KR20140061515A - 구아니디노벤조산 화합물 - Google Patents

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다케시 혼도
게이스케 마츠우라
도모키 사토우
사토시 사사무라
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Abstract

본 발명은, 신장 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명자들은, 트립신 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 검토하여, 구아니디노벤조산 화합물이 트립신 저해 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 구아니디노벤조산 화합물은 저단백 식사 요법의 대체 약제로서의 신장 질환의 예방 및/또는 치료제로서, 및 트립신이 관여하는 질환, 예를 들면, 췌염, 역류성 식도염, 간성 뇌증, 인플루엔자 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

구아니디노벤조산 화합물{GUANIDINOBENZOIC ACID COMPOUND}
본 발명은, 의약 조성물, 예를 들면 신부전 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 구아니디노벤조산 화합물에 관한 것이다.
만성 신장병(Chronic Kidney Disease(이하, CKD라 함))에서의 저단백 식사 요법은 예전부터 실천되고 있다. 그의 주된 메카니즘은 아직 명확히 되어 있지는 않지만, 식사 유래의 단백질 섭취를 억제함으로써, 주로 (1) 단백으로부터 생긴 질소 화합물의 총량을 감소시켜 사구체에 대한 부하를 줄이는 것, (2) 신장 장애를 일으키는 뇨 독소 물질의 생산을 억제하는 것, (3) 인이나 칼륨의 축적을 억제하는 것, (4) 산의 생산을 억제하는 것 등을 생각할 수 있다. 최근에는 임상 시험에서도 저단백 식사 요법의 CKD 진행 지연 효과가 입증되었고 ((a) 「The New England Journal of Medicine」, 1989년, 제321권, 제26호, p.1773-1777; (b) 「The Lancet」, 1991년, 제337권, 제8753호, p.1299-1304; (c) 「American Journal of Kidney Diseases」, 2003년, 제41권, 제3호, p.S31-S34), 학회 가이드 라인에서도 규정되어 있다(일본 신장 학회, 「에비덴스에 기초하는 CKD 가이드 라인 2009」, 2009년, p.40-49). 또한 현재에는, 저단백 식사 요법은 CKD뿐만 아니라 당뇨병성 신증, 만성 신장염, 네프로제, 통풍신, 간성 뇌증 등의 치료에 있어서도 유효한 것으로 밝혀져 있으며, 실제로 임상에서 실천되고 있다. 그러나, 한편으로 본 치료법은 전문적인 지식을 요하기 때문에 의사·영양사와 환자와의 밀접한 연대가 필요하고, 또한 저단백 식사 그 자체가 특별한 식사이므로 그 실천은 용이하지 않은 것으로 알려져 있다.
한편, 세린 프로테아제로서 분류되어 있는 효소의 하나인 트립신을 저해하는 화합물이, 해당 효소가 관여하는 질환, 예를 들면, 췌염, 역류성 식도염에 유용한 것으로 알려져 있으며, 실제 트립신 저해제인 메실산카모스타트(이하, 카모스타트라고 기재함)(A)(특허문헌 1)가 임상에 있어서 만성 췌염 또는 역류성 식도염에 사용되고 있다. 또한, 본 제제는 당뇨병 동물 모델에게 있어서 알부민 뇨를 억제하는 효과가 있는 것으로도 보고되어 있다(「Nephron」, 1996년, 제74권, 제4호, p.709-712).
Figure pct00001
또한, 트립신은 인플루엔자바이러스의 증식에도 관여하고 있어, 바이러스가 감염성을 얻기 위해서는 기도나 장관 상피 점막에 있어서 트립신에 의해 바이러스 표면에 있는 헤마글루티닌(HA)이 HA1과 HA2의 2개의 서브 유닛으로 개열할 필요가 있는데, 트립신을 저해함으로써, 이 HA의 개열이 저해되어, 바이러스는 감염능을 잃어 증식이 억제되는 것으로 보고되어 있다. 즉, 트립신 저해 화합물은 항인플루엔자약으로서도 사용할 수 있다(「Antiviral Research」, 2011년, 제92권, 제1호, p.27-36; (b) 「인플루엔자바이러스의 감염 감수성을 결정하는 개체의 프로테아제군과 인플루엔자 뇌증의 발증 메카니즘」, 「일본 약리학 잡지」, 2003년, 제122권, p.45-53).
카모스타트 이외에 트립신 저해 작용을 나타내는 화합물로서, 화합물 (B)(특허문헌 2), 화합물 (C)(특허문헌 3), 화합물 (D)(특허문헌 4), 화합물 (E)(특허문헌 5), 화합물 (F)(특허문헌 6), 화합물 (G)(특허문헌 7) 및 화합물 (H)(특허문헌 8)이 보고되어 있다. 그러나, 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 어디에도 개시되어 있지 않다.
Figure pct00002
(식 (C) 중, A는 -N(R1, R2) 등을, R1, R2는 H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬 등이다. 식 (D) 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를, R은 -C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-아자비시클로[3.3.0]옥탄-5-일) 등이다. 식 (E) 중, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, R2는 -OCOR3 등이다. 식 (F) 중, A는 (CH2)n 또는 스티렌기를, R2는 -NH(CH2)nCOOR4, -NHCH-(-R5)-COOR4, -NH-C6H4-(CH2)p-COOR4 등, n은 0 내지 5를, p는 0 또는 1의 정수를, R4는 수소 원자, 저급 알킬, 치환 또는 비치환 벤질기를, R5는 치환 또는 비치환 벤질기, 메톡시카르보닐메틸기이고, 상기 치환 벤질기의 치환기는 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 히드록시기, 탄소수 2 내지 6의 저급 알콕시기 등을 의미한다. 식 (G) 중, X는 저급 알킬렌 등을, Y는 카르보닐기 등을, A는 -NR6R7을, R6 및 R7은 동일 또는 서로 상이할 수도 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬기 등을 나타내고, R6과 R7은 결합하여 치환기를 가질 수도 있는 환상 아미노기를 형성할 수도 있다. 식 (H) 중, R2는 치환 페닐기 등을, R3은 다양한 치환기이다. 다른 기호는 해당 공보를 참조.)
또한, 염증성 사이토카인의 생산 및 유리를 억제하는 작용을 갖는 구아니디노 화합물로서 화합물 (J)(특허문헌 9)이 보고되어 있다. 그러나, 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
Figure pct00003
(식 중, R은 구아니디노기, 아미디노기 등을, A1, A2 및 A3은 결합 등을, L은 아릴렌기 등을, X는 -COO- 등을, M은 아릴렌기, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖고, 축합환을 형성할 수도 있는 2가의 복소환기 등을, R5는 수소 원자 등을, R6은 -CR12R13-(CH2)m-R11 등을, R12 및 R13은 수소 원자 등을, R11은 -COOR16을, R16은 수소 원자 등이다. 다른 기호는 해당 공보를 참조.)
일본 특허 공개 (소)52-089640호 공보 일본 특허 공개 (소)57-053454호 공보 국제 공개 제WO1994/013631호 공보 일본 특허 공개 (평)7-053500호 공보 국제 공개 제WO1991/018869호 공보 일본 특허 공개 (평)8-048664호 공보 국제 공개 제WO2011/071048호 공보 국제 공개 제WO1997/037969호 공보 일본 특허 공개 (평)9-0124571호 공보
의약 조성물, 예를 들면 신장 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 구아니디노벤조산 화합물을 제공한다.
식사에 의해 섭취되는 단백은, 위장 내에서 다양한 프로테아제에 의해 분해되어, 최종적으로 아미노산 또는 펩티드의 형태로 체내에 흡수된다. 이 단백 분해 과정에서 췌장에서 생성되고 소장 내에서 분비되는 트립신은 특히 주요한 단백 분해 효소이며, 본 효소를 저해함으로써 식사 유래의 단백 분해의 억제, 나아가 흡수가 억제되어 저단백 식사 상태를 모방하는 것을 기대할 수 있다. 즉, 장 내에서 작용하는 트립신 저해제는 저단백 식사 요법을 대체하는 약제가 될 가능성이 있다고 생각하여, 본 발명자들은, 트립신 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토를 행하였다. 그 결과, 본 발명의 구아니디노벤조산 화합물이 트립신 저해 작용을 갖고, 저단백 식사 요법을 대체하는 약제로서, 신장 질환의 예방 및 치료에 유용한 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식 중,
환 A는 하기 식 (a), (b) 또는 (c)이고,
Figure pct00005
R1은 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐 또는 -OH이고,
R2는 H, (할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환 또는 -C(O)-저급 알킬렌-치환되어 있을 수도 있는 아릴이고,
L1은 -Y1-저급 알킬렌-Y2- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, 환 A가 식 (b) 또는 식 (c)일 때, L1은 -C(O)-일 수도 있고,
L2는 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -Y3-시클로헥산디일-Y4- 또는 -Y3-페닐렌-Y4-이고, L2는 결합하는 질소 원자 및 상기 질소 원자 상의 R2기와 일체가 되어 치환되어 있을 수도 있는 환상 아미노를 형성하고 있을 수도 있고,
R3은 H, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환이되, 단, -L2-N(R2)-L1-이 -(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)r-페닐렌-NH-C(O)-(CH2)n-일 때(여기서, n은 동일 또는 서로 상이하고 0 내지 5의 정수를 나타내고, r은 0 또는 1을 나타내고, Rz는 벤질 또는 -CH2-C(O)-OCH3을 나타내고, 상기 벤질은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있음), R3은 H 이외의 기이고,
R4는 동일 또는 서로 상이하고, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환이고,
R5는 H 또는 저급 알킬이고,
R6은 H 또는 저급 알킬이고,
X1, X2 및 X3은 동일 또는 서로 상이하고, CH 또는 N이되, 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N이고,
Y1은 결합 또는 -C(O)-이고,
Y2는 결합, -N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)-이고,
Y3은 동일 또는 서로 상이하고, 결합 또는 저급 알킬렌이고,
Y4는 동일 또는 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 -C(O)-이고,
m은 0 내지 4의 정수이고,
p는 0 내지 3의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수임)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 한 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
식 (I)에서, 예를 들면 환 A가 식 (a)인 경우, 하기 식 (II)의 화합물 또는 그의 염인 것을 의미한다.
