KR20160113299A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20160113299A
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젠이치 이케다
미노루 사사키
게이코 가케가와
후미아키 기쿠치
요이치 니시카와
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

엔테로펩티다아제 저해 작용을 갖는 융합 헤테로시클릭 화합물, 및 상기 화합물의 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도가 제공된다. 구체적으로는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00061

[식 중, 각 기호는 본원에서 정의한 바와 같음],
및 상기 화합물의 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도가 제공된다.

Description

헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUND}
[관련 출원]
본 출원은, 일본 특허 출원 2014-25944 호 (2014 년 2 월 13 일 출원) 에 근거하여 우선권을 주장하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은, 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용한 헤테로시클릭 화합물 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
엔테로펩티다아제는 식사 후에 췌장으로부터 분비되는 트립시노겐을 트립신으로 변환하는 세린 프로테아제이다. 엔테로펩티다아제에 의해 활성화된 트립신은, 그 후 키모트립시노겐, 프로카르복시펩티다아제 및 프로엘라스타아제와 같은 프로테아제 전구체를 활성화한다. 이들 활성 형태 프로테아제가 식이 단백질을 아미노산 단위로 분해하고, 생성된 아미노산은 소장에서 흡수된다. 따라서, 엔테로펩티다아제 저해제는 단백질의 분해 및 흡수를 억제할 수 있으며, 비만 치료 약물로서 유용하다.
헤테로시클릭 화합물의 예는 하기를 포함한다:
(1) 트립신 저해 작용을 가지며 신장 질환 및 트립신이 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
[화 1]
Figure pct00001
[식 중,
고리 A 는 하기를 나타냄;
[화 2]
Figure pct00002
R1 은 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 OH 를 나타내고;
R2 는 H, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, -C(O)-저급 알킬렌-임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 저급 알킬을 나타내고;
L1 은 -Y1-저급 알킬렌-Y2- 또는 -C(O)-N(R6)- 을 나타내고;
Y1 은 결합 또는 -C(O)- 를 나타내고;
Y2 는 결합, -N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)- 을 나타내고;
L2 는 -(CO2H 등으로 임의 치환된 저급 알킬렌)-, -Y3-시클로헥산디일-Y4- 또는 -Y3-페닐렌-Y4- 를 나타내거나, L2 는 R2 와 함께 임의 치환된 시클릭 아미노를 형성할 수 있고;
Y3 은 결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고;
Y4 는 결합, 저급 알킬렌 또는 -C(O)-를 나타내고;
R3 은 H, 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬, 할로겐, OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 등을 나타내고;
R4 는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬, 할로겐, OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 등을 나타내고;
R5 및 R6 는 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
X1, X2 및 X3 은 CH, N 을 나타내고, 단, X1, X2, X3 중 하나 이상은 N 이고;
m 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고;
p 는 0 내지 3 의 정수를 나타내고;
q 는 0 내지 4 의 정수를 나타냄]
(특허 문헌 1).
(2) 세린 프로테아제 저해 작용을 가지며, 비만, 고지혈증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증 및 대사 증후군의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
[화 3]
Figure pct00003
[식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 H 등을 나타내고;
HetAr 은 임의 치환된 헤테로방향족 고리를 나타내고;
X 는 임의 치환된 저급 알킬렌 등을 나타내고;
Y 는 카르보닐 등을 나타내고;
A 는 하기 식;
[화 4]
Figure pct00004
등을 나타내고;
R6 및 R7 은 H, 임의 치환된 저급 알킬 등을 나타냄]
(특허 문헌 2).
(3) 세린 프로테아제 저해 작용을 가지며, 비만, 고지혈증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증 및 대사 증후군의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
[화 5]
Figure pct00005
[식 중,
D 는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리를 나타내고;
Het 은 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R1 은 H 등을 나타내고;
R2 는 니트로, 저급 알킬 등을 나타내고;
X 는 임의 치환된 저급 알킬렌을 나타내고;
Z 는 -N(R3)- (여기서, R3 은 H, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 시클로알킬 등을 나타냄) 을 나타내고;
Y 는 단결합, -(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q- (여기서, R4a 및 R4b 는 H, 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내고, p 및 q 는 0 내지 5 의 정수를 나타냄) 를 나타내고;
A 는 -CO2R6 (여기서, R6 은 H 또는 저급 알킬을 나타냄) 또는 하기 식을 나타냄;
[화 6]
Figure pct00006
(식 중, Q 는 임의 치환된 저급 알킬렌을 나타내고, R7 은 H 또는 저급 알킬을 나타냄)]
(특허 문헌 3).
(4) 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며, 비만 및 이상 지방 대사에 관련되는 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
[화 7]
Figure pct00007
[식 중,
B 는 붕소를 나타내고;
W 는 질소 함유 관능기 (
[화 8]
Figure pct00008
) 를 나타내고;
X 는 링커 (CX1X2)p 를 나타내고;
Y 및 Z 는 OH, OR (여기서 R 은 알킬을 나타냄), 호모시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리 등을 나타내고;
R1 은 아미노아실, 아실 등을 나타내고;
R2 는 H, 알킬 또는 OR (여기서 R 은 H 또는 알킬을 나타냄) 를 나타냄]
(특허 문헌 4).
(5) 세린 프로테아제 저해 작용을 가지며, 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용한, 하기 식으로 나타내는 화합물:
[화 9]
Figure pct00009
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 알킬 등을 나타내고;
X 는 -OR3,-NR4R5 등을 나타냄]
(특허 문헌 5).
WO2013/039187 WO2011/071048 WO2012/169579 WO2009/071601 WO2013/187533
본 발명의 목적은, 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며, 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용한 헤테로시클릭 화합물 및 이를 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 하기의 식 (I) 에서 나타나는 화합물이, 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 갖는 일을 찾아냄으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (I) 로 때때로 지칭함):
[화 10]
Figure pct00010
[식 중,
고리 A 는 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내고;
L1 및 L2 는 각각 독립적으로, 결합 또는 임의 치환된 선형 C1-3 알킬렌기를 나타냄].
[2] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내는 화합물 또는 이의 염:
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(i) 카르복시기,
(ii) 카르복시기; C1-6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 및
(iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기;
(i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및
(4) C6-14 아릴기.
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1-3 알킬렌기인 화합물 또는 이의 염.
[4] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내고:
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(i) 카르복시기,
(ii) 카르복시기; C1-6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 및
(iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기;
(i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및
(4) C6-14 아릴기,
L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1-3 알킬렌기를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
[5] (5R)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 또는 이의 염.
[6] (5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 또는 이의 염.
[7] 2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 또는 이의 염.
[8] 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
[9] 상기 [8] 에 있어서, 엔테로펩티다아제 저해제인 의약.
[10] 상기 [8] 에 있어서, 비만의 예방 또는 치료제인 의약.
[11] 상기 [8] 에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 의약.
[12] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 비만의 예방 또는 치료 방법.
[13] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
[14] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 엔테로펩티다아제를 저해하는 방법.
[15] 비만의 예방 또는 치료제 제조에 있어서의, 상기 [1 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
[16] 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조에 있어서의, 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
[17] 상기 [1] 에 있어서, 비만의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
[18] 상기 [1] 에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
화합물 (I) 은 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며, 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명을 하기에 상세히 설명한다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 명시하지 않는 한, 각 치환기는 하기의 정의를 갖는다.
본 명세서 중, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서 중, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서 중, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서 중, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서 중, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시크로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서 중, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서 중, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서 중, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서 중, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서 중, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서 중, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서 중, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서 중, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서 중, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서 중, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서 중, "임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서 중, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서 중, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 티오카르바모일기, 임의 치환된 술파모일기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의 치환된 실릴기를 포함한다.
본 명세서 중, "탄화수소기" ("임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함하는) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 하기의 치환기군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기,
(23) 포르밀 기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의 할로겐화된 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의 치환된 탄화수소기" 에 있어서의 상기 치환기의 수는 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서 중, "헤테로시클릭기" ("임의 치환된 헤테로시클릭기" 에 있어서의 "헤테로시클릭기" 를 포함하는) 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 브릿지연결 (bridged) 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서 중, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 를 포함하는) 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 의 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등의 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 프로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등의 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서 중, "비방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 를 포함하는) 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 의 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등의 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-베타-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등의 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서 중, "7- 내지 10-원 브릿지연결 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서 중, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예는 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭기" 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예는 상술한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로시클릭기를 포함한다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서 중, "아실기" 의 예는 "할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기서 탄화수소-술포닐기란 탄화수소기가 결합한 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기란 헤테로시클릭기가 결합한 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기란 탄화수소기가 결합한 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기란 헤테로시클릭기가 결합한 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 아미노기" 의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -14 아릴기, C7 -16 아르알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C6 -14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 아미노기를 포함한다.
임의 치환된 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의 할로겐화된 C1 -6 알킬) 아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3 -10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디- 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디- 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1 -6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6 -14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1 -6 알킬)(C6 -14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -14 아릴기, C7 -16 아르알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C6 -14 아릴-카르보닐기, C7 -16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 카르바모일기를 포함한다.
임의 치환된 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3 -10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 티오카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의 치환된 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3 -10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 술파모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7 -16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 술파모일기를 포함한다.
임의 치환된 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3 -10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7 -16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 히드록시기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7 -16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 히드록시기를 포함한다.
임의 치환된 히드록시기의 바람직한 예는 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3 -10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7 -16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6 -14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7 -16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1 -6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7 -16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1 -6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6 -14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 술파닐기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -14 아릴기, C7 -16 아르알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C6 -14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의 치환된 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐(-SH) 기, C1 -6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3 -10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6 -14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7 -16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1 -6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6 -14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서 중, "임의 치환된 실릴기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -14 아릴기 및 C7 -16 아르알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 갖는 실릴기를 포함한다.
임의 치환된 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1 -6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)을 포함한다.
이하, 식 (I) 의 각 기호에 대해 설명한다.
고리 A 는 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타낸다.
고리 A 로 나타내는 "임의 추가 치환된 벤젠 고리" 의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의 추가로 갖는 벤젠 고리를 포함한다. "임의 추가 치환된 벤젠 고리" 에 있어서의 추가적인 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, 고리 A 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리이다:
(1) 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(2) 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기,
(3) 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 및
(4) 임의 치환된 C6 -14 아릴기.
보다 바람직하게는, 고리 A 는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리이다:
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸);
(i) 카르복시기,
(ii) 카르복시기; C1 -6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일), 및
(iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐),
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피페리딜);
(i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 프로피오닐), 및
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 에틸),
(3) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸)로 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실), 및
(4) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐).
그 중에서도, 고리 A 는 바람직하게는 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리이다:
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸);
(i) 카르복시기, 및
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 에틸 카르바모일),
(2) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 프로피오닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피페리딜),
(3) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실), 및
(4) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐).
더욱 바람직하게는, 고리 A 는 벤젠 고리이다.
