WO2011071048A1 - ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体 Download PDF

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WO2011071048A1
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substituent
mmol
acid
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小西 敦
宗孝 徳増
鈴木 保
隆宏 小柴
大角 幸治
修 池原
裕子 児玉
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味の素株式会社
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    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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    • C07F9/655Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroarylcarboxylic acid ester derivative having serine protease (particularly trypsin and enteropeptidase) inhibitory activity, a pharmaceutical composition containing the same, and a therapeutic or prophylactic agent for diabetes.
  • insulin secretion enhancers sulfonylureas
  • glucose absorption inhibitors ⁇ -glucosidase inhibitors
  • insulin resistance improvers biguanides, thiazolidine derivatives
  • drugs that satisfy clinical needs such as being accompanied by side effects such as hypoglycemia, diarrhea, lactic acidosis, edema, and insufficient effects.
  • Non-Patent Document 2 also describes a heteroarylcarboxylic acid ester having protease inhibitory activity represented by the following formula. However, only compounds having an unsubstituted heteroaryl moiety are disclosed, and no enteropeptidase inhibitory activity and blood glucose elevation inhibitory activity are described for these compounds.
  • Patent Document 3 describes a compound represented by the following formula, which has a structure in which an aryl group substituted with a carboxyl group is directly bonded to a heteroaryl moiety, and the compound of the present invention is Completely different. Moreover, although the inhibitory activity with respect to the blood coagulation factor VIIa is disclosed in the said literature, the enteropeptidase inhibitory activity and the blood glucose rise inhibitory effect are not described at all.
  • trypsin is one of the serine proteases in the gastrointestinal tract and is produced by decomposing inactive trypsinogen by enteropeptidase.
  • trypsin is known to act on chymotrypsinogen, proelastase, procarboxyesterase, procolipase, proscrase isomaltase and the like to activate various digestive enzymes. Therefore, enteropeptidase and trypsin inhibitors reduce the digestibility of proteins, lipids and carbohydrates, and are considered effective for the treatment and prevention of obesity and hyperlipidemia.
  • Patent Document 4 describes that a drug that inhibits both enteropeptidase and trypsin is interesting as a body fat reducing agent.
  • Patent Document 5 reports compounds having inhibitory activity such as enteropeptidase, trypsin, plasmin, kallikrein and the like as anti-obesity agents.
  • enteropeptidase trypsin
  • plasmin plasmin
  • kallikrein kallikrein
  • a blood glucose elevation inhibitor having a serine protease inhibitory action which is a new diabetes treatment and prevention drug, is eagerly desired.
  • An object of the present invention is to provide a heteroarylcarboxylic acid ester derivative which is a novel compound having a serine protease inhibitory action.
  • the present invention also aims to provide serine protease (especially trypsin and enteropeptidase) inhibitors.
  • Another object of the present invention is to provide an agent for suppressing blood sugar elevation and an agent for lowering blood glucose, and further provides a therapeutic or prophylactic agent for any of diabetes, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications, and metabolic syndrome. The purpose is to do.
  • the present inventors have intensively studied and thought that simultaneous inhibition of trypsin and enteropeptidase is particularly effective in suppressing blood sugar elevation.
  • Various new heteroaryl carboxylic acid ester derivatives are synthesized, trypsin and enteropeptidase inhibitory activity is evaluated, and certain heteroaryl carboxylic acid ester derivatives are proteolytic enzyme inhibitors that inhibit both of them.
  • the present invention has been completed. Furthermore, it has also been found that these representative compounds exhibit an effect of suppressing blood glucose elevation in a diabetic animal model.
  • the present invention contains a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by the following formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “the compound of the present invention”).
  • a pharmaceutical composition and a serine protease inhibitor comprising the same as an active ingredient are provided.
  • R1, R2, R3 and R4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, or a lower alkyl.
  • R6 and R7 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a lower alkynyl group which may have a lower alkoxyl group which may have a substituent, or R6 and R7 may be bonded to form a cyclic amino group which may have a substituent; .
  • a cyclic amino group may be formed).
  • R1, R2, R3 and R4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, or a lower alkyl.
  • R6 and R7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, or a lower alkenyl group which may have a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in the general formula (I), R1, R2, R3 and R4 each independently represents a hydrogen atom, a nitro group or a halogeno group. To do.
  • the present invention relates to a compound having a 5- to 10-membered aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein HetAr may have a substituent in the general formula (I). Provide the resulting salt.
  • Z1 and Z2 each independently represent CRa or a nitrogen atom
  • Z3 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NRb
  • Ra and Rb may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, nitro group, halogeno group, cyano group, hydroxyl group, thiol group, amino group, guanidino group, formyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower group Alkynyl group, lower acyl group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower acyloxy group, lower acylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, A lower alkylsulfonylamino group or a sulfamoyl group.
  • the present invention is a group containing a heteroaromatic ring in which -HetAr- is represented by the group (III-1) or (III-2),
  • Z1 and Z2 each independently represent CRa or a nitrogen atom
  • Z3 represents an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Provide the resulting salt.
  • the present invention represents a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkenylene group which may have a substituent, and the substituent includes a halogeno group, a hydroxyl group
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of a group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group and a lower acyl group.
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in the general formula (I), Y represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in the general formula (I), A represents —OR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • A is the following group (IV):
  • R60 represents a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, a lower alkoxycarbonyl group, or a hydroxyl group
  • D represents a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkenylene group which may have a substituent or a lower alkynylene group which may have a substituent, and the substituent includes a nitro group, a halogeno group; Group, cyano group, hydroxyl group, thiol group, amino group, guanidino group, formyl group, lower acyl group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower acyloxy group, Lower acylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonyla
  • A represents the group (IV)
  • R60 represents a carboxyl group, a sulfo group, a lower alkoxycarbonyl group, or a hydroxyl group
  • D represents a lower alkylene group which may have a substituent, and the substituent is a halogeno group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a carboxyl group, a sulfo group, a lower alkoxyl group, or a lower alkylthio group.
  • R70 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, or a lower alkoxyl group which may have a substituent, and R70 and D are bonded to each other to have a substituent. May form a cyclic amino group, A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R1, R2, R3, and R4 each independently represent a hydrogen atom, a nitro group, or a fluorine atom
  • R1, R2, R3, and R4 each independently represent a hydrogen atom, a nitro group, or a fluorine atom
  • HetAr represents furan, thiophene, or thiazole, which may have a substituent.
  • the present invention also provides a gastrointestinal serine protease inhibitor containing the above heteroaryl carboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a dual inhibitor of trypsin and enteropeptidase containing the above heteroaryl carboxylic acid ester derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an antihyperglycemic agent or hypoglycemic agent comprising the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a preventive or therapeutic agent for diabetes comprising the above heteroaryl carboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an insulin resistance ameliorating agent comprising the above heteroaryl carboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a prophylactic or therapeutic agent for obesity, hyperlipidemia, diabetic complications or metabolic syndrome, comprising the above heteroaryl carboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. provide.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating diabetes, which comprises administering an effective amount of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for improving insulin resistance, which comprises administering an effective amount of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to obesity, hyperlipidemia, diabetic complications or metabolic syndrome, characterized by administering an effective amount of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Prophylactic or therapeutic methods are provided.
  • the present invention also provides the use of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of diabetes.
  • the present invention also provides the use of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for improving insulin resistance.
  • the present invention also provides the use of the above heteroarylcarboxylic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of obesity, hyperlipidemia, diabetic complications or metabolic syndrome. To do.
  • the compound of the present invention has a blood glucose elevation inhibitory effect, it can be suitably used as a therapeutic or prophylactic agent for diabetes.
  • substituents examples include nitro group, halogeno group, cyano group, hydroxyl group, thiol group, amino group, guanidino group, formyl group, phenyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower acyl group, Examples include carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonylamino group, and sulfamoyl group.
  • arylsulfonylamino group which may have a substituent “cycloalkyl group which may have a substituent”, “aryl group which may have a substituent”, “substituent An aryloxy group which may have a substituent, an arylthio group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, and an aralkyloxy group which may have a substituent.
  • substituent in the “optional heterocyclic thio group” include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower group, and the like.
  • Alkynyl group, lower acyl A carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, a lower alkoxyl group, lower alkylthio group, a lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, or the like lower alkylsulfonylamino group, and sulfamoyl group.
  • the “heteroaromatic ring” is a 5- to 10-membered aromatic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • monocycles include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine, etc.
  • condensed aromatic rings examples include indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indolizine, quinoline, isoquinoline, purine, 1H-indazole, quinazoline, cinnoline, quinoxaline, phthalazine, pteridine, benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole.
  • cyclic amino group refers to a saturated or unsaturated cyclic amino group having 2 to 7 carbon atoms, and includes one or more nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc. in the ring. Hetero atoms may be included. Examples include pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, piperazinyl group, thiomorpholinyl group, piperidinonyl group, piperazinonyl group and the like.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkenyl group” refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms including each isomer. Examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group.
  • the “lower alkynyl group” refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms including each isomer. Examples include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group and the like.
  • the “lower alkylene group” refers to a linear or branched or cyclic alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched chain.
  • the “lower alkenylene group” refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms including each isomer. Examples include vinylene group, 1-propenylene group, 2-propenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, pentenylene group, hexenylene group, and —CH ⁇ C (CH 3 ) —.
  • the “lower alkynylene group” refers to a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms including each isomer. Examples include ethynylene group, 1-propynylene group, 2-propynylene group, 2-butynylene group, 3-butynylene group, pentynylene group and the like. Examples of the “halogeno group” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “lower acyl group” refers to an acyl group having a linear, branched or cyclic alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, cyclopropanoyl group, cyclobutanoyl group, cyclopenta A noyl group, a cyclohexanoyl group, etc. are mentioned.
  • the “lower alkoxyl group” refers to an alkoxyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group isopropoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclopropyloxy Group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group and cyclohexyloxy group.
  • the “lower alkylthio group” refers to an alkylthio group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkylamino group” refers to an amino group that is mono- or disubstituted with the above-mentioned “lower alkyl group”. Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and an ethylmethylamino group.
  • the “lower acyloxy group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to carbon of the carbonyl moiety of the aforementioned “lower acyl group”.
  • lower acylamino group refers to a group in which a nitrogen atom is bonded to carbon of the carbonyl moiety of the aforementioned “lower acyl group”.
  • acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, acryloylamino, methacryloylamino, crotonoylamino and isotonyl examples include a crotonoylamin
  • lower alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group having the above-mentioned “lower alkoxyl group”. Examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • lower alkylcarbamoyl group refers to a group in which the nitrogen atom of the aforementioned “lower alkylamino group” or “cyclic amino group” is bonded to the carbon atom of the carbonyl group.
  • Examples thereof include N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, 1-piperidinylcarbonyl group and 4-morpholinylcarbonyl group.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” refers to a group in which a nitrogen atom is bonded to a sulfonyl group in which the aforementioned “lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom.
  • Examples thereof include a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, a butylsulfonylamino group, and an isobutylsulfonylamino group.
  • arylsulfonylamino group refers to a group in which a nitrogen atom is bonded to a sulfur atom of a sulfonyl group substituted with an aryl group.
  • a phenylsulfonylamino group, a naphthylsulfonylamino group, etc. are mentioned.
  • Examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • Heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms as ring atoms. . Any carbon atom which is a ring atom may be substituted with an oxo group, and a sulfur atom or a nitrogen atom may be oxidized to form an oxide. Further, it may be condensed with a benzene ring.
  • phenylene group examples include 1,4-phenylene group, 1,3-phenylene group and the like.
  • Thiophenylene group refers to divalent thiophene. Examples thereof include a thiophene-2,5-diyl group.
  • the “serine protease” refers to a protease having a serine residue having a nucleophilic ability as a catalytic residue. Examples include trypsin, chymotrypsin, elastase, enteropeptidase, kallikrein, thrombin, factor Xa and tryptase. Moreover, in this specification, "serine protease inhibition” means reducing or eliminating the above-mentioned serine protease activity.
  • Preferred examples include inhibition of serine protease activity in the digestive tract such as trypsin, enteropeptidase, chymotrypsin, and elastase, and particularly preferred is inhibition of trypsin and enteropeptidase activity.
  • the serine protease inhibitor of the present invention is a dual inhibitor that simultaneously inhibits at least trypsin and enteropeptidase.
  • diabetes refers to type I diabetes and type II diabetes, and type II diabetes is preferred.
  • the heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably the following.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently preferably a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group or the like, and further a hydrogen atom, a nitro group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Are more preferable, and a hydrogen atom and a fluorine atom are particularly preferable.
  • the group represented by HetAr is preferably a 5- to 10-membered aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms, which may have a substituent, such as furan, thiophene, oxazole, Examples include isoxazole, thiazole, isothiazole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, and benzothiazole, and more preferably a 5-membered heteroaryl ring, and examples include furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, and isothiazole. Particularly preferred are furan, thiophene and thiazole.
  • the hetero atom include an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • examples of the substituent include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, and a lower alkyl group.
  • the group represented by HetAr is also preferably the following groups (III-1) and (III-2).
  • Z1 and Z2 each independently represent CRa or a nitrogen atom
  • Z3 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NRb
  • Ra and Rb may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, nitro group, halogeno group, cyano group, hydroxyl group, thiol group, amino group, guanidino group, formyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower group Alkynyl group, lower acyl group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower acyloxy group, lower acylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, Selected from either a lower alkylsulfonylamino group or a sulfamoyl group It
  • Z1 is preferably CH and a nitrogen atom, particularly preferably CH.
  • Z2 is preferably CH.
  • Z3 is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Ra and Rb are each independently a hydrogen atom, halogeno group, hydroxyl group, amino group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower acyl Group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonylamino group, sulfamoyl group and the like are preferable, hydrogen atom, halogeno group More preferred are a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkyloxyl group, a lower alkylamino group, and the like.
  • X is preferably a linear or branched lower alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a linear or branched lower alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, preferably having 1 to 5 carbon atoms.
  • a linear or branched lower alkylene group is more preferred.
  • X shows a phenylene group or a thiophenylene group, these show an unsubstituted phenylene group or an unsubstituted thiophenylene group.
  • examples of the substituent include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a lower alkyl group, and a guanidino group.
  • Y is preferably a carbonyl group.
  • A is represented by —OR5, the following group (II), the following group (IV), —U—CH (R6 ′) R7 ′ and —NH—N (R6 ′′) R7 ′′.
  • Preferred are the groups in general formula (I), A is preferably a group represented by —OR 5, the following group (II) and the following group (IV), and particularly preferably a group represented by the following group (IV).
  • R5 is preferably a hydrogen atom.
  • R6 and R7 are each independently preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group or the like, particularly preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • substituents include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, and a lower acyl.
  • An heterocyclic group and an oxo group that may be used are preferable, and a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group, a lower alkoxycarbonyl group, and the like are particularly preferable.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • the cyclic amino group formed by combining R6 and R7 is preferably a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, or the like.
  • examples of the substituent include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, and formyl.
  • R60 is preferably a carboxyl group or a sulfo group, particularly preferably a carboxyl group.
  • D is preferably a lower alkylene group which may have a substituent, and particularly preferably a lower alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the substituent when the group represented by D has a substituent, the substituent may have a halogeno group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, a lower alkoxycarbonyl group, or a substituent.
  • a good aryl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an oxo group and the like are preferable, and a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group and a lower alkoxycarbonyl group are particularly preferable.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and still more preferably 1.
  • the group represented by D is preferably unsubstituted.
  • R70 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkoxyl group having 1 to 2 carbon atoms, or the like, particularly a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or the like. preferable.
  • examples of the substituent include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, a formyl group, a lower group.
  • the cyclic amino group formed by combining R70 and D is preferably a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, or the like.
  • examples of the substituent include a nitro group, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a guanidino group, and formyl.
  • lower alkyl group lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower acyl group, carboxyl group, sulfo group, phosphono group, lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl group
  • Examples thereof include a carbamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, a sulfamoyl group and an oxo group, and a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group and a lower alkoxycarbonyl group are preferred.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and still more preferably 1.
  • R60 represents a carboxyl group
  • D represents a lower alkylene group which may have a carboxyl group
  • R70 represents a lower alkyl group or a hydrogen atom which may have a carboxyl group.
  • Acid ester derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are particularly preferred.
  • a heteroarylcarboxylic ester derivative represented by any of the following formulas or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • a heteroarylcarboxylic acid ester derivative represented by any of the following formulas or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also preferable.
  • R1 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 represents a hydrogen atom or a halogeno group
  • R2 and R4 represent a hydrogen atom
  • HetAr represents furan, thiophene or thiazole, each of which may have 1 or 2 substituents selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X is (1) a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a carboxyl group, (2) a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, (3) represents a phenylene group or (4) a thiophenylene group
  • Y represents a carbonyl group
  • R6 is mono-substituted by an aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have a hydroxyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R7 is (1) a hydrogen atom, (2) straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxyl group and a carboxyl group A group or (3) a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, R6 and R7 may combine to form a pyrrolidinyl group or piperidinyl group, each of which may have one or two substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • R1 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 represents a hydrogen atom or a halogeno group
  • R2 and R4 represent a hydrogen atom
  • HetAr represents furan, thiophene or thiazole, each of which may have 1 or 2 substituents selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X is (1) a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a carboxyl group, (2) a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, (3) represents a phenylene group or (4) a thiophenylene group
  • Y represents a carbonyl group or a sulfonyl group
  • A is —OR5 (R5 represents a hydrogen atom), the following group (II):
  • R6 is mono-substituted by an aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have a hydroxyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a disubstituted amino group and a carbamoyl group
  • R7 is (1) a hydrogen atom, (2) straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxyl group and a carboxyl group A group or (3) a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, R6 and R7 may be bonded to each other to form a pyrrol
  • R1 represents a hydrogen atom, a nitro group, a halogeno group or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 represents a hydrogen atom or a halogeno group
  • R2 and R4 represent a hydrogen atom
  • HetAr represents furan, thiophene or thiazole, each of which may have 1 or 2 substituents selected from a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X is (1) a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a carboxyl group, (2) a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, (3) represents a phenylene group or (4) a thiophenylene group
  • Y represents a carbonyl group or a sulfonyl group
  • A is —OR5 (R5 represents a hydrogen atom) or the following group (IV):
  • R60 represents a carboxyl group, a sulfo group, a phosphono group or a hydroxyl group
  • D represents a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and the substituent is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have a hydroxyl group, Selected from the group consisting of hydroxyl, carboxyl, sulfo and carbamoyl groups
  • R70 is (1) a hydrogen atom, (2) straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a hydroxyl group and a carboxyl group A group or (3) a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, R70 and D may be bonded to each other to form a pyrrolidinyl group or piperidinyl group which may have one or two substitu
  • the serine protease inhibitory activity is preferably an activity that simultaneously inhibits trypsin and enteropeptidase.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • pharmaceutically acceptable salts include ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earths such as calcium and magnesium for compounds having an acidic group such as a carboxyl group.
  • examples include salts with other metals, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, dicyclohexylamine, and other organic amines, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine. Can do.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid Tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, salt with organic carboxylic acid such as malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Mention may be made of salts with organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of the present invention also include optical isomers, stereoisomers, tautomers, rotational isomers, or mixtures thereof in any ratio.
  • optical isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method.
  • optical isomers can be obtained by using optically active synthetic intermediates or optically resolving synthetic intermediates or final racemates according to a conventional method.
  • the compounds of the present invention also include solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compounds of the present invention can also be converted into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention represents a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • examples thereof include esters and amides.
  • the active body contains a carboxyl group
  • a group that can be converted into a carboxyl group by oxidative metabolism, such as hydroxy A methyl group etc. are mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention.
  • the metabolite of the compound of the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in vivo.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a pharmaceutical because it has an excellent inhibitory effect on blood glucose elevation in mammals such as cows, horses, dogs, mice and rats, including humans.
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier as it is or according to a method known per se oral is usually preferable, but parenteral (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, It can also be administered by routes such as patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material.
  • excipients for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations.
  • Water-soluble polymers for example, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, devoted drugs, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic preparation, manufactured according to conventional methods using ordinary formulation aids Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • an excipient when the compound of the present invention is prepared as an oral preparation, an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc.
  • tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, devoted drugs, syrups, and the like are used.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like are disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like, and lubricants include, for example, Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic or preventive agent for diabetes, but can also be used in combination with other commonly used therapeutic agents for diabetics or therapeutic or preventive agents for diabetic complications.
  • Commonly used therapeutic agents for diabetes and therapeutic or preventive agents for diabetic complications include, for example, insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin secretagogues, insulin resistance improvers, biguanides, gluconeogenesis inhibitors, Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, sugar absorption inhibitor, renal glucose reabsorption inhibitor, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1 (7-37), glucagon-like peptide-1 (7-37) analog , Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, terminal glycation product production inhibitor, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, antihyperlipidemic agent, appetite suppressant, lipase inhibitor, One or more of antihypertensive agents, peripheral circulation improving agents, antioxidants, diabetic neuropathy therapeutic agents, etc. They include combinations or mixtures.
  • the drugs used in combination with the compound of the present invention are mixed to form one agent, each is separately formulated, or a combination formulation (set, Kit, pack).
  • a combination formulation set, Kit, pack
  • the compound of the present invention is also useful when used in foods.
  • the food composition containing the compound of the present invention is useful as a food for treating or preventing diabetes.
  • Food in the present invention means food in general, but also includes foods for specified health use and functional foods for nutrition that are defined in the Health Functional Food System of the Consumer Affairs Agency in addition to general foods including so-called health foods. Yes, and dietary supplements are also included.
  • the form of the food composition of the present invention is not particularly limited, and may be any form as long as it can be taken orally. Examples thereof include powders, granules, tablets, hard capsules, soft capsules, liquids (beverages, jelly beverages, etc.), candy, chocolate, etc., and all can be produced by methods known per se in the art.
  • the content of the compound of the present invention in the food composition is appropriately determined so as to obtain an appropriate dose within the indicated range.
  • the food composition of the present invention can use other food additives as required.
  • Such food additives include fruit juice, dextrin, cyclic oligosaccharides, sugars (monosaccharides and polysaccharides such as fructose and glucose), acidulants, flavorings, matcha powder, etc. that improve and improve the texture.
  • Emulsifiers collagen, whole milk powder, thickening polysaccharides and agar, vitamins, eggshell calcium, calcium pantothenate, other minerals, royal jelly, propolis, honey, dietary fiber, agaric, chitin, chitosan, flavonoids, carotenoids , Lutein, herbal medicine, chondroitin, various amino acids, and the like that are used as components of normal health foods.
  • the manufacturing method of a typical compound is shown below among the heteroaryl carboxylic acid ester derivatives represented with general formula (I) which are the compounds of this invention.
  • the heteroarylcarboxylic acid ester derivative (F) in which X in the general formula (I) is a lower alkylene group or a lower alkenylene group, A is —OR 5, and R 5 is a lower alkyl group is prepared as follows. Can do.