Figure pct00006
식 (I)에서, 예를 들면 L1이 -Y1-저급 알킬렌-Y2-인 경우, 하기 식 (III)의 화합물 또는 그의 염인 것을 의미한다.
Figure pct00007
(식 중, LZ는 저급 알킬렌을 나타냄)
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신장 질환(신부전, 당뇨병성 신증, 만성 신증, 네프로제, 통풍신 등)의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 및 트립신이 관여하는 질환(췌염, 역류성 식도염, 간성 뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 해당 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신장 질환(신부전, 당뇨병성 신증, 만성 신증, 네프로제, 통풍신 등), 및 트립신이 관여하는 질환(췌염, 역류성 식도염, 간성 뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 또는 트립신이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 신장 질환, 또는 트립신이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신장 질환, 또는 트립신이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 포유 동물이고, 어떤 양태로서는, 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 트립신 저해 작용을 갖고, 저단백 식사 요법의 대체 약제로서의 신장 질환의 예방 및/또는 치료제로서, 및 트립신이 관여하는 질환, 예를 들면, 췌염, 역류성 식도염, 간성 뇌증, 인플루엔자 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6으로 약칭함)의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, C1 - 3알킬이고, 또 다른 양태로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이고, 또 다른 양태로서는 메틸 또는 에틸이고, 또 다른 양태로서는 메틸이고, 또한 또 다른 양태로서는 에틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 상기 「저급 알킬」의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가 기이다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 이소부틸메틸렌, 메틸에틸렌, 디메틸에틸렌, 에틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌, 디메틸테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, 메틸렌, 에틸렌이고, 또 다른 양태로서는, 메틸렌이고, 또한 또 다른 양태로서는 에틸렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐렌, 예를 들면, 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌 등이다. 별도의 양태로서는, C2 - 4알케닐렌이고, 또 다른 양태로서는, 비닐렌, 에틸리덴이다.
「시클로알킬」이란, 환원수 3 내지 10의 포화 탄화수소환기이고, 해당 시클로알킬은 가교를 가질 수도 있고, 벤젠환과 축합하고 있을 수도 있고, 일부의 결합이 불포화일 수도 있다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 시클로헥세닐, 인다닐, 인데닐 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, 환원수 3 내지 6의 포화 탄화수소환기이고, 또 다른 양태로서는, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실이고, 또 다른 양태로서는 시클로헥실이다.
「아릴」이란, 탄소수 6 내지 14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 안트라닐 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, 페닐이고, 또 다른 양태로서는, 나프틸이다.
「방향족 헤테로환」이란, O, N 및 S에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 5 내지 6의 방향족 단환 헤테로환기, 및 해당 방향족 단환 헤테로환이 벤젠환 또는 티오펜환과 축합한 방향족 2환식 헤테로환이다. 구체적으로는, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라질, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 티에노피라질 등을 들 수 있다. 어떤 양태로서는, 방향족 단환 헤테로환이다. 별도의 양태로서는, 방향족 2환식 헤테로환이다. 별도의 양태로서는, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이다. 또한 별도의 양태로서는, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴이다. 또 다른 양태로서는, 티에닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀릴이다. 또한 또 다른 양태로서는, 퀴놀릴이다.
「비방향족 헤테로환」이란, O, N 및 S에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 3 내지 7의 비방향족 헤테로환기이고, 해당 비방향족 헤테로환은 벤젠환, 티오펜환 또는 시클로헥산환과 축합환을 형성하고 있을 수도 있고, 일부의 결합이 불포화일 수도 있다. 또한, 환 구성 원자인 황 원자는 산화되어 있을 수도 있다. 또한, 옥소로 치환되어 있을 수도 있다. 구체적으로는, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥시드테트라히드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 1,1-디옥시드티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸리닐, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸리닐, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, 피롤리디닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 양태로서는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐이다.
「환상 아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환」 중, 질소 원자를 갖는 기로서, 해당 질소 원자 상에 결합손을 갖는 비방향족 헤테로환기이고, 구체적으로는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥시드티아졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥시드이소티아졸리딘-2-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일, 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, 피롤리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이고, 또 다른 양태로서는, 피롤리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br, I이다. 별도의 양태로서는, F, Cl이다.
「페닐렌」의 임의의 양태로서는, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이고, 「시클로헥산디일」의 임의의 양태로서는, 시클로헥산-1,2-디일, 시클로헥산-1,3-디일 및 시클로헥산-1,4-디일이다.
「-CO2H의 생물학적 등가체」란, 산성 양성자를 방출할 수 있는, -CO2H와 동등한 생물학적 성질을 갖는 다른 원자나 원자단을 의미한다. 예를 들면, -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-저급 알킬, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-SO2-저급 알킬, -C(O)-NH-SO2-N(저급 알킬)2, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, 옥사디아졸티오닐, 옥사티아디아졸릴, 티아디아졸로닐, 트리아졸티오닐, 히드록시이속사졸릴 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는, -C(O)-NH-SO2-저급 알킬, -C(O)-NH-SO2-N(저급 알킬)2 또는 테트라졸릴이고, 또 다른 양태로서는 테트라졸릴이다.
본 명세서 중에서, 「치환되어 있을 수도 있다」란, 비치환되거나, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수도 있다.
식 (I)의 R2의 「치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬」, 「치환되어 있을 수도 있는 아릴」, 「치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환」, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환」, 및 L2의 「치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬」, 「치환되어 있을 수도 있는 아릴」, 「치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환」, 「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환」 및 「치환되어 있을 수도 있는 환상 아미노」에서의 치환기로서는, 예를 들면, D1군으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
D1군
(1) 할로겐,
(2) -OH 및 -O-저급 알킬,
(3) -SH 및 -S-저급 알킬,
(4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(8) -C(O)-저급 알킬,
(9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(O)-N(저급 알킬)2,
(10) -O-C(O)-저급 알킬,
(11) 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬,
(12) 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
(13) 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환,
(14) 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환,
(15) -C(O)-저급 알킬렌-NH2, -C(O)-저급 알킬렌-NH(저급 알킬) 및 -C(O)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2,
(16) -C(O)-O-저급 알킬 및 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체,
(17) -NH-S(O)2-NH2, 및
(18) -O-(-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 아릴),
(19) 옥소, 및
(20) 상기 (1) 내지 (18)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐이다.
D1군의 별도의 양태로서는,
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) -OH로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환
(5) -CO2H, 및
(6) 상기 (1) 내지 (5) 기재의 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬이다.
D1군의 또 다른 양태로서는,
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) -OH로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환,
(5) -CO2H,
(6) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 및
(7) -O-저급 알킬렌-CO2H이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 임의의 양태를 이하에 나타내었다.
(1) 환 A가 식 (a) 또는 식 (b)인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, 환 A가 식 (a)인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, 환 A가 식 (b)인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, 환 A가 식 (a)이고, 상기 식 (a)의 R3이 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(2) R1이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는 R1이 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(3) R2가 할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 비방향족 헤테로환 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는 R2가 할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, R2가 -CO2H, -OH, (-O-저급 알킬, 할로겐, -CO2H, -O-저급 알킬렌-CO2H, -NHSO2NH2, -저급 알킬렌-CO2H 및 (-OH로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환)으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴), (-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환) 및 (-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 비방향족 헤테로환 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는 R2가 -CO2H, 1 이상의 -CO2H로 치환된 아릴 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는 R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R2가 -CO2H로 치환된 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R2가 -CO2H로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로서는, R2가 H인 화합물 또는 그의 염.
(4) L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-N(R6)-, -C(O)-저급 알킬렌-N(R6)-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)-, -저급 알킬렌- 또는 -C(O)-인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는 L1이 -저급 알킬렌-, -C(O)-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-N(저급 알킬)- 또는 -C(O)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-N(R6)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-N(저급 알킬)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-N(저급 알킬)-인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로서는, L1이 -C(O)-인 화합물 또는 그의 염.
(5) L2가 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, L2가 -(-OH 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환, 및 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환된 저급 알킬렌, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 -치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 -(-CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 -(-O-저급 알킬렌-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 -저급 알킬렌- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환된 저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, L2가 -페닐렌-C1 - 3알킬렌-인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로서는, L2가 -C1 - 3알킬렌-페닐렌-인 화합물 또는 그의 염.
(6) R3이 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, 시클로알킬 또는 아릴인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, R3이 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 시클로알킬 또는 아릴인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R3이 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R3이 F로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R3이 F로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 양태로서는, R3이 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(7) R4가 할로겐인 화합물 또는 그의 염.
(8) R5가 H 또는 C1 - 3알킬인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, R5가 H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R5가 C1 - 3알킬인 화합물 또는 그의 염.
(9) R6이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, R6이 C1 - 3알킬인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, R6이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
(10) X1, X2 및 X3의 N의 합계수가 1인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, X1이 N이고, X2 및 X3이 CH인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, X3이 N이고, X1 및 X2가 CH인 화합물 또는 그의 염.
(11) m이 0 내지 2의 정수인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, m이 0인 화합물 또는 그의 염.
(12) p가 0 또는 1의 정수인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, p가 0인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서는, p가 1인 화합물 또는 그의 염.
(13) q가 0 또는 1의 정수인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서는, q가 0인 화합물 또는 그의 염.
(14) 상기 (1) 내지 (13)에 기재된 양태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.
본 발명에는, 상기 (14)에 기재한 바와 같은, 상기 (1) 내지 (13)에 기재된 양태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되는데, 그 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.
