JPH10306025A - 花粉プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

花粉プロテアーゼ阻害剤

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JPH10306025A
JPH10306025A JP9132935A JP13293597A JPH10306025A JP H10306025 A JPH10306025 A JP H10306025A JP 9132935 A JP9132935 A JP 9132935A JP 13293597 A JP13293597 A JP 13293597A JP H10306025 A JPH10306025 A JP H10306025A
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JP
Japan
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acid
hydrogen atom
alkyl group
alkyl
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JP9132935A
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Yuji Inada
祐二 稲田
Tamako Futami
瑞子 二見
Hisao Nakai
久郎 中井
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TOUIN YOKOHAMA UNIV
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
TOUIN YOKOHAMA UNIV
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)で示されるア
ミジノフェノール誘導体、アミジノ安息香酸誘導体、グ
アニジノフェノール誘導体、グアニジノ安息香酸誘導体
またはグアニジノ脂肪酸誘導体およびｐ−グアニジノ安
息香酸・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ
カルボニル）−２−ナフチルエステル、ｐ−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ安息
香酸・６−アミジノ−２−ナフチルエステルおよびそれ
らの塩または酸付加塩または水和物を有効成分として含
有する花粉プロテアーゼ阻害剤。 【化１】 【効果】 本発明のアミジノ誘導体またはグアニジノ誘
導体は花粉プロテアーゼに阻害活性を有しているので、
花粉にプロテアーゼ起因する種々のアレルギー性疾患
（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性
皮膚炎、喘息等）の予防および／または治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアミジノ誘導体また
はグアニジノ誘導体を含有する薬剤に関する。具体的に
は、一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および
（Ｉ−Ｄ）
【化１４】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるアミジノフェノール誘導体、アミジノ安息香酸
誘導体、グアニジノフェノール誘導体、グアニジノ安息
香酸誘導体またはグアニジノ脂肪酸誘導体およびｐ−グ
アニジノ安息香酸・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメトキシカルボニル）−２−ナフチルエステル、ｐ−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
アミノ安息香酸・６−アミジノ−２−ナフチルエステル
およびそれらの塩または酸付加塩または水和物を有効成
分として含有する花粉（例えば、ブタクサ花粉またはス
ギ花粉等）プロテアーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】近年、花粉症が増加しているが、その原
因といわれる各種の花粉のアレルゲンが精製されてい
る。精製された花粉アレルゲンは、分子量が５〜５０ｋ
Ｄの水溶性のタンパク質または糖タンパク質で、例え
ば、ブタクサ花粉では、分子量が３８ｋＤのアレルゲ
ン、スギ花粉では、分子量が４１〜４５ｋＤのアレルゲ
ン、分子量が３７ｋＤのアレルゲンが報告されている
（斉藤洋三編：からだの科学１９３号，３８〜４２頁，
日本評論社，1997年）。一方、花粉から精製した花粉プ
ロテアーゼ（例えば、ブタクサ花粉プロテアーゼ）が種
々のアレルギー性疾患の悪化に関与すると考えられてい
る（Acta Biochimica Polonica 43 (3), 411-417 (199
6)）。従って、花粉（例えば、ブタクサ花粉、スギ花粉
等）プロテアーゼを阻害することにより花粉プロテアー
ゼに起因した種々のアレルギー性疾患の予防および／ま
たは治療に有用であると考えられる。
【０００３】
【従来技術】本発明の花粉プロテアーゼ阻害剤に用いら
れる化合物のうちのいくつかは、（１）特開平6-192085
号、（２）同9-40631号、（３）米国特許4021472号、
（４）同4224342号、（５）同4283418号、（６）同4310
533号、（７）同3751447号（８）特開平8-109164号、
（９）同7-206801号、（１０）同5-286922号、（１１）
同8-143529号、（１２）特開昭63-165357号等の明細書
に記載されている。
【０００４】例えば、（１）特開平6-192085号明細書に
おいて、アミジノフェノール誘導体、グアニジノ安息香
酸誘導体、グアニジノ脂肪酸誘導体等が、（２）特開平
9-40631号明細書において、アミジノフェノール誘導体
がダニプロテアーゼ阻害活性を有すると記載されてい
る。また、（３）米国特許4021472号、（４）同4224342
号、（５）同4283418号および（６）同4310533号の明細
書においてグアニジノ安息香酸誘導体が、（７）米国特
許3751447号において、グアニジノ脂肪酸誘導体が、蛋
白分解酵素（例えば、トリプシン、プラスミン、トロン
ビン、カリクレイン、とりわけトリプシン）阻害活性を
有することが記載されている。
【０００５】また、（８）特開平8-109164号および
（９）同7-206801号の明細書には、アミジノフェノール
誘導体が、（１０）特開平5-286922号の明細書には、グ
アニジノフェノール誘導体が、蛋白分解酵素（例えば、
トリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、
とりわけトリプシン）阻害活性およびホスホリパーゼＡ
2（ＰＬＡ2）阻害活性を有することが記載されている。
さらに、（１１）特開平8-143529号の明細書には、アミ
ジノフェノール誘導体がＬＴＢ4拮抗作用を有すること
が記載されている。（１２）特開昭63-165357号の明細
書には、グアニジノ安息香酸誘導体がエラスターゼ阻害
作用を有することが記載されている。
【０００６】
【発明の目的】本発明者らは、種々のアレルギー性疾患
の悪化に関与すると考えられている花粉（例えば、ブタ
クサ花粉およびスギ花粉等）プロテアーゼ阻害活性を有
する化合物を見出すべく研究を行ない、後記する一般式
（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）
で示されるアミジノ誘導体またはグアニジノ誘導体また
はｐ−グアニジノ安息香酸・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメトキシカルボニル）−２−ナフチルエステ
ルまたはｐ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）アミノ安息香酸・６−アミジノ−２−ナフ
チルエステルが目的を達成することを見出した。
【０００７】
【従来技術との比較】上記従来技術（１）〜（１２）に
おいて、各種のアミジノ誘導体またはグアニジノ誘導体
が(i)ダニプロテアーゼ阻害活性、(ii)蛋白分解酵素
（例えば、トリプシン、プラスミン、トロンビン、カリ
クレイン、とりわけトリプシン）阻害活性、(iii)前記
した(ii)の活性およびＰＬＡ2阻害活性、(iv)ＬＴＢ4拮
抗作用または(v)エラスターゼ阻害活性を有することは
記載されているが、花粉プロテアーゼ阻害活性を有する
ことについては記載されていない。従って、本発明で用
いるアミジノ誘導体またはグアニジノ誘導体が、これら
の従来技術から花粉（例えば、ブタクサ花粉およびスギ
花粉等）プロテアーゼ阻害作用を有していることはまっ
たく予測できないことである。
【０００８】
【本発明の開示】本発明は、下記化合物を有効成分とし
て含有する花粉プロテアーゼ阻害剤、すなわち （１）一般式（Ｉ−Ａ）
【化１５】
【０００９】［式中、Ｒ1AおよびＲ2Aはそれぞれ独立し
て、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル基、(iii)
Ｃ１〜４のアルコキシ基、(iv) Ｃ２〜５のアシル基、
(v) ハロゲン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベンゾイル
基または(viii) ＣＯＯＲ4A基（基中、Ｒ4AはＣ１〜３
のアルキル基を表わす。）を表わし；
【００１０】ＡAは単結合、Ｃ１〜４のアルキレン基、
または
【化１６】 （基中、Ｒ5AおよびＲ6Aはそれぞれ独立して、水素原
子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
し；
【００１１】Ｒ3Aは
【化１７】
【００１２】（基(i)および(ii)中、Ｒ7AおよびＲ8Aは
それぞれ独立して(1) 水素原子、(2) フェニル基、(3)
Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、
【００１３】(4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子
およびＲ11A−ＣＯＯＲ12A基から任意に選ばれる１〜２
個の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７〜１０の
フェニルアルキル基（基中、Ｒ11Aは[1] 単結合、[2]
Ｃ１〜８のアルキレン基、[3] Ｃ２〜８のアルケニレン
基、または[4] Ｃ２〜８のアルキニレン基を表わし；Ｒ
12Aは[1] 水素原子、[2] Ｃ１〜４のアルキル基、[3]
Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、[4] フェニル基、
[5] アリル基、または[6] プロパルギル基を表わ
す。）、
【００１４】(5) Ｃ１〜１０のアルキル基、(6) 二重結
合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル基、(7) 三
重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル基、
【００１５】(8) Ｒ11a−ＣＯＸAＲ12A基（基中、Ｒ11a
は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキレン基、[3] 主鎖
中の１または２個の炭素原子が硫黄原子、または硫黄原
子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレ
ン基、[4] Ｃ２〜８のアルケニレン基、[5] 主鎖中の１
または２個の炭素原子が硫黄原子、または硫黄原子およ
びフェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルケニレン
基、[6] Ｃ２〜８のアルキニレン基、または[7] 主鎖中
の１または２個の炭素原子が硫黄原子、または硫黄原子
およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルキニレ
ン基を表わし、ＸAは酸素原子またはＮＨ基を表わし、
Ｒ12Aは前記と同じ意味を表わす。）、(9) １個の窒素
原子を含有する４〜１４員の単環、２または３環式ヘテ
ロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、(10)１個の酸
素原子を含有する４〜７員の単環式ヘテロ環で置換され
たＣ１〜４のアルキル基、(11)Ｃ３〜７のシクロアルキ
ル基、(12)Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜
６のアルキル基または(13)１個の窒素原子を含有する４
〜７員の単環式ヘテロ環を表わし；
【００１６】Ｒ9Aは(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８のアル
キル基、(3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、(4) 二
重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル基、
(5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
基、(6) Ｒ11A−ＣＯＯＲ12A基（基中、Ｒ11AおよびＲ
12Aは前記と同じ意味を表わす。）、(7) Ｃ３〜７のシ
クロアルキル基、または(8) Ｃ１〜４のアルコキシ基で
置換されたＣ１〜６のアルキル基を表わす。
【００１７】基(iii)および(iv)中、
【化１８】 は１個または２個の窒素原子を含有する４〜７員の単環
式ヘテロ環を表わし；Ｒ10Aは水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル基、Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基またはＣＯ
ＯＲ13A基（基中、Ｒ13Aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキ
ル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基を表わ
す。）を表わす。
【００１８】基(v)中、Ｑ1およびＱ2はそれぞれ独立し
て、酸素原子、または硫黄原子を表わし；Ｒ4Aは前記と
同じ意味を表わし；ｎは１〜４の整数を表わす。
【００１９】ただし、（１）Ｒ3Aが基(i)を表わす時、
Ｒ7AとＲ8Aは同時に水素原子を表わさないものとし、
（２）Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち少なくともひとつの
基がｔ−ブチルエステル基を含有する基を表わすとき、
他の基はカルボキシ基を含有する基を表わさないものと
する。）で示される基を表わす。］で示される化合物ま
たはそれらの非毒性塩または酸付加塩または水和物を有
効成分として含有する花粉プロテアーゼ阻害剤、
【００２０】（２）一般式（Ｉ−Ｂ）
【化１９】
【００２１】［式中、ＲBは(i) Ｃ１〜４のアルキル
基、(ii)Ｃ１〜４のアルコキシ基、(iii)−ＣＯＯＲ1B
基（基中、Ｒ1Bは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わす。）、(iv)−ＣＯＲ2B基（基中、Ｒ2BはＣ１〜
４のアルキル基またはフェニル基を表わす。）、(v) −
Ｏ−ＡB−ＣＯＯＲ3B基（基中、ＡBはＣ１〜４のアルキ
レン基を表わし、Ｒ3Bは水素原子またはＣ１〜４のアル
キル基を表わす。）、(vi)−ＮＲ4BＲ5B基（基中、Ｒ4B
およびＲ5Bはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜
４のアルキル基を表わす。）、
【００２２】(vii)−ＢB−ＮＲ6BＲ7B基 （基中、ＢBはスルホニル基またはカルボニル基を表わ
し、Ｒ6Bは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、フェニル
基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基を表わし、Ｒ
7Bは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、フェニル基、Ｃ
７〜１０のフェニルアルキル基または−ＤB−ＣＯＯＲ
8B基（基中、ＤBはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ8Bは水素原子、Ｃ１〜７のアルキル基またはＣ７〜１
０のフェニルアルキル基を表わす。）を表わすか、ある
いはＲ6BとＲ7Bは隣接する窒素原子と一緒になって
【化２０】 （式中、
【化２１】 は４〜７員の飽和の単環式ヘテロ環またはそれにベンゼ
ン環が縮合した縮合ヘテロ環を表わし、Ｒ9Bは水素原
子、または−ＣＯＯＲ10B基（基中、Ｒ10Bは水素原子、
Ｃ１〜４のアルキル基、またはＣ７〜１０のフェニルア
ルキル基を表わす。）を表わす。）を表わす。）、
【００２３】(viii)式
【化２２】 （式中、Ｒ11Bは水素原子、Ｃ１〜７のアルキル基また
は４〜１４員の単環または多環式シクロアルキル基を表
わす。）で示される基、または
【００２４】(ix)式
【化２３】 （式中、ＥBはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ12B
およびＲ13Bはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１
〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わ
す。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩または
酸付加塩または水和物を有効成分として含有する花粉プ
ロテアーゼ阻害剤、
【００２５】（３）一般式（Ｉ−Ｃ）
【化２４】
【００２６】［式中、Ｒ2Cは(i) 水素原子、(ii) Ｃ１
〜４のアルキル基、(iii) Ｃ１〜４のアルコキシ基、(i
v) Ｃ２〜５のアルコキシメチル基、(v) ＺCＣＯＯＲ3C
基（基中、ＺCは単結合または、メチレン基を表わし、
Ｒ3Cは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣＨ2Ｃ
ＯＮＲCＲ1C基（基中、ＲCおよびＲ1Cはそれぞれ独立し
て、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）
を表わす。）、(vi) −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3C基（基
中、Ｒ3Cは前記と同じ意味を表わす。）(vii) ハロゲン
原子、(viii) トリフルオロメチル基、(ix) ＣＯＲ4C基
（基中、Ｒ4CはＣ１〜４のアルキル基、フェニル基、グ
アニジノフェニル基、シクロペンチルメチル基またはシ
クロヘキシルメチル基を表わす。）、(x) ＺCＯＣＯＲ
4C基（基中、ＺCおよびＲ4Cは前記と同じ意味を表わ
す。）、(xi) ＳＯ2Ｒ4C基（基中、Ｒ4Cは前記と同じ意
味を表わす。）、(xii) ＯＳＯ2Ｒ4C基（基中、Ｒ4Cは
前記と同じ意味を表わす。）、
【００２７】(xiii) ＺCＣＯＮＲ5CＲ6C基（基中、ＺC
は前記と同じ意味を表わし、Ｒ5CおよびＲ6Cはそれぞれ
独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜４のアルキル基、
(3) ＣＯＯＲ4C基（基中、Ｒ4Cは前記と同じ意味を表わ
す。）で置換されたＣ１〜４のアルキル基、(4) フェニ
ル基、(5) ベンジル基、(6)ピリジル基を表わすか、あ
るいは(7) Ｒ5CおよびＲ6Cは隣接する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基
または式
【化２５】 （式中、Ｒ7CはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示
される基、
【００２８】(xiv) ＯＣＯＮＲ5CＲ6C基（基中、Ｒ5Cお
よびＲ6Cは前記と同じ意味を表わす。）、(xv) ＳＯ2Ｎ
Ｒ5CＲ6C基（基中、Ｒ5CおよびＲ6Cは前記と同じ意味を
表わす。）、
【００２９】(xvii) 式
【化２６】 （式中、Ｒ5CおよびＲ6Cは前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、
【００３０】(xvii) ＮＨＳＯ2Ｒ8C基（基中、Ｒ8Cは水
素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、(xvi
ii) ニトロ基、(xix) 水酸基、(xx) ヒドロキシメチル
基、(xxi) グアニジノ基、(xxii) ベンジルオキシ基、
(xxiii) グアニジノフェニルチオメチル基、(xxiv) モ
ルホリノスルホニルフェノキシメチル基、(xxv) ピリジ
ルオキシメチル基または(xxvi) （１，１−ジオキソチ
アゾール−３−イル）カルボニル基を表わし、
【００３１】ｍは１〜５の整数を表わし、かつｍが２以
上の場合、それぞれのＲCは互いに同一でもよく、また
異なっていてもよい。］で示される化合物またはそれら
の非毒性塩または酸付加塩または水和物を有効成分とし
て含有する花粉プロテアーゼ阻害剤、
【００３２】（４）一般式（Ｉ−Ｄ）
【化２７】 （式中、Ｒ1Dは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ
１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、カルボ
キシル基またはＣ１〜４のアルコキシカルボニル基を表
わし、ｄは３〜６の整数を表わす。）で示される化合物
またはそれらの非毒性塩または酸付加塩または水和物を
有効成分として含有する花粉プロテアーゼ阻害剤、
【００３３】（５）ｐ−グアニジノ安息香酸・１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル）
−２−ナフチルエステルまたはｐ−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ安息香酸・６
−アミジノ−２−ナフチルエステルまたはそれらの非毒
性塩または酸付加塩または水和物を有効成分として含有
する花粉プロテアーゼ阻害剤に関する。
【００３４】本発明で用いる化合物は、特に指示しない
限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル
基、アルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およ
びアルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが
含まれ、またアルケニレン基中の二重結合には、Ｅ、Ｚ
およびＥＺ混合物であるものが含まれる。分枝鎖のアル
キル基、アルコシキ基、アルキレン基、アルケニレン基
およびアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子
の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００３５】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ5A、
Ｒ6A、Ｒ10A、Ｒ12A、Ｒ13A；一般式（Ｉ−Ｂ）中、
ＲB、Ｒ1B、Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5B、Ｒ6B、Ｒ7B、Ｒ