  • Aldehyde (A) (wherein E 1 represents a protecting group such as a methyl group, ethyl group, tert-butyl group or benzyl group) and Wittig reagent (B) (wherein X ′ represents HetAr and X ′ in (C)) And a group that can be chemically converted to X) in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran.
  • a base such as sodium hydride
  • the alkenylene derivative (C) is converted into the carboxylic acid derivative (D) by deprotection such as hydrolysis using a base such as sodium hydroxide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran and methanol. Can be guided.
  • a base such as sodium hydroxide
  • the target heteroaryl carboxylic acid ester derivative (F) in which X represents a lower alkenylene group can be produced.
  • X can be obtained by performing a treatment with a catalyst such as 10% palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as methanol, ethanol, or ethyl acetate.
  • a heteroarylcarboxylic acid ester derivative (F) showing a lower alkylene group can be produced.
  • a known method can be applied to the esterification reaction. Examples thereof include (1) a method using an acid halide and (2) a method using a condensing agent.
  • the method using an acid halide is, for example, in the presence or absence of a catalyst such as N, N-dimethylformamide in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, or in the absence of a solvent.
  • reaction is carried out using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
  • A is the group (II) in the general formula (I) is an amidation of the carboxylic acid, thiocarboxylic acid or sulfonic acid derivative (i) and the amine (J).
  • the amidation reaction of the carboxylic acid and the thiocarboxylic acid derivative is performed by using the same reaction as the esterification reaction described above and using the corresponding amine instead of the alcohol.
  • the amidation reaction of the sulfonic acid derivative is performed by using the corresponding amine in place of the alcohol, using the same reaction as that of the esterification reaction (1) using an acid halide.
  • heteroarylcarboxylic ester derivative (K) in which A is the group (II) in the general formula (I) can also be produced as follows.
  • Ester, thioester or sulfonic acid ester derivative (L) is hydrolyzed with a base such as sodium hydroxide, for example, hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or treated with, for example, 10% palladium / carbon in a hydrogen atmosphere.
  • Carboxylic acid, thiocarboxylic acid or sulfonic acid derivative (M) can be obtained by performing deprotection.
  • the amide derivative (N) can be synthesized by amidating the carboxylic acid, thiocarboxylic acid or sulfonic acid derivative (M) with the amine (J).
  • the amide derivative (N) can be converted to a carboxylic acid derivative (O) by hydrolysis with a base such as sodium hydroxide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran or methanol.
  • a base such as sodium hydroxide
  • the target heteroarylcarboxylic ester derivative (K) can be obtained by esterifying the acid derivative (O) and the amidinophenol derivative (E).
  • heteroarylcarboxylic acid ester derivative (S) in which Y is a thiocarbonyl group and A is a group (II) in the general formula (I) can also be produced as follows.
  • the thioamide derivative (Q) can be synthesized by reacting the amide derivative (P) with a Lawson reagent or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as toluene.
  • the thioamide derivative (Q) can be converted to a carboxylic acid derivative (R) by hydrolysis using a base such as sodium hydroxide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran or methanol.
  • the target heteroarylcarboxylic acid ester derivative (S) can be obtained by esterifying the carboxylic acid derivative (R) and the amidinophenol derivative (E).
  • Example 1 Synthesis of 4 -amidino-2-nitrophenol hydrochloride (M-8) Concentrated sulfuric acid (2.5 mL) was added to 4-amidinophenol hydrochloride (1.0 g, 5.8 mmol) and dissolved. Concentrated nitric acid (0.38 mL) was added at ⁇ 15 ° C. The reaction solution was stirred for 1 hour while maintaining the temperature between ⁇ 15 ° C. and ⁇ 2 ° C., and then the reaction solution was slowly added to ice water. Sodium bicarbonate was slowly added to neutralize, and the precipitated orange solid was separated by filtration.
  • Example 2 Synthesis of 4 -amidino-2-bromophenol trifluoroacetate (M-9) 4-Amidinophenol hydrochloride (1.0 g, 5.8 mmol) was dissolved in methanol (20 mL) and dissolved at -78 ° C. And a solution of bromine (0.30 mL, 5.8 mmol) in methanol (10 mL) was slowly added. The reaction mixture is gradually warmed to room temperature and stirred overnight, and then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid). The title compound (0.24 g, 0.73 mmol, 13%) was obtained.
  • Example 3 Synthesis of 4 -amidino-2-chlorophenol trifluoroacetate (M-10) 4-Amidinophenol hydrochloride (0.50 g, 2.9 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL). N-chlorosuccinimide (0.39 g, 2.9 mmol) was added and stirred overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound (0.25 g, 0.88 mmol, 30%) Got.
  • Example 4 Synthesis of 4-amidino-2-fluorophenol trifluoroacetate salt (M-11) 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (3.0 g) in ethanol (3 mL) and 4N hydrochloric acid-dioxane (27 mL) And stirred at room temperature. After 18 hours, it was concentrated and dried with a vacuum pump. Subsequently, it melt
  • Example 6 Synthesis of 2- (diethylphosphono) propanoic acid tert-butyl ester (M-13) 2-Bromo-propanoic acid tert-butyl ester (17.4 g, 83 mmol) and triethyl phosphite (14.5 g, 87 mmol) and stirred at 110 ° C. overnight. The reaction solution was dried under reduced pressure to obtain the title compound (23.9 g).
  • Example 7 Synthesis of 2- (diethylphosphono) butanoic acid tert-butyl ester (M-14) Diethylphosphonoacetic acid tert-butyl ester (1.0 g, 4.0 mmol) was converted to N, N-dimethylformamide (1 4 mL) and 60% sodium hydride (0.17 g, 4.4 mmol) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was cooled again to 0 ° C., ethyl iodide (0.33 mL, 4.1 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with 0.5N hydrochloric acid, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 Synthesis of 2- (diethylphosphono) pentanoic acid tert-butyl ester (M-15) Using propyl bromide instead of ethyl iodide, the title compound was obtained in the same manner as in the synthesis of M-14. (Yield 77%).
  • Example 9 Synthesis of 1- (diethylphosphono) ethanesulfonic acid isopropyl ester (M-16) (Step 1) Synthesis of ethanesulfonic acid isopropyl ester solution of 2-propanol (2.4 mL, 32 mmol) in dichloromethane (50 mL) Were added triethylamine (3.5 mL, 25 mmol) and ethanesulfonyl chloride (2.0 mL, 21 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • 2-propanol 2.4 mL, 32 mmol
  • dichloromethane 50 mL
  • triethylamine 3.5 mL, 25 mmol
  • ethanesulfonyl chloride 2.0 mL, 21
  • Step 2 Synthesis of 1- (diethylphosphono) ethanesulfonic acid isopropyl ester (M-16)
  • M-16 A solution of ethanesulfonic acid isopropyl ester (1.0 g, 6.6 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was cooled to -78 ° C.
  • N-butyllithium (1.57M) (4.6 mL, 7.2 mmol) was added. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 20 minutes, diethyl chlorophosphate (0.52 mL, 3.6 mmol) was added to the reaction mixture, and stirring was continued for another 30 minutes.
  • Example 10 Synthesis of 5-[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] furan-2-carboxylic acid (M-1) (Step 1) Synthesis of (1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] furan-2-carboxylic acid methyl ester 5-formyl-2-furancarboxylic acid (5 g, 35.7 mmol) It melt
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution (6.25 mL) was added and stirred for 10 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and 0.5N aqueous hydrochloric acid solution were added to the residue, the organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dehydrated and dried over sodium sulfate, and the solvent in the filtrate was removed under reduced pressure to give the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) furan-2-carboxylic acid (M-2) 5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) furan-2-carboxylic acid obtained in Step 1
  • the acid methyl ester 1.0 g, 3.76 mmol
  • tetrahydrofuran 4.5 mL
  • methanol 3 mL
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution 4.5 mL
  • the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed successively with water and saturated brine.
  • Example 12 Synthesis of 5-[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] thiophene-2-carboxylic acid (M-3) (Step 1) Synthesis of (1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester M-12 (2.08 g, 7.8 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) 60% sodium hydride (0.37 g, 9.25 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Step 2 Synthesis of 5-[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] thiophene-2-carboxylic acid (M-3) 5 obtained in Step 1 -[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (1.18 g, 4.19 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). 1N aqueous lithium hydroxide solution (4.6 mL) was added and stirred overnight. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 13 Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) thiophene-2-carboxylic acid (M-4) 5-[(1E) -2- (tert--) obtained in Step 1 of Example 12 The title compound was obtained in the same manner as in Example 11 using butoxycarbonyl) -prop-1-en-1-yl] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 15 Synthesis of N- (3-triisopropylsilyloxypropyl) taurine isopropyl ester (M-7) (Step 1) Synthesis of vinylsulfonic acid isopropyl ester 2-chloroethylsulfonyl chloride (2 g, 12.3 mmol), Isopropanol (1 mL) and pyridine (2.7 mL) were dissolved in dichloromethane (20 mL) and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution was washed successively with 1N hydrochloric acid and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the solvent was distilled off to give the title compound (1.06 g).
  • Step 2 Synthesis of N- (3-triisopropylsilyloxypropyl) taurine isopropyl ester (M-7) Vinylsulfonic acid isopropyl ester (0.3 g, 2.00 mmol) obtained in Step 1 and 3-triisopropyl Silyloxypropylamine (0.9 g, 3.89 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and stirred overnight at room temperature. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.65 g).
  • Example 16 Synthesis of (2E) -3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropenyl acid trifluoroacetate (A-3) M-1 and 4-hydroxy Benzamidine hydrochloride (712 mg, 4.17 mmol) and WSC hydrochloride (869 mg, 4.53 mmol) were dissolved in pyridine (10 mL) and stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, trifluoroacetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Example 18 N- ⁇ (2E) -3- [5- (4-amidino-2-phenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropenoyl ⁇ -N- (3-hydroxypropyl) - ⁇ -Alanine Synthesis of trifluoroacetate (A-12) (Step 1) Synthesis of 3-triisopropylsilyloxypropylamine (M-6) 3-Hydroxypropylamine (100 ⁇ L, 1.31 mmol) in dichloromethane (4.4 mL) And triisopropylsilyl triflate (371 ⁇ L, 1.38 mmol) was added dropwise at room temperature.
  • Step 2 Synthesis of N- (3-triisopropylsilyloxypropyl) - ⁇ -alanine tert-butyl ester (A-12)
  • the crude product obtained in Step 1 was dissolved in toluene (3.0 mL).
  • Acrylic acid tert-butyl ester (173 ⁇ L, 1.19 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 6 hr.
  • Step 3 N- ⁇ (2E) -3- [5- (4-amidino-2-phenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropenoyl ⁇ -N- (3-hydroxypropyl) - ⁇ -Synthesis of alanine trifluoroacetate (A-12)
  • A-3 (87 mg, 0.20 mmol) was dissolved in thionyl chloride (500 ⁇ L) and stirred at 70 ° C.
  • Example 19 Synthesis of N- ⁇ (2E) -3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropenyl ⁇ -L-glutamic acid trifluoroacetate (A-13)
  • A-3 49 mg, 0.11 mmol was dissolved in thionyl chloride (0.5 mL) and heated at 70 ° C. for 5 minutes. After distilling off thionyl chloride under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in dichloromethane (0.35 mL), and glutamic acid di-tert-butyl ester hydrochloride (50.8 mg, 0.17 mmol) and pyridine (0.15 mL) And stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Step 2 Synthesis of 3- (5-hydroxycarbonylfuran-2-yl) -2-ethylpropionic acid tert-butyl ester
  • the crude product obtained in Step 1 and 10% palladium / carbon (30 mg) were mixed with ethanol (30 mg). 3.0 mL) and stirred overnight at room temperature and normal pressure in a hydrogen atmosphere. Palladium / carbon was removed by Celite filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound.
  • Step 3 Synthesis of 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-ethylpropionic acid trifluoroacetate (A-29)
  • the crude product obtained in Step 2 and 4 -Hydroxybenzamidine hydrochloride (180 mg, 1.04 mmol) was dissolved in pyridine (3.0 mL) and WSC hydrochloride (217 mg, 1.13 mmol) was added at room temperature with stirring. After stirring at room temperature for 100 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 21 Synthesis of N- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-ylacetic acid trifluoroacetate (A-32) (Step 1) Synthesis of 5-ethoxycarbonylfuran-2-ylacetic acid 5 -Chloromethyl-2-furancarboxylic acid ethyl ester (1.0 g, 5.3 mmol), potassium iodide (0.044 g, 0.27 mmol), chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer ( 0.26 g, 0.53 mmol) was dissolved in formic acid (25 mL) and stirred at 75 ° C. for 6 hours in a carbon monoxide atmosphere.
  • Step 2 Synthesis of 5-ethoxycarbonylfuran-2-ylacetic acid tert-butyl ester 5-ethoxycarbonylfuran-2-ylacetic acid (0.61 g, 3.08 mmol) obtained in Step 1 was thionyl chloride (10 mL). ) And stirred at 70 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, tert-butanol (5 mL) and triethylamine (2 mL) were added, and the mixture was stirred for 30 min. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.37 g).
  • Step 3 Synthesis of 5-tert-butoxycarbonylmethyl-2-furancarboxylic acid 5-ethoxycarbonylfuran-2-ylacetic acid tert-butyl ester (0.37 g, 1.46 mmol) obtained in Step 2 was converted to tetrahydrofuran.
  • Step 4 Synthesis of 5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-ylacetic acid trifluoroacetate (A-32) 5-tert-butoxycarbonylmethyl-2-furancarboxylic acid obtained in Step 3 ( 80 mg, 0.24 mmol) and 4-hydroxybenzamidine hydrochloride (80 mg, 0.46 mmol) were dissolved in pyridine (5 mL), WSC hydrochloride (0.10 g, 0.52 mmol) was added and stirred overnight. . After the solvent was distilled off, trifluoroacetic acid (5 mL) was added and stirred for 30 minutes. Purification by high performance liquid chromatography and lyophilization gave the title compound.
  • Example 22 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ -N- (D) -aspartic acid trifluoroacetate ( Synthesis of A-35) A-33 (68 mg, 0.15 mmol) and (D) -aspartic acid dibenzyl ester 4-toluenesulfonate (96 mg, 0.20 mmol) were dissolved in pyridine (0.5 mL). WSC hydrochloride (44 mg, 0.23 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 Synthesis of 1- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] propane-2-sulfonic acid trifluoroacetate (A-36)
  • 1- [5- (Benzyloxycarbonyl) furan-2-yl] propane-2-sulfonic acid isopropyl was stirred in 4N hydrochloric acid overnight, then purified by high performance liquid chromatography and lyophilized to give the title compound.
  • Example 24 Synthesis of N- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-ylacetyl]-(L) -aspartic acid trifluoroacetate (A-39)
  • Example 21 As a by-product of step 3 The obtained 5-carboxymethyl-2-furancarboxylic acid (117 mg, 0.69 mmol) and L-aspartic acid ditert-butyl ester hydrochloride (193 mg, 0.68 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 mL), and WSC hydrochloric acid Salt (158 mg, 0.82 mmol) and triethylamine (0.5 mL) were added and stirred overnight.
  • Example 25 Synthesis of ( 2E) -3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoic acid trifluoroacetate (B-1) (Step 1) 3- [ Synthesis of 5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoic acid tert-butyl ester 5- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-propenyl) -2-thiophenecarboxylic acid ( 0.51 g, 1.89 mmol) and 4-hydroxybenzamidine hydrochloride (0.33 g, 1.89 mmol) are dissolved in pyridine (10 mL), WSC hydrochloride (0.54 g, 2.8 mmol) is added, Stir overnight.
  • Step 2 Synthesis of (2E) -3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoic acid trifluoroacetate (B-1) 3- [5- (4 -Amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoic acid tert-butyl ester (0.63 g) was added with trifluoroacetic acid (5 mL) and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.62 g).
  • Example 26 Synthesis of 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropanoic acid trifluoroacetate (B-6) B-1 (50 mg, 0.11 mmol) It melt
  • Example 27 N- ⁇ (2E) -3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoyl ⁇ -N-hydroxypropyltaurine trifluoroacetate (B-7 ) Synthesis B-1 (30 mg, 0.068 mmol) was suspended in thionyl chloride (4 mL) and stirred at 70 ° C. for 30 minutes. After the solvent was distilled off, dichloromethane (2 mL), M-7 (25 mg, 0.072 mmol) and pyridine (50 ⁇ L) were added and stirred for 30 minutes. After the solvent was distilled off, trifluoroacetic acid (3 mL) was added and stirred for 30 minutes.
  • Example 28 N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-nitrophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ -N- (3-hydroxypropyl) glycine hydrochloride (B -11) Synthesis (Step 1) N- ⁇ (1E) -3- [5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropenoyl ⁇ -N- [3- (triisopropylsilyloxy) Synthesis of propyl] glycine tert-butyl ester 5-[(1E) -2- (tert-butoxycarbonyl) -2-methyl-prop-1-en-1-yl] thiophene-obtained in Step 1 of Example 12 Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to 2-carboxylic acid methyl ester (600 mg, 2.13 mmol) and stirred at room temperature for 10 minutes, and then the reaction solution was concentrated under
  • Example 30 Synthesis of ( 2E) -3- [4- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiazol-2-yl] -2-methylpropenoic acid trifluoroacetate (C-1) (Step 1) 2-formyl Synthesis of -4-thiazolecarboxylic acid ethyl ester Bull. Chem. Soc. Jpn. , 58, 352 (1985), 2- (diethoxymethyl) -4-thiazolecarboxylic acid ethyl ester (2.90 g, 11.8 mmol) was dissolved in acetone (37.3 mL), and 1N aqueous hydrochloric acid solution ( 3.73 mL) was added and the mixture was heated and stirred at 60 ° C.
  • Step 2 Synthesis of 3- [4- (ethoxycarboxyl) thiazol-2-yl] -2-methylpropenylic acid tert-butyl ester 60% sodium hydride (669 mg, 15.3 mmol) in tetrahydrofuran (38.0 mL) Was suspended at 0 ° C., a tetrahydrofuran solution (8 mL) in which M-13 (4.17 g, 15.7 mmol) was dissolved was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature.
  • Step 2 After stirring for 30 minutes, the mixture was cooled again to 0 ° C., and a tetrahydrofuran solution (10 mL) in which the crude product (2.07 g) obtained in Step 1 was dissolved was added dropwise. Thereafter, the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight at room temperature. After post-treatment by a conventional method, the target compound was extracted by column chromatography (10-15% ethyl acetate / hexane mixed solvent) to obtain the title compound (1.84 g, 6.19 mmol, 55% in 2 steps). It was.
  • Step 2 Synthesis of 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2S-methylpropionic acid trifluoroacetate (A-41)
  • Optically active S form obtained in Step 1 105 mg, 0.39 mmol
  • ethanol 1.3 mL
  • 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 mol / L, 0.47 mL, 0.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr.
  • 1N Hydrochloric acid (0.47 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • 0.5N Hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was extracted. did.
  • Example 32 Synthesis of 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2R-methylpropionic acid trifluoroacetate (A-42) Optical obtained in Step 1 of Example 31 An active R-form (130 mg, 0.48 mmol) is dissolved in ethanol (1.0 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 mol / L, 0.73 mL, 0.73 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Stir. 1N Hydrochloric acid (0.73 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 33 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2S-methylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-43)
  • A-41 31 mg, 0.072 mmol
  • thionyl chloride 500 ⁇ L
  • thionyl chloride 500 ⁇ L
  • L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride 30.4 mg, 0.11 mmol
  • dichloromethane 350 ⁇ L
  • pyridine 150 ⁇ L
  • Example 34 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2R-methylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-44)
  • A-42 (30.8 mg, 0.072 mmol) was dissolved in thionyl chloride (500 ⁇ L) and stirred at 70 ° C. for 20 minutes. After thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, the obtained residue and L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride (30.3 mg, 0.11 mmol) were dissolved in dichloromethane (350 ⁇ L), and then pyridine (150 ⁇ L).
  • Example 35 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2S-methylpropionyl ⁇ -D-aspartic acid trifluoroacetate (A-45)
  • A-41 31 mg, 0.072 mmol
  • thionyl chloride 500 ⁇ L
  • the resulting residue and D-aspartic acid dibenzyl ester tosylate 56.7 mg, 0.12 mmol
  • dichloromethane 350 ⁇ L
  • pyridine 150 ⁇ L
  • Example 36 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2R-methylpropionyl ⁇ -D-aspartic acid trifluoroacetate salt (A-46)
  • A-42 (34.4 mg, 0.080 mmol) was dissolved in thionyl chloride (500 ⁇ L) and stirred at 70 ° C. for 20 minutes. After distilling off thionyl chloride under reduced pressure, the resulting residue and D-aspartic acid dibenzyl ester tosylate (58.2 mg, 0.12 mmol) were dissolved in dichloromethane (350 ⁇ L), and pyridine (150 ⁇ L) was added.
  • Example 37 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2R-methylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid of trifluoroacetate (B-25) Synthesis (Step 1) Synthesis of (2R) -5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) thiophene-2-carboxylic acid 5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) thiophene obtained as an intermediate of Example 13 Optical resolution was carried out in the same manner as in Example 31 using -2-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 38 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2R-isobutylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid of trifluoroacetate (B-26) Synthesis (Step 1) Synthesis of 2- (diethylphosphono) -4-methylpentanoic acid tert-butyl ester (M-17) Synthesis was performed in the same manner as in Example 7 using isobutyl bromide instead of ethyl iodide. .
  • Example 39 Synthesis of 5- ⁇ 2-methyl-2-[(2-phenylethyl) carbamoyl] ethyl ⁇ furan-2-carboxylic acid 4-amidinophenyl ester trifluoroacetate (A-47)
  • A-6 50 mg, 0.12 mmol
  • phenethylamine 17 mg, 0.14 mmol
  • WSC hydrochloride 46 mg, 0.24 mmol
  • pyridine 2 mL
  • the residue was purified by high performance liquid chromatography to give the title compound (31 mg).
  • Example 40 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ nipecotic acid trifluoroacetate salt (A-52)
  • A-6 (30 mg , 0.07 mmol), nipecotic acid tert-butyl ester (13 mg, 0.07 mmol) and WSC hydrochloride (63 mg, 0.33 mmol) were dissolved in pyridine (3 mL) and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, trifluoroacetic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 min at room temperature.
  • Step 3 Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylethyl) furan-2-carboxylic acid (M-22) 5- (2-tert-butoxycarbonylethenyl) furan-2-carboxylic acid benzyl ester (0 .97 g, 2.80 mmol) was dissolved in methanol (50 mL), 10% palladium / carbon (0.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, palladium / carbon was removed by Celite filtration, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.66 g).
  • Step 4 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-methoxyphenoxycarbonyl) furan-2-yl] -propanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-53)
  • Step 1 4-Amidino-2-methoxyphenol hydrochloride (63 mg, 0.31 mmol), M-22 (50 mg, 0.21 mmol) and WSC hydrochloride (80 mg, 0.42 mmol) obtained in 1 were dissolved in pyridine, After stirring for a period of time, the solvent was distilled off and the residue was purified by high performance liquid chromatography to obtain a white solid (39 mg).