(15) 환 A가 식 (a) 또는 식 (b)이고, m이 0이고, p가 0 또는 1의 정수인 화합물 또는 그의 염.
(16) 환 A가 식 (a)이고, R3이 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, 시클로알킬 또는 아릴인 (15)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(17) R2가 할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 H이고, L1이 -저급 알킬렌-, -C(O)-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, L2가 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 (16)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(18) R3이 할로겐이고, R2가 -CO2H, 1 이상의 -CO2H로 치환된 아릴 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, p가 0이고, L1이 -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, L2가 -(-CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 (17)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(19) L2가 -(-O-저급 알킬렌-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인 (18)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(20) 환 A가 식 (b)이고, X1이 N이고, X2 및 X3이 CH이고, L1이 -C(O)-이고, L2가 -치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-이고, R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, m이 0이고, p가 0인 화합물 또는 그의 염.
(21) L2가 -저급 알킬렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-이고, R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 (20)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(22) L2가 -저급 알킬렌- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인 (21)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(23) 환 A가 식 (a) 또는 식 (b)이고, R2가 할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 H이고, m이 0이고, p가 0 내지 1의 정수이고, L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-이고, L2가 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인 화합물 또는 그의 염.
(24) 환 A가 식 (a)이고, R2가 -CO2H로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, R3이 할로겐이고, p가 0인 (23)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(25) 환 A가 식 (b)이고, X1이 N이고, X2 및 X3이 CH이고, R2가 -CO2H로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, p가 0인 (23)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-4-카르복시-L-페닐알라닌,
3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-N-[3-(카르복시메틸)페닐]글리신,
3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(2-카르복시에틸)아미노]메틸}벤조산,
2-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)아미노]메틸}벤조산,
2-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-O-(카르복시메틸)-L-티로신,
3-{2-[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]에틸}벤조산,
3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
3-{[(2-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
3-({[{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}(메틸)카르바모일](카르복시메틸)아미노}메틸)벤조산,
4-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
5-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}이소프탈산,
N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-N-[3-(카르복시메틸)벤질]글리신,
4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-O-(2-카르복시프로판-2-일)-L-티로신,
N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-O-(2-카르복시프로판-2-일)-L-티로신,
4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
3-{[(2-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
4-({[{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}(메틸)카르바모일](카르복시메틸)아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)-N-[4-(카르복시메틸)벤질]글리신, 또는
N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1H-인돌-2-일}카르보닐)-L-페닐알라닌,
또는 이들의 염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 부제 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있어, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라서, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료에서부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 대체해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면, 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료에서부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
(제1 제조 방법)
Figure pct00008
(식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐을, R7은 H 또는 tert-부틸을 나타냄)
본 제조 방법은, 화합물 1을 탈보호하여, 본 발명 화합물인 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 1과 탈보호 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하에, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 등을 들 수 있다. 탈보호 시약의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 염화수소의 디옥산 용액, 염화수소의 아세트산에틸 용액, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물은, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 또는 이들의 변형법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00009
(식 중, LX는 결합, -N(R6)-, -저급 알킬렌-N(R6)-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)-, -저급 알킬렌- 또는 -저급 알케닐렌-을, LY는 결합, -N(R6)-, -저급 알킬렌-N(R6)-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)- 또는 -저급 알킬렌-을, Rc는 벤질, 벤질옥시메틸, 페나실, 트리페닐메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 피페로닐 또는 트리메틸실릴을, R8은 벤질, 벤질옥시메틸 또는 tert-부틸을 나타냄)
본 제조 방법은, 제1 제조 방법의 원료 화합물 1 중 L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-저급 알킬렌-N(R6)-, -C(O)-, -C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-저급 알킬렌-C(O)-N(R6)-인 화합물 2g를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 2a와 「Tetrahedron Letters, 1993년, 제34권, 제21호, p.3389-3392」에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조한 화합물 2b의 축합 반응에 의해 화합물 2c를 얻는 공정이다.
본 공정은, 화합물 2a와 화합물 2b를 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 1-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다. 또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다.
(제2 공정)
본 공정은, 화합물 2c의 에스테르기 부분(RcO-C(O)-)에서의 Rc기의 탈보호에 의해 화합물 2d를 얻는 공정이다.
본 공정은 화합물 2c를 금속 촉매의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 수소 분위기 하에, 실온 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 라니-니켈 등의 니켈 촉매, 로듐탄소, 테트라키스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매, 환원철 등의 철 촉매 등이 바람직하게 이용된다. 반응을 상압 내지 3기압의 수소 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 염산 등의 무기산을 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다.
또한, 본 공정에 의해 Lx 부분에 -저급 알케닐렌-을 갖는 화합물의 이중 결합을 환원한 화합물을 동시에 합성할 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 2d와 소정의 아민 화합물 2e의 아미드화에 의해 화합물 2f를 얻는 공정이다.
아미드화는, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 이용할 수도 있을 뿐 아니라, 축합제 대신에 「Journal of the Chemical Society. Chemical communications, 1979년, 제24권, p.1180-1181」에 기재된 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 이용할 수도 있다.
(제4 공정)
본 공정은, R8이 벤질기, 벤질옥시메틸기인 경우에 상기 공정 외에도 벤질기, 벤질옥시메틸기를 탈보호하여 화합물 2f로부터 화합물 2g를 얻는 공정이다.
탈보호는 원료 합성 1의 제2 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00010
본 제조 방법은, 제1 제조 방법의 원료 화합물 1 중 L1이 -C(O)-저급 알킬렌-, -C(O)-저급 알킬렌-N(R6)-, -C(O)-, -C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-저급 알킬렌-C(O)-N(R6)-인 화합물 2g를 제조하는 별도의 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 3a와 소정의 아민 화합물 2e의 아미드화에 의해 화합물 3b를 얻는 공정이다.
아미드화는, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(제2 공정)
본 공정은, 화합물 3b와 「Tetrahedron Letters, 1993년, 제34권, 제21호, p.3389-3392」에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조한 화합물 2b의 축합 반응에 의해 화합물 2f를 얻는 공정이다.
축합 반응은, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은, R8이 벤질기, 벤질옥시메틸기인 경우에 상기 공정 외에도 벤질기, 벤질옥시메틸기를 탈보호하여 화합물 2f로부터 화합물 2g를 얻는 공정이다.
탈보호는 원료 합성 1의 제2 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure pct00011
본 제조 방법은, 제1 제조 방법의 원료 화합물 1 중 L1이 -C(O)-N(R6)-인 화합물 4d를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물 4a와 「Tetrahedron Letters, 1993년, 제34권, 제21호, p.3389-3392」에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조한 화합물 2b의 축합 반응에 의해 화합물 4b를 얻는 공정이다.
축합 반응은, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(제2 공정)
본 공정은 소정의 아민 화합물 2e와 트리포스겐의 축합 반응에 의해 이소시아네이트 화합물을 형성하고, 계속해서 상기 화합물과 화합물 4b의 축합 반응에 의해 화합물 4c를 제조하는 방법이다.
소정의 아민 화합물 2e와 트리포스겐을 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류를 들 수 있다. 또한 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다.
다음으로 화합물 4b를 이소시아네이트 화합물에 대하여 당량 또는 과잉량 가하여, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류를 들 수 있다. 또한 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다.
(제3 공정)
본 공정은, R8이 벤질기, 벤질옥시메틸기인 경우에 상기 공정 외에도 벤질기, 벤질옥시메틸기를 탈보호하여 화합물 4c로부터 화합물 4d를 얻는 공정이다.
탈보호는 원료 합성 1의 제2 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(원료 합성 4)
Figure pct00012
(식 중, Rd는 할로겐을 나타냄)
본 제조 방법은, 제1 제조 방법의 원료 화합물 1 중 L1이 -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)-인 화합물 5e를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물 4a와 소정의 아실 화합물 5a의 아미드화에 의해 화합물 5b를 얻는 공정이다.
화합물 4a와 소정의 아실 화합물 5a를 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류를 들 수 있다. 또한 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다.
(제2 공정)
본 공정은, 화합물 5b와 소정의 아민 화합물 2e의 알킬화에 의해 화합물 5c를 얻는 공정이다.
화합물 5b와 소정의 아민 화합물 2e를 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우도 있다. 또한 첨가제로서 요오드화칼륨 등을 이용하는 것이 반응의 진행에 바람직한 경우가 있다.
(제3 공정)
본 공정은, 화합물 5c와 「Tetrahedron Letters, 1993년, 제34권, 제21호, p.3389-3392」에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조한 화합물 2b의 축합 반응에 의해 화합물 5d를 얻는 공정이다.
축합 반응은, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(제4 공정)
본 공정은, R8이 벤질기, 벤질옥시메틸기인 경우에 상기 공정 외에도 벤질기, 벤질옥시메틸기를 탈보호하여 화합물 5d로부터 화합물 5e를 얻는 공정이다.
탈보호는 원료 합성 1의 제2 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(원료 합성 5)
Figure pct00013
(식 중, R9는 H 또는 저급 알킬을, LP는 결합, -저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-NR6-을, LQ는 -저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-NR6-을 나타냄)
본 제조 방법은, 제1 제조 방법의 원료 화합물 1 중 L1이 -저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-NR6-인 화합물 6d를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은, 화합물 6a와 소정의 아민 화합물 2e의 환원적 아미노화에 의해 화합물 6b를 얻는 공정이다.
화합물 6a와 소정의 아민 화합물 2e를 당량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 환원제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중, -45℃ 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재 하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 화합물 6a와 화합물 2e의 축합에 의해 이민이 생성되어, 안정된 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있다. 그와 같은 경우에는, 이 이민 중간체의 환원 반응에 의해 화합물 6b를 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원제로의 처리 대신에, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 등의 용매 중, 아세트산, 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에서, 환원 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압 내지 50기압의 수소 분위기 하에서, 냉각 하 내지 가열 하에서 행하는 것이 바람직하다.
