JPWO2012169579A1 - ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な糖尿病の治療または予防薬であるセリンプロテアーゼ阻害作用を有する血糖上昇抑制剤を提供する。下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。（式中、各記号は明細書中に記載の通りである。）

Description

本発明は、セリンプロテアーゼ（特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ）阻害活性を有する新規ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体、それを含有する医薬組成物、および糖尿病の治療または予防薬に関する。
現在、糖尿病治療薬として、インスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤）、ブドウ糖吸収阻害薬（α−グルコシダーゼ阻害剤）、インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体）などが臨床で用いられている。しかし、いずれも低血糖、下痢、乳酸アシドーシス、浮腫などの副作用を伴うことや、効果が十分でないなど、より臨床ニーズを満たす薬剤が依然として求められている。
近年、タンパク質分解酵素阻害活性を有する下記化合物に代表される安息香酸エステルが、糖尿病動物モデルにおいて、血糖上昇抑制作用を示すことが報告された（特許文献１）。下記化合物は、トリプシン、スロンビン、膵および血漿カリクレイン、プラスミンなどに対する酵素阻害活性およびロイコトリエン受容体拮抗作用が認められるとされている。更に下記化合物のエンテロペプチダーゼ阻害活性も報告されている（非特許文献１）。しかし、それら作用と血糖上昇抑制作用との関係については不明な点が多い。
Figure 2012169579
一方、ヘテロ環カルボン酸エステル構造については、特許文献２に膵炎治療薬として開示されている化合物がある。当該文献では、下記式に代表されるように、ヘテロ環カルボン酸エステル化合物のヘテロ環カルボン酸部分の置換基はメチル基、メトキシ基、または無置換の化合物のみが開示されている。また、これらの化合物について、トリプシン、キモトリプシン及びスロンビンに対する阻害活性は開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。
Figure 2012169579
また、非特許文献２にも下記式で表されるようなプロテアーゼ阻害活性を有するヘテロ環カルボン酸エステルが記載されている。しかし、ヘテロ環部分は無置換の化合物のみが開示されており、これら化合物について、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については一切記載されていない。
Figure 2012169579
さらに、特許文献３には、下記式で表されるような化合物が記載されているが、ヘテロ環部分にアリール基が直接結合した構造であり、本発明の化合物とは全く異なる。また、当該文献中で、血液凝固因子第VIIaに対する阻害活性が開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。
Figure 2012169579
一方、トリプシンは、消化管内のセリンプロテアーゼのひとつであり、不活性なトリプシノーゲンがエンテロペプチダーゼにより分解されて生成する。また、トリプシンは、キモトリプシノーゲン、プロエラスターゼ、プロカルボキシエステラーゼ、プロコリパーゼ及びプロスクラーゼイソマルターゼ等に作用して、種々の消化酵素を活性化することが知られている。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害剤は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症および高脂血症の治療および予防薬に有効であると考えられる。
特許文献４では、体脂肪低下剤として、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害する薬剤が興味深い旨の記載がある。また、特許文献５には、エンテロペプチダーゼ、トリプシン、プラスミン、カリクレインなどの阻害活性を有する化合物が、抗肥満薬として報告されている。しかし、何れも、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害することによる血糖上昇抑制や血糖降下の効果については記載がなく、又、記載されているプロテアーゼ阻害剤は、本発明の化合物とは全く異なる構造である。
ＷＯ２００６／０５７１５２号パンフレット 特開昭５５−１６１３８５号公報 ＷＯ９９／４１２３１号パンフレット ＷＯ２００６／０５０９９９号パンフレット ＷＯ２００９／０７１６０１号パンフレット
Biomedical Research (2001), 22(5) 257-260 Advances in Experimental Medicine and Biology (1989), 247B (Kinins 5, Pt. B), 271-6
したがって、効果や安全性等の観点から臨床ニーズをより満足するために、新たな糖尿病治療または予防薬であるセリンプロテアーゼ阻害作用を有する血糖上昇抑制剤が切望されている。
本発明は、セリンプロテアーゼ阻害作用を有する新規化合物である、ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、また、セリンプロテアーゼ（特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ）阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、また、血糖上昇抑制剤、血糖降下剤を提供することを目的とし、更には糖尿病、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、メタボリックシンドロームのいずれかの治療または予防薬を提供することを目的とする。
上記現状を鑑み、本発明者らは鋭意検討し、トリプシンとエンテロペプチダーゼを同時に阻害することが血糖上昇抑制に特に有効と考えた。そして、新規化合物であるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体を種々合成し、トリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害活性を評価し、一定のヘテロ環カルボン酸エステル誘導体が、これらを共に阻害するタンパク質分解酵素阻害剤であることを見出し、本発明を完成した。更には、これらの代表的な化合物が、糖尿病動物モデルにおいて血糖上昇抑制効果を示すことも見出した。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体とその医薬的に許容し得る塩（以下、単に「本発明の化合物」と称することもある）、それを含有する医薬組成物、並びにそれを有効成分とするセリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。
本発明は、以下に関する。
［１］ 下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
Figure 2012169579
（式中、
Ｄは、ベンゼン環、ナフタレン環またはピリジン環を示し、
Ｈｅｔは、ヘテロ環を示し、
Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、
ｎは０〜３の整数を示し、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、
Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し（但し、該低級アルキレン基が置換基を有し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、該置換基はオキソ基以外である。）、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示す。）を示し、
Ｙは、単結合または−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｐおよびｑは、それぞれ０〜５の整数を示し、ｐ＋ｑは０〜５の整数である。）を示し、
Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）または式（II）
Figure 2012169579
（式中、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級アルキニル基を示し、
Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、
Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ２とＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良く、
Ｒ３とＲ４ａ、またはＲ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ヘテロ環を構築しても良く、
Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築しても良い。）
［２］ Ｄが、ベンゼン環またはナフタレン環を示す、前記［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［３］ Ｄが、ベンゼン環を示す、前記［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［４］ Ｒ１が、水素原子またはハロゲノ基を示す、前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［５］ Ｈｅｔが、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環を示す、前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［６］ 一般式（Ｉ）において、
Figure 2012169579
で表される部分が、式（III-1）または（III-2）
Figure 2012169579
（式中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、ＲａとＲ３、またはＲｂとＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。）で表されるヘテロ環を示す、前記［５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［７］ 一般式（Ｉ）において、
Figure 2012169579
で表される部分が、式（III-1）
Figure 2012169579
で表されるヘテロ環を示し、Ｚ１およびＺ２が、ＣＲａを示し、Ｚ３が、酸素原子または硫黄原子を示す、前記［６］に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［８］ Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシル基、低級アシル基およびオキソ基からなる群より選択される、前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［９］ ｎが０を示すか、またはｎが１もしくは２を示し、Ｒ２が低級アルキル基を示す、前記［１］〜［５］および［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１０］ Ｒ３が、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示し、該置換基は、カルボキシル基および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される、前記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１１］ Ｒ２とＲ３が結合して、テトラヒドロピリジンを構築する、前記［１］〜［５］および［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１２］ Ｙが、単結合または−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）を示す、前記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１３］ Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ｂが水素原子を示し、Ｒ３とＲ４ａが結合して、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択されるヘテロ環を構築する、前記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１４］ Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ピロールを構築する、前記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１５］ Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築する、前記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１６］ Ａが、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）を示す、前記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１７］ Ａが、式（II）
Figure 2012169579
（式中、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級アルキニル基を示し、
Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良い低級シクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基およびオキソ基からなる群より選択され、
Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示す、前記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１８］ Ｘが、オキソ基で置換された低級アルキレン基を示す、前記［１７］に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［１９］ Ｒ５が、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルケニル基を示し、該置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基およびホスホノ基からなる群より選択される、前記［１］〜［１５］、［１７］および［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［２０］ Ｑが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、カルボキシル基およびスルホ基からなる群より選択される、前記［１］〜［１５］、［１７］、［１８］および［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
［２１］ 下記いずれかの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
Figure 2012169579
［２２］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２３］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
［２４］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤。
［２５］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤。
［２６］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤。
［２７］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予防薬。
［２８］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善薬。
［２９］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの治療または予防薬。
本発明は、また、以下に関する。
［３０］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
［３１］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、インスリン抵抗性の改善方法。
［３２］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療方法。
［３３］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の、糖尿病の予防または治療のための使用。
［３４］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の、インスリン抵抗性の改善のための使用。
［３５］ 前記［１］〜［２１］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療のための使用。