상기 "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기를 포함한다. "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 치환기 군 A 및 옥소기에서 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
상기 "임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기" 의 예는 치환기 군 A 및 옥소기에서 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C3 -10 시클로알킬기를 포함한다. "임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들) 를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기를 포함한다. "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
L1 및 L2 는 각각 독립적으로, 결합 또는 임의 치환된 선형 C1 -3 알킬렌기를 나타낸다.
L1 또는 L2 로 나타내는 "선형 C1 -3 알킬렌기" 는 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 을 의미한다.
L1 또는 L2 로 나타내는 "임의 치환된 선형 C1 -3 알킬렌기" 의 예는 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 갖는 선형 C1 -3 알킬렌기를 포함한다. "임의 치환된 선형 C1 -3 알킬렌기" 에 있어서의 치환기의 수는 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, L1 및 L2 는 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-) 이다.
보다 바람직하게는, L1 은 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-) 이고, L2 는 결합 또는 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-) 이다.
더욱 바람직하게는, L1 은 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-) 이고, L2 는 결합이다.
식 (I) 중, 하기 식 (II) 로 나타내는 부분 구조는:
[화 11]
Figure pct00011
바람직하게는 하기 식 (III) 또는 식 (IV) 로 나타내는 구조이다:
[화 12]
Figure pct00012
[화 13]
Figure pct00013
보다 바람직하게는, 식 (I) 중, 하기 식 (II) 로 나타내는 부분 구조는:
[화 14]
Figure pct00014
하기 식 (III) 으로 나타내는 구조이다:
[화 15]
Figure pct00015
바람직한 화합물 (I) 의 구체예는 하기를 포함한다:
{화합물 X}
하기와 같은 화합물 (I):
고리 A 가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리이고;
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸);
(i) 카르복시기,
(ii) 카르복시기; C1 -6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일), 및
(iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐),
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피페리딜);
(i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 프로피오닐), 및
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 에틸),
(3) 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실), 및
(4) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐);
L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어,-CH2-, -(CH2)2-) 임.
{화합물 A}
하기와 같은 화합물 (I):
고리 A 가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리이고;
(1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸);
(i) 카르복시기, 및
(ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 에틸카르바모일),
(2) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 프로피오닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피페리딜),
(3) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실), 및
(4) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐);
L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-) 임.
{화합물 B}
하기와 같은 화합물 (I):
고리 A 가 벤젠 고리이고;
L1 이 선형 C1 -3 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-) 이고, L2 가 결합임.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 염의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
금속 염의 바람직한 예는 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄 술폰 산, 벤젠 술폰 산, p-톨루엔 술폰 산등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
상기 염 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
화합물 (I) 은 전구약물일 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물은 생체 내에서의 생리 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I) 로 변환되 화합물, 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물이다.
화합물 (I) 의 전구약물의 예는 화합물 (I) 의 아미노가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화 등) 된 화합물; 화합물 (I) 의 히드록시가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시날화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복시가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복시가 C1-6 알킬에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물); 등을 포함한다. 그 중에서도, 화합물 (I) 의 카르복시가 메틸, 에틸, tert-부틸 등과 같은 C1-6 알킬로 에스테르화된 화합물이 바람직하게 사용된다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
또한 화합물 (I) 의 전구약물은 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재되어 있는 것들과 같은 생리적 조건 하에 화합물 (I) 로 변환되는 것일 수 있다.
본 명세서에서는, 전구약물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 식 (I) 으로 나타내는 화합물의 상술한 염으로서 예시되는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기에 설명한다.
하기 제조 방법에 있어서, 각 단계에서 사용한 출발 물질 또는 시약, 및 수득한 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 상술한 본 발명의 화합물의 염과 동일한 것 등을 포함한다.
각 단계에서 수득한 화합물이 유리 화합물인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 관심 대상의 염으로 변환될 수 있다. 반대로, 각 단계에서 수득한 화합물이 염인 경우, 이는 자체 공지된 방법에 의해 유리체 또는 관심 대상의 상이한 종류의 염으로 변환될 수 있다.
각 단계에서 수득한 화합물은 이의 반응액 형태로, 또는 미정제 생성물로서 수득한 후에, 후속 반응에 직접 사용될 수 있다. 대안적으로는, 각 단계에서 수득한 화합물을 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 농축, 정제, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 단리 및/또는 정제할 수 있다.
각 단계의 출발 물질 또는 시약의 화합물이 시판되고 있는 경우, 시판품을 직접 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으나, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 8 시간이다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 상이하고 얻지만, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 -78℃ ("℃" 는 "섭씨 온도" 를 나타냄) 내지 300℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 150℃ 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 압력은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 예를 들어, Biotage Japan Ltd.사제 Initiator 등과 같은 마이크로웨이브 합성 장치를 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 실온 내지 300℃, 바람직하게는 50℃ 내지 250℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 다르게 명시되지 않는 한, 통상 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
각 단계의 반응에 있어서, 시약은 다르게 명시되지 않는 한, 기질에 대해 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약을 촉매로서 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 시약이 또한 반응 용매로서 역할하는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
각 단계의 반응에 있어서, 다르게 명시되지 않는 한, 반응은 무용매 또는 적당한 용매 중 용해 또는 현탁 후에 수행된다. 용매의 구체예는 실시예 및 하기에 기재되어 있는 용매를 포함한다:
알코올류: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르류: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소류: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소류: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드류: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소류: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴류: 아세토니트릴 등;
술폭시드 류: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기류: 피리딘 등;
산 무수물류: 아세트산 무수물 등;
유기 산류: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산류: 염산, 황산 등;
에스테르류: 에틸 아세테이트 등;
케톤류: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
이러한 용매는 적절한 비율의 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
각 단계의 반응에 있어서 염기를 사용하는 경우, 예를 들어 하기의 염기 또는 실시예에 기재되어 있는 염기 중 임의 하나를 사용한다.
무기 염기류: 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등;
염기성 염류: 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기류: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드류: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물류: 수소화나트륨 등;
금속 아미드류: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 및
유기 리튬류: n-부틸리튬 등.
각 단계의 반응에 있어서 산 또는 산성 촉매를 사용하는 경우, 예를 들어 하기의 산 또는 산성 촉매, 또는 실시예에 기재되어 있는 산 또는 산성 촉매 중 임의 하나를 사용한다.
무기 산류: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산류: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등; 및
루이스 산: 붕소 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
각 단계의 반응은, 다르게 명시되지 않는 한, 자체 공지된 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (edited by The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다. 알코올 등의 히드록실기 또는 페놀성 히드록실기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 아세트산 에스테르 등과 같은 카르복실산 에스테르형 보호기; 메탄술폰산 에스테르 등과 같은 술폰산 에스테르형 보호기; t-부틸 카르보네이트 등과 같은 탄산 에스테르형 보호기; 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 아세탈 등과 같은 아세탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈형 보호기; 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 케탈 등과 같은 케탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존형 보호기; 등을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드형 보호기; 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질티오 에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 티오아세트산 에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르형 보호기; 등을 포함한다.
아미노기, 또는 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로시클릭 고리에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드형 보호기; 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지된 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오디드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원법 등을 사용하여 제거될 수 있다.
각 단계에 있어서 환원 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 수소화물 (DIBAL-H), 나트륨 보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시 보로히드라이드 등과 같은 금속 수소화물류; 보란-테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란류; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원하기 위한 방법에서는 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서 산화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 과산화수소, t-부틸 히드로퍼옥시드 등과 같은 과산류; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트류; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트류; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트류; 나트륨 퍼요오데이트 등과 같은 퍼요오데이트류; 요오도실벤젠 등과 같은 고 원자가 요오드 시약; 이산화망간, 칼륨 퍼망가네이트 등과 같은 망간-함유 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납류; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디듐 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등과 같은 크롬-함유 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물류; 산소; 오존; 황 삼산화물-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ); 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 라디칼 환화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소 존재 하에서의 트리에틸붕소; 과산화벤조일 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화사마륨 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 위티그 (Wittig) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지된 방법, 예를 들어 포스포늄 염과 강 염기를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각 단계에 있어서 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세트산 에스테르류; 및 알칼리 금속 수소화물류, 유기 리튬류 등과 같은 염기를 포함한다.
각 단계에 있어서 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 루이스 산 및 산 클로라이드 또는 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드류, 알코올, 올레핀류 등) 를 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신에 유기 산 또는 무기 산을 사용할 수 있고, 산 클로라이드 대신에 무수 아세트산과 같은 산 무수물을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서 방향족 구핵 치환 반응을 수행하는 경우, 시약으로서 구핵제 (예를 들어, 아민류, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 염기성 염류, 유기 염기류 등) 가 사용된다.
각 단계에 있어서 카르보음이온-매개 구핵 부가 반응, 카르보음이온-매개 구핵 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응), 또는 카르보음이온-매개 구핵 치환 반응을 수행하는 경우, 카르보음이온을 발생하기 위해서 사용하는 염기의 예는 유기 리튬류, 금속 알콕시드류, 무기 염기류, 유기 염기류 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 그리나드 (Grignard) 반응을 수행하는 경우, 그리나드 시약의 예는 페닐 마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴 마그네슘 할라이드류; 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬 마그네슘 할라이드류를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지된 방법, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드와 금속 마그네슘을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각 단계에 있어서 크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 수행하는 경우, 시약으로서 2 개 전자 구인 기에 의해 측면 위치한 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기류, 금속 알콕시드류, 무기 염기류) 가 사용된다.
각 단계에 있어서 빌스마이어 헥크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서 염화포스포릴 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 사용된다.
각 단계에 있어서 알코올류, 알킬 할라이드류 또는 술폰산 에스테르류의 아지드화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 아지드화 시약의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴 아지드, 아지화나트륨 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올류를 아지드화하기 위해서는 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴 아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 사용된다.
각 단계에 있어서 환원적 아미노화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드 뿐 아니라 아세트알데히드 등과 같은 알데히드류 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤류를 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민류의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 급 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 급 아민; 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서 아조디카르복실산 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 사용된다.
각 단계에 있어서 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 또는 우레아화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드; 산 무수물, 활성 에스테르, 및 황산 에스테르 등과 같은 활성화된 카르복실산류를 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-히드레이트 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 탄산 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노 포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오디드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 염화티오닐; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로-포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 또는 이들의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제를 반응에 더 추가할 수 있다.
각 단계에 있어서 커플링 반응을 수행하는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 아세테이트 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화구리, 요오드화구리(I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 반응에 염기를 더 추가할 수 있다. 이러한 염기의 예는 무기 염기류, 염기성 염류 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 티오카르보닐화 반응을 수행하는 경우, 티오카르보닐화제로서 통상 디포스포러스 오황화이인이 사용된다. 오황화이인에 추가로, 2,4-비스(4-메톡시페닐-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 (로손 (Lawesson) 시약) 등과 같은 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 구조를 갖는 시약을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서 볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 염화술푸릴 등을 포함한다. 열, 광, 또는 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 추가함으로써 반응을 가속시킬 수 있다.