[문헌]
A.R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제2 공정)
본 공정은, 화합물 6b와 「Tetrahedron Letters, 34(21), 3389-92, 1993」에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조한 화합물 2b의 축합 반응에 의해 화합물 6c를 얻는 공정이다.
축합 반응은, 원료 합성 1의 제1 공정의 방법을 사용할 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은, R8이 벤질기, 벤질옥시메틸기인 경우에 상기 공정 외에도 벤질기, 벤질옥시메틸기를 탈보호하여 화합물 6c로부터 화합물 6d를 얻는 공정이다.
탈보호는 원료 합성 1의 제2 공정의 방법을 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분입체 이성체염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
1. 인간 및 마우스에서의 트립신 효소 저해 활성
실험에는 인간 재조합 트립신(r-h 트립신; 와코(WAKO)사, 카탈로그 번호 206-17171) 및 마우스 트립신(m-트립신; 마우스 소장 내용물로부터 자사에서 정제)을 사용하였다.
마우스 소장 내용물로부터의 마우스 트립신의 추출 방법을 이하에 나타내었다.
마우스 10마리분의 소장 내용물 및 소화관을 PBS 중에서 폴리트론을 이용하여 현탁하고, 15,000xg의 원심 처리를 복수회 행하였다. 그의 상청을, 벤즈아미딘 세파로스 4 패스트 플로우(Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow) 수지(지이 헬쓰케어(GE Healthcare): #17-5123-10)에 4℃에서 16시간 혼화하였다. PBS로 수지를 세정한 후, 글리신 용출 완충액(pH3.0)으로 m-트립신을 용출하였다. 정제 분획은 항마우스 트립신 항체(산타 크루즈(Santa Cruz)사: sc-67388)로 인식되는 것을 웨스턴 블롯(Westernblot) 해석으로 확인하였다.
측정법은 이하에 개략을 나타낸다.
화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하여, 임의의 농도로 희석하였다(A). A를 완충액(0.1M 트리스(Tris)(pH8.0), 0.15M NaCl, 10mM CaCl2, 0.05％ 브리즈(Brij)38)로 100배 희석하였다(B). r-h 트립신은 0.088μg/mL가 되도록, m-트립신은 상기 추출액을 1/50이 되도록 완충액으로 희석하였다(C). m-트립신의 희석 배율(1/50)은 동력학 해석에 의해 0.088μg/mL r-h 트립신과 동일 활성을 나타내도록 설정하였다. 효소 반응의 기질 BZiPAR 기질 용액(로다민(Rhodamine) 표지 기질)은 5㎛ol/L가 되도록 완충액으로 희석하였다(D). B; 5μL, C; 5μL, D; 10μL를 384 플레이트에 첨가하여, 실온에서 30분 인큐베이션하였다. 형광 시그널은 테칸 사파이어 형광분석기(Tecan Safire Fluorometer)를 사용하여 Ex/Em=497/520으로 검출하였다. 화합물은 2500nM에서 3배 비로 0.0075nM까지의 총 12 농도로 검토해서, 효소 존재 하에서 화합물 미첨가시(DMSO만)를 0％ 저해, 효소 비존재하에서 화합물 미첨가시를 100％ 저해로 하여, 각 화합물의 저해율을 산출하였다. 얻어진 저해율을 기초로 비선형 회귀로부터 IC50치(nM)를 산출하였다. 대조 화합물로서 카모스타트를 이용하여 마찬가지로 시험을 행하였다.
몇 가지의 대표적인 화합물의 IC50치(nM)의 결과를 표 1에 나타내었다. 표 중 Ex는 피검 화합물의 후기 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00014
몇 가지의 대표적인 화합물은, 대조 화합물인 카모스타트와 비교하여 양호한 트립신 저해 활성을 나타내었다.
2. 마우스를 이용한 분(糞) 중 단백 농도 상승 시험
실험에는 6주령의 ICR 마우스(수컷)를 이용하여, 1군 5예로 실시하였다. 마우스를 15시간 절식시킨 후, 대조군은 0.5％ 메틸셀룰로오스(MC)액을, 피검약군은 화합물을 0.5％ MC액에 용해 또는 현탁하여 강제 경구 투여(5mg/kg)하였다. 그 직후에 절식을 해제하여, 자유 섭식(CE-2)을 개시시킨 후, 3시간 후부터 9시간 후까지의 분을 회수하였다. 얻어진 모든 분을 6mL의 증류수로 용해·현탁하여, 3000rpm으로 10분간 원심 분리하였다. 얻어진 상청 중의 단백 농도를 브래드포드(Bradford)법으로 측정하여, 분 중 단백 농도를 분 전체 중량으로 나눔으로써 분 1g 중에 포함되는 분 중 단백 농도로서 산출하여, 대조에 대한 비로부터 약효를 검토하였다. 복수회 평가한 화합물에 대해서는, 평균치를 산출하였다.
몇 가지의 대표적인 화합물에 대하여 대조를 1로 했을 경우의 분 중 단백 상승 활성의 결과를 표 2에 나타내었다. 표 중 Ex는 피검 화합물의 후기 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00015
몇 가지의 대표적인 화합물은 트립신 활성 저해 작용에 의해, 식이 중의 단백이 미소화된 상태로 배출되어, 생체 내로의 단백 섭취가 양호하게 억제된 것을 나타내었다.
3. 독소루비신(DXR) 신증 마우스(신기능 저하 모델) 시험
실험에는 BALB/c 마우스(암컷)를 이용하였다. 6주령의 시점에서 DXR을 꼬리 정맥 주사하여 신증을 야기하였다. 피검 화합물은 DXR 투여 직후부터 1일 1회 경구 투여하였다. 투여량은 3, 10, 30mg/kg의 3용량으로 하고, 대조군에는 비히클을 동일 용량 투여하였다. 약제 투여 개시부터 1, 2, 3, 4주간 후에 각각 채뇨를 행하여 뇨중 단백질 배설량을 측정하고, 또한 4주째의 채뇨 종료 후에 채혈을 행하여, 혈장중 크레아티닌량 및 요소질소(BUN)량을 측정하였다.
상기 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 뇨중 단백질 배설량이 유의하게 저하되는 것을 확인하였다. 또한, 혈장 크레아티닌량의 상승은 나타나지 않고, 또한 BUN양도 대조군에 비해 유의하게 저하되는 것을 확인하였다.
본 시험의 결과로부터, 해당 화합물이 뇨중 단백질 배설량의 증대 등의 신기능 저하 증상을 양호하게 억제하여, 병의 용태의 악화를 억제하는 것을 확인하였다.
4. 래트 편신(片腎) 적출 독소루비신(DXR) 유발 신증 모델(신기능 저하 모델) 시험
10주령의 위스타(Wistar) 래트(수컷)에서 좌측 신장 적출을 행하고, 그의 1주 후에 DXR(5mg/kg)을 꼬리 정맥내 투여함으로써 모델을 제작하였다. 피검 화합물은 모델 제작 직후 0.5％ 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁하여 3, 10, 30mg/kg의 용량을 1일 2회 강제 경구 투여하였다. sham군, 대조군에는 0.5％ MC를 강제 경구 투여하였다. 피검약 투여 개시부터 1, 2, 3, 4주간 후에 각각 24시간 채뇨를 행하여, 뇨중 단백질 배설량을 측정하였다. 4주째의 채뇨 종료 후에 채혈을 행하여, 혈장중 크레아티닌 농도를 측정하여, 신기능에 대한 효과도 더불어 확인하였다.
상기 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 뇨중 단백질 배설량을 용량 의존적이면서 유의하게 억제하여, 최대 약 45％ 억제하였다. 또한 본 화합물은 혈장중 크레아티닌의 상승을 용량 의존적이면서 유의하게 억제하여, 최대 약 70％ 억제하였다.
본 시험의 결과로부터, 해당 화합물은 뇨중 단백질 배설 증가 억제, 혈장중 크레아티닌 상승 억제 작용을 나타내어, 병의 용태 진행이 억제되는 것을 확인하였다.
상기 시험에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 몇 가지의 대표적인 화합물은, 양호한 트립신 저해 작용을 갖는 것, 및 분 중으로의 단백 배출 항진에 의한 단백 섭취의 억제 작용, 신기능 저하 모델에서의 뇨중 단백질 배설 저하 작용, BUN양 저하 작용, 혈장중 크레아티닌 상승 억제 작용을 갖는 것으로 확인되었다. 따라서, 식 (I)의 화합물은, 트립신이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있음과 동시에, 저단백식의 대체 약제로서, 신장 질환, 구체적으로는, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 만성 신장염, 네프로제, 통풍신 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 활택제나 붕해제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 또는 반고체상의 것이 이용되며, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 주입을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은, 0.01 내지 100중량％, 어떤 양태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 상술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제로도, 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니고, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호(표 중에 「*」가 첨부된 화합물은, 그 화합물이 광학 활성체인 것을 나타냄), Ex: 실시예 번호(역시, 표 중에 「*」가 첨부된 화합물은, 그 화합물이 광학 활성체인 것을 나타냄), PSyn: 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, Str: 화학 구조식(Me: 메틸, iPr: 이소프로필, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, Ph: 페닐, Boc: tert-부톡시카르보닐, Bn: 벤질, TBS: tert-부틸디메틸실릴), Data: 물리 화학 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M+H)+), ESI-: m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M-H)-), APCI+: m/z치(대기압 화학 이온화법 APCI, 언급이 없는 경우 (M+H)+), APCI-: m/z치(대기압 화학 이온화법 APCI, 언급이 없는 경우 (M-H)-), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함), APCI/ESI-: APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함), EI: EI[M]+, CI: CI[M]+, NMR1: 디메틸술폭시드-d6 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), mp: 융점(℃)을 나타내고, 해당 융점은 하기 열 분석 측정에 기재된 방법으로 측정하였다. 제조예 및 실시예 중의 「M」: mol/L, RT: 초임계 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에서의 체류 시간을 나타내고, 단위는 분(min)이다.
