-碘苯基硼酸(1g，4.04mmol)、乙酸铜(II)(0.733g，4.04mmol)与
分子筛(3g，4.04mmol)的混合物中加入CH2Cl2(40mL)。加入三乙胺(2.8mL，20mmol)，且在封装有Drierite的干燥管中搅拌反应混合物过夜。经过滤反应混合物，用CH2Cl2淋洗且浓缩。用CH2Cl2再稀释呈棕色半固体形式的粗产物混合物，且经硅胶填料过滤，再用CH2Cl2淋洗。浓缩溶液，且产物经硅胶色谱法纯化得到45A(无色油状物，0.623g，1.92mmol，48%收率)。C14H13IO的LC-MS分析计算值：324.16，实测值[M+H]324.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.55(2H,d,J＝9.09Hz),7.08(1H,t,J＝7.83Hz),7.00(1H,d,J＝7.58Hz),6.78(1H,d,J＝7.83Hz),6.64(2H,d,J＝8.84Hz),2.32(3H,s),2.11(3H,s)。
45B.((2S,4S)-1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由45A及((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)制备45B(无色油状物，0.112g，0.308mmol，76%收率)。C20H22F3NO2的LC-MS分析计算值：365.39，实测值[M+H]366.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.01(1H,t,J＝7.83Hz),6.91(1H,d,J＝7.33Hz),6.86(2H,d,J＝9.09Hz),6.68(2H,d,J＝8.84Hz),6.67(1H,d,J＝6.82Hz),3.92-4.01(1H,m),3.82(1H,dt,J＝11.12,4.55Hz),3.67(1H,ddd,J＝10.86,7.83,2.78Hz),3.58(2H,td,J＝18.51,9.73Hz),2.89-3.04(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.31-2.33(3H,m),2.25-2.35(1H,m),2.20(3H,s)。
45C.2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由45B制备45C(白色固体，0.101g，0.27mmol，87%收率)。C21H21F3N2O的LC-MS分析计算值：374.40，实测值[M+H]375.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.02(1H,t,J＝7.71Hz),6.93(1H,d,J＝7.33Hz),6.88(2H,d,J＝9.09Hz),6.67(1H,d,J＝7.83Hz),6.60(2H,d,J＝8.84Hz),4.12-4.26(1H,m),3.58(2H,d,J＝8.34Hz),2.99-3.17(1H,m),2.79(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.68(1H,ddd,J＝13.64,9.09,7.83Hz),2.46(1H,dd,J＝16.80,8.72Hz),2.32(3H,s),2.19-2.26(1H,m),2.19(3H,s)。
45D(实施例45.2-((2S,4S)-1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由45C制备实施例45(桃红色固体，0.033g，0.074mmol，58%收率)。C21H22F3NO3的LC-MS分析计算值：393.40，实测值[M+H]394.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.03(1H,t,J＝7.83Hz),6.94(1H,d,J＝7.33Hz),6.83(2H,d,J＝9.09Hz),6.72(2H,d,J＝8.84Hz),6.63(1H,d,J＝8.08Hz),4.14-4.25(1H,m),3.46-3.60(2H,m),3.10-3.29(1H,m),2.80(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.62(1H,ddd,J＝13.45,9.28,7.83Hz),2.30(3H,s),2.20-2.29(1H,m),2.16(3H,s),1.96-2.04(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.9min，HI：97.0%。
实施例46
2-((2S,4S)-1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
46A.1-氯-3-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯：根据45A的操作由3-氯-2-甲基苯酚及4-碘苯基硼酸制备46A(无色油状物，0.773g，2.24mmol，56%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.59(2H,d,J＝8.84Hz),7.20(1H,d,J＝8.08Hz),7.10(1H,t,J＝7.96Hz),6.81(1H,d,J＝8.08Hz),6.66(2H,d,J＝9.09Hz),2.27(3H,s)。
46B.((2S,4S)-1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由46A及((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)制备46B(无色油状物，0.104g，0.269mmol，72%收率)。C19H19ClF3NO2的LC-MS分析计算值：385.81，实测值[M+H]386.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.09(1H,dd,J＝8.08,1.26Hz),7.02(1H,t,J＝7.83Hz),6.88(2H,d,J＝9.10Hz),6.69(2H,d,J＝9.09Hz),6.66-6.70(1H,m),3.99(1H,dddd,J＝7.48,4.99,2.78Hz),3.82(1H,dt,J＝11.31,4.58Hz),3.69(1H,ddd,J＝11.12,7.83,2.78Hz),3.53-3.65(2H,m),2.89-3.07(1H,m),2.37-2.48(1H,m),2.33-2.37(3H,m),2.26-2.33(1H,m)。
46C.2-((2S,4S)-1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由46B制备46C(白色固体，0.093g，0.236mmol，87%收率)。C20H18ClF3N2O的LC-MS分析计算值：394.82，实测值[M+H]395.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11(1H,d,J＝8.08Hz),7.03(1H,t,J＝8.08Hz),6.91(2H,d,J＝9.09Hz),6.69(1H,d,J＝8.08Hz),6.62(2H,d,J＝9.09Hz),4.20(1H,宽单峰),3.60(2H,d,J＝8.34Hz),3.00-3.18(1H,m),2.79(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.70(1H,ddd,J＝13.64,9.09,7.83Hz),2.48(1H,dd,J＝16.93,8.59Hz),2.34(3H,s),2.23(1H,ddd,J＝13.77,8.08,5.68Hz)。
46D(实施例46.2-((2S,4S)-1-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由46C制备实施例46(桃红色固体，0.030g，0.065mmol，60.2%收率)。C20H19ClF3NO3的LC-MS分析计算值：413.82，实测值[M+H]414.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm7.06-7.17(2H,m),6.89(2H,d,J＝9.09Hz),6.73(2H,d,J＝8.84Hz),6.70(1H,d,J＝7.83Hz),4.14-4.29(1H,m),3.46-3.63(2H,m),3.11-3.27(1H,m),2.82(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.64(1H,dt,J＝13.39,8.46Hz),2.32(3H,s),2.22-2.30(1H,m),1.96-2.05(1H,m)。分析性HPLC：RT=12.5min，HI：97.5%。
实施例47
2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
47A.((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据36C的操作由1-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯与((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐制备47A(无色油状物，0.082g，0.28mmol，60%收率)。C19H23NO2的LC-MS分析计算值：297.39，实测值[M+H]298.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.21(1H,d,J＝7.58Hz),7.09(1H,t,J＝7.71Hz),6.96(1H,td,J＝7.45,1.26Hz),6.87(2H,d,J＝9.09Hz),6.77(1H,d,J＝8.08Hz),6.64(2H,d,J＝8.84Hz),3.79-3.98(2H,m),3.56-3.72(1H,m),3.47(1H,t,J＝8.72Hz),3.12(1H,t,J＝8.84Hz),2.30(3H,s),2.21-2.29(2H,m),1.66-1.81(1H,m),1.13(3H,d,J＝6.06Hz)。
47B.2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：将47A(0.110g，0.369mmol)溶解于THF(1.2mL)中且冷却至0°C。三苯基膦(0.145g，0.554mmol)及DEAD(0.088mL，0.55mmol)加入至反应混合物中，搅拌15分钟。接着，加入丙酮氰醇(0.068mL，0.74mmol)且使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。浓缩反应混合物且经硅胶色谱法纯化粗物质得到47B(无色油状物，0.023g，0.074mmol，20%收率)。C20H22N2O的LC-MS分析计算值：306.40，实测值[M+H]307.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.14(1H,d,J＝7.43Hz),7.02(1H,td,J＝7.77,1.24Hz),6.90(1H,td,J＝7.43,1.10Hz),6.81(2H,d,J＝9.08Hz),6.69(1H,d,J＝7.98Hz),6.46(2H,d,J＝9.08Hz),3.98(1H,qd,J＝7.43,3.03Hz),3.39(1H,t,J＝8.25Hz),3.09(1H,t,J＝9.08Hz),2.69(1H,dd,J＝16.78,3.03Hz),2.44-2.52(2H,m),2.23-2.30(1H,m),2.22(3H,s),1.61(1H,ddd,J＝12.65,10.18,7.43Hz),1.10(3H,d,J＝6.60Hz)。
47C(实施例47.2-((2S,4S)-4-甲基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由47B制备实施例47(白色固体，0.021g，0.044mmol，60%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.40，实测值[M+H]326.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.08-7.36(4H,m),6.94(2H,d,J＝8.59Hz),6.90(2H,d,J＝8.08Hz),3.99-4.22(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.41-3.55(1H,m),2.73-2.85(1H,m),2.50-2.72(3H,m),2.20(3H,s),1.62(1H,ddd,J＝12.38,10.11,9.85Hz),1.15(3H,d,J＝6.57Hz)。分析性HPLC：RT=10.6min，HI：90.7%。
实施例48
2-((2S,4S)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
48A.((2S,4S)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由1-(苄基氧基)-4-碘苯及((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)制备48A(棕色油状物，1.52g，4.32mmol，80%收率)。C19H20F3NO2的LC-MS分析计算值：351.36，实测值[M+H]352.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28-7.46(5H,m),6.92(2H,d,J＝9.09Hz),6.70(2H,d,J＝9.09Hz),5.01(2H,s),3.93(1H,dddd,J＝7.36,4.99,2.78Hz),3.79(1H,ddd,J＝11.24,4.42,4.29Hz),3.57-3.68(2H,m),3.50(1H,t,J＝9.22Hz),2.86-3.05(1H,m),2.23-2.43(2H,m),1.58(1H,dd,J＝7.83,3.79Hz)。
48B.2-((2S,4S)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由48A制备48B(白色固体，1.22g，3.36mmol，78%收率)。C20H19F3N2O的LC-MS分析计算值：360.37，实测值[M+H]361.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28-7.47(5H,m),6.94(2H,d,J＝8.79Hz),6.61(2H,d,J＝9.34Hz),5.02(2H,s),4.10-4.22(1H,m,J＝8.25,8.25,5.50,2.75Hz),3.47-3.62(2H,m),2.99-3.14(1H,m),2.76(1H,dd,J＝16.76,3.02Hz),2.67(1H,ddd,J＝13.74,9.34,7.70Hz),2.41(1H,dd,J＝16.76,9.07Hz),2.19(1H,ddd,J＝13.60,8.11,5.77Hz)。
48C(实施例48.2-((2S,4S)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由48B制备实施例48(灰白色固体，0.015g，0.036mmol，58%收率)。C20H20F3NO3的LC-MS分析计算值：379.37，实测值[M+H]380.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.28-7.48(5H,m),6.92(2H,d,J＝9.09Hz),6.70(2H,d,J＝9.09Hz),5.02(2H,s),4.07-4.22(1H,m),3.48(2H,d,J＝8.08Hz),3.06-3.27(1H,m),2.75(1H,dd,J＝15.92,3.03Hz),2.59(1H,ddd,J＝13.39,9.35,7.58Hz),2.23(1H,dd,J＝15.79,9.73Hz),1.96-2.02(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.0min，HI：97.1%。
实施例49
2-((2S,4S)-1-(4-(4-(苄基氧基)-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
49A.2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：将2-((2S,4S)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(1.21g，3.36mmol)溶解于EtOAc(56mL)中。加入AcOH(0.39mL，6.7mmol)及Pd/C(0.143g，0.135mmol)。将反应容器抽真空，且用氩气净化(3次)，接着将容器抽真空且用氢气净化(3次)，且在室温搅拌。3天后，再次净化后向反应混合物中再加入Pd/C(0.143g，0.135mmol)及新鲜氢气气囊。再搅拌一天后，在净化反应混合物后，与新鲜氢气气囊一起加入AcOH(0.39mL，6.7mmol)及额外Pd/C(0.143g，0.135mmol)。再过一天后，在净化反应混合物后，与新鲜氢气气囊一起再加入Pd/C(0.143g，0.135mmol)。反应混合物在室温再搅拌24小时，接着过滤且浓缩反应混合物。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到49A(白色固体，0.826g，3.06mmol，91%收率)。C13H13F3N2O的LC-MS分析计算值：270.25，实测值[M+H]271.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.80(2H,d,J＝8.59Hz),6.58(2H,d,J＝8.59Hz),4.46(1H,宽单峰),4.04-4.24(1H,m),3.42-3.64(2H,m),2.98-3.13(1H,m),2.74(1H,dd,J＝16.80,2.65Hz),2.61-2.71(1H,m),2.41(1H,dd,J＝16.80,8.72Hz),2.11-2.24(1H,m)。
49B.2-((2S,4S)-1-(4-(4-(苄基氧基)-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：混合49A(0.030g，0.11mmol)、4-(苄基氧基)-2-甲基苯基硼酸(0.054g，0.22mmol)、乙酸铜(II)(0.020g，0.11mmol)及
分子筛且混悬于CH2Cl2(1.1mL)中。加入三乙胺(0.077mL，0.56mmol)，且在填充有Drierite的干燥管中搅拌反应混合物。在室温搅拌3小时后，过滤反应混合物，用CH2Cl2淋洗且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到49B(淡棕色油状物，0.016g，0.035mmol，32%收率)。C27H25F3N2O2的LC-MS分析计算值466.49，实测值[M+H]467.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.29-7.48(5H,m),6.71-6.94(5H,m),6.59(2H,d,J＝8.84Hz),5.04(2H,s),4.12-4.24(1H,m),3.57(2H,dd,J＝8.34,2.53Hz),3.00-3.16(1H,m),2.77(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.68(1H,ddd,J＝13.64,8.97,7.71Hz),2.44(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.21(3H,s),2.15-2.27(1H,m)。
49C(实施例49.2-((2S,4S)-1-(4-(4-(苄基氧基)-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由49B制备实施例49(灰白色固体，0.010g，0.019mmol，53%收率)。C27H26F3NO4的LC-MS分析计算值：485.49，实测值[M+H]486.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm7.43-7.47(2H,m),7.40(2H,t,J＝7.43Hz),7.34(1H,d,J＝7.15Hz),6.89-6.93(1H,m),6.74-6.83(4H,m),6.68(2H,d,J＝9.08Hz),5.05(2H,s),4.11-4.22(1H,m),3.46-3.56(2H,m),3.10-3.24(1H,m),2.79(1H,dd,J＝15.96,3.03Hz),2.61(1H,ddd,J＝13.48,9.35,7.70Hz),2.24(1H,dd,J＝15.82,9.77Hz),2.17(3H,s),1.95-2.01(1H,m,J＝7.98,5.78Hz)。分析性HPLC：RT=10.8min，HI：96.1%。
实施例50
2-((2S,4S)-1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
50A.2-((2S,4S)-1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据49B的操作由2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A)及4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸制备50A(无色油状物，0.011g，0.028mmol，25%收率)。C21H21F3N2O2的LC-MS分析计算值：390.40，实测值[M+H]391.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.83(2H,d,J＝8.84Hz),6.77-6.81(2H,m),6.66-6.72(1H,m),6.59(2H,d,J＝9.09Hz),4.12-4.24(1H,m),3.79(3H,s),3.56(2H,dd,J＝8.34,2.27Hz),2.99-3.16(1H,m),2.77(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.62-2.73(1H,m),2.44(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.21(3H,s),2.15-2.26(1H,m)。
50B(实施例50.2-((2S,4S)-1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由50A制备实施例50(棕色固体，0.006g，0.01mmol，50%收率)。C21H22F3NO4的LC-MS分析计算值：409.40，实测值[M+H]410.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 6.84(1H,d,J＝3.03Hz),6.76-6.81(3H,m),6.71-6.73(1H,m),6.69(2H,d,J＝9.35Hz),4.12-4.23(1H,m),3.75(3H,s),3.46-3.57(2H,m),3.11-3.24(1H,m),2.79(1H,dd,J＝15.96,3.03Hz),2.61(1H,ddd,J＝13.48,9.35,7.70Hz),2.25(1H,dd,J＝15.96,9.90Hz),2.17(3H,s),1.95-2.01(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.3min，HI：98.1%。
实施例51
2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
51A.2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据49B的操作由2,6-二甲基苯基硼酸及2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A)制备51A(无色油状物，0.001g，3μmol，3%收率)。C21H21F3N2O的LC-MS分析计算值：374.40，实测值[M+H]375.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.00-7.13(3H,m),6.71(2H,d,J＝8.84Hz),6.56(2H,d,J＝8.84Hz),4.07-4.21(1H,m),3.47-3.61(2H,m),2.96-3.14(1H,m),2.76(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.66(1H,ddd,J＝13.71,9.03,7.83Hz),2.42(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.19(1H,ddd,J＝13.77,7.96,5.81Hz),2.13(6H,s)。