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有し、血糖上昇抑制作用を有するため、糖尿病の治療または予防薬として好適に使用することができる。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、フェニル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ等が挙げられる。
本明細書において、「置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基」、「置換基を有しても良いシクロアルキル基」、「置換基を有しても良いアリール基」、「置換基を有しても良いアリールオキシ基」、「置換基を有しても良いアリールチオ基」、「置換基を有しても良いアラルキル基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキルチオ基」、「置換基を有しても良いヘテロ環基」、「置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基」及び「置換基を有しても良いヘテロ環チオ基」における該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ等が挙げられる。
本明細書において「ヘテロ環」とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１〜３個を含有する、５〜１０員のヘテロ環であり、単環もしくは２つの環が縮合してできる縮合ヘテロ環が挙げられる。
「ヘテロ環」としては「ヘテロ芳香環」が好ましい。「ヘテロ芳香環」とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１〜３個を含有する、５〜１０員の芳香環であり、単環もしくは２つの芳香環が縮合してできる縮合芳香環が挙げられる。単環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどが挙げられ、縮合芳香環の例としては、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、１Ｈ−インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾール等が挙げられる。
本明細書において「環状アミノ基」とは、炭素数２〜７の飽和または不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいても良い。例えばピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジノニル基及びピペラジノニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキレン基を示し、直鎖もしくは分岐鎖が好ましい。例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基（−（ＣＨ２）３−）、テトラメチレン基（−（ＣＨ２）４−）、ペンタメチレン基（−（ＣＨ２）５−）、ヘキサメチレン基（−（ＣＨ２）６−）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
「ハロゲノ基」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
「低級アルコキシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシル基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換もしくは二置換されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びエチルメチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アシルオキシ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アシルアミノ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシル基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前述の「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、１−ピペリジニルカルボニル基及び４−モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」が硫黄原子に結合したスルホニル基に窒素原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基及びイソブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「低級シクロアルカン」とは、炭素数３〜６のシクロアルカンを示す。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられる。
「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基で置換されたスルホニル基の硫黄原子に窒素原子が結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニルアミノ基及びナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基を示す。例えば、フェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、炭素数６〜１４のアリールオキシ基を示す。例えば、フェノキシ基及びナフチルオキシ基等が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、炭素数６〜１４のアリールチオ基を示す。例えば、フェニルチオ基及びナフチルチオ基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、炭素数６〜１４のアリール部分及び炭素数１〜６のアルキル部分を有するアリールアルキル基を示す。例えば、ベンジル基、フェネチル基及びナフチルメチル基等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、炭素数６〜１４のアリール部分及び炭素数１〜６のアルキル部分を有するアリールアルキルオキシ基を示す。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基及びナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
「アラルキルチオ基」とは、炭素数６〜１４のアリール部分及び炭素数１〜６のアルキル部分を有するアリールアルキルチオ基を示す。例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基及びナフチルメチルチオ基等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環〜３環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基等が挙げられ、好ましくは、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びチアゾリジニル基等が挙げられる。
「ヘテロ環オキシ基」とは、ヘテロ環部分が前述の「ヘテロ環基」であるヘテロ環オキシ基を示す。例えば、チアジアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基及びチアゾリジニルオキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ環チオ基」とは、ヘテロ環部分が前述の「ヘテロ環基」であるヘテロ環チオ基を示す。例えば、チアジアゾリルチオ基、イミダゾリルチオ基、テトラゾリルチオ基、ピペリジニルチオ基、ピペラジニルチオ基及びチアゾリジニルチオ基等が挙げられる。
本明細書中において「セリンプロテアーゼ」とは、触媒残基として求核能を有するセリン残基を有するプロテアーゼを示す。例えば、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、エンテロペプチダーゼ、カリクレイン、スロンビン、Ｘａ因子及びトリプターゼ等が挙げられる。また、本明細書において、「セリンプロテアーゼ阻害」とは、上述のセリンプロテアーゼ活性を低下又は消失することをいう。好ましくは、トリプシン、エンテロペプチダーゼ、キモトリプシン、エラスターゼ等の消化管内セリンプロテアーゼ活性の阻害が挙げられ、特に好ましくはトリプシン及びエンテロペプチダーゼ活性の阻害である。
本発明のセリンプロテアーゼ阻害剤は少なくともトリプシンおよびエンテロペプチダーゼを同時に阻害する二重阻害剤（dual inhibitor）である。
本明細書中において糖尿病とは、I型糖尿病およびII型糖尿病を示し、II型糖尿病が好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩としては、式中、次のものが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｄは、ベンゼン環またはナフタレン環が好ましく、さらに、ベンゼン環がより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、ニトロ基及びハロゲノ基等が好ましく、さらに、水素原子及びハロゲノ基（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）等がより好ましく、特に水素原子及びフッ素原子等がきわめて好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｈｅｔで表されるヘテロ環は、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環が好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール等が挙げられ、５員のヘテロ芳香環がより好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾール等が挙げられ、さらに好ましくはフラン、チオフェン及びチアゾール等が挙げられ、特に好ましくはフラン及びチオフェン等が挙げられる。
ここに、ヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等が挙げられる。
Ｒ２は、それぞれ独立して、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基及び低級アルキルアミノ基等が挙げられ、特に好ましくは、低級アルキル基が挙げられる。
ｎは０〜３の整数を示し、より好ましくは０〜２の整数を示し、更に好ましくは０または１を示す。また、ｎが０であることも好ましい。
好ましい態様として、ｎが０を示すか、またはｎが１もしくは２を示し、Ｒ２が低級アルキル基を示す態様が挙げられる。
また、Ｒ２とＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。Ｒ２とＲ３が結合して構築するヘテロ環の例としては、１または２個の窒素原子を有する５または６員ヘテロ環が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する６員ヘテロ環（例、テトラヒドロピリジン等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、
Figure 2012169579
で表される部分は、下記式（III-1）または（III-2）で表されるヘテロ環であることも好ましい。
Figure 2012169579
式（III-1）または（III-2）において、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、ＲａとＲ３、またはＲｂとＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。
式（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１は、ＣＨまたは窒素原子が好ましく、ＣＨが特に好ましい。
式（III−１）及び（III−２）において、Ｚ２は、ＣＨが好ましい。
式（III−１）及び（III−２）において、Ｚ３は、酸素原子または硫黄原子が好ましい。
式（III−１）及び（III−２）において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が好ましく、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基及び低級アルキルアミノ基等がより好ましく、水素原子及び低級アルキル基がさらに好ましい。
また、ＲａとＲ３、またはＲｂとＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。ＲａとＲ３、またはＲｂとＲ３が結合して構築するヘテロ環の例としては、１または２個の窒素原子を有する５または６員ヘテロ環が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する６員ヘテロ環（例、テトラヒドロピリジン等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、
Figure 2012169579
で表される部分が、前記式（III-1）で表されるヘテロ環を示し、Ｚ１およびＺ２が、ＣＲａを示し、Ｚ３が、酸素原子または硫黄原子を示すものがさらに好ましい。
Ｒａは、水素原子または低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
また、ＲａとＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。ＲａとＲ３が結合して構築するヘテロ環の例としては、１または２個の窒素原子を有する５または６員ヘテロ環が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する６員ヘテロ環（例、テトラヒドロピリジン等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｘは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基が好ましく、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基がより好ましく、メチレン基、エチレン基及びトリメチレン基がさらに好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｘが示す低級アルキレン基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、低級アルキル基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられる。但し、Ｘが示す低級アルキレン基が置換基を有し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、該置換基はオキソ基以外である。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｘが示す低級アルキレン基は、無置換であることも好ましい。
Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシル基、低級アシル基およびオキソ基からなる群より選択される態様も好ましい。但し、Ｘが示す低級アルキレン基が置換基を有し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、該置換基はオキソ基以外である。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｘが示す低級アルキレン基は、無置換であることも好ましい。
Ｘが、オキソ基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基（例、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基）である態様も好ましい。但し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、Ｘが示す低級アルキレン基は、無置換である。
一般式（Ｉ）において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示す。）を示す。
Ｒ３が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、低級アルキル基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ等が挙げられ、より好ましくは、カルボキシル基及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｒ３が示す基は、無置換であることも好ましい。
Ｒ３が、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示し、該置換基は、カルボキシル基および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される態様が好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｒ３が示す基は、無置換であることも好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｙは、単結合または−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｐおよびｑは、それぞれ０〜５の整数を示し、ｐ＋ｑは０〜５の整数である。）を示す。
ｐおよびｑは、それぞれ０〜２の整数が好ましく、０または１がより好ましく、０がさらに好ましい。