10B、Ｒ12B、Ｒ13B；一般式（Ｉ−Ｃ）中、Ｒ2C、
Ｒ3C、ＲC、Ｒ1C、Ｒ4C、Ｒ5C、Ｒ6C、Ｒ7C、Ｒ8Cおよ
び一般式（Ｉ−Ｄ）中、Ｒ1Dによって表わされるＣ１〜
４のアルキル基、および一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ
8A基中および一般式（Ｉ−Ｃ）中、Ｒ5CおよびＲ6C基中
のＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。
【００３６】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ1A、Ｒ2A；一般式
（Ｉ−Ｂ）中、ＲB；一般式（Ｉ−Ｃ）中、ＲCおよび一
般式（Ｉ−Ｄ）中、Ｒ1Dによって表わされるＣ１〜４の
アルコシキ基および一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8A、
Ｒ9A基中のＣ１〜４のアルコシキ基とは、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体
である。一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ4Aによって表わされる
Ｃ１〜３のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ−Ａ）中、
Ｒ1AおよびＲ2Aによって表わされるＣ２〜５のアシル基
とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基
およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ
7AおよびＲ8Aによって表わされるＣ１〜１０のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基
およびこれらの異性体である。
【００３７】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ9Aによって表わさ
れるＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ−Ｂ）
中、Ｒ8B、Ｒ11Bによって表わされるＣ１〜７のアルキ
ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル基およびこれらの異性体であ
る。一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ9A基中のＣ１
〜６のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの異性体であ
る。一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ9A、Ｒ10A、
Ｒ12A、Ｒ13A；一般式（Ｉ−Ｂ）中、Ｒ6B、Ｒ7B、
Ｒ8B、Ｒ10Bによって表わされるＣ７〜１０のフェニル
アルキル基および一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8A中の
Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基とは、フェニル基１個
によって置換されているメチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびこれらの異性体である。
【００３８】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ1A、Ｒ2A；一般式
（Ｉ−Ｃ）中、Ｒ2Cおよび一般式（Ｉ−Ｄ）中、Ｒ1Dに
よって表わされるハロゲン原子、および一般式（Ｉ−
Ａ）中のＲ7AおよびＲ8A基中に表わされるハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原
子である。一般式（Ｉ−Ａ）中、ＡAおよび一般式（Ｉ
−Ｂ）中、ＡB、ＤB、ＥBによって表わされるＣ１〜４
のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。一
般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ11A、Ｒ11aによって表わされるＣ
１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびこれ
らの異性体である。Ｃ２〜８のアルケニレン基とは、ビ
ニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘ
キセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびこれ
らの異性体である。Ｃ２〜８のアルキニレン基とは、エ
チニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、
ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびこ
れらの異性体である。
【００３９】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ11aによって表わ
される主鎖中の炭素原子が硫黄原子、または硫黄原子お
よびフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基
とは、チアエチレン（−ＣＨ2−Ｓ−と−Ｓ−ＣＨ2−を
表わすものとする。）、チアトリメチレン（−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−を表わすものとする。）、チアテトラメチレン、
チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘプタ
メチレン、チアオクタメチレン基およびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基、（例えば−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ4−）を表わす。
【００４０】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ11aによって表わ
される主鎖中の炭素原子が硫黄原子、または硫黄原子お
よびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルケニレン
基とは、チアブテニレン（例えば、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−を表わすものと
する。）、チアペンテニレン（例えば、−Ｓ−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表わすもの
とする。）、チアヘキセニレン、チアヘプテニレン、チ
アオクテニレン基およびこれらの異性体、またはこれら
のうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換さ
れた基（例えば、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−
を表わすものとする。）を表わす。
【００４１】主鎖中の炭素原子が硫黄原子、または硫黄
原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルキ
ニレン基とは、チアブチニレン（例えば、
【化２８】 を表わすものとする。）、チアペンチニレン（例えば、
【化２９】 を表わすものとする。）、チアヘキシニレン、チアヘプ
チニレン、チアオクチニレン基およびこれらの異性体ま
たはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン
基で置換された基（例えば、
【化３０】 を表わすものとする。）を表わす。
【００４２】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7AおよびＲ8A基中
の１個の窒素原子を含有する４〜１４員の単環、２また
は３環式ヘテロ環とは、ピロール、ピロリジン、ピリジ
ン、ピペリジン、アゼピン、インドール、インドリン、
キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、カ
ルバゾール環等が挙げられる。
【００４３】一般式（Ｉ−Ａ）中、
【化３１】 が表わす１個または２個の窒素原子を含有する４〜７員
の単環式ヘテロ環とは、ピロール、ピロリジン、イミダ
ゾール、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラ
ジン、ピペラジン、ピリミジン、アゼピン環等が挙げら
れる。
【００４４】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7AおよびＲ8A基中
の１個の窒素原子を含有する４〜７員環の単環式ヘテロ
環とは、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジ
ン、アゼピン環等が挙げられる。一般式（Ｉ−Ａ）中、
Ｒ7AおよびＲ8A基中の１個の酸素原子を含有する４〜７
員の単環式ヘテロ環とは、フラン、オキソラン、ピラン
環等が挙げられる。
【００４５】一般式（Ｉ−Ｂ）中、
【化３２】 が表わす４〜７員の単環式ヘテロ環またはそれにベンゼ
ン環が縮合した縮合ヘテロ環とは、ピロール、ピロリジ
ン、ピリジン、ピペリジン、アゼピン、ペルヒドロアゼ
ピン、インドール、インドリン、キノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、カルバゾール、フラ
ン、オキソラン、ピラン環等が挙げられる。
【００４６】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ
9Aによって表わされる二重結合を１〜３個有するＣ２〜
１０のアルケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニ
ル、ノネニル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニ
ル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニ
ル、ノナジエニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、
ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニ
ル、デカトリエニル基およびこれらの異性体である。三
重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル基と
は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニ
ル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、
ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカ
ジイニル基およびこれらの異性体である。
【００４７】一般式（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ
9Aによって表わされるＣ３〜７のシクロアルキル基と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。一般式
（Ｉ−Ａ）中、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aによって表わされ
るＣ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキ
ル基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