51B(实施例51.2-((2S,4S)-1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由51A制备实施例51(无色油状物，0.001g，2μmol，92%收率)。C21H22F3NO3的LC-MS分析计算值：393.40，实测值[M+H]394.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.10-7.16(2H,m),7.02-7.09(1H,m),6.66(4H,s),4.08-4.21(1H,m),3.44-3.54(2H,m),3.08-3.24(1H,m),2.77(1H,dd,J＝15.79,2.91Hz),2.54-2.66(1H,m),2.23(1H,dd,J＝15.79,9.73Hz),2.13(6H,s),1.96-1.99(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.8min，HI：98.3%。
实施例52
2-((2S,4S)-4-(三氟甲基)-1-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
52A.2-((2S,4S)-4-(三氟甲基)-1-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据49B的操作由2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A)及2-(三氟甲基)苯基硼酸制备52A(无色油状物，0.002g，6μmol，5%收率)。C20H16F6N2O的LC-MS分析计算值：414.34，实测值[M+H]415.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.65(1H,d,J＝7.83Hz),7.41(1H,t,J＝8.08Hz),7.11(1H,t,J＝7.58Hz),7.02(2H,d,J＝8.84Hz),6.85(1H,d,J＝8.34Hz),6.64(2H,d,J＝8.84Hz),4.16-4.31(1H,m),3.62(2H,d,J＝8.34Hz),3.00-3.20(1H,m),2.80(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.71(1H,ddd,J＝13.77,8.97,7.58Hz),2.51(1H,dd,J＝16.93,8.59Hz),2.24(1H,ddd,J＝13.83,8.15,5.56Hz)。
52B(实施例52.2-((2S,4S)-4-(三氟甲基)-1-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由52A制备实施例52(淡蓝色固体，0.001g，2μmol，38%收率)。C20H17F6NO3的LC-MS分析计算值：433.34，实测值[M+H]434.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.70(1H,d,J＝7.33Hz),7.51(1H,t,J＝7.58Hz),7.18(1H,t,J＝7.58Hz),6.98(2H,d,J＝8.84Hz),6.87(1H,d,J＝8.34Hz),6.73(2H,d,J＝9.10Hz),4.17-4.34(1H,m),3.60(1H,t,J＝9.35Hz),3.46-3.55(1H,m),3.10-3.26(1H,m),2.84(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.64(1H,ddd,J＝13.64,9.09,7.83Hz),2.27(1H,dd,J＝15.79,9.98Hz),2.02(1H,ddd,J＝13.64,8.08,6.06Hz)。分析性HPLC：RT=10.4min，HI：97.3%。
实施例53
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
53A.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据13B的操作由1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯及2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A)制备53A(0.027g，0.060mmol，65%收率)。C21H18F6N2O2的LC-MS分析计算值：444.37，实测值[M+H]445.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.60(1H,d,J＝7.07Hz),7.27-7.41(3H,m),6.94(2H,d,J＝8.84Hz),6.62(2H,d,J＝8.84Hz),5.10(2H,s),4.11-4.22(1H,m),3.47-3.63(2H,m),2.98-3.16(1H,m),2.76(1H,dd,J＝16.80,3.16Hz),2.67(1H,dt,J＝13.71,8.43Hz),2.42(1H,dd,J＝16.93,8.84Hz),2.19(1H,ddd,J＝13.58,7.89,5.81Hz)。
53B(实施例53.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由53A制备实施例53(0.015g，0.029mmol，49%收率)。C21H19F6NO4的LC-MS分析计算值：463.37，实测值[M+H]464.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.62(1H,d,J＝7.58Hz),7.31-7.51(3H,m),6.93(2H,d,J＝9.09Hz),6.74(2H,宽单峰),5.10(2H,s),4.07-4.24(1H,m),3.41-3.65(2H,m),3.07-3.28(1H,m),2.76(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.61(1H,ddd,J＝13.33,9.03,7.71Hz),2.26(1H,dd,J＝15.92,9.85Hz),1.96-2.03(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.6min，HI：98.2%。
实施例54
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(二氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
54A.2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在0°C，向CH2Cl2(1.2mL)与MeOH(0.77mL)的混合物中加入0.5mL乙酰氯。搅拌5分钟后，向反应混合物中加入2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A，0.030g，0.111mmol)且缓慢温热至室温。在室温搅拌3小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)中和。分离各层且用CH2Cl2萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到54A(黄色油状物，0.018g，0.059mmol，53%收率)。C14H16F3NO3的LC-MS分析计算值：303.28，实测值[M+H]304.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.78(2H,d,J＝8.59Hz),6.59(2H,d,J＝8.59Hz),4.40(1H,s),4.14-4.28(1H,m),3.69(3H,s),3.47(2H,dd,J＝8.34,2.78Hz),2.93-3.10(1H,m),2.86(1H,dd,J＝15.54,2.91Hz),2.60(1H,ddd,J＝13.58,9.28,7.71Hz),2.22(1H,dd,J＝15.54,9.98Hz),1.96(1H,ddd,J＝13.52,7.83,5.68Hz)。
54B.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(二氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：根据13B的操作由54A及1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯制备54B(无色油状物，0.022g，0.048mmol，81%收率)。C22H22F5NO4的LC-MS分析计算值：459.41，实测值[M+H]460.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.56(1H,d,J＝7.33Hz),7.34(1H,t,J＝7.20Hz),7.21-7.28(1H,m),7.16(1H,d,J＝8.08Hz),6.93(2H,d,J＝8.84Hz),6.63(2H,d,J＝8.84Hz),6.55(1H,t,J＝74.28Hz),5.07(2H,s),4.17-4.30(1H,m),3.63-3.75(3H,m),3.41-3.58(2H,m),2.93-3.10(1H,m),2.88(1H,dd,J＝15.66,3.03Hz),2.61(1H,ddd,J＝13.39,9.22,7.71Hz),2.23(1H,dd,J＝15.66,10.11Hz),1.97(1H,ddd,J＝13.39,7.83,5.56Hz)。
54C(实施例54.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(二氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：将54B(0.022g，0.048mmol)溶解于THF(1mL)中。逐滴加入LiOH的0.4M水溶液(0.33mL，0.13mmol)且在室温搅拌反应混合物1小时。用1N HCl(0.022mL)淬灭反应混合物且浓缩。通过RP制备性HPLC纯化粗产物得到实施例54(无色油状物，0.0152g，0.032mmol，68%收率)。C21H20F5NO4的LC-MS分析计算值：445.38，实测值[M+H]446.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.55(1H,d,J＝7.58Hz),7.40(1H,t,J＝7.83Hz),7.28(1H,t,J＝7.45Hz),7.21(1H,d,J＝8.08Hz),6.93(2H,d,J＝8.84Hz),6.73(2H,d,J＝8.59Hz),6.55-7.00(1H,m,J＝74.53,74.53Hz),5.07(2H,s),4.10-4.23(1H,m),3.51(2H,d,J＝8.08Hz),3.07-3.26(1H,m),2.76(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.60(1H,dt,J＝13.39,8.34Hz),2.25(1H,dd,J＝15.92,9.60Hz),1.96-2.03(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.0min，HI：98.4%。
实施例55
2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
55A.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：2-((2R,4S)-1-(4-溴苯基)-4-氟吡咯烷-2-基)乙腈(43C，0.075g，0.265mmol)、RuPhos(4.94mg，10.60μmol)、(2-甲基苯乙基)三氟硼酸钾(0.060g，0.265mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，5.3μmol)及K2CO3(0.110g，0.795mmol)混合于微波管中，密封且用氮气净化(3次)。向混合物中加入甲苯(1.3mL)及脱气的水(0.13mL)。将反应混合物加热(热方式)至80°C且保持48小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释且分离各层。水层用EtOAc萃取(3次)。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到55A(无色油状物，0.035g，0.11mmol，41%收率)。C21H23FN2的LC-MS分析计算值：322.42，实测值[M+H]323.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.07-7.22(6H,m),6.54(2H,d,J＝8.59Hz),5.43(1H,dt,J＝53.05,4.04Hz),4.18-4.30(1H,m),3.75(1H,ddd,J＝25.01,11.87,1.26Hz),3.53(1H,ddd,J＝36.63,11.87,4.04Hz),2.75-2.95(4H,m),2.60(1H,dd,J＝16.93,10.61Hz),2.53(1H,dd,J＝18.57,15.03Hz),2.41(1H,ddd,J＝14.72,8.27,4.04Hz),2.32(3H,s),2.25-2.31(1H,m)。
55B(实施例55.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈制备实施例55(棕色油状物，0.011g，0.024mmol，45%收率)。C21H24FNO2的LC-MS分析计算值：341.42，实测值[M+H]342.0。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.01-7.19(6H,m),6.56(2H,d,J＝8.34Hz),5.39(1H,dt,J＝54.06,4.04Hz),4.12-4.27(1H,m),3.56-3.71(1H,m,J＝25.01,11.87Hz),3.46(1H,ddd,J＝36.63,11.87,4.04Hz),2.78-2.87(2H,m),2.67-2.78(2H,m),2.44(1H,dd,J＝15.92,10.61Hz),2.33-2.41(1H,m),2.30(3H,s),2.16-2.29(2H,m)。分析性HPLC：RT=10.7min，HI：95.7%。
实施例56
2-((2S,4S)-4-甲氧基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
56A.(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸制备56A(0.17g，0.73mmol，60%收率)。C11H21NO4的LC-MS分析计算值：231.29，实测值[M+H]332.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.37-4.51(1H,m),3.98-4.13(1H,m),3.80-3.92(1H,m),3.64-3.75(1H,m),3.51(1H,dd,J＝12.09,4.95Hz),3.37-3.45(1H,m),3.31(3H,s),2.12-2.28(1H,m),1.93-2.08(1H,m),1.73-1.82(1H,m),1.46(9H,s)。
56B.((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：根据33B的操作由56A制备56B(无色油状物，0.126g，0.752mmol，100%收率)。C6H13NO2的LC-MS分析计算值：131.17，实测值[M+H]132.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm4.06-4.17(1H,m),3.69-3.88(2H,m),3.57-3.69(1H,m),3.43(1H,d,J＝12.38Hz),3.29(3H,s),3.24(1H,dd,J＝12.38,4.29Hz),2.32(1H,ddd,J＝14.34,8.91,5.81Hz),1.74-1.88(1H,m)。
56C.((2S,4S)-4-甲氧基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由1-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯及56B制备56C(0.011g，0.034mmol，10%收率)。C19H23NO3的LC-MS分析计算值：313.39，实测值[M+H]314.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.20(1H,d,J＝7.33Hz),7.08(1H,t,J＝7.33Hz),6.96(1H,t,J＝7.45Hz),6.88(2H,d,J＝8.84Hz),6.75(1H,d,J＝8.08Hz),6.63(2H,d,J＝9.09Hz),4.08(1H,t,J＝4.55Hz),3.88-4.02(2H,m),3.61-3.73(2H,m),3.41(3H,s),3.32(1H,dd,J＝10.74,4.67Hz),2.75-2.92(1H,m),2.30(3H,s),2.16-2.29(2H,m)。
56D.2-((2R,4S)-4-甲氧基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由56C制备56D(无色油状物，0.007g，0.02mmol，65%收率)。C20H22N2O2的LC-MS分析计算值：322.40，实测值[M+H]323.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22(1H,d,J＝7.07Hz),7.09(1H,t,J＝7.33Hz),6.98(1H,t,J＝7.33Hz),6.91(2H,d,J＝9.09Hz),6.75(1H,d,J＝8.08Hz),6.53(2H,d,J＝9.10Hz),4.07-4.18(2H,m),3.53(1H,d,J＝10.61Hz),3.42(1H,d,J＝6.32Hz),3.39(3H,s),2.70-2.85(2H,m),2.33-2.40(1H,m),2.30(3H,s),2.16-2.27(1H,m)。
56E(实施例56.2-((2S,4S)-4-甲氧基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由56D制备实施例56(棕色油状物，0.005g，0.01mmol，51%收率)。C20H23NO4的LC-MS分析计算值：341.40，实测值[M+H]342.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.25(1H,d,J＝7.33Hz),7.13(1H,t,J＝7.33Hz),7.00(1H,t,J＝7.20Hz),6.87(2H,d,J＝8.84Hz),6.73(2H,d,J＝8.08Hz),6.65-6.72(1H,m),4.06-4.16(2H,m),3.46-3.59(1H,m),3.35-3.46(1H,m),3.32(3H,s),2.76(1H,d,J＝15.41Hz),2.47-2.63(1H,m,J＝15.92,10.11Hz),2.26-2.32(1H,m),2.25(3H,s),2.09(1H,d,J＝13.90Hz)。分析性HPLC：RT=9.8min，HI：98.8%。
实施例57
2-((2S,4S)-4-乙基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
57A.(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基吡咯烷-2-羧酸：在室温，向KOtBu(0.176g，1.57mmol)与(乙基)三苯基溴化鏻(0.581g，1.57mmol)的混合物中加入THF(3.1mL)。搅拌混合物1小时。随后，经套管加入(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯(0.200g，0.581mmol)溶解于THF(1mL)中的溶液，且烧瓶用THF(0.5mL)淋洗。将反应混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭反应混合物，且用EtOAc稀释。分离各层，且有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物得到呈无色油状的E/Z异构体混合物形式的(S)-4-亚乙基吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯。E/Z混合物直接用于下一反应。将(S)-4-亚乙基吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯·1-叔丁酯(0.0866g，0.261mmol)溶解于EtOH(5.2mL)中且加入10%Pd/C(0.092g，0.086mmol)。反应混合物用氩气净化，接着用氢气净化，且在氢气气囊下搅拌过夜。过滤且浓缩反应混合物。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到57A(无色油状物，0.0358g，0.147mmol，23.5%收率)。C12H21NO4的LC-MS分析计算值：243.30，实测值[M+H]244.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm4.13-4.34(1H,m),3.63-3.83(1H,m),2.91-3.04(1H,m),2.31-2.51(1H,m),1.99-2.12(1H,m,J＝14.31,10.18,7.15,7.15Hz),1.54-1.82(1H,m),1.33-1.51(11H,m),0.91(3H,t,J＝7.02Hz)。
57B.(2S,4S)-4-乙基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：根据33A的操作由57A制备57B(无色油状物，0.0641g，0.280mmol，67%收率)。C12H23NO3的LC-MS分析计算值：229.32，实测值[M+H]230.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.19-5.42(1H,m),3.83-4.02(1H,m),3.47-3.77(3H,m),2.79(1H,t,J＝10.48Hz),2.10-2.25(1H,m),1.85-2.04(1H,m),1.47(9H,s),1.28-1.43(2H,m),0.92(3H,t,J＝7.45Hz)。
57C.((2S,4S)-4-乙基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：根据33B的操作由57B分离57C(无色油状物，0.048g，0.29mmol，100%收率)。C7H15NO的LC-MS分析计算值129.20，实测值[M+H]130.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm3.83(1H,dd,J＝11.62,3.28Hz),3.56-3.80(3H,m),3.43(1H,dd,J＝11.24,8.21Hz),2.85(1H,t,J＝10.36Hz),2.20-2.37(1H,m),2.25(1H,dd,J＝12.88,6.32Hz),1.34-1.61(3H,m),0.98(3H,t,J＝7.45Hz)。
