MX2014003229A - Compuesto del acido guanidinobenzoico. - Google Patents

Compuesto del acido guanidinobenzoico.

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Susumu Yamaki
Tomoyoshi Imaizumi
Tomohki Satou
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Abstract

[Problema] Se proporciona un compuesto que es útil como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades renales. [Medios para la solución] Los inventores de la presente han realizado estudios extensivos sobre compuestos que tienen una acción inhibidora de la tripsina, y como resultado, han descubierto que un compuesto del ácido guanidinobenzoico tiene una acción inhibidora de la tripsina, por lo cual se consuma la presente invención. El compuesto del ácido guanidinobenzoico de la presente invención se puede utilizar como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades renales como un agente que sustituirá el tratamiento con dieta baja en proteínas, y un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la tripsina, por ejemplo, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, encefalopatía hepática, influenza, y enfermedades similares.

Description

COMPUESTO DEL ÁCIDO GU A IDINOBENZOICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto del ácido guanidinobenzoico que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar la insuficiencia renal.
Antecedentes de la Invención Durante largo tiempo se ha practicado la aplicación de una dieta baja en proteínas para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (en adelante denominada CKD Por sus siglas en inglés). El mecanismo no se clarificó todavía, pero se cree que 1) reduce la cantidad total de compuestos de nitrógeno que resultan de la proteína y disminuye la carga glomerular, 2) suprime la producción de toxinas urémicas que provocan las lesiones renales, 3) suprime la acumulación de fósforo o potasio, 4) suprime la producción de ácidos y similares al inhibir la absorción de proteína derivada de la dieta. En años recientes, también se ha comprobado el efecto del tratamiento basado en una dieta baja en proteínas para inhibir el avance de la CKD en algunos ensayos clínicos (a) "The New England Journal of Medicine", 1989, Vol. 321, Nro. 26, p. 1773-1777; b) "The Lancet", 1991, Vol. 337, Nro. 8753, p. 1299-1304; c) "American Journal of Kidney Diesses", 2003, Vol. 41, Nro. 3, p. S31-S34), y se estableció en los lineamientos {Japan Society of Nephrology, "Evidence-Based CKD Guidelines 2009", 2009, p. 40-49). Recientemente, también se sugirió que el tratamiento con una dieta baja en proteínas no sólo previene el avance de la CKD sino también de la nefropatía diabética, nefritis crónica, nefrosis, gota renal, encefalopatía hepática y enfermedades similares, y por lo tanto, se practica ahora en forma clínica. No obstante, se sabe que en virtud de que el tratamiento, visto desde un punto de vista, requiere conocimiento especializado, es necesaria la cooperación estrecha entre el médico, el dietista y el paciente, y además debido a que la misma dieta baja en proteínas es una dieta especial, es dificultoso poner en práctica esta dieta.
Por otra parte, se conoce que un compuesto que inhibe la tripsina, que es una de las enzimas clasificadas como una serina proteasa, es útil para las enfermedades en las que interviene esta enzima, como, pancreatitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y el mesilato de camostato (en adelante denominado camostato) (A) (Documento de Patente 1) se ha usado ciertamente para la pancreatitis crónica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico en la práctica clínica. Asimismo, también se informó que el camostato reduce la excreción de albúmina urinaria en modelos animales con diabetes mellitus {"Nephron", 1996, Vol. 74, Nro. 4, p. 709-712).
Estructura Química 1 Además, también se ha informado que la tripsina interviene en la proliferación de los virus de la influenza, debido a que es necesario que la tripsina deba escindir la hemaglutinina (HA por sus siglas en inglés) en la superficie del virus en dos subunidades HA1 y HA2 en el epitelio de las vías aéreas o la mucosa intestinal a fin de obtener la capacidad infecciosa del virus, pero mediante la inhibición de la tripsina, la escisión de la HA se suprime y el virus pierde su capacidad infecciosa, con lo cual se suprime la proliferación. Por lo tanto, el compuesto que inhibe la tripsina también puede usarse como un fármaco contra la influenza ("Antiviral Reesrch", 2011, Vol. 92, Nro. 1, p. 27-36; b) "Protease Groups of Individuáis which Determine Susceptibility to Infection of Influenza Virus and Pathogenesis of Influenza-Associated Encephalopathy", "The Japanese Journal of Pharmacology", 2003, Vol. 122, p. 45-53).
Se han informado como compuestos que exhiben una acción que inhibe la tripsina, distintos del camostato, el Compuesto (B) (Documento de Patente 2), Compuesto (C) (Documento de Patente 3), Compuesto (D) (Documento de Patente 4), Compuesto (E) (Documento de Patente 5), Compuesto (F) (Documento de Patente 6), Compuesto (G) (Documento de Patente 7), y el Compuesto (H) (Documento de Patente 8). Sin embargo, no existe una descripción del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de la presente solicitud como se describe más adelante en estos documentos.
Estructura Química 2 (H) En la fórmula (C), A es -N(Ri, R2) o similar, y Ri y R2 son cada uno H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo que puede tener un sustituyente, o similar. En la fórmula (D), X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R es -C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-azabiciclo[3.3.0]octan-5-il) o similar. En la fórmula (E), R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R2 -OCOR3 o similar. En la fórmula (F), A es (CH2)n o un grupo estireno, R2 es -NH(CH2)nCOOR4, -NHCH-(-R5)-COOR4, -NH-C6H -(CH2)p-COOR4, o similar, n es de 0 a 5, p es un entero 0 o 1 , R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, R5 es un grupo bencilo sustituido o sin sustituir, un grupo metoxicarbonilmetilo, y el sustituyente del grupo bencilo sustituido significa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi con 2 a 6 átomos de carbono, o similar. En la fórmula (G), X representa alquileno inferior o similar, Y representa un grupo carbonilo o similar, A representa -NR6R7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente o similar, o R6 y R7 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente. En la fórmula (H), R2 es un grupo fenilo sustituido, o similar, y R3 es cualquiera de varios sustituyentes. Para los otros símbolos, se hace referencia a las publicaciones de patente correspondientes.
Asimismo, se ha informado el Compuesto (J) (Documento de Patente 9) como un compuesto guanidino que tiene el efecto de inhibir la producción y liberación de citocinas inflamatorias. Sin embargo, no existe una descripción ni sugerencia de un compuesto específico como el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de la presente solicitud como se describe más adelante en estos documentos.
Estructura Química 3 en donde R es un grupo guanidino, un grupo amidino, o similar, A1, A2 y A3 son cada uno un enlace o similar, L es un grupo arileno o similar, X es -COO- o similar, M es un grupo arileno, un grupo divalente heterocíclico, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno, y puede formar un anillo fusionado, o similar, R5 es átomo de hidrógeno o similar, R6 es -CR12R13-(CH2)m-R11 o similar, R12 y R 3 son un átomo de hidrógeno o similar, R11 es -COOR16, R16 es un átomo de hidrógeno o similar. Para los otros símbolos, se hace referencia a las publicaciones de patente correspondientes.
Técnica Relacionada Documento de Patente: Documento de Patente 1: JP-A-52-089640.
Documento de Patente 2: JP-A-57-053454.
Documento de Patente 3: Prospecto de la Publicación Internacional WO 1994/013631.
Documento de Patente 4: JP-A-7-053500.
Documento de Patente 5: Prospecto de la Publicación Internacional WO 1991/018869.
Documento de Patente 6: JP-A-8-048664.
Documento de Patente 7: Prospecto de la Publicación Internacional WO 2011/071048.
Documento de Patente 8: Prospecto de la Publicación Internacional WO 1997/037969.
Documento de Patente 9: JP-A-9-0124571.
Descripción de la Invención: Problemas que ha de Resolver la Invención: Se proporciona un compuesto del ácido guanidinobenzoico, que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para evitar y/o tratar enfermedades renales.
Medios para Solucionar los Problemas: Las proteínas que se ingieren con las comidas son digeridas por diversas proteasas en el duodeno y el intestino, y finalmente absorbidas como aminoácidos o péptidos. La tripsina que se produce en el páncreas y se secreta en el intestino delgado durante el proceso proteolítico es una enzima proteolítica particularmente importante. Asimismo, al suprimir la enzima se espera que pueda imitarse el estado de la dieta baja en proteínas en que se suprime la proteolisis derivada de la dieta y también se suprime la absorción. Es decir, se considera que un inhibidor de la tripsina que actúa en el intestino puede usarse potencialmente como un agente que sustituya el tratamiento de una dieta baja en proteínas. Al respecto, los inventores de la presente han realizado estudios extensivos sobre compuestos que tienen una acción inhibidora de la tripsina. Como resultado, han hallado que el compuesto del ácido guanidinobenzoico de la presente invención tiene una acción inhibidora de la tripsina, y es útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades renales como un agente que sustituirá el tratamiento de una dieta baja en proteínas, completando así la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, y con una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, y un excipiente.
Estructura Química 4 en donde El anillo A es la siguiente fórmula (a), (b) o (c), Estructura Química 5 Los R1' son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior, halógeno u -OH.
R2 es H, (alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido), cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o alquileno inferior-arilo-C(O)- que puede estar sustituido.
L1 es -Y1-alquileno inferior-Y2- o -C(0)-N(R6)-, y cuando el anillo A es de la fórmula (b) o de la fórmula (c), L1 también puede ser -C(O)-.
L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido)-, -Y3-ciclohexanodiil-Y4- o -Y3- fen¡leno-Y4-, y L2 puede estar combinado con el átomo de nitrógeno unido a este y el grupo R2 en el átomo de nitrógeno para formar un amino cíclico que puede estar sustituido.
R3 es H, alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, siempre que cuando -L2-N(R2)-L1- es -(CH2)n-NH-C(0)-(CH2)n-, -CH(-Rz)-NH-C(0)-(CH2)n- o -(CH2)r-fenileno-NH-C(0)-(CH2)n-(en donde los n son iguales o diferentes entre sí y representan un entero de 0 a 5, r es 0 o 1, R2 representa bencilo o -CH2-C(0)-OCH3, y el bencilo puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo inferior, -OH y -O-alquilo inferior), y R3 es un grupo distinto de H.
Los R4 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático.
R5 es H o alquilo inferior.
R6 es H o alquilo inferior.
X1, X2 y X3 son iguales o diferentes entre sí y son CH o N, siempre que al menos uno entre X1, X2 y X3 es N.
Y1 es un enlace o -C(O)-, Y2 es un enlace, -N(R6)- o -C(0)-N(R6)-.
Los Y3 son ¡guales o diferentes entre sí, y representan un enlace o alqulleno inferior.
Los Y4 son iguales o diferentes entre sí, y son un enlace, alquileno inferior o -C(O)-, m es un entero de 0 a 4, p es un entero de 0 a 3, y q es un entero de 0 a 4).
Asimismo, a menos que se especifique lo contrario, en el caso en que los símbolos de las fórmulas en la presente especificación también se usan en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos denotan los mismos significados.
En la fórmula (I), por ejemplo, en el caso en que el anillo A es de la fórmula (a), el compuesto significa un compuesto de la siguiente fórmula (II) o una de sus sales.
Estructura Química 6 En la fórmula (I), por ejemplo, en el caso en que L1 es -Y1-alquileno inferior-Y2-, el compuesto significa un compuesto de la siguiente fórmula (III) o una de sus sales.
Estructura Química 7 en donde Lz representa alquileno inferior.
Asimismo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades renales (insuficiencia renal, nefropatía diabética, nefropatía crónica, nefrosis, gota renal y enfermedades similares), y las enfermedades relacionadas con la tripsina (pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, encefalopatía hepática, influenza y enfermedades similares), que incluyen el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales. Asimismo, la composición farmacéutica incluye un agente para prevenir y/o tratar enfermedades renales (insuficiencia renal, nefropatía diabética, nefropatía crónica, nefrosis, gota renal y enfermedades similares), y las enfermedades relacionadas con la tripsina (pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, encefalopatía hepática, influenza y enfermedades similares), que incluyen el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales.
Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales para la elaboración de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades renales o enfermedades relacionadas con la tripsina; un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales para prevenir y/o tratar enfermedades renales o enfermedades relacionadas con la tripsina; y un método para prevenir y/o tratar enfermedades renales o relacionadas con la tripsina que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales a un sujeto. Asimismo, el "sujeto" es un humano u otro mamífero que necesita de tal prevención o tratamiento, y en una cierta modalidad, un humano que necesita tal prevención o tratamiento.
Efectos de la Invención.
El compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales tiene una acción inhibidora de la tripsina, y puede usarse como un agente para prevenir y/o tratar la enfermedad renal como un agente que sustituirá el tratamiento con una dieta baja en proteínas, y un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con la tripsina, por ejemplo, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, encefalopatía hepática, influenza y enfermedades similares.
Modalidades para llevar a Cabo la Invención.
A continuación se describirá la presente invención en detalle.