基およびこれらの異性体が置換したメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの
異性体である。
【００４８】
【好ましい化合物】本発明で用いる化合物のうち、好ま
しい化合物としては、 （１）一般式（Ｉ−ＡＡ）
【化３３】 ［式中、Ｒ1AAおよびＲ2AAはそれぞれ独立して、
【００４９】(i) 水素原子または(viii) ＣＯＯＲ4AA基
（基中、Ｒ4AAはＣ１〜３のアルキル基を表わす。）を
表わし；ＡAAは単結合、Ｃ１〜４のアルキレン基、また
は
【化３４】 （基中、Ｒ5AAおよびＲ6AAはそれぞれ独立して、水素原
子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
し；
【００５０】Ｒ3は
【化３５】
【００５１】（基(i)および(ii)中、Ｒ7AAおよびＲ8AA
はそれぞれ独立して(1) 水素原子、(2) フェニル基、
(5) Ｃ１〜４のアルキル基、(6) 二重結合を１個有する
Ｃ２〜４のアルケニル基、
【００５２】(8) Ｒ11AA−ＣＯＸAAＲ12AA基（基中、Ｒ
11AAは[1] 単結合、[2] Ｃ１〜４のアルキレン基、ＸAA
は酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ12AAは[1] 水素原
子、[2] Ｃ１〜４のアルキル基、を表わす。）、
【００５３】(9) １個の窒素原子を含有する７〜１４員
の２または３環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアル
キル基、(10)１個の酸素原子を含有する４〜７員の単環
式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、(12)Ｃ
１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜６のアルキル
基または(13)１個の窒素原子を含有する４〜７員の単環
式ヘテロ環を表わし；
【００５４】Ｒ9AAは(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜４のア
ルキル基、(4) 二重結合を１個有するＣ２〜４のアルケ
ニル基、(6) Ｒ11AA−ＣＯＯＲ12AA基（基中、Ｒ11AAお
よびＲ12AAは前記と同じ意味を表わす。）、または(8)
Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜６のアルキ
ル基を表わす。
【００５５】基(iii)および(iv)中、
【化３６】 は１個または２個の窒素原子を含有する４〜７員の単環
式ヘテロ環を表わし；Ｒ10AAは水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル基またはＣＯＯＲ13AA基（基中、Ｒ13AAはＣ１〜
４のアルキル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基
を表わす。）を表わす。
【００５６】基(v)中、Ｑ1およびＱ2はそれぞれ独立し
て、酸素原子、または硫黄原子を表わし；Ｒ4AAは前記
と同じ意味を表わし；ｎは１〜４の整数を表わす。
【００５７】ただし、（１）Ｒ3AAが基(i)を表わす時、
Ｒ7AAとＲ8AAは同時に水素原子を表わさないものとし、
（２）Ｒ7AA、Ｒ8AAおよびＲ9AAのうち少なくともひと
つの基がｔ−ブチルエステル基を含有する基を表わすと
き、他の基はカルボキシ基を含有する基を表わさないも
のとする。）で示される基を表わす。］で示される化合
物およびそれらの非毒性塩および酸付加塩および水和
物、
【００５８】（２）一般式（Ｉ−ＢＢ）
【化３７】
【００５９】［式中、ＲBBは(vii) −ＢBB−ＮＲ6BBＲ
7BB基（基中、ＢBBはカルボニル基を表わし、Ｒ6BBとＲ
7BBは隣接する窒素原子と一緒になって
【化３８】 （式中、
【化３９】 は４〜７員の飽和のヘテロ環にベンゼン環が縮合した縮
合ヘテロ環を表わし、Ｒ9BBは−ＣＯＯＲ10BB基（基
中、Ｒ10BBはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
す。）を表わす。）、または
【００６０】(ix)式
【化４０】 （式中、ＥBBはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ
12BBおよびＲ13BBはそれぞれ独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わ
す。］で示される化合物およびそれらの非毒性塩および
酸付加塩および水和物、
【００６１】（３）一般式（Ｉ−ＣＣ）
【化４１】
【００６２】［式中、Ｒ2CCは(i) 水素原子、(v) ＺCC
ＣＯＯＲ3CC基（基中、ＺCCは単結合または、メチレン
基を表わし、Ｒ3CCは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基
またはＣＨ2ＣＯＮＲCCＲ1CC基（基中、ＲCCおよびＲ
1CCはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４のア
ルキル基を表わす。）を表わす。）、(vii) ハロゲン原
子、(x) ＺCCＯＣＯＲ4CC基（基中、ＺCCは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ4CCはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）、
【００６３】(xiii) ＺCCＣＯＮＲ5CCＲ6CC基（基中、
ＺCCは前記と同じ意味を表わし、Ｒ5CCおよびＲ6CCはそ
れぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜４のアルキ
ル基、(3) ＣＯＯＲ4CC基（基中、Ｒ4CCは前記と同じ意
味を表わす。）で置換されたＣ１〜４のアルキル基、
(4) フェニル基、(5) ベンジル基、(6)ピリジル基を表
わすか、あるいは(7) Ｒ5CC、Ｒ6CCは隣接する窒素原子
と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基または式
【化４２】 （式中、Ｒ7CCはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で
示される基、
【００６４】(xv) ＳＯ2ＮＲ5CCＲ6CC基（基中、Ｒ5CC
およびＲ6CCは前記と同じ意味を表わす。）、(xix) 水
酸基、
【００６５】mmは１または２を表わし、かつmmが２の場
合、それぞれのＲCCは互いに同じであってもよいしまた
異なっていてもよい。］で示される化合物およびそれら
の非毒性塩および酸付加塩および水和物、
【００６６】（４）一般式（Ｉ−ＤＤ）
【化４３】
【００６７】（式中、Ｒ1DDはＣ１〜４のアルコキシカ
ルボニル基を表わし、ｄは３〜６の整数を表わす。）で
示される化合物およびそれらの非毒性塩および酸付加塩
および水和物が挙げられる。
【００６８】本発明で用いる化合物の具体的例として
は、下記の化合物が挙げられる。 化合物１：
【化４４】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（３−インドリ
ル）エチル］アミド （特開平8-109164号の実施例１（ｑ）、および特開平6-
192085号の化合物（１６）として記載）
【００６９】化合物２：
【化４５】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
２Ｓ−エトキシカルボニル−１−ピロリジニルアミド （特開平8-109164号の実施例１（ｒ）、および特開平6-
192085号の化合物（１７）として記載）
【００７０】化合物３：
【化４６】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−１−ピロリジニルア
ミド （特開平8-109164号の実施例２（ｆ）、および特開平6-
192085号の化合物（１８）として記載）
【００７１】化合物４：
【化４７】 ４−［（４−アミジノ−２−メトキシカルボニル）フェ
ノキシカルボニル］安息香酸・Ｎ−フェニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミド （特開平8-109164号の実施例１（ｐ）、および特開平6-
192085号の化合物（１９）として記載）
【００７２】化合物５：
【化４８】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
アミド （特開平8-109164号の実施例１（ｉ）、および特開平9-
40631号の化合物（１）として記載）
【００７３】化合物６：
【化４９】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−カルボキシメチルアミド （特開平8-109164号の実施例４、および特開平9-40631
号の化合物（３）として記載）
【００７４】化合物７：
【化５０】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシメチルアミド （特開平8-109164号の実施例５（ｕ）、および特開平9-
40631号の化合物（８）として記載）
【００７５】化合物８：
【化５１】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−カル
ボキシメチルアミド （特開平7-206801号の実施例３、および特開平9-40631
号の化合物（４）として記載）
【００７６】化合物９：
【化５２】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−Ｎ
−カルボキシメチルアミド （特開平8-143529号の実施例２（ｃｃ）、および特開平
9-40631号の化合物（６）として記載）
【００７７】化合物１０：
【化５３】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−（４−ピペリジニル）−Ｎ−カルボキ
シメチルアミド （特開平9-40631号の実施例１、および同号の化合物
（５）として記載）
【００７８】化合物１１：
【化５４】 ５−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）ベン
ジリデン］−３−エトキシカルボニルメチルロダニン （特開平6-192085号の化合物（１４）として記載）
【００７９】化合物１２：
【化５５】 １−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）ベン
ジル］−２−イソプロピルイミダゾール （特開平6-192085号の化合物（１５）として記載）
【００８０】化合物１３：
【化５６】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−カルボキシ
メチルアミド （特開平9-40631号の実施例３、および同号の化合物
（７）として記載）
【００８１】化合物１４：
【化５７】 １−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）ベン
ジル］−２−メチルイミダゾール （特開平8-143529号明細書に記載）
【００８２】化合物１５：
【化５８】 ｐ−［ｐ−（ｐ−グアニジノフェノキシカルボニル）フ
ェニル］安息香酸・Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ルエステル （特開平5-286922号の実施例１（ｆ）に記載）
【００８３】化合物１６：
【化５９】 ｐ−（ｐ−グアニジノフェノキシカルボニル）安息香酸
・２−エトキシカルボニル−１−インドリニルアミド （特開平5-286922号の実施例１（ｃ）に記載）
【００８４】化合物１７：