57D.((2S,4S)-4-乙基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由1-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯及57C制备57D(无色油状物，0.068g，0.22mmol，76%收率)。C20H25NO2的LC-MS分析计算值：311.42，实测值[M+H]312.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.21(1H,d,J＝7.07Hz),7.09(1H,t,J＝7.71Hz),6.96(1H,t,J＝7.33Hz),6.87(2H,d,J＝8.84Hz),6.77(1H,d,J＝8.34Hz),6.65(2H,d,J＝8.84Hz),3.78-3.97(2H,m),3.57-3.73(2H,m),3.49(1H,t,J＝8.59Hz),3.15(1H,t,J＝9.09Hz),2.30(3H,s),2.22-2.30(1H,m),2.00-2.17(1H,m),1.70-1.84(1H,m),1.44-1.59(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.45Hz)。
57E.2-((2S,4S)-4-乙基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由57D制备57E(无色油状物，0.008g，0.02mmol，24%收率)。C21H24N2O的LC-MS分析计算值：320.43，实测值[M+H]321.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22(1H,d,J＝7.33Hz),7.10(1H,t,J＝7.20Hz),6.98(1H,t,J＝7.20Hz),6.89(2H,d,J＝9.09Hz),6.77(1H,d,J＝8.08Hz),6.55(2H,d,J＝8.84Hz),4.00-4.14(1H,m),3.49(1H,t,J＝8.34Hz),3.20(1H,t,J＝9.09Hz),2.77(1H,dd,J＝16.80,2.91Hz),2.47-2.66(2H,m),2.30(3H,s),2.07-2.22(1H,m),1.69(1H,ddd,J＝12.57,10.29,7.45Hz),1.49-1.59(2H,m),0.99(3H,t,J＝7.33Hz)。
57F(实施例57.2-((2S,4S)-4-乙基-1-(4-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由57E制备实施例57(无色油状物，0.004g，9μmol，38%收率)。C21H25NO3的LC-MS分析计算值339.43，实测值[M+H]340.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.29(1H,d,J＝7.07Hz),7.18(1H,t,J＝7.20Hz),7.01-7.12(3H,m),6.91(2H,d,J＝8.84Hz),6.84(1H,d,J＝8.08Hz),4.02-4.14(1H,m),3.47-3.63(1H,m),3.30-3.45(1H,m),2.81(1H,dd,J＝16.30,3.16Hz),2.54(1H,ddd,J＝13.07,6.82,6.63Hz),2.44(1H,dd,J＝16.30,8.72Hz),2.35(1H,ddd,J＝16.04,8.21,8.08Hz),2.22(3H,s),1.44-1.67(3H,m),0.95(3H,t,J＝7.45Hz)。分析性HPLC：RT=10.9min，HI：92.5%。
实施例58
(S)-2-(1-(4-(4-(苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
58A.(S)-2-(1-(4-(4-(苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向10mLSchlenk烧瓶中装入氯化锂(0.719g，17.0mmol)，在高真空火焰干燥。冷却后，将烧瓶用氩气净化(3次)。先后加入锌(1.110g，16.97mmol)及THF(3mL)。加入1,2-二溴乙烷(0.049mL，0.57mmol)，且用加热枪加热反应混合物直至沸腾。冷却至室温后，加入TMS-Cl(0.014mL，0.11mmol)且再次加热反应混合物直至沸腾。使反应混合物冷却至0°C，且加入1-(苄基氧基)-4-(氯甲基)苯(2.63g，11.3mmol)于THF中的4M溶液，且使反应混合物温热至室温且搅拌3小时。接着将其静置2小时，使沉淀物沉降。在分液烧瓶中，将(S)-2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(20B，1.50g，5.66mmol)溶解于DMF(3.00mL)中且加入Pd(Ph3P)4(0.327g，0.283mmol)。经注射器将苄基氯化锌加入至混合物中，且将反应混合物加热至100°C且保持1小时。将反应混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3淬灭。用EtOAc稀释反应混合物，且分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物再溶解于CH2Cl2中且过滤以除去一些甲苯副产物。物质接着通过硅胶色谱法纯化得到污染有杂质的橙色半固体以及纯产物。将含杂质物质再溶解于CH2Cl2中，用己烷稀释且置于-20°C冰箱中48小时。杂质结晶成橙色针状物，剩下无色溶液，将其过滤且与纯部分合并得到58A(白色固体，1.65g，4.30mmol，76%收率)。C26H26N2O的LC-MS分析计算值：382.50，实测值[M+H]383.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28-7.49(5H,m),7.08(4H,t,J＝8.34Hz),6.89(2H,d,J＝8.59Hz),6.51(2H,d,J＝8.59Hz),5.03(2H,s),4.00-4.12(1H,m),3.83(2H,s),3.43-3.58(1H,m),3.19(1H,dd,J＝16.17,8.34Hz),2.69(1H,dd,J＝16.80,2.91Hz),2.41(1H,dd,J＝16.93,8.59Hz),1.99-2.29(4H,m)。
58B(实施例58.(S)-2-(1-(4-(4-(苄基氧基)苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由58A制备实施例58(无色油状物，0.013g，0.023mmol，47%收率)。C26H27NO3的LC-MS分析计算值：401.50，实测值[M+H]402.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.28-7.49(5H,m),7.12(4H,t,J＝8.59Hz),6.90(2H,d,J＝8.59Hz),6.81(2H,d,J＝8.59Hz),5.05(2H,s),4.06(1H,dq,J＝12.85,3.80Hz),3.82(2H,s),3.47-3.62(1H,m),3.23(1H,q,J＝8.59Hz),2.67(1H,dd,J＝15.92,3.28Hz),2.36(1H,dd,J＝16.04,9.22Hz),2.18(1H,ddd,J＝12.25,8.08,7.96Hz),2.01-2.13(2H,m),1.84-1.93(1H,m)。分析性HPLC：RT=11.1min，HI：93.1%。
实施例59
2-((2S,4S)-1-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
将2-((2S,4S)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(49A，0.020g，0.074mmol)及2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯(0.029g，0.15mmol)溶解于DMF(0.8mL)中且加入碳酸铯(0.060g，0.19mmol)。将混合物加热至110°C且保持2小时。使反应混合物冷却至室温，且用水及EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层用水(2次)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到呈非对映异构体的不可分离混合物形式的(S)-2-(1-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈(0.029g，0.065mmol，87%收率)，其用于下一步骤。根据36C的操作由(S)-2-(1-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈制备实施例59(灰白色固体，0.002g，5μmol，15%收率)。C20H16ClF6NO3的LC-MS分析计算值：467.79，实测值[M+H]468.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.78-7.86(1H,m),7.51(1H,d,J＝8.59Hz),7.01(2H,d,J＝8.84Hz),6.89(1H,d,J＝8.59Hz),6.75(2H,d,J＝9.09Hz),4.21-4.33(1H,m),3.62(1H,t,J＝9.35Hz),3.48-3.56(1H,m),3.12-3.28(1H,m),2.85(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.65(1H,dt,J＝13.64,8.59Hz),2.28(1H,dd,J＝15.92,9.85Hz),2.02(1H,ddd,J＝13.58,7.89,5.81Hz)。分析性HPLC：RT=11.2min，HI：99.0%。
实施例60
2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
60A.1-(4-碘苯氧基)-2-(三氟甲氧基)苯：根据45A的操作由2-(三氟甲氧基)苯酚及4-碘苯基硼酸制备60A(无色油状物，0.836g，2.20mmol，70%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.62(2H,d,J＝8.84Hz),7.35(1H,d,J＝7.83Hz),7.21-7.29(1H,m),7.16(1H,td,J＝8.08,1.26Hz),7.02(1H,d,J＝8.08Hz),6.75(2H,d,J＝8.84Hz)。
60B.((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由60A制备60B(黄色油状物，0.034g，0.082mmol，29%收率)。C19H17F6NO3的LC-MS分析计算值：421.33，实测值[M+H]422.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.31(1H,d,J＝7.83Hz),7.13-7.22(1H,m),7.00-7.08(1H,m),6.96(2H,d,J＝8.84Hz),6.88(1H,dd,J＝8.08,1.26Hz),6.70(2H,d,J＝8.84Hz),3.96-4.07(1H,m),3.79-3.88(1H,m),3.70(1H,ddd,J＝10.99,7.71,2.78Hz),3.54-3.66(2H,m),2.89-3.10(1H,m),2.43(1H,dt,J＝13.20,8.18Hz),2.32(1H,ddd,J＝13.14,9.60,7.07Hz)。
60C.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由60B制备60C(无色油状物，0.034g，0.079mmol，96%收率)。C20H16F6N2O2的LC-MS分析计算值：430.34，实测值[M+H]431.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.32(1H,d,J＝8.08Hz),7.14-7.22(1H,m),7.06(1H,td,J＝8.08,1.52Hz),6.99(2H,d,J＝9.09Hz),6.89(1H,d,J＝8.34Hz),6.63(2H,d,J＝9.09Hz),4.17-4.30(1H,m),3.61(2H,d,J＝8.34Hz),3.00-3.19(1H,m),2.80(1H,dd,J＝16.93,3.03Hz),2.70(1H,dt,J＝13.64,8.46Hz),2.50(1H,dd,J＝16.93,8.59Hz),2.24(1H,ddd,J＝13.77,8.08,5.68Hz)。
60D(实施例60.2-((2S,4S)-1-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由60C制备实施例60(棕色油状物，0.012g，0.025mmol，32%收率)。C20H17F6NO4的LC-MS分析计算值：449.34，实测值[M+H]450.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.39(1H,dd,J＝8.21,1.39Hz),7.24-7.32(1H,m),7.08-7.17(1H,m),6.95(2H,d,J＝9.09Hz),6.88-6.96(1H,m),6.69-6.76(2H,m),4.19-4.29(1H,m),3.55-3.62(1H,m),3.47-3.55(1H,m),3.11-3.28(1H,m),2.83(1H,dd,J＝15.92,2.78Hz),2.56-2.69(1H,m),2.27(1H,dd,J＝15.92,9.85Hz),1.97-2.05(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.49min，HI：87.8%。
实施例61
(S)-2-(1-(4-(2-(三氟甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
61A.(S)-2-(1-(4-(2-(三氟甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：在环境温度，将(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A，25.0mg，0.10mmol)及(2-(溴甲基)苯基)(三氟甲基)硫烷(27.0mg，0.10mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液与K2CO3(42.0mg，0.301mmol)一起搅拌2小时，接着在80°C搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，且用EtOAc稀释。有机层用水及饱和NaCl溶液(水溶液)洗涤，用MgSO4干燥且过滤，且真空浓缩。经硅胶色谱法(用2%三乙胺/己烷预处理)纯化得到61A(澄清无色油状物，12mg，0.024mmol，23.8%收率)。C22H24F3NO3S的LC-MS分析计算值：439.49，实测值[M+H]440.0。
61B(实施例61.(S)-2-(1-(4-(2-(三氟甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：向61B(11.9mg，0.027mmol)于二噁烷(0.06mL)及甲醇(0.06mL)中的溶液中加入2N NaOH(0.16mL，0.325mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。加入1N HCl直至约pH 2-3，且混合物于EtOAc中在冰箱中储存过夜。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。经RP制备性HPLC纯化残留物。将含有产物的馏分蒸发干燥得到实施例61(澄清无色油状物，3.8mg，0.009mmol，32.4%收率)。C20H20F3NO3S的LC-MS分析计算值：411.44，实测值[M+H]411.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.77(1H,d,J＝7.7Hz),7.60-7.67(1H,m),7.57(1H,t,J＝7.70Hz),7.57(1H,t,J＝7.7Hz),7.40-7.50(3H,m),7.08(2H,d,J＝8.80Hz),5.32(2H,s),3.90-4.22(2H,m),3.36-3.53(1H,m),2.88-3.05(1H,m),2.78-2.88(1H,m),2.48-2.65(1H,m),2.20-2.43(2H,m),2.06-2.22(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.08min，HI：95%。
实施例62
(S)-2-(1-(4-(2,3-二氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
62A.(S)-2-(1-(4-(2,3-二氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据61A的操作制备62A(澄清无色油状物，18mg，0.04mmol，39.6%收率)。C21H23Cl2NO3S的LC-MS分析计算值：408.32，实测值[M+H]409.8。
62B(实施例62.(S)-2-(1-(4-(2,3-二氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据61B的操作制备实施例62(澄清无色油状物，17.8mg，0.046mmol，105%收率)。C19H19Cl2NO3的LC-MS分析计算值：380.27，实测值[M+H]380.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.79(1H,宽单峰),7.37-7.53(4H,m),7.27(2H,d,J＝7.70Hz),7.06(2H,d,J＝8.80Hz),5.18(2H,s),3.94-4.17(1H,m),3.33-3.55(1H,m),2.85-2.98(1H,m),2.73-2.85(1H,m),2.48-2.72(1H,m),2.19-2.40(2H,m),1.99-2.19(1H,m)。分析性HPLC：RT=7.00min，HI：98%。
实施例63
(S)-2-(1-(4-(3-(2-氟苯氧基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
63A.(S)-2-(1-(4-(3-(2-三氟苯氧基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据61A的操作制备63A(澄清无色油状物，10.7mg，0.020mmol，19.5%收率)。C27H28FNO4的LC-MS分析计算值：449.51，实测值[M+H]450.0。
63B(实施例63.(S)-2-(1-(4-(3-(2-氟苯氧基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据61B的操作制备实施例63(澄清无色油状物，10.2mg，0.024mmol，100%收率)。C25H24FNO4的LC-MS分析计算值：421.46，实测值[M+H]421.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.46(2H,d,J＝8.80Hz),7.30-7.38(2H,m),7.06-7.24(4H,m),7.03(3H,d,J＝8.2Hz),6.93(1H,dd,J＝8.0,2.5Hz),5.05(2H,s),4.13(1H,t,J＝7.1Hz),3.95-4.08(1H,m),3.44(1H,q,J＝9.2Hz),2.90-3.03(1H,m),2.82(1H,dd,J＝17.0,3.80Hz),2.52-2.65(1H,m),2.22-2.40(2H,m),2.08-2.21(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.98min，HI：98%。
实施例64
(S)-2-(1-(4-(4-(甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
64A.(S)-2-(1-(4-(4-(甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据61A的操作制备64A(白色固体，4.0mg，0.009mmol，9.0%收率)。C22H27NO3S的LC-MS分析计算值：385.5，实测值[M+H]386.0。
64B(实施例64.(S)-2-(1-(4-(4-(甲基硫基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据61B的操作制备实施例64(澄清无色油状物，5.0mg，0.013mmol，128%收率)。C20H23NO3S的LC-MS分析计算值：357.47，实测值[M+H]357.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.42(2H,d,J＝8.80Hz),7.31-7.36(2H,m),7.27-7.30(2H,m),7.04(2H,d,J＝9.30Hz),5.03(2H,s),3.90-4.16(2H,m),3.32-3.48(1H,m),2.87-3.00(1H,m),2.75-2.87(1H,m),2.52-2.63(1H,m),2.50(3H,s),2.17-2.40(2H,m),1.99-2.19(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.135min，HI：95%。
实施例65
(S)-2-(1-(4-(2-氟-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
65A.(S)-2-(1-(4-(2-氟-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据61A的操作制备65A(澄清无色油状物，10.5mg，0.023mmol，22.6%收率)。C22H26FNO3的LC-MS分析计算值：371.45，实测值[M+H]371.9。
65B(实施例65.(S)-2-(1-(4-(2-氟-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据61B的操作制备实施例65(米色固体，9.4mg，0.027mmol，91%收率)。C20H22FNO3的LC-MS分析计算值：343.39，实测值[M+H]344.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.93(1H,宽单峰),7.43(2H,d,J＝8.80Hz),7.23-7.31(2H,m),7.19(1H,t,J＝7.40Hz),7.00-7.11(2H,m),5.12(2H,s),3.89-4.15(2H,m),3.34-3.53(1H,m),2.87-2.99(1H,m),2.72-2.86(1H,m),2.49-2.65(1H,m),2.19-2.39(5H,m),2.02-2.20(1H,m)。分析性HPLC：RT=6.21min，HI：98%。
实施例66
(S)-2-(1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
66A.(S)-2-(1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据61A的操作制备66A(白色固体，2.8mg，0.007mmol，6.9%收率)。C24H27N3O3的LC-MS分析计算值：405.49，实测值[M+H]405.9。
66B(实施例66.(S)-2-(1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据61B的操作制备实施例66(澄清无色油状物，1.8mg，0.005mmol，67.7%收率)。C22H23N3O3的LC-MS分析计算值：377.44，实测值[M+H]377.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.93(1H,d,J＝2.20Hz),7.80(1H,s),7.65-7.73(2H,m),7.46-7.55(2H,m),7.13(1H,宽单峰),7.06(2H,d,J＝7.7Hz),6.52(2H,s),5.15(2H,s),3.38-4.00(4H,m),2.72-3.08(2H,m),2.09-2.68(3H,m)。分析性HPLC：RT=6.98min，HI：98%。
实施例67
(S)-2-(1-(3-(2-氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