또한 구조식 중의 HCl은 염산염을, TFA는 트리플루오로아세트산염을, MsOH는 메실산염인 것을 나타내고, HCl의 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예를 들면 2HCl은 이염산염인 것을 의미한다.
구조식 중 이중 결합이 교차하고 있는 화합물(예를 들면, PEx.107)은, E체 및 Z체의 혼합물인 것을 나타낸다.
시험예 열 분석 측정
(시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)) DSC 분석은, 티에이 인스트루먼트(TA Instrument) 제조 Q2000 및 Q1000을 이용하여 행하였다. 시료 약 2mg을 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하고, 질소 분위기 하(50mL/분)에서, 측정 범위를 실온 내지 300℃로 하여, 승온 속도 10℃/분으로 시료와 레퍼런스(빈 알루미늄제 샘플 팬) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 절차에 따랐다.
또한, DSC에서의 흡열 온세트 온도의 값에 이용되는 「부근」이라는 용어는, 대략 그 흡열 온세트(보외 개시)의 온도의 값을 의미하고, 바람직하게는 그 값의 전후 2℃의 범위에 있으면 되는 것을 의미하며, 더욱 바람직하게는 그 값의 전후 1℃의 범위에 있으면 되는 것을 의미한다.
제조예 1
4-(4-히드록시페닐)부탄산(2.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(28.0mL) 용액에 탄산칼륨(1.61g) 및 벤질브로마이드(1.46mL)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(2.64g)를 얻었다.
제조예 2
4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(2.96g)의 디클로로메탄(20.0mL) 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.80g), 벤질4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(2.00g), 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(286mg)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산을 가한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 4-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]페닐 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(3.98g)를 얻었다.
제조예 3
4-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(3.98g)의 테트라히드로푸란(40.0mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(398mg)를 가하여, 3기압의 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하여, 4-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)페닐]부탄산(3.30g)을 얻었다.
제조예 4
4-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)페닐]부탄산(250mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 용액에 tert-부틸O-tert-부틸-L-티로시네이트 염산염(152mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(88.5mg), 1H-벤조트리아졸-1-올(62.4mg), 및 트리에틸아민(0.0643mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-{4-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)페닐]부타노일}-O-tert-부틸-L-티로시네이트(327mg)를 얻었다.
제조예 5
벤질(2-브로모-4-히드록시페닐)아세테이트(400mg)의 디메톡시에탄(4.00mL) 및 물(1.20mL)의 용액에 페닐보론산(182mg), 탄산나트륨(396mg), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(50.9mg)를 가하여, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(5-히드록시비페닐-2-일)아세테이트(344mg)를 얻었다.
제조예 6
4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(500mg)의 아세트산(5.00mL) 용액에 48％ 브롬화수소산 수용액(5.00mL)을 가하여 145℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 물을 가하고, 생긴 고체를 여과 취출하여, 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(300mg)을 얻었다.
제조예 7
벤질(2-브로모-4-히드록시페닐)아세테이트(2.00g)의 디클로로메탄(30.0mL) 용액에 빙냉 중, tert-부틸(클로로)디메틸실란(1.13g) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(913mg)을 가하여, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2-브로모-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아세테이트(2.63g)를 얻었다.
제조예 8
벤질(2-브로모-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아세테이트(250mg)의 톨루엔(5.00mL) 용액에 물(0.250mL), 인산칼륨(366mg), 트리시클로헥실포스핀(64.4mg), 아세트산팔라듐(II)(25.8mg), 및 시클로프로필보론산(98.6mg)을 가하여, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-시클로프로필페닐)아세테이트(210mg)를 얻었다.
제조예 9
벤질(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-시클로프로필페닐)아세테이트(586mg)의 테트라히드로푸란(6.89mL) 용액에, 빙냉 하에 1M 불화테트라-n-부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액(2.23mL)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2-시클로프로필-4-히드록시페닐)아세테이트(398mg)를 얻었다.
제조예 10
4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-2-클로로페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(1.98g)의 테트라히드로푸란(27.1mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(196mg)를 가하여, 상압, 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하여, [4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-3-클로로페닐]아세트산(1.78g)을 얻었다.
제조예 11
1,3-디클로로-5-메톡시벤젠(10.0g), 파라포름알데히드(2.21g), 및 농염산(100mL)의 혼합물에 실온에서 농황산(1.00mL)을 가하였다. 100℃에서 8시간 가열 환류하여, 실온까지 방냉한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 디옥산(56.0mL), 1M 수산화나트륨 수용액(113mL)을 가한 후, 100℃에서 3시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 방냉한 후, 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, (2,6-디클로로-4-메톡시페닐)메탄올(4.67g)을 얻었다.
제조예 12
(2,6-디클로로-4-메톡시페닐)메탄올(4.66g)의 테트라히드로푸란(50.0mL) 용액에 빙냉 하에, 삼브롬화인(0.846mL)을 첨가한 후, 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 반응 현탁액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로써 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축하여, 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로-5-메톡시벤젠(5.45g)을 얻었다.
제조예 13
1,2-디클로로-3-메톡시벤젠(5.00g)의 아세트산(14.0mL) 용액에, 파라포름알데히드(1.00g) 및 25％ 브롬화수소산의 아세트산 용액(8.00mL)을 첨가한 후, 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 얼음물에 가하여, 생긴 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 재결정하여, 1-(브로모메틸)-2,3-디클로로-4-메톡시벤젠(3.90g)을 얻었다.
제조예 14
1-(브로모메틸)-2,3-디클로로-4-메톡시벤젠(1.00g), 물(3.00mL), 메탄올(6.00mL), 및 디메틸술폭시드(2.00mL)의 혼합물에, 실온에서 시안화나트륨(246mg)을 가한 후, 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 물을 가하였다. 생긴 고체를 여과 취출하여, (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)아세토니트릴(776mg)을 얻었다.
제조예 15
(2,3-디클로로-4-메톡시페닐)아세토니트릴(770mg)을 50％ 아세트산 수용액(8.00mL)에 용해한 후, 농황산(4.00mL)을 가하여, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 얼음물에 가하여, 생긴 고체를 여과 취출하였다. 물로 세정하여, (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)아세트산(737mg)을 얻었다.
제조예 16
N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(500mg)의 테트라히드로푸란(4.00mL) 및 tert-부틸알코올(4.00mL) 용액에, 이탄산디-tert-부틸(656mg) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(30.6mg)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, tert-부틸N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트(641mg)를 얻었다.
제조예 17
tert-부틸N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트(570mg)의 에탄올(3.00mL) 및 테트라히드로푸란(3.00mL) 용액에 아르곤 분위기 하에 10％ 팔라듐-탄소(138mg)를 첨가한 후, 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, tert-부틸4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트(431mg)를 얻었다.
제조예 18
아르곤 분위기 하에, 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)벤조산(469mg)의 톨루엔(10.0mL) 현탁액에, 80℃에서 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민(1.50mL)을 가한 후, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각하여, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)벤조에이트(439mg)를 얻었다.
제조예 19
tert-부틸4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)벤조에이트(515mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 용액에 빙냉 하에, 55％ 수소화나트륨(65.0mg)을 가하고, 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 브로모아세트산tert-부틸(0.300mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}에틸)벤조에이트(473mg)를 얻었다.
제조예 20
벤질(2-브로모-4-히드록시페닐)아세테이트(500mg)의 N,N-디메틸포름아미드(12.5mL) 용액에 염화제1구리(1.62g)를 가하여, 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 얼음물 및 1M 염산을 가하여 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트(381mg)를 얻었다.
제조예 21
벤질N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-L-페닐알라니네이트(659mg)에 4M 염화수소의 디옥산 용액(8.82mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 벤질3-플루오로-L-페닐알라니네이트 염산염(505mg)을 얻었다.
제조예 22
벤질N-{[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]아세틸}-3-플루오로-L-페닐알라니네이트(260mg)의 테트라히드로푸란(4.00mL) 용액에, 1M 염산을 한 방울 가하고, 아르곤 분위기 하에, 10％ 팔라듐-탄소(20.5mg)를 가하여, 상압, 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하여, N-{[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]아세틸}-3-플루오로-L-페닐알라닌(187mg)을 얻었다.
제조예 23
tert-부틸L-페닐알라니네이트 염산염(800mg)의 디메틸술폭시드(3.20mL) 용액에, 탄산칼륨(429mg) 및 tert-부틸아크릴레이트(0.901mL)를 가한 후, 마이크로웨이브로 150℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-L-페닐알라니네이트(266mg)를 얻었다.
제조예 24
tert-부틸L-페닐알라니네이트 염산염(456mg)의 아세토니트릴(8.00mL) 용액에 탄산칼륨(510mg) 및 tert-부틸3-(브로모메틸)벤조에이트(400mg)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-[3-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-L-페닐알라니네이트(340mg)를 얻었다.
제조예 25
tert-부틸3-(2-아미노에틸)벤조에이트(900mg)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0mL) 용액에 빙냉 하에, 탄산칼륨(600mg) 및 tert-부틸브로모아세테이트(0.600mL)를 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-{2-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]에틸}벤조에이트(738mg)를 얻었다.
제조예 26
[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]아세트산(300mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 용액에 빙냉 하에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(207mg), 디이소프로필에틸아민(0.0950mL) 및 tert-부틸N-(2-페닐에틸)글리시네이트(128mg)를 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 4-{2-[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에틸}-3-클로로페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(267mg)를 얻었다.