【化６０】 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
・Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル （米国特許4021472号の実施例１３、および特開平6-192
085号の化合物（２）として記載）
【００８５】化合物１８：
【化６１】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチルカルバモイルメチル）フェニル
エステル （特開平6-192085号の化合物（４）として記載）
【００８６】化合物１９：
【化６２】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（２−エトキシカルボ
ニル−１−インドリニル）カルボニルメチル］フェニル
エステル （特開平6-192085号の化合物（５）として記載）
【００８７】化合物２０：
【化６３】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（３−エトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）カルボニル］フェニルエステル （特開平6-192085号の化合物（６）として記載）
【００８８】化合物２１：
【化６４】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチル）スルファモイル］フェニル
エステル （特開平6-192085号の化合物（８）として記載）
【００８９】化合物２２：
【化６５】 ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ−５−ヒドロキシ
フェニルエステル （特開昭63-165357号の実施例１１２、特開平6-192085
号の化合物（９）として記載）
【００９０】化合物２３：
【化６６】 ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ−４−ピバロイル
オキシフェニルエステル （特開平6-192085号の化合物（１０）として記載）
【００９１】化合物２４：
【化６７】 ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−スルファモイルフェニル
エステル （米国特許4283418号の実施例３、および特開平6-19208
5号の化合物（１１）として記載）
【００９２】化合物２５：
【化６８】 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸 （米国特許4224342号の実施例１に記載）
【００９３】化合物２６：
【化６９】 ６−グアニジノヘキサン酸・ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニルエステル （米国特許3751447号の実施例８、および特開平6-19208
5号の化合物（１）として記載）
【００９４】化合物２７：
【化７０】 ｐ−グアニジノ安息香酸・１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメトキシカルボニル）−２−ナフチルエステル （特開平6-192085号の化合物（３）として記載）
【００９５】化合物２８：
【化７１】 ｐ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）アミノ安息香酸・６−アミジノ−２−ナフチルエス
テル
【００９６】
【本発明で用いる化合物の製造方法】本発明で用いる化
合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−
Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）で示されるアミジノ誘導体または
グアニジノ誘導体およびｐ−グアニジノ安息香酸・１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル）
−２−ナフチルエステル（化合物２７）、ｐ−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ安
息香酸・６−アミジノ−２−ナフチルエステル（化合物
２８）は、それぞれ前記した明細書に記載された方法、
公知の方法または下記に記載した方法によって製造する
ことができる。
【００９７】例えば、一般式（Ｉ−Ａ）
【化７２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、特開平8-109164号、特開平7-206801
号、特開平8-143529号の明細書に記載されている方法を
用いるか、または一般式（II−Ａ）
【化７３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすものと
する。）で示される化合物と、一般式（III−Ａ）
【化７４】 （式中、Ｒ1Aは前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物をエステル化反応に付すことにより製造される。
【００９８】エステル化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を
用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
【００９９】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒
で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロ
ライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。
【０１００】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導
体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、
０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアルコール
と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１０１】（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等）中または無溶媒
で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、０〜４０ ℃で反応
させることにより行なわれる。これら（１）、（２）お
よび（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、
窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１０２】一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、特
開平5-286922号の明細書に記載されている方法を用いて
製造することができる。
【０１０３】一般式（Ｉ−Ｃ）
【化７５】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、米国特許4021472号、同4224342
号、同4283418号、同4310533号および特開昭63-165357
号の明細書に記載されている方法を用いるかまたは、一
般式（II−Ｃ）
【化７６】 で示される化合物（ｐ−グアニジノ安息香酸）と、一般
式（III−Ｃ）
【化７７】 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を同様にエステル化反応に付すことに
より製造される。
【０１０４】一般式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物は、米
国特許3751447号の明細書に記載されている方法を用い
て製造することができる。
【０１０５】
【化７８】 で示される化合物（２７）は、一般式（II−Ｄ）で示さ
れる化合物と一般式（III−Ｄ）に相当するナフトール
化合物（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ
カルボニル）−２−ナフトール）とを同様にエステル化
反応に付すことで製造できる。
【０１０６】
【化７９】 で示される化合物（２８）は、一般式（II−Ｄ）に相当
する化合物（ｐ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）アミノ安息香酸）と一般式（III−
Ｄ）に相当するナフトール化合物（６−アミジノ−２−
ナフトール）とを同様にエステル化反応に付すことで製
造することができる。
【０１０７】一般式（II−Ａ）、（III−Ａ）および（I
II−Ｄ）で示される化合物およびｐ−アミジノ安息香
酸、ｐ−グアニジノ安息香酸、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメトキシカルボニル）−２−ナフトール、
ｐ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）アミノ安息香酸および６−アミジノ−２−ナフトー
ルは、公知であるか、または前記した明細書に記載した
方法または公知の方法で製造することができる。
【０１０８】本発明で用いる化合物は、公知の方法で非
毒性の塩または酸付加塩に変換される。塩は、毒性のな
い、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アル
カリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土
類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニ
ウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチル
アンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、
フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン等）の塩が挙げられる。
【０１０９】酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが
好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられるが、好ましくはメ
タンスルホン酸塩である。本発明で用いる化合物または
その非毒性の塩または酸付加塩は、公知の方法により、
水和物に変換されることもある。
【０１１０】上記の方法に従って製造した化合物１１、
１２、１４、１８〜２１、２７および２８の物性値は、
以下の通りであった（カッコ内の溶媒は、使用した溶出
溶媒または展開溶媒を示し、割合は、体積比を表わ
す。）。
【０１１１】化合物１１の酢酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１)； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 8.34(2H,d,J=9.0Hz), 7.92(2H,d,J
=9.0Hz), 7.88(1H,s), 7.80(2H,d,J=9.0Hz), 7.57(2H,
d,J=9.0Hz), 4.88(2H,s), 4.23(2H,q,J=7.0Hz), 1.28(3
H,t,J=7.0Hz)。
【０１１２】化合物１２の２塩酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝５０：１０：１)； ＮＭＲ(CD3OD＋TMS,ppm)：δ 8.25(2H,d,J=8.0Hz), 7.