  • Step 3 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -propanoyl ⁇ -N- (2-carboxyethyl) glycine trifluoroacetate (A-54) 2E) -3- [5- (Benzyloxycarbonyl) furan-2-yl] -2-propenoic acid (40 mg, 0.15 mmol) was suspended in thionyl chloride (4 mL) and stirred at 70 ° C. for 30 minutes.
  • Trifluoroacetic acid (containing 5% water, 500 ⁇ L) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by high performance liquid chromatography (acetonitrile-water, each containing 0.1% trifluoroacetic acid, 5-35%) to purify the title compound (28.3 mg, 0.8%). 056 mmol, 74%).
  • Example 44 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] propanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (B-32) (Step 1 ) ) Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylethyl) thiophene-2-carboxylic acid benzyl ester The title compound was synthesized in the same manner as in Example 12 using 5-formyl-2-thiophenecarboxylic acid benzyl ester.
  • Step 2 Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylethyl) thiophene-2-carboxylic acid (M-23) The compound (0.5 g, 1.45 mmol) obtained in Step 1 was combined with methanol (5 mL).
  • Example 45 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] propionyl ⁇ -N-allylglycine trifluoroacetate salt (B-38) 5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] propanoic acid trifluoroacetate (38 mg, 0.084 mmol) was dissolved in thionyl chloride (500 ⁇ L) and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid (0.5 mL) and dioxane (0.5 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound (7.4 mg, 0.012 mmol, 56%).
  • Example 47 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ aminomethylphosphonic acid trifluoroacetate (B-40) (Step 1) Synthesis of aminomethylphosphonic acid diethyl ester hydrochloride (M-19) Hydrazine monohydrate (0.89 mL, 18.4 mmol) was added to a solution of phthalimidomethylphosphonic acid diethyl ester (4.56 g, 15.3 mmol) in ethanol (55 mL). In addition, the mixture was heated to reflux for 5 hours.
  • Example 48 Synthesis of 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -4-methylpentanoic acid trifluoroacetate (A-58) (Step 1) 5- (1-hydroxy- Synthesis of 2-methylprop-2-enyl) furan-2-carboxylic acid benzyl ester 5-Formyl-2-furancarboxylic acid benzyl ester (300 mg, 1.30 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL) at ⁇ 78 ° C. 2-Propenylmagnesium bromide (0.5 mol / L tetrahydrofuran solution, 2.6 mL, 1.3 mmol) was added and stirred for 15 minutes.
  • Step 2 Synthesis of (E) -5- (4-ethoxycarbonyl-2-methylbut-1-enyl) furan-2-carboxylic acid benzyl ester
  • (E) -5- (4-ethoxycarbonyl-2-methylbut-1-enyl) furan-2-carboxylic acid benzyl ester Compound (332 mg, 1.23 mmol) obtained in Step 1
  • Triethyl acid (5.0 mL, 27 mmol) and propionic acid (0.020 mL, 0.27 mmol) were added, and the mixture was stirred at 138 ° C. overnight.
  • Step 3 Synthesis of 5- (4-ethoxycarbonyl-2-methylbutyl) furan-2-carboxylic acid
  • ethanol 3 mL
  • palladium / carbon 15 mg
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound (75 mg, 0.30 mmol). 68%).
  • Step 4 Synthesis of 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -4-methylpentanoic acid ethyl ester trifluoroacetate Compound obtained in Step 3 (75 mg, 0.30 mmol) 4-Amidinophenol hydrochloride (56 mg, 0.32 mmol) and WSC hydrochloride (68 mg, 0.35 mmol) were added with pyridine (1.5 mL) and stirred at room temperature overnight.
  • Step 5 Synthesis of 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -4-methylpentanoic acid trifluoroacetate (A-58)
  • the compound obtained in Step 4 (77 mg, 0 4N hydrochloric acid (1 mL) and 1,4-dioxane (1 mL) were added to .16 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours.
  • Example 49 Synthesis of N- ⁇ 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -4-methylpentanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-59)
  • A- 58 (30 mg, 0.065 mmol), L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride (17 mg, 0.059 mmol) and WSC hydrochloride (13 mg, 0.065 mmol) were added with pyridine (1 mL) at room temperature. Stir overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, trifluoroacetic acid (1 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 50 Synthesis of 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -4-carboxypentanoic acid trifluoroacetate (A-60)
  • A-60 Step 1
  • 5-formyl-2-furancarboxylic acid benzyl ester (0.2 g, 0.87 mmol), acrylic acid Tert-butyl ester (0.52 mL) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (20 mg, 0.18 mmol) were mixed and stirred for 4 days.
  • Example 51 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2- (carboxyethyl) propanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-61) (Step 1) Synthesis of 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2- (2-ethoxycarbonyl) ethylpropanoic acid trifluoroacetate obtained in Step 3 of Example 50 5- [2- (tert-butoxycarbonyl) -5-ethoxy-5-oxopentyl] furan-2-carboxylic acid (82 mg, 0.19 mmol), 4-hydroxybenzamidine hydrochloride (65 mg, 0.33 mmol) and WSC hydrochloride (92 mg, 0.50 mmol) was dissolved in pyridine (3 mL) and stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, trifluoroacetic acid (2 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by high performance liquid chromatography to obtain the title compound (11 mg).
  • Step 2 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2- (carboxyethyl) propanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-61) 5- [5- (4-Amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2- (2-ethoxycarbonyl) ethylpropanoic acid trifluoroacetate and 4-hydroxybenzamidine hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner.
  • the obtained crude fraction was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL), palladium acetate (0.18 g, 0.78 mmol), triphenylphosphine (0.41 g, 1.55 mmol), triethylamine (2.2 mL). , 15.5 mmol) and water (0.7 mL, 38.8 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at 80 ° C. in a carbon monoxide atmosphere. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of 5-formyl-3-furancarboxylic acid ethyl ester 5-hydroxymethyl-3-furancarboxylic acid ethyl ester (0.34 g, 2.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and manganese dioxide ( 1.4 g, 15.9 mmol) was added and stirred overnight. The reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.26 g).
  • Step 5 Synthesis of N- ⁇ 3- [4- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-62) 5- (2-tert-Butoxycarbonylpropyl) furan-3-carboxylic acid, 4-hydroxybenzamidine and L-aspartic acid di-tert-butyl ester
  • A-62 2-(2-tert-Butoxycarbonylpropyl) furan-3-carboxylic acid, 4-hydroxybenzamidine and L-aspartic acid di-tert-butyl ester
  • Example 53 Synthesis of 3- [4- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropanoic acid trifluoroacetate (A-63) M-1 and 4-hydroxy Using 5- (2-tert-butoxycarbonylpropyl) furan-3-carboxylic acid obtained in Step 4 of Example 52 and M-11 in place of benzamidine hydrochloride, the title was prepared in the same manner as in Example 16. The compound was obtained (yield 52%).
  • Example 54 Synthesis of N- ⁇ 3- [2- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-4-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate salt (A-67) 1) Synthesis of 4-formyl-2-furancarboxylic acid benzyl ester 3-Furfural (0.96 g, 10 mmol) was dissolved in toluene (10 mL), and N, N′-dimethylethylenediamine (1.08 mL, 10.0 mmol) was dissolved. , P-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg, 0.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure and the layers were separated with ethyl acetate and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), 1.54N n-butyllithium / hexane solution (3 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hr. Dry ice was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • N, N-dimethylformamide (10 mL), potassium carbonate (0.55 g, 4.0 mmol) and benzyl bromide (2.04 g, 11.9 mmol) were added, Stir at 60 ° C. overnight.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.33 g).
  • Step 3 Synthesis of N- ⁇ 3- [2- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-4-yl] -2-methylpropanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-67)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step 5 of 52.
  • Example 55 Synthesis of 3- [4- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropanoic acid trifluoroacetate (B-51) (Step 1) 5- ( Synthesis of 2-tert-butoxycarbonylpropyl) thiophene-3-carboxylic acid 3-furancarboxylic acid instead of ethyl ester 3-thiophenecarboxylic acid methyl ester, palladium / carbon instead of palladium hydroxide, sodium hydroxide The title compound was synthesized in the same manner as in Step 1 to Step 4 of Example 52 using lithium hydroxide.
  • Step 2 Synthesis of 3- [4- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2-methylpropanoic acid trifluoroacetate (B-51) M-1 and 4-amidino Using the compound obtained in Step 1 and M-11 instead of phenol hydrochloride, the title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (yield 58%).
  • Example 56 Synthesis of N- ⁇ 3- [4- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] propanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (B-54) (Step 1 ) ) Synthesis of 5- (2-tert-butoxycarbonylethyl) thiophene-3-carboxylic acid Synthesis was performed in the same manner as in Step 1 of Example 55, using diethylphosphonoacetic acid tert-butyl ester instead of M-13.
  • Example 57 Synthesis of N- ⁇ 4- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] benzoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-68) 4-amidinophenol hydrochloride ( 50 mg, 0.29 mmol) was dissolved in pyridine (1.5 mL), 4- (5-chlorocarbonylfuran-2-yl) benzoic acid ethyl ester (81 mg, 0.29 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. .
  • Step 2 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] benzoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (A-71) B-6 and M-18 Instead of the compound obtained in Step 1 (100 mg, 0.41 mmol) and 4-amidinophenol hydrochloride (70 mg, 0.41 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 46.
  • Example 59 Synthesis of O- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropionyl ⁇ -D-malic acid trifluoroacetate (A-72)
  • A-6 (34.5 mg, 0.08 mmol) was dissolved in thionyl chloride (500 ⁇ L) and stirred at 70 ° C. for 15 minutes.
  • D-malic acid dibenzyl ester 37.8 mg, 0.12 mmol
  • dichloromethane 350 ⁇ L
  • pyridine 150 ⁇ L
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the solution was freeze-dried overnight. After freeze-drying, palladium / carbon (10 mg) and ethanol (1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered through Celite to remove palladium / carbon, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to high performance liquid chromatography (acetonitrile-water, each containing 0.1% trifluoroacetic acid, 15-55% To give the title compound (14.4 mg, 0.026 mmol, 33%).
  • Example 60 Synthesis of S- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropionyl ⁇ thiomalic acid trifluoroacetate (A-73) (Step 1) S- Synthesis of ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropionyl ⁇ thiomalic acid diethyl ester trifluoroacetate A-6 (30 mg, 0.070 mmol) was thionyl chloride (500 ⁇ L ) And stirred at 60 ° C. for 10 minutes.
  • Step 2 Synthesis of S- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropionyl ⁇ thiomalic acid trifluoroacetate (A-73) obtained in Step 1
  • S- ⁇ 3- [5- (4-Amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropionyl ⁇ thiomalic acid diethyl ester trifluoroacetate (40 mg, 0.065 mmol) in 4N hydrochloric acid / dioxane solution: Water 3: 1 (500 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight.
  • Example 61 Synthesis of (N'-carboxymethyl- ⁇ 3- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) furan-2-yl] -2-methylpropane ⁇ hydrazide) acetic acid trifluoroacetate (A-74) (Step 1) Synthesis of N, N-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) -N′-benzyloxycarbonylhydrazine Benzyloxycarbonylhydrazine (3.0 g, 18 mmol), bromoacetic acid tert-butyl ester (7.9 mL, 54 mmol) ) And diisopropylethylamine (6.3 mL, 36 mmol) were dissolved in toluene (30 mL) and stirred at 75 ° C.
  • Step 2 Synthesis of N, N-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) hydrazine
  • the compound obtained in Step 1 (5.8 g, 15 mmol) was dissolved in methanol (60 mL), and 10% palladium / carbon (M) was obtained. (3.0 g) was added and stirred overnight under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through a filter cell, and the filtrate was concentrated.
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound (13 mg, 0 0.023 mmol, 50%).
  • Step 2 Synthesis of N- ⁇ 5- [5- (4-amidinophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] thiophen-2-ylcarbonyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (B-59) Step 1 To the compound obtained in step (0.20 g, 0.79 mmol), 4-amidinophenol hydrochloride (0.14 g, 0.79 mmol) and WSC hydrochloride (0.18 g, 0.94 mmol) in pyridine (10 mL) And stirred at room temperature overnight.
  • Example 63 Synthesis of N- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-ylacetyl] -L-aspartic acid trifluoroacetate (B-60)
  • Step 1 5-tert- Synthesis of Butoxycarbonylmethyl-2-thiophenecarboxylic acid 5-Bromomethyl-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester (2.6 g, 10.4 mmol) and chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (0. 5 g, 1.02 mmol) was dissolved in formic acid (30 mL) and stirred overnight at 75 ° C. in a carbon monoxide atmosphere.
  • Step 2 Synthesis of 5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-ylacetic acid trifluoroacetate Compound obtained in Step 1 (29 mg, 0.12 mmol) and M-11 (34 mg, 0.18 mmol) was suspended in pyridine (3 mL), WSC hydrochloride (70 mg, 0.36 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, trifluoroacetic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • Example 64 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiazol-2-yl] -methylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (C-4) Step 1) Synthesis of 5- (tert-butyldimethylsilyloxy) methylthiazole 5-hydroxymethylthiazole (5.0 g, 43 mmol), imidazole (7.4 g, 109 mmol) and diisopropylethylamine (14 g, 109 mmol) were added to N, N -Dissolved in dimethylformamide (50 mL), tert-butyldimethylsilyl chloride (13.1 g, 87 mmol) was added and stirred at room temperature for 20 hours.
  • Step 2 Synthesis of 5- (tert-butyldimethylsilyloxy) methyl-2-formylthiazole
  • the compound obtained in Step 1 (4.5 g, 20 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and 2.5 M n- A butyllithium / hexane solution (16 mL, 40 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 35 minutes, N, N-dimethylformamide (4 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 30 ° C. for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of 5- [2- (tert-butoxycarbonyl) propyl] -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) methylthiazole
  • the compound obtained in Step 3 (0.5 g, 1.4 mmol) was treated with ethanol. (20 mL), palladium / carbon (0.1 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 hours under a hydrogen atmosphere (55 psi).
  • Step 5 Synthesis of 5- [2- (tert-butoxycarbonyl) propyl] -2-formylmethylthiazole
  • step A solution of compound 4 (0.30 g, 0.76 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added and stirred overnight at room temperature.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 6 Synthesis of 5- [2- (tert-butoxycarbonyl) propyl] thiazole-2-carboxylic acid Compound (1.8 g, 7.0 mmol) of tert-butanol (27.1 mL) obtained in Step 5
  • water 6.0 mL
  • 2-methyl-2-butene 3. g, 52.9 mmol
  • monosodium dihydrogen phosphate 3. g, 17.6 mmol
  • sodium chlorite 3.2 g. 35.2 mmol
  • Step 7 Synthesis of N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiazol-2-yl] -methylpropionyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (C-4) Using the compound obtained in 6, the title compound was obtained in the same manner as in Example 37.
  • Example 65 3- ⁇ 3- [4- (4-amidinophenoxycarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N- (carboxymethyl) propanamide ⁇ propanoic acid trifluoroacetate (C-5 (Step 1) Synthesis of 3- [4- (ethoxycarboxyl) thiazol-2-yl] propenylic acid tert-butyl ester Ethyl 2-formyl-4-thiazolecarboxylate obtained in Step 1 of Example 30 The title compound was obtained in the same manner as in Example 30 using ester and diethylphosphonoacetic acid tert-butyl ester.
  • Step 2 2-[(1E) -2- ⁇ [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] [3- (tert-butoxy) -3-oxopropyl] carbamoyl ⁇ eth-1-ene-1
  • Step 2 2-[(1E) -2- ⁇ [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] [3- (tert-butoxy) -3-oxopropyl] carbamoyl ⁇ eth-1-ene-1
  • Step 3 2- (2- ⁇ [2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl] [3- (tert-butoxy) -3-oxopropyl] carbamoyl ⁇ ethyl) -1,3-thiazole-4- Synthesis of Carboxylic Acid
  • methanol 9 mL
  • chloroform 1 mL
  • palladium hydroxide 0.08 g
  • hydrogen atmosphere was added at room temperature. Stir overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and then the solvent was distilled off.
  • Step 4 3- ⁇ 3- [4- (4-Amidinophenoxycarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N- (carboxymethyl) propanamide ⁇ propanoic acid trifluoroacetate (C-5).
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 37 using the compound obtained in Step 3.
  • Example 66 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) -3-methylthiophen-2-yl] propanoyl ⁇ -L-aspartic acid of trifluoroacetate (B-61) Synthesis (Step 1) Synthesis of 1,3-dimethyl-2- (3-methylthiophen-2-yl) imidazolidine 2-Formyl-3-methylthiophene (3.0 g, 23.8 mmol) and N, N′- Dimethylethylenediamine (2.3 g, 26.2 mmol) was dissolved in toluene (80 mL) and stirred at 120 ° C. overnight.
  • Step 3 Synthesis of (E) -3- (5-benzyloxycarbonyl-3-methylthiophen-2-yl) -2-propenoic acid tert-butyl ester Diethylphosphonoacetic acid tert-butyl ester (0.44 g, A solution of 1.74 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added dropwise to a suspension of 60% sodium hydride (0.055 g, 1.38 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at 0 ° C. with stirring.
  • Step 5 Synthesis of 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) -3-methylthiophen-2-yl] propanoic acid trifluoroacetate Compound obtained in Step 4 (1.02 g, 3.77 mmol), M-11 (1.08 g, 5.66 mmol) and WSC hydrochloride (1.45 g, 7.55 mmol) were dissolved in pyridine (10 ml) and stirred at room temperature overnight.
  • Example 67 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] propanoyl ⁇ -N-allyl-L-aspartic acid of trifluoroacetate (B-63) Synthesis (Step 1) Synthesis of N-allyl-L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride (1.0 g, 3.5 mmol) in acetonitrile (7 ml) Dissolve, potassium carbonate (0.98 g, 7.1 mmol) and allyl bromide (0.29 mL, 3.4 mmol) were added and stirred at room temperature overnight.
  • Example 68 N- ⁇ 3- [5- (4-amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2,2-dimethylpropanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate salt (B- 64) (Step 1) Synthesis of 5-chloromethylthiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester 5-formylthiophene-2-carboxylic acid (5.27 g, 33.7 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (8.1 g, 37.1 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (0.41 g, 3.39 mmol) were dissolved in tert-butanol (120 mL) and dichloromethane (40 mL) and stirred overnight.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and methanol (10 mL), sodium borohydride (1.28 g, 33.7 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (100 mL), methanesulfonyl chloride (2.87 mL, 37.1 mmol) and diisopropylethylamine (8.9 mL, 51.1 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 2 days.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of N- [3- (5-carboxythiophen-2-yl) -2,2-dimethylpropanoyl] -L-aspartic acid dimethyl ester
  • the crude product obtained in Step 2 was thionyl chloride ( 3.0 mL) and stirred at 60 ° C.
  • Step 4 N- ⁇ 3- [5- (4-Amidino-2-fluorophenoxycarbonyl) thiophen-2-yl] -2,2-dimethylpropanoyl ⁇ -L-aspartic acid trifluoroacetate (B- 64) Synthesis of the compound obtained in Step 3 (56 mg, 0.15 mmol), M-11 (43.1 mg, 0.23 mmol) and WSC hydrochloride (57.8 mg, 0.30 mmol) in pyridine (500 ⁇ L) Dissolved and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Compound B-37 shown in Table 2 below was synthesized using M-20 in the same manner as in Example 18 above.
  • M-1 to M- 23 and commercially available reagents were used in the same manner as in Examples 33 and 34 to synthesize each compound.
  • Compound B-36 shown in Table 2 below was synthesized in the same manner as in Example 35 using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • Compounds B-27, B-28 and B-29 shown in Table 2 below were synthesized in the same manner as in Example 38 above using M-1 to M-23 and commercially available reagents. did.
  • Example 39 For compounds A-48, A-49, A-50 and A-51 listed in Table 2 below, the same procedure as in Example 39 was performed using M-1 to M-23 and commercially available reagents. Each compound was synthesized. Compounds B-30, B-31 and B-34 shown in Table 2 below were synthesized in the same manner as in Example 40 above using M-1 to M-23 and commercially available reagents. did. Compound B-45 shown in Table 2 below was synthesized using M-1 to M-23 and commercially available reagents in the same manner as in Examples 44 and 46 above. Compound B-46 shown in Table 2 below was synthesized in the same manner as in Examples 44 and 47 using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • each compound was synthesized in the same manner as in Example 48 above using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • each compound was synthesized in the same manner as in Example 49 above using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • Compound B-55 shown in Table 2 below was synthesized by the same procedures as in Examples 55 and 56 using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • Compounds A-69, B-56 and B-57 shown in Table 2 below were synthesized in the same manner as in Example 57 above using M-1 to M-23 and commercially available reagents. did.
  • Compound B-58 shown in Table 2 below was synthesized in the same manner as in Example 58 using M-1 to M-23 and commercially available reagents.
  • Compounds B-62, B-65 and B-66 shown in Table 2 below were synthesized by the same procedure as in Example 33 using M-11, M-23 and commercially available reagents.
  • Test Example 1 Measurement of trypsin inhibitory activity Using a 96-well plate (# 3915, Costar), 20 ⁇ M fluorescent enzyme substrate (Boc-Phe-) mixed with 25 ⁇ L of the test compound and 200 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0) After mixing 50 ⁇ L of Ser-Arg-AMC), 25 ⁇ L of human trypsin (Sigma) was added. Using a fluorescence plate reader fmax (Molecular Devices), the reaction rate was measured from the change over time of the excitation wavelength of 355 nm and the fluorescence wavelength of 460 nm. From the test compound concentration, the reciprocal of the reaction rate, and the Km value of the enzyme substrate, the Ki value was calculated using a Dixon plot. The results are shown in Table 3.
  • Test Example 2 Measurement of enteropeptidase inhibitory activity Using a 96-well plate (# 3915, Costar), 25 ⁇ L of a test compound, 25 ⁇ L of 400 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0), and 0.5 mg / mL fluorescent enzyme substrate ( (Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys- ⁇ -Naphthylamide) 25 ⁇ L was mixed, and then recombinant human enteropeptidase (R & D Systems) 25 ⁇ L was added.
  • fluorescent enzyme substrate (Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys- ⁇ -Naphthylamide) 25 ⁇ L was mixed, and then recombinant human enteropeptidase (R & D Systems) 25 ⁇ L was added.
  • the reaction rate was measured from the change over time of an excitation wavelength of 320 nm and a fluorescence wavelength of 405 nm. From the test compound concentration, the reciprocal of the reaction rate, and the Km value of the enzyme substrate, the Ki value was calculated using a Dixon plot. The results are shown in Table 3.
  • the compound of the present invention exhibits excellent enteropeptidase inhibitory activity and excellent trypsin inhibitory activity. Therefore, the compounds of the present invention having enteropeptidase and trypsin inhibitory activity decrease the digestibility of proteins, lipids and carbohydrates, and are shown to be effective in the treatment and prevention of obesity and hyperlipidemia. It was.