En la presente especificación, el "alquilo inferior" se refiere al alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que en lo sucesivo se referirá simplemente como C^.e), cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, rere-butilo, pentilo y hexilo o similares; en una modalidad adicional, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; en aun otra modalidad, metilo, etilo, propilo e isopropilo; en aun otra modalidad metilo o etilo; en aun otra modalidad metilo; y en aun otra modalidad adicional, etilo.
El "alquileno inferior" es un grupo divalente formado por la eliminación de cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo inferior", ejemplos de los cuales incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, isobutilmetileno, metiletileno, dimetiletileno, etiletileno, metiltetrametileno, metiltrimetileno, dimetiltetrametileno y similares; en una modalidad adicional, metileno y etileno; en aun otra modalidad, metileno; y en aun otra modalidad, etileno.
El "alquenileno inferior" se refiere al alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ejemplos del cual incluyen vinileno, etilideno, propenileno, butehileno, pentenileno, hexenileno, 1,3 butadienileno, 1 ,3-pentadienileno y similares; en una modalidad adicional, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; y en aun otra modalidad, vinileno y etilideno.
El "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburos saturados que tienen de 3 a 10 miembros en el anillo, en el que el cicloalquilo puede tener un puente y puede estar fusionado con un anillo de benceno, y parte de los enlaces pueden estar insaturados, ejemplos específicos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, ciclohexenilo, indanilo, indenilo y similares; en una modalidad adicional, un grupo de anillos de hidrocarburos saturados con 3 a 6 miembros en el anillo; en aún otra modalidad adicional, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y en aún otra modalidad adicional, ciclohexilo.
El " a r i I o " se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o tricíclicos con 6 a 14 átomos de carbono, y específicamente, fenilo, naftilo, antranilo y similares; en una modalidad adicional, fenilo; y en aun otra modalidad adicional, naftilo.
El "heterociclo aromático" es un grupo hetero monocíclico aromático que tiene de 5 a 6 miembros en el anillo, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S como un átomo constituyente del anillo, o un grupo heterocíclico bicíclico aromático formado por la fusión de un grupo heterocíclico monocíclico aromático con un anillo de benceno o un anillo de tiofeno, ejemplos específicos de los cuales incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, tienopirimidinilo, tienopirazilo y similares; en cierta modalidad, un heterociclo monocíclico aromático; en una modalidad adicional, un heterociclo bicíclico aromático; en aun otra modalidad tienilo, imidazoiilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo; en aun otra modalidad, tienilo, tiazolilo, piridilo, quinolilo, imidazoiilo o indolilo; en aun otra modalidad, tienilo, tetrazolilo, oxadiazolilo o quinolilo; y en aun otra modalidad adicional, quinolilo.
El "heterociclo no aromático" es un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S como un átomo constituyente del anillo, y el heterociclo no aromático puede estar combinado con un anillo de benceno, un anillo de tiofeno o un anillo de ciclohexano para formar un anillo fusionado, y una parte de los enlaces puede estar insaturada. Asimismo, el átomo de azufre que es un átomo constituyente del anillo puede estar oxidado. El heterociclo no aromático puede también estar sustituido con -oxo. Sus ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tietanilo, tetrahidrotíenilo, tetra h id ro ti o pira ni lo, 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1 , -dioxidotiazolidinilo, isooxazolidinilo, isotiazolidinilo, 4,5-dihidro1 ,2,4-oxadiazolinilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolinilo, 1 , 1 -dioxidoisotiazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo, dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidrobenzoacepina, tetrahidrobenzodiacepina, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzodioxinilo, benzodioxolilo y similares; en una modalidad adicional, pirrolidinilo, tetrahidroisoquinolilo, 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazolinilo, piperidinilo, morfolinilo, y tetrahidropiranilo; y en aun otra modalidad adicional, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo.
El "amino cíclico" es un grupo heterocíclico no aromático que tiene un átomo de nitrógeno entre los mencionados "heterociclos no aromáticos", que tiene un brazo de enlace sobre el átomo de nitrógeno, y sus ejemplos específicos incluyen pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxidotiazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, 1 , 1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, indolin-1-ilo, isoindolin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, decahidroquinolin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ilo y similares; en una modalidad adicional, pirrolidin-1 -ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; y en aun otra modalidad adicional, pirrolidin-1 -ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
El "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I; y en una modalidad adicional, F o Cl.
En una modalidad con "fenileno" intervienen 1 ,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1 ,4-fenileno, y en una modalidad con "ciclohexanodiilo" intervienen, ciclohexano-1 ,2-diilo, ciclohexano-1,3-diilo y ciclohexano-1 ,4-diilo.
El "un equivalente biológico de -C02H" significa otro átomo o grupo de átomos que tienen propiedades biológicas comunes equivalentes a -C02H, que es capaz de liberar protones ácidos. Sus ejemplos incluyen -C(0)-NH-OH, -C(0)-NH-0-alquilo inferior, -C(0)-NH-CN, -C(0)-NH-S02-alquilo inferior, -C(0)-NH-S02-N(alquilo inferior)2, o tetrazolilo, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo y oxatiadiazolilo, tiadiazolonilo, triazoletionilo, hidroxiisoxazolilo; en una modalidad adicional, -C(0)-NH-S02-alquilo inferior, -C(O)-NH-S02-N(alquilo inferior)2, o tetrazolilo y similares; y en aun otra modalidad adicional, tetrazolilo.
En la presente especificación, la expresión "que puede estar sustituido" representa no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes. Asimismo, con respecto a tener una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos del sustituyente en "cicloalquilo que puede estar sustituido", "arilo que puede estar sustituido", "heterociclo aromático que puede estar sustituido", "heterociclo no aromático que puede estar sustituido" en R2 de la fórmula (I), y "cicloalquilo que puede estar sustituido", "arilo que puede estar sustituido", "heterociclo aromático que puede estar sustituido", "heterociclo no aromático que puede estar sustituido", y "amino cíclico que puede estar sustituido" en L2 incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo D1.
Grupo D1 (1) halógeno. (2) -OH y -O-alquilo inferior. (3) -SH y -S-alquilo inferior. (4) -S(0)-alquilo inferior y -S(0)2-alqu¡lo inferior. (5) -CN. (6) -N02. (7) -NH2, -NH-(alquilo inferior) y -N(alquilo inferior) 2. (8) -C(0)-alquilo Inferior. (9) -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(alquilo inferior) y -C(O)-N(alquilo inferior)2. (10) -0-C(0)-alquilo inferior. (11) cicloalquilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -O- alquilo inferior, halógeno y -OH. (12) arilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior-O, halógeno y -OH. (13) heterociclo aromático que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -O-alquilo inferior, halógeno y -OH. (14) heterociclo no aromático que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -O-alquilo inferior, halógeno y -OH. (15) -C(0)-alquileno inferior-NH2, -C(0)-alquileno inferior-NH(alquilo inferior) y -C(0)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2, (16) -C(0)-0-alquilo inferior y -C02H o uno de sus equivalentes biológicos, (17) -NH-S(0)2-NH2, y (18) -0-(arilo que puede estar sustituido con -C02H). (19) -oxo, y (20) alquilo inferior, -O-alquilo inferior y alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes descritos anteriormente en 1) a 18).
Otra modalidad del Grupo D1 incluye: (1) halógeno. (2) -OH. (3) -O-alquilo inferior. (4) heterociclo aromático que puede estar sustituido con -OH. (5) -C02H, y (6) alquilo inferior y -O-alquilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes descritos anteriormente en (1) y (5).
Una modalidad adicional del Grupo D1 incluye: (1) halógeno. (2) -OH. (3) -O-alquilo inferior. (4) heterociclo aromático que puede estar sustituido con - OH. (5) -C02H. (6) alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno; y (7) -O-alquileno inferior-C02H.
A continuación se muestran las modalidades del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales. (1) El compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (a) o de la fórmula (b); en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (a); en aun una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (b); y en una modalidad aun adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (a), y R3 en la fórmula (a) es halógeno. (2) El compuesto o una de sus sales, en donde R1 es alquilo inferior; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R1 es halógeno. (3) El compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido con -C02H, heterociclo no aromático, o H; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o H; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H, -OH, (arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -O-alquilo inferior, halógeno, -C02H, -O-alquileno inferior-C02H, -NHS02NH2, -alquileno inferior-C02H y (heterociclo aromático que puede estar sustituido con -OH)), (heterociclo aromático que puede estar sustituido con -C02H) y (heterociclo no aromático que puede estar sustituido con -C02H), cicloalquilo que puede estar sustituido con -C02H, heterociclo no aromático, o H; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H, arilo sustituido con uno o varios -C02H, y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior sustituido con -C02H, o H; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es alquilo inferior sustituido con -C02H; y en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R2 es H. (4) El compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-alquileno inferior-, -C(0)-N(R6)-, -C(0)-alquileno inferior-N(R6)-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)-, -alquileno inferior- o -C(O)-; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -alquileno inferior-, -C(0)-alquileno inferior-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)- o -C(0)-N(R6)-; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L es -C(O)-alquileno inferior-, -C(0)-N(R6)- o -C(O)-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(O)-alquileno inferior-, -C(0)-N(alquilo inferior)- o -C(O)-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-alquileno inferior- o -C(0)-N(R6)-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-alquileno inferior- o -C(0)-N(alquilo inferior)-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-alquileno inferior- o -C(O)-; en aun una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-alquileno inferior-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(0)-N(alquilo inferior)-; y en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L1 es -C(O)-. (5) El compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido), -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de heterociclo aromático que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH y -C02H, y arilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -C02H y -O-alquileno inferior-C02H)-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es alquileno inferior sustituido con arilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -C02H y -O-alquileno inferior-C02H, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-; en aun otra modalidad, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido -, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y -O-alquileno inferior-C02H)-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con -O-alquileno inferior-C02H)- o -fenileno-alquileno inferior-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -alquiieno inferior- o -fenileno-alquileno inferior-; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es alquiieno inferior sustituido con arilo que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -C02H y -O-alquileno inferior-C02H ; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -fenileno-alquileno de 1 a 3 átomos de carbono -; y en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde L2 es -alquiieno de 1 a 3 átomos de carbono -fenileno-. (6) El compuesto o una de sus sales, en donde R3 es alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, cicloalquilo o arilo; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R3 es alquilo inferior sustituido con halógeno, halógeno, cicloalquilo o arilo; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R3 es alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, o halógeno; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R3 es alquilo inferior sustituido con F, o halógeno; en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R3 es alquilo inferior sustituido con F; y en aun otra modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales donde R3 es halógeno. (7) El compuesto o una de sus sales, en donde R4 es halógeno. (8) El compuesto o una de sus sales, en donde R5 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R5 es H; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. (9) El compuesto o una de sus sales, en donde R6 es alquilo inferior; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde R6 es metilo. (10) El compuesto o una de sus sales, en donde la cantidad total de N de X1, X2 y X3 es 1; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde X1 es N, y X2 y X3 son CH; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde X3 es N, y X1 y X2 son CH. (11) El compuesto o una de sus sales, en donde m es un entero de 0 a 2; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde m es 0. (12) El compuesto o una de sus sales, en donde p es un entero de 0 a 1; en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde p es 0; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde p es 1. (13) El compuesto o una de sus sales, en donde q es un entero de 0 a 1; y en una modalidad adicional, el compuesto o una de sus sales, en donde q es 0. (14) El compuesto o una de sus sales, que es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades (1) a (13) anteriormente descritas.
El compuesto o una de sus sales, que es una combinación de cualquiera de dos o más de las modalidades (1) a (13) anteriormente descritas, también se incluye en la presente invención, como se describió anteriormente en (14), y sus ejemplos específicos también incluyen las siguientes modalidades. (15) El compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (a) o de la fórmula (b), m es 0, y p es un entero de 0 o 1. (16) El compuesto o una de sus sales como se describió en (15) , en donde el anillo A es de la fórmula (a), y R3 es alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, cicloalquilo o arilo. (17) El compuesto o una de sus sales como se describió en (16) , en donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o H, L es -alquileno inferior-, -C(0)-alquileno inferior-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)-o -C(0)-N(R6)-, L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido)-, -alquileno inferior -fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-. (18) El compuesto o una de sus sales como se describió en (17) , en donde R3 es halógeno, R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H, arilo sustituido con uno o varios -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H, p es 0, L es -C(0)-alquileno inferior- o -C(0)-N(R6)-, L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y -O-alquileno inferior-C02H)-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior-, o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-. (19) El compuesto o una de sus sales como se describió en (18) , en donde L2 s -(alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con -O-alquileno inferior- C02H)- o -fenileno-alquileno inferior-. (20) El compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (b), X1 es N, X2 y X3 son CH, L1 es -C(O)-, L2 es -alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-, R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H, m es 0, y p es 0. (21) El compuesto o una de sus sales como se describió en (20) , en donde L2 es -alquileno inferior-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-, R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H. (22) El compuesto o una de sus sales como se describió en (21) , en donde L2 es -alquileno inferior- o -fenileno-alquileno inferior-. (23) El compuesto o una de sus sales, en donde el anillo A es de la fórmula (a) o de la fórmula (b), R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o H, m es 0, p es un entero de 0 a 1, y L1 es -C(0)-alquileno inferior-, -C(0)-N(R6)- o -C(O)-, L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido)-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-. (24) El compuesto o una de sus sales como se describió en (23), en donde el anillo A es de la fórmula (a), R2 es alquilo inferior sustituido con -C02H, o H, R3 es halógeno, y p es 0. (25) El compuesto o una de sus sales como se describió en (23), en donde el anillo A es de la fórmula (b), X1 es N, X2 y X3 son CH, R2 es alquilo inferior sustituido con -C02H, o H, y p es 0.
Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales incluyen los siguientes compuestos: N-({4-[(4-carbamimidamidobenzo¡l)oxi]-2-clorofenil}acetil)-4-carboxi-L-fenilalanina, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofe n il}propanoil)-N-[3-(carbox¡ meti l)fenil]gl ¡ciña, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbam¡midamidobenzo¡l)ox¡]-2 cloróte nil}propanoil)(2-carboxietil)a mino] metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)ox¡]-2-clorofenil}propanoil)amino]metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-0-(carboximetil)-L-tirosina, ácido 3-{2-[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)ox¡]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]etil}benzoico, ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 3-({[{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-cl oróte n il}( meti I )ca rb amo i l](carboximetil)a mi no} me til) benzoico, ácido 4-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}isoftálico, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propano¡l)-N-[3-(carboximetil)bencil]glicina, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-0-(2-carboxipropan-2-il)-L-tirosina, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)-0-(2-carboxipropan-2-¡l)-L-trosina, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 4-({[{4-[(4-carbamim¡dam¡dobenzoil)oxi]-2-clorofenil}(metil)carbamoil](carboximetil)amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, N-({6-[(4-carbamirnidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)-N-[4-(carboximetil)bencil]glicina, o N-({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1H-indol-2-il}carbonil)-L-fenilalanina, o una de sus sales.
El compuesto de la fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos según la clase de sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de la fórmula (I) se describirá únicamente en una forma de isómero, si bien la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros o una mezcla de estos.
Además, el compuesto de la fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y de manera correspondiente, puede existir en la forma de isómeros ópticos sobre la base de estos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de estos.
Asimismo, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar a través de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Reesrch and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198.
Asimismo, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) y puede formar una sal de adición ácida o una sal con una base que depende de la clase de sustituyentes. Los ejemplos específicos de estas incluyen sales de adición ácida como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares o bases orgánicas como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácidos como acetil leucina y similares, sales de amonio, etcétera.
Además, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de la fórmula (I) y sus sales. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con diversos isótopos radiactivos y no radiactivos.
Métodos de Preparación El compuesto de la fórmula (I) y una de sus sales pueden prepararse usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de esta y mediante la aplicación de diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional pertinente con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional pertinente) en la etapa que comprende desde el material de inicio hasta un intermediario puede ser eficaz en algunos casos según el tipo del grupo funcional en la tecnología de reproducción. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ta edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y se puede seleccionar uno de estos y usarlo como es necesario según las condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto buscado puede obtenerse al introducir el grupo protector, llevar a cabo la reacción y eliminar el grupo protector como es necesario.
Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) se puede preparar al introducir un grupo específico en la etapa que comprende desde un material de inicio hasta un intermediario, o al llevar a cabo la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I), como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, como esterificación, amidación, deshidratación ordinarias o similares.
A continuación se describen los métodos de preparación representativos para el compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también puede llevarse a cabo con referencia a las referencias adjuntas a la presente descripción. Asimismo, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
Proceso de Producción 1 Estructura Química 8 en donde Boc representa ferc-butoxicarbonilo, y R7 representa H o ferc-butilo.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto (I) que es el compuesto de la presente invención al desproteger un compuesto 1.
La presente reacción se lleva a cabo al usar el compuesto 1 y un reactivo de desprotección en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso y agitando la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción o en ausencia de un solvente, en un intervalo que comprende desde enfriar hasta calentar y mantener a reflujo, usualmente durante 0.1 hora hasta 5 días. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Los ejemplos del reactivo de desprotección no están particularmente limitados, pero incluyen una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano, una solución de cloruro de hidrógeno en acetato etílico, ácido trifluoroacético y similares.
Preparación del Compuesto de Inicio En el método de preparación precedente, el compuesto de inicio se puede preparar usando cualquiera de, por ejemplo, los métodos a continuación, los métodos descritos en Ejemplos de Preparación como se describen a continuación, métodos conocidos o métodos modificados de estos.
Síntesis del Material de Inicio 1 Estructura Química 9 en donde Lx representa un enlace, -N(R6)-, -alquileno ¡nferior-N(R6)-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)-, -alquileno inferior-o -alquenileno inferior, LY representa un enlace, -N(R6)-, -alquileno inferior-N(R6)-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)- o -alquileno inferior-, Rc representa bencilo, benciloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, 2-(9, 10-dioxo)antrilmetilo, piperonilo o trimetilsililo, y R8 representa bencilo, benziloximetilo o ferc-butilo).
El proceso de producción es un método para preparar 2 g de un compuesto, en el cual L1 es -C(0)-alquileno inferior-, -C(O)-alquileno inferior-N(R6)-, -C(O)-, -C(0)-N(R6)- o -C(0)-alquileno inferior-C(0)-N(R6)-, entre los compuestos 1 del Proceso de Producción 1.
Primer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 2c mediante la reacción de condensación de un compuesto 2a con un compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, Nro. 21, p. 3389-3392, o un método equivalente a este.
La etapa presente se lleva a cabo usando el compuesto 2a y el compuesto 2b en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso, y agitando la mezcla, en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde enfriar hasta calentar y mantener a reflujo, y preferentemente a -20°C a 60°C, usualmente 0.1 horas hasta 5 días, en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano y similares, ?,?-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), acetato etílico, acetonitrilo, agua o una mezcla de estos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen, entre otros, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildümidazol, difenilfosforilazida, oxicloruro de fósforo, 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HATU) y similares. Es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar un aditivo como 1-hidroxibenzotriazol. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar bases orgánicas como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, piridina y similares, o bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares.
Segunda Etapa La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto 2d al desproteger el grupo R° en el resto del grupo éster (RcO-C(O)-) en el compuesto 2c.
La presente etapa se lleva a cabo al agitar el compuesto 2c en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde temperatura ambiente a calentamiento y mantener a reflujo, y preferentemente a temperatura ambiente, usualmente de 0.1 horas a 5 días, bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador metálico. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato etílico, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y una mezcla de estos. Se usan adecuadamente como catalizadores metálicos, catalizadores de paladio como carbono de paladio, negro de paladio, hidróxido de paladio y similares, catalizadores de platino como placa de platino, óxido de platino y similares, catalizadores de níquel como níquel reducido, níquel Raney y similares, catalizadores de rodio como tristrifenilfosfina clororodio y similares, o catalizadores de hierro como hierro reducido y similares. Es preferible llevar a cabo la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno en un intervalo de presión normal de 3 atm. Es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar un ácido inorgánico como ácido clorhídrico.
Asimismo, mediante la etapa presente, puede sintetizarse simultáneamente un compuesto formado al reducir el doble enlace de un compuesto que tiene -alquileno inferior en una parte Tercer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 2f mediante la amidación del compuesto 2d con un compuesto de amina predeterminado 2e.
Para la amidación, puede usarse el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio, y asimismo, 1-cloro-N , N ,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina descrita en Journal of the Chemical Society. También pueden usarse Chemical Communications, 1979, Vol. 24, p. 1180-1181 en lugar del agente de condensación.
Cuarta Etapa La etapa presente es una etapa para obtener el compuesto 2g del compuesto 2f al desproteger un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en el caso en que R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis del material de inicio.
Síntesis del Material de Inicio 2 Estructura Química 10 (3a) (3b) Tercer paso El presente proceso de producción es un método para preparar el compuesto 2g en el que L1 es -C(0)-alquileno inferior-, -C(0)-alquileno inferior-N(R6)-, -C(O)-, -C(0)-N(R6)- o -C(O)-alquileno inferior-C(0)-N(R6)-, entre los compuestos de inicio 1 del proceso de producción 1.
Primer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 3b mediante la amidación del compuesto 3a con un compuesto de amina predeterminado 2e.
Para la amidación, se puede usar el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Segunda Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 2f mediante la reacción de condensación del compuesto 3b con el compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, Nro. 21, p. 3389-3392, o un método equivalente.
Para la reacción de condensación, se puede usar el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Tercer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener el compuesto 2g del compuesto 2f al desproteger un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso donde R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Síntesis del Material de Inicio 3 Estructura Química 11 El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto 4d en el que L1 es -C(0)-N(R6)-, entre los compuestos de inicio 1 del proceso de producción 1.
Primer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 4b mediante la reacción de condensación del compuesto 4a con el compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, Nro. 21, p. 3389-3392, o un método equivalente.
Para la reacción de condensación, puede usarse el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Segunda Etapa La etapa presente es un método para preparar un compuesto 4c al formar un compuesto de isocianato mediante la reacción de condensación de un compuesto amina predeterminado 2e con trifosgeno, y la subsiguiente condensación del compuesto con el compuesto 4b.
La reacción se lleva a cabo usando un compuesto de amina predeterminado 2e y trifosgeno en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad excesiva, y agitando la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde enfriamiento hasta calentamiento y manteniendo a reflujo, y preferentemente desde -20°C hasta temperatura ambiente, usualmente durante 0.1 hora a 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción, usar una base orgánica como trietilamina, piridina y similares como base.
A continuación, se agrega el compuesto 4b en una cantidad equivalente o en una cantidad excesiva al compuesto de isocianato, y la mezcla se agita en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde enfriamiento hasta calentamiento y manteniendo a reflujo, y preferentemente a temperatura ambiente, usualmente durante 0.1 hora a 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción, usar una base orgánica como trietilamina, piridina como base y similares.
Tercer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 4d del compuesto 4c al desproteger un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso donde R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Síntesis del Material de Inicio 4 Estructura Química 12 en donde Rd representa halógeno.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto 5e en el que L es -alquileno inferior-C(0)-N(R6)-, entre los compuestos de inicio 1 del proceso de producción 1.
Primer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 5b mediante la amidación del compuesto 4a con un compuesto acilo predeterminado 5a.
La reacción se lleva a cabo usando el compuesto 4a y un compuesto de acilo predeterminado 5a en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad excesiva, y agitando la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde enfriamiento hasta calentamiento y manteniendo a reflujo, y preferentemente desde -20°C hasta 60°C, usualmente durante 0.1 hora a 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción, usar una base orgánica como trietilamina, piridina y similares como base Segunda Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 5c mediante alquilación del compuesto 5b con un compuesto de amina predeterminado 2e.
La reacción se lleva a cabo usando el compuesto 5b y un compuesto de amina predeterminado 2e en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad excesiva, y agitando la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo que comprende desde enfriamiento hasta calentamiento y manteniendo a reflujo, y preferentemente desde temperatura ambiente hasta 100°C, usualmente durante 0.1 hora hasta 5 días, en presencia de una base. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1,2 dicloroetano, cloroformo y similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF por sus siglas en inglés), dioxano, dimetoxietano y similares, N, N-dimetilformamida (DMF por sus siglas en inglés), dimetilsulfóxido (DMSO por sus siglas en inglés), acetato etílico, acetonitrilo o una mezcla de estos. Además, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar bases orgánicas como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, piridina y similares, o bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares. Asimismo, es preferible en algunos casos para el progreso de la reacción usar como aditivo ioduro de potasio o similares.
Tercer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 5d mediante la reacción de condensación del compuesto 5c con el compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, Nro. 21, p. 3389-3392, o un método equivalente.
Para la reacción de condensación, puede usarse el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Cuarto Etapa La etapa presente es una etapa para obtener el compuesto 5e del compuesto 5d al desproteger un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso en que R8 es el grupo bencilo o el grupo benciloximetilo.
Para la desprotección, puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Síntesis del Material de Inicio 5 Estructura Química 13 en donde R9 representa H o alquilo inferior, Lp representa un enlace, alquileno inferior, o alquileno inferior-NR6, y LQ representa alquileno inferior o alquileno inferior-NR6-.
El presente proceso de producción es un método para preparar un compuesto 6d en el que L1 es alquileno inferior o alquileno inferior-NR6-, entre los compuestos de inicio 1 del proceso de producción 1.
Primer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener un compuesto 6b mediante la aminación reductora del compuesto 6a con un compuesto de amina predeterminado 2e.
La reacción se lleva a cabo mediante el uso del compuesto 6a y un compuesto de amina predeterminado 2e en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad excesiva, y agitando la mezcla en un solvente que es inerte a la reacción, en un intervalo desde -45°C hasta calentamiento y manteniendo a reflujo y preferentemente desde 0°C hasta temperatura ambiente, usualmente durante 0.1 horas hasta 5 días, en presencia de un agente reductor. Los ejemplos del solvente usado en la presente no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, alcoholes como metanol, etanol y similares, éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, y una mezcla de estos. Los ejemplos de agentes reductores incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares.