67A.(S)-2-(1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据13A的操作合成67A(无色油状物，23mg，0.114mmol，33%收率)。C12H14N2O的LC-MS分析计算值：202.11，实测值[M+H]203.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.10(1H,t,J＝8.2Hz),6.22(1H,d,J＝8.2Hz),6.13-6.19(1H,m),6.08(1H,t,J＝2.5Hz),5.11-5.22(1H,m),3.98-4.10(1H,m),3.40-3.52(1H,m),3.07-3.26(1H,m),2.70(1H,dd,J＝16.8,3.0Hz),2.43(1H,dd,J＝16.8,8.5Hz),2.01-2.25(4H,m)。
67B.(S)-2-(1-(3-(2-氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向67A(23mg，0.114mmol)及K2CO3(47.1mg，0.341mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-2-氯苯(0.030mL，0.227mmol)，且所得混合物在60°C搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化得到67B(无色油状物，15mg，0.046mmol，40.4%收率)。C19H19ClN2O的LC-MS分析计算值：326.12，实测值[M+H]327.0。
67C(实施例67.(S)-2-(1-(3-(2-氯苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向67B(15mg，0.046mmol)于EtOH(0.3mL)中的溶液中加入KOH(300μL，1.800mmol)。在120°C搅拌反应混合物1小时。蒸发反应混合物且与0.4ml TFA一起再溶解于水中(直至约pH 3)。混合物用EtOAc萃取，干燥且浓缩。经RP-制备性HPLC纯化得到实施例67(无色泡沫状物，13mg，0.027mmol，58.8%收率)。C19H20ClNO3的LC-MS分析计算值：345.11，实测值[M+H]346.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.47-7.64(1H,m),7.36-7.48(1H,m),7.25-7.36(2H,m),7.10(1H,t,J＝8.2Hz),6.15-6.42(3H,m),5.13(2H,s),3.97-4.16(1H,m),3.33-3.48(1H,m),2.98-3.21(2H,m),2.62(2H,dd,J＝15.7,3.0Hz),2.23(1H,dd,J＝15.4,9.9Hz),1.94-2.10(2H,m)。分析性HPLC：RT=10.58min，HI：95.4%。
实施例68
2-((2S)-1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
68A.3-溴-2-甲基苯酚：在0°C，向3-溴-2-甲基苯胺(6g，32.2mmol)于硫酸(38.7mL，38.7mmol)中的溶液中缓慢加入亚硝酸钠溶液(2.67g，38.7mmol)。在0°C搅拌15分钟后，加入硫酸(13.75mL，258mmol)，且在100°C加热溶液1小时。混合物用水稀释，用Et2O萃取，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68A(浅棕色固体，4.92g，82%收率)。
68B.1-溴-2-甲基-3-(4-硝基苯氧基)苯：向68A(0.72g，3.85mmol)及Cs2CO3(2.509g，7.70mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1-氟-4-硝基苯(0.408mL，3.85mmol)。在80°C搅拌混合物2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68B(浅棕色固体，0.58g，1.882mmol，48.9%收率)。C13H10BrNO3的LC-MS分析计算值：306.98，实测值[M+H]307.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.21(2H,d,J＝8.8Hz),7.50(1H,d,J＝7.7Hz),7.13(1H,t,J＝8.0Hz),6.82-7.03(3H,m),2.26(3H,s)。
68C.4-(3-溴-2-甲基苯氧基)苯胺：向68B(0.58g，1.882mmol)于甲醇(9mL)及CH2Cl2(9.00mL)中的溶液中加入氯化铵(1.007g，18.82mmol)，接着加入锌(0.985g，15.06mmol)，且搅拌混合物4小时。所得混合物经过滤，且用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥且浓缩得到68C(浅黄色油状物，0.52g，1.870mmol，99%收率)。C13H12BrNO的LC-MS分析计算值：277.01，实测值[M+H]277.9。
68D.1-溴-3-(4-碘苯氧基)-2-甲基苯：在冰浴中，向68C(0.52g，1.870mmol)于乙腈(8.18mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.889g，4.67mmol)、亚硝酸钠(0.258g，3.74mmol)及KI(0.931g，5.61mmol)在水(2mL)中的溶液。搅拌所得混合物过夜，且用水、NaHCO3、Na2S2O3稀释，且用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68D(无色泡沫状物，192mg，0.494mmol，26.4%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.47-7.67(2H,m),7.36(1H,d,J＝8.2Hz),7.01(1H,t,J＝8.2Hz),6.84(1H,d,J＝8.2Hz),6.64(2H,d,J＝8.8Hz),2.20-2.41(3H,m)。
68E.(S)-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(49.9mg，0.494mmol)、68D(192mg，0.494mmol)及NaOH(59.2mg，1.481mmol)于2-丙醇(823μL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(2.350mg，0.012mmol)。所得混合物用氩气净化，且在120°C在密封管中搅拌混合物5分钟，接着将容器在90°C加热4小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68E(无色油状物，65mg，0.179mmol，36.4%收率)。C18H20BrNO2的LC-MS分析计算值：361.07，实测值[M+H]361.9。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.14-7.35(1H,m),6.93(1H,t,J＝8.2Hz),6.80-6.91(2H,m),6.68(3H,t,J＝9.9Hz),3.81(1H,t,J＝4.9Hz),3.60-3.75(2H,m),3.45-3.56(1H,m),3.02-3.20(1H,m),2.40(3H,s),1.94-2.14(4H,m),1.65(1H,t)。
68F.(S)-2-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C，向68E(65mg，0.179mmol)及TEA(0.075mL，0.538mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.021mL，0.269mmol)。5分钟后，使反应混合物温热至室温且保持30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用NH4Cl(饱和)及水洗涤。干燥有机层并浓缩得到甲烷磺酸(S)-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(黄色固体，65mg，0.148mmol，82%收率)，其以原样使用。向甲烷磺酸(S)-(1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(65mg，0.148mmol)于DMSO(0.3mL)中的溶液中加入NaCN(30mg，0.612mmol)。在55°C搅拌反应混合物4小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68F(无色油状物，32mg，0.086mmol，48.0%收率)。C19H19BrN2O的LC-MS分析计算值：370.07，实测值[M+H]371.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22-7.29(1H,m),6.82-7.00(3H,m),6.69(1H,d,J＝7.7Hz),6.55(2H,d,J＝8.8Hz),4.05(1H,宽单峰),3.52(1H,d,J＝8.8Hz),3.20(1H,d,J＝7.1Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,3.0Hz),2.46(1H,dd,J＝17.0,8.2Hz),2.39(3H,s),2.21(2H,ddd,J＝11.1,7.6,3.3Hz),2.09(2H,td)。
68G.2-((2S)-1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向68F(32mg，0.086mmol)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(29.3mg，0.172mmol)及K3PO4(45.7mg，0.215mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入Pd(Ph3P)4(25mg，0.022mmol)。反应混合物用氩气净化，且在密封小瓶中在100°C加热50分钟。所得混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。经硅胶色谱法纯化得到68G(无色油状物，8mg，0.019mmol，22.29%收率)。此物质与另外两批产物合并得到18mg产物。C26H25FN2O2的LC-MS分析计算值：416.19，实测值[M+H]417.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.10-7.18(1H,m),7.06(1H,t,J＝8.8Hz),6.93-6.99(3H,m),6.83-6.91(1H,m),6.76-6.82(2H,m),6.54-6.60(2H,m),4.00-4.12(1H,m),3.81(3H,s),3.47-3.60(1H,m),3.13-3.28(1H,m),2.65-2.75(1H,m),2.38-2.51(1H,m),2.18-2.28(2H,m),2.14-2.18(3H,m),2.06-2.13(2H,m)。
68H(实施例68.2-((2S)-1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：向68G(18mg，0.043mmol)于乙醇(0.3mL)中的溶液中加入KOH(300μL，1.800mmol)。在120°C搅拌混合物1.5小时。真空除去溶剂，残留物用水及0.15mL TFA稀释。所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤且浓缩得到实施例68(14.29mg，0.026mmol，60.2%收率)。C26H26FNO4的LC-MS分析计算值：435.18，实测值[M+H]436.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.17(1H,t,J＝8.0Hz),7.08(1H,t,J＝9.1Hz),6.97(1H,d,J＝7.7Hz),6.83-6.94(5H,m),6.75-6.82(2H,m),3.96-4.09(1H,m),3.74(3H,s),3.49-3.59(2H,m),3.19-3.28(1H,m),2.66(1H,dd,J＝15.9,3.3Hz),2.35(1H,dd,J＝15.9,9.3Hz),2.18(1H,dd,J＝12.1,8.8Hz),2.06(1H,d,J＝8.2Hz),2.02(3H,s),1.86-1.97(2H,m)。分析性HPLC：RT=9.66min，HI：100%。
实施例69
(S)-2-(1-(4-(3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
向(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A，24.93mg，0.10mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-3-甲基苯(19.6mg，0.105mmol)，随后加入K2CO3(28mg，0.200mmol)。在80°C搅拌反应混合物18小时。蒸发挥发性溶剂且残留物用1:1的甲醇:二噁烷(0.350mL，0.152M)稀释。向此溶液中加入1M NaOH(0.350mL)，且在室温搅拌反应混合物18小时。蒸发挥发性溶剂，且将残留物稀释于DMF(1.250mL)及蒸馏水(0.250mL)中，且使用Waters Sunfire(19×100mm，5μm C18，5:95CH3CN：水，0.05%TFA)纯化得到实施例69。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：325.40，实测值[M+H]326.23。
实施例70
2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
70A.三氟甲烷磺酸5,5-二甲基环戊-1-烯基酯：在-78°C，向2,2-二甲基环戊酮(3.36mL，26.7mmol)在THF(80mL)中的溶液中逐滴加入2M二异丙基氨基锂在THF/正庚烷中的溶液(14.24mL，28.5mmol)。在-78°C搅拌混合物1小时，且加入N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亚胺)(10.03g，28.1mmol)在THF(16.00mL)中的溶液。反应混合物在-78°C搅拌1小时，且使混合物缓慢温热至室温且搅拌16小时。反应混合物用200mL己烷稀释，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，且干燥并浓缩。使用0至25%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70A(无色液体，1.41g，21.6%收率)。
70B.2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷：在50°C，在氩气下，加热70A(407mg，1.666mmol)、4,4,4',4',5,5,5,5-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(423mg，1.666mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(35.1mg，0.050mmol)、三苯基磷(39.3mg，0.150mmol)及苯酚钠(290mg，2.500mmol)于甲苯(6.23mL)中的混合物3小时。混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥且浓缩。使用0至15%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70B(无色液体，282mg，76%收率)。
70C.3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯：向3-溴-4-羟基苯甲酸(10.85g，50mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入硫酸(0.533mL，10.00mmol)，且使反应混合物回流18小时。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释。混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥且浓缩得到70C(白色固体，10.4g，90%收率)。HPLC RT=2.66min。
70D.3-溴-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酸甲酯：向70C(5.4g，23.37mmol)及3,4-二氢-2H-吡喃(6.40mL，70.1mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入4-甲苯磺酸一水合物(0.089g，0.467mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。混合物用NaHCO3(水溶液)及水洗涤，且干燥并浓缩。使用0至10%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70D(1.8g，24.4%收率)。HPLC RT=3.78min。
70E.3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲酸甲酯：用氩气净化70D(1022mg，3.24mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(333mg，0.810mmol)、乙酸钯(91mg，0.405mmol)及正磷酸钾(1433mg，6.75mmol)于DMF(7mL)及水(0.350mL)中的经搅拌混合物。加入71B(600mg，2.70mmol)且混合物再次用氩气净化。在75°C搅拌反应混合物22小时。混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥且浓缩。使用0至10%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70E(无色油状物，744mg，83.4%收率)。HPLC RT=4.33min。LC-MS[M+H]331。
70F.3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-羟基苯甲酸甲酯：向70E(744mg，2.252mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(56.6mg，0.225mmol)，且在50°C搅拌反应混合物5小时且浓缩。使用0至15%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化，得到70F(白色固体，476mg，86%收率)。HPLC RT=3.60min。LC-MS[M+H]247。
70G.3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯：向70F(475mg，1.929mmol)在CH2Cl2(2.77mL)中的溶液中加入三乙胺(0.538mL，3.86mmol)及4-二甲基氨基吡啶(23.56mg，0.193mmol)，且在室温搅拌混合物20分钟。逐份加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(827mg，2.314mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用盐水稀释，用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机萃取物并浓缩。使用0至10%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70G(油状物，730mg，100%收率)。HPLC RT=4.32min。
70H.2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯：向70G(730mg，1.929mmol)及2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(656mg，3.86mmol)的经搅拌溶液中加入碳酸钾(800mg，5.79mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(223mg，0.193mmol)。反应混合物用氩气净化且在90°C加热23小时。混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥且浓缩。使用0至10%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化，得到70G(油状物，670mg，97.9%收率)。HPLC RT=4.26min。LC-MS[M+H]355。
70I.(2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲醇：在0°C，向70H(238mg，0.672mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢化锂铝(0.806mL，0.806mmol)(1M THF溶液)，且在室温搅拌反应混合物1.5小时。混合物用冰水冷却，用1N NaOH淬灭。残留物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥且浓缩。使用0至35%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70I(胶状物，195mg，89%收率)。HPLC RT=3.87min。LC-MS[M-OH]309。
70J.4-(氯甲基)-2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯：在0°C，向70I(195mg，0.597mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.087mL，1.195mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时且浓缩。使用0至5%己烷/EtOAc梯度进行硅胶色谱法(ISCO)纯化得到70J(油状物，190mg，92%收率)。HPLC RT=4.37min。LC-MS[M+H]345。
70K.2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由70J及(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(92C)制备70K(油状物，32mg，0.063mmol，63%收率)。C33H35FN2O2的LC-MS分析计算值：510.64，实测值[M+H]511.4。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.24-7.40(3H,m),6.95(3H,m),6.79(2H,m),6.55(2H,m),5.51(1H,s),5.03(2H,s),4.02(1H,m),3.75(3H,s),3.50(1H,m),3.18(1H,m),2.67(1H,m),2.43(1H,m),2.0-2.24(6H,m),1.66(2H,m),1.26(1H,m),0.86(6H,s)。
70L(实施例70.2-((2S)-1-(4-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由70K制备实施例70(白色固体，16mg，0.025mmol，40%收率)。C33H36FNO4的LC-MS分析计算值：529.64，实测值[M+H]530.4。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.24-7.40(5H,m),7.08(2H,m),6.95(1H,m),6.78(2H,m),5.52(1H,s),5.10(2H,s),4.02(1H,m),3.75(3H,s),2.10-3.50(10H,m),1.66(2H,m),0.84(6H,s)。
实施例71
2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