제조예 27
N,N-디메틸포름아미드(10.0mL)를 아르곤으로 버블링한 후, 4-브로모-3-클로로페놀(1.00g), 벤질아크릴레이트(1.00mL), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(85.0mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(150mg), 및 트리에틸아민(0.700mL)을 가하여, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 실온까지 공냉한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2E)-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)아크릴레이트(1.25g)를 얻었다.
제조예 28
tert-부틸3-(클로로메틸)벤조에이트(25.3g)의 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 용액에 tert-부틸글리시네이트 염산염(37.4g), 탄산칼륨(61.7g)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(23.0g)를 얻었다.
제조예 29
tert-부틸N-(3-니트로벤질)글리시네이트(3.39g)의 디클로로메탄(20.0mL) 용액에 트리에틸아민(7.99mL)을 가하였다. 빙냉 하에 트리플루오로아세트산 무수물(2.70mL)의 디클로로메탄(13.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 빙냉 하에, 물로 희석하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-(3-니트로벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(4.30g)를 얻었다.
제조예 30
tert-부틸N-(3-니트로벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(4.30g), 철(13.2g), 물(41.8mL), 및 에탄올(83.5mL)의 혼합물에, 실온에서 염화암모늄(2.54g)을 가하여, 100℃에서 1시간 가열 환류하였다. 방냉 후에 반응 현탁액을 셀라이트 여과하여, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, tert-부틸N-(3-아미노벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(3.76g)를 얻었다.
제조예 31
tert-부틸N-(3-아미노벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(1.95g) 및 트리에틸아민(0.981mL)의 디클로로메탄(19.5mL) 용액에, 빙냉 하에 tert-부틸(클로로술포닐)카르바메이트(1.52g)의 디클로로메탄(10.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고, n-헥산을 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, tert-부틸N-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(2.19g)를 얻었다.
제조예 32
tert-부틸N-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(2.19g)에 50％ 메탄올 수용액(43.9mL), 탄산칼륨(1.19g)을 가하여, 실온 하에 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 물에 용해하여, 1M 염산으로 중화하였다. n-부탄올과 아세트산에틸의 혼합 용매로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)으로 정제하여, tert-부틸N-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}벤질)글리시네이트(1.38g)를 얻었다.
제조예 33
tert-부틸N-(3-시아노벤질)-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(1.15g)와 히드록실아민 염산염(703mg)을 에탄올(23.1mL)에 현탁하고, 실온에서 트리에틸아민(1.41mL)을 가하여, 65℃에서 6시간 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤질]-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(853mg)를 얻었다.
제조예 34
tert-부틸N-[3-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤질]-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(853mg)의 1,4-디옥산(17.1mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(479mg)을 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후 감압 하에 농축하여, 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에 농축하여, tert-부틸N-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-N-(트리플루오로아세틸)글리시네이트(1.01g)를 얻었다.
제조예 35
에틸6-포르밀피리딘-2-카르복실레이트(1.74g)의 디클로로에탄(30.0mL) 용액에 tert-부틸글리시네이트 염산염(4.89g), 트리에틸아민(4.06mL), 및 아세트산(2.78mL)을 가하고, 빙냉 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.18g)을 가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 염기성이 될 때까지 탄산수소나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸6-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(2.83g)를 얻었다.
제조예 36
에틸6-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(2.81g)의 테트라히드로푸란(30.0mL) 용액에 물(30.0mL) 및 탄산수소나트륨(962mg)을 가한 후, 빙냉 하에 클로로포름산벤질(1.47mL)을 가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸6-({[(벤질옥시)카르보닐](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (3.27g)를 얻었다.
제조예 37
에틸6-({[(벤질옥시)카르보닐](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}메틸)피리딘-2-카르복실레이트(3.26g)의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(8.00mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(8.00mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 6-({[(벤질옥시)카르보닐](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}메틸)피리딘-2-카르복실산(2.08g)을 얻었다.
제조예 38
tert-부틸2-메틸퀴놀린-4-카르복실레이트(4.61g) 및 사염화탄소(50.0mL)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(3.71g) 및 아조비스이소부티로니트릴(156mg)을 가하여, 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하여, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸2-(브로모메틸)퀴놀린-4-카르복실레이트(2.62g)를 얻었다.
제조예 39
tert-부틸3-시아노-5-플루오로벤조에이트(3.00g)의 테트라히드로푸란(60.0mL)-메탄올(30.0mL)의 혼합 용액에, 빙냉 하에, 염화코발트(II)(4.40g)와 물(60.0mL)의 혼합물을 가한 후, 아르곤 기류 하에서 수소화붕소나트륨(1.54g)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과한 후, 테트라히드로푸란-메탄올-물(2:1:2)의 혼합 용매로 세정한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, tert-부틸3-(아미노메틸)-5-플루오로벤조에이트(1.46g)를 얻었다.
제조예 40
tert-부틸3-(클로로메틸)벤조에이트(500mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 용액에 tert-부틸4-아미노벤조에이트(426mg), 탄산칼륨(610mg), 및 요오드화칼륨(36.6mg)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-({[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]아미노}메틸)벤조에이트(671mg)를 얻었다.
제조예 41
3-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]프로판산(200mg)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액에 빙냉 하에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.0700mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하에, tert-부틸N-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)페닐]글리시네이트(170mg)와 피리딘(0.0500mL)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 4-(3-{(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)-3-클로로페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(210mg)를 얻었다.
제조예 42
메틸2-({[3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노일]아미노}메틸)벤조에이트(380mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 용액에 클로로tert-부틸디메틸실란(215mg), 및 이미다졸(114mg)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 1M 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 메틸2-({[3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)프로파노일]아미노}메틸)벤조에이트(500mg)를 얻었다.
제조예 43
메틸2-({[3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)프로파노일]아미노}메틸)벤조에이트(460mg)의 농염산(10.0mL) 용액을 50℃에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 클로로포름-메탄올을 가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 2-({[3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노일]아미노}메틸)벤조산(140mg)을 얻었다.
제조예 44
tert-부틸3-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]프로파노아트(22.5g)의 디클로로메탄(67.6mL) 용액에 트리플루오로아세트산(24.8mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 3-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]프로판산(13.5g)을 얻었다.
제조예 45
벤질[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]아세테이트(4.39g)의 테트라히드로푸란(80.0mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에 빙냉 중, 1M 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(37.0mL)을 가하여, 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하에 포화 로셸염 수용액을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]에탄올(3.01g)을 얻었다.
제조예 46
2-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]에탄올(1.50g)의 디클로로메탄(30.0mL) 용액에 빙냉 하에, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오드옥솔-3(1H)-온(2.70g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, [4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]아세트알데히드(1.01g)를 얻었다.
제조예 47
(2-클로로-4-메톡시페닐)아세트알데히드(1.22g)의 톨루엔(30.0mL) 용액에 tert-부틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.75g)를 가하여, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 공냉한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸(2E)-4-(2-클로로-4-메톡시페닐)부토-2-에노에이트(1.67g)를 얻었다.
제조예 48
tert-부틸4-(2-클로로-4-메톡시페닐)부타노에이트(1.73g)의 디클로로메탄(10.0mL) 용액에 빙냉 하에, 1M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(12.2mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 액성을 염기성으로 한 후, 1M 염산을 액성이 산성으로 될 때까지 가하였다. 석출된 불용물을 여과 취출하고, 감압 하에 건조하여 4-(2-클로로-4-히드록시페닐)부탄산(647mg)을 얻었다.
제조예 49
메틸5-(2-클로로-4-히드록시페닐)펜타노에이트(2.28g)의 메탄올(20.0mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(28.2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산(28.2mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 5-(2-클로로-4-히드록시페닐)펜탄산(2.22g)을 혼합물로서 얻었다.
제조예 50
3-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]프로판산(1.00g)의 테트라히드로푸란(20.0mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.11g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 계속해서 수소화붕소나트륨(520mg), 및 물(4.00mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 3-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]프로판-1-올(861mg)을 얻었다.
제조예 51
4-아미노-3-클로로페놀 염산염(3.00g)의 피리딘(20.0mL) 용액에 빙냉 중 클로로포름산벤질(2.62mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트(1.59g)를 얻었다.
제조예 52
4-아미노-3-클로로페놀4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(600mg)의 에탄올(6.00mL)-테트라히드로푸란(6.00mL) 용액에, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메탄올(195mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(6.00mL) 및 테트라히드로푸란(6.00mL)을 가하고, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(89.9mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 3-클로로-4-(메틸아미노)페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(362mg)를 얻었다.
제조예 53
3-클로로-4-(메틸아미노)페닐4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조에이트(200mg)의 디클로로메탄(4.00mL) 용액에 빙냉 하에 피리딘(0.0341mL), 및 트리포스겐(40.0mg)의 디클로로메탄(2.00mL) 용액을 가하고, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 피리딘(0.0155mL), 및 트리포스겐(22.9mg)의 디클로로메탄(2.00mL) 용액을 더 가하여, 동 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 디클로로메탄(4.00mL)을 가하고, 빙냉 하에 피리딘(33.5mg), 및 tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(124mg)의 디클로로메탄(4.00mL) 용액을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-{[{[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐](메틸)카르바모일}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(315mg)를 얻었다.
제조예 54
tert-부틸[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]카르바메이트(3.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(45.0mL) 용액에 질소 기류 하에, 빙냉 중, 55％ 수소화나트륨(471mg)을 가하고, 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 요오드메탄(0.673mL)을 가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]메틸카르바메이트(1.42g)를 얻었다.
제조예 55
벤질(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트(9.26g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, 빙냉 하에 요오드화테트라n-부틸암모늄(12.3g), 디이소프로필에틸아민(11.4mL), 및 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(11.8mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)카르바메이트(10.3g)를 얻었다.
제조예 56
2-클로로-N-메틸-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}아닐린(1.00g)의 디클로로메탄(20.0mL) 용액에, 빙냉 하에 클로로아세틸클로라이드(0.415mL) 및 트리에틸아민(0.872mL)을 가하여, 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-클로로-N-(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸아세트아미드(1.08g)를 얻었다.