Ｙが、単結合または−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）を示す態様が好ましい。
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ｂが水素原子を示し、Ｒ３とＲ４ａが結合して、ヘテロ環を構築する態様も好ましい。Ｒ３とＲ４ａが結合して構築するヘテロ環の例としては、１個の窒素原子を有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を有しても良い、５〜１０員ヘテロ環（例、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびテトラヒドロイソキノリン等）が挙げられる。
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ヘテロ環を構築する態様も好ましい。Ｒ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して構築するヘテロ環の例としては、１個の窒素原子を有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を有しても良い、５または６員ヘテロ環が挙げられ、好ましくは、１個の窒素原子を有する５員ヘテロ環（例、ピロール等）が挙げられる。
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築する態様も好ましい。Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して構築する低級シクロアルカンの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。特にシクロプロパン及びシクロペンタンが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）または式（II）
Figure 2012169579
（式中、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級アルキニル基を示し、
Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、
Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示す。
Ａで表される基が−ＣＯ２Ｒ６である場合、Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
式（II）において、Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基及び置換基を有しても良い低級アルケニル基が好ましい。特に、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基が好ましい。
式（II）において、Ｒ５が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及びホスホノ基等が挙げられ、カルボキシル基及びスルホ基等が好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｒ５が示す基は、無置換であることも好ましい。
式（II）において、Ｑは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基がより好ましい。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−等が挙げられる。
式（II）において、Ｑが示す低級アルキレン基が置換基を有する場合、該置換基としては、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良い低級シクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基及びオキソ基等が挙げられ、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及びホスホノ基等が好ましく、カルボキシル基及びスルホ基がより好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｑが示す基は、無置換であることも好ましい。
Ｑとしては、カルボキシル基およびスルホ基から選択される１個の置換基で置換された炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基が挙げられる。
式（II）において、Ｒ７は、水素原子が好ましい。
下記式のいずれかで示されるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩が好ましい。
Figure 2012169579
一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の好ましい態様としては、以下のものも挙げられる。
［化合物ａ］
Ｄが、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Ｒ１が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
Ｈｅｔがフランまたはチオフェンを示し、
ｎが０を示すか、またはｎが１もしくは２を示し、Ｒ２が低級アルキル基を示し、
Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシル基、低級アシル基およびオキソ基からなる群より選択され（但し、該低級アルキレン基が置換基を有し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、該置換基はオキソ基以外である。）、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示し、該置換基は、カルボキシル基および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。）を示し、
Ｙが、単結合または−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）を示し、
Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）または式（II）
Figure 2012169579
（式中、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルケニル基を示し、該置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基およびホスホノ基からなる群より選択され、
Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、カルボキシル基およびスルホ基からなる群より選択され、
Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ２とＲ３が結合して、テトラヒドロピリジンを構築しても良く、
Ｒ３とＲ４ａが結合して、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択されるヘテロ環を構築しても良く、
Ｒ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ピロールを構築しても良く、
Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築しても良い、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
セリンプロテアーゼ阻害活性としては、トリプシン及びエンテロペプチダーゼを同時に阻害する活性であることが好ましい。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明には、本発明の化合物の代謝物も含まれる。本発明の化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れた血糖上昇抑制作用を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
また、本発明の化合物は前述のとおり、糖尿病の治療または予防剤として用いることが出来るが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤と併用して用いることも出来る。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド-１（７−３７）、グルカゴン様ペプチド-１（７−３７）類縁体、グルカゴン様ペプチド-１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬などの１種又は２種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。
併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
また、本発明の化合物は食品に含有させて使用しても有用である。
本発明の化合物を含有する食品組成物は、糖尿病の治療または予防用食品として有用である。
本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、消費者庁の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。
本発明の食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。
例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
食品組成物における本発明の化合物の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類（果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類）、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
本発明の化合物である、一般式（Ｉ）で表されるヘテロ環カルボン酸エステル誘導体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。
一般式（Ｉ）においてＹが−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｐおよびｑは、それぞれ０〜５の整数を示し、ｐ＋ｑは０〜５の整数である。）を示し、Ｒ３とＲ４ａ、またはＲ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ヘテロ環を構築しても良く、Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築しても良い、ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｆ）は次のようにして製造することができる。
Figure 2012169579
脱離基を有する化合物（ａ）（式中、Ｅはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基のような保護基を示し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子やメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を示す。）とアミン（ｂ）とを、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基及びヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の触媒の存在下で反応させることでアミン誘導体（ｃ）を合成できる。アミン誘導体（ｃ）を、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等を用いるアルカリ加水分解、又は塩酸、トリフルオロ酢酸等を用いる酸加水分解、あるいはパラジウム触媒等の存在下での水素添加反応等の脱保護に付すことでカルボン酸誘導体（ｄ）へと誘導することができる。カルボン酸誘導体（ｄ）と４−アミジノフェノール誘導体（ｅ）とをエステル化することで、目的とする、Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｐおよびｑは、それぞれ０〜５の整数を示し、ｐ＋ｑは０〜５の整数である。）を示し、Ｒ３とＲ４ａ、またはＲ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ヘテロ環を構築しても良く、Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築しても良い、ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｆ）を製造することができる。
エステル化反応は公知であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
（１）酸ハライドを用いる方法は、カルボン酸を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等と反応させて得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアルコールと反応させることにより行われる。
（２）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールを、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基や１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等の補助剤の存在下又は非存在下で、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
Ｒ２とＲ３が結合してヘテロ環を構築する場合、ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｆ）は、Ｒ２とＲ３が結合してヘテロ環を構築する化合物（ｃ）から、前記と同様の方法で製造することができる。
一般式（Ｉ）においてＹが単結合を示し、Ａが式（ＩＩ）で表される基を示すヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｌ）は次のようにして製造することができる。
Figure 2012169579
脱離基を有する化合物（ａ）（式中、Ｅはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基のような保護基を示し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子やメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を示す。）とアミン（ｇ）とを、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることでアミン誘導体（ｈ）を合成できる。得られるアミン誘導体（ｈ）を、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、反応剤（ｉ）（式中、Ｌ２はイミダゾール−１−イル基、フェノキシ基等を示す。）と反応させることで尿素誘導体（ｊ）を得ることができる。ここで用いる反応剤（ｉ）は、対応するアミン誘導体と１，１’−カルボニルジイミダゾール又はクロロ蟻酸 フェニルエステル等との反応により調製することができる。尿素誘導体（ｊ）を、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等を用いるアルカリ加水分解、又は塩酸、トリフルオロ酢酸等を用いる酸加水分解、あるいはパラジウム触媒等の存在下での水素添加反応等の脱保護に付すことでカルボン酸誘導体（ｋ）へと誘導することができる。カルボン酸誘導体（ｋ）と４−アミジノフェノール誘導体（ｅ）とをエステル化することで、目的とする、Ｙが単結合を示し、Ａが式（ＩＩ）で表される基を示すヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｌ）を製造することができる。
Ｒ２とＲ３が結合してヘテロ環を構築する場合、ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体（ｌ）は、Ｒ２とＲ３が結合してヘテロ環を構築する化合物（ｈ）から、前記と同様の方法で製造することができる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：４−アミジノ−２−フルオロフェノール トリフルオロ酢酸塩（Ｍ−１）の合成
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍＬ）及び４規定塩酸／１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）を加えて室温で攪拌した。１８時間後に反応液を濃縮し、真空ポンプで乾燥させた。次いで、残渣をエタノール（６０ｍＬ）に溶かし、炭酸アンモニウム（１０．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。２０時間後、エタノール（１５０ｍＬ）を加えて固形物を濾別し、得られた溶液を濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．７９ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (1H, br s), 9.19 (2H, br s), 9.02 (2H, br s), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 12.0 Hz), 7.59 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.4, 8.7 Hz).