71A.2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据70K的操作由4-(氯甲基)-2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯(70J)及(S)-2-(1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(75C)制备71A(油状物，17mg，0.033mmol，57.4%收率)。C33H35FN2O2的LC-MS分析计算值：510.64，实测值[M+H]511.5。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.25-7.40(3H,m),7.18(1H,m),6.95(1H,m),6.80(2H,m),6.42(1H,m),6.22(2H),5.51(1H,s),5.08(2H,s),4.06(1H,m),3.75(3H,s),3.51(1H,m),3.22(1H,m),2.67(1H,m),2.46(1H,m),2.0-2.25(6H,m),1.66(2H,m),1.26(1H,m),0.86(6H,s)。
71B(实施例71.2-((2S)-1-(3-((2-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-2'-氟-5'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据70L的操作制备实施例71(白色固体，16.5mg，0.026mmol，74.7%收率)。C33H36FNO4的LC-MS分析计算值：529.64，实测值[M+H]530.5。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 6.75-7.40(10H,m),5.51(1H,s),5.10(2H,s),4.09(1H,m),3.88(1H,m),3.75(3H,s),3.40(1H,m),2.63-2.86(2H,m),2.00-2.48(6H,m),1.66(2H,m),0.84(6H,s)。
实施例72及73
2-((2S,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
2-((2R,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
72A.1-氟-2-(4-碘苯氧基)苯：根据45A的操作由商购得到的起始物质制备72A(浅黄色油状物，1.4g，4.46mmol，55.2%收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.49-7.65(2H,m),7.01-7.21(4H,m),6.66-6.79(2H,m)。19F NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 130.33。
72B.((2S,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由1-氟-2-(4-碘苯氧基)苯及((2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(40B)制备72B(黄色油状物，88mg，0.248mmol，63.7%收率)。C18H17F4NO2的LC-MS计算值：355.33，实测值[M+H]：356.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.04-7.13(1H,m),6.92-7.01(2H,m),6.82-6.91(3H,m),6.56-6.65(2H,m),3.86-3.97(1H,m),3.71-3.79(1H,m),3.46-3.68(3H,m),2.82-2.98(1H,m),2.17-2.40(2H,m)。
72C.2-((2S,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33C的操作由72B制备72C(浅黄色油状物，70mg，0.192mmol，78%收率)。C19H16F4N2O的LC-MS计算值：364.3，实测值[M+H]：364.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.10-7.18(1H,m),7.01-7.08(2H,m),6.88-6.98(3H,m),6.56-6.64(2H,m),4.14-4.25(1H,m),3.58(2H,d,J=8.21Hz),2.98-3.15(1H,m),2.73(1H,dd,J＝16.96,3.12Hz),2.63-2.72(1H,m),2.46(1H,dd,J＝16.84,8.79Hz),2.16-2.25(1H,m)。
72D.(实施例72.2-((2S,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸及实施例73.2-((2R,4S)-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸)：将72C(0.045g，0.124mmol)溶解于异丙醇(1.5mL)及乙醇(0.5mL)中。加入6N KOH水溶液(0.5mL，3.00mmol)。在微波烘箱中在150°C加热反应混合物30分钟。向反应混合物溶液中加入6N KOH溶液(0.5mL，3.00mmol)，且在微波烘箱中在150°C加热混合物30分钟。浓缩反应混合物，且残留物用1N HCl酸化至pH 2，且产物用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩。通过RP-制备性HPLC纯化粗产物得到实施例72(浅黄色油状物，18.9mg，0.047mmol，38%收率)。C19H17F4NO3的LC-MS计算值：383.3，实测值[M+H]：384.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.07-7.18(1H,m),6.95-7.07(2H,m),6.78-6.92(3H,m),6.55-6.68(2H,m),4.05-4.18(1H,m),3.34-3.56(2H,m),2.98-3.17(1H,m),2.73(1H,dd,J＝15.91,3.20Hz),2.47-2.58(1H,m),2.16(1H,dd,J＝15.84,8.21Hz),1.87-1.95(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.8min，HI：98.2%。也得到实施例73(浅黄色油状物，9.9mg，0.024mmol，19%收率)。C19H17F4NO3的LC-MS计算值：383.3，实测值[M+H]：384.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.09-7.17(1H,m),6.95-7.07(2H,m),6.78-6.89(3H,m),6.55-6.58(2H,m),4.12-4.23(1H,m),3.50(1H,t,J＝8.09Hz),3.18-3.35(2H,m),2.60(1H,dd,J＝15.98,2.81Hz),2.14-2.26(2H,m),2.03-2.11(1H,m)。分析性HPLC：RT=11.1min，HI：95.1%。
实施例74
2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
74A.((2S,4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由1-氟-2-(4-碘苯氧基)苯及((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐制备74A(59mg，0.193mmol，30.1%收率)。C17H17F2NO2的LC-MS计算值：305.32，实测值[M+H]：306.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.15-7.45(1H,m),6.88-7.08(5H,m),6.68-6.75(2H,m),5.25-5.49(1H,m),3.66-4.09(3H,m),3.35-3.56(2H,m),2.31-2.48(1H,m),1.64-1.72(1H,m)。
74B.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由74A制备74B(无色油状物，30.2mg，0.096mmol，52.5%收率)。C18H16F2N2O的LC-MS计算值：314.3，实测值[M+H]：315.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.12-7.23(1H,m),6.97-7.09(4H,m),6.89-6.97(1H,m),6.54-6.63(2H,m),5.35-5.57(1H,m),4.17-4.29(1H,m),3.67-3.84(1H,m),3.46-3.64(1H,m),2.84-2.96(1H,m),2.50-2.69(2H,m),2.27-2.50(1H,m)。
74C(实施例74.2-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据36C的操作由74B制备实施例74(无色油状物，2.48mg，0.0067mmol，21%收率)。C18H17F2NO3的LC-MS计算值：333.3，实测值[M+H]：334.0。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 7.18-7.27(1H,m),7.06-7.16(2H,m),6.92-7.01(3H,m),6.62-6.69(2H,m),5.31-5.52(1H,m),4.13-4.33(1H,m),3.55-3.74(1H,m),3.41-3.59(1H,m),2.74-2.88(1H,m),2.53-2.90(2H,m),2.20-2.52(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.8min，HI：90.1%。
实施例75
(S)-2-(1-(3-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
75A.(S)-(1-(3-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据33C的操作由商购得到的起始物质制备75A(无色油状物，1.44g，5.08mmol，定量收率)。C18H21NO2的LC-MS计算值：283.36，实测值[M+H]：284.0。
75B.(S)-2-(1-(3-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由75A制备75B(浅黄色油状物，1.32g，4.51mmol，44.1%收率)。C19H20N2O的LC-MS计算值：292.37，实测值[M+H]：293.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27-7.49(5H,m),7.09-7.18(1H,t,J＝8.21Hz)),6.35-6.46(1H,m),6.17-6.24(2H,m),3.98-4.11(1H,m),3.44-3.55(1H,m),3.16-3.27(1H,m),2.62-2.69(1H,m),2.35-2.44(1H,m),1.99-2.28(4H,m)。
75C.(S)-2-(1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：将75B(0.23g，0.787mmol)溶解于MeOH(12mL)中。加入Pd/C(10%干燥基础)(0.084g，0.079mmol)及乙酸(0.090mL，1.573mmol)。反应混合物用氩气净化且将其在氢气气囊下搅拌2小时。浓缩混合物，且用硅胶色谱法纯化得到75C(无色粘稠油状物，0.102g，0.503mmol，64%收率)。C12H14N2O的LC-MS计算值：202.25，实测值[M+H]：203.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.08(1H,t,J＝8.02Hz),6.12-6.22(1H,m),6.04-6.08(1H,m),4.70(1H,bs)3.98-4.17(1H,m),3.44-3.55(1H,m),3.15-3.25(1H,m),2.62-2.68(1H,m),2.35-2.44(1H,m),1.99-2.29(4H,m)。
75D.(S)-2-(1-(3-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据45A的操作由(S)-2-(1-(3-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈制备75D(浅黄色液体，33mg，0.113mmol，45%收率)。C19H20N2O的LC-MS计算值：292.37，实测值[M+H]：293.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.20(1H,d,J＝8.01Hz),7.08-7.13(1H,m),6.97-7.07(2H,m),6.82(1H,d,J＝8.15Hz),6.29(1H,dd,J=8.34,1.81Hz),6.12-6.15(1H,m),6.02-6.06(1H,m),3.92-3.97(1H,m),3.31-3.37(1H,m),3.01-3.09(1H,m),2.43-2.60(2H,m),2.13(3H,S),2.02-2.12(2H,m),1.87-1.97(2H,m)。
75E(实施例75.(S)-2-(1-(3-(邻甲苯基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据36C的操作由75D制备实施例75(无色油状物，18.3mg，0.043mmol，41.5%收率)。C19H21NO3的LC-MS计算值：311.37，实测值[M+H]：312.1。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δppm 7.27(1H,d,J＝7.26Hz),7.17(1H,t,J＝7.76Hz),7.11(1H,t,J＝8.23Hz),7.07(1H,t,J＝7.53Hz),6.89(1H,d,J=8.02Hz),6.30-6.36(1H,m),6.15-6.19(1H,m),6.06-6.14(1H,m),3.95-4.08(1H,m),3.29-3.38(1H,m),3.05-3.14(1H,m),2.59-2.68(1H,m),2.19(3H,S),2.20-2.37(1H,m),1.92-2.12(3H,m),1.81-1.89(1H,m)。分析性HPLC：RT=10.7min，HI：100%。
实施例76
(S)-2-(1-(2-(2-甲基苄基氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
76A.(S)-(1-(2-氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇：在微波烘箱中，在100°C，加热(S)-吡咯烷-2-基甲醇(1.153g，11.40mmol)、2-氯-4-氟吡啶(1g，7.60mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.983g，7.60mmol)的混合物10分钟。将粘稠混合物溶解于CH2Cl2中，用1N HCl水溶液、NaHCO3溶液及盐水洗涤。将合并的水溶液调节至约pH 8，接着用CH2Cl2萃取3次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥且浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化得到76A(黄色油状物，1.58g，7.43mmol，98%收率)。C10H13ClN2O的LC-MS计算值：212.68，实测值[M+H]：213.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.90(1H,d,J＝6.24Hz),6.46(1H,d,J＝2.24),6.40(1H,dd,J＝6.24,2.24Hz),3.83-3.96(1H,m),3.57-3.75(2H,m),3.41-3.52(1H,m),3.14-3.25(1H,m),1.96-2.24(4H,m)。
76B.(S)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据33D的操作由76A制备76B(无色油状物，1.33g，6.00mmol，98%收率)。C11H12ClN3的LC-MS计算值：221.69，实测值[M+H]：222.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.96(1H,d,J＝5.92Hz),6.35(1H,d,J＝2.12Hz),6.40(1H,dd,J＝6.01,2.14Hz),4.01-4.11(1H,m),3.42-3.55(1H,m),3.14-3.31(1H,m),2.56-2.68(1H,m),2.41-2.56(1H,m),2.02-2.38(4H,m)。
76C(实施例76.(S)-2-(1-(2-(2-甲基苄基氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在微波烘箱中，在150°C，加热邻甲苯基甲醇(110mg，0.902mmol)及叔丁醇钠(87mg，0.902mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物20分钟。向此溶液中加入76B(100mg，0.451mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液，且在微波烘箱中，在180°C加热所得混合物25分钟。向所得混合物中加入6N KOH水溶液(1mL，6.00mmol)，且在微波烘箱中，在150°C加热混合物30分钟。蒸发有机部分且加入更多KOH(1mL，6.00mmol)，随后加入乙醇(2mL)。在微波烘箱中在160°C加热混合物40分钟。汽提混合物，接着通过首先加入12N HCl，随后加入NaHCO3溶液将其中和至pH 7。水溶液用乙酸乙酯萃取2次，随后用氯仿萃取2次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，蒸发且经硅胶色谱法纯化。一部分物质通过RP-制备性HPLC再纯化得到实施例76(无色油状物，7.6mg，0.015mmol，3.3%收率)。C19H22N2O3的LC-MS计算值：326.39，实测值[M+H]：327.1。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δppm 7.69(1H,d,J＝7.26Hz),7.35(1H,d,J＝7.21Hz),7.09-7.27(1H,t,J＝8.23Hz),7.07(1H,t,J＝7.53Hz),6.89(1H,d,J＝8.02Hz),6.30-6.36(3H,m),6.35-6.44(1H,m),6.02-6.11(1H,m),5.25(2H,s),4.23-4.35(1H,m),3.42-3.56(1H,m),3.22-3.37(1H,m),2.46-2.59(1H,m),2.31-2.41(1H,m),2.28(3H,s),1.89-2.13(4H,m)。分析性HPLC：RT=5.0min，HI：98.8%。
实施例77
(S)-2-(1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
77A.(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在室温，向3-溴苯基硼酸(785mg，3.79mmol)、(S)-2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(20B，382mg，1.889mmol)、无水乙酸铜(II)(343mg，1.851mmol)及粉末状分子筛(
<5μm，活化，2.06g)于二氯甲烷(9.0mL)中的经搅拌混悬液中加入三乙胺(0.53mL，3.78mmol)。在室温在空气气氛(气囊)下搅拌混合物48小时。此时，使混合物经
过滤，且滤饼用EtOAc(120mL)淋洗。浓缩合并的滤液与淋洗液且对残留物进行色谱法(SiO2 230-400目，9/1至4/1己烷/EtOAc)纯化得到污染的二芳基醚(77.2mg)。通过色谱法(SiO2 230-400目，97/3CH2Cl2/乙醚)纯化得到77A(微黄色油状物，65.3mg，7.5%收率)。LC-MS,[M+Na]+=357,359。
77B.(S)-2-(1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在氩气下，向77A(35.2mg，0.075mmol)于甲苯(0.5mL)中的经搅拌溶液中加入2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(18mg，0.106mmol)于MeOH(0.11mL)中的溶液及碳酸钠(26mg，0.245mmol)于水(0.4mL)中的溶液。通过在氩气下超声辐射(5分钟)使混合物脱气，接着加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(4.0mg，5.69μmol)。在95°C搅拌所得混合物4.0小时。冷却至室温后，将混合物用水(6mL)稀释且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并蒸发。色谱法(SiO2230-400目，4/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到77B(无色油状物，24.9mg，81%收率)。LC-MS,[M+H]+=403。
77C.(S)-2-(1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将77B(19mg，0.047mmol)溶解于3MHCl/MeOH、MeOAc溶液[6.3mL，通过在0°C将AcCl(1.3mL)加入至MeOH(5.0mL)中，接着在室温搅拌30分钟来制备]中。所得溶液在室温搅拌23小时，接着在40°C搅拌5.5小时。使最终溶液冷却至室温且蒸发。残留物吸收于EtOAc(50mL)中，且用5%NaHCO3(2×20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。色谱法(SiO2230-400目，9/1至4/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到77C(无色油状物，19.2mg，92%)。LC-MS,[M+H]+=436。
77D(实施例77.(S)-2-(1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在0°C，向77C(19mg，0.044mmol)于THF(0.8mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入0.48M氢氧化锂水溶液(0.19mL，0.091mmol)。所得溶液在0°C搅拌1.5小时，接着在室温搅拌2.5小时。此时，加入额外量的0.48M氢氧化锂水溶液(0.19mL，0.091mmol)及2-丙醇(0.1mL)且在室温继续搅拌5.0小时。使最终溶液冷却至0°C且用1M HCl(0.23mL)酸化。蒸发大部分有机溶剂且将剩余水性混合物注射至制备性HPLC柱(YMC-PackODS，100×20mm)中。洗脱(CH3CN-H2O-TFA，溶剂B%，开始20，最终100；梯度时间15分钟；流速20mL/min；wv 220nm)该柱得到实施例77(微黄色油状物，20.3mg，87%收率)。LC-MS,[M+H]+=422。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H)7.12-6.99(m,6H),6.97-6.87(m,3H),4.18(m,1H),3.79(s,3H),3.65(m,1H),3.40(m,1H),2.73(dd,J＝15.4,3.9Hz,1H),2.42(dd,J＝15.9,9.3Hz,1H),2.31(m,1H),2.16(m,2H),1.97(m,1H)。HPLC-(
50%B起始):RT=6.53min，纯度=100%。除非说明，否则
柱的HPLC条件为：
SB C18，4.6×75mm；梯度时间：8min；流速：2.5mL/min.；溶剂梯度：0-100%B；波长：220nm.(A=10%MeOH-90%H2O-0.2%H3PO4；B=90%MeOH-10%H2O-0.2%H3PO4)。
实施例78
(S)-2-(1-(4-(3-(2-甲基苄基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