Es preferible en algunos casos llevar a cabo la reacción en presencia de un agente deshidratante como tamices moleculares o un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico, un complejo de isopropóxido de titanio (IV) o similar. Según la reacción, puede generarse ¡mina por la condensación del compuesto 6a con el compuesto 2e, y aislarse como un intermediario estable en algunos casos. En tal caso, puede obtenerse el compuesto 6b mediante la reacción de reducción del intermediario imina. Asimismo, en lugar del tratamiento con el agente reductor, puede usarse un catalizador reductor (por ejemplo, paladio sobre carbono, níquel Raney y similares) en presencia o ausencia de un ácido como ácido acético, ácido clorhídrico y similares en un solvente como metanol, etanol, acetato etílico, y similares para llevar a cabo la reacción. En este caso, es preferible llevar a cabo la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno desde presión normal hasta 50 atm en un intervalo desde enfriamiento hasta calentamiento.
Referencias "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", A. R. Katritzky y R. J. K. Taylor, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005.
"Courses in Experimental Chemistry" (5ta Ed.)", editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
Segunda Etapa La presente etapa es una etapa para obtener el compuesto 6c mediante la reacción de condensación del compuesto 6b con el compuesto 2b preparado mediante el método descrito en Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, Nro. 21, p. 3389-3392, o un método equivalente.
Para la reacción de condensación puede usarse el método de la primer etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Tercer Etapa La etapa presente es una etapa para obtener el compuesto 6d del compuesto 6c mediante la desprotección de un grupo bencilo o un grupo benciloximetilo, además de la etapa anterior, en un caso donde R8 es el grupo bencilo o el grupo benziloximetilo.
Para la desprotección puede usarse el método de la segunda etapa en la síntesis del material de inicio 1.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimórficas. Las sales del compuesto de la fórmula (I) pueden prepararse llevando a cabo el tratamiento de una reacción convencional para la formación de sal.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo usando operaciones químicas corrientes como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada y operaciones similares.
Diversos isómeros pueden prepararse mediante la selección del compuesto de inicio apropiado o la separación usando la diferencia en las propiedades físicas y químicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante un método general para el diseño de la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada para la inducción de sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral o similar, y otros métodos), y además, los isómeros también pueden preparase a partir de un compuesto de inicio ópticamente activo adecuado.
La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó mediante los ensayos que se muestran a continuación. 1. Actividad inhibidora de la enzima tripsina en seres humanos y ratones.
En el experimento se usaron tripsina humana recombinante (tripsina r-h; elaborada por WAKO, Nro. de cat. 206-17171) y tripsina de ratón (tripsina m; purificada del contenido del intestino delgado de ratón por la presente Compañía).
A continuación se muestra el método para extraer la tripsina del intestino delgado de ratón.
Se suspendió el contenido del intestino delgado y el tracto gastrointestinal de 10 ratones en PBS usando Polytron y se sometió a centrifugación a 15.000xg varias veces. Se mezcló el sobrenadante a 4°C durante 16 horas con una resina benzamidina sefarosa 4 de flujo rápido (GE Healthcare: Nro. 17-5123-10).
Después de lavar la resina con PBS, se eluyó la tripsina m con un amortiguador eluyente de glicerina (pH 3.0). Mediante el análisis Western blot se confirmó que la fracción purificada se reconoció como anticuerpo de tripsina anti-ratón (Santa Cruz Biotechnology, Inc.: sc-67388).
A continuación se muestran los lineamientos del método de medición.
El compuesto se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO), y se diluyó en una concentración arbitraria (A). A se diluyó 100 veces con un amortiguador (0.1M Tris (pH 8.0), 0.15 M NaCI, 10 mM CaCI2, 0.05% Brij38) (B). La tripsina r-h se diluyó con un amortiguador a 0.088 µg/ml, y la tripsina m se diluyó con un amortiguador a 1/50 (C). La proporción de la dilución de tripsina m (1/50) se estableció para exhibir la misma actividad que la tripsina r-h 0.088µg/m según se determinó mediante análisis cinético. Se diluyó la solución de sustrato de un sustrato para la reacción enzimática, BZiPAR, (Rhodamine Reference Substrate) con un amortiguador a 5 µG???/L (D). Se agregaron B; 5 µ?, C; 5 µ? y D; 10 µ? a una placa de 384 pocilios, y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se detectaron las señales fluorescentes con Ex/Em = 497/520 usando un fluorómetro Tecan Safire Fluorometer. Se revisó el compuesto desde 2500 nM a tres veces su valor, 0.0075 nM, a 12 concentraciones, y se calculó la tasa inhibidora de cada compuesto asumiendo la inhibición sin el agregado del compuesto (sólo DMSO) en presencia de una enzima como 0% de inhibición, y asumiendo la inhibición sin agregar del compuesto en ausencia de una enzima como 100% de inhibición. Sobre la base de las tasas de inhibición obtenidas, se calcularon los valores Cl50 (nM) a partir de la regresión no lineal. El ensayo se llevó a cabo de la misma forma, usando camostato como compuesto de control.
En la Tabla 1 se muestran los valores Cl50 (nM) de diversos compuestos representativos. En la tabla Ejemplo representa el número de ejemplo, como se señala a continuación.
Tabla 1 Algunos compuestos representativos exhibieron buenas acciones inhibidoras de tripsina, en comparación con camostato que es el compuesto de control. 2. Estudio creciente de concentración de proteínas en materia fecal en ratones.
Para el experimento, se usaron ratones (machos ICR de 6 semanas de edad, y el experimento se llevó a cabo en cinco por grupo. Después de someter a ayuno a los ratones durante 15 horas, se le administró al grupo de control oralmente por la fuerza una solución de metil celulosa (MC) al 0.5%, y al grupo de ensayo del fármaco se le administró oralmente por la fuerza una solución o suspensión (5 mg/kg) obtenida al disolver o suspender el compuesto en la solución MC al 0.5%. Posteriormente se detuvo de inmediato el ayuno, comenzó una alimentación libre (CE-2) y después se recolectaron las heces durante las 3 horas posteriores y las 9 horas posteriores. La totalidad de las heces obtenidas se disolvió y suspendió en 6 mi de agua destilada y se centrifugó durante 10 minutos a 3000 rpm. Se midió la concentración de proteínas en el sobrenadante mediante el método Bradford, y se calculó la cantidad de proteínas en 1 g de heces al dividir la concentración de proteínas en las heces por el peso total de las heces. Además, se investigó la eficacia a partir de la proporción con el control. Se calcularon los valores promedio para los compuestos que se evaluaron múltiples veces.
En la Tabla 2 se muestran las actividades proteicas en aumento en las heces para algunos compuestos representativos, asumiendo un valor de 1 para el control. Ejemplo en la tabla representa el número de ejemplo que se denota a continuación del compuesto de prueba.
Tabla 2 Algunos compuestos representativos mostraron que la proteína dietética se descarga como no digerida por la acción inhibidora de la actividad de la tripsina, y así, se suprime satisfactoriamente la absorción de proteínas por el cuerpo biológico. 3. Ensayo en ratones con nefropatía por doxorrubicina (DXR por sus siglas en inglés) (Modelo de reducción de la función renal).
En el experimento se usaron ratones BALB (machos). Oportunamente, cuanto tenían 6 semanas de edad, se les inyectó DXR vía la vena caudal para inducir nefropatía. El compuesto de ensayo se administró oralmente una vez al día después de la administración de DXR. Las cantidades a administrar se establecieron en tres dosis, 3, 10 y 30 mg/kg, y para el grupo de control, se administró un vehículo en las mismas dosis. Después de 1, 2, 3 y 4 semanas después del inicio de la administración de un fármaco, se llevó a cabo la recolección de orina en cada uno y se midió la cantidad de proteína excretada en la orina. Asimismo, después de la finalización de la recolección de orina en la semana 4, se tomaron muestras de sangre y se midió la cantidad de creatinina en plasma y la cantidad de nitrógeno ureico en sangre (BUN por sus siglas en inglés).
Como resultado del ensayo anterior, se confirmó que ciertos compuestos de la presente invención reducen significativamente la cantidad de proteína excretada en la orina, en comparación con el grupo de control. Además, se confirmó que no se reconoció un aumento en la creatinina en plasma, y que la cantidad de BUN se redujo significativamente, en comparación con el grupo de control.
A partir de los resultados del presente ensayo, se confirmó que el compuesto suprimió favorablemente los síntomas de la función renal reducida, como el aumento de la cantidad de proteínas excretadas en la orina, y suprimió el deterioro del estado de la enfermedad. 4. Ensayo del modelo de nefropatía inducida por doxorrubicina (DXR) en ratas uninefrectomizadas (Modelo de función renal reducida).
Se realizó la uninefrectomía en el riñón derecho de ratas Wistar (macho) de 10 semanas de edad, y una semana después, se administró DXR (5 mg/kg) vía la vena caudal para preparar el modelo. Se suspendió un compuesto de ensayo en metilcelulosa (MC por sus siglas en inglés) 0.5% inmediatamente después de la preparación del modelo, y se administró por la fuerza oralmente dos veces al día a cada uno en dosis de 3, 10 y 30 mg/kg. Se administró por la fuerza de forma oral MC 0.5% a cada uno de un grupo con intervención simulada y un grupo de control. Después de 1, 2, 3 y 4 semanas del comienzo de la administración del fármaco de prueba, se realizó la recolección de orina de 24 horas, y se midió la cantidad de proteína excretada en la orina. Se tomaron muestras de sangre después de terminar la recolección de orina en la semana 4, se midió la concentración de creatinina en plasma y también se confirmó el efecto sobre la función renal.
Como resultado del ensayo anterior, ciertos compuestos de la presente invención suprimieron significativamente la cantidad de proteína excretada en la orina en una forma dependiente de la dosis, en comparación con el grupo de control, y la suprimieron en aproximadamente 45% en el grado máximo. Además, el presente compuesto suprimió significativamente el aumento de creatinina en plasma en una forma dependiente de la dosis, y la suprimió en aproximadamente 70% en el grado máximo.
A partir de los resultados del presente ensayo, se confirmó que los compuestos suprimieron el aumento de la cantidad del estudio de proteína excretada en la orina, y suprimieron el aumento de creatinina en plasma, y así, se suprimió el avance del estado de la enfermedad.
Como se observó en el ensayo anterior, se confirmó que algunos compuestos representativos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora de tripsina y el efecto de inhibir la absorción de proteínas en una cantidad de proteínas para supresión descargada en las heces, y el efecto de disminuir la excreción de proteínas en la orina en un modelo con supresión de la función renal, una acción que disminuye la cantidad de BUN, y el efecto de inhibir el aumento de creatinina en plasma. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la tripsina como así también como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades renales, específicamente, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, nefritis crónica, nefrosis, gota renal y enfermedades similares, como un agente que sustituye la dieta baja en proteínas.
Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de la fórmula (I) o una sal de lo mismo como ingrediente activo puede prepararse usando excipientes que se usan habitualmente en la técnica, es decir, excipientes para preparaciones farmacéuticas, portadores para preparaciones farmacéuticas y excipientes similares de acuerdo con los métodos usados habitualmente.
La administración se puede realizar por administración oral mediante comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones u otros similares, o por administración parenteral, como inyecciones como inyecciones intraarticulares, intravenosas, e inyecciones intramusculares, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos oftálmicos, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalantes, y otros similares.
La composición sólida para usar en la administración oral se usa en forma de comprimidos, polvos, gránulos o formas similares. En tal composición sólida, se mezclan uno o varios ingredientes activos con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos como un lubricante, un agente de desintegración, un estabilizador, o un agente que asista la solubilización. Si resulta necesario, los comprimidos o las pildoras pueden recubrirse con azúcar o con una película de una sustancia para recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o contenidos similares farmacéuticamente aceptables, y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede contener también agentes auxiliares, como un agente que asista en la solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes o antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución fisiológica. Los ejemplos de solventes no acuosos incluyen alcoholes como etanol. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador o un agente que asista en la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mediante la combinación con un bactericida o irradiación. Además, estos también pueden usarse al preparar una composición sólida estéril y disolverla o suspenderá en agua esterilizada o un solvente esterilizado para inyección antes de su uso.
El agente para uso externo incluye ungüentos, yesos, cremas, jaleas, emplastos, vaporizadores, lociones, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos y agentes similares. Los agentes contienen bases de ungüentos, bases de lociones, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones de uso general y agentes similares.
Como el agente transmucosal, como un inhalador, un agente transnasal y agentes similares, se usan aquellos en la forma de un estado sólido, líquido o semisólido, y pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden agregarse de manera adecuada un excipiente conocido, y también un agente para ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un agente espesante o agentes similares. Para su administración, puede usarse un dispositivo adecuado para inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo conocido o rociador, como un dispositivo de inhalación de administración dosificada, y dispositivos similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para administración de un sólo uso o múltiples usos, y puede usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Por otra parte, este puede tener la forma de un rociador en aerosol presurizado que usa un agente de eyección adecuado, por ejemplo, un gas apropiado como clorofluoroalcano, dióxido de carbono o gases similares.