MS (ESI) m/z 155 (M+H)+
実施例２：Ｌ−システイン酸 メチルエステル 塩酸塩（Ｍ−２）の合成
Ｌ−システイン酸（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させた。懸濁液を濾過して標題化合物の白色結晶（２９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (3H, br s), 4.23 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=14.3, 3.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.3, 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z 184 (M+H)+
実施例３：Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（Ｍ−３）の合成
（工程１）Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．２９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (1H, dddd, J=17.2, 10.2, 6.1, 5.9 Hz), 5.16-5.21 (1H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J=6.8, 5.9 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J=15.7, 5.9 Hz), 2.51 (1H, dd, J=15.7, 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z 286 (M+H)+
（工程２）Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（Ｍ−３）の合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に水（１７ｍＬ）及び１規定塩酸（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解させた後、減圧濃縮し、凍結乾燥して標題化合物（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (2H, br s), 5.84-5.94 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.41 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.11 (1H, br s), 3.65 (1H, br s), 2.83-2.98 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.44 (9H, s).
MS (ESI) m/z 286 (M+H)+
実施例４：Ｎ−アリル−Ｌ−グルタミン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（Ｍ−４）の合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩の代わりにＬ−グルタミン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩を用い、実施例３と同様の操作によって標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.84 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.0 Hz), 5.21-5.13 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.30-3.22 (1H, m), 3.16-3.04 (2H, m), 2.34 (2H, ddd, J=8.3, 6.9, 3.3 Hz), 1.95-1.72 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.44 (9H, s).
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
実施例５：Ｎ−アリルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−５）の合成
アリルアミン（１０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ブロモ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。０℃で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮して標題化合物の黄色液体（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.87 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.1 Hz), 5.19 (1H, ddt, J=17.1, 3.2, 1.7 Hz), 5.11 (1H, ddt, J=10.2, 3.2, 1.2 Hz), 3.29 (2H, s), 3.25 (2H, ddd, J=6.1, 1.7, 1.2 Hz), 1.47(9H, s).
MS (ESI) m/z 172 (M+H)+
実施例６：５−クロロメチル−２−チオフェンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−６）の合成
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加えて、水、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のうち５ｇをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、０．５規定塩酸と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.75 (2H, s), 1.57 (9H, s).
実施例７：Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリン ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１）の合成
（工程１）（Ｒ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フラン−５−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｄ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．３７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて析出物を濾過して除いた後、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液に１規定塩酸を加えて中性とし、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリン ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１）の合成
工程１で得られた化合物（０．７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−アミジノフェノール 塩酸塩（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）にピリジン（１０ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.58 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 1.90-2.14 (3H, m).
MS (ESI) m/z 358 (M+H)+
実施例８：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３）の合成
（工程１）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２トリフルオロ酢酸塩の合成
Ａ−１（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にピリジン（１ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.56 (1H, dd, J=6.8, 5.0 Hz), 4.50 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 4.16 (1H, dd, J=5.7, 4.4 Hz), 3.67 (1H, br s), 2.95 (1H, dd, J=18.1, 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=18.1, 4.4 Hz), 2.49 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1,99-2.07 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.44 (9H, s).
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３）の合成
工程１で得られた化合物（５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.73 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.53 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.52 (1H, dd, J=7.5, 4.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 3.79-3.85 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=16.9, 4.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.9, 7.5 Hz), 2.49-2.56 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 1.95-2.06 (2H, m).
MS (ESI) m/z 473 (M+H)+
実施例９：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｄ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４）の合成
（工程１）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｄ−アスパラギン酸 ジメチルエステル ２トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩の代わりにＤ−アスパラギン酸 ジメチルエステル 塩酸塩を用い、実施例８工程１と同様の操作によって標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｄ−プロリル）−Ｄ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４）の合成
工程１で得られた化合物に４規定塩酸／１，４−ジオキサン及び水（１／１）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２工程収率５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.45(2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.68 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.49 (1H, dd, J=6.4, 5.0 Hz), 4.42 (1H, dd, J=9.5, 6.9 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J=17.2, 6.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J=17.2, 5.0 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 1.97-2.22 (3H, m).
MS (ESI) m/z 473 (M+H)+
実施例１０：Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１２）の合成
（工程１）Ｎ−［（５−エトキシカルボニルフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
サルコシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+
（工程２）５−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチルフラン−２−カルボン酸の合成
工程１で得られた化合物（２．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸（２．６ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。さらに水層に１規定塩酸（５．２ｍＬ）を加えて酢酸エチルで５回抽出した。ジクロロメタン層と酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて、析出した固体を濾取して標題化合物（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１２）の合成
工程２で得られた化合物（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７工程２と同様の操作により標題化合物（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.54 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.93 (3H, s).
MS (ESI) m/z 332 (M+H)+
実施例１１：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１４）の合成
（工程１）Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルバリル］−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し標題化合物（０．９１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.39 (5H, m), 6.63-6.84 (1H, br), 5.10-5.18 (2H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 4.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 2.89 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=16.9, 4.8 Hz), 2.62-2.68 (1H, m), 2.25-2.29 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.42 (9H, s), 0.99 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（０．９１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 359 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛Ｎ−［（５−カルボキシフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を加えて溶解させ、５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．１０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に触媒量のヨウ化リチウムを加えさらに一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
MS (ESI) m/z 483 (M+H)+
（工程４）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１４）の合成
工程３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７工程２と同様の操作により標題化合物（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.75 (1H, dd, J=10.3, 4.6 Hz), 4.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.77 (1H, d, J=5.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J=17.0, 4.6 Hz), 2.90 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J=17.0, 10.3 Hz), 2.46-2.51 (1H, m), 1.08 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.7 Hz).
MS (ESI) m/z 489 (M+H)+
実施例１２：Ｎ−［（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１８）の合成
（工程１）Ｎ−［（５−エトキシカルボニルフラン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸 ベンジルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸 エチルエステル（０．５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８）で精製して標題化合物（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.32 (3H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.07-7.14 (4H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 5.11 (2H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.10 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.07 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.01 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.84 (1H, dd, J=5.9, 4.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J=16.2, 5.9 Hz), 3.14 (1H, dd, J=16.2, 4.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［（５−エトキシカルボニルフラン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾過して除き、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
（工程３）Ｎ−［（５−カルボキシフラン−２−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
MS (ESI) m/z 529 (M+H)+
（工程４）Ｎ−［（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１８）の合成
工程３で得られた化合物（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例７工程２と同様の操作により標題化合物（３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 535 (M+H)+
実施例１３：Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１９）の合成
（工程１）１−｛［５−（エトキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
Ｍ−６の代わりに５−クロロメチル−２−フランカルボン酸 エチルエステル（０．３００ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０工程１と同様の操作によって標題化合物（４１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45-7.29 (5H, m), 7.07-7.01 (2H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.26 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.17 (1H, dd, J=3.7, 2.6 Hz), 5.59 (2H, s), 5.27 (2H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
（工程２）１−［（５−カルボキシフラン−２−イル）メチル］−ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
工程１で得られた化合物（４１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１規定塩酸（１．２４ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.44-7.30 (5H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.6, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J=3.9, 1.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.20 (1H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 5.61 (2H, s), 5.25 (2H, s).