78A.(S)-2-(1-(4-(3-(2-甲基苄基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：将THF(1.9mL)加入至经氩气净化的含有77A(29.0mg，0.062mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(7mg，6.05μmol)的烧瓶中，且搅拌混合物直至形成澄清溶液。接着，逐滴加入0.5M(2-甲基苄基)氯化锌(II)/THF(0.33mL，0.165mmol)，且在56°C加热混合物11小时。此时，通过加入冰、1M K2CO3(6mL)及EDTA(120mg，0.41mmol)淬灭反应混合物。用CH2Cl2(3×30mL)萃取水性混合物，且干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。色谱法(SiO2 230-400目，9/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到78A(微黄色油状物，26mg，83%收率)。LC-MS,[M+H]+=429。
78B.(S)-2-(1-(4-(3-(2-甲基苄基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：根据77C的操作，使78A(25mg，0.049mmol)转化成呈无色油状的78B(15.7mg，76%收率)。LC-MS,[M+H]+=416。
78C(实施例78.(S)-2-(1-(4-(3-(2-甲基苄基)苯氧基)苯基)-吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据77D的操作，使78B转化成实施例78(微棕色油状物，17mg，95%收率)。LC-MS,[M+H]+=402。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.20-7.06(m,6H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.18(宽单峰,1H),3.95(s,2H),3.73(宽单峰,1H),3.49(宽单峰,1H),2.70(dd,J＝15.9,3.9Hz,1H),2.50(dd,J＝15.9,8.2Hz,1H),2.41(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.18(s,3H),1.97(m,1H)。HPLC-(
60%起始B)：Rt 6.35min，纯度=99％。
实施例79
(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
79A.(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(91C，231mg，1.142mmol)溶解于约3MHCl/MeOH、MeOAc、CH2Cl2溶液[25.2mL，通过在0°C将AcCl(5.2mL)加入至3/2CH2Cl2/MeOH(20mL)中，接着在室温搅拌30分钟来制备]中。在室温搅拌所得溶液13小时，接着蒸发。残留物溶解于EtOAc(60mL)中，且用5%NaHCO3(3×20mL)及饱和NaCl(20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。色谱法(SiO2230-400目，7/3己烷/EtOAc)纯化粗产物得到79A(灰白色固体，194mg，71%收率)。LC-MS,[M+H]+=236。
79B.(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在室温，向3-溴苯基硼酸(338mg，1.633mmol)、79A(192mg，0.816mmol)、无水乙酸铜(II)(148mg，0.799mmol)及粉末状分子筛(
<5μm，活化，866mg)于CH2Cl2(9.0mL)中的经搅拌混悬液中加入吡啶(0.33mL，4.08mmol)。在室温在空气气氛(气囊)下搅拌混合物24小时。使最终混合物经
过滤，且滤饼用CH2Cl2(100mL)淋洗。浓缩合并的滤液与淋洗液且对残留物进行色谱法(SiO2230-400目，95/5己烷/EtOAc)纯化，得到79B(微黄色油状物，90mg，26%收率)。LC-MS,[M+H]+=390,392。
79C(实施例79.(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)-乙酸三氟乙酸盐)：在室温，向79B(5.0mg，0.013mmol)于THF(0.5mL)及2-丙醇(0.05mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入0.48M氢氧化锂水溶液(0.3mL，0.144mmol)。在室温搅拌所得溶液19小时。此时，使溶液冷却至0°C且用1MHCl(0.16mL)酸化。蒸发大部分有机溶剂且将剩余水性混合物注射至制备性HPLC柱(YMC-Pack ODS，100×20mm)中。洗脱(CH3CN-H2O-TFA，溶剂B%，开始30，最终100；梯度时间15分钟；流速20mL/min；wv 220nm)该柱得到实施例79(微黄色油状物，5.5mg，88%收率)。LC-MS,[M+H]+=376,378。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.19(m,2H),6.98(m,6H),4.16(宽单峰,1H),3.57(宽单峰,1H),3.33(宽单峰,1H),2.73(dd,J＝15.4,3.3Hz,1H),2.36(dd,J＝15.4,9.3Hz,1H),2.24(m,1H),2.13(m,2H),1.96(m,1H)。HPLC-(50%起始B)：RT=6.16min，纯度=100%。
实施例80
(S)-2-(1-(4-(3-(2-氟苄基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
80A.(S)-2-(1-(4-(3-(2-氟苄基)苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将THF(1.0mL)加入至经氩气净化的含有(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(79B，12.1mg，0.031mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(4.0mg，3.46μmol)的烧瓶中，且搅拌混合物直至形成澄清溶液。接着，逐滴加入0.5M(2-氟苄基)氯化锌(II)/THF(0.19mL，0.095mmol)，且在55°C搅拌混合物5.3小时。此时，加入额外量的0.5M(2-氟苄基)氯化锌(II)/THF(0.19mL，0.095mmol)且在55°C再继续搅拌6.0小时。冷却至0°C后，加入1M K2CO3(6mL)及EDTA(308mg，1.05mmol)，且水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。色谱法(SiO2230-400目，95/5己烷/EtOAc)纯化粗产物得到80A(微黄色油状物，5.5mg，37%收率)。LC-MS,[M+H]+=420。
80B(实施例80.(S)-2-(1-(4-(3-(2-氟苄基)苯氧基)苯基)-吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据79C的操作使80A(4.5mg，9.44μmol)转化成实施例80(黄色油状物，3.5mg，68%收率)。LC-MS,[M+H]+=406。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.19(m,3H),7.05(m,2H),6.98(m,6H),6.93-6.80(m,5H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),4.14(宽单峰,1H),3.92(s,2H),3.54(宽单峰,1H),3.25(宽单峰,1H),2.73(d,J＝15.4Hz,1H),2.38(m,1H),2.21(m,1H),2.11(m,2H),2.18(s,3H),1.94(m,1H)。HPLC-(
50%起始B)：RT=6.51min，纯度=95%。
实施例81
(S)-2-(1-(4-(2'-氟联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
81A.(S)-2-(1-(4-(2'-氟联苯-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在氩气下，向(S)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(79B，15mg，0.038mmol)于甲苯(0.4mL)中的经搅拌溶液中加入2-氟苯基硼酸(10mg，0.070mmol)于MeOH(0.1mL)中的溶液及碳酸钠(16mg，0.151mmol)于水(0.3mL)中的溶液。通过在氩气下超声辐射(5分钟)使混合物脱气，接着加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(4mg，5.69μmol)。在95°C搅拌所得混合物3.7小时。冷却至室温后，将混合物用水(6mL)稀释且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并蒸发。色谱法(SiO2230-400目，9/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到81A(无色油状物，7.0mg，43%收率)。LC-MS,[M+H]+＝406。
81B(实施例81.(S)-2-(1-(4-(2'-氟联苯-3-基氧基)苯基)-吡咯烷-2-基)乙酸)：根据79C的操作使81A(7.0mg，0.017mmol)转化成实施例81(微棕色油状物，8.1mg，91%收率)。LC-MS,[M+H]+=392。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.47-7.33(m,3H),7.29-7.04(m,8H),6.97(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),4.19(宽单峰,1H),3.68(宽单峰,1H),3.44(宽单峰,1H),2.74(dd,J＝15.9,3.8Hz,1H),2.45(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),2.33(m,1H),2.18(m,2H),1.97(m,1H)。HPLC(
50%起始B)：RT=6.46min，纯度=98%。
实施例82
(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
82A.(4-溴-3-甲基苯基)甲醇：在0°C，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.18g，5.00mmol)于THF(14mL)中的经搅拌溶液中加入2M硼氢化锂/THF(3.00mL，6.00mmol)。在0°C搅拌混合物45分钟，接着温热至室温。在室温搅拌22小时后，再使混合物冷却0°C，且加入额外量的2M硼氢化锂/THF(3.00mL，6.00mmol)。在0°C搅拌混合物30分钟，接着于室温再加热17小时。使反应混合物冷却至0°C，且用10%KHSO4(25mL，气体逸出)淬灭。使水性混合物温热至室温，且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。色谱法(SiO2230-400目，9/1至1/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到82A(无色油状物，778.3mg，70%收率)。LC-MS,[M+H-H2O]+=183、185。
82B.1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯：在室温，向82A(775mg，3.85mmol)及四溴化碳(1.69g，5.05mmol)于二氯甲烷(19mL)中的经搅拌溶液中加入三苯基膦(1.35g，5.10mmol)。在室温搅拌所得溶液22小时，接着蒸发掉大部分。将残留物吸收于乙醚(50mL)中且超声处理。过滤所得混悬液且用乙醚(2×5mL)淋洗固体。合并滤液与淋洗液且蒸发。色谱法(SiO2230-400目，己烷至95/5己烷/EtOAc)纯化粗产物得到82B(无色液体，872.3mg，81%收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.39(s,3H)。
82C.(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在50°C，向(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(79A，270mg，1.148mmol)及碳酸铯(1.56g，4.78mmol)于MeCN(10mL)中的经搅拌混悬液中加入83B(320mg，1.212mmol)于MeCN(2.0mL)中的溶液。在50°C搅拌混合物2.0小时，接着冷却至室温，且分配于CH2Cl2(70mL)与水(12mL)之间。用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层，且干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。色谱法(SiO2230-400目，9/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到82C(灰白色固体，472mg，92%收率)。LC-MS,[M+H]+=418,420。
82D(实施例82.(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：在室温，向82C(10.2mg，0.024mmol)于THF(0.5mL)及2-丙醇(0.05mL)中的经搅拌溶液中逐滴加入0.48M氢氧化锂水溶液(0.32mL，0.154mmol)。在室温搅拌所得溶液17小时。此时，加入额外量的0.48M氢氧化锂水溶液(0.32mL，0.154mmol)且在室温再继续搅拌20小时。使最终溶液冷却至0°C且用1M HCl(0.34mL)酸化。蒸发大部分有机溶剂且将剩余水性混合物注射至制备性HPLC柱(
Luna Axia,100×20mm)中。洗脱(CH3CN-H2O-TFA，溶剂B％，开始20，最终100；梯度时间15分钟；流速20mL/min；wv 220nm)该柱得到实施例82(微黄色油状物，6.0mg，48%收率)。LC-MS,[M+H]+=404,406。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.25-7.13(m,3H),7.07(d,J＝9.3Hz,2H),5.03(s,2H),4.16(宽单峰,1H),3.74(宽单峰,1H),3.52(宽单峰,1H),2.68(dd,J＝15.9,3.8Hz,1H),2.52-2.37(m,2H),2.39(s,3H),2.28-2.11(m,2H),1.96(m,1H)。
RT=6.73min，纯度=100%。
实施例83
2-((2S)-1-(4-((2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
83A.2-((2S)-1-(4-((2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在氩气下，向(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(82C，53mg，0.127mmol)于甲苯(0.75mL)中的经搅拌溶液中加入2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(31mg，0.182mmol)于MeOH(0.16mL)中的溶液及碳酸钠(45mg，0.425mmol)于水(0.6mL)中的溶液。通过在氩气下超声辐射(5分钟)使混合物脱气，接着加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(7.0mg，9.96μmol)。在95°C搅拌所得混合物5.0小时。冷却至室温后，将混合物用饱和NH4Cl(6mL)稀释且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并蒸发。色谱法(SiO2230-400目，9/1己烷/EtOAc)纯化粗产物得到83A(无色油状物，27.7mg，45%收率)。LC-MS,[M+H]+=464。
83B(实施例83.2-((2S)-1-(4-((2'-氟-5'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据79C的操作使84A(27mg，0.058mmol)转化成实施例83(微棕色油状物，12.2mg，36%收率)。LC-MS,[M+H]+=450。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.43-7.34(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(m,3H),7.07(t,J＝9.0Hz,1H),6.92(m,1H),6.74(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),5.14(s,2H),4.20(宽单峰,1H),3.86(宽单峰,1H),3.78(s,3H)3.64(m,1H),2.70(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),2.63-2.48(m,2H),2.36-2.13(m,2H),2.18(s,3H),1.99(m,1H)。RT=7.03min，纯度=98%。
实施例84
2-((2S)-1-(4-((2'-氟-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
84A.2-((2S)-1-(4-((2'-氟-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：根据83A的操作，使(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(82C，46.5mg，0.111mmol)转化成84A(无色油状物，8.4mg，17%收率)。LC-MS,[M+H]+=434。
84B(实施例84.2-((2S)-1-(4-((2'-氟-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐)：根据79C的操作，使84A(8mg，0.018mmol)转化成实施例84(无色油状物，5.0mg，50%收率)。LC-MS,[M+H]+=420。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ7.45-7.29(m,5H),7.24(m,2H),7.21-7.11(m,4H),5.14(s,2H),4.20(宽单峰,1H),3.83(宽单峰,1H),3.61(宽单峰,1H),2.70(d,J＝14.2Hz,1H),2.60-2.44(m,2H),2.34-2.12(m,2H),2.17(s,3H),1.99(m,1H)。
RT=7.02min，纯度=99%。
实施例85
(S)-2-(1-(4-((3'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸三氟乙酸盐
85A.(S)-2-(1-(4-((3'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：根据83A的操作，使(S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(82C，39.7mg，0.095mmol)转化成85A(无色油状物，14.5mg，34%收率)。LC-MS,[M+H]+=446。
85B(实施例85.(S)-2-(1-(4-((3'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据79C的操作，使85A(14.5mg，0.033mmol)转化成实施例85(微棕色油状物，16mg，90%收率)。LC-MS,[M+H]+=432。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.44(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.18(m,3H),6.90(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝1.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.21(宽单峰,1H),3.89(宽单峰,1H),3.81(s,3H),3.67(宽单峰,1H),2.74-2.50(m,3H),2.38-2.15(m,2H),2.25(s,3H),2.00(m,1H)。
RT=7.14min，纯度=100%。
实施例86
2-(1-(4-(二(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
86A.(4-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇：在0°C，向4-氟苯甲醛(4g，32.2mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴加入2-甲氧基苯基溴化镁(7.49g，35.4mmol，1.1当量)。加入后，使所得溶液达到环境温度且搅拌1小时。接着，使反应混合物质经硅胶过滤，且浓缩得到粗混合物，其接着用硅胶(60-120目)柱色谱法(使用乙酸乙酯与石油醚(3:7)作为洗脱剂)进行纯化得到86A(无色油状物，6g，80%收率)。C14H13FO2的LC-MS分析计算值：232，实测值[M+H-H2O]215.0。
86B.(4-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮：在氮气气氛下向86A(3g，12.9mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入二氧化锰(16.7g，194mmol，15当量)，且将物质在室温搅拌过夜。反应混合物经
过滤且浓缩得到86B(无色油状物，2.7g，91%收率)。C14H11FO2的LC-MS分析计算值：230，实测值[M+H]231。
86C.(S)-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮：将含有86B(1.2g，5.21mmol)及L-(+)-脯氨醇(1.017mL，10.43mmol)的小瓶在微波中加热至170°C且保持10分钟，得到橙色凝胶状物。残留物用二氯甲烷(100mL)稀释，且进行水(50mL)及盐水溶液(30mL)洗涤。干燥的浓缩物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(使用乙酸乙酯及石油醚(80:20)作为洗脱剂)进行纯化得到86C(黄色油状物，1.3g，80%收率)。C19H21NO3的LC-MS分析计算值：311，实测值[M+H]312。
86D.(S)-2-(1-(4-(2-甲氧基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在氮气气氛下，向86C(1.3g，4.18mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.64g，6.2mmol)、丙酮氰醇(0.6mL，7.106mmol)及DEAD(1.2mL，7.106mmol)，且在室温搅拌。12小时后，加入三苯基膦(0.82g，3.1mmol)、丙酮氰醇(0.3mL，3.553mmol)及DEAD(0.6mL，3.553mmol)且继续再搅拌24小时。接着，将浓缩物直接载入至硅胶柱(60-120目)上且用乙酸乙酯:石油醚混合物(50:50)作为洗脱剂洗脱得到86D(黄色油状物，0.4g，30%收率)。C20H20N2O2的LC-MS分析计算值：320，实测值[M+H]321。
86E.(S)-2-(1-(4-(羟基二(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C向86D(0.2g，0.625mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴加入2-甲氧基苯基溴化镁(0.125g，0.593mmol，0.95当量)，且在室温搅拌1小时。接着，混合物用水淬灭，且用乙酸乙酯(30mL)萃取。浓缩萃取物得到86E(黄色油状物，0.1g，40%收率)。C27H28N2O3的LC-MS分析计算值：428，实测值[M+H]429.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.32(2H,m),7.04(5H,m),6.99(2H,m),6.54(2H,m),5.22(1H,s),4.04(1H,m),3.45(1H,m),3.11(1H,m),2.78(2H,m),2.17(2H,m),1.95(2H,m)。