En la administración oral, la dosis diaria es adecuada de aproximadamente 0.001 y 100 mg/kg, preferentemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0.1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o desde 2 hasta 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal una vez al día o varias veces al día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o varias veces al día. La dosis se decide apropiadamente en respuesta al caso individual teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y otras características similares.
Si bien varía según las vías de administración, las formas de dosificación, los sitios de administración o la clase de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene 0.01 a 100% en peso, y en cierta modalidad, 0.01 a 50% de una o varias clases del compuesto de la fórmula (I) o una sal de estos, que es un ingrediente activo.
El compuesto de la fórmula (I) puede usarse en combinación con varios agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades para las cuales el compuesto de la fórmula (I) se considera eficaz, como se describió anteriormente. La preparación combinada puede administrarse simultánea, o separada y continuamente, o en los intervalos de tiempo deseados. Las preparaciones que se han de administrar simultáneamente pueden ser una combinación, o pueden prepararse individualmente.
Ejemplos A continuación, los métodos de preparación del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales se describirán con mayor detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos que se brindan a continuación. Asimismo, los procesos de producción de los compuestos de inicio se describirán en los Ejemplos de Preparación. Además, los métodos de preparación del compuesto de la fórmula (I) no se limitan a los métodos de preparación de los Ejemplos específicos a continuación, sino que el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse mediante cualquier combinación de los métodos de preparación o de los métodos que se ponen de manifiesto al experto en la técnica.
Asimismo, las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Tablas que siguen a continuación.
Por Ejemplo: Número de ejemplo de preparación (los compuestos a los que en las tablas se les agrega "*" indican que los compuestos son formas ópticamente activas), Ej: Número de ejemplo (además, los compuestos a los que en las tablas se les agrega "*" indican que los compuestos son formas ópticamente activas), PSim: Número de ejemplo de preparación preparada mediante el mismo método, Sim: Número de ejemplo preparado mediante el mismo método, Nro: Número de compuesto, Str: fórmula estructural, (Me: metilo, 'Pr: isopropilo, 'Bu: isobutilo, 'Bu: rere-butilo, F: fenilo, Boc: íerc-butoxicarbonilo, Bn: bencilo, TBS: ferc-buti Id i metilsililo), Datos: datos físico-químicos, ESI + : valores m/z en espectroscopia de masas (ionización ESI, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), ESI-: valores m/z en espectroscopia de masas (ionización ESI, que representan (M-H)' a menos que se especifique lo contrario), APCI + : valores m/z (ionización química a presión atmosférica APCI, que representa (M + H)+ a menos que se especifique lo contrario), APCI-: valores m/z (ionización química a presión atmosférica APCI, que representan (M-H)" a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI + : APCI/ESI-EM[M + H]+ (APCI/ESI significa la medición simultánea de APCI y ESI), APCI/ESI-: APCI/ESI-EM[M-H]"(APCI/ESI significa la medición simultánea de APCI y ESI), El: EI[M] + , Cl: CI[M] + , NMR1: d (ppm) en RMN de H en DEMO-d6, RMN2: d (ppm) en RMN de 1H en CDCI3, mp: punto de fusión (°C), donde el punto de fusión se midió mediante el método descrito para la medición del análisis térmico. "M" en los Ejemplos de Preparación y en los Ejemplos: mol/I, RT: muestra de un tiempo de retención en cromatografía supercrítica o cromatografía líquida, en unidad de minutos (min).
Asimismo, en las fórmulas estructurales, HCI representa clorhidrato, TFA representa trifluoroacetato, MsOH representa mesilato y el numeral antes de HCI representa una relación molar. Por ejemplo, 2HCI representa diclorhidrato.
En la fórmula estructural, un compuesto que tiene cruzamiento de enlaces dobles (por ejemplo, Por Ejemplo. 107) representa la mezcla de un isómero E y un isómero Z.
Ejemplo de Ensayo Medición de Análisis Térmico Calorimetría diferencial de barrido (Análisis DSC). El análisis DSC se realizó usando Q2000 y Q1000, ambos fabricados por TA Instruments. Se cargaron aproximadamente 2 mg de una muestra en un recipiente de muestra hecho en aluminio usado en forma exclusiva, y se midió y registró continuamente el cambio en la cantidad de calor generada entre la muestra y una referencia (un recipiente para muestras vacío hecho en aluminio), con un intervalo de medición desde temperatura ambiente hasta 300°C en un atmósfera de nitrógeno (50 ml/min) y se midió y registró continuamente una tasa de aumento de temperatura de 10°C/min. Asimismo, los dispositivos que incluían el procesamiento de datos se manipularon de conformidad con los métodos y procedimientos indicados para cada dispositivo.
Además, el término "aproximado" como se utilizó en los valores de la temperatura endotérmica de inicio en DSC significa a grandes rasgos los valores de la temperatura de inicio endotérmico (inicio de extrapolación), y preferentemente significa que los valores no sean superiores ni inferiores a los valores en 2°C (±2°C), y más preferentemente significa que los valores no sean superiores ni inferiores a los valores en 1°C (±1°C).
Ejemplo de Preparación 1 A una solución de ácido 4-(4-hidroxifenil)butanoico (2.00 g) en N ,N-dimetilformamida (28.0 mi) se agregaron carbonato de potasio (16.1 g) y bromuro de bencilo (1.46 mi), seguidos de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, y después al residuo se agregó agua, seguida de extracción con acetato etílico. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencilo 4-(4-hidroxifenil)butanoato (2.64 g).
Ejemplo de Preparación 2 A una solución de ácido 4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoico (2.96 g) en diciorometano (20.0 mi) se agregaron 1 -[3-(dimetilamino)prop¡l]-3-etilcarbodiimida clorhidrato (1.80 g), bencilo 4-(4-hidroxifenil)butanoato (2.00 g), y N , N-dimetil-4-aminopiridina (286 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución de reacción se agregó ácido clorhídrico 1M, seguido de concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[4-(benciloxi)-4-oxobutil]fenil4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (3.98 g).
Ejemplo de Preparación 3 A una solución de 4-[4-(benciloxi)-4-oxobutil]fenil 4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (3.98 g) en tetrahidrofurano (40.0 mi) se agregó paladio-carbono al 10% (398 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una presión de hidrógeno de 3 atm. La suspensión de reacción se filtró a través de Celite, y después el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 4-[4-({4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]butanoico (3,30 9)· Ejemplo de Preparación 4 A una solución de ácido 4-[4-({4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]butanoico (250 mg) en N , N-dimetilformamida (5.00 mi) se agregaron ferc-butil O-ferc-butil-L-tirosinato clorhidrato (152 mg), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato (88.5 mg), 1H-benzotriazol-1-ol (62.4 mg), y trietilamina (0.0643 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil N-{4-[4-({4-[N',N"-bis(ferc-bu toxica rbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)fenil]bu ta noil}- O- fe rc-butil-L-tirosinato (327 mg).
Ejemplo de Preparación 5 A una solución de bencil (2-bromo-4-hidroxifenil)acetato (400 mg) en dimetoxietano (4.00 mi) y agua (1.20 mi) se agregaron ácido fenil borónico (182 mg), carbonato de sodio (396 mg), y complejo de 1 , 1 -bis(difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio (II) con diclorometano (50.9 mg), seguidos de agitación a 80°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio en este orden, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (5-hidroxibifenil-2-il)acetato (344 mg).
Ejemplo de Preparación 6 A una solución de ácido 4-metox¡-2-(trifluorometil)fenilacético (500 mg) en ácido acético (5.00 mi) se agregó una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (5.00 mi), seguida de agitación a 145"C durante toda la noche. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, después al residuo se le agregó agua, y el sólido resultante se recolectó por filtración para obtener ácido 4-hidroxi-2-(trifluorometil)fenilacético (300 mg).
Ejemplo de Preparación 7 A una solución de bencil (2-bromo-4-hidroxifenil)acetato (2.00 g) in diclorometano (30.0 mi) se agregaron ferc-butil (cloro)dimetilsilano (1.13 g) y N,N-d¡met¡l-4-aminopiridina (913 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencilo de (2-bromo-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetato (2.63 g).
Ejemplo de Preparación 8 A una solución de bencil (2-bromo-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetato (250 mg) en tolueno (5.00 mi) se agregó agua (0.250 mi), fosfato de potasio (366 mg), triciclohexilfosfina (64.4 mg), acetato de paladio(ll) acetato (25.8 mg), y ácido ciclopropilborónico (98.6 mg), seguido de agitación a 110°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice para obtener bencil (4-{[ferc-butil(dimetil)silil]ox¡}-2-ciclopropilfenil)acetato (210 mg).
Ejemplo de Preparación 9 A una solución de bencil (4-{[ierc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- cicloprop¡lfenil)acetato (586 mg) en tetrahidrofurano (6.89 mi) se agregó una solución 1M de tetra-n-butilamonio fluoruro en tetrahidrofurano (2.23 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (2-ciclopropil-4-hidroxifenil)acetato (398 mg).
Ejemplo de Preparación 10 A una solución de 4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]-2-clorofenil 4-[N',N"-bis(íerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (1.98 g) en tetrahidrofurano (27.1 mi) se agregó paladio-carbono al 10% (196 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora a presión normal bajo un atmósfera de hidrógeno. La suspensión de reacción se filtró a través de Celite, y después el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ácido [4-({4-[N',N"-bis(íerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-3-clorofeniljacético (1.78 g).
Ejemplo de Preparación 11 A una mezcla de 1 ,3-dicloro-5-metoxibenceno (10.0 g), paraformaldehído (2.21 g), y ácido clorhídrico concentrado (100 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.00 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar y mantener a reflujo a 100°C durante 8 horas, y dejar enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó dioxano (56.0 mi) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (113 mi), seguida de calentamiento y mantenimiento a reflujo a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, y después se le agregó agua, seguida de extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (2,6-dicloro-4-metoxifenil)metanol (4.67 g).
Ejemplo de Preparación 12 A una solución de (2,6-dicloro-4-metoxifenil)metanol (4.66 g) en tetrahidrofurano (50.0 mi) se agregó tribromuro de fósforo (0.846 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la suspensión de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 2-(bromometil)-1 ,3-dicloro-5-metoxibenceno (5.45 g).
Ejemplo de Preparación 13 A una solución de 1 ,2-dicloro-3-metoxibenceno (5.00 g) en ácido acético (14.0 mi) se agregaron paraformaldehído (1.00 g) y una solución al 25% de ácido bromhídrico en ácido acético (8.00 mi), seguido de agitación a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua helada a la mezcla, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido obtenido se recristalizó a partir de hexano para obtener 1 -(bromometil)-2,3-dicloro-4-metoxibenceno (3.90 g).
Ejemplo de Preparación 14 A una mezcla de 1 -(bromometil)-2,3-dicloro-4-metoxibenceno (1.00 g), agua (3.00 mi), metanol (6.00 mi), y dimetil sulfóxido (2.00 mi) se agregó cianuro de sodio (246 mg) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 40°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se le agregó agua. El sólido resultante se recolectó mediante filtración para obtener (2,3-dicloro-4-metoxifenil)acetonitrilo (776 mg).
Ejemplo de Preparación 15 Se disolvió (2,3-dicloro-4-metoxifenil)acetonitrilo (770 mg) en una solución acuosa al 50% de ácido acético (8.00 mi), y después se agregó ácido sulfúrico concentrado (4.00 mi), seguido de agitación a 110°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se agregó agua helada a la mezcla, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para obtener ácido (2,3-dicloro-4-metoxifenil)acético (737 mg).
Ejemplo de Preparación 16 A una solución de N-[(benciloxi)carbonil]-4-(ferc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (500 mg) en tetrahidrofurano (4.00 mi) y alcohol ferc-butílico (4.00 mi) se agregaron dicarbonato di-rerc-butílico (656 mg) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (30.6 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la solución de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida para obtener ferc-butil N-[(benciloxi)carbonil]-4-( rere- butoxicarbonil)-L-fenilalaninato (641 mg).
Ejemplo de Preparación 17 A una solución de ferc-butil N-[(benciloxi)carbonil]-4-(rerc-butoxicarbonil)-L-fenilalaninato (570 mg) en etanol (3.00 mi) y tetrahidrofurano (3.00 mi) se agregó paladio-carbono al 10% (138 mg) bajo una atmósfera de argón, y después seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión de reacción se filtró con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ferc-butil 4-(ferc-butoxicarbon¡l)-l_-fenilalaninato (431 mg).
Ejemplo de Preparación 18 Bajo una atmósfera de argón, a una suspensión de ácido 4-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoico (469 mg) en tolueno (10.0 mi) se agregó 1 ,1-di-ferc-butoxi-N,N-dimet¡lmetanoamina (1.50 mi) a 80°C, seguido de agitación a 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 4-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoato (439 mg).
