JPH07206801A - アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤Info
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- JPH07206801A JPH07206801A JP6319471A JP31947194A JPH07206801A JP H07206801 A JPH07206801 A JP H07206801A JP 6319471 A JP6319471 A JP 6319471A JP 31947194 A JP31947194 A JP 31947194A JP H07206801 A JPH07206801 A JP H07206801A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（I）で示されるアミジノフェノール誘導
体及びその酸付加物塩、及びその誘導体又はその塩を有
効成分として含有する薬剤（式中、Ｒ1 及びＲ2は水素
原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロゲン
原子、ニトロ基、ベンゾイル基又はＣＯＯＲ4 基；Ａは
単結合、アルキレン基又は式（II）の基；Ｒ3 は式（II
I）又は（IV）の基）。 【化１】 【効果】 式（I）の化合物はホスホリパーゼＡ2 及び
蛋白分解酵素（例えば、トリプシン、プラスミン、トロ
ンビン、カルクレイン、とりわけトリプシン）阻害作用
を有し、種々の炎症性疾患、アレルギー疾患、汎発性血
管内血液凝固症、膵炎、その重症化及び多臓器障害の予
防及び／又は治療に有用である。
体及びその酸付加物塩、及びその誘導体又はその塩を有
効成分として含有する薬剤（式中、Ｒ1 及びＲ2は水素
原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロゲン
原子、ニトロ基、ベンゾイル基又はＣＯＯＲ4 基；Ａは
単結合、アルキレン基又は式（II）の基；Ｒ3 は式（II
I）又は（IV）の基）。 【化１】 【効果】 式（I）の化合物はホスホリパーゼＡ2 及び
蛋白分解酵素（例えば、トリプシン、プラスミン、トロ
ンビン、カルクレイン、とりわけトリプシン）阻害作用
を有し、種々の炎症性疾患、アレルギー疾患、汎発性血
管内血液凝固症、膵炎、その重症化及び多臓器障害の予
防及び／又は治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミジノフェノール誘導
体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼＡ2（Ｐ
ＬＡ2）阻害活性および蛋白分解酵素阻害活性、とりわ
けトリプシン阻害活性を有する ｉ）一般式（Ｉ）
体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼＡ2（Ｐ
ＬＡ2）阻害活性および蛋白分解酵素阻害活性、とりわ
けトリプシン阻害活性を有する ｉ）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるアミジノフェノール誘導体および
それらの酸付加塩、 ii）それらの製造方法、および iii）それらを含有する薬剤に関する。
表わす。）で示されるアミジノフェノール誘導体および
それらの酸付加塩、 ii）それらの製造方法、および iii）それらを含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】ホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）は細胞膜
リン脂質の２位のエステル結合を加水分解する酵素であ
り、膜結合性ＰＬＡ2と膵性ＰＬＡ2の２種類存在するこ
とが知られている。膜結合性ＰＬＡ2はリン脂質からア
ラキドン酸（ＡＡ）を遊離させる。このＡＡからは、種
々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす生理活
性物質であるプロスタグランジン類、トロンボキサン
類、ロイコトリエン類が生成される。
リン脂質の２位のエステル結合を加水分解する酵素であ
り、膜結合性ＰＬＡ2と膵性ＰＬＡ2の２種類存在するこ
とが知られている。膜結合性ＰＬＡ2はリン脂質からア
ラキドン酸（ＡＡ）を遊離させる。このＡＡからは、種
々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす生理活
性物質であるプロスタグランジン類、トロンボキサン
類、ロイコトリエン類が生成される。
【０００５】一方、膵性ＰＬＡ2はリン脂質を分解して
細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチンを
生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵炎、そ
の重症化および多臓器障害が重要視され、注目されてい
る。また、これらの疾患には膜結合性ＰＬＡ2も関与し
ているという報告もある。従って、ＰＬＡ2を阻害する
ことにより種々の生理活性物質の前駆体であるＡＡの遊
離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー疾
患等の予防および／または治療に有用であると考えられ
る。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、そ
の重症化および多臓器障害の予防および／または治療に
有用であると考えられる。
細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチンを
生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵炎、そ
の重症化および多臓器障害が重要視され、注目されてい
る。また、これらの疾患には膜結合性ＰＬＡ2も関与し
ているという報告もある。従って、ＰＬＡ2を阻害する
ことにより種々の生理活性物質の前駆体であるＡＡの遊
離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー疾
患等の予防および／または治療に有用であると考えられ
る。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、そ
の重症化および多臓器障害の予防および／または治療に
有用であると考えられる。
【０００６】
【従来の技術】ＰＬＡ2阻害作用を有する化合物は多数
知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するもの
としては、例えば式（Ｘ）
知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するもの
としては、例えば式（Ｘ）
【０００７】
【化９】
【０００８】で示されるメシル酸カモスタット（コード
番号：ＦＯＹ−３０５）または式（Ｙ）
番号：ＦＯＹ−３０５）または式（Ｙ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】で示されるメシル酸ナファモスタット（コ
ード番号：ＦＵＴ−１７５）等のグアニジノ安息香酸誘
導体が挙げられる（日本臨床，48 (1), 165-172, 199
0）。また、本発明化合物と部分的に構造が近いものと
して、式（Ｚ）
ード番号：ＦＵＴ−１７５）等のグアニジノ安息香酸誘
導体が挙げられる（日本臨床，48 (1), 165-172, 199
0）。また、本発明化合物と部分的に構造が近いものと
して、式（Ｚ）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1Zは（i） Ｃ１〜４のアルキル
基、（ii）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（iii）カルボキ