각 단계에 있어서 히드록시기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 히드로할산 및 무기산의 산 할라이드, 구체적으로는 염소화에 대해 염산, 염화티오닐, 인 옥시클로라이드 등, 및 브롬화에 대해 48% 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 등의 작용에 의해, 알코올로부터 알킬 할라이드를 수득하는 방법을 사용할 수 있다. 대안적으로는, 알코올의 술폰산 에스테르로의 변환 및 브롬화리튬, 염화리튬 또는 요오드화나트륨과의 후속 반응을 포함하는 2 개 반응 단계를 통해 알킬 할라이드를 합성하는 방법을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서 아르부조브 (Arbuzov) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드류; 및 트리에틸포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등과 같은 포스파이트류를 포함한다.
각 단계에 있어서 술폰 에스테르화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 술폰 화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각 단계에 있어서 가수분해 반응을 수행하는 경우, 시약으로서 산 또는 염 기가 사용된다. t-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응을 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등을 추가하여 t-부틸 양이온 부산물을 환원적으로 포획할 수 있다.
각 단계에 있어서 탈수 반응을 수행하는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화이인, 인 옥시클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
화합물 (1) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (2) 로부터 제조할 수 있다.
[화 16]
Figure pct00016
[식 중, R1 및 R2 는 각각 카르복실기의 보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기와 정의한 바와 같음].
화합물 (1) 은 하기 방법에 의해 화합물 (2-1) 로부터 제조할 수도 있다.
[화 17]
Figure pct00017
[식 중, R1' 및 R2' 는 각각 환원 반응에 의해 탈보호될 수 있는 카르복실기의 보호기를 나타내고, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (1) 은 산성 조건 하에 화합물 (7) 과 시안아미드를 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (2) 및 (2-2) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (8) 로부터 제조할 수 있다.
[화 18]
Figure pct00018
[식 중, R1 " 및 R2 " 는 각각 환원 반응에 의해 탈보호되지 않는 카르복실기에 대한 보호기를 나타내고; R3 은 환원 반응에 의해 탈보호될 수 있는 페놀성 히드록실기에 대한 보호기 (단, 상기 보호기는 금속 수소화물류 또는 보란류를 사용하는 환원 반응에 의해서는 탈보호되지 않음) 를 나타내고; R4 는 수소 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기를 나타내고; R5 및 R6 은 각각 카르복실기에 대한 보호기를 나타내고; 기타 기호는 상기에서 정의한 바와 같음].
화합물 (11) 은 염기의 존재 하, 화합물 (10) 의 염화히드록실암모늄과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (12) 는 염소화제를 사용하여 화합물 (11) 의 염소화 반응에 의해 제조할 수 있다. 염소화제의 예는 N-클로로숙신이미드 등을 포함한다.
화합물 (14) 는 산화제의 존재 하, 화합물 (11) 과 화합물 (13) 의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 산화제의 예는 하이포아염소산나트륨 등을 포함한다.
화합물 (14) 는 염기의 존재 하, 화합물 (12) 와 화합물 (13) 의 고리화에 의해서도 제조할 수 있다.
화합물 (13-1) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (17) 또는 화합물 (18) 로부터 제조할 수 있다.
[화 19]
Figure pct00019
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (13-1) 은 tert-부틸화제를 사용하여 화합물 (17) 의 tert-부틸화 반응에 의해 제조할 수 있다. tert-부틸화제의 예는 2-메틸프로프-1-엔, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 등을 포함한다. 필요시, 산 존재 하에 이러한 반응을 수행할 수 있다.
화합물 (19) 는 tert-부틸화제를 사용하여 화합물 (18) 의 tert-부틸화 반응에 의해 제조할 수 있다. tert-부틸화제의 예는 2-메틸프로프-1-엔, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 등을 포함한다. 필요시, 산 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 (14-1) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (11) 로부터 제조할 수 있다.
[화 20]
Figure pct00020
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 동일함].
화합물 (22) 는 화합물 (21) 을 이염화옥살릴 등을 사용하여 산 염화물로 변환한 후, 디아조메틸화제와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 디아조메틸화제의 예는 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등을 포함한다.
화합물 (14-1) 은, 은 촉매 및 R6OH 로 나타내는 알코올의 존재 하, 화합물 (22) 의 볼프 (Wolff) 재배열 반응에 의해 제조할 수 있다. 은 촉매의 예는 은 벤조에이트, 산화은 등을 포함한다.
화합물 (2-3), (2-4), (2-5) 및 (2-6) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (14-2) 로부터 제조할 수 있다.
[화 21]
Figure pct00021
[식 중, R7 은 카르복실기에 대한 보호기를 나타내고; R8 및 R9 는 각각 치환기를 나타내고; 고리 B 는 각각 임의 치환된 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고; X 는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트를 나타내고; Y 는 임의 치환된 탄소, 질소, 산소, 또는 임의 산화된 황을 나타내고; M 은 임의 치환된 금속을 나타내고; 기타 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (23-1) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (23-2) 로부터 제조할 수 있다.
[화 22]
Figure pct00022
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (23-3) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (23-2) 로부터 제조할 수 있다.
[화 23]
Figure pct00023
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (23-3) 은 염기 존재 하, 화합물 (23-2) 및 화합물 (25) 의 부가 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (4-3) 은 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (2-7) 로부터 제조할 수 있다.
[화 24]
Figure pct00024
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같음].
화합물 (2-2) 는 하기 언급한 방법에 의해 화합물 (15) 로부터 제조할 수 있다.
[화 25]
Figure pct00025
[식 중, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (I) 은 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 가질 수 있다. 이러한 경우, 모든 이들 이성질체 및 이의 혼합물은 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체는, 자체 공지된 합성 접근방식, 분리 접근 방식 (예를 들어, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등), 광학 분할 접근방식 (예를 들어, 분별 결정법, 키랄 컬럼법, 부분입체이성질체법 등) 등에 의해 단일 화합물로서 각각 수득할 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다. 단일 결정형 및 다형성 혼합물 모두가 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 화합물 (I) 을 결정화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염이란 각각이 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 용융점, 용융열, 흡습성, 용해성 및 안정성 등) 을 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 물질로 이루어지는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지된 공결정화법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중, 용융점은 예를 들어 미량 용융점 장치 (Yanaco 모델 MP-500D 또는 Buchi 모델 B-545) 또는 DSC (시차주사 열량 분석) 장치 (SEIKO EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정되는 용융점을 의미한다.
일반적으로, 용융점은 측정 장치, 측정 조건 등에 따라 가변적일 수 있다. 본 명세서 중, 결정은 통상적인 오차 범위 내이면 본원에 기재된 용융점과 상이한 값을 나타내는 결정일 수 있다.
본 발명의 결정은, 물리화학적 특성 (예를 들어, 용융점, 용해성, 안정성) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 소질 (disposition) (흡수성, 분포, 대사, 배설), 약효 발현) 이 우수하고, 의약으로서 매우 유용하다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 일 수 있거나 비용매화물 (예를 들어, 비수화물 등) 일 수 있다. 이들 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 25I 등) 등으로 표지된 화합물도 화합물 (I) 에 포함된다.
1H 를 2H(D) 로 변환시킨 중수소 변환체도 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소로 표지 또는 치환된 화합물 (I) 은 예를 들어 양전자 단층법 (Positron Emission Tomography: PET) 에서 사용하는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용할 수 있으며, 의료 진단 등의 분야에 있어서 유용하다.
화합물 (I) 또는 그 전구약물 (이하, 본 발명의 화합물로서 집합적으로 축약함) 은 특히 생체내에 있어서 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며, 엔테로펩티다아제 저해제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 섭식 억제 작용 및 체중 저하 작용을 갖는다.
본 발명의 화합물은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발원성) 이 낮다. 따라서, 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합하여 또는 단독으로 약학 조성물로 제조함으로써, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람) 에서 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 엔테로펩티다아제에 의해 야기된 질환 상태 또는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 경구 흡수성이 낮고 대사 안정성이 우수하다.
구체적으로는, 본 발명의 화합물은 증후성 비만 또는 단순 비만에 근거하는 비만, 비만과 연관되는 질환 상태 또는 질환, 섭식 장애, 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만형 당뇨병), 고지혈증 (예를 들어, 과트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 식후고지혈증), 고혈압, 심부전, 당뇨병성 합병증 [예를 들어, 신경병증, 신장병, 망막병증, 당뇨병성 심근증, 백내장, 대혈관증, 골연화증, 당뇨병성 고삼투압 혼수, 감염 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 소화기 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력장애, 뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애], 대사 증후군 (고트리글리세라이드 (TG) 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 (HDL-C) 혈증, 고혈압, 복부 비만 및 내당능 장애에서 선택되는 3 개 이상을 갖는 질환 상태), 근감소증, 역류성 식도염 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 엔테로펩티다아제 저해 작용에 기초하여 비만의 예방 또는 치료제 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
증후성 비만의 예는 내분비성 비만 (예를 들어, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 인슐린종, 비만 제 II 형 당뇨병, 위성 부갑상선 기능 저하증, 성선 기능 저하증), 중추성 비만 (예를 들어, 시상하부성 비만, 전두엽 증후군, 클레인-레빈 (Kleine-Levin) 증후군), 유전성 비만 (예를 들어, 프레더-윌리 (Prader-Willi) 증후군, 로렌스-문-비들 (Laurence-Moon-Biedl) 증후군), 약물 유도 비만 (예를 들어, 스테로이드, 페노티아진, 인슐린, 술포닐우레아 (SU) 제, 베타-차단제에 의해 초래된 비만) 등을 포함한다.
비만과 연관되는 질환 상태 또는 질환의 예는 내당능 장애, 당뇨병 (특히 제 2 형 당뇨병, 비만형 당뇨병), 지방질 대사이상 (상기 언급한 고지혈증과 동일한 의미를 가짐), 고혈압, 심부전, 고요산혈증/통풍, 지방간 (비알코올성 지방 간염을 포함), 관동맥 질환 (심근경색, 협심증), 뇌경색 (뇌혈전증, 일과성 뇌허혈발작), 골 또는 관절 질환 (무릎 골관절염, 둔부 골관절염, 변형성 척추증, 요통증), 수면시 무호흡 증후군/픽윅 (Pickwick) 증후군, 월경 장애 (월경 주기 장애, 월경 주기에서의 월경량과 주기의 이상, 무월경, 월경-관련 증상의 이상), 대사 증후군 등을 포함한다.
일본 당뇨병 협회는 1999 년에 당뇨병의 진단 기준을 보고하였다.
이 보고에 따라서, 당뇨병이란 공복시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상, 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 에서 2 시간 값 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상, 및 수시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상 중 어느 하나를 충족하는 상태를 의미한다. 또한, 상기 당뇨병에 해당되지 않으며 "공복시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 미만 또는 75 g 경구 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 에서 2 시간 값 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태" (정상형) 가 아닌 상태를 "경계형" 으로 부른다.
또한, 당뇨병의 진단 기준은, 1997 년에 ADA (미국 당뇨병 학회) 로부터, 1998 년에 WHO (세계 보건기구) 로부터 보고되었다.