86F.(S)-2-(1-(4-(二(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在室温向86D(0.1g，0.2mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.013g，0.1mmol)、三乙基甲硅烷(0.034g，0.3mmol)及三氟化硼(0.019g，0.14mmol)且搅拌过夜。将用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭的反应混合物用乙酸乙酯(40mL)淬灭，且进行水(20mL)及盐水溶液(15mL)洗涤。浓缩有机层得到86F(棕色油状物，0.08g，83%收率)。C27H28N2O2的LC-MS分析计算值：412，实测值[M+H]413.0。
86G.2-(1-(4-(二(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：在0°C向86F(0.1g，0.24mmol)于盐酸饱和乙醇溶液(2mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.5mL)，且在相同温度搅拌15分钟。接着，反应温度升高至80°C，且继续搅拌3小时。浓缩物用碳酸氢钠中和，且用乙酸乙酯萃取。最终，蒸发溶剂得到86G(黄色油状物，0.05g，56%收率)。C29H33NO4的LC-MS分析计算值：459，实测值[M+H]460.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.20(2H,m),6.96(2H,d,J＝8.0Hz),6.84(2H,m),6.81(2H,m),6.78(2H,m),6.72(2H,d,J＝8.0Hz),5.98(1H,s),4.09(2H,q),4.01(1H,m),3.66(6H,s),3.29(1H,m),3.06(1H,m),2.63(1H,m),2.28(1H,m),2.20(3H,m),1.99(1H,m),1.2(3H,t)。
86H(实施例86.2-(1-(4-(二(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：向86G(0.05g，0.11mmol)于甲醇中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.0065mg于1mL水中，0.16mmol)且在室温搅拌12小时。浓缩物中和至约pH 4且用乙酸乙酯萃取。粗萃取物用制备性TLC(使用甲醇/二氯甲烷(1:9)作为洗脱剂)进行纯化得到实施例86(棕色固体，0.018g，38%收率)。C29H33NO4的LC-MS分析计算值：431，实测值[M+H]432。1H NMR(400MHz,DMSO-dX)δppm 12.3(brs,1H),7.19(2H,m),6.95(2H,d,J＝8.0Hz),6.84(2H,m),6.80(2H,m),6.71(2H,m),6.45(2H,d,J＝8.0Hz),5.98(1H,s),3.97(1H,m),3.70(6H,s),3.28(1H,m),3.05(1H,m),2.17(1H,m),2.01(4H,m),1.89(1H,m)。分析性HPLC：RT=17.6min，HI：94.6%。
实施例87
2-(1-(4-(2,4-二甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
87A.(2,4-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇：根据86A的操作由4-氟苯甲醛制备87A(无色油状物，1.7g，7.4mmol，46%收率)。C15H15FO的LC-MS分析计算值：230，实测值[M-18+H]213。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.31(3H,m),7.13(2H,m),7.01(1H,m),6.92(1H,s),5.802(2H,m),2.23(3H,s),2.14(3H,s)。
87B.(2,4-二甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮：根据86B的操作由87A制备87B(无色油状物，1.5g，6.6mmol，89%收率)。C15H13FO的LC-MS分析计算值：228，实测值[M+H]229。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(2H,m),7.38(2H,m),7.22(2H,m),7.19(1H,m),2.351(3H,s),2.22(3H,s)。
87C.(S)-(2,4-二甲基苯基)(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)甲酮：根据86C的操作由87B制备87C(黄色油状物，1.7g，5.5mmol，84%收率)。C20H23NO2的LC-MS分析计算值：309，实测值[M+H]310。
87D.(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据86D的操作由87C制备87D(黄色油状物，0.4g，1.25mmol，39%收率)。C21H22N2O的LC-MS分析计算值：318，实测值[M+H]319。
87E.(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据86G的操作由87D制备87E(无色油状物，0.15g，0.41mmol，32%收率)。C23H27NO3的LC-MS分析计算值：365，实测值[M+H]366。
87F.(S)-2-(1-(4-(2,4-二甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据86F的操作由87E制备87F(棕色油状物，0.08g，0.23mmol，55%收率)。C23H29NO2的LC-MS分析计算值：351，实测值[M+H]352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.95(5H,m),6.47(2H,d,J＝8.4Hz),4.10(2H,q),4.08(1H,m),3.99(2H,s),3.30(1H,m),3.02(1H,m),2.61(1H,m),2.27(4H,m),2.15(3H,s),2.01(3H,m),1.79(1H,m),1.20(3H,t)。
87G(实施例87.2-(1-(4-(2,4-二甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据86H的操作由87F制备实施例87(浅棕色油状物，0.048g，0.15mmol，65%收率)。C21H25NO2的LC-MS分析计算值：323，实测值[M+H]324。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.3(1H,s),6.97(5H,m),6.48(2H,d,J＝8.4Hz),3.96(1H,m),3.75(2H,s),3.30(1H,m),3.06(1H,m),2.56(1H,m),2.22(3H,s),2.20(3H,s),2.14(1H,m),1.98(3H,m),1.80(1H,m)。分析性HPLC：RT=20.4min，HI：97.7%。
实施例88
2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
88A.(4-氯-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇：根据86A的操作由4-氟苯甲醛制备88A(无色油状物，4.0g，16mmol，99%收率)。C14H12ClFO的LC-MS分析计算值：250，实测值[M-H2O+H]233。
88B.(4-氯-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮：根据86B的操作由88A制备88B(无色油状物，3.5g，14.1mmol，88%收率)。C14H10ClFO的LC-MS分析计算值：248，实测值[M+H]249。
88C.(S)-(4-氯-2-甲基苯基)(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)甲酮：根据86C的操作由88B制备88C(黄色油状物，2.0g，6.07mmol，75%收率)。C19H20ClNO2的LC-MS分析计算值：329，实测值[M+H]330。
88D.(S)-2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据86D的操作由88C制备88D(黄色油状物，0.9g，2.66mmol，44%收率)。C20H19ClN2O的LC-MS分析计算值：338，实测值[M+H]339。
88E.2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据86G的操作由88D制备88E(无色油状物，0.3g，0.78mmol，33%收率)。C22H24ClNO3的LC-MS分析计算值：385，实测值[M+H]386。
88F.2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据86F的操作由88E制备88F(棕色油状物，0.1g，0.27mmol，69%收率)。C22H26ClNO2的LC-MS分析计算值：371，实测值[M+H]372。
88G(实施例88.2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苄基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据86H的操作由88F制备实施例88(粘稠棕色油状物，0.017g，0.049mmol，66%收率)。C20H22ClNO2的LC-MS分析计算值：343，实测值[M+H]344。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.27(1H,s),7.22(1H,s),7.21(1H,m),7.18(1H,m),6.95(2H,d,J＝8.4Hz),6.49(2H,d,J＝8.4Hz),3.97(1H,m),3.79(2H,s),3.29(1H,m),3.05(1H,m),2.57(1H,m),2.21(3H,s),2.17(1H,m),1.98(3H,m),1.80(1H,m)。分析性HPLC：RT=22.3min，HI：96.7%。
实施例89
2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
根据86H的操作由2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(88E)制备实施例89(淡黄色油状物，0.017g，0.047mmol，36%收率)。C20H20ClNO3的LC-MS分析计算值：357，实测值[M+H]358。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.4(1H,brs),7.55(2H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,d,J＝1.2Hz),7.36(1H,dd,J＝1.2,8.0Hz),7.24(1H,d,J＝8.0Hz),6.62(2H,d,J＝8.8Hz),4.17(1H,m),3.47(1H,m),3.22(1H,m),2.58(1H,m),2.30(1H,m),2.17(3H,s),2.06(3H,m),1.99(1H,m)。分析性HPLC：RT=18.7min，HI：92.9%。
实施例90
2-(1-(4-(1-邻甲苯基丙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
90A.(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲醇：根据86A的操作由4-氟苯甲醛制备90A(无色油状物，3.0g，13.8mmol，86%收率)。C14H13FO的LC-MS分析计算值：216，实测值[M-18+H]199。
90B.(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲酮：根据86B的操作由90A制备90B(无色油状物，2.6g，12.1mmol，87%收率)。C14H11FO的LC-MS分析计算值：214，实测值[M+H]215。
90C.(S)-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)(邻甲苯基)甲酮：根据86C的操作由90B制备90C(黄色油状物，1.0g，3.38mmol，72%收率)。C19H21NO2的LC-MS分析计算值：295，实测值[M+H]296。
90D.(S)-2-(1-(4-(2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据86D的操作由90C制备90D(黄色油状物，0.2g，0.66mmol，43%收率)。C20H20N2O的LC-MS分析计算值：304，实测值[M+H]305。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(2H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,m),7.35(2H,m),7.28(1H,m),6.74(2H,d,J＝8.8Hz),4.2(1H,m),3.51(1H,m),3.35(1H,m),2.85(2H,m),2.2(3H,s),2.02(2H,m),1.99(1H,m)。
90E.2-(1-(4-(2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据86G的操作由90D制备呈无色油状的90E(0.4g，1.14mmol，53%收率)。C22H25NO3的LC-MS分析计算值：351，实测值[M+H]352。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(2H,d,J＝8.80Hz),7.40(1H,m),7.37(2H,m),7.30(1H,m),6.62(2H,d,J＝8.80Hz),4.21(1H,m),4.11(2H,q),3.44(1H,m),3.22(1H,m),2.65(2H,m),2.40(3H,s),2.16(2H,m),1.90(1H,m),1.2(3H,t)。
90F.2-(1-(4-(2-甲基苯甲酰基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸：根据86H的操作由90E制备90F(淡黄色油状物，0.1g，0.31mmol，72%收率)。C20H21NO3的LC-MS分析计算值：323，实测值[M+H]324。
90G.2-(1-(4-(1-羟基-1-邻甲苯基丙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸：根据86A的操作由90F及乙基溴化镁(THF中的3M溶液)制备90G(棕色油状物，0.04g，0.11mmol，36%收率)。C22H27NO3的LC-MS分析计算值：353，实测值[M+H]354。
90H.(实施例90.2-(1-(4-(1-邻甲苯基丙基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据86F的操作由90G制备实施例90(棕色油状物，0.007g，0.02mmol，18%收率)。C22H27NO2的LC-MS分析计算值：337，实测值[M+H]338。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.3(1H,s),7.32(1H,m),7.17(1H,m),7.09(4H,m),6.46(2H,d,J＝8.8Hz),3.95(1H,m),3.86(1H,m),3.31(1H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,s),2.24(3H,s),2.18(1H,m),1.99(5H,m),1.8(1H,m),0.9(3H,t)。分析性HPLC：RT=22.4min，HI：93.8%。
实施例91
2-(1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸：
91A.(S)-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：将(S)-吡咯烷-2-基甲醇(10.75g，106mmol)、1-(苄基氧基)-4-碘苯(30g，96.7mmol)及碘化亚铜(I)(14.71g，77mmol)于异丙醇(300mL)中的溶液通过抽真空进行脱气且用氩气冲洗3次。在0°C，向此褐色不均匀溶液中加入氢氧化钠(7.74g，193mmol)，接着在使混合物保持冷却5-10分钟后将其加热至90°C。反应混合物的颜色变成铁锈橙色，保持粘稠及不均匀，且在90°C在氩气下搅拌过夜。使反应混合物达到室温，且用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。水相用乙酸乙酯洗涤多次。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩成55g棕色油状物。将残留物溶解于最少量的CHCl3中，且将此溶液载入至硅胶柱(60-120目)上进行梯度纯化(10-60%乙酸乙酯/己烷)，得到91A(灰白色固体，20g，70mmol，66%收率)。C18H21NO2的LC-MS分析计算值：283，实测值[M+H]284.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.43(5H,m),6.88(2H,d,J＝8.80Hz),6.54(2H,d,J＝8.80Hz),4.98(2H,s),4.73(1H,t),3.56(1H,m),3.49(1H,m),3.35(1H,m),3.20(1H,m),2.95(1H,m),1.99(4H,m)。
91B.(S)-2-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0°C，向91A(14g，49.5mmol)于二氯甲烷(150mL)中的澄清黄色均匀溶液中加入三乙胺(13.3mL，98.9mmol)及甲烷磺酰氯(8.5g，74mmol)。在0°C搅拌反应混合物，变得混浊且颜色变为橙色。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯及水稀释。合并的有机物用1N HCl、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥且浓缩得到甲烷磺酸(S)-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(粘稠棕色油状物，15g，41.5mmol)。向甲烷磺酸(S)-(1-(4-(苄基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲酯(15g，41.5mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中加入氰化钠(6.1g，49mmol)，且将混合物加热至50°C。4小时后，反应混合物用1000mL乙酸乙酯与350mL水稀释。萃取各层，且有机层用200mL水洗涤两次，接着用200mL盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发干燥得到15g橙色固体。残留物用硅胶柱(60-120目)(使用二氯甲烷作为洗脱剂)进行纯化得到91B(灰白色固体，5g，34%收率)。C19H20N2O的LC-MS分析计算值：292，实测值[M+H]293.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(5H,m),6.91(2H,d,J＝8.80Hz),6.60(2H,d,J＝8.80Hz),5.03(2H,s),3.97(1H,m),3.42(1H,m),3.04(1H,m),2.71(2H,m),2.14(2H,m),1.9(2H,m)。
91C.(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：将92B(10g，34mmol)于乙醇(400mL)中的澄清无色均匀溶液重复抽真空且用氮气冲洗。加入10%钯/炭(2g)，且冲洗烧瓶，且再次抽真空，随后装配氢气气囊。在氢气气氛下剧烈搅拌反应混合物。2小时后，混悬液经
过滤，用乙酸乙酯淋洗，且浓缩得到91C(灰白色固体，6.5g，93%收率)。C12H14N2O的LC-MS分析计算值：202，实测值[M+H]203。
91D.(S)-2-(1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向91C(0.2g，0.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(0.57g，3.46mmol)、乙酸铜(0.18g，0.9mmol)、分子筛(0.5g)及三乙胺(0.5g，4.9mmol)。接着，将物质在室温搅拌24小时。接着用乙酸乙酯稀释反应混合物，过滤且浓缩。粗产物用硅胶(60-120目)柱色谱法(使用乙酸乙酯及石油醚(5:5)作为洗脱剂)进行纯化得到91D(黄色油状物，0.027g，8%收率)。C20H22N2O2的LC-MS分析计算值：322，实测值[M+H]323。
91E.(实施例91.2-(1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据93E的操作由91D制备实施例91(棕色油状物，0.007g，0.02mmol，24%收率)。C20H23NO4的LC-MS分析计算值：341，实测值[M+H]342。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.84(1H,s),6.78(2H,d,J＝8.80Hz),6.70(2H,m),6.53(2H,d,J＝8.80Hz),3.96(1H,m),3.71(3H,s),3.31(1H,m),3.04(1H,m),2.16(3H,s),2.10(1H,m),2.08(2H,m),1.97(2H,m),1.88(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.84min，HI：98.5%。
实施例92
2-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸：
92A.(S)-2-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：根据91D的操作由(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A)制备92A(黄色油状物，0.01g，0.028mmol，18%收率)。C22H27NO3的LC-MS分析计算值：353，实测值[M+H]354。
92B.(实施例92.2-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：根据86H的操作由92A制备实施例92(淡棕色固体，0.004g，0.012mmol，76%收率)。C20H23NO3的LC-MS分析计算值：339，实测值[M+H]340。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.3(1H,s),7.02(1H,m),6.98(1H,m),6.88(3H,m),6.56(3H,m),3.98(1H,m),3.07(1H,m),2.59(1H,m),2.51(1H,m),2.33(3H,s),2.29(1H,m),2.20(3H,s),2.09(3H,m),1.90(1H,m)。分析性HPLC：RT=13.7min，HI：95.2%。
实施例93
2-(1-(4-苯乙基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