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１９）の合成
工程２で得られた化合物（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と４−アミジノフェノール 塩酸塩（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣のエタノール（０．５ｍＬ）／クロロホルム（０．１ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下で室温にて９時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.45-9.24 (2H, br), 9.12-8.93 (2H, br), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.6, 1.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J=3.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.18 (1H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 5.70 (2H, s).
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
実施例１４：Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−プロリン ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１）の合成
（工程１）Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｌ−プロリン メチルエステルの合成
Ｍ−６（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液にＬ−プロリン メチルエステル 塩酸塩（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し標題化合物（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.09 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.87 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 3.10 (1H, ddd, J=8.7, 7.8, 3.5 Hz), 2.54 (1H, ddd, J=8.7, 8.0, 7.7 Hz), 1.75-2.18 (4H, m), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−プロリン メチルエステル ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にピリジン（１０ｍＬ）、４−ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−プロリン ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１）の合成
工程２で得られた化合物（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に４規定塩酸（５ｍＬ）を加え６０℃で５時間攪拌した後、反応液に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えて５５℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.95 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.67 (2H, s), 4.07 (1H, dd, J=9.6, 6.4 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 1.90-2.16 (3H, m).
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+
実施例１５：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−ピペコリニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１７）の合成
（工程１）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−ピペコリニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｌ−ピペコリン酸（０．２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（８ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｍ−６（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＬ−アスパラギン酸 ジメチルエステル 塩酸塩（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（０．８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 469 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛Ｎ−［（５−カルボキシチオフェン−２−イル）メチル］−Ｌ−ピペコリニル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて凍結乾燥させて標題化合物（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
MS (ESI) m/z 413 (M+H)+
（工程３）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−ピペコリニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に４−アミジノフェノール 塩酸塩（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
（工程４）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｌ−ピペコリニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１７）の合成
工程３で得られた化合物（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に４規定塩酸（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.99 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J=8.1, 4.5 Hz), 4.59 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.51 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J=11.9, 3.4 Hz), 3.62 (1H, br d, J=11.3 Hz), 3.14 (1H, br dd, J=12.8, 9.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J=16.8, 4.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J=16.8, 8.1 Hz), 2.22 (1H, br d, J=13.4 Hz), 1.68-1.92 (4H, m), 1.46-1.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
実施例１６：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２２）の合成
（工程１）Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩の代わりにＬ−アスパラギン酸 ジメチルエステル 塩酸塩を用い、実施例１１工程１及び２と同様の操作により標題化合物を得た（収率４１％）。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［Ｎ−｛（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（０．９０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｍ−６（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えて３５℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）、ヨウ化リチウム（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えて３５℃で２時間攪拌した。反応液にさらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えて３５℃で１３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製し標題化合物（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.92 (1H, ddd, J=4.8, 4.5, 3.6 Hz), 3.95 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.08 (1H, dd, J=17.1, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J=17.1, 4.5 Hz), 2.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.14-2.19 (1H, m), 1.57 (9H, s), 1.06 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz).
MS (ESI) m/z 471 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛Ｎ−［（５−カルボキシチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
工程２で得られた化合物（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物を含む粗生成物（２．４５ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 415 (M+H)+
（工程４）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２２）の合成
工程３で得られた粗生成物（１．２ｇ）、４−アミジノフェノール 塩酸塩（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にピリジン（１７ｍＬ）を加えて３０℃で１時間攪拌した。反応液に４−アミジノフェノール 塩酸塩（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて３０℃でさらに１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に４規定塩酸（８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加え、５５℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．６０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２工程収率４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.00 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.72-4.79 (1H, m), 4.69 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.60 (1H, d, J=14.6 Hz), 3.79 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J=17.3, 4.4 Hz), 2.90 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J=17.3, 8.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.7 Hz).
MS (ESI) m/z 505 (M+H)+
実施例１７：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２７）の合成
（工程１）Ｎ−｛Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−バリル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
Ｎ−（Ｄ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｍ−６（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．７６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.05-4.81 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=14.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.75 (1H, d, J=14.8 Hz), 3.68 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=17.2, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J=17.2, 4.5 Hz), 2.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.34 (3H, s), 2.22-2.10 (1H, m), 1.57 (9H, s), 1.06 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz).
MS (ESI) m/z 471 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−バリル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２７）の合成
工程１で得られた化合物及びＭ−１を用い、実施例１６工程３及び４と同様の操作により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ8.04 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J=10.2, 2.1 Hz), 7.69-7.62 (1H, m), 7.60-7.50 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.81-4.74 (1H, m), 4.70 (2H, s), 3.80 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.06-2.95 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J=17.1, 8.4 Hz), 2.51-2.40 (1H, m), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
実施例１８：Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３４）の合成
（工程１）Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン メチルエステルの合成
Ｌ−ロイシン メチルエステル 塩酸塩（０．８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（８０ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｍ−６（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．７６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．８７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.86 (1H, d, J=3.7 Hz), 3.98 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.79 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=8.6, 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 1.87-1.72 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.60-1.48 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz).
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン リチウム塩の合成
工程１で得られた化合物（０．８７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（２．７ｍＬ）を加えて、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて凍結乾燥して標題化合物（０．８３ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
工程２で得られた化合物（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、アスパラギン酸 ジメチルエステル 塩酸塩（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（０．０９０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.95-4.77 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=14.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.75 (1H, d, J=14.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.28-3.15 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J=16.9, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=16.9, 4.7 Hz), 2.26 (3H, s), 1.81-1.62 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.49-1.38 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz).
MS (ESI) m/z 485 (M+H)+
（工程４）Ｎ−（Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３４）の合成
工程３で得られた化合物を用い、実施例１６工程３及び４と同様の操作により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ8.00 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.71 (2H, s), 4.65-4.59 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J=10.9, 4.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J=16.9, 4.5 Hz), 2.88 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=16.9, 8.8 Hz), 2.03-1.74 (2H, m), 1.62 (1H, s), 0.90 (6H, d, J=6.5 Hz).
MS (ESI) m/z 519 (M+H)+
実施例１９：Ｎ−（１−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチルアミノ｝シクロプロパンカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３７）の合成
（工程１）１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ジベンジルエステルの合成
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロプロパンカルボン酸（２５７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸 ジベンジルエステル トシル酸塩（８０６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（３６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、得られたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41-7.23 (10H, m), 5.14 (2H, s), 5.11-4.96 (2H, m), 4.93-4.82 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=17.1, 4.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J=17.1, 3.8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.09-0.96 (2H, m).
MS (ESI) m/z 497 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチルアミノ｝シクロプロパンカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジベンジルエステルの合成
工程１で得られた化合物（５９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＭ−６（３０２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出して得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 593 (M+H)+
（工程３）Ｎ−（１−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチルアミノ｝シクロプロパンカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３７）の合成
工程２で得られた化合物（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣、Ｍ−１（３２．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（３２．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、終夜室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％水酸化パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下で室温にて９時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８％）を得た。
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
実施例２０：Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４２）の合成
（工程１）１−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２８３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加えた。０℃にて１０分間攪拌した後、Ｍ−６（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（２．６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１４６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
MS (ESI) m/z 398 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４２）の合成
工程１で得られた化合物（１４６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣、Ｍ−１（９０．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、５時間室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣のエタノール（１．２ｍＬ）／クロロホルム（０．３ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％水酸化パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下で室温にて９時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.63-9.07 (4H, br), 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J=13.2, 1.2 Hz), 7.73-7.63 (2H, m), 7.28-7.20 (2H, m), 6.88-6.78 (1H, m), 6.17-6.11 (1H, m), 5.81 (2H, s).