  • Test Example 3 Evaluation of anti-diabetic action KK-A y / JCL mice (male, 5-7 weeks old, CLEA Japan, Inc.) known to spontaneously develop obesity type 2 diabetes were purchased for 1 week. After the preliminary breeding period, grouping was carried out so that there were 6 animals in each group using body weight and satiety blood glucose as indices. The animals were individually housed in polycarbonate cages and allowed to freely access water in water bottles. During the test period, the test compound (B-18 hydrochloride, B-20 hydrochloride, A-28 hydrochloride, B-23 hydrochloride, or B-32 hydrochloride) was added to the powdered feed CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.).
  • CRF-1 Oriental Yeast Co., Ltd.
  • the test compound showed a significant hypoglycemic effect. It has been shown that the compounds of the present invention having enteropeptidase inhibitory activity and trypsin inhibitory activity exhibit an antiglycemic activity or a hypoglycemic effect. In addition, the compound of the present invention exhibits an action to improve insulin resistance by exhibiting an inhibitory effect on blood sugar elevation or an action to lower blood sugar, and is also useful as an agent for preventing or treating obesity, diabetic complications or metabolic syndrome. It has been shown.
  • the trypsin and enteropeptidase-inhibiting compound according to the present invention can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for diabetes or diabetic complications.

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Abstract

 本発明は、新規な糖尿病の予防または治療薬であるセリンプロテアーゼ阻害作用を有する血糖上昇抑制剤を提供する。下記一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 (式中、各記号は明細書中に記載の通りである。)

Description

ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体
 本発明は、セリンプロテアーゼ(特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ)阻害活性を有する新規ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、それを含有する医薬組成物、および糖尿病治療または予防薬に関する。
 現在、糖尿病治療薬として、インスリン分泌促進薬(スルホニルウレア剤)、ブドウ糖吸収阻害薬(α-グルコシダーゼ阻害剤)、インスリン抵抗性改善薬(ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体)などが臨床で用いられている。しかし、いずれも低血糖、下痢、乳酸アシドーシス、浮腫などの副作用を伴うことや、効果が十分でないなど、より臨床ニーズを満たす薬剤が依然として求められている。
 近年、タンパク質分解酵素阻害活性を有する下記化合物に代表される安息香酸エステルが、糖尿病動物モデルにおいて、血糖上昇抑制作用を示すことが報告された(特許文献1)。下記化合物は、トリプシン、スロンビン、膵および血漿カリクレイン、プラスミンなどに対する酵素阻害活性およびロイコトリエン受容体拮抗作用が認められるとされている。更に下記化合物のエンテロペプチダーゼ阻害活性も報告されている(非特許文献1)。しかし、それら作用と血糖上昇抑制作用との関係については不明な点が多い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 一方、ヘテロアリールカルボン酸エステル構造については、特許文献2に膵炎治療薬として開示されている化合物がある。当該文献では、下記式に代表されるように、ヘテロアリールカルボン酸エステル化合物のヘテロアリールカルボン酸部分の置換基はメチル基、メトキシ基、または無置換の化合物のみが開示されている。また、これらの化合物について、トリプシン、キモトリプシン及びスロンビンに対する阻害活性は開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 また、非特許文献2にも下記式で表されるようなプロテアーゼ阻害活性を有するヘテロアリールカルボン酸エステルが記載されている。しかし、ヘテロアリール部分は無置換の化合物のみが開示されており、これら化合物について、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については一切記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 さらに、特許文献3には、下記式で表されるような化合物が記載されているが、ヘテロアリール部分にカルボキシル基で置換されたアリール基が直接結合した構造であり、本発明の化合物とは全く異なる。また、当該文献中で、血液凝固因子第VIIaに対する阻害活性が開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 一方、トリプシンは、消化管内のセリンプロテアーゼのひとつであり、不活性なトリプシノーゲンがエンテロペプチダーゼにより分解されて生成する。また、トリプシンは、キモトリプシノーゲン、プロエラスターゼ、プロカルボキシエステラーゼ、プロコリパーゼ及びプロスクラーゼイソマルターゼ等に作用して、種々の消化酵素を活性化することが知られている。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害剤は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症および高脂血症の治療および予防薬に有効であると考えられる。
 特許文献4では、体脂肪低下剤として、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害する薬剤が興味深い旨の記載がある。また、特許文献5には、エンテロペプチダーゼ、トリプシン、プラスミン、カリクレインなどの阻害活性を有する化合物が、抗肥満薬として報告されている。しかし、何れも、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害することによる血糖上昇抑制や血糖降下の効果については記載がなく、又、記載されているプロテアーゼ阻害剤は、本発明の化合物とは全く異なる構造である。
WO2006/057152号パンフレット 特開昭55-161385号公報 WO99/41231号パンフレット WO2006/050999号パンフレット WO2009/071601号パンフレット
Biomedical Research (2001), 22(5) 257-260 Advances in Experimental Medicine and Biology (1989), 247B (Kinins 5, Pt. B), 271-6
 したがって、効果や安全性等の観点から臨床ニーズをより満足するために、新たな糖尿病治療及び予防薬であるセリンプロテアーゼ阻害作用を有する血糖上昇抑制剤が切望されている。
 本発明は、セリンプロテアーゼ阻害作用を有する新規化合物である、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を提供することを目的とする。
 本発明は、また、セリンプロテアーゼ(特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ)阻害剤を提供することを目的とする。
 本発明は、また、血糖上昇抑制剤、血糖降下剤を提供することを目的とし、更には糖尿病、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、メタボリックシンドロームのいずれかの治療または予防薬を提供することを目的とする。
 上記現状を鑑み、本発明者らは鋭意検討し、トリプシンとエンテロペプチダーゼを同時に阻害することが血糖上昇抑制に特に有効と考えた。そして、新規化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を種々合成し、トリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害活性を評価し、一定のヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が、これらを共に阻害するタンパク質分解酵素阻害剤であることを見出し、本発明を完成した。更には、これらの代表的な化合物が、糖尿病動物モデルにおいて血糖上昇抑制効果を示すことも見出した。
 すなわち、本発明は、下記式(I)で示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体とその医薬的に許容し得る塩(以下、単に「本発明の化合物」と称することもある)、それを含有する医薬組成物、並びにそれを有効成分とするセリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(式中、
 R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
 HetArは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
 Xは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、置換基を有しても良い低級アルキニレン基、フェニレン基、またはチオフェニレン基を示し、
 Yは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
 Aは、-OR5(R5は水素原子または低級アルキル基を示す)、下記基(II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(式中、
R6及びR7は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6とR7は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)、下記基(II-2):
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
(式中、Uは、O又はSを示し、R6’及びR7’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6’とR7’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)、または、下記基(II-3):
-NH-N(R6’’)R7’’
(II-3)
(式中、R6’’及びR7’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6’’とR7’’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す。)
 本発明は、前記一般式(I)において、
 R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示し、
 HetArは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
 Xは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、
 Yは、カルボニル基、チオカルボニル基、またはスルホニル基を示し、
 Aは、-OR5(R5は水素原子、または低級アルキル基を示す)、または下記基(II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(式中、R6及びR7は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6とR7は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはハロゲノ基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、HetArが置換基を有しても良い、ヘテロ原子1~3個を含有する5~10員の芳香環を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、-HetAr-が下記基(III-1)または(III-2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(基(III-1)及び(III-2)において、Z1及びZ2は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子またはNRbを示し、ここで、Ra及びRbは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示す。)で表されるヘテロ芳香環基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、-HetAr-が前記基(III-1)または(III-2)で表されるヘテロ芳香環を含む基であり、
 基(III-1)及び(III-2)において、Z1及びZ2が、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Z3は、酸素原子または硫黄原子を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、Xが、置換基を有しても良い低級アルキレン基または置換基を有しても良い低級アルケニレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基および低級アシル基からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、Yがカルボニル基またはスルホニル基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、Aが-OR5(R5は水素原子または低級アルキル基を示す。)を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、Aが下記基(IV):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(基(IV)において、R60は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
 Dは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基、及びオキソ基からなる群より選択され、
 R70は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R70とDは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、
 Aが前記基(IV)を示し、
 基(IV)において、R60が、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
 Dが、置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し、該置換基が、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基、及びオキソ基からなる群より選択され、
 R70が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R70とDは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い、
化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、前記一般式(I)において、R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはフッ素原子を示し、
 HetArが、置換基を有しても良いフラン、チオフェン、またはチアゾールを示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする糖尿病の予防または治療薬を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする、インスリン抵抗性改善薬を提供する。
 本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療薬を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、インスリン抵抗性の改善方法を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療方法を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、糖尿病の予防または治療のための使用を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、インスリン抵抗性の改善のための使用を提供する。
 本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療のための使用を提供する。
 本発明の化合物は、血糖上昇抑制作用を有するため、糖尿病の治療または予防薬として好適に使用することができる。
 以下、本発明について詳述する。
 本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。2個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、フェニル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。
 本明細書において、「置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基」、「置換基を有しても良いシクロアルキル基」、「置換基を有しても良いアリール基」、「置換基を有しても良いアリールオキシ基」、「置換基を有しても良いアリールチオ基」、「置換基を有しても良いアラルキル基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキルチオ基」、「置換基を有しても良いヘテロ環基」、「置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基」及び「置換基を有しても良いヘテロ環チオ基」における該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。
 本明細書において「ヘテロ芳香環」とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子1~3個を含有しても良い、5~10員の芳香環であり、単環もしくは2つの芳香環が縮合してできる縮合芳香環が挙げられる。単環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどが挙げられ、縮合芳香環の例としては、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、1H-インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾール等が挙げられる。
 本明細書において「環状アミノ基」とは、炭素数2~7の飽和または不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに1つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいても良い。例えばピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジノニル基及びピペラジノニル基等が挙げられる。
 「低級アルキル基」とは、炭素数1~6の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
 「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数2~6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられる。
 「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数2~6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられる。
 「低級アルキレン基」とは、炭素数1~6の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキレン基を示し、直鎖もしくは分岐鎖が好ましい。例えば、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基(-(CH-)、n-ブチレン基(-(CH-)、n-ペンチレン基(-(CH-)、n-ヘキシレン基(-(CH-)、イソプロピレン基、イソブチレン基、イソペンチレン基、-CH-CH(CH)-、-CH-CH(CHCH)-、-CH-CH(CHCHCH)-、-CH-CH(CH)-CHCH-、-CH-CH(CH(CH)-、-CH(CHCH)-、-CH(CH)-及び-CH-C(CH-等が挙げられる。
 「低級アルケニレン基」とは、各異性体を含む炭素数2~6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニレン基を示す。例えば、ビニレン基、1-プロペニレン基、2-プロペニレン基、2-ブテニレン基、3-ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基及び-CH=C(CH)-等が挙げられる。
 「低級アルキニレン基」とは、各異性体を含む炭素数2~6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニレン基を示す。例えば、エチニレン基、1-プロピニレン基、2-プロピニレン基、2-ブチニレン基、3-ブチニレン基及びペンチニレン基等が挙げられる。
 「ハロゲノ基」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
 「低級アシル基」とは、炭素数1~6の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
 「低級アルコキシル基」とは、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシル基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
 「低級アルキルチオ基」とは、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基等が挙げられる。
 「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換もしくは二置換されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びエチルメチルアミノ基等が挙げられる。
 「低級アシルオキシ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられる。
 「低級アシルアミノ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられる。
 「低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシル基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基及びtert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
 「低級アルキルカルバモイル基」とは、前述の「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、N-メチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基及び4-モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
 「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」が硫黄原子に結合したスルホニル基に窒素原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基及びイソブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
 「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基で置換されたスルホニル基の硫黄原子に窒素原子が結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニルアミノ基及びナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
 「アリール基」としては、炭素数6~14のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
 「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1~4個含有する5~14員の単環~3環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基(=ベンゾオキサゾリル基)、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基(=ベンゾイミダゾリル基)、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基等が挙げられ、好ましくは、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びチアゾリジニル基等が挙げられる。
 「フェニレン基」としては、1,4-フェニレン基、1,3-フェニレン基等が挙げられる。
 「チオフェニレン基」とは、2価のチオフェンを示す。例えば、チオフェン-2,5-ジイル基等が挙げられる。
 本明細書中において「セリンプロテアーゼ」とは、触媒残基として求核能を有するセリン残基を有するプロテアーゼを示す。例えば、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、エンテロペプチダーゼ、カリクレイン、スロンビン、Xa因子及びトリプターゼ等が挙げられる。また、本明細書において、「セリンプロテアーゼ阻害」とは、上述のセリンプロテアーゼ活性を低下又は消失することをいう。好ましくは、トリプシン、エンテロペプチダーゼ、キモトリプシン、エラスターゼ等の消化管内セリンプロテアーゼ活性の阻害が挙げられ、特に好ましくはトリプシン及びエンテロペプチダーゼ活性の阻害である。
 本発明のセリンプロテアーゼ阻害剤は少なくともトリプシンおよびエンテロペプチダーゼを同時に阻害する二重阻害剤(dual inhibitor)である。
 本明細書中において糖尿病とは、I型糖尿病およびII型糖尿病を示し、II型糖尿病が好ましい。
 本発明において、一般式(I)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩としては、式中、次のものが好ましい。
 一般式(I)において、R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基及びハロゲノ基等が好ましく、さらに、水素原子、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子等がより好ましく、特に水素原子及びフッ素原子等がきわめて好ましい。
 一般式(I)において、HetArで表される基は、置換基を有しても良い、1~3個のヘテロ原子を含有する5~10員の芳香環が好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール等が挙げられ、5員環ヘテロアリール環がより好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾール等が挙げられ、特に好ましくはフラン、チオフェン及びチアゾール等が挙げられる。
 ここに、ヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等が挙げられる。
 また、HetArで表される基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキコキシル基及び低級アルキルアミノ基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個であり、更に好ましくは1個である。また、HetArが示す基は、無置換であることも好ましい。
 HetArで表される基は、下記基(III-1)及び(III-2)であることも好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(基(III-1)及び(III-2)において、Z1及びZ2は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子またはNRbを示し、ここに、Ra及びRbは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基のいずれかから選択される。)
 基(III-1)及び(III-2)において、Z1は、CHおよび窒素原子が好ましく、CHが特に好ましい。
 基(III-1)及び(III-2)において、Z2は、CHが好ましい。
 基(III-1)及び(III-2)において、Z3は、酸素原子及び硫黄原子が好ましい。
 基(III-1)及び(III-2)において、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が好ましく、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキコキシル基及び低級アルキルアミノ基等がより好ましい。
 一般式(I)において、Xは、炭素数1~6の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基及び炭素数2~4の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルケニレン基が好ましく、炭素数1~5の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基がより好ましい。
 なお、Xがフェニレン基又はチオフェニレン基を示すとき、これらは無置換のフェニレン基又は無置換のチオフェニレン基を示す。
 一般式(I)において、Xが示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、低級アルキル基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個であり、更に好ましくは1個である。また、Xが示す基は、無置換であることも好ましい。
 一般式(I)において、Yは、カルボニル基が好ましい。
 一般式(I)において、Aは、-OR5、下記基(II)、下記基(IV)、-U-CH(R6’)R7’及び-NH-N(R6’’)R7’’で表される基が好ましい。
 また、一般式(I)において、Aは、-OR5、下記基(II)及び下記基(IV)で表される基が好ましく、中でも、下記基(IV)で表される基が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 Aで表される基が-OR5である場合、R5としては、水素原子が好ましい。
 基(II)において、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基等が好ましく、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基等が特に好ましい。
 ここに、R6及びR7が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基及びオキソ基等が挙げられ、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基等が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個である。
 R6とR7が結合して形成される環状アミノ基としては、ピロリジニル基及びピペリジニル基等が好ましい。
 R6とR7が結合して形成される環状アミノ基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられ、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基及び低級アルコキシカルボニル基等が好ましい。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個である。
 基(IV)において、R60は、カルボキシル基及びスルホ基が好ましく、カルボキシル基が特に好ましい。
 基(IV)において、Dは、置換基を有しても良い低級アルキレン基が好ましく、炭素数1~3の低級アルキレン基が特に好ましい。
 基(IV)において、Dが示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基等が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個であり、更に好ましくは1個である。また、Dが示す基は、無置換であることも好ましい。
 基(IV)において、R70は、水素原子、炭素数1~3の低級アルキル基及び炭素数1~2の低級アルコキシル基等が好ましく、水素原子、炭素数1~3の低級アルキル基等が特に好ましい。
 基(IV)において、R70が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基及びオキソ基等が挙げられ、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個であり、更に好ましくは1個である。
 R70とDが結合して形成される環状アミノ基としては、ピロリジニル基及びピペリジニル基等が好ましい。
 R70とDが結合して形成される環状アミノ基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられ、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基及び低級アルコキシカルボニル基等が好ましい。置換基の数は、好ましくは1~3個であり、より好ましくは1または2個であり、更に好ましくは1個である。
 基(IV)において、R60がカルボキシル基を示し、Dがカルボキシル基を有してもよい低級アルキレン基を示し、R70がカルボキシル基を有してもよい低級アルキル基または水素原子を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩は、特に好ましい。
 下記式のいずれかで示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 下記式のいずれかで示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩も好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 一般式(I)で示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の好ましい態様としては、以下のものも挙げられる。
[化合物a]
 R1が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
R3が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
R2およびR4が、水素原子を示し、
HetArが、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される1または2個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Xが、
(1)カルボキシル基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
(2)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
(3)フェニレン基または
(4)チオフェニレン基を示し、
Yが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Aが、-OR5(R5は水素原子を示す)、下記基(II): 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
(式中、
R6が、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基およびカルバモイル基からなる群より選択される1または2個の置換基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基、
R7が、
(1)水素原子、
(2)炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
(3)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、R6とR7は結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基をそれぞれ有しても良い、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。)、下記基(II-2):
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
(式中、Uは、O又はSを示し、R6’及びR7’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはカルボキシル基を示す。)、または、下記基(II-3):
-NH-N(R6’’)R7’’
(II-3)
(式中、R6’’及びR7’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。)を示す、一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
[化合物b]
 R1が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
R3が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
R2およびR4が、水素原子を示し、
HetArが、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される1または2個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Xが、
(1)カルボキシル基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
(2)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
(3)フェニレン基または
(4)チオフェニレン基を示し、
Yが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Aが、-OR5(R5は水素原子を示す)、下記基(II): 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(式中、
R6が、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基およびカルバモイル基からなる群より選択される1または2個の置換基を有する炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基、
R7が、
(1)水素原子、
(2)炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
(3)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、R6とR7は結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基をそれぞれ有する、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。)、下記基(II-2):
-U-CH(R6’)R7’
(II-2)
(式中、Uは、O又はSを示し、R6’及びR7’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有する炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはカルボキシル基を示す。)、または、下記基(II-3):
-NH-N(R6’’)R7’’
(II-3)
(式中、R6’’及びR7’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有する炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。)を示す、一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
[化合物c]
 R1が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
R3が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
R2およびR4が、水素原子を示し、
HetArが、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される1または2個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Xが、
(1)カルボキシル基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
(2)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
(3)フェニレン基または
(4)チオフェニレン基を示し、
Yが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Aが、-OR5(R5は水素原子を示す)または下記基(IV): 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(式中、
R60は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基またはヒドロキシル基を示し、
Dは、置換基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を示し、該置換基は、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基およびカルバモイル基からなる群より選択され、
R70は、
(1)水素原子、
(2)炭素数6~14のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基を有しても良い炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
(3)炭素数2~6の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、R70とDは結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される1または2個の置換基をそれぞれ有しても良い、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。)を示す、一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
 セリンプロテアーゼ阻害活性としては、トリプシン及びエンテロペプチダーゼを同時に阻害する活性であることが好ましい。
 本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
 本発明の化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
 本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
 本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
 本発明には、本発明の化合物の代謝物も含まれる。本発明の化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
 本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れた血糖上昇抑制作用を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート)により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg~10g、非経口投与の場合で0.01μg~1gを用い、1日1回~数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約0.01重量%~100重量%である。
 本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
 このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤(錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
 本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
 例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
 注射剤を調製する場合には必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
 また、本発明の化合物は前述のとおり、糖尿病の治療または予防剤として用いることが出来るが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤と併用して用いることも出来る。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1(7-37)、グルカゴン様ペプチド-1(7-37)類縁体、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬などの1種又は2種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
 本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤(セット、キット、パック)としてもよい。
 併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、(1)単一の製剤としての投与、(2)別製剤の同一投与経路での同時投与、(3)別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)別製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
 また、本発明の化合物は食品に含有させて使用しても有用である。
 本発明の化合物を含有する食品組成物は、糖尿病の治療または予防用食品として有用である。
 本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、消費者庁の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。
 本発明の食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。
 例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体(飲料、ゼリー飲料など)、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
 食品組成物における本発明の化合物の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
 本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類(果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類)、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
 本発明の化合物である、一般式(I)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。
 一般式(I)においてXが低級アルキレン基又は低級アルケニレン基であり、Aが-OR5であり、R5が低級アルキル基であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(F)は次の様にして製造する事ができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 アルデヒド(A)(式中Eはメチル基、エチル基、tert-ブチル基又はベンジル基等の保護基を表す)とウィッティヒ試薬(B)(式中X’は(C)におけるHetArとX’との間のメチンとともに、X又はXへと化学的に変換し得る基を示す)とを例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでアルケニレン誘導体(C)を合成できる。アルケニレン誘導体(C)は例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解等の脱保護をすることでカルボン酸誘導体(D)へと誘導することができる。カルボン酸誘導体(D)とアミジノフェノール誘導体(E)とをエステル化することで、目的とするXが低級アルケニレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(F)を製造する事ができ、また製造工程のいずれかの段階で、例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素雰囲気下で例えば10%パラジウム/炭素のような触媒で処理する工程を行うことでXが低級アルキレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(F)を製造することができる。
 エステル化反応は公知の方法を適用することが可能であり、例えば(1)酸ハライドを用いる方法、(2)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
 (1)酸ハライドを用いる方法は、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で例えばN,N-ジメチルホルムアミド等のような触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニルや塩化オキサリル等と反応させて得られた酸塩化物を例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンのような塩基の存在下でアルコールと反応させることにより行われる。
 (2)縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールを例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、例えば1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
 一般式(I)においてAが-OR5であり、R5が水素原子であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(i)は、ウィッティヒ試薬(B)の換わりにウィッティヒ試薬(G)(式中Eはメチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基又はベンジル基等の保護基を示す)を用いることで得られるエステル誘導体(H)を、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で例えば10%パラジウム/炭素等で処理する等の脱保護を行うことで製造する事ができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 また、一般式(I)においてAが基(II)であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(K)は、カルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体(i)とアミン(J)とをアミド化させることで製造することができる。カルボン酸およびチオカルボン酸誘導体のアミド化反応は、前記したエステル化反応と同じ反応を用いて、アルコールに換えて相当するアミンを用いることによって行われる。スルホン酸誘導体のアミド化反応は、前記したエステル化反応の(1)酸ハライドを用いる方法と同じ反応を用いて、アルコールに換えて相当するアミンを用いることによって行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 また、一般式(I)においてAが基(II)であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(K)は次の様にしても製造する事ができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 エステル、チオエステル又はスルホン酸エステル誘導体(L)を例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で、例えば10%パラジウム/炭素等で処理すること等の脱保護を行うことでカルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体(M)を得ることができる。カルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体(M)とアミン(J)をアミド化させることでアミド誘導体(N)を合成することができる。アミド誘導体(N)を例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することでカルボン酸誘導体(O)とすることができ、カルボン酸誘導体(O)とアミジノフェノール誘導体(E)とをエステル化することで目的とするヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(K)を得ることができる。
 また、一般式(I)においてYがチオカルボニル基であり、Aが基(II)であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(S)は次の様にしても製造する事ができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 アミド誘導体(P)を例えばトルエン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばローソン試薬等と反応させることでチオアミド誘導体(Q)を合成することができる。チオアミド誘導体(Q)を、例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することでカルボン酸誘導体(R)とすることができ、カルボン酸誘導体(R)とアミジノフェノール誘導体(E)とをエステル化することで、目的とするヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(S)を得ることができる。
 以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1:4-アミジノ-2-ニトロフェノール 塩酸塩(M-8)の合成
 4-アミジノフェノール 塩酸塩(1.0g、5.8mmol)に濃硫酸(2.5mL)を加えて溶解させ、-15℃にて濃硝酸(0.38mL)を加えた。反応液の温度を-15℃から-2℃の間に保持したまま1時間攪拌した後、反応液を氷水にゆっくりと加えた。炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加えて中和し、析出した橙色の固体を濾別した。固体を水とアセトンで洗浄した後メタノールに懸濁させ、そこへ4規定塩酸/ジオキサンを加えて固体を溶解させた。溶液にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾別した。固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄した後乾燥させて標題化合物(0.98g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.40(1H,br), 9.36(2H, br), 9.05(2H, br), 8.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.98(1H, dd, J=8.9, 2,3Hz), 7.34(1H, d, J=8.9Hz).