이들 보고에 따라서, 당뇨병이란 공복시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상이며, 또한, 75 g 경구 글루코오스 내성 시험에서 2 시간 값 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상인 것을 충족하는 상태를 의미한다.
상기 ADA 및 WHO 보고에 따라서, 내당능 장애란 공복시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 미만이며, 75 g 경구 글루코오스 내성 시험에서 2 시간 값 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만인 것을 충족하는 상태를 의미한다. ADA 보고에 따라서, 공복시 혈당치 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose) 로 부른다. 한편, WHO 보고에 따라서, 75 g 경구 글루코오스 내성 시험에서 2 시간 값 (정맥 혈장에서의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 IFG (Impaired Fasting Glucose) 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 로 부른다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 언급한 진단 기준에 따라 결정되는 당뇨병, 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 예방 또는 치료제로서 사용된다. 게다가 본 발명의 화합물은 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 당뇨병으로의 진전을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 체중 증가를 억제하는 작용을 가지며, 이로써 포유 동물에서의 체중 증가 억제제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 적용할 포유 동물은 체중 증가를 회피하고자 하는 포유 동물일 수 있고, 유전적으로 체중 증가의 위험을 갖는 포유 동물일 수 있거나, 당뇨병, 고혈압 및/또는 고지혈증 등의 생활방식-관련 질환에 의해 영향받은 포유 동물일 수 있다. 체중 증가는 과다한 식사 섭취 또는 영양적으로 균형잡히지 않은 식이에 의해 초래될 수 있거나, 병용 약물 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등과 같은 PPAR-감마 아고니스트 유사 작용을 갖는 인슐린 증감제 등) 에 의해 초래될 수 있다. 또한, 체중 증가는 비만에 이르기 전의 체중 증가일 수 있거나 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 이러한 맥락에서 비만이란, 일본인에서는 BMI (체질량 지수: 체중 (kg) / [키 (m)]2) 가 25 이상 (일본 비만 학회 (JASSO) 의 기준에 따름), 서양인에서는 BMI 가 30 이상 (WHO 의 기준에 따름) 으로 정의된다.
본 발명의 화합물은 또한, 대사 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 대사 증후군의 환자에서는, 단일한 생활방식-관련 질환을 갖는 환자에 비해 심혈관 질환의 발병이 유의하게 높다. 따라서, 대사 증후군을 예방 또는 치료하는 것은 심혈관 질환을 예방하기 위해서 매우 중요하다.
대사 증후군의 진단 기준은 1999 년에 WHO 에 의해, 2001 년에 NCEP 에 의해 발표되었다. WHO 의 진단 기준에 따라서, 고인슐린혈증 또는 내당능 이상을 필요 조건으로서, 및 내장 비만, 이상지방질혈증 (고 TG 또는 저 HDL) 및 고혈압 중 2 개 이상을 갖는 개인을 대사 증후군을 갖는 것으로 진단한다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국의 콜레스테롤 교육 프로그램 (National Cholesterol Education Program) (허혈성 심장 질환의 가이드라인) 의 성인 치료 패널 III (Adult Treatment Panel III) 의 진단 기준에 따라서, 내장 비만, 고중성지방혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 고혈압 및 내당능이상 중 3 개 이상을 갖는 개인을 대사 증후군을 갖는 것으로 진단한다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환성 악액질, 내분비 질환성 악액질, 감염증성 악액질 또는 후천성 면역결핍 증후군에 의한 악액질), 지방간, 다낭포성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환), 근육병, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 치매, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에 있어서의 지각이상, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술 또는 외상 후의 염증, 종창, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방 간염 포함), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장질환 (염증성 대장 질환 포함), 궤양성 대장염, 위점막 손상 (아스피린에 의한 위점막 손상 포함)), 소장 점막 손상, 흡수 불량, 고환 기능이상, 내장 비만 증후군 및 근감소증의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
더욱, 본 발명의 화합물은 또한 여러 암 (특히 유방암 (예를 들어, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암 등), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 의존성 전립선암, 호르몬비의존성 전립선암 등), 췌장암 (예를 들어, 췌관암 등), 위암 (예를 들어, 유두선암, 점액 성선암, 선편평표피암 등), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성중피종 등), 결장암 (예를 들어, 소화관간질 종양 등), 직장암 (예를 들어, 소화관간질 종양 등), 대장암 (예를 들어, 가족성 대장암, 유전성비포리포시스 대장암, 소화관간질 종양 등), 소장암 (예를 들어, 비호지킨 림프종, 소화관간질 종양 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예를 들어, 비인두암, 인두암, 식도암 등), 침샘암, 뇌종양 (예를 들어, 송과체 성상세포종, 모양세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종 등), 신경초종, 간암 (예를 들어, 원발성 간암, 간외 담관암 등), 신장암 (예를 들어, 신장 세포암, 신우 및 수뇨관의 이행 세포암 등), 담관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 (예를 들어, 표피성 난소암, 성선외 배세포 종양, 난소성 배세포 종양, 난소 저악성도 종양 등), 방광암, 요도암, 피부암 (예를 들어, 안구내(눈) 흑색종, 메르켈 세포암 등), 혈관종, 악성 임파종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예를 들어, 갑상선골수모양암 등), 부갑상선암, 비강암, 부비강암, 골종양 (예를 들어, 골육종, 유잉 종양, 자궁 육종, 연부 조직 육종 등), 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 고환 종양, 소아 고형암 (예를 들어, 윌름스 종양, 소아 신장 종양 등), 카포시 육종, AIDS 로 인한 카포시 육종, 상악동 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 등) 등) 의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 상기 언급한 각종 질환 (예를 들어, 심근경색 등과 같은 심혈관 이벤트) 의 2 차 예방 또는 진전 억제에도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 약학 제제의 제조법으로서 자체 공지된 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강붕해정, 버칼정 등 포함), 알약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키, 시럽, 액제, 유액, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 구강 붕해 필름, 구강 점막용 패치 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 수액제 (tranfusion), 경피 제제, 연고, 로션, 패치, 좌약 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등으로서 포유 동물에게, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 종양 내부, 종양의 근접부 등으로의 투여 및 병변에 대한 직접 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
경구 제제를 제조하는 동안, 필요에 따라 맛의 차폐, 장용성 또는 지속성을 목적으로 코팅을 적용할 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 기제의 예는 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제 및 서방성 필름 코팅 기제를 포함한다.
당의 기제로서는, 수크로오스가 사용된다. 더욱이, 탤크, 침전 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카르나우바 왁스 등에서 선택되는 1 종 이상을 병용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 및 풀루란 등과 같은 다당류를 포함한다.
장용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L( 상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등과 같은 아크릴산 공중합체; 및 셸락 등과 같은 자연발생적 물질을 포함한다.
서방성 필름 코팅 기제의 예는 에틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등과 같은 아크릴산 중합체를 포함한다.
상기 언급한 코팅 기제는 그의 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 후 사용할 수 있다. 코팅을 위해, 예를 들어 산화티탄, 적색산화철 등과 같은 차광제를 사용할 수 있다.
약학 제제 중의 본 발명의 화합물의 함량은 전체 제제의 약 0.01 내지 약 100 중량% 이다. 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 질환, 증상 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 당뇨병 환자 (체중: 약 60 kg) 에게 경구 투여하는 경우, 1 일 투여량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 20 mg/kg 체중의 유효 성분 [본 발명의 화합물] 이다. 이러한 양을 1 일 1 회 또는 수 회 (예를 들어, 1 일 1 내지 3 회) 로 투여할 수 있다.
상기 언급한 약리학적으로 허용가능한 담체의 예는 제제 물질로서 종래 사용하는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 이의 예는 고형 제제에 대해서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액상 제제에 대해서는 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 수딩제; 등을 포함한다. 추가로, 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 통상의 첨가제를 사용할 수도 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정화 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탤크, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정화 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
현탁제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체; 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액; 등을 포함한다.
수딩제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
보존제의 예는 파라히드록시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르빈산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, 알파-토코페롤 등을 포함한다.
착색제의 예는 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호 등과 같은 식용 색소), 수불용성 레이크 색소 (예를 들어, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 색소 (예를 들어, 베타-카로틴, 클로로필, 적색 산화철) 등을 포함한다.
감미제의 예는 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아 등을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물 이외의 약물과 병용으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 약물 (이하, 때때로 병용 약물로서 축함) 의 예는 항비만제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증치료제, 강압제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항염증약, 항혈전제, 골다공증 치료제, 비타민, 항치매 약물, 발기부전 개선 약물, 빈뇨증 또는 요실금 치료제, 배뇨 곤란 치료제 등을 포함한다. 이의 구체예는 하기의 것을 포함한다.
항비만제의 예는 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세탄, 테소펜신), 세라토닌 2C 수용체 아고니스트 (예를 들어, 로르카세린), 세라토닌 6 수용체 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체 조절제, GABA 조절제 (예를 들어, 토피라메이트), 뉴로펩티드 Y 안타고니스트 (예를 들어, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 안타고니스트, 그렐린 수용체 안타고니스트, 그렐린아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 안타고니스트 (예를 들어, GSK-1521498), 오렉신 수용체 안타고니스트, 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트, 11 베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제 (예를 들어, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트, 세틸리스타트), 베타 3 아고니스트 (예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스페라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아르산-CoA 탈포화 효소 저해제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전송 단백질 저해제 (예를 들어, R-256918), Na-글루코오스 공수송체 저해제 (예를 들어, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NF 카파 저해제 (예를 들어, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예를 들어, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트, 트로두스퀘민), GPR119 아고니스트 (예를 들어, PSN821, MBX-2982, APD597), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들어, 메트레렙틴), CNTF (모양체 신경영양 인자), BDNF (뇌 유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 아고니스트, 글루카곤형 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전공학적으로 합성한 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루티드)), 아밀린 제제 (예를 들어, 프람린타이드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예를 들어, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비넵타이드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 제제: FGF21 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전공학적으로 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체), 섭식억제제 (예를 들어, P-57) 등을 포함한다.
여기서, 당뇨병 치료제로서는, 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 증감제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 말레에이트), 메타글리다센, AMG-131, 바라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 치글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639또는 WO2008/099794 에 기재된 화합물), 알파-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물), 디펩티딜 펩티다아제 IV저해제 (예를 들어, 알로그립틴 또는 이의 염 (바람직하게는, 벤조에이트), 트렐라글립틴 또는 이의 염 (바람직하게는, 숙시네이트), 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 베타-3 아고니스트(예를 들어, N-5984), GPR40 아고니스트 (예를 들어, 파시글리팜, WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 또는 WO2008/001931 에 기재된 화합물), GLP-1 수용체 아고니스트 (예를 들어, GLP-1, GLP-1 MR 제제, 리라글루티드, 엑세나티드, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드), 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 당 신생 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, FBPase 저해제), SGLT2 (나트륨-글루코오스 공수송체 2) 저해제 (예를 들어, 다파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진, ASP1941), SGLT1 저해제, 11 베타-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예를 들어, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 또는 이의 아고니스트, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, 피라글리아틴, AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821, WO2008/050821, WO2008/136428 또는 WO2008/156757 에 기재된 화합물), GIP (글루코오스-의존 인슐리노트로픽 펩티드 (Glucose-dependent insulinotropic peptide)), GPR119 아고니스트 (예를 들어 PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, FGF 유사체 등을 언급할 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제로서는, 알도스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 신경영양 인자 및 이의 증가 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로픽 생성/분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO2004/039365 에 기재된 화합물), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제 (예를 들어, 듀록세틴), 나트륨 채널 저해제 (예를 들어, 라코사미드), 활성 산소 소거제 (예를 들어, 티옥산), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아푸라이드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예를 들어, BIM23190), 세포자멸사 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등을 언급할 수 있다.