95(2H,d,J=8.0Hz), 7.62-7.45(6H,m), 5.62(2H,s), 3.5
1(1H,qq,J=7.5Hz), 1.35(6H,d,J=7.5Hz)。
【０１１３】化合物１４の２塩酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１)； ＮＭＲ(CD3OD＋TMS,ppm)：δ 8.25(2H,d,J=8.0Hz), 7.
95(2H,d,J=8.0Hz), 7.60(1H,d,J=2.0Hz), 7.55(4H,d,J=
8.0Hz), 7.52(1H,d,J=2.0Hz), 5.58(2H,s), 2.67(3H,
s)。
【０１１４】化合物１８の酢酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１)； ＮＭＲ（CD3OD)：δ 8.21(2H,d,J=8.5Hz), 7.60-7.30
(7H,m), 7.20-7.00(4H,m), 4.40(2H,s), 4.19(2H,q,J=
7.5Hz), 3.38(2H,s), 1.92(3H,s), 1.22(3H,t,J=7.5H
z)。
【０１１５】化合物１９の酢酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１)； ＮＭＲ（CD3OD)：δ 8.22(2H,d,J=9.0Hz), 8.11(0.8H,
d,J=9.0Hz), 7.43(2H,d,J=9.0Hz), 7.42-7.37(2H,m),
7.23-7.18(4.2H,m), 7.06-7.01(1H,m), 5.38-5.23(0.8
H,m), 5.23-5.13(0.2H,m), 4.19(2H,q,J=7.0Hz), 4.20-
4.08(0.8H,m), 3.95-3.58(2.2H,m), 3.28-3.09(1H,m),
1.22(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１１６】化合物２０の酢酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１)； ＮＭＲ（CD3OD)：δ 8.24(2H,d,J=9.0Hz), 7.63-7.35
(6H,m), 7.20-7.02(4H,m), 5.21(0.66H,t,J=5.0Hz), 5.
11-4.57(2.33H,m), 4.15(1.33H,q,J=7.0Hz), 4.01(0.66
H,q,J=7.0Hz), 3.32-3.26(2H,m), 1.20(2H,t,J=7.0Hz),
1.05(1H,t,J=7.0Hz)。
【０１１７】化合物２１の酢酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１)； ＮＭＲ（CD3OD)：δ 8.28(2H,d,J=9.0Hz), 7.98(2H,d,
J=9.0Hz), 7.48(4H,d,J=9.0Hz), 7.33-7.21(5H,m), 4.5
2(2H,s), 3.99(2H,q,J=7.0Hz), 3.93(2H,s), 1.14(3H,
t,J=7.0Hz)。
【０１１８】化合物２７の塩酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：２：１)； ＮＭＲ（CD3OD＋TMS,ppm)：δ 8.50(1H,d,J=8.0Hz),
8.25(2H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1H,br
d,J=8.0Hz), 7.70-7.52(2H,m), 7.45(2H,brd,J=8.5Hz),
7.20-7.05(1H,m), 5.02(2H,s), 3.02(3H,s), 2.96(3H,
s)。
【０１１９】化合物２８の２メタンスルホン酸塩 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：
１)； ＮＭＲ（CD3OD)：δ 8.51(1H,bs), 8.33(2H,d), 8.17
(2H,t), 7.88(2H,m), 7.60(1H,dd), 7.47(2H,d), 3.87
(4H,s), 2.71(6H,s)。
【０１２０】
【毒性】本発明で用いる化合物の毒性は非常に低いもの
であることが確認されている。例えば、雄性マウスおよ
び雌マウスに静脈内投与した時のＬＤ50値は、化合物５
のメタンスルホン酸塩では、それぞれ１１７ｍｇ／ｋ
ｇ、１３４ｍｇ／ｋｇであり、化合物１７のメタンスル
ホン酸塩では、それぞれ２１０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ
／ｋｇであり、また、化合物２６のメタンスルホン酸塩
では、それぞれ２４８ｍｇ／ｋｇ、２６０ｍｇ／ｋｇで
あった。従って、本発明で用いる活性物質はいずれも医
薬として十分安全に使用できると考えられる。
【０１２１】
【薬理活性】本発明において用いる化合物は、種々のア
レルギー性疾患の悪化に関与すると考えられている花粉
（例えば、ブタクサ花粉およびスギ花粉等）プロテアー
ゼを阻害する活性を有する。従って、本発明で用いる化
合物は、ヒトを含めた哺乳動物、特にヒトの花粉（例え
ば、ブタクサ花粉およびスギ花粉等）プロテアーゼに起
因したアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息等の予防お
よび／または治療に有用であると考えられる。
【０１２２】
【発明の実施の形態】本発明では、個々の有効成分を単
独で用いてもよいが、２種以上の有効成分を配合してひ
とつの製剤とすることもできる。本発明に含まれる有効
成分を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局
所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につ
き、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経
口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、
１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経
口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１
日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は、種々の条件に
よって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な
場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１２３】本発明に含まれる有効成分を投与する際に
は、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびそ
の他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用
剤、坐剤等として用いられる。経口投与のための固体組
成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が
含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフ
トカプセルが含まれる。このような固体組成物において
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひ
とつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトー
ル、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グ
ルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を
含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性
あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよい
し、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
【０１２４】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤を含有していて
もよい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成
物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよう
な安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第2,868,691 号および同第3,095,355 号
に詳しく記載されている。
【０１２５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。
【０１２６】
【実験例】
実験例１：ブタクサ花粉プロテアーゼ阻害活性の測定 （１）ブタクサ花粉プロテアーゼの抽出法：ブタクサ花
粉プロテアーゼは、米国グレアー・ラボラトリーズ（Gr
eer Laboratories）社製のブタクサ花粉抽出物（Ragwee
d pollen extract）を用い、透析によってグリセリン等
を除去した後、６０〜９０％飽和硫酸アンモニウム沈殿
にて得たタンパク画分をセファデックスＧ−１００ゲル
クロマトグラフィーで活性のある部分のみ集めた。
【０１２７】（２）酵素阻害活性の測定法：当該プロテ
アーゼの活性は、合成基質（Boc-Gln-Gly-Arg-MCA）を
用いて３７℃でカワバタらの方法（Eur. J. Biochem.,
172, 17 (1988)に記載）に従って蛍光的に測定した。５
０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，1180μｌ）に、合成
基質（Boc-Gln-Gly-Arg-MCA）（１ｍＭ，５０μｌ）を
加えた後、種々の化合物（0.1ｍＭ、５０μｌ）を加
え、ブタクサ花粉プロテアーゼ（２０μｌ）を添加した
後、遊離した蛍光物質の量を３８０ｎｍで励起し、４６
０ｎｍで発光させて、蛍光分光器で測定した。酵素反応
は、３７℃で１時間行ない、酵素阻害率を下記式に基づ
いて算出した。結果を表１に示す。
【０１２８】
【数１】酵素阻害率＝１００×（Ｖ0−Ｖ1）／Ｖ0 Ｖ0＝当該プロテアーゼのみで反応したときに遊離する
蛍光物質の量、 Ｖ1＝種々の化合物＋当該プロテアーゼで反応したとき
に遊離する蛍光物質の量。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】実験例２：スギ花粉プロテアーゼ阻害活性
の測定 （１）スギ花粉プロテアーゼの抽出法：スギ花粉プロテ
アーゼは、厚木市の神奈川県立森林研究所試験林にて採
取した花粉より抽出した。花粉に５０％グリセリン溶液
を加えて抽出し、透析によってグリセリン等を除去した
後、９０％飽和硫酸アンモニウム沈殿にて得たタンパク
画分をセファデックスＧ−７５ゲルクロマトグラフィー
で活性のある部分のみ集めた。 （２）酵素阻害活性の測定法：５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ８，1180μｌ）に、合成基質（Boc-Gln-Gly-Ar
g-MCA）（１ｍＭ，５０μｌ）を加えた後、種々の化合
物（0.1ｍＭ，５０μｌ）を加え、スギ花粉プロテアー