MS(ESI) m/z 182(M+H)+
実施例2: 4-アミジノ-2-ブロモフェノール トリフルオロ酢酸塩(M-9)の合成
 4-アミジノフェノール 塩酸塩(1.0g、5.8mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、-78℃に冷却して臭素(0.30mL、5.8mmol)のメタノール(10mL)溶液をゆっくりと加えた。反応液を徐々に室温まで昇温させて一晩攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.24g、0.73mmol、13%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.58(1H, br), 9.12(2H, br), 8.83(2H, br), 8.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz).
MS(ESI) m/z 215[M(79Br)+H]+, 217[M(81Br)+H]+
実施例3:4-アミジノ-2-クロロフェノール トリフルオロ酢酸塩(M-10)の合成
 4-アミジノフェノール 塩酸塩(0.50g、2.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、N-クロロコハク酸イミド(0.39g、2.9mmol)を加えて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.25g、0.88mmol、30%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.50(1H, br), 9.12(2H, br), 8.81(2H, br), 7.91(1H, d, J=2.3Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 7.13(1H, d, J=8.7Hz).
MS(ESI) m/z 171[M(35Cl)+H]+,173[M(37Cl)+H]+
実施例4:4-アミジノ-2-フルオロフェノール トリフルオロ酢酸塩(M-11)の合成
 3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(3.0g)にエタノール(3mL)および4N塩酸-ジオキサン(27mL)を加えて室温で攪拌した。18時間後に濃縮、真空ポンプで乾燥させた。次いで、エタノール(60mL)に溶かし、炭酸アンモニウム(10.5g)を加えて室温で攪拌した。20時間後、エタノール(150mL)を加えて固形物をろ過し、得られた溶液を濃縮した。高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物(786mg、2.9mmol、13%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.28(1H, br s), 9.19(2H, br s), 9.02(2H, br s), 7.75(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.59(1H, m), 7.18(1H, dd, J=8.4, 8.7Hz).
MS(ESI) m/z 155(M+H)+
実施例5:4-アミジノ-3-フルオロフェノール トリフルオロ酢酸塩(M-12)の合成
 3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルの換わりに2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用い、M-11の合成と同様の処理により標題化合物を得た(収率12%)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.38-8.61(4H, br), 7.50(1H, dd, J=9.6, 8.4Hz), 6.78-6.73(2H, m).
MS(ESI) m/z 155(M+H)+
実施例6:2-(ジエチルホスホノ)プロパン酸 tert-ブチルエステル(M-13)の合成
 2-ブロモ-プロパン酸 tert-ブチルエステル(17.4g、83mmol)とトリエチルホスファイト(14.5g、87mmol)を混合し、110℃で一晩攪拌した。反応液を減圧乾燥して標題化合物(23.9g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.08(4H, m), 2.92(1H, dq, J=30.6, 7.2Hz), 1.48(9H, s), 1.45(3H, d, J=7.2Hz), 1.40-1.30(6H, m).
実施例7:2-(ジエチルホスホノ)ブタン酸 tert-ブチルエステル(M-14)の合成
 ジエチルホスホノ酢酸 tert-ブチルエステル(1.0g、4.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.4mL)に溶解させ、0℃で60%水素化ナトリウム(0.17g、4.4mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を再び0℃に冷却してヨウ化エチル(0.33mL、4.1mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して0.5規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=57/43)にて精製して標題化合物(0.92g、3.3mmol、83%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.09(4H, m), 2.76(1H, ddd, J=22.1, 10.4, 4.3Hz), 2.00-1.83(2H, m), 1.48(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 0.99(3H, td, J=7.5, 1.1Hz).
実施例8:2-(ジエチルホスホノ)ペンタン酸 tert-ブチルエステル(M-15)の合成
 ヨウ化エチルの換わりに臭化プロピルを用い、M-14の合成と同様の処理により標題化合物を得た(収率77%)。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.09(4H, m), 2.85(1H, ddd, J=22.3, 11.2, 3.8Hz), 2.05-1.73(4H, m), 1.47(9H, s), 1.45-1.29(6H, m), 0.93(3H, t, J=7.2Hz).
実施例9:1-(ジエチルホスホノ)エタンスルホン酸 イソプロピルエステル(M-16)の合成
(工程1)エタンスルホン酸 イソプロピルエステルの合成
 2-プロパノール(2.4mL、32mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にトリエチルアミン(3.5mL、25mmol)とエタンスルホニルクロリド(2.0mL、21mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を1規定塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して標題化合物(2.4g、16mmol、75%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.81(1H, sep, J=6.4Hz), 3.25(2H, q, J=7.3Hz), 1.30(6H, d, J=6.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz).
(工程2)1-(ジエチルホスホノ)エタンスルホン酸 イソプロピルエステル(M-16)の合成
 エタンスルホン酸 イソプロピルエステル(1.0g、6.6mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を-78℃に冷却してn-ブチルリチウム(1.57M)(4.6mL、7.2mmol)を加えた。-78℃で20分間攪拌した後、反応液にジエチルクロロホスフェート(0.52mL、3.6mmol)を加えさらに30分間攪拌を続けた。反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60)にて精製して標題化合物(0.61g、2.1mmol、58%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.08(1H, sep, J=6.3Hz), 4.29-4.18(4H, m), 3.57(1H, dq, J=19.2, 7.3Hz), 1.69(3H, dd, J=15.6, 7.3Hz), 1.45(6H, d, J=6.3Hz), 1.37(6H, t, J=6.9Hz).
実施例10:5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]フラン-2-カルボン酸(M-1)の合成
(工程1)5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]フラン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
 5-ホルミル-2-フランカルボン酸(5g、35.7mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン/2Mヘキサン溶液(23.2mL、46.4mmol)をゆっくり滴下した。10分間室温にて攪拌した後、減圧下溶媒を留去し5-ホルミル-2-フランカルボン酸 メチルエステルの粗生成物を得た。
 M-13(14.3g、53.6mmol)を溶解させたテトラヒドロフラン溶液(30mL)を、60%水素化ナトリウム(1.86g、46.4mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)懸濁液に、0℃にて攪拌中滴下した。室温にて30分間攪拌した後、先に得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を0℃にて滴下した。室温にて終夜攪拌した後、常法に従い後処理を行いカラムクロマトグラフィー(5~10%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)にて目的物を抽出し、標題化合物(5.55g、20.8mmol、2段階58%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=0.9Hz), 7.22(1H, d, J=3.6Hz), 6.64(1H, d, J=3.6Hz), 3.92(3H, s), 2.21(3H, d, J=0.9Hz), 1.53(9H, s).
MS(ESI) m/z 267(M+H)+
(工程2)5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]フラン-2-カルボン酸 メチルエステル(M-1)の合成
 工程1で得られた5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]フラン-2-カルボン酸 メチルエステル(1.11g、4.17mmol)をメタノール(7.65mL)に溶解し、1規定水酸化リチウム水溶液(6.25mL、6.25mmol)を加え室温にて100分間攪拌した。1規定塩酸水溶液(6.25mL)を加え10分間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと0.5規定塩酸水溶液を加えた後有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後ろ液の溶媒を減圧下留去し標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.25(2H, m), 6.98(1H, d, J=3.6Hz), 2.15(3H, s), 1.48(9H, s).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
実施例11:5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸(M-2)の合成
(工程1)5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
 (2E)-(5-メトキシカルボニルフラン-2-イル)-2-メチルプロペニル酸 tert-ブチルエステル(2.96g、11.1mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(0.3g)を加えて、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.72g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.20(1H, d, J=3.3Hz), 6.35(1H, d, J=3.3Hz), 3.76(3H, s), 2.90-2.60(3H, m), 1.34(9H, s), 1.07(3H, d, J=6.9Hz).
(工程2)5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸(M-2)の合成
 工程1で得られた5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸 メチルエステル(1.0g、3.76mmol)をテトラヒドロフラン(4.5mL)とメタノール(3mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.5mL)を加えて一晩攪拌した。1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去し、標題化合物(0.98g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.11(1H, s), 6.32(1H, s), 2.95-2.65(3H, m), 2.50(3H, s), 1.35(9H, s).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
実施例12:5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸(M-3)の合成
(工程1)5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
 M-12(2.08g、7.8mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、0℃で60%水素化ナトリウム(0.37g、9.25mmol)を加えて30分間攪拌した。反応液に5-ホルミル-2-チオフェンカルボン酸 メチルエステル(1.02g、6.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと1規定塩酸で分液後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.18g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.75(1H, d, J=4.2Hz), 7.69(1H, s), 7.19(1H, d, J=4.2Hz), 3.90(3H, s), 2.19(3H, s), 1.54(9H, s).
(工程2)5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸(M-3)の合成
 工程1で得られた5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル(1.18g、4.19mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、1規定水酸化リチウム水溶液(4.6mL)を加えて一晩攪拌した。1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標題化合物(1.06g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70(1H, d, J=3.9Hz), 7.66(1H, s), 7.63(1H, d, J=3.9Hz), 7.16(1H, d, J=3.9Hz), 2.16(3H, s), 1.51(9H, s).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
実施例13:5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸(M-4)の合成
 実施例12の工程1で得られた5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例11と同様の方法にて、標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.72(1H, d, J=3.6Hz), 6.85(1H, d, J=3.6Hz), 3.24-2.65(3H, m), 1.42(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 271 (M+H)+
実施例14:2-[{3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル}アミノ]酢酸 tert-ブチルエステル(M-5)の合成
 3-アミノ-1-プロパノール(2.0mL、26mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(7.2mL、27mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(3.7mL、26mmol)とブロモ酢酸 tert-ブチルエステル(3.1mL、21mmol)を加えてさらに室温で1時間攪拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=97/3)にて精製して標題化合物(1.85g、5.4mmol、25%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.96(2H, t, J=5.4Hz), 3.80(2H, s), 3.34(2H, t, J=5.9Hz), 2.03(2H, m), 1.50(9H, s), 1.17-1.07(21H, m).
実施例15:N-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)タウリン イソプロピルエステル(M-7)の合成
(工程1)ビニルスルホン酸 イソプロピルエステルの合成
 2-クロロエチルスルホニルクロリド(2g、12.3mmol)、イソプロパノール(1mL)およびピリジン(2.7mL)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、3時間室温で攪拌した。反応液を1規定塩酸、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去して標題化合物(1.06g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.56(1H, dd, J=9.9, 16.8Hz), 6.39(1H, d, J=16.8Hz), 6.07(1H, d, J=9.9Hz), 4.81(1H, sep, J=6.3Hz), 1.40(6H, d, J=6.3Hz).
(工程2)N-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)タウリン イソプロピルエステル(M-7)の合成
 工程1で得られたビニルスルホン酸 イソプロピルエステル(0.3g、2.00mmol)と3-トリイソプロピルシリルオキシプロピルアミン(0.9g、3.89mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(0.65g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.97(1H, sep, J=6.0Hz), 3.78(2H, t, J=6.9Hz), 3.29(2H, t, J=6.9Hz), 3.13(2H, t, J=6.9Hz), 2.78(2H, t, J=6.9Hz), 1.74(2H, m), 1.42(6H, d, J=6.0Hz), 1.05(21H, m).
実施例16:(2E)-3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロペニル酸 トリフルオロ酢酸塩(A-3)の合成
 M-1と4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩(712mg、4.17mmol)、及びWSC 塩酸塩(869mg、4.53mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え15分間室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄し桐山ロートにてろ取した後、デシケーターで乾燥し標題化合物(1.46g、3.41mmol、3段階82%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 8.95(2H, br s), 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=3.9Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.43(1H, s), 7.14(1H, d, J=3.9Hz), 2.73(1H, s), 2.24(3H, s).
MS(ESI) m/z 315(M+H)+
実施例17:3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-6)の合成
 メタノール(3.0mL)に10%パラジウム/炭素(49.5mg)とA-3(495mg、1.16mmol)を懸濁させ、1atmの水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去したのち減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(10~40%水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)混合溶媒)で目的物を抽出し、標題化合物(246mg、0.57mmol、49.3%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.10(2H, br s), 7.90(2H, d, J=6.9Hz), 7.61-7.52(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz), 3.13-2.98(1H, m), 2.91-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 317(M+H)+
実施例18:N-{(2E)-3-[5-(4-アミジノ-2-フェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロペノイル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)-β-アラニン トリフルオロ酢酸塩(A-12)の合成
(工程1)3-トリイソプロピルシリルオキシプロピルアミン(M-6)の合成
 3-ヒドロキシルプロピルアミン(100μL、1.31mmol)をジクロロメタン(4.4mL)に溶解し、室温にてトリイソプロピルシリルトリフラート(371μL、1.38mmol)を滴下した。室温にて15分間攪拌した後、常法に従い後処理を行い、標題化合物の粗生成物を得た。
(工程2)N-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)-β-アラニン tert-ブチルエステル(A-12)の合成
 工程1で得られた粗生成物をトルエン(3.0mL)に溶解し、アクリル酸 tert-ブチルエステル(173μL、1.19mmol)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~4%メタノール/ジクロロメタン混合溶媒)で粗精製を行い、標題化合物を粗生成物で得た。
(工程3)N-{(2E)-3-[5-(4-アミジノ-2-フェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロペノイル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)-β-アラニン トリフルオロ酢酸塩(A-12)の合成
 A-3(87mg、0.20mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解した後、70℃にて10分間攪拌し、減圧下塩化チオニルを留去し酸クロリドを得た。得られた酸クロリドをジクロロメタン(500μL)に溶解し、そこに工程2で得られたアミンとピリジン(250μL)を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(500μL:5%水含有)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)加え1時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィー(5~35%水(0.1%トリフルオロ酢酸含有/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)混合溶液)にて目的物を抽出し、標題化合物(4.0mg、0.007mmol、3.5%)を得た。
MS(ESI) m/z 444 (M+H)+
実施例19:N-{(2E)-3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロペニル}-L-グルタミン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-13)の合成
 A-3(49mg、0.11mmol)を塩化チオニル(0.5mL)に溶解し、70℃にて5分間加熱した。減圧下塩化チオニルを留去した後、得られた残渣をジクロロメタン(0.35mL)に溶解し、グルタミン酸 ジ-tert-ブチルエステル塩酸塩(50.8mg、0.17mmol)とピリジン(0.15mL)を加え室温にて40分間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、トリフルオロ酢酸(0.5mL:5%水含有)を加え室温にて2時間攪拌した。再び溶媒を留去し水(0.5mL)加え、終夜室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー(5~35%水(0.1%トリフルオロ酢酸含有/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)混合溶液)にて目的物を抽出し、標題化合物(32mg、0.06mmol、50%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.02(2H, br s), 8.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.59(2H, d, J=7.5Hz), 7.18(1H, s), 7.04(1H, d, J=3.3Hz), 4.35-4.22(2H, m), 2.42-2.30(2H, m), 2.22(3H, s), 2.15-1.81(2H, m).
MS(ESI)m/z 444 (M+H)+
実施例20:3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-エチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-29)の合成
(工程1)[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-エチルプロペニル酸 tert-ブチルエステルの合成
 5-ホルミル-2-フランカルボン酸 ベンジルエステル(200mg、0.87mmol)とM-14(364.4mg、1.30mmol)をテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解させ、0℃にて60%水素化ナトリウム(45.3mg、1.13mmol)を加えた。氷浴を除去した後、室温にて30分間攪拌した。常法に従い後処理を行い、標題化合物の粗生成物を得た。
(工程2)3-(5-ヒドロキシカルボニルフラン-2-イル)-2-エチルプロピオン酸 tert-ブチルエステルの合成
 工程1により得られた粗生成物と10%パラジウム/炭素(30mg)をエタノール(3.0mL)に懸濁させ、水素雰囲気下、常温、常圧にて終夜攪拌した。セライト濾過によりパラジウム/炭素を除去し、減圧下溶媒を留去し標題化合物の粗生成物を得た。
(工程3)3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-エチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-29)の合成
 工程2により得られた粗生成物と4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩(180mg、1.04mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、室温にて攪拌中WSC 塩酸塩(217mg、1.13mmol)を加えた。室温にて100分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に対し、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え室温にて15分間攪拌した後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(5~35%水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)混合溶媒)にて目的物を抽出し、標題化合物(225mg、0.57mmol、3段階66%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.13(2H, br s), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.63-7.49(3H, m), 6.51(1H, d, J=3.6Hz), 3.10-2.82(2H, m), 2.69-2.55(1H, m), 1.64-1.49(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 331(M+H)+
実施例21:N-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル酢酸 トリフルオロ酢酸塩(A-32)の合成
(工程1)5-エトキシカルボニルフラン-2-イル酢酸の合成
 5-クロロメチル-2-フランカルボン酸 エチルエステル(1.0g、5.3mmol)、ヨウ化カリウム(0.044g、0.27mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.26g、0.53mmol)をギ酸(25mL)に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、75℃で6時間攪拌した。溶媒を留去して、酢酸エチルと炭素水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物(0.61g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.13(1H, d, J=3.6Hz), 6.42(1H, d, J=3.6Hz), 4.35(2H, q, J=7.5Hz), 3.83(2H, s), 1.37(3H, t, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 199(M+H)+
(工程2)5-エトキシカルボニルフラン-2-イル酢酸 tert-ブチルエステルの合成
 工程1で得られた5-エトキシカルボニルフラン-2-イル酢酸(0.61g、3.08mmol)を塩化チオニル(10mL)に溶解し、70℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、tert-ブタノール(5mL)とトリエチルアミン(2mL)を加えて、30分間攪拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物(0.37g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.13(1H, d, J=3.3Hz), 6.36(1H, d, J=3.3Hz), 4.35(2H, q, J=6.9Hz), 3.68(2H, s), 1.25(9H, s), 1.25(3H, t, J=6.9Hz).
(工程3)5-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-フランカルボン酸の合成
 工程2で得られた5-エトキシカルボニルフラン-2-イル酢酸 tert-ブチルエステル(0.37g、1.46mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に溶解し、一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸(1.5mL)を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(80mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.26(1H, d, J=3.6Hz), 6.42(1H, d, J=3.6Hz), 3.70(2H, s), 1.47(9H, s).
(工程4)5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル酢酸 トリフルオロ酢酸塩(A-32)の合成
 工程3で得られた5-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-フランカルボン酸(80mg、0.24mmol)と4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩(80mg、0.46mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、WSC 塩酸塩(0.10g、0.52mmol)を加えて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えて30分間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.01(2H, s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 6.64(1H, d, J=3.6Hz), 7.57(3H, m), 3.89(2H, s).
MS(ESI) m/z 289(M+H)+
実施例22:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-N-(D)-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-35)の合成
 A-33(68mg、0.15mmol)と(D)-アスパラギン酸 ジベンジルエステル 4-トルエンスルホン酸塩(96mg、0.20mmol)をピリジン(0.5mL)に溶解し、WSC 塩酸塩(44mg、0.23mmol)を加えて一晩室温で攪拌した。溶媒を留去した後、エタノール(2mL)と10%パラジウム/炭素(10mg)を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(12.7mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.42(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 8.42-8.31(m, 1H), 7.93(d, J=11.4Hz, 1H), 7.81-7.69(m, 2H), 7.61-7.56(m, 1H), 6.56-6.45(m, 1H), 4.61-4.42(m, 1H), 3.11-2.88(m, 2H), 2.87-2.47(m, 3H), 1.06(t, J=6.6Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
実施例23:1-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]プロパン-2-スルホン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-36)の合成
(工程1)1-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]プロパン-2-スルホン酸イソプロピルの合成
 M-16と4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩を用い、実施例20と同様の操作で標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.46-7.33(6H, m), 7.25(1H, d, J=3.7Hz), 6.71(1H, d, J=3.7Hz), 5.36(2H, s), 4.77(1H, sep, J=6.2Hz), 2.45(1H, d, J=1.2Hz), 1.39(3H, d, J=6.2Hz).
(工程2)1-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]プロパン-2-スルホン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-36)の合成
 工程1で得られた1-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]プロパン-2-スルホン酸イソプロピルを4規定塩酸中で一晩攪拌した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.32(2H, br), 8.90(2H, br), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.54(1H, d, J=3.6Hz), 2.73-2.57(3H, m), 1.05(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 353(M+H)+
実施例24:N-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イルアセチル]-(L)-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-39)の合成
 実施例21工程3の副生成物として得られた5-カルボキシメチル-2-フランカルボン酸(117mg、0.69mmol)とL-アスパラギン酸 ジtert-ブチルエステル 塩酸塩(193mg、0.68mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、WSC 塩酸塩(158mg、0.82mmol)とトリエチルアミン(0.5mL)を加えて一晩攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥した。得られた固体(31mg)と4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩(15mg、0.087mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、WSC 塩酸塩(30mg、0.16mmol)を加えて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えて30分間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(23mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.09(2H, s), 8.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(3H, m), 6.58(1H, d, J=3.6Hz), 4.53(1H, m), 2.89(2H, s), 2.64(2H, m).
MS(ESI) m/z 404(M+H)+
実施例25:(2E)-3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-1)の合成
(工程1)3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペン酸 tert-ブチルエステルの合成
 5-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-プロペニル)-2-チオフェンカルボン酸(0.51g、1.89mmol)と4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩(0.33g、1.89mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、WSC 塩酸塩(0.54g、2.8mmol)を加えて、一晩攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(0.63g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 8.98(2H, s), 8.07(1H, d, J=3.9Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.78(1H, s), 7.63(1H, d, J=3.9Hz), 7.58(1H, d, J=8.7Hz), 2.15(3H, s), 1.49(9H, s).
