JP6458054B2 - 複素環化合物 - Google Patents

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Description

本出願は、日本特許出願２０１４−２５９４４号（２０１４年２月１３日出願）に基づく優先権を主張しており、この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬に関する。
（発明の背景）
エンテロペプチダーゼは食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンを、トリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化状態となったトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼといったプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来の蛋白質をアミノ酸単位まで分解し、生じたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害薬は、蛋白質の分解、吸収を抑制することが可能であり、肥満症治療薬として有用である。
複素環化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）トリプシン阻害作用を有し、腎疾患やトリプシンが関与する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：
［式中、
環Ａは、
を示し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ＯＨを示し；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アルキルを示し；
Ｌ１は、−Ｙ１−低級アルキレン−Ｙ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−を示し；
Ｙ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｙ２は、結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−を示し；
Ｌ２は、−（ＣＯ２Ｈ等で置換されていてもよい低級アルキレン）−、−Ｙ３−シクロヘキサンジイル−Ｙ４−、−Ｙ３−フェニレン−Ｙ４−を示し、Ｌ２は、Ｒ２と一体となって置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく；
Ｙ３は、結合、低級アルキレンを示し；
Ｙ４は、結合、低級アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ４は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、低級アルキルを示し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ、Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち少なくとも１つはＮである。）を示し；
ｍは、０〜４の整数を示し；
ｐは、０〜３の整数を示し；
ｑは、０〜４の整数を示す。］
で示される化合物（特許文献１）。
（２）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ等を示し；
ＨｅｔＡｒは、置換されていてもよいヘテロ芳香環を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン等を示し；
Ｙは、カルボニル等を示し；
Ａは、
等を示し；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献２）。
（３）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：
［式中、
Ｄは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環を示し；
Ｈｅｔは、ヘテロ環を示し；
Ｒ１は、Ｈ等を示し；
Ｒ２は、ニトロ、低級アルキル等を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル等を示す。）を示し；
Ｙは、単結合、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｈ、低級アルキル、アラルキルを示し、ｐ及びｑは、０〜５の整数を示す。）を示し；
Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、低級アルキルを示す。）または
（式中、Ｑは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｒ７は、Ｈ、低級アルキルを示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献３）。
（４）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満、異常脂肪代謝に関連する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：
［式中、
Ｂは、ホウ素を示し；
Ｗは、窒素含有官能基（
）を示し；
Ｘは、リンカー（ＣＸ１Ｘ２）ｐを示し；
Ｙ及びＺは、ＯＨ、ＯＲ（Ｒは、アルキルを示す。）、ホモ環、ヘテロ環等を示し；
Ｒ１は、アミノアシル、アシル等を示し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＲ（Ｒは、Ｈ、アルキルを示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献４）。
（５）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である、下記式：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、アルキル等を示し；
Ｘは、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５等を示す。］
で示される化合物（特許文献５）。
ＷＯ２０１３／０３９１８７ ＷＯ２０１１／０７１０４８ ＷＯ２０１２／１６９５７９ ＷＯ２００９／０７１６０１ ＷＯ２０１３／１８７５３３
本発明の目的は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：
（Ｉ）
〔式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合手または置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
［２］
環Ａが、
（１）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルバモイル基；およびスルホ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）（ｉ）カルボキシ基；および１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（４）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または直鎮状Ｃ１−３アルキレン基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］
環Ａが、
（１）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルバモイル基；およびスルホ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）（ｉ）カルボキシ基；および１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（４）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または直鎖状Ｃ１−３アルキレン基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］
（５Ｒ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸またはその塩。
［６］
（５Ｓ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸またはその塩。
［７］
２，２′−（３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキゾール−５，５−ジイル）二酢酸またはその塩。
［８］
上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［９］
エンテロペプチダーゼ阻害剤である上記［８］記載の医薬。
［１０］
肥満症の予防・治療剤である上記［８］記載の医薬。
［１１］
糖尿病の予防・治療剤である上記［８］記載の医薬。
［１２］
哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防・治療方法。
［１３］
哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
［１４］
哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
［１５］
肥満症の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］
肥満症の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１８］
糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
化合物（Ｉ）は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環が挙げられる。当該「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における、さらなる置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、環Ａが、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、および
（４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
より好ましくは、環Ａが、
（１）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルバモイル基；およびスルホ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル）、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）（ｉ）カルボキシ基；および１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピオニル）、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
（３）１ないし３個（好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
なかでも、環Ａは、
（１）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピオニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。
さらに好ましくは、環Ａが、ベンゼン環である。
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
上記「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」としては、例えば、置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基が挙げられる。当該「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
上記「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合手または置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基を示す。
，Ｌ１またはＬ２で示される「直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」とは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を意味する。
Ｌ１またはＬ２で示される「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基が挙げられる。当該「置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−３アルキレン基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である。
より好ましくは、Ｌ１が、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、且つＬ２が、結合手または直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である。
さらに好ましくは、Ｌ１が、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−）であり、且つＬ２が、結合手である。
式（Ｉ）中、式（ＩＩ）：
で表される部分構造は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
で表される構造であることが好ましい。
より好ましくは、式（Ｉ）中、式（ＩＩ）：
で表される部分構造は、式（ＩＩＩ）：
で表される構造である。
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ｘ］
環Ａが、
（１）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；カルバモイル基；およびスルホ基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル）、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）（ｉ）カルボキシ基；および１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピオニル）、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