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
実施例２１：｛２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝酢酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４３）の合成
（工程１）２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン ２トリフルオロ酢酸塩の合成
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、Ｍ−１（１６３ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（１７８ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１９７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51-9.40 (2H, br), 9.38-9.26 (2H, br), 9.26-9.14 (2H, br), 8.01-7.90 (2H, m), 7.80-7.73 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.59-3.49 (2H, m), 2.96 (2H, dd, J=6.4, 5.6 Hz).
MS (ESI) m/z 320 (M+H)+
（工程２）｛２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝酢酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４３）の合成
工程１で得られた化合物（１３８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ブロモ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３８７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７１．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.53-9.33 (2H, br), 9.33-9.12 (2H, br), 8.00-7.88 (2H, m), 7.82-7.70 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.07-3.84 (2H, m), 3.47-3.24 (2H, m), 3.05-2.81 (2H, m).
MS (ESI) m/z 378 (M+H)+
実施例２２：Ｎ−（｛２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝アセチル）−Ｌ−グルタミン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４４）の合成
Ｂ−４３（３２．８ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（１７．６ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（１３．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３３．２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
MS (ESI) m/z 507 (M+H)+
実施例２３：Ｎ−アリル−Ｎ−（｛２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝アセチル）−Ｌ−グルタミン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４５）の合成
（工程１）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ２，２，２−トリクロロエチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（３１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（４２６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（３．５ｍＬ）に溶解した後、２，２，２−トリクロロエタノール（０．１６０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２０４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.30-9.14 (2H, br), 7.80 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.46 (2H, s), 3.41 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.93 (2H, t, J=6.0 Hz).
MS (ESI) m/z 315 (M+H)+
（工程２）｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（６３．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６８ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２３９ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（６３．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73-7.64 (1H, br), 4.94 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.69-3.55 (2H, m), 3.16-3.01 (2H, m).
MS (ESI) m/z 373 (M+H)+
（工程３）Ｎ−アリル−Ｎ−（｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝アセチル）−Ｌ−グルタミン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程２で得られた化合物（６２．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｍ−４（５５．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（３６．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７２．６ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (1H, s), 5.95-5.74 (1H, m), 5.39-5.24 (1H, m), 5.24-5.10 (1H, m), 4.93 (2H, s), 4.71-4.60 (1H, m), 4.57-4.48 (1H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.04-3.79 (2H, m), 3.77-3.60 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.33-2.26 (3H, m), 2.11-1.88 (1H, m), 1.49-1.39 (9H, m).
MS (ESI) m/z 655 (M+H)+
（工程４）Ｎ−アリル−（｛２−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル｝アセチル）−Ｌ−グルタミン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４５）の合成
工程３で得られた化合物（６７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液に活性化亜鉛粉末（１５ｍｇ）を懸濁させ、室温にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣、Ｍ−１（２１．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（２５．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１８．５ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.48-9.35 (2H, br), 9.25-9.08 (2H, br), 8.02-7.84 (1H, m), 7.82-7.69 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.12-7.01 (1H, m), 5.99-5.74 (1H, m), 5.45-5.02 (2H, m), 4.59-4.20 (3H, m), 4.17-3.97 (2H, m), 3.96-3.83 (2H, m), 3.14-2.83 (2H, m), 2.40-2.25 (2H, m), 2.25-2.12 (2H, m), 2.12-1.89 (2H, m).
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
実施例２４：Ｎ−［Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４９）の合成
（工程１）５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｍ−６（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．７０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.46 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.87-1.67 (1H, m), 1.56 (9H, s), 0.92 (6H, d, J=6.7 Hz).
（工程２）Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステル 塩酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロギ酸フェニル（１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加えて水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61-6.98 (5H, m), 6.06 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.68 (1H, dt, J=8.7, 4.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=17.3, 4.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J=17.3, 4.5 Hz).
（工程３）Ｎ−｛Ｎ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジメチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と工程２で得られた化合物（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加えて水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.64 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.85-4.75 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.58 (1H, d, J=16.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.10-2.99 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J=17.1, 4.6 Hz), 2.03-1.92 (1H, m), 1.55 (9H, s), 0.96 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz).
MS (ESI) m/z 457 (M+H)+
（工程４）Ｎ−［Ｎ−｛［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４９）の合成
工程３で得られた化合物に対し、４−ヒドロキシベンズアミジン 塩酸塩の代わりにＭ−１を用いて実施例１４工程２及び３と同様の操作を行い標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (2H, s), 9.13 (2H, s), 7.96-7.89 (2H, m), 7.80-7.71 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=3.9 Hz), 6.61 (1H, br s), 4.67 (2H, s), 4.53-4.36 (1H, m), 3.11-2.93 (2H, m), 2.78-2.64 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=16.2, 7.0 Hz), 2.01-1.85 (1H, m), 0.91-0.76 (6H, m).
MS (ESI) m/z 509 (M+H)+
実施例２５：Ｎ−［Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノカルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５２）の合成
（工程１）５−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸 ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（０．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５１８ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、ジクロロメタンを加えて、セライト濾過した。得られた濾液に５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸 ベンジルエステル（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.52-7.27 (6H, m), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.63 (2H, s), 1.43 (9H, s).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて１規定塩酸（１５ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.69 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=17.3, 4.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J=17.3, 4.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛Ｎ−［（５−ベンジルオキシカルボニルチオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノカルボニル｝−Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と工程２で得られた化合物（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ7.69 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.46-7.29 (5H, m), 7.01 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.79 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.31 (2H, s), 4.72 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.64 (1H, d, J=16.9 Hz), 4.61-4.56 (1H, m), 3.90 (2H, s), 2.87 (1H, dd, J=17.0, 4.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J=17.0, 4.5 Hz), 1.44 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.39 (9H, s).
MS (ESI) m/z 633 (M+H)+
（工程４）Ｎ−［Ｎ−｛［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノカルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５２）の合成
工程３で得られた化合物（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）とクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、実施例７工程２と同様の操作を行うことにより、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (2H, s), 8.96 (2H, s), 8.01-7.74 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.58-4.28 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.87-2.60 (1H, m), 2.62-2.51 (1H, m).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
実施例２６：Ｎ−｛［２−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５５）の合成
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（６１．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣と実施例２５工程２で得られた化合物（８８．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にＭ−１（５３．８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（６２．４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５４．２ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.50-9.24 (2H, br), 9.24-8.99 (2H, br), 7.93-7.78 (2H, m), 7.74-7.62 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.62 (2H, s), 4.42-4.31 (1H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 2.74-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (2H, m).
MS (ESI) m/z 479 (M+H)+
実施例２７：Ｎ−［Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５６）の合成
（工程１）（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロペン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジエチルホスホノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム（１．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液に５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸 ベンジルエステル（８．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと１規定塩酸で分液後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.32 (5H, m), 7.28 (1H, d, J=17.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.49 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.35 (2H, s), 1.52 (9H, d, J=1.3 Hz).
（工程２）３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）とクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、触媒量の水酸化パラジウムを加えて、１ａｔｍの水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にて水酸化パラジウムを除去したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、Ｍ−１（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して凍結乾燥した。得られた固体にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (2H, br), 9.09 (2H, br), 8.08-7.81 (2H, m), 7.75 (2H, t, J=4.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=3.8 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.2 Hz).
MS (ESI) m/z 337 (M+H)+
（工程３）Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（４４．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣とＭ−５（２０．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液にピリジン（０．３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２３．８ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.77-9.10 (4H, br), 8.01-7.86 (2H, m), 7.82-7.66 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.94-5.63 (1H, m), 5.22-5.05 (2H, m), 4.10-3.86 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.79 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.70 (1H, t, J=7.0 Hz).