제조예 57
2-클로로-N-(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸아세트아미드(500mg)의 아세토니트릴(8.95mL) 용액에 tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(441mg), 탄산칼륨(285mg), 및 요오드화칼륨(22.8mg)을 가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸){2-[(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}아미노]메틸}벤조에이트(809mg)를 얻었다.
제조예 58
tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸){2-[(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}아미노]메틸}벤조에이트(805mg)의 테트라히드로푸란(16.1mL) 용액에 1M 불화테트라-n-부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액(3.72mL)을 가하여, 50℃에서 4일간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸){2-[(2-클로로-4-히드록시페닐)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}아미노]메틸}벤조에이트(583mg)를 얻었다.
제조예 59
tert-부틸N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-티로시네이트(1.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 용액에 탄산칼륨(2.71g) 및 tert-부틸2-브로모-2-메틸프로파노아트(2.01mL)를 가하여, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-[(벤질옥시)카르보닐]-O-(1-tert-부톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-L-티로시네이트(1.21g)를 얻었다.
제조예 60
6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산(2.66g)의 N,N-디메틸포름아미드(25.0mL) 용액에, 탄산리튬(1.22g)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 벤질브로마이드(2.14mL)를 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 내리고, 1M 염산(40.0mL)을 가한 후, 방냉하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 조 정제물을 냉 에탄올(5.00mL)로 세정함으로써, 벤질6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.95g)를 얻었다.
제조예 61
6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산(1.05g)의 N,N-디메틸포름아미드(11.0mL) 용액에 탄산나트륨(722mg), 벤질 브로마이드(0.775mL)를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 벤질6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실레이트(1.04g)를 얻었다.
제조예 62
tert-부틸4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트(2.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(19.8mL) 용액에 tert-부틸L-알라니네이트 염산염(2.62g) 및 트리에틸아민(4.02mL)을 가한 후, 60℃에서 12시간 가열하였다. 반응 현탁액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸4-({[(2S)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(1.31g)를 얻었다.
제조예 63
tert-부틸3-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)프로파네이트(11.7g)를 48％ 브롬화수소수(200mL)에 현탁하여, 120℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 3-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)프로판산(3.17g)을 얻었다.
제조예 64
tert-부틸4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸){2-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸}아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(375mg)의 테트라히드로푸란(7.50mL) 용액에 빙냉 중, 55％ 수소화나트륨(25.2mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 실온 중 요오드메탄(0.187mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여, 빙냉 하에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 가하였다. 유기층을 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸){2-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-클로로페닐)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(209mg)를 얻었다.
제조예 65
4-아미노-3-플루오로벤조산(500mg)의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에, N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐-1-구아닐피라졸(1.20g)을 가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]-3-플루오로벤조산(669mg)을 얻었다.
제조예 66
tert-부틸(3-포르밀페녹시)아세테이트(1.50g)의 디클로로에탄(20.0mL) 용액에 tert-부틸글리시네이트(874mg) 및 아세트산(1.09mL)을 가한 후, 빙냉 중 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.69g)을 가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, tert-부틸N-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)벤질]글리시네이트(1.18g)를 얻었다.
제조예 67
tert-부틸[2-(클로로메틸)페닐]아세테이트(2.31g)의 아세토니트릴(23.1mL) 용액에 tert-부틸글리시네이트 염산염(2.41g) 및 트리에틸아민(4.01mL)을 가한 후, 60℃에서 3시간 가열하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-[2-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질]글리시네이트(2.54g)를 얻었다.
제조예 68
5-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복실산(1.50g)의 N,N-디메틸포름아미드(10.5mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.27g)을 가한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 계속해서 tert-부틸알코올(1.44mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.17mL)을 가한 후, 50℃에서 24시간 가열하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 1M 염산, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸5-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(1.78g)를 얻었다.
제조예 69
tert-부틸3-{[{2-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]프로파노일}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(300mg)를 UV 트리거에 의한 초임계 크로마토그래피법(CO2-메탄올)으로 분취 정제한 후, 감압 하에 농축하여, tert-부틸3-{[{2-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]프로파노일}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트의 양 거울상 이성체로서 PEx.69-1(135mg, RT: 5.90min) 및 PEx.69-2(134mg, RT: 7.35min)를 각각 얻었다. 또한, RT를 구하기 위해서 행한 초임계 크로마토그래피법의 조건을 이하에 나타내었다.
칼럼; 다이셀 제조 키랄팩(CHIRALPAK) IC 10×250mm(입경: 5㎛)
이동상; CO2 70％, 메탄올 30％
유속; 10mL/min
검출 파장; 220-300nm
칼럼 온도; 40℃
등압; 100bar
주입량; 200μL
화합물 농도; 20mg/mL
용해 용매; 메탄올
제조예 70
tert-부틸[4-(아미노메틸)페닐]아세테이트(1.00g)의 아세토니트릴(15.0mL) 용액에 tert-부틸브로모아세테이트(0.668mL) 및 트리에틸아민(0.693mL)을 가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 0.1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질]글리시네이트(747mg)를 얻었다.
제조예 71
1-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]에타논(500mg)과 톨루엔(15.0mL)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산(110mg) 및 tert-부틸글리시네이트(0.800mL)를 가한 후, 120℃에서 18시간 가열하였다. 종료 후, 반응 혼합물을 방냉한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 메탄올(10.0mL)을 가한 후, 빙냉 중 수소화붕소나트륨(90.0mg)을 첨가하여, 빙냉 중 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸N-{1-[4-(벤질옥시)-2-클로로페닐]에틸}글리시네이트(560mg)를 얻었다.
제조예 72
2-벤질1-tert-부틸(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(565mg)의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에 벤질4-히드록시벤조에이트(405mg) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(555mg)을 가한 후, 빙냉 하에, 트리n-부틸포스핀(0.540mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 2-벤질1-tert-부틸(2S,4S)-4-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페녹시}피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(273mg)를 얻었다.
제조예 73
2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(400mg)의 디클로로메탄(4.00mL) 용액에 무수 황산마그네슘(615mg) 및 tert-부틸글리시네이트 염산염(679mg)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(12.0mL)에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨(193mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, tert-부틸N-(2-클로로-4-히드록시벤질)글리시네이트(613mg)를 얻었다.
제조예 74
디메틸(벤질옥시카르보닐)메틸포스포네이트(2.20g)의 테트라히드로푸란(32.0mL) 용액에 빙냉 중, 55％ 수소화나트륨(406mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서 tert-부틸3-포르밀벤조에이트(1.60g)를 가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸3-[(1E)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로파-1-엔-1-일]벤조에이트(1.60g)를 얻었다.
제조예 75
디-tert-부틸5-(브로모메틸)이소프탈산(1.00g)의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에 70％ 에틸아민 수용액(2.21mL)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸, 계속해서 클로로포름-메탄올)로 정제하여, 디-tert-부틸5-[에틸아미노(메틸)]이소프탈산(558mg)을 얻었다.
제조예 76
에틸3-(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)부타-2-에노에이트(525mg)의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에, 5％의 로듐탄소(200mg)를 가한 후, 수소 분위기 하에서, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과하여, 여액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 에틸3-(2-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)부타노에이트(282mg)를 얻었다.
제조예 77
55％ 수소화나트륨(128mg)의 테트라히드로푸란(15.0mL) 용액에 빙냉 중 벤질2-(디메톡시포스포릴)프로파노에이트(796mg)를 가한 후, 빙냉 중 30분 교반하였다. 계속해서 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-클로로벤즈알데히드(720mg)의 테트라히드로푸란(3.00mL) 용액을 가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사의 테트라히드로푸란(10.0mL) 용액에 빙냉 중, 1M 불화테트라-n-부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액(2.70mL)을 가하여, 빙냉 중 30분 교반하였다. 종료 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 벤질(2E)-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트(587mg)를 얻었다.
제조예 78
6-히드록시퀴놀린-2-카르복실산(2.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.0mL) 용액에 탄산칼륨(3.07g), 벤질브로마이드(3.02mL)를 첨가하여, 50℃에서, 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 1M 염산, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산-아세트산에틸로 세정하여, 벤질6-(벤질옥시)퀴놀린-2-카르복실레이트(1.80g)를 얻었다.
제조예 79
벤질6-(벤질옥시)퀴놀린-2-카르복실레이트(650mg)의 테트라히드로푸란(13.0mL) 용액에, -78℃ 중, 1M 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(2.64mL)을 가한 후, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 황산나트륨 10수화물(680mg)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 취출하여, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 6-(벤질옥시)퀴놀린-2-카르브알데히드(170mg)를 얻었다.
제조예 80
2-브로모-1,3,5-트리메틸벤젠(1.22g)의 테트라히드로푸란(20.0mL) 용액에 -78℃ 중, 1.59M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(3.86mL)을 가한 후, -78℃에서 30분 교반하였다. 계속해서 tert-부틸(4-브로모-2-티에닐)아세테이트(1.55g)의 테트라히드로푸란(15.0mL) 용액을 가한 후, -78℃에서 30분 교반하였다. 계속해서 -78℃ 중, 1.59M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(3.51mL)을 가한 후, -78℃에서 30분 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.451mL)를 더 가한 후, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸(4-포르밀-2-티에닐)아세테이트(355mg)를 얻었다.
실시예 1
tert-부틸N-{[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]아세틸}-O-tert-부틸-L-티로시네이트(210mg)에 4M 염화수소의 디옥산 용액(6.38mL)을 가하여, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, N-(4-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-L-티로신 염산염(120mg)을 얻었다.
실시예 2
tert-부틸N-{[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]아세틸}-1-트리틸-L-히스티디네이트(265mg)의 디클로로메탄(2.70mL) 용액에 빙냉 하에, 트리플루오로아세트산(0.619mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 물로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)로 정제하고, 정제물을 감압 하에 건조하여, N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-L-히스티딘 2염산염(54.1mg)을 얻었다.