（３）１ないし３個（好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ］
環Ａが、
（１）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピオニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジル）、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、および
（４）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｌ１が、直鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−）であり、且つＬ２が、結合手である、化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
化合物（１）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
（式中、Ｒ１およびＲ２はカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１）は化合物（２−１）より以下の方法で製造することもできる。
（式中、Ｒ１′およびＲ２′は還元反応で脱保護可能なカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１）は、酸性条件下で、化合物（７）とシアナミドを反応させることにより製造することができる。
化合物（２）および（２−２）は化合物（８）より以下の方法で製造することができる。
（式中、Ｒ１′′およびＲ２′′は還元反応では脱保護されないカルボキシル基の保護基、Ｒ３は還元反応で脱保護可能なフェノール性水酸基の保護基（但し水素金属化物類、ボラン類による還元反応では脱保護されない）、Ｒ４は水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ５およびＲ６はカルボキシル基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１）は、塩基存在下、化合物（１０）の塩化ヒドロキシルアンモニウムとの反応により製造することができる。
化合物（１２）は、化合物（１１）のクロロ化剤によるクロロ化反応により製造することができる。クロロ化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。
化合物（１４）は、酸化剤存在下、化合物（１１）と化合物（１３）の環化反応により製造することができる。酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物（１４）は、塩基存在下、化合物（１２）と化合物（１３）の環化反応によっても製造することができる。
化合物（１３−１）は化合物（１７）あるいは化合物（１８）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１３−１）は、化合物（１７）のｔｅｒｔ−ブチル化剤によるｔｅｒｔ−ブチル化反応によって製造することができる。ｔｅｒｔ−ブチル化剤としては、２−メチルプロパ−１−エン、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン等が挙げられる。必要に応じて酸存在下で反応を行ってもよい。
化合物（１９）は、化合物（１８）のｔｅｒｔ−ブチル化剤によるｔｅｒｔ−ブチル化反応によって製造することができる。ｔｅｒｔ−ブチル化剤としては、２−メチルプロパ−１−エン、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン等が挙げられる。必要に応じて酸存在下で反応を行ってもよい。
化合物（１４−１）は化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２２）は、化合物（２１）を二塩化オキサリル等により酸塩化物に変換した後、ジアゾメチル化剤との反応により製造することができる。ジアゾメチル化剤としては、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等が挙げられる。
化合物（１４−１）は、銀触媒およびＲ６ＯＨで示されるアルコールの存在下、化合物（２２）のＷｏｌｆｆ転位反応によって製造することができる。銀触媒としては安息香酸銀、酸化銀等が挙げられる。
化合物（２−３）、（２−４）、（２−５）および（２−６）は化合物（１４−２）より以下の方法で製造することができる。
（式中、Ｒ７はカルボキシル基の保護基、Ｒ８およびＲ９は置換基、環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環あるいはピリジン環、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素あるいはトリフラート、Ｙは置換されていてもよい炭素あるいは窒素、酸素、さらに酸化されていてもよい硫黄、Ｍは置換されていてもよい金属を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２３−１）は化合物（２３−２）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２３−３）は化合物（２３−２）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２３−３）は塩基存在下、化合物（２３−２）および化合物（２５）の付加反応により製造することができる。
化合物（４−３）は化合物（２−７）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２−２）は化合物（１５）より以下の方法で製造することができる。
（式中、記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、特に生体内において優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、エンテロペプチダーゼ阻害剤として有用である。
また、本発明化合物は、摂食抑制作用および体重低下作用を有する。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
本発明化合物は、エンテロペプチダーゼに起因する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
また本発明化合物は、経口吸収性が低く、代謝安定性に優れている。
具体的には、本発明化合物は、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、逆流性食道炎等の予防・治療剤として用いることができる。
特に、本発明化合物は、そのエンテロペプチダーゼ阻害作用に基づいて、肥満症の予防・治療剤または糖尿病の予防・治療剤として有用である。
症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Ｋｌｅｉｎｅ−Ｌｅｖｉｎ症候群）、遺伝性肥満（たとえば、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、Ｌａｕｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ−Ｂｉｅｄｌ症候群）、薬剤性肥満（たとえば、ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（ＳＵ）剤、β−ブロッカーによる肥満）等が挙げられる。
肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に２型糖尿病、肥満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏ−ｈｅｐａｔｉｔｉｓを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Ｐｉｃｋｗｉｃｋ症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機関）から、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（ＷＨＯの基準による）と定義される。
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、１９９９年にＷＨＯから、２００１年にＮＣＥＰから発表されている。ＷＨＯの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｓ．Ｐａｒｔ Ｉ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ，１９９９）。米国の虚血性心疾患の管理指標であるＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ＰｒｏｇｒａｍのＡｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ：Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８５，２４８６−２４９７，２００１）。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬（例、ロルカセリン）、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体調節薬、ＧＡＢＡ調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、ＧＳＫ−１５２１４９８）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン４受容体作動薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＡＺＤ−４０１７）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ））、β３アゴニスト（例、Ｎ−５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、Ｒ−２５６９１８）、Ｎａ−グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪＮＪ−２８４３１７５４、レモグリフロジン）、ＮＦκ阻害薬（例、ＨＥ−３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例、ＧＦＴ−５０５、ＤＲＦ−１１６０５）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎ））、ＧＰＲ１１９作動薬（例、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＺＤ−１６５６）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物ＧＬＰ−１製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトＧＬＰ−１製剤；ＧＬＰ−１のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、ＡＣ−２３０７）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、ＰＹＹ３−３６、ＰＹＹ３−３６の誘導体、オビネプタイド、ＴＭ−３０３３９、ＴＭ−３０３３５）、オキシントモジュリン製剤：ＦＧＦ２１製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物ＦＧＦ２１製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトＦＧＦ２１製剤；ＦＧＦ２１のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）、ＡＭＧ−１３１、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＢＸ−２０４４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アレグリタザール（Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、チグリタザール（Ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、ロベグリタゾン（Ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＰＬＸ−２０４、ＰＮ−２０３４、ＧＦＴ−５０５、ＴＨＲ−０９２１、ＷＯ２００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９またはＷＯ２００８／０９９７９４記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ−５１３、ＰＦ−００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ−０４０３、ＡＬＳ２−０４２６、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＫＲＰ−１０４、β３アゴニスト（例、Ｎ−５９８４）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、ファシグリファム（ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ）、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９またはＷＯ２００８／００１９３１記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、ＡＶＥ−００１０、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＦＢＰａｓｅ阻害薬）、ＳＧＬＴ２（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）阻害剤（例、デパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ−７２８４、レモグリフロジン（Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＰ１９４１）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ−１３７３９）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン（Ｐｉｒａｇｌｉａｔｉｎ）、ＡＺＤ１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ−３５５、ＷＯ２００６／１１２５４９、ＷＯ２００７／０２８１３５、ＷＯ２００８／０４７８２１、ＷＯ２００８／０５０８２１、ＷＯ２００８／１３６４２８またはＷＯ２００８／１５６７５７記載の化合物）、ＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ５９７）、ＦＧＦ２１、ＦＧＦアナログ等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５記載の化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４号パンフレットに記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）、ナイアスパン（ｎｉａｓｐａｎ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））、コレステロール吸収阻害剤（例、ゼチア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例、ダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）、アナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ））、ω−３脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０（ω−３−ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ９０））等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ））、ＦＸａ阻害薬（例、リバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、エドキサバン（ｅｄｏｘａｂａｎ）、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３またはＷＯ２００５／１１３５０４記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの薬物の量は、それらの薬物の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。