고지혈증 치료제로서는, HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 저해제 (예를 들어, WO97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤), 감마 오리자놀 (감마-오리자놀)), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예를 들어, 제치아), CETP 저해제 (예를 들어, 달세트라피브, 아나세트라피브), 오메가-3 지방산 제제 (예를 들어, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 90 (오메가-3-산 에틸 에스테르 90)) 등을 언급할 수 있다.
강압제의 예는 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 등), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 실니디핀 등), 베타 차단제 (예를 들어, 메토프로롤, 아테노롤, 프로프라노롤, 카르베디롤, 핀도롤 등), 클로니딘 등을 포함한다.
이뇨제로서는, 예를 들어, 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리 5 티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수소효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸라미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 언급할 수 있다.
화학 요법제의 예는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사길항물질 (예를 들어, 메소트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항암성 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물 유래 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등을 포함한다. 그 중에서도 5-플루오로우라실 유도체 푸르투론 또는 네오푸르투론 등이 바람직하다.
면역 요법제의 예는 미생물 또는 세균 성분 (예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역 증강 활성을 갖는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 시조피란, 쿠레스틴), 유전공학적 접근방식에 의해 수득한 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니-자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 포함한다. 그 중에서도 IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터류킨이 바람직하다.
항염증 약물의 예는 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 등과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 포함한다.
항혈전제로서는, 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨), 항트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반, 다비가트란), FXa 저해제 (예를 들어, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 또는 WO2005/113504 에 기재된 화합물), 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로라이드, 클로피도그렐, 프라수그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드) 등을 언급할 수 있다.
골다공증 치료제의 예는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 이나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨, 리세드로네이트 이나트륨 등을 포함한다.
비타민의 예는 비타민 B1, 비타민 B12 등을 포함한다.
항치매 약물의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등을 포함한다.
발기부전 개선 약물의 예는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등을 포함한다.
빈뇨 또는 요실금 치료 약물의 예는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등을 포함한다.
배뇨 곤란 치료제의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어, 디스티그민) 등을 포함한다.
더욱이, 동물 모델이나 임상으로 악액질 개선 작용이 인정되고 있는 약물, 즉, 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 약물, 테트라히드로칸나비놀 약물, 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜타에논산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자 TNF-알파, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 에 대한 항체 등을 또한 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다.
대안적으로, 당화 저해제 (예를 들어, ALT-711), 신경 재생 촉진 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로삽티드), 항우울제 (예를 들어, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민), 항간질 약물 (예를 들어, 라모트리진, 트릴렙탈, 케프라, 조네그란, 프레가발린, 하코세라이드, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예를 들어, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 트라마돌), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴, 가바펜틴의 MR 제제), 알파 2 수용체 아고니스트 (예를 들어, 클로니딘), 국소 진통제 (예를 들어, 캅사이신), 항불안 약물 (예를 들어, 벤조티아제핀), 포스포디에스테라아제 저해제 (예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 아고니스트 (예를 들어, 아포모르핀), 미다졸람, 케토코나졸 등도 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합으로 사용하는 경우, 약물의 각각의 양은 약물의 부작용을 고려하여 안전한 범위 내에서 감소될 수 있다. 또한, 병용 약물의 투여량을 감소시킬 수 있다. 그 결과로, 병용 약물에 의해 초래될 수 있는 부작용을 효과적으로 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 단독으로 투여하는 경우에 비해, 그 투여량을 감소시킬 수 있다,
(2) 본 발명의 화합물과 작용 기전이 상이한 병용 약물을 선택하여, 치료 기간을 길게 설정할 수 있다,
(3) 본 발명의 화합물과 작용 기전이 상이한 병용 약물을 선택하여, 치료 효과의 지속을 설계할 수 있다,
(4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용하여, 상승 효과를 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 대상에게 동시에 투여할 수 있거나 시간차를 두어 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적 상황에서 이용되고 있는 투여량에 따를 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 방식의 예는 (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화해 수득한 단일 제제의 투여, (2) 따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, (4) 따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 따로 제조한 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로의 투여, 또는 역순서로의 투여) 등을 포함한다.
실시예
본 발명을 하기 실시예, 시험예 및 제형예에 의해 상세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 한정하는 것으로 여겨지지 않는다. 또한, 본 발명은 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형될 수 있다.
하기 실시예에서의 "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 범위를 나타낸다. 혼합 용매에서 사용한 비는 다르게 명시하지 않는 한 부피비를 나타낸다. 다르게 명시하지 않는 한 % 는 중량% 를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 용어 "NH" 는 아미노프로필실란 결합 실리카 겔을 사용한 것을 나타낸다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서 용어 "C18" 은 옥타데실 결합 실리카 겔을 사용한 것을 나타낸다. 용리 용매의 사용 비는, 다르게 명시하지 않는 한 부피비를 나타낸다.
하기 실시예에서는 하기 기재한 축약을 사용한다.
mp: 용융점
MS: 질량 스펙트럼
[M+H]+, [M+Na]+,[M-H]-: 분자 이온 피크
M: 몰 농도
N: 노르말
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분석계
ESI: 전기분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
THF: 테트라히드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
TFA: 트리플루오로아세트산
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
1H NMR 은 푸리에 변환형 NMR 로 측정하였다. 분석에는 ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록실기, 아미노기 등의 양성자의 매우 광범위한 피크에 대해서는 언급하지 않았다.
MS 는 LC/MS 를 사용하여 측정하였다. 이온화법으로서 ESI 또는 APCI 법을 사용하였다. 데이터는 실측치 (found) 로 나타내었다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰된다. tert-부톡시카르보닐기를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거에서 유래한 단편 이온 피크가 관찰될 수 있다. 히드록실기를 갖는 화합물의 경우, H2O 의 제거에서 유래한 단편 이온 피크가 관찰될 수 있다. 염의 경우에는, 자유 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 일반적으로 관찰된다.
선광도 ([알파]D) 에서의 시료 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석치 (Anal.) 는 계산치 (Calcd) 및 실측치 (Found) 에 의해 나타내었다.
실시예 1
(5R)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
A) 3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
(E)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-N-히드록시메탄이민 (150 g) 및 디메틸 2-메틸렌숙시네이트 (104 g) 의 THF (1500 mL) 용액에 하이포아염소산 나트륨 수용액 (5%, 1081 g) 을 5℃ (내부 온도: 30℃ 이하) 에서 1 시간에 걸쳐 적하한 후, 수득한 혼합물을 5℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (750 mL) 을 첨가한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액 (750 mL) 을 5℃ (내온: 20℃ 이하) 에서 40 분에 걸쳐 적하하였다. 수득한 혼합물을 천천히 실온까지 승온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 절반 부피로 농축한 후, 잔류물에 물 (5000 mL) 및 에틸 아세테이트 (1500 mL) 를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1500 mL) 로 세정한 후, 6 M 염산 (250 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (1500 mL x 2) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (1500 mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 헥산 (1000 mL) 으로 세정하여 표제 화합물 (217 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 356.2.
B) (5R)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 신코니딘 염
신코니딘 (3.73 g) 의 에탄올 (50 mL) 및 아세토니트릴 (50 mL) 현탁액에3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (5 g) 을 50℃ 에서 첨가하였다. 수득한 현탁액을 45℃ 에서 50℃ 로 1 시간, 이후 실온에서 1 시간 교반한 후, 고체를 여과 채취하고 아세토니트릴/에탄올 (2/1) 로 세정하여, 미정제 생성물 (4.4 g) 을 수득하였다. 수득한 미정제 생성물 (4.4 g) 을 DMSO (44 mL) 에 70℃ 에서 용해하고, 에틸 아세테이트 (66 mL) 및 헵탄 (22 mL) 을 이 순서로 첨가하였다. 수득한 현탁액을 50℃ 에서 30 분, 실온에서 1 시간 교반하고, 고체를 여과 채취하고 DMSO/에틸 아세테이트 (1/5) 및 에틸 아세테이트로 이 순서로 세정하여, 미정제 결정 (3.5 g) 을 수득하였다. 수득한 미정제 결정 (3.0 g) 을 DMSO (30 mL) 에 70℃ 에서 용해하고, 에틸 아세테이트 (45 mL) 및 헵탄 (15 mL) 을 이 순서로 첨가하였다. 수득한 현탁액을 50℃ 에서 30 분, 실온에서 1 시간 교반하고, 고체를 여과 채취하고, DMSO/에틸 아세테이트 (1/5) 및 에틸 아세테이트로, 이 순서로 세정하여 표제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다.
Figure pct00026
C) (5R)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
(5R)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 신코니딘 염 (553.3 g) 의 에틸 아세테이트 (5500 mL) 현탁액에 1 N 염산 (5500 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (303 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 356.1.
D) 벤질 (5R)-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, (5R)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (75.0 g), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 7.5 g) 및 THF (750 mL) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (150 mL) 을 첨가한 후, 촉매를 여과하고 메탄올 (375 mL) 로 세정하였다. 여과액을 감압 하 농축하여 (5R)-5-(카르복시메틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산을 미정제 생성물로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을, 상기와 동일한 조작에 의해 (5R)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (75.5 g) 으로부터 수득한 (5R)-5-(카르복시메틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산의 미정제 생성물과 조합하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (244 mL) 및 DMF (1100 mL) 와 혼합하였다. 수득한 용액에 (브로모메틸)벤젠 (111 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M 염산 (1100 mL) 에 첨가한 후 에틸 아세테이트 (1100 mL x 2) 로 추출하였다. 추출물을 염수 (1100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제한 후, 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (131 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 446.2.
E) 벤질 (5R)-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-(3-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
벤질 (5R)-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (126 g) 의 피리딘 (380 mL) 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드 (105 g) 를 20℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (650 mL) 및 1 M 염산 (1300 mL) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (1300 mL) 및 물 (260 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (1300 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 희석 암모니아수 ((28% 암모니아수 (26 mL)/물 (1300 mL)) x 2), 1 M 염산 (1300 mL x 2) 및 염수 (1300 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (1500 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (165 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 595.3.