Ejemplo de Preparación19 A una solución de ferc-butil 4-(2- {[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoato (515 mg) en N,N-dimetilformamida (10.0 mi) se agregó hidruro de sodio 55% (65.0 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ferc-butil bromoacetato (0.300 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butilo 4-(2-{[(benciloxi)carbonil](2-íerc-butoxi-2-oxoetil)amino}etil)benzoato (473 mg).
Ejemplo de Preparación 20 A una solución de bencilo (2-bromo-4-h¡droxifenil)acetato (500 mg) en N , N-dimetilformamida (12.5 mi) se agregó cloruro cuproso (1.62 g), seguido de agitación a 140°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se agregó agua helada y ácido clorhídrico 1M, seguido de agitación. Después de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (2-cloro-4-hidroxifenil)acetato (381 mg).
Ejemplo de Preparación 21 A bencil N-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoro-L-fenilalaninato (659 mg) se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8.82 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener bencil 3-fluoro-L-fenilalaninato clorhidrato (505 mg).
Ejemplo de Preparación 22 A una solución de bencil N-{[4-({4-[N',N"-bis(ferc-bu toxica rbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acetil}-3-fluoro-L-fenilalaninato (260 mg) en tetrahidrofurano (4.00 ml) se agregó una gota de ácido clorhídrico 1 M y se agregó paladio-carbono al 10% (20.5 mg) bajo una atmósfera de argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener N-{[4-({4-[N',N"-bis(ferc-bu toxica rbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-cloro fe nil]acetil}-3-fluoro-L-fenilalanina (187 mg).
Ejemplo de Preparación 23 A una solución de rerc-butil L-fenilalaninato clorhidrato (800 mg) en dimetil sulfóxido (3,20 ml) se agregaron carbonato de potasio (429 mg) y rerc-butil acrilato (0.901 ml), seguidos de agitación a 150°C durante 1 hora bajo microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rerc-butil N-(3-rerc-butoxi-3-oxopropil)-L-fenilalaninato (266 mg).
Ejemplo de Preparación 24 A una solución de ferc-butil L-fenilalaninato clorhidrato (456 mg) en acetonitrilo (8.00 mi) se agregaron carbonato de potasio (510 mg) y rerc-butil 3-(bromometil)benzoato (400 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rerc-butil N-[3-(ferc-butoxicarbonil)bencil]-L-fenilalaninato (340 mg).
Ejemplo de Preparación 25 A una solución de ferc-butil 3-(2-aminoetil)benzoato (900 mg) en N , N-dimetilformamida (20.0 mi) se agregaron carbonato de potasio (600 mg) y ferc-butil bromoacetato (0.600 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-{2-[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]etil}benzoato (738 mg).
Ejemplo de Preparación 26 A una solución de ácido [4-({4-[N',N"-bis(ferc- butoxicarbonil)carbam¡m¡damido]benzo¡l}ox¡)-2-clorofen¡l]acét¡co (300 mg) en N,N-d¡met¡lformam¡da (4.00 mi) se agregaron 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N, N ,?' , N' -tetra metiluronio hexafluorofosfato (207 mg), diisopropiletilamina (0.0950 mi), y ferc-butil N-(2-fen¡letil)glicinato (128 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-{2-[(2-ferc-butox¡-2-oxoetil)(2-feniletil)amino]-2-oxoetil}-3-clorofenil 4- [ N ', N"-bis( ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (267 mg).
Ejemplo de Preparación 27 Se burbujeó , N-Dimetilformamida (10.0 mi) con argón, y después se agregaron 4-bromo-3-clorofenol (1.00 g), bencil acrilato (1.00 mi), bis(dibencilidenoaceton(a)paladio (0) (85.0 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (150 mg), y trietilamina (0.700 mi), seguido de agitación a 100°C durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La suspensión de reacción se enfrió con aire hasta temperatura ambiente, y después se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencilo (2E)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)acrilato (1.25 g).
Ejemplo de Preparación 28 A una solución de ferc-butil 3-(clorometil)benzoato (25.3 g) en N,N-dimetilformamida (250 mi) se agregaron ferc-butil glicinato clorhidrato (37.4 g) y carbonato de potasio (61.7 g), seguido de agitación a 60°C durante toda la noche. A la suspensión de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (23.0 g).
Ejemplo de Preparación 29 A una solución de ferc-butil N-(3-nitrobencil)glicinato (3.39 g) en diclorometano (20.0 mi) se agregó trietilamina (7.99 mi). Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución de anhídrido trifluoroacético (2.70 mi) en diclorometano (13.0 mi), seguida por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se diluyó con agua, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil N-(3-nitrobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (4.30 g).
Ejemplo de Preparación 30 A una mezcla de ferc-butil N-(3-nitrobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (4.30 g), hierro (13.2 g), agua (41.8 mi) y etanol (83.5 mi) se agregó cloruro de amonio (2.54 g) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento y reflujo a 100°C durante 1 hora. Después de dejarla enfriar, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida para obtener ferc-butil N-(3-aminobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (3.76 g).
Ejemplo de Preparación 31 A una solución de ferc-butil N-(3-aminobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (1.95 g) y trietilamina (0.981 mi) en diclorometano (19.5 mi) se agregó una solución de ferc-butil (clorosulfonil)carbamato (1.52 g) en diclorometano (10.0 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo acetato de etilo, y a este se agregó n-hexano. El precipitado sólido se recolectó mediante filtración para obtener rerc-butil N-(3-{[(ferc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (2.19 g).
Ejemplo de Preparación 32 Se agregó a rerc-butil N-(3-{[(ferc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (2.19 g) una solución acuosa al 50% de metanol (43.9 mi) y carbonato de potasio (1.19 g), seguida de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se disolvió en agua, segundo de neutralización con ácido clorhídrico 1M. La mezcla se extrajo con una mezcla de solvente de n-butanol y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (metanol-cloroformo) para obtener rerc-butil N-(3-{[(íerc-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}bencil)glicinato (1.38 g).
Ejemplo de Preparación 33 Se suspendieron rerc-Butil N-(3-cianobencil)-N-(trifluoroacetil)glicinato (1.15 g) e hidroxilamina clorhidrato (703 mg) en etanol (23.1 mi), y se agregó trietilamina (1.41 mi) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 65°C durante 6 horas. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se agregó agua ai residuo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rere- bu til N-[3-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato (853 mg).
Ejemplo de Preparación 34 A una solución de ferc-butil N-[3-(N'-hidroxicarbamimidoil)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato (853 mg) en 1,4-dioxano (17.1 mi) se agregó 1 , 1 '-carbonildiimidazol (479 mg), seguido de agitación a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida para obtener ferc-butil N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-N-(trifluoroacetil)glicinato (1.01 g).
Ejemplo de Preparación 35 A una solución de etil 6-formilpiridina-2-carboxilato (1.74 g) en dicloroetano (30.0 mi) se agregaron rerc-butil glicinato clorhidrato (4.89 g), trietilamina (4.06 mi), y ácido acético (2.78 mi), y triacetoxiborohidruro de sodio (6.18 g) bajo enfriamiento con hielo. La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y después se agregó sodio hidrógeno carbonato hasta que la solución se volvió básica. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener etilo 6-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}piridina-2-carboxilato (2.83 g).
Ejemplo de Preparación 36 A una solución de etil 6-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}piridina-2-carboxilato (2.81 g) en tetrahidrofurano (30.0 mi) se agregaron agua (30.0 mi) e hidrógeno carbonato de sodio (962 mg), y después se agregó cloroformiato de bencilo (1.47 mi) bajo enfriamiento con hielo. La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener etil 6-({[(benciloxi)carbonil](2-íerc-butoxi-2-oxoetil)amino}metil)piridina-2-carboxilato (3.27 g).
Ejemplo de Preparación 37 A una solución de etil 6-({[(benciloxi)carbonil](2-ferc-butox¡- 2-oxoetil)amino}metil)piridina-2-carboxilato (3.26 g) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (8.00 mi), seguida de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1M (8.00 mi), seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ácido 6-({[(benciloxi)carbonil](2-rerc-butoxi-2-oxoetil)amino}metil)piridina-2-carboxílico (2.08 g).
Ejemplo de Preparación 38 A una mezcla de ferc-butil 2-metilquinolina-4-carboxilato (4.61 g) y tetracloruro de carbono (50.0 mi) se agregaron N-bromosuccinimida (3.71 g) y azobisisobutironitrilo (156 mg), seguidos de agitación a 90°C durante 5 horas. La suspensión de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 2-(bromometil)quinolina-4-carboxilato (2.62 g).
Ejemplo de Preparación 39 A una solución mezclada de ferc-butil 3-ciano-5-fluorobenzoato (3.00 g) en tetrahidrofurano (60.0 ml)-metanol (30.0 mi) se agregó una mezcla de cloruro de cobalto (II) (4.40 g) y agua (60.0 mi) bajo enfriamiento con hielo, y después se agregó borohidruro de sodio (1.54 g) bajo un flujo de argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble se filtró a través de Celite y después se lavó con un solvente mezcla de tetrahidrofurano-metanol-agua (2:1:2), y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguida de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (cloroformo-metanol) para obtener ferc-butil 3-(aminometil)-5-fluorobenzoato (1.46 g).
Ejemplo de Preparación 40 A una solución de ferc-butilo 3-(clorometil)benzoato (500 mg) en N , N-dimetilformamida (10.0 mi) se agregaron ferc-butil 4-aminobenzoato (426 mg), carbonato de potasio (610 mg), y yoduro de potasio (36.6 mg), seguido de agitación a 60°C durante toda la noche. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-({[4-(ferc-butoxicarbonil)fenil]amino}metil)benzoato (671 mg).
Ejemplo de Preparación 41 A una solución de ácido 3-[4-({4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil] propanoico (200 mg) en diclorometano (3.00 mi) se agregó 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0.0700 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución de ferc-butil N-[3-(2-ferc-butox¡-2-oxoetil)fenil]glicinato (170 mg) y piridina (0.0500 mi) en diclorometano (3.00 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-(3-{(2-rerc-butoxi-2-oxoetil)[3-(2-rerc-butoxi-2-oxoetil)fen¡l]amino}-3-oxopropil)-3-clorofenil 4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (210 mg).
Ejemplo de Preparación 42 A una solución de metil 2-({[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)propanoil]amino}metil)benzoato (380 mg) en N,N-dimetilformamida (4.00 mi) se agregaron cloro ferc-butil dimetilsilano (215 mg) e imidazol (114 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y ácido clorhídrico 1M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener metilo 2-({[3-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]ox¡}-2-clorofenil)propanoil]amino}metil)benzoato (500 mg).
Ejemplo de Preparación 43 A una solución de metilo 2-({[3-(4-{[ferc-butil(d i metil)silil]oxi}-2-clorofenil)propanoil]a mi no} me til) benzoato (460 mg) en ácido clorhídrico concentrado (10.0 mi) se agitó a 50°C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después al residuo se le agregó cloroformo-metanol, y el material insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener ácido 2-({[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)propanoil]amino}metil)benzoico (140 mg).
Ejemplo de Preparación 44 A una solución de ferc-butil 3-[4-(benciloxi)-2-clorofeniljpropanoato (22.5 g) en diclorometano (67.6 mi) se agregó ácido trifluoroacético (24.8 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ácido 3-[4-(benciloxi)-2- clorofenil]propano¡co (13.5 g).
Ejemplo de Preparación 45 A una solución de bencilo [4-(benciloxi)-2-clorofenil]acetato (4.39 g) en tetrahidrofurano (80.0 mi) se agregó una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1M en tolueno (37.0 mi) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de argón, seguido de agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregó una solución saturada acuosa de sal de Rochelle bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 2-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]etanol (3.01 g).
Ejemplo de Preparación 46 A una solución de 2-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]etanol (1.50 g) en diclorometano (30.0 mi) se agregó 1,1,1 -triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona (2.70 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener [4-(benciloxi)-2-clorofenil]acetaldehído (1.01 g).
Ejemplo de Preparación 47 A una solución de (2-cloro-4-metoxifenil)acetaldehído (1.22 g) en tolueno (30.0 mi) se agregó ferc-butil (trifenilfosforanilideno)acetato (2.75 g), seguido de agitación a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrío con aire hasta temperatura ambiente, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil (2E)-4-(2-cloro-4-metoxifenil)but-2-enoato (1.67 g).
Ejemplo de Preparación 48 A una solución de ferc-butil 4-(2-cloro-4-metoxifenil)butanoato (1.73 g) en diclorometano (10.0 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo, una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (12.2 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se basificó mediante el agregado de una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y se agregó ácido clorhídrico 1M hasta que el líquido se volvió ácido. El material insoluble precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para obtener ácido 4-(2-cloro-4-hidroxifenil)butanoico (647 mg).
Ejemplo de Preparación 49 A una solución de metil 5-(2-cloro-4-hidroxifenil)pentanoato (2.28 g) en metanol (20.0 mi) se agregó a una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (28.2 mi), seguida de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó ácido clorhídrico 1M (28.2 mi), seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ácido 5-(2-cloro-4-hidroxifenil)pentanoico (2.22 g) como una mezcla.