ゼ（２０μｌ）を添加して反応させ、遊離した蛍光物質
の量を蛍光分光器で測定し、酵素阻害率を実験例１
（２）と同様にして算出した。結果を表２に示す。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】実験例３：ブタクサまたはスギ花粉プロテ
アーゼ阻害活性（Ｋｉ値）測定 ５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，1200μｌ）に、合
成基質（Boc-Gln-Gly-Arg-MCA，0.3〜１ｍＭ，６０μ
ｌ）を加えた後、種々の化合物（０〜８μＭ，２０μ
ｌ）を加えた。実験例１（１）または同２（１）で得た
ブタクサ花粉またはスギ花粉プロテアーゼを添加して反
応させ、実験例１（２）と同様にして酵素阻害率を測定
した。Ｋｉ値をラインウィーヴァー・バーグ（Lineweav
er-Burk）プロットにより求めた。いずれの阻害剤も拮
抗阻害剤であった。結果を表３および４に示す。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
【製剤例】 製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル桂皮酸・Ｎ−アリ ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド・メタンスルホン酸塩（化合物５のメ タンスルホン酸塩） …… 5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇ
【０１３６】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル桂皮酸・Ｎ−アリ ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド・メタンスルホン酸塩（化合物５のメ タンスルホン酸塩） …… ２ ｇ ・無水クエン酸 …… 200 ｍｇ ・蒸留水 …… 500 ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ 31/425 ＡＢＥ 31/425 ＡＢＥ 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/18 209/18 209/42 209/42 211/58 211/58 233/60 １０４ 233/60 １０４ 277/34 277/34 277/36 277/36 307/14 307/14 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 (72)発明者 中井 久郎 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬総合研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ−Ａ） 【化１】 ［式中、Ｒ1AおよびＲ2Aはそれぞれ独立して、(i) 水素
    原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル基、(iii) Ｃ１〜４の
    アルコキシ基、(iv) Ｃ２〜５のアシル基、(v) ハロゲ
    ン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベンゾイル基または(vi
    ii) ＣＯＯＲ4A基（基中、Ｒ4AはＣ１〜３のアルキル基
    を表わす。）を表わし；ＡAは単結合、Ｃ１〜４のアル
    キレン基、または 【化２】 （基中、Ｒ5AおよびＲ6Aはそれぞれ独立して、水素原
    子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
    し；Ｒ3Aは 【化３】 （基(i)および(ii)中、Ｒ7AおよびＲ8Aはそれぞれ独立
    して(1) 水素原子、(2) フェニル基、(3) Ｃ７〜１０の
    フェニルアルキル基、(4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロ
    ゲン原子およびＲ11A−ＣＯＯＲ12A基から任意に選ばれ
    る１〜２個の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７
    〜１０のフェニルアルキル基（基中、Ｒ11Aは [1] 単結合、 [2] Ｃ１〜８のアルキレン基、 [3] Ｃ２〜８のアルケニレン基、または [4] Ｃ２〜８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12Aは [1] 水素原子、 [2] Ｃ１〜４のアルキル基、 [3] Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 [4] フェニル基、 [5] アリル基、または [6] プロパルギル基を表わす。）、(5) Ｃ１〜１０のア
    ルキル基、(6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０の
    アルケニル基、(7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１
    ０のアルキニル基、(8) Ｒ11a−ＣＯＸAＲ12A基（基
    中、Ｒ11aは [1] 単結合、 [2] Ｃ１〜８のアルキレン基、 [3] 主鎖中の１または２個の炭素原子が硫黄原子、また
    は硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８の
    アルキレン基、 [4] Ｃ２〜８のアルケニレン基、 [5] 主鎖中の１または２個の炭素原子が硫黄原子、また
    は硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８の
    アルケニレン基、 [6] Ｃ２〜８のアルキニレン基、または [7] 主鎖中の１または２個の炭素原子が硫黄原子、また
    は硫黄原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８の
    アルキニレン基を表わし、ＸAは酸素原子またはＮＨ基
    を表わし、Ｒ12Aは、前記と同じ意味を表わす。）、(9)
    １個の窒素原子を含有する４〜１４員の単環、２また
    は３環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、
    (10)１個の酸素原子を含有する４〜７員の単環式ヘテロ
    環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、(11)Ｃ３〜７の
    シクロアルキル基、(12)Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換
    されたＣ１〜６のアルキル基、または(13)１個の窒素原
    子を含有する４〜７員の単環式ヘテロ環を表わし；Ｒ9A
    は(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８のアルキル基、(3) Ｃ７
    〜１０のフェニルアルキル基、(4) 二重結合を１〜３個
    有するＣ２〜１０のアルケニル基、(5) 三重結合を１〜
    ２個有するＣ２〜１０のアルキニル基、(6) Ｒ11A−Ｃ
    ＯＯＲ12A基（基中、Ｒ11AおよびＲ12Aは前記と同じ意
    味を表わす。）、(7) Ｃ３〜７のシクロアルキル基、ま
    たは(8) Ｃ１〜４のアルコキシ基で置換されたＣ１〜６
    のアルキル基を表わす。基(iii)および(iv)中、 【化４】 は１個または２個の窒素原子を含有する４〜７員の単環
    式ヘテロ環を表わし；Ｒ10Aは水素原子、Ｃ１〜４のア
    ルキル基、Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基またはＣＯ
    ＯＲ13A基（基中、Ｒ13Aは水素原子、Ｃ１〜４のアルキ
    ル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基を表わ
    す。）を表わす。基(v)中、Ｑ1およびＱ2はそれぞれ独
    立して、酸素原子、または硫黄原子を表わし；Ｒ4Aは前
    記と同じ意味を表わし；ｎは１〜４の整数を表わす。た
    だし、（１）Ｒ3Aが基(i)を表わす時、Ｒ7AとＲ8Aは同
    時に水素原子を表わさないものとし、（２）Ｒ7A、Ｒ8A
    およびＲ9Aのうち少なくともひとつの基がｔ−ブチルエ
    ステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカルボキ
    シ基を含有する基を表わさないものとする。）で示され
    る基を表わす。］で示される化合物またはそれらの非毒
    性塩または酸付加塩または水和物を有効成分として含有
    する花粉プロテアーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−Ｂ） 【化５】 ［式中、ＲBは (i) Ｃ１〜４のアルキル基、 (ii)Ｃ１〜４のアルコキシ基、 (iii)−ＣＯＯＲ1B基（基中、Ｒ1Bは水素原子またはＣ
    １〜４のアルキル基を表わす。）、 (iv)−ＣＯＲ2B基（基中、Ｒ2BはＣ１〜４のアルキル基
    またはフェニル基を表わす。）、 (v) −Ｏ−ＡB−ＣＯＯＲ3B基（基中、ＡBはＣ１〜４の
    アルキレン基を表わし、Ｒ3Bは水素原子またはＣ１〜４
    のアルキル基を表わす。）、 (vi)−ＮＲ4BＲ5B基（基中、Ｒ4BおよびＲ5Bはそれぞれ
    独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
    す。）、 (vii)−ＢB−ＮＲ6BＲ7B基（基中、ＢBはスルホニル基
    またはカルボニル基を表わし、Ｒ6Bは水素原子、Ｃ１〜
    ４のアルキル基、フェニル基またはＣ７〜１０のフェニ
    ルアルキル基を表わし、Ｒ7Bは水素原子、Ｃ１〜４のア
    ルキル基、フェニル基、Ｃ７〜１０のフェニルアルキル
    基または−ＤB−ＣＯＯＲ8B基（基中、ＤBはＣ１〜４の
    アルキレン基を表わし、Ｒ8Bは水素原子、Ｃ１〜７のア
    ルキル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基を表わ
    す。）を表わすか、あるいはＲ6BとＲ7Bは隣接する窒素
    原子と一緒になって 【化６】 （式中、 【化７】 は４〜７員の飽和の単環式ヘテロ環またはそれにベンゼ
    ン環が縮合した縮合ヘテロ環を表わし、Ｒ9Bは水素原
    子、または−ＣＯＯＲ10B基（基中、Ｒ10Bは水素原子、
    Ｃ１〜４のアルキル基、またはＣ７〜１０のフェニルア
    ルキル基を表わす。）を表わす。）を表わす。）、 (viii)式 【化８】 （式中、Ｒ11Bは水素原子、Ｃ１〜７のアルキル基また
    は４〜１４員の単環または多環式シクロアルキル基を表
    わす。）で示される基、または (ix)式 【化９】 （式中、ＥBはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ12B
    およびＲ13Bはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１
    〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わ