F) (5R)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
수소 분위기 하, 벤질 (5R)-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-(3-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (77.5 g), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 7.8 g) 및 THF (780 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 (5R)-3-(3-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산을 미정제 생성물로서 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을, 상기와 동일한 조작에 의해 벤질 (5R)-5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-3-(3-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (77.5 g) 로부터 수득한 (5R)-3-(3-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산의 미정제 생성물과 조합하고, 시안아미드 (40.7 g) 및 tert-부틸 알코올 (2500 mL) 과 혼합하였다. 수득한 혼합물에 4 M 염화수소/시클로프로필 메틸 에테르 용액 (242 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 50℃ 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물 및 물 (350 mL) 의 혼합물을, 암모늄 아세테이트 (74.6 g) 및 물 (900 mL) 로부터 제조한 수용액에 실온에서 적하한 후, 아세토니트릴 (130 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하고 아세토니트릴 (500 mL) 로 세정한 후, 고체에 물 (1000 ml) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하고 물 (1000 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) 로 세정하여 미정제 생성물 (111 g) 을 수득하였다.
상기의 방법으로 수득한 미정제 생성물 (106.5 g) 및 아세트산/물 (9/1) (1600 mL) 의 혼합물을 70℃ 로 가열하였다. 불용성 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 60℃ 로 냉각한 후, 2-부타논 (1100 mL) 을 60℃ 에서 적하하였다. 수득한 현탁액을 60℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 2-부타논 (1020 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 10℃ 로 냉각하고, 10℃ 에서 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 채취하고 아세트산/2-부타논 (1/2) (530 mL) 및 2-부타논 (530 mL) 으로 세정하여 표제 화합물의 미정제 결정 (72.1 g) 을 수득하였다.
상기의 방법으로 수득한 표제 화합물의 미정제 결정 (30.0 g) 을 1 M 염산 (900 mL) 에 용해하고, 수지 (HP20) 를 사용한 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/1 M 염산, 이후 아세토니트릴/물) 로 정제하였다. 그런 다음, 수득한 분획물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 암모늄 아세테이트 (300 g) 및 물 (600 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 고체를 여과 채취하고, 물 (900 mL) 및 아세토니트릴 (300 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (28.8 g) 을 수득하였다. 상기의 방법을 수 회 반복하여 수득한 표제 화합물 (126.8 g) 을 물 (3200 mL) 에 현탁하고, 아세트산 (1000 mL) 을 60℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 85℃ 로 가열하고, 아세트산 (1040 mL) 을 85℃ 에서 적하하였다. 불용성 침전물을 여과하고 물/아세트산 (5/1) (720 mL) 으로 세정하였다. 여과액을 85℃ 로 가열하고, 아세트산 (60 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70℃ 로 냉각하고, 70℃ 에서 1 시간 교반한 후, 천천히 실온으로 냉각하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 채취하고 물/아세트산 (5/1) (480 mL), 물 (2600 mL) 및 아세톤 (3000 mL) 으로 세정한 후, 감압 하 45℃ 에서 1 시간 건조시켜 표제 화합물 (114 g) 을 수득하였다.
Figure pct00027
광학 순도: 99.6% ee
하기 광학 분석 조건 하에서 더 짧은 유지 시간에서 용리하였다.
컬럼: CHIROBIOTIC R (상품명) 4.6 mm ID x 250 mm L
이동상: 물/아세토니트릴/트리틸아민/아세트산 = 900/100/1.25/3.75 (v/v/v/v)
실시예 3
3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
A) (E)-1-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-N-히드록시메탄이민
5-(벤질옥시)-2-메틸벤즈알데히드 (15.9 g), 염화히드록실암모늄 (5.37 g), 탄산수소나트륨 (6.49 g) 및 에탄올 (150 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (16.7 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 242.1.
B) 5-(벤질옥시)-N-히드록시-2-메틸벤젠카르복시미도일 클로라이드
(E)-1-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-N-히드록시메탄이민 (6.40 g) 의 DMF (60 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드 (3.72 g) 를 실온에서 조금씩 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.05 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 276.1.
C) 메틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
5-(벤질옥시)-N-히드록시-2-메틸벤젠카르복시미도일 클로라이드 (6.05 g), 디메틸 2-메틸렌숙시네이트 (3.09 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 트리에틸아민 (3.06 mL) 을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.80 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 398.1.
D) 3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
메틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (6.80 g), THF (70 mL), 메탄올 (70 mL) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (70 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 6 M 염산을 사용하여 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (6.30 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 370.1.
E) tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (6.30 g), 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (27.7 g) 및 톨루엔 (60 mL) 의 혼합물을 45 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 이후 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (3.93 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 504.2.
F) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-히드록시-2-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (3.93 g),10% Pd/C (약 55% 물 함유, 400 mg) 및 메탄올 (40 mL) 의 혼합물을 실온에서 75 분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.29 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 414.2.
G) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-히드록시-2-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (290 mg), 피리딘 (1 mL) 및 NMP (3 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (173 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 20 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 20 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (173 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산, 이후 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제한 후, HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 추가 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (210 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 553.3.
H) 3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (210 mg) 및 TFA (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (146 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 5
(5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
A) tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (14.8 g) 및 톨루엔 (150 mL) 의 혼합물에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (49.9 mL) 을 110℃ 에서 적하하고, 수득한 혼합물을 30 분간 가열 환류하였다. 추가로, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (12.48 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (16.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 490.2.
B) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (58.4 g) ,10% Pd/C (약 55% 물 함유, 5.8 g) 및 메탄올 (500 mL) 의 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (34.5 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 400.2.
C) tert-부틸 (5S)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트의 라세미체 (49.5 g) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (상품명), 50 mm ID x 500 mm L, 이동상: 헥산/에탄올= 850/150) 에 의해 분취하여, 더 큰 유지 시간에서 표제 화합물 (24.3 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 400.2.
광학 순도: >99.9% ee
하기 광학 분석 조건 하에서 더 긴 유지 시간에서 용리함.
컬럼: CHIRALPAK AD (상품명)
4.6 mm ID x 250 mm L
이동상: 헥산/에탄올 =850/150 (v/v)
D) tert-부틸 (5S)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 (5S)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (1.74 g), 피리딘 (2.2 mL) 및 DMA (2.2 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (2.158 g) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (2.158 g), DMA (1.1 mL) 및 피리딘 (1.1 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/THF (1/1) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 이후 아세토니트릴/아세트산) 로 정제한 후, 수득한 분획물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (1.40 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 539.3.
E) (5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (5S)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (3.29 g) 및 TFA (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (3.01 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 427.1.
F) (5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
(5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (4.27 g) 를 물 (126 mL) 에 현탁하고, 수득한 현탁액을 80℃ 로 가열한 후, 실온에서 초음파처리하였다. 수득한 혼합물에 디에틸 에테르 (84 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 채취하고 물 (1 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (2.69 g) 을 수득하였다.
Figure pct00029
광학 순도: >99% ee
하기 광학 분석 조건 하에서 더 긴 유지 시간에서 용리함.
컬럼: CHIROBIOTIC R (상품명) 4.6 mm ID x 250 mm L
이동상: 물/아세토니트릴/트리틸아민/아세트산 = 900/100/1/1 (v/v/v/v)
실시예 6
2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
A) 3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(2-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
(E)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-N-히드록시메탄이민 (9.85 g), N-클로로숙신이미드 (6.08 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득한 3-(벤질옥시)-N-히드록시벤젠 카르복시미도일 클로라이드 (10.0 g, 불순물 함유) 를 4-부톡시-2-메틸렌-4-옥소부탄산 (4.27 g) 및 THF (100 mL) 와 조합하였다. 수득한 혼합물에 트리에틸아민 (7.99 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반한 후, 1 M 염산을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 디에틸 에테르 및 헥산에 현탁하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (4.92 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 412.2.
B) 부틸 (3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(디아조아세틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-일)아세테이트
3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(2-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (4.50 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물에 이염화옥살릴 (2.86 mL) 및 DMF (3 점적) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물 및 THF (50 mL) 의 혼합물을, (디아조메틸)트리메틸실란 (0.6 M 헥산 용액, 1.823 mL), 트리에틸아민 (1.829 mL) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반한 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.14 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 458.2.
C) 부틸 메틸 2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
부틸(3-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(디아조아세틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-일)아세테이트 (1.87 g), 트리에틸아민 (1.496 mL), 메탄올 (40 mL) 및 THF (20 mL) 의 혼합물에 은 벤조에이트 (0.393 g) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 20 분간 교반하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.919 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 440.2.
D) 2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
부틸 메틸 2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (1.02 g), THF (15 mL), 메탄올 (15 mL) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 0℃ 에서 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (0.786 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 370.1.
E) 디-tert-부틸 2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 (786 mg), 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (4327 mg) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 30 분간 가열 환류하였다. 추가로, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (865 mg) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (765 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 504.2.
F) 디-tert-부틸 2,2'-(3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
수소 분위기 하, 디-tert-부틸 2,2'-(3-(3-(벤질옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (765 mg), 팔라듐 탄소-에틸렌디아민 복합체 (38 mg), THF (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (611 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 414.2.
G) 3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트
디-tert-부틸 2,2'-(3-(3-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (265 mg), 피리딘 (0.3 mL) 및 NMP (0.3 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (317 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 이후 아세토니트릴/아세트산) 로 정제한 후, 추가로 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (94 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 553.3.
H) 2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 트리플루오로아세테이트
3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트 (94.1 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (63.3 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 441.1.
I) 2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 트리플루오로아세테이트 (40.9 mg) 를 물 (1 mL) 에 현탁하고, 암모늄 아세테이트 (17.06 mg) 및 물 (1 mL) 로부터 제조한 수용액을 상기 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 고체를 여과 채취하고 물 및 아세톤으로 세정하여 표제 화합물 (28.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 7
4-(4-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-4-옥소부탄산 트리플루오로아세테이트
A) (E)-1-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-N-히드록시메탄이민
5-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데히드 (29.5 g), 염화히드록실암모늄 (7.75 g), 탄산수소나트륨 (9.36 g), 물 (30 mL) 및 에탄올 (270 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 절반 부피로 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (27.2 g) 을 수득하였다.
Figure pct00031
B) 3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산
(E)-1-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-N-히드록시메탄이민 (27.2 g), 4-메톡시-2-메틸렌-4-옥소부탄산 (12.8 g) 및 THF (270 mL) 의 혼합물에 하이포아염소산 나트륨 수용액 (5%, 146 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제한 후, 수득한 잔류물을 헥산/디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (26.4 g) 을 수득하였다.
Figure pct00032
C) 메틸 (3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(디아조아세틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-일)아세테이트
3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (26.4 g) 의 THF (270 mL) 용액에 이염화옥살릴 (15.41 mL) 을 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 승온시켰다. DMF (3 점적) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물 및 THF (150 mL) 의 혼합물을, (디아조메틸)트리메틸실란 (2 M 헥산 용액, 35.3 mL), 트리에틸아민 (24.63 mL) 및 THF (150 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 교반한 후, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (20.4 g) 을 수득하였다.