MS (ESI) m/z 434 (M+H)+
（工程４）Ｎ−［Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシル］−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５６）の合成
工程３で得られた化合物（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51-9.32 (2H, br), 9.26-9.09 (2H, br), 8.47 (0.5H, d, J=8.1 Hz), 8.23 (0.5H, d, J=8.1 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.81-7.69 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.84 (0.5H, ddd, J=22.4, 10.4, 5.2 Hz), 5.70 (0.5H, ddd, J=16.1, 10.9, 5.8 Hz), 5.21-5.02 (2H, m), 4.63-4.49 (1H, m), 4.06-3.82 (4H, m), 3.20-3.08 (2H, m), 2.88-2.47 (4H, m).
MS (ESI) m/z 549 (M+H)+
実施例２８：Ｎ−アリル−Ｎ−［Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノフェノキシ）カルボニル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシル］−Ｌ−グルタミン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５７）の合成
（工程１）３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸 ベンジルエステルの代わりに５−ホルミル−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸 ベンジルエステルを、Ｍ−１の代わりに４−アミジノフェノール 塩酸塩を用いて実施例２７工程１及び２と同様の方法にて標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (2H, br), 9.05 (2H, br), 7.93-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.58-7.51 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.21 (3H, s).
MS (ESI) m/z 333 (M+H)+
（工程２）Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノフェノキシ）カルボニル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシン トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｍ−５（４９．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（６４．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（９８．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.42-9.29 (2H, br), 9.10-8.93 (2H, br), 7.94-7.85 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.94-5.61 (1H, m), 5.22-5.06 (2H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.04 (2H, dd, J=7.1 Hz), 2.72 (1H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (1H, t, J=7.2 Hz), 2.20 (3H, s).
MS (ESI) m/z 430 (M+H)+
（工程３）Ｎ−アリル−Ｎ−［Ｎ−アリル−Ｎ−（３−｛５−［（４−アミジノフェノキシ）カルボニル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝プロパノイル）グリシル］−Ｌ−グルタミン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５７）の合成
工程２で得られた化合物（４７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｍ−４（３７．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４４．８ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.22 (2H, br), 9.16-8.91 (2H, br), 7.92-7.86 (2H, m), 7.80-7.76 (1H, m), 7.56-7.49 (1H, m), 5.97-5.61 (2H, m), 5.40-4.97 (4H, m), 4.57-3.77 (7H, m), 3.10-2.97 (2H, m), 2.78-2.65 (1H, m), 2.37-2.19 (4H, m), 2.18-2.04 (1H, m), 2.02-1.84 (1H, m).
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
実施例２９：Ｎ−［Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバモイル］−Ｎ−プロピルグリシン トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５８）の合成
（工程１）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−アリルアミンの合成
アリルアミン（１．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと１規定塩酸で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 152 (M+H)+
（工程２）５−｛［Ｎ−（アリルカルバモイル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２４工程１で得られた５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と工程１で得られたＮ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−アリルアミン（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.92-5.83 (1H, m), 5.17-5.08 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.44 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.88 (2H, m), 3.02 (2H, d, J=7.6 Hz), 1.95 (1H, m), 1.56 (9H, s), 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz).
MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
（工程３）５−（｛Ｎ−［Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）カルバモイル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ｝メチル）チオフェン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程２で得られた化合物（０．５９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した後、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド／１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。反応液にブロモ酢酸 ベンジルエステル（０．４２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、標題化合物（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 6.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.85-5.75 (1H, m), 5.27-5.19 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.95 (2H, d, J=5.2 Hz), 3.93 (2H, s), 2.93 (2H, d, J=7.6 Hz), 1.95 (1H, m), 1.56 (9H, s), 0.84 (6H, d, J=6.8 Hz).
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
（工程４）Ｎ−アリル−Ｎ−［Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバモイル］グリシン ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた化合物（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣、Ｍ−１（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ 塩酸塩（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（６７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 581 (M+H)+
（工程５）Ｎ−[Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバモイル］−Ｎ−プロピルグリシン トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５８）の合成
工程４で得られた化合物（６７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、触媒量の２０％水酸化パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (2H, br s), 9.22 (2H, br s), 8.00-7.95 (2H, m), 7.80-7.75 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.55 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.18 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.87 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.65-1.45 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.82 (6H, d, J=6.8 Hz).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
実施例３０：Ｎ−（Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル）−Ｄ−アスパラギン酸 ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５９）の合成
Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１６と同様の操作で標題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.06 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=3.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 4.75 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J=8.0, 3.6 Hz), 4.16 (1H, dd, J=10.8, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J=12.8, 5.2 Hz), 3.10 (1H, t, J=12.8 Hz), 2.99 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=17.2, 4.8 Hz), 2.50 (1H, dd, J=17.2, 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z 571 (M+H)+
実施例３１：Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｄ−プロリン Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６０）の合成
（工程１）３−（メトキシカルボニルメチルアミノ）プロパン酸 メチルエステル 塩酸塩の合成
３−アミノプロパン酸 メチルエステル（４．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸 メチルエステル（０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、凍結乾燥した。得られた残渣に０．１規定塩酸（１００ｍＬ）を加えて凍結乾燥し、標題化合物（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.2 Hz).
MS (ESI) m/z 176 (M+H)+
（工程２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ 塩酸塩（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １水和物（０．８４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液に工程１で得られた３−（メトキシカルボニルメチルアミノ）プロパン酸 メチルエステル 塩酸塩（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと水で分液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｍ−６（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 469 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｄ−プロリン Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミド ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｍ−１（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＷＳＣ 塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 549 (M+H)+
（工程４）Ｎ−｛５−［（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシ）カルボニル］チオフェン−２−イル｝メチル−Ｄ−プロリン Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド ２トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６０）の合成
工程３で得られた化合物（３０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸（４ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
MS (ESI) m/z 521 (M+H)+
下記表２記載の化合物Ａ−２及びＡ−１６については、市販の試薬を用いて、上記実施例７と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−２〜４及びＢ−１９については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１４と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−７、Ａ−９、Ａ−１３、Ａ−１７、Ｂ−５、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−１１、Ｂ−１３、Ｂ−１６、Ｂ−２０及びＢ−２１については、Ｍ−５、Ａ−２、Ａ−１２、Ａ−１６、Ｂ−１、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−１９及び市販の試薬を用いて、上記実施例８と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−５、Ａ−６、Ａ−８、Ａ−１０、Ａ−１１、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１２、Ｂ−１４及びＢ−１５については、Ｍ−２、Ａ−１、Ａ−２、Ｂ−１〜３及び市販の試薬を用いて、上記実施例９と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−１５については、市販の試薬を用いて、上記実施例１１と同様の操作を行い合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−１８については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１５と同様の操作を行い合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−２３〜２５、Ｂ−２８〜３１及びＢ−３８〜４０については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１６と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−２６及びＢ−４１については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１７と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３５及びＢ−３６については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例１８と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−２０、Ａ−２１、Ｂ−４６〜４８、Ｂ−５０、Ｂ−５３及びＢ−５４については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例２４と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−５１については、Ｍ−１及び市販の試薬を用いて、上記実施例２５と同様の操作を行い合成した。
合成中間体化合物Ｍ−１〜Ｍ−６の構造式と物性値を表１に示す。
Figure 2012169579
化合物Ａ−１〜Ａ−２１、Ｂ−１〜Ｂ−６０の構造式と物性値を表２に示す。
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
Figure 2012169579
試験例１：トリプシン阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３９１５、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い、被験化合物２５μＬと、２００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）に混和した２０μＭ 蛍光酵素基質（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）５０μＬを混和させた後、ヒトトリプシン（Ｓｉｇｍａ社）２５μＬを添加した。蛍光プレートリーダーｆｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のＫｍ値より、Ｄｉｘｏｎプロットを用いてＫｉ値を算出した。結果を表３に示す。
試験例２：エンテロペプチダーゼ阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３９１５、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い、被験化合物２５μＬ、４００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）２５μＬ、および０．５ｍｇ／ｍＬ 蛍光酵素基質（Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−β−Ｎａｐｈｔｙｌａｍｉｄｅ）２５μＬを混和させた後、リコンビナントヒトエンテロペプチダーゼ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）２５μＬを添加した。蛍光プレートリーダーｆｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４０５ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のＫｍ値より、Ｄｉｘｏｎプロットを用いてＫｉ値を算出した。結果を表３に示す。
Figure 2012169579
このように、本発明の化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性と優れたトリプシン阻害活性とを示すことが確認された。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害活性を有する本発明の化合物は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症または高脂血症の治療または予防薬として有効であることが示された。
試験例３：抗糖尿病作用の評価
肥満２型糖尿病を自然発症することが知られているＫＫ−Ａｙ／ＪＣＬマウス（雄性、５−７週令、日本クレア株式会社）を購入し、１週間の予備飼育期間の後、体重、飽食時血糖を指標として各群６匹となるよう群分けを行う。動物はポリカーボネートケージ中で個別飼育し、給水瓶にて水を自由摂取させる。試験期間中、粉末飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業株式会社）に被験化合物を1〜50mg/100gとなるよう混合したものを自由摂取させる。対照群にはＣＲＦ−１のみを与える。１週間の投与期間の後、動物の尾静脈より血液６μＬを採取し、アキュチェックアビバ（日本ロシュ株式会社）を用いて血糖値を測定する。Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較またはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて、対照群との有意差を検定する（有意水準５％未満）。このように、被験化合物が、有意な血糖降下作用を示すことを確認することができる。
エンテロペプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性とを有する本発明の化合物は、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことを確認することができる。また、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことにより、本発明の化合物が、インスリン抵抗性改善作用を示すことや、肥満症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの治療または予防剤としても有用であることを確認することができる。
参考例１：参考化合物A（Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル）チオフェン−２−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
６０％水素化ナトリウム（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃にてジエチルホスホノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸 ベンジルエステル（８．７５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）にて精製して標題化合物（１０．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.43-7.30 (5H, m), 7.18 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.28 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.38 (2H, s), 1.52 (9H, s).