加えて、併用薬物の投与量を低減できるため、その結果併用薬物により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−Ｈ］−：分子イオンピーク
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
１Ｈ ＮＭＲはフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は、計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）を記載した。
実施例１
（５Ｒ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
Ａ） ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
（Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（１５０ｇ）、ジメチル２−メチレンスクシナート（１０４ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、１０８１ｇ）を５℃（内温３０℃以下）で１時間かけて滴下した後、得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（７５０ｍＬ）を加えた後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）を５℃（内温２０℃以下）で４０分間かけて滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して液量を半分にした後、残渣に水（５０００ｍＬ）および酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で洗浄した後６Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（２１７ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．２．
Ｂ） （５Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸シンコニジン塩
シンコニジン（３．７３ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（５ｇ）を５０℃で加えた。得られた懸濁液を４５℃から５０℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌した後、固体をろ取してアセトニトリル／エタノール（２／１）で洗浄して粗生成物（４．４ｇ）を得た。得られた粗生成物（４．４ｇ）をＤＭＳＯ（４４ｍＬ）に７０℃で溶解し、酢酸エチル（６６ｍＬ）およびヘプタン（２２ｍＬ）を順に加えた。得られた懸濁液を５０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、固体をろ取してＤＭＳＯ／酢酸エチル（１／５）および酢酸エチルで順に洗浄して粗結晶（３．５ｇ）を得た。得られた粗結晶（３．０ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に７０℃で溶解し、酢酸エチル（４５ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）を順に加えた。得られた懸濁液を５０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、固体をろ取してＤＭＳＯ／酢酸エチル（１／５）および酢酸エチルで順に洗浄して標題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．２２（４Ｈ，ｍ），５．７０−５．９２（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｄ）．
Ｃ） （５Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
（５Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸シンコニジン塩（５５３．３ｇ）の酢酸エチル（５５００ｍＬ）懸濁液に１Ｎ塩酸（５５００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３０３ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．１．
Ｄ） ベンジル（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、（５Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（７５．０ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、７．５ｇ）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１５０ｍＬ）を加えた後、触媒をろ別しメタノール（３７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して（５Ｒ）−５−（カルボキシメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸を粗生成物として得た。これを、同様の操作により（５Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（７５．５ｇ）から得られた（５Ｒ）−５−（カルボキシメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸の粗生成物と合わせ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４ｍＬ）およびＤＭＦ（１１００ｍＬ）と混合した。得られた溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（１１１ｍＬ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ塩酸（１１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで洗浄して標題化合物（１３１ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．２．
Ｅ） ベンジル（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ベンジル（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１２６ｇ）のピリジン（３８０ｍＬ）溶液に４−ニトロベンゾイルクロリド（１０５ｇ）を２０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６５０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１３００ｍＬ）を０℃で加えた後、酢酸エチル（１３００ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を希釈アンモニア水（（２８％アンモニア水（２６ｍＬ）／水（１３００ｍＬ））×２）、１Ｍ塩酸（１３００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル（１５００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（１６５ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９５．３．
Ｆ） （５Ｒ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
水素雰囲気下、ベンジル（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（７７．５ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、７．８ｇ）およびＴＨＦ（７８０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して（５Ｒ）−３−（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸を粗生成物として得た。これを、同様の操作によりベンジル（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（７７．５ｇ）から得られた（５Ｒ）−３−（３−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸の粗生成物と合わせ、シアナミド（４０．７ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５００ｍＬ）と混合した。得られた混合物に４Ｍ塩化水素／シクロプロピルメチルエーテル溶液（２４２ｍＬ）を室温で加えた。５０℃で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣および水（３５０ｍＬ）の混合物を、酢酸アンモニウム（７４．６ｇ）および水（９００ｍＬ）から調製した水溶液に室温で滴下した後、アセトニトリル（１３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ取してアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した後、固体に水（１０００ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ取して水（１０００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し粗生成物（１１１ｇ）を得た。
上記の方法で得られた粗生成物（１０６．５ｇ）および酢酸／水（９／１）（１６０ｍＬ）の混合物を７０℃に加熱した。不溶の沈殿物をろ別し、ろ液を６０℃に冷却した後、２−ブタノン（１１００ｍＬ）を６０℃で滴下した。得られた懸濁液を６０℃で１．５時間撹拌した後、２−ブタノン（１０２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０℃に冷却し、１０℃で３０分間撹拌した。固体をろ取して酢酸／２−ブタノン（１／２）（５３０ｍＬ）および２−ブタノン（５３０ｍＬ）で洗浄し標題化合物の粗結晶（７２．１ｇ）を得た。
上記の方法で得られた標題化合物の粗結晶（３０．０ｇ）を１Ｍ塩酸（９００ｍＬ）に溶解し、樹脂（ＨＰ２０）を用いたカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／１Ｍ塩酸、次いでアセトニトリル／水）で精製した後、得られた画分を減圧下濃縮し、残渣に酢酸アンモニウム（３００ｇ）および水（６００ｍＬ）の混合物を室温で加えた。固体をろ取して水（９００ｍＬ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄し標題化合物（２８．８ｇ）を得た。
上記の方法を複数回繰り返して得られた標題化合物（１２６．８ｇ）を水（３２００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（１０００ｍＬ）を６０℃で加えた。得られた混合物を８５℃に加熱し、酢酸（１０４０ｍＬ）を８５℃で滴下した。不溶の沈殿物をろ別し、水／酢酸（５／１）（７２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を８５℃に加熱し、酢酸（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃に冷却し、７０℃で１時間撹拌した後、ゆっくり室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。固体をろ取して水／酢酸（５／１）（４８０ｍＬ）、水（２６００ｍＬ）およびアセトン（３０００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下４５℃で１時間乾燥させて標題化合物（１１４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６３−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．２８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７２−８．２８（６Ｈ，ｍ）．
光学純度：９９．６％ ｅｅ
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ Ｒ （商品名）４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動相：水／アセトニトリル／トリチルアミン／酢酸＝９００／１００／１．２５／３．７５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）