Figure pct00033
D) 디메틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
메틸 (3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(디아조아세틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-일)아세테이트 (20.1 g), 트리에틸아민 (14.83 mL) 및 메탄올 (200 mL) 의 혼합물에 은 벤조에이트 (3.90 g) 를 40℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 40℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12.0 g) 을 수득하였다.
Figure pct00034
E) 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
디메틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (12.0 g), THF (120 mL), 메탄올 (120 mL) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (120 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산을 사용하여 0℃ 에서 산성으로 만들고, 염수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (9.75 g) 을 수득하였다.
Figure pct00035
F) 디-tert-부틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 (9.75 g) 및 톨루엔 (100 mL) 의 혼합물에 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (22.11 g) 을 100℃ 에서 적하하고, 수득한 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5.53 g) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (2.211 g) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (5.73 g) 을 수득하였다.
Figure pct00036
G) tert-부틸 4-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘 히드로클로라이드 (1.98 g), 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (1.686 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.38 mL) 및 DMF (20 mL) 의 혼합물에 HATU (3.68 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.84 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 366.3.
H) tert-부틸 4-(4-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-4-옥소부타노에이트
아르곤 분위기 하, 디-tert-부틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (65.4 mg), tert-부틸 4-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부타노에이트 (107 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (8.54 mg), 2 M 탄산세슘 수용액 (0.3 mL) 및 DME (1.2 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하, 90℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (52.1 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 719.5.
I) tert-부틸 4-(4-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트
수소 분위기 하, tert-부틸 4-(4-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-4-옥소부타노에이트 (52.1 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 20 mg) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 631.4.
J) 3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(1-(4-tert-부톡시-4-옥소부타노일)피페리딘-4-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트
tert-부틸 4-(4-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트 (35.0 mg), 피리딘 (0.1 mL) 및 NMP (0.1 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (12.99 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 10 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (12.99 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 10 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (12.99 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 10 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (12.99 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 10 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (12.99 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산, 이후 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (29.2 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 792.5.
K) 4-(4-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-4-옥소부탄산 트리플루오로아세테이트
3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(1-(4-tert-부톡시-4-옥소부타노일)피페리딘-4-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트 (29.2 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (25.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 8
3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-시클로헥실페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
A) 디-tert-부틸 2-메틸렌숙시네이트
2-메틸렌숙신산 (10.0 g) 에 2-메틸프로프-1-엔 (50.3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가한 후, 황산 (0.819 mL) 을 -78℃ 에서 적하한 후, 수득한 혼합물을 밀봉 튜브에서 4.5 내지 3.5 atm 으로 실온 하 22 시간 교반하였다. 2-메틸프로프-1-엔을 실온에서 제거한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 에 0℃ 에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12.8 g) 을 수득하였다.
Figure pct00038
B) tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
(E)-1-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-N-히드록시메탄이민 (3.07 g) 및 디-tert-부틸 2-메틸렌숙시네이트 (2.43 g) 의 THF (30 mL) 용액에 하이포아염소산 나트륨 수용액 (5%, 16.42 g) 을 0℃ 에서 적하하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.50 g) 을 수득하였다.
Figure pct00039
C) tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
질소 분위기 하, tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (200 mg), 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (114 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 (26.8 mg), 2 M 탄산세슘 수용액 (0.366 mL) 및 DME (2 mL) 의 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (118 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 548.3.
D) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(2-시클로헥실-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (118 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 15 mg) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (54.1 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 482.2.
E) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-시클로헥실페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(2-시클로헥실-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (54.1 mg), 피리딘 (0.06 mL) 및 NMP (0.06 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (55.1 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (12.7 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 621.4.
F) 3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-시클로헥실페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-시클로헥실페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (12.7 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (5.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 11
3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
A) (3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)메탄올
수소화리튬알루미늄 (0.229 g) 의 THF (10 mL) 현탁액에 메틸 3-(벤질옥시)-5-메틸벤조에이트 (1.29 g) 의 THF (10 mL) 용액을 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반한 후, 0℃ 에서 황산나트륨 10수화물을 조금씩 첨가하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (1.01 g) 을 수득하였다.
Figure pct00041
B) 3-(벤질옥시)-5-메틸벤즈알데히드
(3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)메탄올 (1.01 g), 트리에틸아민 (3.08 mL) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물에, 삼산화황-피리딘 착물 (2.113 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 적하하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 M 염산 및 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (0.948 g) 을 수득하였다.
Figure pct00042
C) (E)-1-(3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)-N-히드록시메탄이민
3-(벤질옥시)-5-메틸벤즈알데히드 (948 mg), 염화히드록실암모늄 (320 mg), 탄산수소나트륨 (837 mg) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 염수를 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (804 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 242.2.
D) tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
(E)-1-(3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)-N-히드록시메탄이민 (400 mg) 및 디-tert-부틸 2-메틸렌숙시네이트 (402 mg) 의 THF (4 mL) 용액에 하이포아염소산 나트륨 수용액 (5%, 2715 mg) 을 0℃ 에서 적하하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간, 이후 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (674 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 504.2.
E) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-메틸페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (674 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 67 mg) 및 THF (7 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (500 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 414.2.
F) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-히드록시-5-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (500 mg), 피리딘 (0.6 mL) 및 NMP (0.6 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (299 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (299 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (407 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 553.3.
G) 3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-메틸페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-메틸페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (407 mg) 및 TFA (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (289 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 14
3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-(2-카르복시에틸)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
A) (E)-1-(3-(벤질옥시)-5-브로모페닐)-N-히드록시메탄이민3-(벤질옥시)-5-브로모벤즈알데히드 (5.05 g), 염화히드록실암모늄 (1.326 g), 탄산수소나트륨 (1.603 g) 및 에탄올 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 염수를 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.48 g) 을 수득하였다.
Figure pct00044
B) tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-브로모페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
(E)-1-(3-(벤질옥시)-5-브로모페닐)-N-히드록시메탄이민 (1.48 g) 및 디-tert-부틸 2-메틸렌숙시네이트 (1.171 g) 의 THF (15 mL) 용액에 하이포아염소산 나트륨 수용액 (5%, 7.92 g) 을 0℃ 에서 적하하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간, 이후 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.67 g) 을 수득하였다.
Figure pct00045
C) tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-((1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-브로모페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (500 mg), tert-부틸 아크릴레이트 (586 mg), 팔라듐 아세테이트 (10.27 mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (41.8 mg), 트리에틸아민 (0.383 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (272 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 616.3.
D) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(3-(벤질옥시)-5-((1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (272 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 27 mg) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 54 mg) 및 THF (3 mL) 와 조합하고, 수소 분위기 하, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 81 mg) 및 THF (3 mL) 와 조합하고, 수소 분위기 하, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (167 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 528.3.
E) tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (167 mg), 피리딘 (0.16 mL) 및 NMP (0.16 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (77 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (77 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 피리딘 (0.16 mL) 및 NMP (0.16 mL) 를 첨가한 후, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (77 mg) 를 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (77 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (104 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 667.4.
F) 3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-5-(2-카르복시에틸)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (104 mg) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (70.0 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 18
N-(3-(4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(5-카르복시-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)프로파노일)-L-아스파르트산 트리플루오로아세테이트
A) tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-((1E)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (1.00 g), 벤질 아크릴레이트 (1.484 g), 팔라듐 아세테이트 (0.021 g), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (0.084 g), 트리에틸아민 (0.765 mL) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.260 g) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 650.3.
B) 3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(5-(벤질옥시)-2-((1E)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실레이트 (260 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 26 mg) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 52 mg) 및 THF (3 mL) 와 조합하고, 수소 분위기 하, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (214 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 472.2.
C) 디-tert-부틸 N-(3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)-L-아스파르테이트
3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산 (214 mg), 디-tert-부틸 L-아스파르테이트 히드로클로라이드 (161 mg), WSC (89 mg), HOBt (77 mg), 트리에틸아민 (0.080 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (154 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 677.3.
D) 디-tert-부틸 N-(3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로파노일)-L-아스파르테이트
디-tert-부틸 N-(3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐) 프로파노일)-L-아스파르테이트 (154 mg), 피리딘 (0.12 mL) 및 NMP (0.12 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (53.3 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (53.3 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (44.6 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 838.5.
E) N-(3-(4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(5-카르복시-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)프로파노일)-L-아스파르트산 트리플루오로아세테이트
디-tert-부틸 N-(3-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로파노일)-L-아스파르타트 (44.6 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (25.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 22
3-(4-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)프로판산 디트리플루오로아세테이트
A) tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘 히드로클로라이드 (100 mg), tert-부틸 아크릴레이트 (0.089 mL), 탄산칼륨 (169 mg) 및 아세토니트릴 (2 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 또 다른 반응 용기에서, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (1.00 g), tert-부틸 아크릴레이트 (0.895 mL), 탄산칼륨 (1.688 g) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 이들 2 개 반응 혼합물을 조합하고, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.11 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 338.2.
B) tert-부틸 3-(4-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 디-tert-부틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (200 mg), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (144 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (26.1 mg), 2 M 탄산세슘 수용액 (0.5 mL) 및 DME (2 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하, 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (245 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 691.4.
C) tert-부틸 3-(4-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)프로파노에이트
수소 분위기 하, tert-부틸 3-(4-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (245 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 25 mg) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 50 mg) 및 THF (3 mL) 와 혼합하였다. 수소 분위기 하, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 75 mg) 및 THF (3 mL) 와 혼합하였다. 수소 분위기 하, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (60.7 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 603.4.
D) 3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(1-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트
tert-부틸 3-(4-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)피페리딘-1-일)프로파노에이트 (60.7 mg), 피리딘 (0.2 mL) 및 NMP (0.2 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (23.57 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (23.57 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (23.57 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (23.57 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산, 이후 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (42.7 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 764.4.
E) 3-(4-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)프로판산 디트리플루오로아세테이트
3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(1-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트 (42.7 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (35.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 25
2,2'-(3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
A) 디-tert-부틸 2,2'-(3-(2-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트
3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산 (317 mg), 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (92 mg), WSC (106 mg), HOBt (92 mg) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 M 염산을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 581.3.
B) 3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트
디-tert-부틸 2,2'-(3-(2-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)-5-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (140 mg), 피리딘 (0.2 mL) 및 NMP (0.2 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 추가로, 피리딘 (0.2 mL) 및 NMP (0.2 mL) 를 첨가하고, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 첨가한 후, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (56.4 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (49.0 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 742.3.
C) 2,2'-(3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로필)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트 (49.0 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물에 물, 이후 포화 암모늄 아세테이트 수용액을 첨가하여 pH 를 약 4 로 조정하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한 후, 수득한 고체를 여과 채취하고, 물 및 아세톤으로 세정하여 표제 화합물 (33.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 33
1-(3-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
A) 벤질 (2E)-3-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)아크릴레이트
아르곤 분위기 하, 디메틸 2,2'-(3-(5-(벤질옥시)-2-브로모페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세테이트 (1.00 g), 벤질 아크릴레이트 (1.021 g), 팔라듐 아세테이트 (II) (0.047 g), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (0.128 g), 트리에틸아민 (0.878 mL) 및 DMA (7.5 mL) 의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하, 130℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.770 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 558.2.