（工程２）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
工程１で得られた化合物（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．１ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩乾燥した。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.3 Hz), 3.04 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (ESI) m/z 257 (M+H)+
（工程３）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と４−アミジノ−２−フルオロフェノール トリフルオロ酢酸塩（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に懸濁し、ＷＳＣ 塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製後、凍結乾燥して白色固体（１７０ｍｇ）を得た。得られた白色固体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＬ−アスパラギン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に懸濁し、ＷＳＣ 塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温にて５０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製後、凍結乾燥して標題化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (2H, s), 9.11 (2H, s), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.55 (1H, m), 3.13 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J=12.4, 6.0 Hz), 2.62-2.55 (3H, m).
MS (ESI) m/z 452 (M+H)+
参考例２
参考化合物Aのエンテロペプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性のKi値を試験例１、２に記載の方法と同様に測定した結果は、それぞれ1.36 nM, 1.76 nMであった。参考化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性を有することが確認された。
試験例４：抗糖尿病作用の評価
肥満２型糖尿病を自然発症することが知られているＫＫ−Ａｙ／ＪＣＬマウス（雄性、５−７週令、日本クレア株式会社）を購入し、１週間の予備飼育期間の後、体重、飽食時血糖を指標として各群６匹となるよう群分けを行った。動物はポリカーボネートケージ中で個別飼育し、給水瓶にて水を自由摂取させた。試験期間中、粉末飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業株式会社）に参考化合物Aの塩酸塩を5.6mg/100gとなるよう混合したものを自由摂取させた。対照群にはＣＲＦ−１のみを与えた。１週間の投与期間の後、動物の尾静脈より血液６μＬを採取し、アキュチェックアビバ（日本ロシュ株式会社）を用いて血糖値を測定した。結果を表４に示す。Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較またはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて、対照群との有意差を検定した（有意水準５％未満）。このように、本発明の化合物と類似した構造を有し、さらに本発明の化合物と同様にエンテロペプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性を有する参考化合物Aは、有意な血糖降下作用を示した。エンテロペプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性とを有する化合物は、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことが示された。また、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことにより、本発明の化合物が、インスリン抵抗性改善作用を示すことや、肥満症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの治療または予防剤としても有用であることが示された。
Figure 2012169579
本発明に係るトリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害化合物は、糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防薬の有効成分として使用することができる。
本出願は、日本で出願された特願２０１１−１２７７００を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (29)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure 2012169579
     （式中、
    Ｄは、ベンゼン環、ナフタレン環またはピリジン環を示し、
    Ｈｅｔは、ヘテロ環を示し、
    Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、
    ｎは０〜３の整数を示し、
    Ｒ２は、それぞれ独立して、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、
    Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し（但し、該低級アルキレン基が置換基を有し、Ａが−ＣＯ２Ｒ６であるとき、該置換基はオキソ基以外である。）、
    Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示す。）を示し、
    Ｙは、単結合または−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｐおよびｑは、それぞれ０〜５の整数を示し、ｐ＋ｑは０〜５の整数である。）を示し、
    Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）または式（II）
    Figure 2012169579
     （式中、
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級アルキニル基を示し、Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、
    Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示し、
    Ｒ２とＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良く、
    Ｒ３とＲ４ａ、またはＲ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ヘテロ環を構築しても良く、
    Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築しても良い。）
  2. Ｄが、ベンゼン環またはナフタレン環を示す、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. Ｄが、ベンゼン環を示す、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｒ１が、水素原子またはハロゲノ基を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  5. Ｈｅｔが、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  6. 一般式（Ｉ）において、
    Figure 2012169579
     で表される部分が、式（III-1）または（III-2）
    Figure 2012169579
     （式中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基またはスルファモイル基を示し、ＲａとＲ３、またはＲｂとＲ３が結合して、ヘテロ環を構築しても良い。）で表されるヘテロ環を示す、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  7. 一般式（Ｉ）において、
    Figure 2012169579
     で表される部分が、式（III-1）
    Figure 2012169579
     で表されるヘテロ環を示し、Ｚ１およびＺ２が、ＣＲａを示し、Ｚ３が、酸素原子または硫黄原子を示す、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  8. Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシル基、低級アシル基およびオキソ基からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  9. ｎが０を示すか、またはｎが１もしくは２を示し、Ｒ２が低級アルキル基を示す、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  10. Ｒ３が、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級シクロアルキル基を示し、該置換基は、カルボキシル基および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  11. Ｒ２とＲ３が結合して、テトラヒドロピリジンを構築する、請求項１〜５および８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  12. Ｙが、単結合または−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）を示す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  13. Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ｂが水素原子を示し、Ｒ３とＲ４ａが結合して、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択されるヘテロ環を構築する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  14. Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ３とＲ４ａとＲ４ｂが結合して、ピロールを構築する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  15. Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−を示し、Ｒ４ａとＲ４ｂが結合して、低級シクロアルカンを構築する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  16. Ａが、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、水素原子または低級アルキル基を示す。）を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  17. Ａが、式（II）
    Figure 2012169579
     （式中、
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、または置換基を有しても良い低級アルキニル基を示し、
    Ｑは、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良い低級シクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基およびオキソ基からなる群より選択され、
    Ｒ７は、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される基を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  18. Ｘが、オキソ基で置換された低級アルキレン基を示す、請求項１７に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  19. Ｒ５が、水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルケニル基を示し、該置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基およびホスホノ基からなる群より選択される、請求項１〜１５、１７および１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  20. Ｑが、置換基を有しても良い低級アルキレン基を示し、該置換基は、カルボキシル基およびスルホ基からなる群より選択される、請求項１〜１５、１７、１８および１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  21. 下記いずれかの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure 2012169579
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  23. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
  24. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤。
  25. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤。
  26. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤。
  27. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予防薬。
  28. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善薬。
  29. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの治療または予防薬。
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