(工程2)(2E)-3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-1)の合成
 3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペン酸 tert-ブチルエステル(0.63g)にトリフルオロ酢酸(5mL)を加えて30分間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物(0.62g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.00(2H, s), 8.09(1H, d, J=3.9Hz), 7.88(3H, m), 7.60(3H, m), 2.18(3H, s).
MS (ESI) m/z 331(M+H)+
実施例26:3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-6)の合成
 B-1(50mg、0.11mmol)をエタノール/水(1/1)混合溶液(5mL)に溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.01(2H, s), 7.91(2H, m), 7.56(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=3.6Hz), 3.37(1H, m), 3.01(1H, m), 2.73(1H, m), 1.13(3H, d, J=4.2Hz).
MS (ESI) m/z 333(M+H)+
実施例27:N-{(2E)-3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペノイル}-N-ヒドロキシプロピルタウリン トリフルオロ酢酸塩(B-7)の合成
 B-1(30mg、0.068mmol)を塩化チオニル(4mL)に懸濁し、70℃で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタン(2mL)とM-7(25mg、0.072mmol)とピリジン(50μL)を加えて30分間攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて30分間攪拌した。溶媒を留去した後、4M塩酸(2mL)とアセトニトリル(0.5mL)を加えて二日間室温で攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(4.9mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 8.91(2H, s), 8.03(1H, d, J=4.2Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(1H, d, J=4.2Hz), 6.84(1H, s), 4.48(1H, br s), 3.55(2H, m), 3.20-3.45(4H, m), 2.70(2H, m), 2.15(3H, s), 1.67(2H, m).
MS (ESI) m/z 496(M+H)+
実施例28:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-ニトロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)グリシン 塩酸塩(B-11)の合成
(工程1)N-{(1E)-3-[5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロペノイル}-N-[3-(トリイソプロピルシリルオキシ)プロピル]グリシン tert-ブチルエステルの合成
 実施例12工程1で得られた5-[(1E)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル(600mg、2.13mmol)にトリフルオロ酢酸(5mL)を加えて室温で10分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(15mL)を加えて溶解させ、塩化オキサリル(0.37mL、4.26mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(50μL)を加えて室温で15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(10mL)を加えて溶解させ、工程1で得られたM-5(0.81g、2.34mmol)とピリジン(5mL)を加えた。室温で15分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製して標題化合物(477mg、0.86mmol、40%)を得た。
MS(ESI) m/z 554(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-ニトロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)グリシン塩酸塩(B-11)の合成
 工程1で得られた化合物(477mg、0.86mmol)にテトラヒドロフラン(15mL)とメタノール(3mL)を加えて溶解させ、そこへ水(1mL)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)を加えた。室温で22時間攪拌した後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.43mL、0.43mmol)を加えてさらに4時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えて3時間攪拌した後、酸性になるまで1規定塩酸を加えた。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して残渣(430mg)を得た。
 得られた残渣(400mg)にエタノール(12mL)とクロロホルム(50μL)を加えて溶解させ、10%パラジウム/炭素(40mg)を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣(335mg)を得た。
 得られた残渣(335mg)にM-8(209mg、0.96mmol)、WSC 塩酸塩(169mg、0.88mmol)およびピリジン(33mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(10mL)を加えて室温で1時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去して残渣を得た。得られた残渣に水(5mL)とアセトニトリル(2mL)を加えて一晩攪拌した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
 得られたトリフルオロ酢酸塩に0.1規定塩酸(3.6mL)と水(10mL)を加えて凍結乾燥させ、標題化合物(162mg、0.30mmol、38%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.62(2H, br), 9.30(2H, br), 8.64(1H, d, J=2.1Hz), 8.26(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.94-7.91(2H, m), 7.14-7.11(1H, m), 4.57-3.77(3H, m), 3.51-2.92(6H, m), 1.62-1.51(2H, m), 1.12-1.04(3H, m).
MS(ESI) m/z 493(M+H)+
実施例29:3-[5-(4-アミジノ-2-ブロモフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸トリフロオロ酢酸塩(B-16)の合成
 M-9(33mg、0.10mmol)、M-4(27mg、0.10mmol)およびWSC 塩酸塩(21mg、0.11mmol)をピリジン(1.0mL)に溶解させて一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて30分間攪拌した後減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(9.0mg、0.017mmol、17%)を得た。
MS(ESI) m/z 411[M(79Br)+H]+, 413[M(81Br)+H]+
実施例30:(2E)-3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チアゾール-2-イル]-2-メチルプロペン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-1)の合成
(工程1)2-ホルミル-4-チアゾールカルボン酸 エチルエステルの合成
 Bull. Chem. Soc. Jpn.,58,352(1985)に従って合成した2-(ジエトキシメチル)-4-チアゾールカルボン酸 エチルエステル(2.90g、11.8mmol)をアセトン(37.3mL)に溶解し、1規定塩酸水溶液(3.73mL)を加え60℃で4時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理した後、標題化合物の粗生成物(2.13g)を得た。
(工程2)3-[4-(エトキシカルボキシル)チアゾール-2-イル ]-2-メチルプロペニル酸 tert-ブチルエステルの合成
 テトラヒドロフラン(38.0mL)に60%水素化ナトリウム(669mg、15.3mmol)を0℃にて加え懸濁させたところに、M-13(4.17g、15.7mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液(8mL)を滴下し室温まで昇温した。30分間攪拌した後再び0℃に冷やし、工程1で得られた粗生成物(2.07g)を溶解したテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下した。その後室温まで昇温し室温で終夜攪拌した。常法にて後処理をした後、カラムクロマトグラフィー(10~15%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)で目的物を抽出し、標題化合物(1.84g、6.19mmol、2段階55%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.29(1H, s), 7.88(1H, t, J=1.2Hz), 4.46(2H, q, J=7.2Hz), 2.30(3H, d, J=1.2Hz), 1.54(9H, s), 1.43(3H, t, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 278(M+H)+ 
(工程3)(2E)-3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チアゾール-2-イル]-2-メチルプロペン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-1)の合成
 工程2で得られた3-[4-(エトキシカルボキシル)チアゾール-2-イル ]-2-メチルプロペニル酸 tert-ブチルエステルと4-ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩を用いて実施例16と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.36(2H, br s), 9.09(2H, br s), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 2.33(3H, s), 2.30(1H, s).
MS(ESI) m/z 332 (M+H)+
 下記表2-1記載の化合物A-1、A-2、A-4、A-5、A-7、A-9~A-11、A-14~A-21、A-26~A-28、A-30、A-31、A-38、A-40、B-2~B-5、B-10、B-12、B-18、B-20~B-24、C-2及びC-3については、M-1~M-16および市販の試薬を用いて、上記実施例19と同様の操作を行い、各化合物を合成した。更にB-18については実施例28工程2に準じて塩を変換し、その塩酸塩(B-18塩酸塩)も得た。
 下記表2記載の化合物A-8、A-33、A-34、A-37、B-1、B-8、B-9、B-17及びB-24については、M-1~M-16および市販の試薬を用いて、上記実施例17と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-13~B-15については、M-1~M-16および市販の試薬を用いて、上記実施例28と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
実施例31:3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2S-メチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-41)の合成
(工程1)5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸 メチルエステルの光学分割
 実施例11の工程1で合成した5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸 メチルエステル(303mg、1.13mmol)をキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(CHIRALCEL(登録商標) OD、20mm×250mm、2-プロパノール:n-ヘキサン=1:99、1mL/min)にて光学分割を行い、光学活性体(S体:105mg、R体:131mg)をそれぞれ得た。
(工程2)3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2S-メチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-41)の合成
 工程1で得られた光学活性なS体(105mg、0.39mmol)をエタノール(1.3mL)に溶解した後、1規定水酸化リチウム水溶液(1mol/L、0.47mL、0.47mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(0.47mL)を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣に0.5規定塩酸と酢酸エチルを加え有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去した。
 得られた残渣に、4-アミジノフェノール 塩酸塩(88mg、0.51mmol)とWSC 塩酸塩(112mg、0.59mmol)を加え、ピリジン(1.5mL)に溶解した。室温にて終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸(5%水含有、1.5mL)に溶解させ、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(90.0mg、0.209mmol、53%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.08(2H, br s), 7.90(2H, dd, J=6.9, 1.8Hz), 7.61-7.49(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz), 3.15-2.98(1H, m), 2.90-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
実施例32:3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2R-メチルプロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-42)の合成
 実施例31の工程1で得られた光学活性なR体(130mg、0.48mmol)をエタノール(1.0mL)に溶解した後、1規定水酸化リチウム水溶液(1mol/L、0.73mL、0.73mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(0.73mL)を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣に0.5規定塩酸と酢酸エチルを加え有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去した。
 得られた残渣に、4-アミジノフェノール 塩酸塩(108mg、0.62mmol)とWSC 塩酸塩(138mg、0.72mmol)を加え、ピリジン(1.6mL)に溶解した。室温にて終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸(5%水含有、1.6mL)に溶解させ、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(112mg、0.260mmol、54%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.08(2H, br s), 7.90(2H, dd, J=6.9, 1.8Hz), 7.61-7.49(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz,), 3.15-2.98(1H, m), 2.90-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
実施例33:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2S-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-43)の合成
 A-41(31mg、0.072mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、70℃にて20分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とL-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(30.4mg、0.11mmol)をジクロロメタン(350μL)に溶解させた後、ピリジン(150μL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(500μL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(32mg、0.059mmol、81%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.32(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 4.59-4.49(1H, m), 3.08-2.47(5H, m), 1.07(3H, d, J=5.4Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+
実施例34:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2R-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-44)の合成
 A-42(30.8mg、0.072mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、70℃にて20分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とL-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(30.3mg、0.11mmol)をジクロロメタン(350μL)に溶解させた後、ピリジン(150μL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(500μL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(33mg、0.061mmol、85%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.90( 2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.50(1H, d, J=3.6Hz), 4.57-4.45(1H, m), 3.05-2.42(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+
実施例35:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2S-メチルプロピオニル}-D-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-45)の合成
 A-41(31mg、0.072mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、70℃にて20分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とD-アスパラギン酸 ジベンジルエステル トシル酸塩(56.7mg、0.12mmol)をジクロロメタン(350μL)に溶解させた後、ピリジン(150μL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール(1mL)に溶解させ、10%パラジウム/炭素(5mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-45%)にて精製して標題化合物(8.0mg、0.015mmol、19%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.50(1H, d, J=3.6Hz), 4.57-4.45(1H, m), 3.05-2.42(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+
実施例36:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2R-メチルプロピオニル}-D-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-46)の合成
 A-42(34.4mg、0.080mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、70℃にて20分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とD-アスパラギン酸 ジベンジルエステル トシル酸塩(58.2mg、0.12mmol)をジクロロメタン(350μL)に溶解させた後、ピリジン(150μL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール(1mL)に溶解させ、10%パラジウム/炭素(5mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(33.0mg、0.061mmol、76%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.32(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 4.59-4.49(1H, m), 3.08-2.47(5H, m), 1.07(3H, d, J=5.4Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+
実施例37:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2R-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-25)の合成
(工程1)(2R)-5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
 実施例13の中間体として得られた5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例31と同様にして光学分割した。得られた(2R)-5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル(0.18g、0.63mmol)をメタノール(1.6mL)とテトラヒドロフラン(1.6mL)に懸濁し、1規定水酸化リチウム水溶液(1.6mL)を加えて、一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸(2mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物(0.17g)を得た。
MS(ESI) m/z 271 (M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2R-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-25)の合成
 得られた(2R)-5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-2-カルボン酸(0.17g、0.66mmol)、4-アミジノ-2-フルオロフェノール 塩酸塩(0.27g、0.99mmol)、WSC 塩酸塩(0.82g、1.31mmol)をピリジンに溶解し、2時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えて20分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して白色固体(75mg)を得た。得られた白色固体(30mg、0.06mmol)、L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(20mg、0.07mmol)及びWSC 塩酸塩(35mg、0.18mmol)をピリジン(3mL)に溶解して3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて20分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(28mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.12(2H, s), 8.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.74(2H, m), 7.09(1H, d, J=3.6Hz), 4.50(1H, m), 3.16(1H, dd, J=14.8, 7.6Hz), 2.90(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.75-2.65(2H, m), 2.55(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 1.05(3H, d, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+
実施例38:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2R-イソブチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-26)の合成
(工程1)2-(ジエチルホスホノ)-4-メチルペンタン酸 tert-ブチルエステル(M-17)の合成
 ヨウ化エチルの替わりに臭化イソブチルを用いて実施例7と同様にして合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 4.08-3.98(4H, m), 2.85(1H, ddd, J=22.8, 11.4, 3.3Hz), 1.85-1.75(1H, m), 1.60-1.45(2H, m), 1.50(9H, s), 1.22(6H, m), 0.88(6H, d, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 309(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2R-イソブチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-26)の合成
 工程1で得られたM-17を用いて、実施例12、13および37と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.15(2H, s), 8.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.75(2H, m), 7.10(1H, d, J=4.0Hz), 4.51(1H, m), 3.07(1H, dd, J=14.8, 8.0Hz), 2.92(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.80-2.65(2H, m), 2.55(1H, m), 1.50(2H, m), 1.13(1H, m), 0.80(6H, m).
MS(ESI) m/z 508(M+H)+
実施例39:5-{2-メチル-2-[(2-フェニルエチル)カルバモイル]エチル}フラン-2-カルボン酸 4-アミジノフェニルエステル トリフルオロ酢酸塩(A-47)の合成
 A-6(50mg、0.12mmol)とフェネチルアミン(17mg、0.14mmol)およびWSC 塩酸塩(46mg、0.24mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(31mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.32(2H, s), 9.00(2H, s), 8.00(1H, t, J=5.4Hz), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, m), 7.30-7.10(6H, m), 6.40(1H, d, J=3.3Hz), 3.30-3.20(2H, m), 3.00-2.90(1H, m), 2.70- 2.60(4H, m), 1.01(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 420(M+H)+
実施例40:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}ニペコチン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-52)の合成
 A-6(30mg、0.07mmol)とニペコチン酸 tert-ブチルエステル(13mg、0.07mmol)およびWSC 塩酸塩(63mg、0.33mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え30分間室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(20mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 8.98(2H, s), 7.89(2H, m), 7.55(3H, m), 6.48(1H, d, J=3.2Hz), 3.90-3.80(2H, m), 3.55-3.25(2H, m), 3.08-2.98(2H, m), 2.80-2.70(2H, m), 2.10-1.20(4H, m), 1.07(3H, d, J=6.4Hz).
MS(ESI) m/z 428(M+H)+
実施例41:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-53)の合成
(工程1)4-アミジノ-2-メトキシフェノール 塩酸塩の合成
 3-メトキシ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(2.0g、13.4mmol)にエタノール(3mL)および4規定塩酸/1,4-ジオキサン(27mL)を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、エタノール(50mL)に溶解し、炭酸アンモニウム(6.4g、67mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて凍結乾燥し、標題化合物(1.82g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40-8.70(5H, br s), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.40(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 3.86(3H, s).
MS(ESI) m/z 167(M+H)+
(工程2)5-(2-tert-ブトキシカルボニルエテニル)フラン-2-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
 ジエチルホスホノ酢酸 tert-ブチルエステル(1.54g、6.09mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、60%水素化ナトリウム(0.19g、4.87mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、0℃にて攪拌中、滴下した。室温にて20分間攪拌した後、5-ホルミル-2-フランカルボン酸 ベンジルエステル(1.0g、4.06mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を加えて室温にて1時間攪拌した。常法に従い後処理を行い、カラムクロマトグラフィー(10~30%酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒)にて目的物を抽出し、標題化合物(1.17g)を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.45-7.35(5H, m), 7.32(1H, d, J=16.0Hz), 7.20(1H, d, J=3.6Hz), 6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.49(1H, d, J=16.0Hz), 5.35(2H, s), 1.50(9H, s).
(工程3)5-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)フラン-2-カルボン酸(M-22)の合成
 5-(2-tert-ブトキシカルボニルエテニル)フラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(0.97g、2.80mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(0.1g)を加えて、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(0.66g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=3.6Hz), 6.22(1H, d, J=3.6Hz), 3.01(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 1.44(9H, s).
MS(ESI) m/z 241(M+H)+
(工程4)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-メトキシフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-53)の合成
 工程1で得られた4-アミジノ-2-メトキシフェノール 塩酸塩(63mg、0.31mmol)、M-22(50mg、0.21mmol)およびWSC 塩酸塩(80mg、0.42mmol)をピリジンに溶解し、1時間攪拌した後、溶媒を留去して高速液体クロマトグラフィーにて精製し、白色固体(39mg)を得た。得られた白色固体(20mg)、L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(20mg、0.07mmol)およびWSC 塩酸塩(20mg、0.10mmol)をピリジン(3mL)に溶解して一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(19mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.01(2H, s), 8.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, d, J=2.0Hz), 7.52-7.44(3H, m), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 4.55(1H, m), 3.88(3H, s), 2.97(2H, t, J=7.6Hz), 2.68-2.55(4H, m).
MS(ESI) m/z 448(M+H)+
実施例42:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロパノイル}-N-(2-カルボキシエチル)-グリシン トリフルオロ酢酸塩(A-54)の合成
(工程1)N-(2-カルボキシエチル)グリシン ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(M-20)の合成
 β-アラニン tert-ブチルエステル 塩酸塩(1.0g、5.5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.52mL、11.1mmol)とブロモ酢酸 tert-ブチルエステル(0.57g、2.9mmol)を加えて2時間攪拌した。溶媒を留去して高速液体クロマトグラフフィーにて精製した。目的物を含むフラクションに0.1規定塩酸(30mL)を加えて凍結乾燥し、標題化合物(0.52g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.75(2H, s), 3.29(2H, t, J=6.4Hz), 2.94(2H, d, J=6.4Hz), 1.51(9H, s), 1.47(9H, s).
MS(ESI) m/z 246(M+H)+
(工程2)(2E)-3-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-プロペン酸の合成
 実施例41の工程2で得られた5-(2-tert-ブトキシカルボニルエテニル)フラン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(0.15g、0.46mmol)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加えて30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(1H, d, J=15.6Hz), 7.75(1H, d, J=3.6Hz), 7.45-7.35(5H, m), 7.25(1H, d, J=3.6Hz), 6.35(1H, d, J=15.6Hz), 5.34(2H, s).
(工程3)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロパノイル}-N-(2-カルボキシエチル)グリシン トリフルオロ酢酸塩(A-54)の合成
 (2E)-3-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-プロペン酸(40mg、0.15mmol)を塩化チオニル(4mL)に懸濁し、70℃で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタン(2mL)、M-20(42mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(42μL、0.3mmol)を加えて30分間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をエタノール(5mL)に溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮して残渣(30mg)を得た。得られた残渣と4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩(15mg、0.09mmol)およびWSC 塩酸塩(20mg、0.10mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて30分間攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(14mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 8.96(2H, s), 7.89(2H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 7.54(3H, m), 6.52(0.5H, d, J=3.6Hz), 6.48(0.5H, d, J=3.6Hz), 4.23(1H, s), 3.96(1H, s), 3.60(1H, t, J=6.8Hz), 3.46(1H, t, J=6.8Hz), 2.98-2.85(2H, m), 2.70-2.40(2H, m).
MS(ESI) m/z 418(M+H)+
実施例43:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロピオニル}-N-アリルグリシン トリフルオロ酢酸塩(A-55)の合成
(工程1)N-アリルグリシン tert-ブチルエステル(M-21)の合成
 アリルアミン(10mL、0.13mol)を0℃に冷却し、ブロモ酢酸 tert-ブチルエステル(1.0mL、6.7mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をゆっくりと加えた。0℃で3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮して標題化合物の黄色液体(1.15g、6.7mmol、99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 5.87(1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.1Hz), 5.19(1H, ddt, J=17.1, 3.2, 1.7Hz), 5.11(1H, ddt, J=10.2, 3.2, 1.2Hz), 3.29(2H, s), 3.25(2H, ddd, J=6.1, 1.7, 1.2Hz), 1.47(9H, s).
MS(ESI) m/z 172(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-プロピオニル}-N-アリルグリシン トリフルオロ酢酸塩(A-55)の合成
 A-37(31.5mg、0.076mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にM-21(38.9mg、0.23mmol)、ジクロロメタン(300μL)およびピリジン(200μL)を加え、室温にて25分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(5%水含有、500μL)を加え、室温にて35分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(28.3mg、0.056mmol、74%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(1H, br s), 9.26-9.02(2H, m), 7.95-7.86(2H, m), 7.58-7.51(2H, m), 6.52-6.47(3H, m), 5.94-5.62(1H, m), 5.23-5.03(2H, m), 4.13-3.88(4H, m), 3.04-2.91(2H, m), 2.83-2.65(2H, m).
MS (ESI) m/z 400 (M+H)+
実施例44:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-32)の合成
(工程1)5-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)チオフェン-2-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
 5-ホルミル-2-チオフェンカルボン酸 ベンジルエステルを用いて、実施例12と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.72(1H, d, J=4.0Hz), 7.61(1H, d, J=16.0Hz), 7.43-7.30(5H, m), 7.18(1H, d, J=4.0Hz), 6.28(1H, d, J=16.0Hz), 5.38(2H, s), 1.52(9H, s).
(工程2)5-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)チオフェン-2-カルボン酸(M-23)の合成
 工程1で得られた化合物(0.5g、1.45mmol)をメタノール(5mL)とクロロホルム(0.5mL)に溶解し、水酸化パラジウム(0.1g)を加えて水素雰囲気下、室温で一晩乾燥した。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.54(1H, d, J=3.3Hz), 6.94(1H, d, J=3.3Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 1.38(9H, s).
MS(ESI) m/z 257(M+H)+
(工程3)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-32)の合成
 実施例38と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.11(2H, s), 8.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.73(2H, m), 7.12(1H, d, J=3.6Hz), 4.55(1H, m), 3.13(2H, t, J=7.2Hz), 2.68(1H, dd, J=12.4, 6.0Hz), 2.62-2.55(3H, m).
MS(ESI) m/z 452(M+H)+
実施例45:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロピオニル}-N-アリルグリシン トリフルオロ酢酸塩(B-38)の合成
 3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(38mg、0.084mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解し、室温にて20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にM-21(18.8mg、0.11mmol)、ジクロロメタン(200μL)およびピリジン(300μL)を加え、90分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(500μL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(25.5mg、0.047mmol、55%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.07(2H, br), 7.96-7.89(2H, m), 7.79-7.70(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.6Hz), 5.92-5.62(1H, m), 5.23-5.06(2H, m), 4.11-3.90(4H, m), 3.21-3.09(2H, m), 2.84-2.62(2H, m).