シル基、（iv） ＣＯＯＲ4Z基（基中、Ｒ4ZはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）、（v） ハロゲン原子、（v
i）ニトロ基、（vii） スルホ基、（viii）ベンゾイル
基、または（ix）
基、（ii）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（iii）カルボキ
シル基、（iv） ＣＯＯＲ4Z基（基中、Ｒ4ZはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）、（v） ハロゲン原子、（v
i）ニトロ基、（vii） スルホ基、（viii）ベンゾイル
基、または（ix）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（基中、Ｒ5Zは水素原子またはグアニジノ
基を表わす。）を表わし；Ｒ2ZおよびＲ3Zは、それぞれ
独立して(i) ＮＨＣＯ−Ｒ6Z基（基中、Ｒ6ZはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）、または（ii）
基を表わす。）を表わし；Ｒ2ZおよびＲ3Zは、それぞれ
独立して(i) ＮＨＣＯ−Ｒ6Z基（基中、Ｒ6ZはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）、または（ii）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（基中、ＡZ は単結合、メチレン基、また
はエチレン基を表わし；Ｒ7ZおよびＲ8Zは、それぞれ独
立して (1) 水素原子、 (2) Ｃ１〜４のアルキル基、または (3) アミノ保護基 （ただし、アミノ保護基は[1] ＣＯＯＲ9Z基（基中、Ｒ
9Zはｔ−ブチル基またはベンジル基を表わす。）、[2]
アセチル基、[3] ベンゾイル基、[4] トシル基、または
[5] ニトロ基を表わす。）を表わす。）で示される基を
表わす。） （ただし、上記式および基中の記号は、必要な部分だけ
抜粋した。）で示される化合物がある（特開昭 58-4185
5 号）。この明細書中、これらの化合物が、トリプシ
ン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害作用および抗補
体作用を有することが開示されているが、ＰＬＡ2阻害
作用を有することはまったく記載されていない。
はエチレン基を表わし；Ｒ7ZおよびＲ8Zは、それぞれ独
立して (1) 水素原子、 (2) Ｃ１〜４のアルキル基、または (3) アミノ保護基 （ただし、アミノ保護基は[1] ＣＯＯＲ9Z基（基中、Ｒ
9Zはｔ−ブチル基またはベンジル基を表わす。）、[2]
アセチル基、[3] ベンゾイル基、[4] トシル基、または
[5] ニトロ基を表わす。）を表わす。）で示される基を
表わす。） （ただし、上記式および基中の記号は、必要な部分だけ
抜粋した。）で示される化合物がある（特開昭 58-4185
5 号）。この明細書中、これらの化合物が、トリプシ
ン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害作用および抗補
体作用を有することが開示されているが、ＰＬＡ2阻害
作用を有することはまったく記載されていない。
【００１７】
【発明の目的】本発明者らは、ＰＬＡ2阻害作用を有す
る新規なアミジノフェノール誘導体を見出すべく研究を
行ない、一般式（Ｉ）で示されるアミジノフェノール誘
導体が目的を達成することを見出した。さらに、本発明
化合物が強力な蛋白分解酵素（例えば、トリプシン、プ
ラスミン、トロンビン、カリクレイン、とりわけトリプ
シン）阻害作用を併せ有することも見出した。
る新規なアミジノフェノール誘導体を見出すべく研究を
行ない、一般式（Ｉ）で示されるアミジノフェノール誘
導体が目的を達成することを見出した。さらに、本発明
化合物が強力な蛋白分解酵素（例えば、トリプシン、プ
ラスミン、トロンビン、カリクレイン、とりわけトリプ
シン）阻害作用を併せ有することも見出した。
【００１８】
【従来技術との比較】本発明のアミジノフェノール誘導
体は、これまでまったく知られていない新規化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式（Ｚ）で示される化
合物中のＲ2Z基およびＲ3Z基はＮＨＣＯ−Ｒ6Zで示され
る基をとり得るが、その結合様式は該基中の窒素原子が
直接ベンゼン環に結合した形をとっており、さらにＲ6Z
基はアルキル基しか表わさない。一方、本発明化合物の
Ｒ3 基はＣＯＮＲ7 Ｒ8 またはＣＯＮＲ9 −ＣＨＲ7 Ｒ
8で示される基を表わすが、その結合様式は、いずれの
場合も該基中の炭素原子がＡ基を介してベンゼン環に結
合する形をとっている。
体は、これまでまったく知られていない新規化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式（Ｚ）で示される化
合物中のＲ2Z基およびＲ3Z基はＮＨＣＯ−Ｒ6Zで示され
る基をとり得るが、その結合様式は該基中の窒素原子が
直接ベンゼン環に結合した形をとっており、さらにＲ6Z
基はアルキル基しか表わさない。一方、本発明化合物の
Ｒ3 基はＣＯＮＲ7 Ｒ8 またはＣＯＮＲ9 −ＣＨＲ7 Ｒ
8で示される基を表わすが、その結合様式は、いずれの
場合も該基中の炭素原子がＡ基を介してベンゼン環に結
合する形をとっている。
【００１９】以上の点から、本発明化合物は、式（Ｚ）
で示される化合物とは著しく異なる化学構造を有する化
合物であるといえる。さらに、従来、一部のグアニジノ
安息香酸誘導体（前記、式（Ｘ）および（Ｙ）で示され
る化合物）ではＰＬＡ2阻害作用を有することが知られ
ていたが、アミジノフェノール誘導体（前記、式（Ｚ）
で示される化合物）では該作用を有することは知られて
いなかった。従って、これらの従来技術から本発明のア
ミジノフェノール誘導体がＰＬＡ2阻害作用を有してい
ることはまったく予測できないことである。
で示される化合物とは著しく異なる化学構造を有する化
合物であるといえる。さらに、従来、一部のグアニジノ
安息香酸誘導体（前記、式（Ｘ）および（Ｙ）で示され
る化合物）ではＰＬＡ2阻害作用を有することが知られ
ていたが、アミジノフェノール誘導体（前記、式（Ｚ）
で示される化合物）では該作用を有することは知られて
いなかった。従って、これらの従来技術から本発明のア
ミジノフェノール誘導体がＰＬＡ2阻害作用を有してい
ることはまったく予測できないことである。
【００２０】
【本発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）
【００２１】
【化１４】
【００２２】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立
して、（i） 水素原子、（ii） Ｃ１〜４のアルキル
基、（iii） Ｃ１〜４のアルコキシ基、（iv） Ｃ２〜
５のアシル基、（v） ハロゲン原子、（vi） ニトロ
基、（vii） ベンゾイル基、または（viii）ＣＯＯＲ4
基（基中、Ｒ4 はＣ１〜３のアルキル基を表わす。）を
表わし；Ａは単結合、Ｃ１〜４のアルキレン基、または
して、（i） 水素原子、（ii） Ｃ１〜４のアルキル
基、（iii） Ｃ１〜４のアルコキシ基、（iv） Ｃ２〜
５のアシル基、（v） ハロゲン原子、（vi） ニトロ
基、（vii） ベンゾイル基、または（viii）ＣＯＯＲ4
基（基中、Ｒ4 はＣ１〜３のアルキル基を表わす。）を
表わし；Ａは単結合、Ｃ１〜４のアルキレン基、または
【００２３】
【化１５】
【００２４】（基中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立
して、水素原子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし；Ｒ3 は
して、水素原子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし；Ｒ3 は