    す。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩または
    酸付加塩または水和物を有効成分として含有する花粉プ
    ロテアーゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−Ｃ） 【化１０】 ［式中、Ｒ2Cは(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキ
    ル基、(iii) Ｃ１〜４のアルコキシ基、(iv) Ｃ２〜５
    のアルコキシメチル基、(v) ＺCＣＯＯＲ3C基（基中、
    ＺCは単結合または、メチレン基を表わし、Ｒ3Cは水素
    原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣＨ2ＣＯＮＲCＲ1C
    基（基中、ＲCおよびＲ1Cはそれぞれ独立して、水素原
    子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
    す。）、(vi) −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ3C基（基中、Ｒ
    3Cは前記と同じ意味を表わす。）(vii) ハロゲン原子、
    (viii) トリフルオロメチル基、(ix) ＣＯＲ4C基（基
    中、Ｒ4CはＣ１〜４のアルキル基、フェニル基、グアニ
    ジノフェニル基、シクロペンチルメチル基またはシクロ
    ヘキシルメチル基を表わす。）、(x) ＺCＯＣＯＲ4C基
    （基中、ＺCおよびＲ4Cは前記と同じ意味を表わ
    す。）、(xi) ＳＯ2Ｒ4C基（基中、Ｒ4Cは前記と同じ意
    味を表わす。）、(xii) ＯＳＯ2Ｒ4C基（基中、Ｒ4Cは
    前記と同じ意味を表わす。）、(xiii) ＺCＣＯＮＲ5CＲ
    6C基（基中、ＺCは前記と同じ意味を表わし、Ｒ5Cおよ
    びＲ6Cはそれぞれ独立して、(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜
    ４のアルキル基、(3) ＣＯＯＲ4C基（基中、Ｒ4Cは前記
    と同じ意味を表わす。）で置換されたＣ１〜４のアルキ
    ル基、(4) フェニル基、(5) ベンジル基、(6) ピリジル
    基を表わすか、あるいは(7) Ｒ5CおよびＲ6Cは隣接する
    窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジノ
    基、モルホリノ基または式 【化１１】 （式中、Ｒ7CはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示
    される基、(xiv) ＯＣＯＮＲ5CＲ6C基（基中、Ｒ5Cおよ
    びＲ6Cは前記と同じ意味を表わす。）、(xv) ＳＯ2ＮＲ
    5CＲ6C基（基中、Ｒ5CおよびＲ6Cは前記と同じ意味を表
    わす。）、(xvii) 式 【化１２】 （式中、Ｒ5CおよびＲ6Cは前記と同じ意味を表わす。）
    で示される基、(xvii) ＮＨＳＯ2Ｒ8C基（基中、Ｒ8Cは
    水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）、(x
    viii) ニトロ基、(xix) 水酸基、(xx) ヒドロキシメチ
    ル基、(xxi) グアニジノ基、(xxii) ベンジルオキシ
    基、(xxiii) グアニジノフェニルチオメチル基、(xxiv)
    モルホリノスルホニルフェノキシメチル基、(xxv) ピ
    リジルオキシメチル基または(xxvi) （１，１−ジオキ
    ソチアゾール−３−イル）カルボニル基を表わし、ｍは
    １〜５の整数を表わし、かつｍが２以上の場合、それぞ
    れのＲCは互いに同一でもよく、また異なっていてもよ
    い。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩または
    酸付加塩または水和物を有効成分として含有する花粉プ
    ロテアーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ−Ｄ） 【化１３】 （式中、Ｒ1Dは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ
    １〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、カルボ
    キシル基またはＣ１〜４のアルコキシカルボニル基を表
    わし、ｄは３〜６の整数を表わす。）で示される化合物
    またはそれらの非毒性塩または酸付加塩または水和物を
    有効成分として含有する花粉プロテアーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】（１）ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
    ボニル）安息香酸・Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２
    −（３−インドリル）エチル］アミド、（２）ｐ−（ｐ
    −アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・２Ｓ−エ
    トキシカルボニル−１−ピロリジニルアミド、（３）ｐ
    −（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・２
    Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−１−ピロリジニルアミ
    ド、（４）４−［（４−アミジノ−２−メトキシカルボ
    ニル）フェノキシカルボニル］安息香酸・Ｎ−フェニル
    −Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド、（５）ｐ−
    （ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル桂
    皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミ
    ド、（６）ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
    −α−メチル桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−カルボキシメチ
    ルアミド、（７）ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
    ニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−エチル−Ｎ−カルボ
    キシメチルアミド、（８）ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
    シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（３−メト
    キシプロピル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド、（９）
    ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
    ル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−Ｎ
    −カルボキシメチルアミド、（１０）ｐ−（ｐ−アミジ
    ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−
    （４−ピペリジニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド、
    （１１）５−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
    ル）ベンジリデン］−３−エトキシカルボニルメチルロ
    ダニン、（１２）１−［ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
    カルボニル）ベンジル］−２−イソプロピルイミダゾー
    ル、（１３）ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
    ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−
    Ｎ−カルボキシメチルアミド、（１４）１−［ｐ−（ｐ
    −アミジノフェノキシカルボニル）ベンジル］−２−メ
    チルイミダゾール、（１５）ｐ−［ｐ−（ｐ−グアニジ
    ノフェノキシカルボニル）フェニル］安息香酸・Ｎ，Ｎ
    −ジメチルカルバモイルメチルエステル、（１６）ｐ−
    （ｐ−グアニジノフェノキシカルボニル）安息香酸・２
    −エトキシカルボニル−１−インドリニルアミド、（１
    ７）ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル
    酢酸・Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル、
    （１８）ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−（Ｎ−フェニル
    −Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルメチル）
    フェニルエステル、（１９）ｐ−グアニジノ安息香酸・
    ｐ−［（２−エトキシカルボニル−１−インドリニル）
    カルボニルメチル］フェニルエステル、（２０）ｐ−グ
    アニジノ安息香酸・ｐ−［（３−エトキシカルボニル−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）カルボニル］フェニルエステル、（２１）ｐ−グア
    ニジノ安息香酸・ｐ−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシ
    カルボニルメチル）スルファモイル］フェニルエステ
    ル、（２２）ｐ−グアニジノ安息香酸・３−クロロ−５
    −ヒドロキシフェニルエステル、（２３）ｐ−グアニジ
    ノ安息香酸・３−クロロ−４−ピバロイルオキシフェニ
    ルエステル、（２４）ｐ−グアニジノ安息香酸・ｐ−ス
    ルファモイルフェニルエステル、（２５）ｐ−（ｐ−グ
    アニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸、（２６）６
    −グアニジノヘキサン酸・ｐ−エトキシカルボニルフェ
    ニルエステル、（２７）ｐ−グアニジノ安息香酸・１−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル）
    −２−ナフチルエステルまたは（２８）ｐ−（４，５−
    ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ安息
    香酸・６−アミジノ−２−ナフチルエステルまたはそれ
    らの非毒性塩または酸付加塩または水和物を有効成分と
    して含有する花粉プロテアーゼ阻害剤。
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