93A.(S)-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：根据91A的操作由(S)-吡咯烷-2-基甲醇及4-碘溴苯制备93A(棕色树胶状固体，15g，58mmol，82%收率)。C11H14BrNO的LC-MS分析计算值：256，实测值[M+H]257。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.29(2H,d,J＝8.8Hz),6.56(2H,d,J＝8.8Hz),4.79(1H,t),3.63(1H,m),3.47(1H,m),3.34(1H,m),3.20(1H,m),3.00(1H,m),2.00(4H,m)。
93B.(S)-2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：根据91B的操作由93A制备93B(白色固体，12g，45mmol，46%收率)。C12H13BrN2的LC-MS分析计算值：264，实测值[M+H]265.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.32(2H,d,J＝8.0Hz),6.63(2H,d,J＝8.00Hz),4.07(1H,m),3.44(1H,m),3.12(1H,m),2.77(2H,m),2.17(2H,m),1.98(2H,m)。
93C.(S)-2-(1-(4-(苯基乙炔基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向装配有螺旋帽的25mL压力管中装入93B(0.5g，18.8mmol)、苯基乙炔(0.23g，22.6mmol)及四丁基氟化铵(1.47g，5.6mmol)，使氮气经过反应混合物净化15分钟，接着加入二-三苯基膦二氯化钯(II)，加热此所得物质至高达80°C过夜，TLC显示形成新斑点，粗产物LC-MS确认形成产物。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且对有机层进行水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法(230-400目)(使用0-10%乙酸乙酯在己烷中的溶液)进行纯化得到93C(深棕色油状物，0.23g，43%收率)。C20H20N2的LC-MS分析计算值：288.16，实测值[M+H]290.0。
93D.(S)-2-(1-(4-苯乙基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在氮气下向93C(0.2g，0.69mmol)于乙酸乙酯中的溶液中加入10%Pd/C(0.1g)，且由反应混合物移除气氛，接着回填氢气，此过程重复3次，接着向反应混合物装配氢气气囊，且在室温搅拌3小时，反应混合物经
过滤，且将乙酸乙酯溶液浓缩成淡棕色油状物。通过硅胶柱(230-400目)色谱法(使用0-20%乙酸乙酯在己烷中的溶液)进行纯化得到93D(淡黄色固体，0.1g，50%收率)。C20H22N2的LC-MS分析计算值：290.18，实测值[M+H]291.2。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.28(5H,m),7.06(2H,dd,J＝8.4Hz),6.56(2H,dd,J＝8.4Hz),4.02(1H,m),3.44(1H,m),3.089(1H,m),2.81(6H,m),2.17(2H,m),2.06(2H,m)。
93E.(实施例93.2-(1-(4-苯乙基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸)：向具有螺旋帽的25mL压力管中装入93D(0.1g，0.3mmol)、6N氢氧化钾溶液(0.96g，17mmol)及乙醇(10mL)，加热此反应混合物至高达120°C且保持48小时，LC-MS显示形成产物。浓缩反应混合物以除去乙醇，且用1.5N HCl中和至pH 5，接着用DCM萃取，有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗产物通过制备性HPLC(使用乙酸铵)进行纯化得到实施例93(淡黄色固体，0.025g，27%收率)。C20H23NO2的LC-MS分析计算值：309.17，实测值[M+H]310.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,12.31(1H,s),7.29(5H,m),7.05(2H,d,J＝8.4Hz),6.48(2H,d,J＝8.4Hz),4.0(1H,m),3.3(1H,m),3.06(1H,m),2.83(4H,m),2.58(1H,m),2.3(1H,m),2.11(3H,m),1.9(1H,m)。分析性HPLC：RT=9.57min，HI：99.8%。
实施例94至107
通过以下操作制备实施例94至107：
制备(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A，628mg)于13mLDMF中的储备溶液。将0.5mL此储备溶液加入至含有苄基溴(1.105mmol；1.05当量)及Cs2CO3(0.200mmol；2当量)的反应小瓶中。在80°C搅拌反应混合物过夜。LCMS分析结果显示(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(13A)完全消失。通过Genevac除去DMF，且向残留物中加入1,4-二噁烷与甲醇的混合物(1:1)(0.5mL)，随后向各小瓶中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。使用Genevac除去溶剂，且反应混合物用DCM稀释，使用1N HCl酸化至pH 2，收集DCM萃取物且除去溶剂。粗产物通过反相
HPLC系统(使用ACN及10mm NH4OAc作为流动相)进行纯化。
实施例108至117
根据实施例94至107的操作使用(R)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯合成实施例108至117。
实施例118至124
根据针对实施例94至107所述的操作使用R-Ph-L.G.替代R-Bn-L.G.合成实施例118至124。
化合物信息
实施例125至140
通过以下操作制备实施例125至140：
制备样板(S)-2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(900.0mg)于30.0mL无水THF中的储备溶液。向含有各种苄基溴(1.0当量，0.096mmol)的各Wheaton小瓶中加入1.0mL样板储备溶液及144.0μL2M碳酸钠(144μl，0.288mmol)。将小瓶脱气且用氩气净化。向各小瓶中加入11mg Pd(PPh3)4(11.1mg，9.61μmol)。反应混合物在80°C振荡过夜。LCMS分析结果显示起始物质完全消失。在
上浓缩小瓶以除去THF。向各无水残留物中加入650μL乙醇及500μL5M NaOH。将小瓶的内容物转移至0.5-2.0mL微波小瓶中，且小瓶在
启动器(400W)微波中在150°C辐射20分钟。在
上除去溶剂。将无水残留物再溶解于0.8mL乙醇及0.5mL DMF中，使用1N HCl酸化至pH 2，接着超声处理直至完全溶解。通过反相Waters HPLC(使用ACN及10mmNH4OAc作为流动相)对粗产物进行纯化。
实施例141至151
通过以下操作制备实施例141至151：
向小瓶中加入(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈(91C，15mg，0.0742mmol)、硼酸(0.1485mmol，2当量)、乙酸铜(II)(0.0816mmol，1.1当量)、30mg分子筛(30mg)及三乙胺(0.371mmol，5当量)在DCM(2mL)中的溶液。在室温在空气中搅拌反应混合物过夜。除去溶剂且向含有此粗反应混合物的小瓶中加入0.5mL 5M NaOH水溶液及0.5mL乙醇。接着将小瓶置于预热至160°C的油浴中且搅拌3小时。3小时后，除去溶剂且再溶解于DCM中，使用1N HCl酸化至pH 2且用DCM萃取。粗产物通过反相
HPLC系统(使用ACN及10mm NH4OAc作为流动相)进行纯化。
实施例152
(S)-2-(1-(5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸
152A.(S)-2-(1-(5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向圆底烧瓶中加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(250mg，1.73mmol)及CH2Cl2(1mL)。使反应混合物冷却至-78°C且经15分钟缓慢加入1N BBr3(4当量)。使反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。使混合物冷却至0°C，且加入1N BBr3(4当量)。使反应混合物缓慢温热至室温，接着搅拌24小时。经在0°C加入甲醇淬灭反应混合物，且将混合物蒸发干燥。将残留物溶解于水(1mL)中，且使用1N NaOH溶液将溶液的pH值调节至5。所得混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，且合并的有机物用水(20mL)及盐水(20mL)先后洗涤，且干燥(MgSO4)有机层并浓缩得到2-氯嘧啶-5-醇(170mg，75%收率)。将粗产物溶解于DMF(3mL)中，且加入2,4-二氯-1-(氯甲基)苯(0.215mL，1.57mmol)、K2CO3(270mg，1.96mmol)。在60°C搅拌反应混合物4小时。所得溶液用EtOAc(50mL)稀释，且有机层用水(4×30mL)及盐水(30mL)先后洗涤，且干燥(MgSO4)有机层并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化得到呈白色固体的2-氯-5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶(310mg，81%收率)，其含有约50%2-溴-5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶。物质原样用于下一步骤中。向微波小瓶中加入2-氯-5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶(54mg，0.19mmol)、(S)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(80mg，0.56mmol)、许尼希碱(Hunig's Base)(0.16mL，0.93mmol)及DMF(1.2mL)。在微波中在180°C加热反应混合物30分钟。反应混合物用MeOH稀释，且混合物经制备性RP-HPLC纯化得到152A(澄清油状物，40mg，0.101mmol，54.1%收率)。C18H19Cl2N3O3的LC-MS分析计算值：396.27，实测值[M+H]396.2。
152B(实施例152.(S)-2-(1-(5-(2,4-二氯苄基氧基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸)：向圆底烧瓶中加入152A(33mg，0.083mmol)、THF(1mL)、水(0.200mL)及LiOH(4.20mg，0.100mmol)。在室温搅拌反应混合物8小时。蒸发混合物且残留物经制备性RP-HPLC纯化，得到实施例152(白色固体，22mg，0.056mmol，67.7%收率)。手性HPLC显示产物含有7:3比率的2种异构体。C17H17Cl2N3O3的LC-MS分析计算值：382.24，实测值[M+H]382.1；1H NMR(500MHz,甲醇-d3)δppm 8.22(s,2H),7.45-7.64(m,2H),7.38(dd,J＝8.25,2.20Hz,1H),5.14(s,2H),4.34-4.55(m,1H),3.59(ddd,J＝10.86,7.56,3.02Hz,1H),3.41-3.53(m,1H),2.97(dd,J＝15.40,3.85Hz,1H),2.34(dd,J＝15.40,9.90Hz,1H),1.87-2.21(m,4H)；13C NMR(126MHz,甲醇-d3)δppm 175.28,147.54,145.94,135.59,134.17,131.85,129.99,128.23,70.05,56.16,38.08,31.57,23.80。分析性HPLC：RT=7.4min，HI：98.7%。
Claims (10)
1.式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药用盐：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、CH(C1-4烷氧基-苯基)及C(O)；
环A为经0-2个R5取代的苯基、经0-2个R5取代的吡啶基或者经0-2个R5取代的嘧啶基；
R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基、经0-3个R2取代的-(CH2)n-萘基或者含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂芳基；其中该杂芳基经0-3个R2取代；
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-O-C3-10碳环基以及含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-3至10元杂环基；其中该碳环基及杂环基经0-3个R6取代；
R3及R4在每次出现时独立选自：H、OH、卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
R5在每次出现时独立选自：卤素及C1-4烷基；
R6在每次出现时独立选自：卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基；
n在每次出现时独立地为0、1、2或者3；且
p在每次出现时独立地为0、1或者2。
2.权利要求1的化合物，其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、CH(C1-4烷氧基-苯基)及C(O)；
R1为经0-3个R2取代的-(CH2)n-苯基、经0-3个R2取代的-(CH2)n-萘基或者经0-3个R2取代的-(CH2)n-吡啶基；
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6环烯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-苯基以及含有碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂芳基；其中该环烷基、环烯基、苯基及杂芳基经0-2个R6取代；且
n在每次出现时独立地为0、1或者2。
3.权利要求1或者2的化合物，其中该化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药用盐具有式(II)：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(C1-4烷基)、CH(2-(甲氧基)-苯基)及C(O)；
环A选自：
R2在每次出现时独立选自：卤素、CF3、CN、NO2、OCF3、SCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、NH、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、经0-2个R6取代的环戊烯基、经0-2个R6取代的苯基、经0-2个R6取代的苄基、经0-2个R6取代的苯氧基、经0-2个R6取代的苯甲氧基以及吡唑-1-基；且
R3选自：H、OH、卤素、CF3、C1-4烷基及C1-4烷氧基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中：
R1选自：苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2-(C1-4烷基)苯基、3-(C1-4烷基)苯基、4-(C1-4烷基)苯基、2-(C1-4烷氧基)苯基、4-(C1-4烷氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)-苯基、4-苯氧基苯基、3-(2-卤代苯基)苯基、3-(4-卤代苯氧基)苯基、3-(2-卤代苄基)苯基、3-(2-(C1-4烷基)苄基)苯基、4-(2-卤代苯甲氧基)苯基、3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)苯基、2-联苯、2-苄基苯基、4-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、2-(C1-4烷基)-3-(C1-4烷基)-苯基、2-(C1-4烷基)-4-(C1-4烷基)-苯基、2-(C1-4烷基)-6-(C1-4烷基)-苯基、2-卤素-3-卤代苯基、2-卤素-4-卤代苯基、3-卤素-4-卤代苯基、3-卤素-5-卤代苯基、2-卤素-6-卤代苯基、2-(C1-4烷基)-4-(C1-4烷氧基)-苯基、2-(C1-4烷基)-3-卤代苯基、2-(C1-4烷基)-4-卤代苯基、2-卤素-3-(C1-4烷基)-苯基、3-卤素-4-(C1-4烷基)-苯基、2,4-二(三氟甲基)-苯基、2-卤素-3-三氟甲基-苯基、2-卤素-4-三氟甲基-苯基、2-(C1-4烷基)-4-苯甲氧基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-卤素-4-氰基-苯基、2-(C1-4烷基)-3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-苯基、苄基、2-卤代苄基、3-卤代苄基、4-卤代苄基、2-(C1-4烷基)苄基、4-(C1-4烷基)苄基、4-(C1-4烷基硫基)苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、2-三氟甲氧基-苄基、3-三氟甲氧基-苄基、4-三氟甲氧基-苄基、2-三氟甲基硫基-苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、3-苯基苄基、4-苯基苄基、2-卤素-3-卤代苄基、2-卤素-4-卤代苄基、2-卤素-5-卤代苄基、3-卤素-4-卤代苄基、2-卤素-3-(C1-4烷基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-卤代苄基、3-(2-卤代苯氧基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-(2-卤代苯基)-苄基、4-(吡唑-1-基)-苄基、3-(C1-4烷基)-5-(C1-4烷基)-苄基、3-(C1-4烷基)-4-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-苄基、3-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)-4-(C1-4烷基)-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-卤素-5-(C1-4烷氧基)-苯基)苄基、3-卤素-5-三氟甲基吡啶-3-基、(2-(C1-4烷基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基)甲基以及(2-(C1-4烷基硫基)-吡啶-3-基)甲基以及2-萘基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中该化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药用盐具有式(III)：
其中：
X选自：O、S、CH2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH(2-甲氧基苯基)及C(O)；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-(叔丁基)苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-苯氧基苯基、3-(4-氟苯氧基)-苯基、2-联苯、2-苄基苯基、4-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、3-(2-氟苄基)苯基、3-(2-甲基苄基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-(正丁基)苄基、4-(叔丁基)苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-甲基硫基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、3-苯基苄基、4-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、4-(吡唑-1-基)苄基、3,5-二甲基苄基、2,4-二氟苄基、3,4-二氟苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,5-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-氟-3-甲基-苄基、3-甲基-4-溴-苄基、3-甲基-4-(2-氟苯基)-苄基、3-甲基-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苄基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-4-(叔丁基)-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苄基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基、(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基以及2-萘基；且
R3选自：H、F、OH、CH3、CH2CH3、OCH3及CF3。
6.权利要求5的化合物，其中：
X选自：O、S及CH2；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-苄基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、3-(2-氟苄基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-甲基硫基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-氰基苄基、2-苯基苄基、4-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、3,5-二甲基苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-氟-3-甲基-苄基、3-甲基-4-溴-苄基、3-(5,5-二甲基环戊-1-烯基)-4-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苄基、(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基、(2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基以及2-萘基；且
R3选自：H、F、CH3、CH2CH3及CF3。
7.权利要求5或者6的化合物，其中：
X选自：O、S及CH2；
R1选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基)苯基、4-(2-氟苯甲氧基)苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-苯甲氧基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基、2-甲基苄基、2-氯苄基、2-三氟甲基苄基、2-三氟甲氧基苄基、2-三氟甲基硫基苄基、2-苯基苄基、3-(2-氟苯氧基)苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2-甲基-4-氯-苄基、2-甲基-3-三氟甲基-苄基以及(2-(异丙基硫基)-吡啶-3-基)甲基；且
R3选自：H、F、CH3、CH2CH3及CF3。
8.权利要求5至7中任一项的化合物，其中该化合物或者其立体异构体或者药用盐具有式(III)：
其中：
X、R1及R3一致选自：
9.权利要求1的化合物或者其立体异构体或者药用盐，其中该化合物选自：
及
10.药物组合物，其包含：药用载剂及权利要求1至9中任一项的化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药用盐。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120815 |