실시예 3
3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 염산염(727mg)을 50％ 아세토니트릴 수용액(24.0mL)에 용해하고, 실온 중 1M 수산화나트륨 수용액(1.20mL)을 가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 생긴 고체를 여과 취출하여, 50％ 아세토니트릴 수용액으로 세정하였다. 얻어진 고체에 50％ 아세토니트릴 수용액(50.0mL)을 가하여, 100℃에서 30분간 교반한 후, 서서히 실온까지 냉각하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 생긴 고체를 여과 취출하여, 50％ 아세토니트릴 수용액으로 세정하고, 감압 하에 40℃에서 건조하였다. 얻어진 고체(601mg)를 50％ 아세톤 수용액(16.0mL)에 현탁시키고, 실온에서 메탄술폰산(0.160mL)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 다음으로, 아세톤(25.0mL)을 가하여, 50℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각하여, 석출된 결정을 여과 취출한 후, 40℃에서 감압 하에 건조함으로써, 3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 메실산염(679mg)을 얻었다.
실시예 4
tert-부틸3-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)퀴놀린-2-일]카르보닐}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(659mg)의 디클로로메탄(5.00mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.40mL)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 아세토니트릴(20.0mL)을 가하여, 다시 감압 하에 농축하였다. 이 조작을 2회 반복한 후, 아세토니트릴(20.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하고, 추가로 100℃에서 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 빙냉한 후, 1M 수산화나트륨(1.54mL)을 가하였다. 계속해서 포화 탄산수소나트륨 수용액을, pH5 부근이 될 때까지 가하였다. 빙냉 중 1시간 교반한 후, 불용물을 여과 취출하고, 여과 취출물을 50％ 아세토니트릴 수용액으로 세정한 후, 50℃에서 감압 하에 건조하였다. 건조물(354mg)을 33％ 아세토니트릴 수용액(9.00mL)에 현탁시킨 후, 메탄술폰산(0.100mL)을 첨가하였다. 60℃에서 30분 교반한 후, 물(6.00mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하여, 10％ 아세토니트릴 수용액으로 세정한 후, 감압 건조하여 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산(236mg)을 얻었다.
실시예 5
tert-부틸3-{[{2-[4-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-클로로페닐]프로파노일}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(180mg)의 디클로로메탄(1.92mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.646mL)을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 종료 후, 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 아세토니트릴(20.0mL)을 가하여, 다시 감압 하에 농축하였다. 이 조작을 2회 반복한 후, 잔사에 50％ 아세토니트릴 수용액(5.00mL)을 가하고, 빙냉 중 1M 수산화나트륨 수용액(0.208mL)을 가하였다. 빙냉 중 1시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 취출하고, 여과 취출물을 10％ 아세토니트릴 수용액으로 세정한 후, 감압 하에 건조하여 3-{[(2-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산(92mg)을 얻었다.
실시예 A1
L-아스파라긴산디-tert-부틸에스테르 염산염(40㎛oL)에, 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(299mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(220mg)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액을 0.5mL, 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(518mg)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액을 0.5mL 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바민이미도아미도]벤조산(911mg)의 디클로로메탄(60mL) 용액을 1.0mL 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(518mg)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 0.5mL 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 실온에서 밤새 더 교반하였다. 감압 하에 농축한 후 MS 트리거에 의한 LC(포름산 수용액/메탄올)로 분취 정제한 후 감압 하에 농축하여, N-(3-{4-[(4-카르바민이미도아미도벤조일)옥시]페닐}프로파노일)-L-아스파라긴산(4.7mg)을 얻었다.
여기서 체류 시간(RT)을 구하기 위해 행한 HPLC의 조건을 이하에 나타내었다.
액체 칼럼 크로마토그래피 시스템: 액퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템
칼럼: 액퀴티 UPLC HSS T3(워터스(Waters))(입경: 1.8㎛, 내경: 2.1mm, 길이: 50mm)
이동상: A액 0.1％ 포름산 수용액, B액 0.1％ 포름산메탄올 용액
유속: 0.7mL/min; 검출 파장: 254nm; 칼럼 온도: 40.0℃; 주입량: 1μL
Figure pct00016
상술한 제조예 및 실시예와 마찬가지로 하여, 후술 표에 나타내는 화합물을 제조하였다.
이하의 표 4 내지 표 60에 제조예 화합물의 화학 구조식을, 표 61 내지 표 66에 제조예 화합물의 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를, 표 67 내지 표 89에 실시예 화합물의 화학 구조식을, 표 90 내지 표 95에 실시예 화합물의 제조 방법 및 물리학적 데이터를 나타낸다. 또한 실시예 A1의 방법과 마찬가지로 하여 후술 표에 나타내는 실시예 A2 내지 A45의 화합물을 제조하였다. 각 실시예 화합물의 화학 구조식, 물리 화학적 데이터, RT를 표 96 내지 표 103에 나타내었다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
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Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
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Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 트립신 저해 작용을 가져 저단백 식사 요법의 대체 약제로서의 신장 질환의 예방 및/또는 치료제로서, 및 트립신이 관여하는 질환, 예를 들면, 췌염, 역류성 식도염, 간성 뇌증, 인플루엔자 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있고, 신부전의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00117

    (식 중,
    환 A는 하기 식 (a), (b) 또는 (c)이고,
    Figure pct00118

    R1은 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐 또는 -OH이고,
    R2는 H, (할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환, 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환 또는 -C(O)-저급 알킬렌-치환되어 있을 수도 있는 아릴이고,
    L1은 -Y1-저급 알킬렌-Y2- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, 환 A가 식 (b) 또는 식 (c)일 때, L1은 또한 -C(O)-일 수도 있고,
    L2는 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -Y3-시클로헥산디일-Y4- 또는 -Y3-페닐렌-Y4-이고, L2는 결합하는 질소 원자 및 상기 질소 원자 상의 R2기와 일체가 되어 치환되어 있을 수도 있는 환상 아미노를 형성하고 있을 수도 있고,
    R3은 H, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환이되, 단, -L2-N(R2)-L1-이 -(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)r-페닐렌-NH-C(O)-(CH2)n-일 때(여기서, n은 동일 또는 서로 상이하고 0 내지 5의 정수를 나타내고, r은 0 또는 1을 나타내고, Rz는 벤질 또는 -CH2-C(O)-OCH3을 나타내고, 상기 벤질은 할로겐, 니트로, 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있음), R3은 H 이외의 기이고,
    R4는 동일 또는 서로 상이하고, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환이고,
    R5는 H 또는 저급 알킬이고,
    R6은 H 또는 저급 알킬이고,
    X1, X2 및 X3은 동일 또는 서로 상이하고, CH 또는 N이되, 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N이고,
    Y1은 결합 또는 -C(O)-이고,
    Y2는 결합, -N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)-이고,
    Y3은 동일 또는 서로 상이하고, 결합 또는 저급 알킬렌이고,
    Y4는 동일 또는 서로 상이하고, 결합, 저급 알킬렌 또는 -C(O)-이고,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 3의 정수이고,
    q는 0 내지 4의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, 환 A가 식 (a) 또는 식 (b)이고, m이 0이고, p가 0 또는 1의 정수인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 환 A가 식 (a)이고, R3이 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, 시클로알킬 또는 아릴인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R2가 할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 H이고, L1이 -저급 알킬렌-, -C(O)-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-C(O)-N(R6)- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, L2가 -(할로겐, -CO2H, -OH, -O-저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 및 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R3이 할로겐이고, R2가 -CO2H, 1 이상의 -CO2H로 치환된 아릴 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, p가 0이고, L1이 -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-N(R6)-이고, L2가 -(-CO2H 및 -O-저급 알킬렌-CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, L2가 -(-O-저급 알킬렌-CO2H로 치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌)- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제2항에 있어서, 환 A가 식 (b)이고, X1이 N이고, X2 및 X3이 CH이고, L1이 -C(O)-이고, L2가 -치환되어 있을 수도 있는 아릴로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌-, -저급 알킬렌-페닐렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-이고, R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H이고, m이 0이고, p가 0인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, L2가 -저급 알킬렌-, -페닐렌-저급 알킬렌- 또는 -저급 알킬렌-페닐렌-저급 알킬렌-이고, R2가 -CO2H 및 1 이상의 -CO2H로 치환된 방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, L2가 -저급 알킬렌- 또는 -페닐렌-저급 알킬렌-인, 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이
    N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-4-카르복시-L-페닐알라닌,
    3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-N-[3-(카르복시메틸)페닐]글리신,
    3-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(2-카르복시에틸)아미노]메틸}벤조산,
    2-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)아미노]메틸}벤조산,
    2-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-O-(카르복시메틸)-L-티로신,
    3-{2-[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]에틸}벤조산,
    3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    3-{[(2-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    3-({[{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}(메틸)카르바모일](카르복시메틸)아미노}메틸)벤조산,
    4-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
    5-{[(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}이소프탈산,
    N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-N-[3-(카르복시메틸)벤질]글리신,
    4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
    N-({4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}아세틸)-O-(2-카르복시프로판-2-일)-L-티로신,
    N-(3-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)-O-(2-카르복시프로판-2-일)-L-티로신,
    4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
    3-{[(2-{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}프로파노일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    4-({[{4-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-클로로페닐}(메틸)카르바모일](카르복시메틸)아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
    N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]퀴놀린-2-일}카르보닐)-N-[4-(카르복시메틸)벤질]글리신, 또는
    N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1H-인돌-2-일}카르보닐)-L-페닐알라닌인, 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 신장 질환의 예방용 또는 치료용인, 의약 조성물.
  13. 신장 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  14. 신장 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  15. 제1항에 있어서, 신장 질환의 예방 또는 치료를 위한, 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환의 예방 또는 치료 방법.
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