実施例３
３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） （Ｅ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
５−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（１５．９ｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（５．３７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．４９ｇ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１６．７ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．１．
Ｂ） ５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドイル クロリド
（Ｅ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（６．４０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３．７２ｇ）を室温で少しずつ加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６．０５ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７６．１．
Ｃ） メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドイル クロリド（６．０５ｇ）、ジメチル ２−メチレンスクシナート（３．０９ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（３．０６ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６．８０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１．
Ｄ） ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（６．８０ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、メタノール（７０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃で６Ｍ塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（６．３０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．１．
Ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（６．３０ｇ）、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２７．７ｇ）およびトルエン（６０ｍＬ）の混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（３．９３ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５０４．２．
Ｆ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（３．９３ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、４００ｍｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を室温で７５分間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．２９ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４１４．２．
Ｇ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（２９０ｍｇ）、ピリジン（１ｍＬ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１７３ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１７３ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１７３ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１７３ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル）で精製した後、さらにＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．３．
Ｈ） ３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（２１０ｍｇ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４２−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５
（５Ｓ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
Ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（１４．８ｇ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混合物に１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４９．９ｍＬ）を１１０℃で滴下し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。さらに１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２．４８ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１６．２ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４９０．２．
Ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（５８．４ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、５．８ｇ）およびメタノール（５００ｍＬ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３４．５ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４００．２．
Ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラートのラセミ体（４９．５ｇ）をＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（商品名）、５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ、移動相：ヘキサン／エタノール＝８５０／１５０）にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（２４．３ｇ）として得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４００．２．
光学純度：〉９９．９％ ｅｅ
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（商品名）４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８５０／１５０（ｖ／ｖ）
Ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１．７４ｇ）、ピリジン（２．２ｍＬ）およびＤＭＡ（２．２ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２．１５８ｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２．１５８ｇ）、ＤＭＡ（１．１ｍＬ）およびピリジン（１．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよび酢酸エチル／ＴＨＦ（１／１）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでアセトニトリル／酢酸）で精製した後、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３９．３．
Ｅ） （５Ｓ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（３．２９ｇ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（３．０１ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１．
Ｆ） （５Ｓ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
（５Ｓ）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（４．２７ｇ）を水（１２６ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液を８０℃に加熱した後、室温で超音波をかけた。得られた混合物にジエチルエーテル（８４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取して水（１ｍＬ）で洗浄し標題化合物（２．６９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６６−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．１４−１１．０６（１２Ｈ，ｍ）．
光学純度：〉９９％ ｅｅ
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ Ｒ（商品名）４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動相：水／アセトニトリル／トリチルアミン／酢酸＝９００／１００／１／１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）
実施例６
２，２′−（３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
Ａ） ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
（Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（９．８５ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．０８ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して得られた３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル クロリド（１０．０ｇ、不純物含む）を４−ブトキシ−２−メチレン−４−オキソブタン酸（４．２７ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）と合わせ、得られた混合物にトリエチルアミン（７．９９ｍＬ）を室温で加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した後、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、ジエチルエーテルおよびヘキサンに懸濁させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物（４．９２ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２．
Ｂ） ブチル（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ジアゾアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）アセタート
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（４．５０ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に二塩化オキサリル（２．８６ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６Ｍヘキサン溶液、１．８２３ｍＬ）、トリエチルアミン（１．８２９ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．１４ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４５８．２．
Ｃ） ブチル メチル ２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
ブチル（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ジアゾアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）アセタート（１．８７ｇ）、トリエチルアミン（１．４９６ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に安息香酸銀（０．３９３ｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．９１９ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．２．
Ｄ） ２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
ブチル メチル ２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（１．０２ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸を用いて０℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（０．７８６ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．１．