MS (ESI) m/z 434 (M+H)+
実施例46:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-システイン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-39)の合成
(工程1)L-システイン酸 メチルエステル 塩酸塩(M-18)の合成
 L-システイン酸(300mg、1.77mmol)をメタノール(12mL)に溶解し、0℃にて塩化チオニル(2.5mL、34mmol)をゆっくりと滴下した。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させた。懸濁液を濾過して標題化合物の白色結晶(291mg、1.33mmol、75%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.26(3H, br s), 4.23(1H, m), 3.72(3H, s), 3.00(1H, dd, J=14.3, 3.5Hz), 2.92(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz).
MS(ESI) m/z 184(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-システイン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-39)の合成
 B-6(10mg、0.022mmol)、M-18(5.9mg、0.027mmol)およびWSC 塩酸塩(6.4mg、0.034mmol)をピリジン(1mL)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に4規定塩酸(0.5mL)とジオキサン(0.5mL)を加えて60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(7.4mg、0.012mmol、56%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br), 8.89(2H, br), 8.22-8.18(1H, m), 7.90-7.86(3H, m), 7.60-7.56(2H, m), 7.12-7.11(1H, m), 4.39-4.33(1H, m), 3.22-2.60(5H, m), 1.09-1.06(3H, m).
MS(ESI) m/z 484(M+H)+
実施例47:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}アミノメチルホスホン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-40)の合成
(工程1)アミノメチルホスホン酸 ジエチルエステル 塩酸塩(M-19)の合成
 フタルイミドメチルホスホン酸 ジエチルエステル(4.56g、15.3mmol)のエタノール(55mL)溶液にヒドラジン1水和物(0.89mL、18.4mmol)を加え、5時間加熱還流させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)にて精製し、得られた油状物(1.21g)に水(15mL)と1規定塩酸(8.0mL)を加え、減圧濃縮、凍結乾燥することで標題化合物(1.48g、7.27mmol、48%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.50(3H, br s), 4.12(4H, m), 3.30(2H, d, J=13.5Hz), 1.28(6H, t, J=7.1Hz).
MS(ESI) m/z 168(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}アミノメチルホスホン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-40)の合成
 B-6(10mg、0.022mmol)とM-19(5.5mg、0.027mmol)を用い、実施例46と同様の操作により標題化合物(6.6mg、0.012mmol、55%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.45(2H, br s), 9.20(2H, br s), 7.98(1H, br s), 7.85-7.87(3H, m), 7.50(1H, br s), 7.08(1H, d, J=3.0Hz), 3.17-2.75(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 426(M+H)+
実施例48:5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-メチルペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-58)の合成
(工程1)5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-2-エニル)フラン-2-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
 5-ホルミル-2-フランカルボン酸 ベンジルエステル(300mg、1.30mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解させ、-78℃にて臭化2-プロペニルマグネシウム(0.5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.6mL、1.3mmol)を加えて15分間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えた後、室温へ昇温し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)にて精製し標題化合物(332mg、1.23mmol、94%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45-7.33(5H, m), 7.16(1H, d, J=3.3Hz), 6.38(1H, d, J=3.3Hz), 5.33(2H, s), 5.21(1H, s), 5.19(1H, s), 5.05(1H, s), 1.75(3H, s).
(工程2)(E)-5-(4-エトキシカルボニル-2-メチルブト-1-エニル)フラン-2-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
 工程1で得られた化合物(332mg、1.23mmol)にオルトギ酸トリエチル(5.0mL、27mmol)およびプロピオン酸(0.020mL、0.27mmol)を加え138℃にて一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)にて精製し標題化合物(149mg、0.435mmol、35%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35(5H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.29(1H, d, J=3.5Hz), 6.16(1H, br s), 5.33(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 2.51(4H, br s), 2.05(3H, d, J=0.9Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 343(M+H)+
(工程3)5-(4-エトキシカルボニル-2-メチルブチル)フラン-2-カルボン酸の合成
 工程2で得られた化合物(149mg、0.435mmol)のエタノール(3mL)溶液に5%パラジウム/炭素(15mg)を加え、水素雰囲気下で9時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(75mg、0.30mmol、68%)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.25(1H, d, J=3.4Hz), 6.21(1H, d, J=3.4Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 2.72(1H, dd, J=15.0, 6.5Hz), 2.56(1H, dd, J=15.0, 7.6Hz), 2.41-2.25(2H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.80-1.68(1H, m), 1.57-1.45(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 0.93(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 255(M+H)+
(工程4)5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-メチルペンタン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
 工程3で得られた化合物(75mg、0.30mmol)、4-アミジノフェノール 塩酸塩(56mg、0.32mmol)およびWSC 塩酸塩(68mg、0.35mmol)にピリジン(1.5mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(80mg、0.16mmol、55%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.14(4H, br s), 7.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(1H, d, J=3.5Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 6.52(1H, d, J=3.5Hz), 4.03(2H, q, J=7.1Hz), 2.75(1H, dd, J=15.0, 6.2Hz), 2.60(1H, dd, J=15.0, 7.6Hz), 2.40-2.26(2H, m), 1.92-1.83(1H, m), 1.68-1.56(1H, m), 1.48-1.38(1H, m), 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 0.88(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 373(M+H)+
(工程5)5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-メチルペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-58)の合成
 工程4で得られた化合物(77mg、0.16mmol)に4規定塩酸(1mL)と1,4-ジオキサン(1mL)を加え60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(33mg、0.072mmol、46%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.23(4H, br s), 7.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, d, J=3.4Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 6.52(1H, d, J=3.4Hz), 1.73-2.37(7H, m), 0.89(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 345(M+H)+
実施例49:N-{5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-メチルペンタノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-59)の合成
 A-58(30mg、0.065mmol)、L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(17mg、0.059mmol)およびWSC 塩酸塩(13mg、0.065mmol)にピリジン(1mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(23mg、0.040mmol、62%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.10(1H, d, J=7.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, d, J=3.5Hz), 6.53-6.51(1H, m), 4.50-4.43(1H, m), 2.75(1H, dd, J=15.0, 6.2Hz), 2.69-2.47(3H, m), 2.25-2.11(2H, m), 1.88-1.81(1H, m), 1.63-1.57(1H, m), 1.41-1.34(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 460(M+H)+
実施例50:5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-カルボキシペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-60)の合成
(工程1)2-{[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル](ヒドロキシ)メチル}プロプ-2-エン酸 tert-ブチルエステルの合成
 5-ホルミル-2-フランカルボン酸 ベンジルエステル(0.2g、0.87mmol)、アクリル酸 tert-ブチルエステル(0.52mL)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(20mg、0.18mmol)を混合して4日間攪拌した。過剰のアクリル酸 tert-ブチルエステルを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.43-7.32(5H, m), 7.16(1H, d, J=3.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.6Hz), 6.31(1H, s), 5.85(1H, s), 5.55(1H, br s), 5.32(2H, s), 3.40(1H, m), 1.45(9H, s).
MS(ESI) m/z 359(M+H)+
(工程2)5-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-tert-ブトキシカルボニル-4-ペンテン酸 エチルエステルの合成
 2-{[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル](ヒドロキシ)メチル}プロプ-2-エン酸 tert-ブチルエステル(90mg、0.25mmol)をオルトギ酸エチル(2.0mL、10.9mmol)に溶解し、プロパン酸(8mg、0.10mmol)を加えて、138℃で5時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を得た。
MS(ESI) m/z 429(M+H)+
(工程3)5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-エトキシ-5-オキソペンチル]フラン-2-カルボン酸の合成
 工程2で得られた5-[5-(ベンジルオキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-tert-ブトキシカルボニル-4-ペンテン酸 エチルエステルをエタノール(5mL)に溶解し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮して標題化合物(82mg)を得た。
MS(ESI) m/z 341(M+H)+
(工程4)5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-4-カルボキシペンタン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-60)の合成
 5-{2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-エトキシ-5-オキソペンチル}フラン-2-カルボン酸と4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩を用いて、実施例46と同様の方法で標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.31(2H, br s), 9.26(2H, br s), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(3H, m), 6.51(1H, d, J=3.6Hz), 3.00(1H, m), 2.90(1H, m), 2.73(1H, m), 2.28(2H, m), 1.77(2H, m).
MS(ESI) m/z 375(M+H)+
実施例51:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-(カルボキシエチル)プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-61)の合成
(工程1)5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-(2-エトキシカルボニル)エチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
 実施例50の工程3で得られた5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-エトキシ-5-オキソペンチル]フラン-2-カルボン酸(82mg、0.19mmol)、4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩(65mg、0.33mmol)およびWSC 塩酸塩(92mg、0.50mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製して標題化合物(11mg)を得た。
MS(ESI) m/z 403(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-(カルボキシエチル)プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-61)の合成
 5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-(2-エトキシカルボニル)エチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩と4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩を用いて、実施例46と同様の方法で標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.06(2H, s), 8.40(1H, m), 8.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.48(1H, m), 4.50(1H, m), 2.95-2.40(5H, m), 2.22(2H, m), 1.80-1.60(2H, m).
MS(ESI) m/z 490(M+H)+
実施例52:N-{3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-62)の合成
(工程1)4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボン酸の合成
 3-フランカルボン酸 エチルエステル(1.4g、10.0mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、臭素(1.6g、10.0mmol)を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)にて精製した。得られた粗画分をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、酢酸パラジウム(0.18g、0.78mmol)、トリフェニルホスフィン(0.41g、1.55mmol)、トリエチルアミン(2.2mL、15.5mmol)および水(0.7mL、38.8mmol)を加えて、一酸化炭素雰囲気下、80℃で一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィーにて精製して標題化合物(0.47g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, s), 7.37(1H, s), 4.26(2H, q, J=6.9Hz), 1.28(3H, t, J=6.9Hz).
(工程2)5-ヒドロキシメチル-3-フランカルボン酸 エチルエステルの合成
 4-エトキシカルボニルフラン-2-カルボン酸(0.47g、2.53mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.53mL、3.80mmol)とクロロギ酸エチル(0.29mL、3.04mmol)を0℃で加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に水(0.23mL、12.7mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、5.06mmol)を加えて一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50)にて精製し標題化合物(0.34g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.97(1H, s), 6.64(1H, s), 4.62(2H, s), 4.32(2H, q, J=6.9Hz), 1.34(3H, t, J=6.9Hz).
(工程3)5-ホルミル-3-フランカルボン酸 エチルエステルの合成
 5-ヒドロキシメチル-3-フランカルボン酸 エチルエステル(0.34g、2.0mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.4g、15.9mmol)を加えて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することで、標題化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(1H, s), 8.75(1H, s), 7.80(1H, s), 4.62(2H, s), 4.27(2H, q, J=6.9Hz), 1.30(3H, t, J=6.9Hz).
(工程4)5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-3-カルボン酸の合成
 M-13(0.62g、2.33mmol)を60%水素化ナトリウム(0.74g、1.86mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に、0℃にて攪拌中滴下した。室温にて20分間攪拌した後、5-ホルミル-3-フランカルボン酸 エチルエステル(0.26g、1.55mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を0℃にて滴下した。室温にて終夜攪拌した後、常法に従い後処理を行いカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物(0.37g)を得た。得られた油状物をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(0.04g)を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(1.9mL)とメタノール(0.95mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.9mL)を加えて一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸(2.5mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物(0.33g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.11(1H, s), 6.34(1H, s), 2.85(1H, dd, J=14.7, 7.5Hz), 2.70-2.55(2H, m), 1.33(9H, s), 1.03(3H, d, J=6.6Hz).
(工程5)N-{3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-62)の合成
 5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-3-カルボン酸、4-ヒドロキシベンズアミジンおよびL-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩を用いて、実施例40と同様の方法で標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 9.05(2H, s), 8.51(1H, s), 8.24(0.5H, d, J=7.8Hz), 8.26(0.5H, d, J=7.8Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.61(0.5H, s), 6.58(0.5H, s), 4.54(1H, m), 3.10-2.80(5H, m), 1.02(3H, m).
MS(ESI) m/z 432(M+H)+
実施例53:3-[4-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-63)の合成
 M-1および4-ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩の替わりに実施例52の工程4で得られた5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-3-カルボン酸およびM-11を用い、実施例16と同様の操作により標題化合物を得た(収率52%)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.35(1H, br s), 9.41(2H, br s), 9.18(2H, br s), 8.62(1H, d, J=0.8Hz), 7.92(1H, dd, J=11.6, 1.6Hz), 7.76-7.70(2H, m), 6.63(1H, d, J=0.8Hz), 2.99(1H, dd, J=15.0, 6.6Hz), 2.83-2.72(2H, m), 1.11(3H, d, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 335(M+H)+
実施例54:N-{3-[2-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-4-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-67)の合成
(工程1)4-ホルミル-2-フランカルボン酸 ベンジルエステルの合成
 3-フルフラール(0.96g、10mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(1.08mL、10.0mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.11mmol)を加えて、105℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと5%炭酸水素ナトリウム水溶液で分層した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、-78℃で1.54規定のn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(3mL)を滴下し、1時間攪拌した。反応液にドライアイスを加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、炭酸カリウム(0.55g、4.0mmol)およびベンジルブロミド(2.04g、11.9mmol)を加えて、60℃で一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物(0.33g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.96(1H, s), 8.17(1H, s), 7.52(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 5.37(2H, s).
(工程2)4-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)フラン-2-カルボン酸の合成
 実施例52の工程4と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.68(1H, s), 7.10(1H, s), 2.65-2.55(3H, m), 1.35(9H, s), 1.04(3H, d, J=6.8Hz).
(工程3)N-{3-[2-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-4-イル]-2-メチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-67)の合成
 実施例52の工程5と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 8.97(2H, s), 8.23(1H, m), 7.90-7.80(3H, m), 7.55(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, s), 4.48(1H, m), 3.10-2.90(3H, m), 2.70-2.50(2H, m), 1.02(3H, m).
MS(ESI) m/z 432(M+H)+
実施例55:3-[4-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-51)の合成
(工程1)5-(2-tert-ブトキシカルボニルプロピル)チオフェン-3-カルボン酸の合成
 3-フランカルボン酸 エチルエステルの替わりに3-チオフェンカルボン酸 メチルエステル、パラジウム/炭素の替わりに水酸化パラジウム、水酸化ナトリウムの替わりに水酸化リチウムを用いて、実施例52の工程1から工程4と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.25(1H, d, J=1.2Hz), 3.13(1H, dd, J=14.8, 8.0Hz), 2.86(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.66(1H, m), 1.45(9H, s), 1.16(3H, d, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 271(M+H)+
(工程2)3-[4-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2-メチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-51)の合成
 M-1および4-アミジノフェノール 塩酸塩の替わりに工程1で得られた化合物およびM-11を用い、実施例16と同様の操作により標題化合物を得た(収率58%)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.37(1H, br s), 9.41(2H, br s), 9.18(2H, br s), 8.53(1H, d, J=1.2Hz), 7.93(1H, dd, J=10.6, 1.0Hz), 7.74-7.75(2H, m), 7.38(1H, d, J=1.2Hz), 3.12(1H, dd, J=15.3, 7.8Hz), 2.98(1H, dd, J=15.3, 6.0Hz), 2.71(1H, m), 1.13(3H, d, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 351(M+H)+
実施例56:N-{3-[4-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-54)の合成
(工程1)5-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)チオフェン-3-カルボン酸の合成
 M-13の替わりにジエチルホスホノ酢酸 tert-ブチルエステルを用い、実施例55の工程1と同様にして合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.17(1H, d, J=1.2Hz), 3.00(2H, t, J=6.4Hz), 2.58(2H, t, J=6.4Hz), 1.38(9H, s).
MS(ESI) m/z 257(M+H)+
(工程2)N-{3-[4-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-54)の合成
 工程1で得られた化合物を用いて、実施例55および実施例38と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.49(1H, s), 8.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(2H, m), 7.38(1H, s), 4.55(1H, m), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 2.70-2.55(4H, m).
MS(ESI) m/z 452(M+H)+
実施例57:N-{4-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]ベンゾイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-68)の合成
 4-アミジノフェノール 塩酸塩(50mg、0.29mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解させ、4-(5-クロロカルボニルフラン-2-イル)安息香酸 エチルエステル(81mg、0.29mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に4規定塩酸/ジオキサン(2mL)と水(1mL)を加え、60℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にL-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(22mg、0.078mmol)、WSC 塩酸塩(15mg、0.078mmol)およびピリジン(1mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(17mg、0.029mmol、10%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.36(2H, br s), 8.98(2H, br s), 8.88(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(4H, s), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(1H, d, J=3.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=3.6Hz), 4.80-4.75(1H, m), 2.87(1H, dd, J=16.0, 5.6Hz), 2.73(1H, dd, J=16.0, 8.0Hz).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+
実施例58:N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]ベンゾイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-71)の合成
(工程1)5-(3-メトキシカルボニルフェニル)フラン-2-カルボン酸の合成
 5-ブロモフラン-2-カルボン酸(0.50g、2.6mmol)、3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.52g、2.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(45mg、0.039mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.49g、5.9mmol)にトルエン(3.5mL)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および水(3.5mL)を加え、90℃で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することで標題化合物の淡黄色粉末(0.58g、2.3mmol、91%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44(1H, d, J=1.6Hz), 8.06-8.01(2H, m), 7.54(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.42(1H, d, J=3.6Hz), 6.89(1H, d, J=3.6Hz), 3.97(3H, s).
MS(ESI) m/z 247(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]ベンゾイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(A-71)の合成
 B-6およびM-18の替わりに工程1で得られた化合物(100mg、0.41mmol)および4-アミジノフェノール 塩酸塩(70mg、0.41mmol)を用い、実施例46の工程2と同様の操作によって得られたカルボン酸に、L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(114mg、0.41mmol)、WSC 塩酸塩(93mg、0.48mmol)およびピリジン(5mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(15mg、0.026mmol、6%)を得た。
MS(ESI) m/z 466(M+H)+
実施例59:O-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオニル}-D-リンゴ酸 トリフルオロ酢酸塩(A-72)の合成
 A-6(34.5mg、0.08mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解させ、70℃にて15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にD-リンゴ酸 ジベンジルエステル(37.8mg、0.12mmol)とジクロロメタン(350μL)、ピリジン(150μL)を加え、室温にて25分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、一晩凍結乾燥した。凍結乾燥後、パラジウム/炭素(10mg)とエタノール(1mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、パラジウム/炭素を除去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、15-55%)にて精製して標題化合物(14.4mg、0.026mmol、33%)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.01(2H, br s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(1H, s), 6.61-6.49(1H, m), 5.28-2.19(1H, m), 3.39-2.60(5H, m), 1.24-1.04(3H, m).
MS (ESI) m/z 433 (M+H)+
実施例60:S-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオニル}チオリンゴ酸 トリフルオロ酢酸塩(A-73)の合成
(工程1)S-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオニル}チオリンゴ酸 ジエチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
 A-6(30mg、0.070mmol)を塩化チオニル(500μL)に溶解させ、60℃にて10分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にチオリンゴ酸 ジエチルエステル(21.6mg、0.105mmol)、ジクロロメタン(350μL)およびピリジン(150μL)を加え、室温にて45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-45%)にて精製して標題化合物(40mg、0.065mmol、93%)を得た。
(工程2)S-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオニル}チオリンゴ酸 トリフルオロ酢酸塩(A-73)の合成
 工程1で得られたS-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロピオニル}チオリンゴ酸 ジエチルエステル トリフルオロ酢酸塩(40mg、0.065mmol)に4規定塩酸/ジオキサン溶液:水=3:1(500μL)を加え、60℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、10-45%)にて精製して標題化合物(5.0mg、0.0089mmol、14%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.15(2H, s), 7.93-7.87(2H, m), 7.59-7.51(3H, m), 6.54(1H, d, J=3.6Hz), 4.37-4.28(1H, m), 3.21-3.03(2H, m), 3.01-2.62(3H, m), 1.25-1.13(3H, m).
MS (ESI) m/z 449(M+H)+
実施例61:(N’-カルボキシメチル-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパン}ヒドラジド)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(A-74)の合成
(工程1)N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニルメチル)-N’-ベンジルオキシカルボニルヒドラジンの合成
 ベンジルオキシカルボニルヒドラジン(3.0g、18mmol)、ブロモ酢酸 tert-ブチルエステル(7.9mL、54mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.3mL、36mmol)をトルエン(30mL)に溶解し、75℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して標題化合物(5.8g、15mmol、81%)を得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ 7.40-7.20(5H, m), 7.00(1H, br s), 5.20(2H, s), 3.60(4H, s), 1.45(18H, s).
MS(ESI) m/z 397(M+H)+
(工程2)N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニルメチル)ヒドラジンの合成
 工程1で得られた化合物(5.8g、15mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(M)(3.0g)を加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をフィルターセルでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して標題化合物(2.9g、11mmol、76%)を得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ 3.60(4H, s), 1.45(18H, s).
MS(ESI) m/z 261(M+H)+
(工程3)(N’-カルボキシメチル-{3-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)フラン-2-イル]-2-メチルプロパン}ヒドラジド)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(A-74)の合成
 工程2で得られた化合物(15mg、0.056mmol)に、A-6(20mg、0.046mmol)、WSC 塩酸塩(13mg、0.070mmol)およびピリジン(1mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(13mg、0.023mmol、50%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.50(2H, br s), 9.59(1H, s), 9.34(2H, br s), 9.04(2H, br s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.49(1H, d, J=3.5Hz), 6.45(1H, d, J=3.5Hz), 3.70(4H, s), 2.93(1H, dd, J=14.6, 7.8Hz), 2.78-2.70(2H, m), 1.03(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 447(M+H)+
実施例62:N-{5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]チオフェン-2-イルカルボニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-59)の合成
(工程1)2,2’-ビチオフェン-5,5’-ジカルボン酸の合成
 2,2’-ビチオフェン(0.50g、3.0mmol)にテトラヒドロフラン(10mL)を加えて溶解させ、アルゴン雰囲気下、室温でn-ブチルリチウム(2.76Mヘキサン溶液、2.4mL、6.6mmol)を加え、50℃で30分間攪拌した。室温へ冷却した後、反応液に二酸化炭素を吹き込んだ。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄して、標題化合物のリチウム塩を主成分とする黄色粉末(0.97g)を得た。得られた粉末を水に溶解させ、酸性になるまで1規定塩酸を加え、析出物を濾取して標題化合物の緑色粉末(0.55g、2.2mmol、72%)を得た。
MS(ESI) m/z 255(M+H)+
(工程2)N-{5-[5-(4-アミジノフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]チオフェン-2-イルカルボニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-59)の合成
 工程1で得られた化合物(0.20g、0.79mmol)、4-アミジノフェノール 塩酸塩(0.14g、0.79mmol)およびWSC 塩酸塩(0.18g、0.94mmol)にピリジン(10mL)に加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にL-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(0.22g、0.79mmol)およびWSC 塩酸塩(0.18g、0.79mmol)を加えて室温でさらに一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(1.4mg、0.0023mmol、0.3%)を得た。
MS(ESI) m/z 488(M+H)+
実施例63:N-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イルアセチル]-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-60)の合成
(工程1)5-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-チオフェンカルボン酸の合成
 5-ブロモメチル-2-チオフェンカルボン酸 メチルエステル(2.6g、10.4mmol)およびクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.5g、1.02mmol)をギ酸(30mL)に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、75℃で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、塩化チオニル(10mL)を加えて、70℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、tert-ブタノール(10mL)とトリエチルアミン(2mL)を加えて、30分間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0.62gの油状物を得た。油状物(0.42g)をメタノール(4.1mL)に溶解し、1規定水酸化リチウム水溶液(4.1mL)を加えて、2時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(5mL)を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物(29mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, d, J=4.0Hz), 6.96(1H, d, J=4.0Hz), 3.78(2H, s), 1.48(9H, s).