Ejemplo de Preparación 50 A una solución de ácido 3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]propanoico (1.00 g) en tetrahidrofurano (20.0 mi) se agregó 1 , 1 '-carbonildiimidazol (1.11 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se agregaron borohidruro de sodio (520 mg) y agua (4.00 mi), seguida de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]propan-1 -ol (861 mg).
Ejemplo de Preparación 51 A una solución de 4-amino-3-clorofenol clorhidrato (3.00 g) en piridina (20.0 mi) se agregaron cloroformiato de bencilo (2.62 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (2-cloro-4-hidroxyfenil)carbamato (1.59 g).
Ejemplo de Preparación 52 A una solución de 4-amino-3-clorofenil 4-[N',N"-bis(íerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (600 mg) en etanol (6.00 ml)-tetrahidrofurano (6.00 mi) se agregó 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetanol (195 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después al residuo se le agregó N , N-dimetilformamida (6.00 mi) y tetrahidrofurano (6.00 mi). Se agregó borohidruro de sodio (89.9 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante tres horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-cloro-4-(metilamino)fenil 4-[N',N"-bis(íerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (362 mg).
Ejemplo de Preparación 53 A una solución de 3-cloro-4-(metilamino)fenil 4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoato (200 mg) en diclorometano (4.00 mi) se agregó piridina (0.0341 mi), y una solución de trifosgeno (40.0 mg) en diclorometano (2.00 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Asimismo, se agregaron piridina (0.0155 mi), y una solución de trifosgeno (22.9 mg) en diclorometano (2.00 mi), seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo diclorometano (4.00 mi), y después se agregaron piridina (33.5 mg) y una solución de terc-butil 3-{[(2-rerc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (124 mg) en diclorometano (4.00 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-{[{[4-({4-[?' , N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbam¡midamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil](metil)carbamoil}(2-rerc- utoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (315 mg).
Ejemplo de Preparación 54 A una solución de ferc-butil [4-(benciloxi)-2-clorofeniljcarbamato (3.00 g) en N , N-dimetilformamida (45.0 mi) se agregó 55% de hidruro de sodio (471 mg) bajo enfriamiento con hielo y un flujo de nitrógeno, seguido de agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregó iodometano (0.673 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil [4-(benciloxi)-2-clorofenil]metilcarbamato (1.42 g).
Ejemplo de Preparación 55 A una solución de bencil (2-cloro-4-hidroxifenil)carbamato (9.26 g) en diclorometano (100 mi) se agregaron ioduro de tetra-n-butilamonio (12.3 g), diisopropil etilamina (11.4 mi), y [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (11.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)carbamato (10.3 g).
Ejemplo de Preparación 56 A una solución de 2-cloro-N-metil-4-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}anilina (1.00 g) en diclorometano (20.0 mi) se agregaron cloroacetil cloruro (0.415 mi) y trietilamina (0.872 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 2-cloro-N-(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metilacetamida (1.08 g).
Ejemplo de Preparación 57 A una solución de 2-cloro-N-(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metilacetamida (500 mg) en acetonitrilo (8.95 mi) se agregaron rerc-butil 3-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (441 mg), carbonato de potasio (285 mg), y ioduro de potasio (22.8 mg), seguido de agitación a 60°C durante toda la noche. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil){2-[(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)(metil)amino]-2-oxoetil}amino]metil}benzoato (809 mg).
Ejemplo de Preparación 58 A una solución de rerc-butil 3-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil){2-[(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)(metil)amino]-2-oxoetil}amino]metil}benzoato (805 mg) en tetrahidrofurano (16.1 mi) se agregó una solución 1M de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (3.72 mi), seguido de agitación a 50°C durante 4 días. A la solución de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 3-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil){2-[(2-cloro-4-hidroxifenil)(metil)amino]-2-oxoetil}amino]metil}benzoato (583 mg).
Ejemplo de Preparación 59 A una solución de ferc-butil N-[(benciloxi)carbonil]-L-tirosinato (1.00 g) en N,N-dimetilformamida (10.0 mi) se agregaron carbonato de potasio (2.71 g) y ferc-butil 2-bromo-2-metilpropanoato (2.01 mi), seguido de agitación a 90°C durante toda la noche. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rere- bu til N-[(benciloxi)carbonil]-0-(1 - rerc-butoxi-2-metil-1 -oxopropan-2-il)-L-tirosinato (1.21 g).
Ejemplo de Preparación 60 A una solución de ácido 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxílico (2.66 g) en N , N-dimetilformamida (25.0 mi) se agregaron carbonato de litio (1.22 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (2.14 mi) seguido de agitación a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 60°C, y se agregó ácido clorhídrico 1M (40.0 mi), después se dejó enfriar y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y el producto bruto purificado se lavó con etanol frío (5.00 mi) para obtener bencil 6-hidroxi-1 H-indol-2-carboxilato (1.95 g).
Ejemplo de Preparación 61 A una solución de ácido 6-hidroxi-1 H-indol-3-carboxílico (1.05 g) en N,N-dimetilformamida (11.0 mi) se agregaron carbonato de sodio (722 mg) y bromuro de bencilo (0.775 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la suspensión de reacción se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener bencil 6-hidroxi-1 H-indol-3-carboxilato (1.04 g).
Ejemplo de Preparación 62 A una solución de ferc-butil 4-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato (2.00 g) en N , N-dimetilformamida (19.8 mi) se agregaron fe/-c-butil-alaninato clorhidrato (2.62 g) y trietilamina (4.02 mi), seguido de calentamiento a 60°C durante 12 horas. A la reacción de suspensión se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil 4- ({[(2S)-1 -ferc-butoxi-1 -oxopropan-2-il]amino}metil)tiofeno-2-carboxilato (1.31 g).
Ejemplo de Preparación 63 Se suspendió ferc-butil 3-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)propanoato (11.7 g) en bromuro de hidrógeno acuoso 48% (200 mi), seguido de agitación a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después al residuo se agregó agua, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ácido 3-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)propanoico (3.17 g).
Ejemplo de Preparación 64 A una solución de ferc-butil 4-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil){2-[(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorofenil)amino]-2-oxoetil}amino]metil}tiofeno-2-carboxilato (375 mg) en tetrahidrofurano (7.50 mi) se agregó hidruro de sodio 55% (25.2 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó iodometano (0.187 mi) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo y agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo la capa orgánica, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rerc-butil 4-{[(2-ferc-butoxi-2-oxoetil){2-[(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorofenil) (metí l)amino]-2-oxoetil}ami no] metil}tiofeno-2-carboxi lato (209 mg).
Ejemplo de Preparación 65 A una solución de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (500 mg) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregó N,N'-bis-rerc-butoxicarbonil-1 -guanilpirazol (1.20 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener ácido 4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]-3-fluorobenzoico (669 mg).
Ejemplo de Preparación 66 A una solución de ferc-butil (3-formilfenoxi)acetato (1.50 g) en dicloroetano (20.0 mi) se agregaron rerc-butil glicinato (874 mg) y ácido acético (1.09 mi), y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.69 g) bajo enfriamiento con hielo. La reacción de suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener ferc-butil N-[3-(2-ferc-butoxi-2-oxoetoxi)bencil]glicinato (1.18 g).
Ejemplo de Preparación 67 A una solución de ferc-butil [2-(clorometil)fenil]acetato (2.31 g) en acetonitrilo (23.1 mi) se agregaron rerc-butil glicinato clorhidrato (2.41 g) y trietilamina (4.01 mi), seguido de calentamiento a 60°C durante 3 horas. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, después al residuo se agregó agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil N-[2-(2-rerc-butoxi-2-oxoetil)bencil]glicinato (2.54 g).
Ejemplo de Preparación 68 A una solución de ácido 5-metil-1 -benzotiofeno-2-carboxílico (1.50 g) en ?,?-dimetilformamida (10.5 mi) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (1.27 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A continuación se agregaron rerc-butil alcohol (1.44 mi) y 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (1.17 mi), seguido de calentamiento a 50°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio en ese orden, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener íerc-butil 5-metil-1 -benzotiofeno-2-carboxilato (1.78 g).
Ejemplo de Preparación 69 Se purificó de forma preparativa rerc-butil 3-{[{2-[4-({4-[N',N"-bis(rerc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]propanoil}(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (300 mg) mediante el método de cromatografía supercrítica (C02-metanol) mediante un disparador de UV, y después se concentró bajo presión reducida para obtener Por Ejemplo 69-1 (135 mg, RT: 5,90 min) y Por Ejemplo 69-2 (134 mg, RT: 7.35 minutos), respectivamente, como ambos enantiómeros de íerc-butil 3-{[{2-[4-({4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]propanoil}(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato. Asimismo, a continuación se muestran las condiciones del método de cromatografía supercrítica llevado a cabo para obtener RT.
Columna; CHIRALPAK IC 10x250 mm (diámetro de partícula: 5 µ??) (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Fase móvil: CQ270%, metanol 30% Caudal: 10 ml/mlnutos Longitud de onda de detección: 220 a 300 nm Temperatura de columna: 40°C Presión de descarga: 100 bar Cantidad de inyección: 200 µ? Concentración del compuesto: 20 mg/ml Solvente para disolución: metanol Ejemplo de Preparación 70 A una solución de ferc-butil [4-(aminometil)fenil]acetato (1.00 g) en acetonitrilo (15.0 mi) se agregaron ferc-butil bromoacetato (0.668 mi) y trietilamina (0.693 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se agregó al residuo acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1M, se agregaron una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y una solución acuosa de cloruro de sodio, en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil N-[4-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)bencil]glicinato (747 mg).
Ejemplo de Preparación 71 A una mezcla de 1 -[4-(benciloxi)-2-clorofenil]etanona (500 mg) y tolueno (15.0 mi) se agregaron ácido sulfónico p-tolueno (110 mg) y ferc-butil glicinato (0.800 mi), seguido de calentamiento a 120°C durante 18 horas. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo metanol (10.0 mi), y el borohidruro de sodio (90.0 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener rerc-butil N-{1-[4-(benciloxi)-2-clorofenil]etil}glicinato (560 mg).
Ejemplo de Preparación 72 A una solución de 2-bencil -ferc-butil (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-1 ,2-dicarboxilato (565 mg) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregaron bencil 4-hidroxibenzoato (405 mg) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (555 mg), y después se agregó tri-n-butil fosfina (0.540 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 2-bencil 1-rerc-butil (2S, 4S)-4-{4-[(benciloxi) carbón i l]fenoxi}p i rro lid i na- 1 ,2-dicarboxilato (273 mg).
Ejemplo de Preparación 73 A una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (400 mg) en diclorometano (4.00 mi) se agregaron sulfato de magnesio anhidro (615 mg) y rerc-butil glicinato clorhidrato (679 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (12.0 mi), y se agregó borohidruro de sodio (193 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida para obtener ferc-butil N-(2-cloro-4-hidroxibencil)glicinato (613 mg).
Ejemplo de Preparación 74 A una solución de dimetil (benciloxicarbonil)metilfosfonato (2.20 g) en tetrahidrofurano (32.0 mi) se agregó hidruro de sodio 55% (406 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregó ferc-butil 3-formilbenzoato (1.60 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener terc-butil 3-[(1E)-3-(benciloxi)-3-oxopropa-1-en-1-il]benzoato (1.60 g).
Ejemplo de Preparación 75 A una solución de di-ferc-butil 5-(bromometil) isoftalato (1.00 g) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregaron una solución acuosa 70% de etilamina (2.21 mi), seguida de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo y a continuación cloroformo-metanol) para obtener di-ferc-butil 5-[etilamino(metil)]isoftalato (558 mg).
Ejemplo de Preparación 76 A una solución de etil 3-(2-cloro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)buta-2-enoato (525 mg) en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregó rodio carbono 5% (200 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmosfera de hidrógeno). La suspensión de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener etil 3-(2-cloro-4-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)butanoato (282 mg).
Ejemplo de Preparación 77 A una solución de hidruro de sodio 55% (128 mg) en tetrahidrofurano (15.0 mi) se agregó bencii 2-(dimetoxifosforil)propanoato (796 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. A continuación, se agregó una solución de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-clorobenzaldehído (720 mg) en tetrahidrofurano (3.00 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (10.0 mi) se agregó una solución 1M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (2.70 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después de completada la reacción, se agregó a la mezcla de reacción una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener bencil (2E)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-metilacrllato (587 mg).
Ejemplo de Preparación 78 A una solución de ácido 6-hidroxiquinolina-2-carboxílico (2.00 g) en N,N-dimet¡lformamida (20.0 mi) se agregó carbonato de potasio (3.07 g) y bromuro de bencilo (3.02 mi), seguido de agitación a 50°C durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se agregaron ácido clorhídrico 1M, acetato de etilo, y tetrahidrofurano, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante hexano-acetato de etilo para obtener bencil 6-(benciloxi)quinolina-2-carboxilato (1.80 g).