Ｅ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸（７８６ｍｇ）、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４３２７ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流した。さらに１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８６５ｍｇ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（７６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５０４．２．
Ｆ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
水素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（７６５ｍｇ）、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体（３８ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４１４．２．
Ｇ） ３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（２６５ｍｇ）、ピリジン（０．３ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（３１７ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでアセトニトリル／酢酸）で精製した後、さらにＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．３．
Ｈ） ２，２′−（３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸 トリフルオロ酢酸塩
３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート（９４．１ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（６３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．１．
Ｉ） ２，２′−（３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
２，２′−（３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸 トリフルオロ酢酸塩（４０．９ｍｇ）を水（１ｍＬ）に懸濁させ、酢酸アンモニウム（１７．０６ｍｇ）および水（１ｍＬ）から調製した水溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、固体をろ取して水およびアセトンで洗浄し標題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８７（４Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例７
４−（４−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） （Ｅ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（２９．５ｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（７．７５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９．３６ｇ）、水（３０ｍＬ）およびエタノール（２７０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮して液量を半分にした後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物（２７．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．６２（７Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）．
Ｂ） ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸
（Ｅ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（２７．２ｇ）、４−メトキシ−２−メチレン−４−オキソブタン酸（１２．８ｇ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）の混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、１４６ｇ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間および室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、得られた残渣をヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（２６．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２９−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｃ） メチル（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（ジアゾアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）アセタート
３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（２６．４ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に二塩化オキサリル（１５．４１ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に昇温し、ＤＭＦ（３滴）を加え、室温で４時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２Ｍヘキサン溶液、３５．３ｍＬ）、トリエチルアミン（２４．６３ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２０．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．８１（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３１−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
Ｄ） ジメチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
メチル（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（ジアゾアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）アセタート（２０．１ｇ）、トリエチルアミン（１４．８３ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物に安息香酸銀（３．９０ｇ）を４０℃で加え、得られた混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．６６（８Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
Ｅ） ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
ジメチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（１２．０ｇ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、メタノール（１２０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ塩酸を用いて０℃で酸性にし、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（９．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７０−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｆ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸（９．７５ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物に１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２２．１１ｇ）を１００℃で滴下し、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。さらに１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．５３ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。さらに１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２１１ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物（５．７３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（１８Ｈ，ｓ），２．７７−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
Ｇ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノアート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．９８ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（１．６８６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３８ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物にＨＡＴＵ（３．６８ｇ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６６．３．
Ｈ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノアート
アルゴン雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（６５．４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタノアート（１０７ｍｇ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．５４ｍｇ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．３ｍＬ）およびＤＭＥ（１．２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５２．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１９．５．
Ｉ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノアート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノアート（５２．１ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２０ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３１．４．
Ｊ） ３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノアート（３５．０ｍｇ）、ピリジン（０．１ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１２．９９ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１２．９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１２．９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１２．９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（１２．９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（２９．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９２．５．
Ｋ） ４−（４−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸 トリフルオロ酢酸塩
３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート（２９．２ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（２５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．７７−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７６（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（３Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８
３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−シクロヘキシルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチレンスクシナート
２−メチレンコハク酸（１０．０ｇ）に２−メチルプロパ−１−エン（５０．３ｍＬ）を−７８℃で加え、硫酸（０．８１９ｍＬ）を−７８℃で滴下した後、得られた混合物を封管中、４．５から３．５気圧で室温下２２時間撹拌した。２−メチルプロパ−１−エンを室温で除去した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１２．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３９（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
Ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
（Ｅ）−１−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（３．０７ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチレンスクシナート（２．４３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、１６．４２ｇ）を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４．５０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．２７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
Ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（２００ｍｇ）、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１４ｍｇ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６．８ｍｇ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．３６６ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．３．
Ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１１８ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、１５ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４８２．２．
Ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−シクロヘキシルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（５４．１ｍｇ）、ピリジン（０．０６ｍＬ）およびＮＭＰ（０．０６ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５５．１ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で５日間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２１．４．
Ｆ） ３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−シクロヘキシルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−シクロヘキシルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１２．７ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（５．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７−１．９６（１０Ｈ，ｍ），２．７３−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７２（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１
３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） （３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．２２９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にメチル ３−（ベンジルオキシ）−５−メチルベンゾアート（１．２９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、０℃で硫酸ナトリウム十水和物を少しづつ加え、沈殿物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６０−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
Ｂ） ３−（ベンジルオキシ）−５−メチルベンズアルデヒド
（３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）メタノール（１．０１ｇ）、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（２．１１３ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を室温で滴下し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（０．９４８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３７（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．５４（８Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
Ｃ） （Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
３−（ベンジルオキシ）−５−メチルベンズアルデヒド（９４８ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（３２０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（８３７ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（８０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．２．
Ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
（Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（４００ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチレンスクシナート（４０２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、２７１５ｍｇ）を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で２時間、続いて室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５０４．２．
Ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（６７４ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、６７ｍｇ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４１４．２．
Ｆ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（５００ｍｇ）、ピリジン（０．６ｍＬ）およびＮＭＰ（０．６ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２９９ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２９９ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（４０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．３．
Ｇ） ３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−メチルフェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（４０７ｍｇ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（２８９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１４
３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−（２−カルボキシエチル）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） （Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド（５．０５ｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．３２６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６０３ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．４８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．５５（８Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）．
Ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
（Ｅ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（１．４８ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチレンスクシナート（１．１７１ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、７．９２ｇ）を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で２時間、続いて室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．６７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８７−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．５０（８Ｈ，ｍ）．
Ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（５００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリラート（５８６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１０．２７ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４１．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３８３ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（２７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６１６．３．
Ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（２７２ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２７ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、５４ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせ、水素雰囲気下、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、８１ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせ、水素雰囲気下、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５２８．３．
Ｅ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１６７ｍｇ）、ピリジン（０．１６ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１６ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（７７ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（７７ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。ピリジン（０．１６ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１６ｍＬ）を加え、４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（７７ｍｇ）を加えた後、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（７７ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６７．４．
Ｆ） ３−（３−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−５−（２−カルボキシエチル）フェニル）−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１０４ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（７０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１８
Ｎ−（３−（４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（５−カルボキシ−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
Ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（１．００ｇ）、ベンジル アクリラート（１．４８４ｇ）、酢酸パラジウム（０．０２１ｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．０８４ｇ）、トリエチルアミン（０．７６５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．２６０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６５０．３．
Ｂ） ３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（ベンジルオキシ）−２−（（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２６ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、５２ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせ、水素雰囲気下、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４７２．２．
Ｃ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパルタート
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２１４ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−アスパルタート塩酸塩（１６１ｍｇ）、ＷＳＣ（８９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７７．３．
Ｄ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパルタート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパルタート（１５４ｍｇ）、ピリジン（０．１２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．１２ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５３．３ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５３．３ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（４４．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３８．５．
Ｅ） Ｎ−（３−（４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（５−カルボキシ−５−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパルタート（４４．６ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３６−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．４２−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４（４Ｈ，ｂｒｓ），８．０１−８．２９（３Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８２（４Ｈ，ｓ）．
実施例２２
３−（４−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸 二トリフルオロ酢酸塩
Ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリラート（０．０８９ｍＬ）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。別の反応容器で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル アクリラート（０．８９５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６８８ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．２．
Ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアート
アルゴン雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（２００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアート（１４４ｍｇ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６．１ｍｇ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９１．４．
Ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパノアート
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノアート（２４５ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２５ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、５０ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）と混合した。水素雰囲気下、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、７５ｍｇ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）と混合した。水素雰囲気下、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．４．
Ｄ） ３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）プロパノアート（６０．７ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２３．５７ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２３．５７ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２３．５７ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（２３．５７ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（４２．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６４．４．
Ｅ） ３−（４−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸 二トリフルオロ酢酸塩
３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート（４２．７ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（３５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．６５（８Ｈ，ｍ），７．３３−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８１（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２２−１３．０３（３Ｈ，ｍ）．
実施例２５
２，２′−（３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
Ａ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート
３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３１７ｍｇ）、チオモルホリン １，１−ジオキシド（９２ｍｇ）、ＷＳＣ（１０６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．３．
Ｂ） ３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２′−（３−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（１４０ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。さらにピリジン（０．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）を加え、４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を加えた後、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（５６．４ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（４９．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４２．３．
Ｃ） ２，２′−（３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート（４９．０ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水、次いで飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨを約４にした。得られた混合物を室温で３日間撹拌した後、得られた固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物（３３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５７−２．８０（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例３３
１−（３−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
Ａ） ベンジル（２Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）アクリラート
アルゴン雰囲気下、ジメチル ２，２′−（３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）ジアセタート（１．００ｇ）、ベンジル アクリラート（１．０２１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４７ｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．１２８ｇ）、トリエチルアミン（０．８７８ｍＬ）およびＤＭＡ（７．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．７７０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．２．
Ｂ） ３−（２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
水素雰囲気下、ベンジル（２Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）アクリラート（２．４７ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２５０ｍｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物（１．６８０ｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．１．
Ｃ） エチル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート
３−（２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（８２０ｍｇ）、エチル ピペリジン−４−カルボキシラート（０．３６６ｍＬ）、ＷＳＣ（４９７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３６２ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．３．
Ｄ） １−（３−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート（７６０ｍｇ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ塩酸を用いて０℃で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（６６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．２．
Ｅ） ベンジル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート
１−（３−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（６６４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０３ｍＬ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（０．５６４ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３３．３．
Ｆ） ベンジル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート
ベンジル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート（８００ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に４−ニトロベンゾイルクロリド（４０５ｍｇ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を０℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希釈アンモニア水（（２８％ アンモニア水（０．５ｍＬ）／水（２５ｍＬ））×２）、１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（９３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８８２．３．
Ｇ） １−（３−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）−２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