(工程2)5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル酢酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
 工程1で得られた化合物(29mg、0.12mmol)およびM-11(34mg、0.18mmol)をピリジン(3mL)に懸濁し、WSC 塩酸塩(70mg、0.36mmol)を加えて2時間攪拌した。溶媒を留去して、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えて15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、5-35%)にて精製して標題化合物(19mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.14(2H, br s), 7.97(1H, d, J=3.6Hz), 7.94(1H, m), 7.80(2H, m), 7.20(1H, d, J=3.6Hz), 4.05(2H, s).
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
(工程3)N-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イルアセチル]-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-60)の合成
 工程2で得られた化合物を用いて、実施例37と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.64(1H, d, J=4.0Hz), 7.98(2H, m), 7.75(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.6Hz), 4.55(1H, m), 3.90(2H, s), 3.08-2.98(1H, m), 2.70-2.60(1H, m).
MS (ESI) m/z 438 (M+H)+
実施例64:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チアゾール-2-イル]-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-4)の合成
(工程1)5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチルチアゾールの合成
 5-ヒドロキシメチルチアゾール(5.0g、43mmol)、イミダゾール(7.4g、109mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14g、109mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(13.1g、87mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)と水(100mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.71(1H, s), 7.70(1H, s), 4.90(2H, s), 0.90(9H, s), 0.08(6H, s).
(工程2)5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-2-ホルミルチアゾールの合成
 工程1で得られた化合物(4.5g、20mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(16mL、40mmol)を-78℃で滴下した。反応液を-78℃で35分間攪拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を滴下し、-30℃で1時間攪拌した。反応液に水と2規定塩酸を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物(1.6g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.91(1H, s), 7.89(1H, s), 4.95(2H, s), 0.90(9H, s), 0.10(6H, s).
(工程3)5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-プロペニル]-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチルチアゾールの合成
 60%水素化ナトリウム(0.12g、3.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、M-13(0.92g、2.57mmol)を0℃にて加えて35分間攪拌した。工程2で得られた化合物(0.5g、2.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加えて室温にて2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(30mL)と水(5mL)を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(0.68g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, s), 7.70(1H, s), 4.93(2H, s), 2.29(3H, s), 1.53(9H, s), 0.92(9H, s), 0.11(6H, s).
(工程4)5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)プロピル]-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチルチアゾールの合成
 工程3で得られた化合物(0.5g、1.4mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、パラジウム/炭素(0.1g)を加えて、水素雰囲気下(55psi)、50℃で20時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧留去して標題化合物(0.3g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42(1H, s), 4.82(2H, s), 3.32-3.23(1H, m), 3.01-2.91(1H, m), 2.89-2.80(1H, m), 1.38(9H, s), 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 0.87(9H, s), 0.05(6H, s).
(工程5)5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)プロピル]-2-ホルミルメチルチアゾールの合成
 n-テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.39g、1.5mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、工程4の化合物(0.30g、0.76mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油状物(0.16g)を得た。得られた油状物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、二酸化マンガン(0.27g、3.0mmol)を加え、一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物(0.10g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.97(1H, s), 8.27(1H, s), 3.42-3.34(1H, m), 3.11-3.03(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 1.39(9H, s), 1.20(3H, d, J=6.9Hz).
(工程6)5-[2-(tert-ブトキシカルボニル)プロピル]チアゾール-2-カルボン酸の合成
 工程5で得られた化合物(1.8g、7.0mmol)のtert-ブタノール(27.1mL)溶液に水(6.0mL)、2-メチル-2-ブテン(3.7g、52.9mmol)、リン酸二水素一ナトリウム(3.1g、17.6mmol)および亜塩素酸ナトリウム(3.2g、35.2mmol)を加えて、室温で20分間攪拌した。溶媒を留去し、水と炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを8-9に調整した。反応液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に2規定塩酸を加えてpHを5-6に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標題化合物(1.1g)を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 13.44(1H, br s), 8.21(1H, s), 3.30-3.20(1H, m), 3.18-3.03(1H, m), 2.91-2.84(1H, m), 1.35(9H, s), 1.14(3H, d, J=7.2Hz).
(工程7)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チアゾール-2-イル]-メチルプロピオニル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-4)の合成
 工程6で得られた化合物を用いて、実施例37と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.42(2H, s), 9.16(2H, s), 8.62(1H, s), 8.36(1H, m), 7.95(1H, dd, J=11.0, 2.0Hz), 7.76(2H, m), 4.50(1H, m), 3.30(1H, m), 3.10-2.85(1H, m), 2.75-2.55(3H, m), 1.10(3H, m).
MS(ESI) m/z 467(M+H)+
実施例65:3-{3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-(カルボキシメチル)プロパンアミド}プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-5)の合成
(工程1)3-[4-(エトキシカルボキシル)チアゾール-2-イル]プロペニル酸 tert-ブチルエステルの合成
 実施例30の工程1で得られた2-ホルミル-4-チアゾールカルボン酸 エチルエステルとジエチルホスホノ酢酸 tert-ブチルエステルを用いて、実施例30と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.19(1H, s), 7.75(1H, d, J=16.0Hz), 6.64(1H, d, J=16.0Hz), 4.45(2H, q, J=6.8Hz), 1.53(9H, s), 1.42(3H, t, J=6.8Hz).
(工程2)2-[(1E)-2-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル][3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル]カルバモイル}エテ-1-エン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルの合成
 工程1で得られた化合物(0.45g、1.51mmol)をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解して1時間攪拌した。溶媒を留去して白色固体(0.36g)を得た。白色固体(0.26g、1.06mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、塩化オキザリル(0.15mL、1.75mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて10分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、M-20(0.32g、1.08mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液とピリジン(0.25mL)を加えて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(0.5H, s), 8.19(0.5H, s), 7.80(0.5H, d, J=15.2Hz), 7.74(0.5H, d, J=14.8Hz), 7.39(0.5H, d, J=15.2Hz), 7.08(0.5H, d, J=14.8Hz), 4.43(2H, m), 4.23(1H, s), 4.13(1H s), 3.81(1H, t, J=6.8Hz), 3.71(1H, t, J=6.8Hz), 2.62(2H, m), 1.43(21H, m).
(工程3)2-(2-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル][3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル]カルバモイル}エチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸の合成
 工程2で得られた化合物(0.4g、0.85mmol)をメタノール(9mL)とクロロホルム(1mL)に溶解し、水酸化パラジウム(0.08g)を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1規定水酸化リチウム水溶液(1.55mL)を加えて3時間攪拌した。1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(1H, s), 4.12(1H, s), 4.02(1H, s), 3.69(1H, t, J=6.8Hz), 3.60(1H, t, J=6.8Hz), 3.43-3.35(2H m), 3.01(1H, t, J=6.8Hz), 2.77(1H, t, J=6.8Hz), 2.58-2.48(2H, m), 1.45(18H, m).
(工程4)3-{3-[4-(4-アミジノフェノキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-(カルボキシメチル)プロパンアミド}プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩(C-5)の合成
 工程3で得られた化合物を用いて実施例37と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.02(2H, s), 8.72(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 4.22(1H, s), 3.97(1H, s), 3.65-3.30(4H, m), 2.95(1H, t, J=6.8Hz), 2.75(1H, t, J=6.8Hz), 2.55(1H, t, J=6.8Hz), 2.45(1H, t, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 449(M+H)+
実施例66:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)-3-メチルチオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-61)の合成
(工程1)1,3-ジメチル-2-(3-メチルチオフェン-2-イル)イミダゾリジンの合成
 2-ホルミル-3-メチルチオフェン(3.0g、23.8mmol)とN,N’-ジメチルエチレンジアミン(2.3g、26.2mmol)をトルエン(80mL)に溶解し、120℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物(3.1g、15.8mmol)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=5.2Hz), 6.77(1H, d, J=5.2Hz), 3.79(1H, s), 3.40-3.33(2H, m), 2.60-2.55(2H, m), 2.25(9H, s).
(工程2)5-ホルミル-4-メチルチオフェン-2-カルボン酸 ベンジルエステルの合成
 工程1で得られた1,3-ジメチル-2-(3-メチルチオフェン-2-イル)イミダゾリジン(3.1g、15.8mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、-78℃で2.76規定のn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(6.9mL)を滴下し、30分間攪拌した。反応液にドライアイスを加えて、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)、炭酸カリウム(6.54g、47.4mmol)およびベンジルブロミド(8.0g、46.8mmol)を加えて、60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物(1.84g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.07(1H, s), 7.63(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 5.35(2H, s), 2.57(3H, s).
(工程3)(E)-3-(5-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルチオフェン-2-イル)-2-プロペン酸 tert-ブチルエステルの合成
 ジエチルホスホノ酢酸 tert-ブチルエステル(0.44g、1.74mmol)を溶解させたテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、60%水素化ナトリウム(0.055g、1.38mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に、0℃にて攪拌中滴下した。室温にて30分間攪拌した後、工程2で得られた5-ホルミル-4-メチルチオフェン-2-カルボン酸 ベンジルエステル(0.3g、1.15mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を0℃にて滴下した。室温にて2時間攪拌した後、常法に従い後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物(0.35g)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(1H, d, J=15.6Hz), 7.55(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 6.23(1H, d, J=15.6Hz), 5.32(2H, s), 2.31(3H, s), 1.52(9H, s).
(工程4)3-(5-ヒドロキシカルボニル-3-メチルチオフェン-2-イル)プロパン酸 tert-ブチルエステルの合成
 工程3で得られた(E)-3-(5-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルチオフェン-2-イル)-2-プロペン酸 tert-ブチルエステル(1.42g、4.12mmol)をエタノール(12mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(142mg)を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム/炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(1.02g、3.77mmol、92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.48(1H, s), 2.98(2H, t, J=7.6Hz), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 2.11(3H, s), 1.43(9H, s).
(工程5)3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)-3-メチルチオフェン-2-イル]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
 工程4で得られた化合物(1.02g、3.77mmol)、M-11(1.08g、5.66mmol)およびWSC 塩酸塩(1.45g、7.55mmol)をピリジン(10ml)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し、標題化合物(535mg、1.15mmol、31%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.14(2H, br s), 7.96-7.89(1H, m), 7.86(1H, s), 7.77-7.71(2H, m), 3.05(2H, t, J=7.2Hz), 2.61(2H, t, J=7.2Hz), 2.22(3H, s).
MS(ESI) m/z 351(M+H)+
(工程6)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)-3-メチルチオフェン-2-イル]プロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-61)の合成
 工程5で得られた化合物(432mg、0.93mmol)、アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル(393mg、1.40mmol)およびWSC 塩酸塩(357mg、1.86mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、室温にて攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えて室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し、標題化合物(474mg、0.82mmol、88%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(2H, br s), 9.11(2H, br s), 8.29(1H, d, J=7.2Hz), 7.92(1H, d, J=11.2Hz), 7.84(1H, s), 7.77-7.71(2H, m), 4.57-4.46(1H, m), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.71-2.49(4H, m), 2.21(3H, s).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+
実施例67:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-N-アリル-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-63)の合成
(工程1)N-アリル-L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩の合成
 L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩(1.0g、3.5mmol)をアセトニトリル(7ml)に溶解させ、炭酸カリウム(0.98g、7.1mmol)および臭化アリル(0.29mL、3.4mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5)で精製してN-アリル-L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル(0.50g、1.8mmol)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.86(1H, dddd, J=17.2, 10.2, 6.1, 5.9Hz), 5.16-5.21(1H, m), 5.06-5.10(1H, m), 3.47(1H, dd, J=6.8, 5.9Hz), 3.30-3.36(1H, m), 3.15-3.20(1H, m), 2.60(1H, dd, J=15.7, 5.9Hz), 2.51(1H, dd, J=15.7, 6.8Hz), 1.47(9H, s), 1.45(9H, s).
MS(ESI) m/z 286(M+H)+
 得られたN-アリル-L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステルをアセトニトリル(10mL)に溶解させ、水(17mL)と1規定塩酸(1.8mL、1.8mmol)を加えた。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥して標題化合物(0.54g、1.7mmol、47%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.25(2H, br s), 5.84-5.94(1H, m), 5.48(1H, d, J=17.2Hz), 5.41(1H, d, J=9.6Hz), 4.11(1H, br s), 3.65(2H, br s), 2.96(1H, br d, J=17.8Hz), 2.86(1H, dd, J=17.8, 5.8Hz), 1.45(9H, s), 1.44(9H, s).
MS(ESI) m/z 286(M+H)+
(工程2)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]プロパノイル}-N-アリル-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-63)の合成
 工程1で得られたN-アリル-L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチルエステル 塩酸塩、M-11およびM-23を用い、実施例33と同様の操作で標題化合物(収率24%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.56-9.10(4H, m), 7.98-7.89(2H, m), 7.79-7.70(2H, m), 718-7.09(1H, m), 5.95-5.65(1H, m), 5.46-4.95(2H, m), 4.61-4.48(1H, m), 4.18-3.84(2H, m), 3.71-2.41(6H, m).
MS(ESI) m/z 492(M+H)+
実施例68:N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-64)の合成
(工程1)5-クロロメチルチオフェン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
 5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(5.27g、33.7mmol)、二炭酸 ジ-tert-ブチル(8.1g、37.1mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.41g、3.39mmol)をtert-ブタノール(120mL)とジクロロメタン(40mL)に溶解し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に0.5規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(100mL)とメタノール(10mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.28g、33.7mmol)を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に0.5規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃でメタンスルホニルクロリド(2.87mL、37.1mmol)とジイソプロピルエチルアミン(8.9mL、51.1mmol)を加えて2日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に0.5規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物(7.5g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.56(1H, d, J=4.0Hz), 7.04(1H, d, J=4.0Hz), 4.75(2H, s), 1.57(9H, s).
(工程2)3-(5-カルボキシチオフェン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
 ジイソプロピルアミン(478μL、3.40mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、-78℃にて15分間攪拌した後、2.6規定n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.31mL、3.40mmol)を滴下した。滴下後、0℃にて30分間攪拌し、-78℃にてイソ酪酸(158μL、1.70mmol)を滴下した。滴下終了後、0℃にて20分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解した5-クロロメチルチオフェン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(360mg、1.55mmol)を0℃にて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと1規定塩酸水溶液を加えて分液し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し標題化合物の粗生成物を得た。
(工程3)N-[3-(5-カルボキシチオフェン-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノイル]-L-アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
 工程2で得られた粗生成物を塩化チオニル(3.0mL)に溶解させ、60℃にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にL-アスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩(460mg、2.33mmol)、ジクロロメタン(1.0mL)およびピリジン(2.0mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水―アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(59.7mg、0.16mmol、4段階収率10%)を得た。
MS(ESI) m/z 372(M+H)+
(工程4)N-{3-[5-(4-アミジノ-2-フルオロフェノキシカルボニル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパノイル}-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩(B-64)の合成
 工程3で得られた化合物(56mg、0.15mmol)、M-11(43.1mg、0.23mmol)およびWSC 塩酸塩(57.8mg、0.30mmol)をピリジン(500μL)に溶解し、室温にて1時間攪拌した。溶媒を留去しベンゼンで共沸した後、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(750μL)と水(250μL)を加えて、60℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り、10-40%)にて精製し、標題化合物(11mg、0.019mmol、12%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.10(2H, br s), 7.96-7.89(3H, m), 7.79-7.71(2H, m), 7.07(1H, d, J=4.0Hz), 4.57(1H, dt, J=7.2, 6.8Hz), 3.13(2H, s), 2.76(1H, dd, J=16.4, 6.8Hz), 2.58(1H, dd, J=16.4, 6.8Hz), 1.14(3H, s), 1.13(3H, s).
MS(ESI) m/z 480(M+H)+
 下記表2記載の化合物B-37は、M-20を用いて、上記実施例18と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物A-22、A-23、A-24、A-25、A-66、B-33、B-35、B-52およびB-53については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例33および34と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-36は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例35と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物B-27、B-28およびB-29については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例38と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物A-48、A-49、A-50およびA-51については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例39と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-30、B-31およびB-34については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例40と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-45は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例44および46と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物B-46は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例44および47と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物A-57、B-41およびB-44については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例46と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物A-56、B-42およびB-43については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例47と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物A-64およびA-65については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例47および52と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物A-70は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例47および57と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物B-47およびB-48については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例48と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-49およびB-50については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例49と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-55は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例55および56と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物A-69、B-56およびB-57については、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例57と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
 下記表2記載の化合物B-58は、M-1~M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例58と同様の操作を行い、合成した。
 下記表2記載の化合物B-62、B-65およびB-66は、M-11、M-23および市販の試薬を用いて、上記実施例33と同様の操作を行い、合成した。
 合成中間体化合物M-1~M-16の構造式と物性値を表1-1および表1-2に、M-17~M-23の構造式と物性値を表1-3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
 化合物A-1~A-40、B-1~B-24、C-1~C-3の構造式と物性値を表2-1~表2-10に、A-41~A-74、B-25~B-66、C-4、C-5の構造式と物性値を表2-11~表2-22に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
試験例1:トリプシン阻害活性の測定
 96穴プレート(#3915、Costar社)を用い、被験化合物25μLと、200mM Tris-HCl緩衝液(pH8.0)に混和した20μM 蛍光酵素基質(Boc-Phe-Ser-Arg-AMC)50μLを混和させた後、ヒトトリプシン(Sigma社)25μLを添加した。蛍光プレートリーダーfmax(Molecular Devices社)を用いて、励起波長355nm、蛍光波長460nmの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のKm値より、Dixonプロットを用いてKi値を算出した。結果を表3に示す。
試験例2:エンテロペプチダーゼ阻害活性の測定
 96穴プレート(#3915、Costar社)を用い、被験化合物25μL、400mM Tris-HCl緩衝液(pH8.0)25μL、および0.5mg/mL 蛍光酵素基質(Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-β-Naphtylamide)25μLを混和させた後、リコンビナントヒトエンテロペプチダーゼ(R&D Systems社)25μLを添加した。蛍光プレートリーダーfmax(Molecular Devices社)を用いて、励起波長320nm、蛍光波長405nmの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のKm値より、Dixonプロットを用いてKi値を算出した。結果を表3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
 このように、本発明の化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性と優れたトリプシン阻害活性とを示すことが確認された。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害活性を有する本発明の化合物は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症および高脂血症の治療および予防薬に有効であることが示された。
試験例3:抗糖尿病作用の評価
 肥満2型糖尿病を自然発症することが知られているKK-A/JCLマウス(雄性、5-7週令、日本クレア株式会社)を購入し、1週間の予備飼育期間の後、体重、飽食時血糖を指標として各群6匹となるよう群分けを行った。動物はポリカーボネートケージ中で個別飼育し、給水瓶にて水を自由摂取させた。試験期間中、粉末飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社)に被験化合物(B-18塩酸塩、B-20塩酸塩、A-28塩酸塩、B-23塩酸塩、またはB-32塩酸塩)を5.6mg/100g、または16.8mg/100gとなるよう混合したものを自由摂取させた。対照群にはCRF-1のみを与えた。1週間の投与期間の後、動物の尾静脈より血液6μLを採取し、アキュチェックアビバ(日本ロシュ株式会社)を用いて血糖値を測定した。結果を表4に示す。Dunnettの多重比較またはStudentのt検定を用いて、対照群との有意差を検定した(有意水準5%未満)。このように、被験化合物は、有意な血糖降下作用を示した。エンテロぺプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性とを有する本発明の化合物は、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことが示された。また、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことにより、本発明の化合物が、インスリン抵抗性改善作用を示すことや、肥満症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤としても有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
 本発明に係るトリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害化合物は、糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防薬の有効成分として使用することができる。
 本出願は、日本で出願された特願2009-277827および特願2010-214406を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (22)

  1.  下記一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    (式中、
     R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
     HetArは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
     Xは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、置換基を有しても良い低級アルキニレン基、フェニレン基、またはチオフェニレン基を示し、
     Yは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
     Aは、-OR5(R5は水素原子または低級アルキル基を示す)、下記基(II): 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

    (式中、
    R6及びR7は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6とR7は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)、下記基(II-2):
    -U-CH(R6’)R7’
    (II-2)
    (式中、Uは、O又はSを示し、R6’及びR7’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6’とR7’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)、または、下記基(II-3):
    -NH-N(R6’’)R7’’
    (II-3)
    (式中、R6’’及びR7’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6’’とR7’’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す。)
  2.  下記一般式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

    (式中、
     R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
     HetArは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
     Xは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、
     Yは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
     Aは、-OR5(R5は水素原子または低級アルキル基を示す)、または下記基(II): 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    (式中、
    R6及びR7は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R6とR7は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す。)
  3.  一般式(I)において、R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはハロゲノ基を示す、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  4.  一般式(I)において、HetArが置換基を有しても良い、ヘテロ原子1~3個を含有する5~10員の芳香環を示す、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  5.  一般式(I)において、-HetAr-が下記基(III-1)または(III-2):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

    (基(III-1)及び(III-2)において、Z1及びZ2は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子またはNRbを示し、ここで、Ra及びRbは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示す。)で表されるヘテロ芳香環基を示す、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  6.  一般式(I)において、-HetAr-が請求項5に記載の基(III-1)または(III-2)で表されるヘテロ芳香環を含む基であり、
     基(III-1)及び(III-2)において、Z1及びZ2が、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Z3は、酸素原子または硫黄原子を示す、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  7.  一般式(I)において、Xが、置換基を有しても良い低級アルキレン基または置換基を有しても良い低級アルケニレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基および低級アシル基からなる群より選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  8.  一般式(I)において、Yがカルボニル基またはスルホニル基を示す、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  9.  一般式(I)において、Aが-OR5(R5は水素原子または低級アルキル基を示す。)を示す、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  10.  一般式(I)において、Aが下記基(IV): 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

    (基(IV)において、R60は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
     Dは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基、及びオキソ基からなる群より選択され、
     R70は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R70とDは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。)を示す、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  11.  一般式(I)において、
     Aが請求項10に記載の基(IV)を示し、
     基(IV)において、R60が、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
     Dが、置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し、該置換基が、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基、及びオキソ基からなる群より選択され、
     R70が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、R70とDは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い、
    請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  12.  一般式(I)において、R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはフッ素原子を示し、
     HetArが、置換基を有しても良いフラン、チオフェン、またはチアゾールを示す、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  13.  下記いずれかの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

     
  14.  下記いずれかの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  15.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  16.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
  17.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤。
  18.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤。
  19.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤。
  20.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療薬。
  21.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善薬。
  22.  請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療薬。
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