Ejemplo de Preparación 79 A una solución de bencil 6-(benciloxi)quinolina-2-carboxilato (650 mg) en tetrahidrofurano (13.0 mi) se agregó una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (2.64 mi) a -78°C, seguido de agitación a -78°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó sulfato de sodio decahidratado (680 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El material insoluble se recolectó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 6-(benciloxi)quinolina-2- carbaldehído (170 mg).
Ejemplo de Preparación 80 A una solución de 2-bromo-1 ,3,5-trimetilbenceno (1.22 g) en tetrahidrofurano (20.0 mi) se agregó una solución 1.59M de n-butillitio en n-hexano (3.86 mi) a -78°C, seguido de agitación a -78°C durante 30 minutos. A continuación, se agregó una solución de ferc-butil (4-bromo-2-tienil)acetato (1.55 g) en tetrahidrofurano (15.0 mi), seguido de agitación a -78°C durante 30 minutos. A continuación, se agregó una solución 1.59M de n-butillitio en n-hexano (3.51 mi) a -78°C, seguido de agitación a -78°C durante 30 minutos. Asimismo, se agregó N,N-dimetilformamida (0.451 mi), seguido de agitación a -78°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo, y se extrajo la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener ferc-butil (4-formil-2-tienil)acetato (355 mg).
Ejemplo 1 Se agregó a ferc-butil N-{[4-({4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acetil}-O-ferc-butil-L-tirosinato (210 mg) una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (6.38 mi), seguido de agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener clorhidrato de N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofen¡l}acetil)-L-tirosina (120 mg).
Ejemplo 2 A una solución de ferc-butil N-{[4-({4-[N',N"-bis(ferc-bu toxica rbonil)carb amimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]acetil}-1-tritil-L-histidinato (265 mg) en diclorometano (2.70 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.619 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se lavó con agua, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ODS con gel de sílice (ácido clorhídrico-acetonitrilo 0.01M), y el producto purificado se secó bajo presión reducida para obtener N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-L-histidina 2 clorhidrato (54.1 mg).
Ejemplo 3 Se disolvió clorhidrato del ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico (727 mg) en una solución acuosa de acetonitrilo 50% (24.0 mi), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (1.20 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con una solución acuosa de acetonitrilo 50%. Al sólido obtenido se le agregó una solución acuosa de acetonitrilo 50% (50.0 mi), seguido de agitación a 100°C durante 30 minutos, después lentamente se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con una solución acuosa de acetonitrilo 50%, y se secó a 40°C bajo presión reducida. El sólido obtenido (601 mg) se suspendió en una solución acuosa de acetona 50% (16.0 mi), y se agregó ácido metanosulfónico (0.160 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, el solvente se evaporó bajo presión reducida. A continuación, se agregó acetona (25.0 mi), seguida de agitación a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y después se secaron a 40°C bajo presión reducida para obtener mesilato del ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico (679 mg).
Ejemplo 4 A una solución de íerc-butil 3-{[{[6-({4-[N',N"-bis(ferc-bu toxica rbonil)carb amimidamido]benzoil}oxi)quinolin-2-il]carbonil}(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (659 mg) en diclorometano (5.00 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2.40 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se agregó al residuo acetonitrilo (20.0 mi), seguido de concentración bajo presión reducida nuevamente. Esta operación se repitió dos veces, y después se agregó acetonitrilo (20.0 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, y además se calentó y mantuvo a reflujo a 100°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, y después se agregó hidróxido de sodio 1 (1.54 mi). A continuación, se agregó una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio para ajusfar el pH en aproximadamente 5. Después de agitar durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, la materia insoluble se recolectó mediante filtración, y el filtrado se lavó con una solución acuosa de acetonitrilo 50% y después se secó a 50°C bajo presión reducida. El producto seco (354 mg) se suspendió en una solución acuosa de acetonitrilo 33% (9.00 mi), y después se agregó ácido metanosulfónico (0.100 mi). Después de agitar a 60°C durante 30 minutos, se agregó agua (6.00 mi), seguida de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con una solución acuosa de acetonitrilo 10%, y después se secaron bajo presión reducida para obtener ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}benzoico (236 mg).
Ejemplo 5 A una solución de íerc-butil 3-{[{2-[4-({4-[N',N"-bis(ferc-butoxicarbonil)carbamimidamido]benzoil}oxi)-2-clorofenil]propanoil}(2-íerc-butoxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato (180 mg) en diclorometano (1.92 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.646 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de completar la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se agregó al residuo acetonitrilo (20.0 mi), seguido de concentración bajo presión reducida nuevamente. Esta operación se repitió dos veces, se agregó al residuo una solución acuosa de acetonitrilo 50% (5.00 mi), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (0.208 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, y se lavaron con una solución acuosa de acetonitrilo 10% y después se secaron bajo presión reducida para obtener ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico (92 mg).
Ejemplo A1 A una solución de di-rerc-butil L-aspartato clorhidrato (40 µp???) se agregaron 0.5 mi de una solución de ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (299 mg) y 4-dimetilaminopiridina (220 mg) en ?,?-dimetilformamida (30 mi), y 0.5 mi de una solución de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (518 mg) en ?,?-dimetilformamida (30 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentración bajo presión reducida, se agregaron 1.0 mi de una solución de ácido 4-[?', N"-bis(íerc-butoxicarbonil)carbami mida mido] benzoico (911 mg) en diclorometano (60 mi) y 0.5 mi de una solución de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (518 mg) en diclorometano (30 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de concentración bajo presión reducida, el producto se purificó de forma preparativa con LC (solución acuosa de ácido fórmico/metanol) por medio de un disparador de SM, y después se concentró bajo presión reducida para obtener ácido N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]fenil}propanoil)-L-aspártico (4.7 mg).
A continuación se indican las condiciones para la HPLC llevada a cabo para obtener un tiempo de retención (RT).
Sistema de cromatografía líquida en columna: Sistema ACQUITY UPLC Columna: ACQUITY UPLC HSS T3 (Waters) (diámetro de partícula: 1.8 µ?t?, diámetro interno: 2.1 mm y longitud: 50 mm) Fase móvil: A solución acuosa de ácido fórmico 0.1%, y B solución de ácido fórmico en metanol 0.1% Caudal: 0.7 ml/minutos; Longitud de onda de detección: 254 nm; Temperatura de columna: 40.0°C; Cantidad de inyección: 1 µ? Tabla 3 Los compuestos que se muestran en las Tablas a continuación se prepararon de la misma forma que en los Ejemplos de preparación y Ejemplos descritos anteriormente.
Las fórmulas químicas estructurales de los compuestos de los Ejemplos de preparación se muestran en las Tablas 4 a 60; los métodos de preparación y los datos físicos y químicos de los compuestos de los Ejemplos de preparación se muestran en las Tablas 61 a 66; las fórmulas químicas estructurales de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 67 a 89; los métodos de preparación y los datos físicos y químicos de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 90 a 95. Asimismo, los compuestos de los Ejemplos A2 a A45 que se muestran en las Tablas a continuación se prepararon de la misma forma que el método del Ejemplo A1. Las fórmulas químicas estructurales, los datos físicos y químicos y RT de los respectivos compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 96 a 103.
Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 ??? Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 ?? Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 140 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 i54 Tabla 39 Tabla 40 ??? Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 ?? Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 ?? ?? 215 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la fórmula (I) o una sal de lo mismo tiene una acción inhibidora de la tripsina, y puede usarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades renales como un agente que sustituirá los tratamientos con dietas bajas en proteínas, y un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la tripsina, por ejemplo, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, encefalopatía hepática, influenza y enfermedades similares.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal de lo mismo: Estructura Química 14 en donde El anillo A es la siguiente fórmula (a), (b), o (c), Estructura Química 15 (a) , (b) , (c) Los R1' son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior, halógeno u -OH. R2 es H, (alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido y heterociclo no aromático que puede estar sustituido), cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o alquileno ¡nferior-arilo-C(O)- que puede estar sustituido. L1 es -Y1-alquileno inferior-Y2- o -C(0)-N(R6)-, y cuando el anillo A es de la fórmula (b) o de la fórmula (c), L también puede ser -C(O)-. L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido)-, -Y3-cyclohexanodiil-Y4- o -Y3-fenileno-Y4-, y L2 puede estar combinado con el átomo de nitrógeno unido a este y el grupo R2 en el átomo de nitrógeno para formar un amino cíclico que puede estar sustituido. R3 es H, alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, siempre que cuando -L2-N(R2)-L1- es -(CH2)n-NH-C(0)-(CH2)n-, -CH(-RZ)-NH-C(0)-(CH2)n- o -(CH2)r-fenileno-NH-C(0)-(CH2)n- (en donde los n son iguales o diferentes entre sí y representan un entero de 0 a 5, r es 0 o 1, Rz representa bencilo o -CH2-C(0)-OCH3, y el bencilo puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo inferior, -OH y -O-alquilo inferior), y R3 es un grupo distinto de H. Los R4 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático. R5 es H o alquilo inferior. R6 es H o alquilo inferior. X1, X2 y X3 son iguales o diferentes entre sí y son CH o N, siempre que al menos uno entre X1, X2 y X3 es N. Y1 es un enlace o -C(O)-, Y2 es un enlace, -N(R6)- o -C(0)-N(R6)-. Los Y3 son iguales o diferentes entre sí, y representan un enlace o alquileno inferior. Los Y4 son iguales o diferentes entre sí, y son un enlace, alquileno inferior o -C(O)-, m es un entero de 0 a 4, p es un entero de 0 a 3, y q es un entero de 0 a 4.
2. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A es de la fórmula (a) o de la fórmula (b), m es 0 y p es un entero de 0 o 1.
3. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el anillo A es de la fórmula (a), y R3 es alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno, halógeno, cicloalquilo o arilo.
4. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido, o H, L1 es -alquileno inferior-, -C(0)-alquileno inferior-, -alquileno inferior-C(0)-N(R6)- o -C(0)-N(R6)-, L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -C02H, -OH, -O-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, heterociclo aromático que puede estar sustituido, y heterociclo no aromático que puede estar sustituido)-, -alquileno inferior-fenile-no-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-,
5. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R3 es halógeno, R2 es alquilo inferior sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H, arilo sustituido con uno o varios -C02H, y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H, p es 0, L1 es -C(0)-alquileno inferior- o -C(0)-N(R6)-, L2 es -(alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y -O-alquileno inferior-C02H)-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior-, o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-.
6. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L2 es -(-alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido con O-alquileno inferior-C02H)- o -fenileno-alquileno inferior-.
7. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el anillo A es de la fórmula (b), X1 es N, X2 y X3 son CH, L1 es -C(O)-, L2 es -alquileno inferior que puede estar sustituido con arilo que puede estar sustituido-, -alquileno inferior-fenileno-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-, R2 es alquilo inferior que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H, o H, m es 0, y p es 0.
8. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde L2 es -alquileno inferior-, -fenileno-alquileno inferior- o -alquileno inferior-fenileno-alquileno inferior-, y R2 es alquilo inferior sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -C02H y heterociclo aromático sustituido con uno o varios -C02H.
9. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde L2 es -alquileno inferior- o -fenileno-alquileno inferior-.
10. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es; N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-4-carboxi-L-fenilalanina, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzo¡l)ox¡]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-(3-{4-[(4-carbamim¡dam¡do enzo¡l)ox¡]-2-clorofenil}propanoil)-N-[3-(carboximetil)fen¡l]glicina, ácido 3-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(2-carboxietil)amino]metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)amino]metil}benzoico, ácido 2-{[(3-{4-[(4-carbam¡midamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}acetil)-0-(carboximetil)-L-tirosina, ácido 3-{2-[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2 clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]etil}benzoico, ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2 il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2 clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 3-({[{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2 clorofenil}(metil)carbamoil](carboximetil)amino}metil) benzoico, ácido 4-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2 clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-{[(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)ox¡]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]met¡l}¡softálico, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)ox¡]-2-clorofen¡l}propanoil)-N-[3-(carboximetil)bencil]gl¡c¡na, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)(carboximetil)a mino] metil}tiofeno-2-carboxí Meo, N-({4-[(4-carbamimidamidobenzoil)ox¡]-2-clorofenil}acetil)-0-(2-carboxipropan-2-il)-L-tirosina, N-(3-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)-0-(2-carboxipropan-2-il)-L-trosina, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)[(1 R)-1 -carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[(2-{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}propanoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico, ácido 4-({[{4-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2-clorofenil}(metil)carbamoil](carboximetil)amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, N-({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]quinolin-2-il}carbonil)-N-[4-(carboximetil)bencil]glicina, o N-({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1H-indol-2-il}carbonil)-L-fenilalanina, o una de sus sales.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que es una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades renales.
13. El uso de un compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para la elaboración de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades renales.
14. El uso de un compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para prevenir o tratar enfermedades renales.
15. El compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para prevenir o tratar enfermedades renales.
16. Un método para prevenir o tratar enfermedades renales, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto o una sal de lo mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
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