水素雰囲気下、ベンジル １−（３−（２−（５，５−ビス（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート（９３９ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、１００ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物（７１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．３．
Ｈ） １−（３−（２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（３−（４−（（４−アミノベンゾイル）オキシ）−２−（５，５−ビス（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（７１６ｍｇ）、シアナミド（１５５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１４ｍＬ）の混合物に４Ｍ塩化水素／シクロプロピルメチルエーテル溶液（０．９２３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣および水（７ｍＬ）の混合物を、酢酸アンモニウム（２８５ｍｇ）および水（７ｍＬ）から調製した水溶液に室温で滴下した。得られた懸濁液に水（７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。固体をろ取して水およびアセトンで洗浄し粗生成物（６００ｍｇ）を得た。
上記の方法で得られた粗生成物（１００ｍｇ）をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた残渣に水、次いで酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨを約４にした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、得られた固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物（６７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３７−２．８１（８Ｈ，ｍ），２．９７−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．２９−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５−８．５１（６Ｈ，ｍ），１２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３４
２，２′−（３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（３−オキソ−３−（（２−スルホエチル）アミノ）プロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
Ａ） ベンジル ３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（４１３ｍｇ）、（ブロモメチル）ベンゼン（０．１１７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．３．
Ｂ） ４−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）−３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート
ベンジル ３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２２７ｍｇ）、ピリジン（０．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）の混合物に４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（９６ｍｇ）を５０℃で加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。さらに４−カルバムイミドアミドベンゾイル クロリド塩酸塩（９６ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１５．４．
Ｃ） ３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
水素雰囲気下、４−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）−３−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル ４−カルバムイミドアミドベンゾアート（１６３ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（約５５％含水、２０ｍｇ）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。触媒をろ別し、ＴＨＦで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮して標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．４．
Ｄ） ２，２′−（３−（５−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）−２−（３−オキソ−３−（（２−スルホエチル）アミノ）プロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル）二酢酸
３−（２−（５，５−ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−（（４−カルバムイミドアミドベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ）、タウリン（３２．５ｍｇ）、ＷＳＣ（５０．４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４３．９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有系））にて分取した。得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨを約４にした。混合物を室温で２時間撹拌した後、得られた固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物（４０．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．８１（５Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
なお、実施例２、４、９、１０、１２、１３、１５〜１７、１９〜２１、２３〜２４および２６〜３２では、上記の方法またはそれらに準じた方法に従って、化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
試験例１ ヒトエンテロペプチダーゼ阻害活性
ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ（＃ＲＥＮ−２６０、ＩＴＳＩ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｃｉｎｅ ｐＨ８．０、０．０１（ｗ／ｖ）％ Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭ ＣａＣｌ２）で希釈して２４ｍＵ／ｍＬ酵素溶液を調製した。次いで、
自体公知の合成法に従って製造した、５ＦＡＭ−Ａｂｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＣＰＱ２）−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（純度９７．２％、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をアッセイバッファーで希釈し、２．１μＭ基質溶液を調製した。試験化合物はＤＭＳＯに溶解して１ｍＭ溶液とした後、アッセイバッファーで１００倍希釈し、化合物溶液とした。３８４ウェルブラックプレート（＃７８４０７６、Ｇｒｅｉｎｅｒ社）に５μＬの化合物溶液および５μＬの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を５μＬ添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５３５ｎｍの蛍光強度を測定した。また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物を添加しないおよび酵素を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。阻害率の算出には、反応開始２時間後の蛍光強度を用い、下記の式より算出した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度）÷（試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度））×１００
結果を表２に示す。
上記のように、本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有する。
試験例２ ＨＦＤ−ｆｅｄマウスを用いた糞中蛋白濃度上昇試験
Ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｆｅｄ（ＨＦＤ−ｆｅｄ）マウス（Ｄ１２０７９Ｂ食、雄性、１５週齢）に、試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を含む０．５％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群、１群５匹）または０．５％メチルセルロース懸濁液（試験化合物非投与群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、１群５匹）を経口投与し、投与１日目の全糞を回収した。乾燥糞を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、１２，０００ｒｐｍで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し（Ｌｏｗｒｙ法）、糞１ｇ中に含まれる糞中蛋白濃度（ｍｇ／ｇ ｆｅｃｅｓ）として算出した。各群の平均値と標準偏差を以下に示す。
上記のように、本発明化合物はエンテロペプチダーゼ阻害作用による糞中蛋白濃度上昇作用を有する。
試験例３ ＤＩＯマウスを用いた抗肥満作用試験
Ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ（ＤＩＯ）マウス（Ｄ１２０７９Ｂ食、雄性、４６週齢）に、試験化合物（２０，６０ｍｇ／ｋｇ）を含む０．５％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群、１群５または６匹）または０．５％メチルセルロース懸濁液（試験化合物非投与群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、１群６匹）を１日１回、４週間経口投与した。以下に、投与開始時と４週間連投後の体重の平均値と標準偏差を示す。
結果を表に示す。
上記のように、本発明化合物は用量依存的な体重低下作用を示し、エンテロペプチダーゼ阻害作用による抗肥満作用を有する。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    〔式中、
    環Ａが、
    (1)(i) カルボキシ基、
    (ii) カルボキシ基； Ｃ 1-6 アルキルスルホニル基 ；カルバモイル基 ；およびスルホ基 ；
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ 1-6 アルキル−カルバモイル基、および
    (iii) カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル基、
    (2)(i) カルボキシ基；および１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ 1-6 アルキル−カルバモイル基；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル−カルボニル基、および
    (ii) １ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (3)１ないし３個のＣ 1-6 アルキル基で置換されていてもよいＣ 3-10 シクロアルキル基、および
    (4)Ｃ 6-14 アリール基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
    Ｌ 1 およびＬ 2 が、それぞれ独立して、結合手または直鎖状Ｃ 1-3 アルキレン基である。〕で表される化合物またはその塩。
  2. (5R)-3-(3-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)フェニル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸またはその塩。
  3. (5S)-3-(3-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)フェニル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸またはその塩。
  4. 2,2'-(3-(3-((4-カルバムイミドアミドベンゾイル)オキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキゾール-5,5-ジイル)二酢酸またはその塩。
  5. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  6. エンテロペプチダーゼ阻害剤である請求項５記載の医薬。
  7. 肥満症の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
  8. 糖尿病の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
  9. 肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  10. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。


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