B) 3-(2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산
수소 분위기 하, 벤질 (2E)-3-(4-(벤질옥시)-2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)아크릴레이트 (2.47 g), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 250 mg) 및 THF (25 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (1.680 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 380.1.
C) 에틸 1-(3-(2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트
3-(2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산 (820 mg), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (0.366 mL), WSC (497 mg), HOBt (350 mg), 트리에틸아민 (0.362 mL) 및 DMF (8 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (760 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 519.3.
D) 1-(3-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
에틸 1-(3-(2-(5,5-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트 (760 mg), THF (8 mL), 메탄올 (8 mL) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (8 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산을 사용하여 0℃ 에서 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (664 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 463.2.
E) 벤질 1-(3-(2-(5,5-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트
1-(3-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산 (664 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (1.103 mL) 의 DMF (6 mL) 용액에 (브로모메틸)벤젠 (0.564 mL) 을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (800 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 733.3.
F) 벤질 1-(3-(2-(5,5-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트
벤질 1-(3-(2-(5,5-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트 (800 mg) 의 피리딘 (4 mL) 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드 (405 mg) 를 0℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 1 M 염산을 0℃ 에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 희석 암모니아수 ((28% 암모니아수 (0.5 mL)/물 (25 mL)) x 2), 1 M 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (939 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 882.3.
G) 1-(3-(4-((4-아미노벤조일)옥시)-2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
수소 분위기 하, 벤질 1-(3-(2-(5,5-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트 (939 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 100 mg) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (716 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 582.3.
H) 1-(3-(2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산
1-(3-(4-((4-아미노벤조일)옥시)-2-(5,5-비스(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일) 페닐)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산 (716 mg), 시안아미드 (155 mg) 및 tert-부틸 알코올 (14 mL) 의 혼합물에 4 M 염화수소/시클로프로필 메틸 에테르 용액 (0.923 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물 및 물 (7 mL) 의 혼합물을, 암모늄 아세테이트 (285 mg) 및 물 (7 mL) 로부터 제조한 수용액에 실온에서 적하하였다. 수득한 현탁액에 물 (7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 채취하고 물 및 아세톤으로 세정하여 미정제 생성물 (600 mg) 을 수득하였다.
상기의 방법으로 수득한 미정제 생성물 (100 mg) 을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하고, 수득한 분획물을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물에 물, 이후 암모늄 아세테이트 수용액을 첨가하여 pH 를 약 4 로 조정하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수득한 고체를 여과 채취하고 물 및 아세톤으로 세정하여 표제 화합물 (67.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 34
2,2'-(3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(3-옥소-3-((2-술포에틸)아미노)프로필)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
A) 벤질 3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노에이트
3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로판산 (413 mg), (브로모메틸)벤젠 (0.117 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.342 mL) 및 DMF (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 M 염산을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (227 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 554.3.
B) 4-(3-(벤질옥시)-3-옥소프로필)-3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트
벤질 3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-히드록시페닐)프로파노에이트 (227 mg), 피리딘 (0.2 mL) 및 NMP (0.2 mL) 의 혼합물에 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (96 mg) 를 50℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 4-카르밤이미다미도벤조일 클로라이드 히드로클로라이드 (96 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산, 이후 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (163 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 715.4.
C) 3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로판산 트리플루오로아세테이트
수소 분위기 하, 4-(3-(벤질옥시)-3-옥소프로필)-3-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)페닐 4-카르밤이미다미도벤조에이트 (163 mg), 10% Pd/C (약 55% 물 함유, 20 mg), THF (1.8 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 THF 로 세정한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하고, 수득한 분획물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 625.4.
D) 2,2'-(3-(5-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)-2-(3-옥소-3-((2-술포에틸)아미노)프로필)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산
3-(2-(5,5-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-3-일)-4-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)프로판산 트리플루오로아세테이트 (160 mg), 타우린 (32.5 mg), WSC (50.4 mg), HOBt (43.9 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.057 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유계)) 에 의해 분취하였다. 수득한 분획물을 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물에 TFA (4 mL) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물에 암모늄 아세테이트 수용액을 첨가하여 pH 를 약 4 로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 수득한 고체를 여과 채취하고 물 및 아세톤으로 세정하여 표제 화합물 (40.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 2, 4, 9, 10, 12, 13, 15~17, 19~21, 23~24 및 26~32 에서, 상기의 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 화합물을 제조하였다. 실시예의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서 MS 는 실측치에 의해 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00052
[표 1-2]
Figure pct00053
[표 1-3]
Figure pct00054
[표 1-4]
Figure pct00055
[표 1-5]
Figure pct00056
시험예 1 인간 엔테로펩티다아제 저해 활성
인간 재조합 엔테로펩티다아제 (#REN-260, ITSI-Biosciences, LLC) 를 검정 완충액 (50 mM 트리신 (pH 8.0), 0.01(w/v)% Tween 20, 10 mM CaCl2) 으로 희석하여 24 mU/mL 효소 용액을 제조하였다. 이후, 자체 공지된 합성법에 따라 제조한 5 FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (순도 97.2%, CPC Scientific, Inc.) 를 검정 완충액으로 희석하여 2.1 uM ("u" 는 "마이크로" 를 나타냄) 기질 용액을 제조하였다. 각각의 시험 화합물을 DMSO 에 용해하여 1 mM 용액을 제조하여, 이를 검정 완충액으로 100 배 희석하여 화합물 용액을 제조하였다. 384-웰 블랙 플레이트 (#784076, Greiner Bio-One) 에 화합물 용액 (5 uL/웰) 및 기질 용액 (5 uL/웰) 을 첨가하고 혼합하였다. 그런 다음, 효소 용액 (5 uL/웰) 을 플레이트에 첨가하고 혼합하여 반응을 개시하였다. 형광 플레이트 판독기 EnVision (Perkin Elmer Inc.) 을 사용하여 여기 파장 485 nm 및 형광 파장 535 nm 에서 형광 강도를 측정하였다. 또한, 시험 화합물을 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 상기와 동일한 반응을 수행하였다 (시험 화합물 비첨가군). 추가로, 시험 화합물도, 효소도 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 상기와 동일한 반응을 수행하였다 (대조군). 저해율은, 반응 개시 2 시간 후의 형광 강도로부터 하기의 식에 따라 산출하였다:
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물 첨가군의 형광 강도 - 대조군의 형광 강도) / (시험 화합물 비첨가군의 형광 강도 - 대조군의 형광 강도)) x 100
결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00057
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 갖는다.
시험예 2 HFD-공급 마우스를 사용하는 대변 중 단백질 농도 상승 시험
고지방 식이-공급 (HFD-공급) 마우스 (D12079B 식이, 수컷, 15 주령) 각각에, 각 시험 화합물 (10 mg/kg) 을 함유하는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (시험 화합물 투여군, 1 군 당 5 마리) 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (시험 화합물 비투여군 (비히클), 1 군 당 5 마리) 을 경구 투여하고, 투여 제 1 일에서의 전체 대변을 회수하였다. 건조 대변을 0.5 N 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 12,000 rpm 에서 원심분리한 후, 상청액을 사용하여 단백질 농도를 정량하여 (로리 (Lowry) 법), 대변 1 g 중의 단백질 농도 (mg/g 대변) 로서 산출하였다. 각 군의 평균치와 표준 편차를 하기에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00058
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 엔테로펩티다아제 저해 작용에 의해 대변 중 단백질 농도 상승 작용을 갖는다.
시험예 3 DIO 마우스를 사용하는 항비만 작용 시험
식이-유도성 비만 (DIO) 마우스 (D12079B 식이, 수컷, 46 주령) 각각에, 각 시험 화합물 (20 또는 60 mg/kg) 을 함유하는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (시험 화합물 투여군, 1 군 당 5 또는 6 마리) 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액 (시험 화합물 비투여군 (비히클), 1 군 당 6 마리) 을 1 일 1 회, 4 주간 경구 투여하였다. 투여 개시시 및 4 주간 연속 투여 후의 체중의 평균치와 표준 편차를 하기에 나타낸다.
결과를 표에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00059
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 투여량 의존적 체중 저하 작용을 나타내며, 엔테로펩티다아제 저해 작용을 기반으로 한 항비만 작용을 갖는다.
제형예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
--------------------------------------
총합: 60 mg
성분 1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
--------------------------------------
총 1000 개 정제: 140 g
성분 1), 2) 및 3) 의 전체량 및 30 g 의 성분 4) 를 물과 혼련하고, 진공 건조 후 과립화한다. 과립화된 분말에 14 g 의 성분 4) 및 1 g 의 성분 5) 를 혼합한다. 상기 혼합물을 타정기를 사용하여 압축한다. 이러한 방식으로, 각각 실시예 1 의 화합물 30 mg 를 함유하는 1000 개 정제를 수득한다.
본 발명의 화합물은 우수한 엔테로펩티다아제 저해 작용을 가지며, 비만, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 명세서 중에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Heterocyclic Compound <130> PT38-9006WO <150> JP2014-25944 <151> 2014-02-13 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa stands for Abu (2-Aminobutyric acid) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> modified with 5FAM <220> <221> MOD_RES <222> (11) <223> modified with CPQ2 <400> 1 Xaa Gly Asp Asp Asp Lys Ile Val Gly Gly Lys Lys Lys 1 5 10

Claims (18)

  1. 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    [화 1]
    Figure pct00060

    [식 중,
    고리 A 는 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내고;
    L1 및 L2 는 각각 독립적으로, 결합 또는 임의 치환된 선형 C1-3 알킬렌기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
    (1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
    (i) 카르복시기,
    (ii) 카르복시기; C1-6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 및
    (iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
    (2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기;
    (i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
    (ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및
    (4) C6-14 아릴기.
  3. 제 1 항에 있어서, L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1-3 알킬렌기를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된 벤젠 고리를 나타내고:
    (1) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
    (i) 카르복시기,
    (ii) 카르복시기; C1-6 알킬술포닐기; 카르바모일기; 및 술포기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 및
    (iii) 카르복시기(들) 로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
    (2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기;
    (i) 카르복시기; 및 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 및
    (ii) 1 내지 3 개의 카르복시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및
    (4) C6-14 아릴기,
    L1 및 L2 가 각각 독립적으로, 결합 또는 선형 C1-3 알킬렌기를 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
  5. (5R)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 또는 이의 염.
  6. (5S)-3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-5-(카르복시메틸)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 또는 이의 염.
  7. 2,2'-(3-(3-((4-카르밤이미다미도벤조일)옥시)페닐)-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5,5-디일)디아세트산 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서, 엔테로펩티다아제 저해제인 의약.
  10. 제 8 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료제인 의약.
  11. 제 8 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료제인 의약.
  12. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 비만의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 엔테로펩티다아제를 저해하는 방법.
  15. 비만의 예방 또는 치료제 제조에 있어서의, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  16. 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조에 있어서의, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  17. 제 1 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 염.
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