【００２５】
【化１６】
【００２６】（基中、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立
して (1) 水素原子、 (2) フェニル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子およびＲ11−
ＣＯＯＲ12基から任意に選ばれる１〜２個の置換基で置
換されたフェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキ
ル基 （基中、Ｒ11は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキレン
基、[3] Ｃ２〜８のアルケニレン基、または[4] Ｃ２〜
８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12は[1] 水素原子、
[2] Ｃ１〜４のアルキル基、[3] Ｃ７〜１０のフェニル
アルキル基、[4] フェニル基、[5] アリル基（−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2）、または[6] プロパルギル基
して (1) 水素原子、 (2) フェニル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子およびＲ11−
ＣＯＯＲ12基から任意に選ばれる１〜２個の置換基で置
換されたフェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキ
ル基 （基中、Ｒ11は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキレン
基、[3] Ｃ２〜８のアルケニレン基、または[4] Ｃ２〜
８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12は[1] 水素原子、
[2] Ｃ１〜４のアルキル基、[3] Ｃ７〜１０のフェニル
アルキル基、[4] フェニル基、[5] アリル基（−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2）、または[6] プロパルギル基
【化１７】−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ を表わす。）、
【００２７】(5) Ｃ１〜１０のアルキル基、 (6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
基、 (7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
基、 (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基 （基中、Ｒ11a は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキレ
ン基、[3] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原
子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換された
Ｃ２〜８のアルキレン基、[4] Ｃ２〜８のアルケニレン
基、[5] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原
子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換された
Ｃ４〜８のアルケニレン基、[6] Ｃ２〜８のアルキニレ
ン基、または[7] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイ
オウ原子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換
したＣ４〜８のアルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子
またはＮＨ基を表わし、Ｒ12は前記と同じ意味を表わ
す。）、
基、 (7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
基、 (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基 （基中、Ｒ11a は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキレ
ン基、[3] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原
子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換された
Ｃ２〜８のアルキレン基、[4] Ｃ２〜８のアルケニレン
基、[5] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原
子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換された
Ｃ４〜８のアルケニレン基、[6] Ｃ２〜８のアルキニレ
ン基、または[7] 主鎖中の１または２個の炭素原子がイ
オウ原子、またはイオウ原子およびフェニレン基で置換
したＣ４〜８のアルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子
またはＮＨ基を表わし、Ｒ12は前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００２８】(9) １個の窒素原子を含む７〜１４員の２
または３環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル
基、 (10) Ｃ３〜７のシクロアルキル基、または (11) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のア
ルキル基を表わし；Ｒ9 は(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８
のアルキル基、(3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、
(4) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
基、(5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキ
ニル基、(6) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ
12は前記と同じ意味を表わす。）、(7) Ｃ３〜７のシク
ロアルキル基、または(8) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置
換したＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示される基
を表わす。
または３環式ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル
基、 (10) Ｃ３〜７のシクロアルキル基、または (11) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のア
ルキル基を表わし；Ｒ9 は(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８
のアルキル基、(3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、
(4) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
基、(5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキ
ニル基、(6) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ
12は前記と同じ意味を表わす。）、(7) Ｃ３〜７のシク
ロアルキル基、または(8) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置
換したＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示される基
を表わす。
【００２９】ただし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少な
くともひとつの基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換した
Ｃ１〜６のアルキル基を表わすものとし、かつＲ7 とＲ
8 は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ7 、
Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチ
ルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカル
ボキシ基を含有する基を表わさないものとする。］で示
される化合物またはそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
くともひとつの基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換した
Ｃ１〜６のアルキル基を表わすものとし、かつＲ7 とＲ
8 は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ7 、
Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチ
ルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカル
ボキシ基を含有する基を表わさないものとする。］で示
される化合物またはそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００３０】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
キニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま
れ、またアルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものが含まれる。分枝鎖のアルキル
基、アルコシキ基、アルキレン基、アルケニレン基およ
びアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存
在により生ずる異性体も含まれる。
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
キニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま
れ、またアルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものが含まれる。分枝鎖のアルキル
基、アルコシキ基、アルキレン基、アルケニレン基およ
びアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存
在により生ずる異性体も含まれる。
【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6
およびＲ12によって表わされるＣ１〜４のアルキル基、
およびＲ7 およびＲ8 基中のＣ１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 によ
って表わされるＣ１〜４のアルコシキ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 によって表わされ
るＣ１〜３のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ
1 およびＲ2 によって表わされるＣ２〜５のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体である。
およびＲ12によって表わされるＣ１〜４のアルキル基、
およびＲ7 およびＲ8 基中のＣ１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 によ
って表わされるＣ１〜４のアルコシキ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ4 によって表わされ
るＣ１〜３のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ
1 およびＲ2 によって表わされるＣ２〜５のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体である。
【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ7 およびＲ8 によって
表わされるＣ１〜１０のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体
である。一般式（Ｉ）中、Ｒ9 によって表わされるＣ１
〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およ
びこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 およびＲ12によって表わされるＣ７〜１０のフ
ェニルアルキル基とは、フェニル基１個によって置換さ
れているメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこ
れらの異性体である。
表わされるＣ１〜１０のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体
である。一般式（Ｉ）中、Ｒ9 によって表わされるＣ１
〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およ
びこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 およびＲ12によって表わされるＣ７〜１０のフ
ェニルアルキル基とは、フェニル基１個によって置換さ
れているメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこ
れらの異性体である。
【００３３】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 によって
表わされるハロゲン原子、およびＲ7 およびＲ8 基中に
表わされるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子である。一般式（Ｉ）中、Ａ
によって表わされるＣ１〜４のアルキレン基とは、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およ
びこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ11および
Ｒ11a によって表わされるＣ１〜８のアルキレン基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン基およびこれらの異性体である。Ｃ
２〜８のアルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテ
ニレン、オクテニレン基およびこれらの異性体である。
Ｃ２〜８のアルキニレン基とは、エチニレン、プロピニ
レン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプ
チニレン、オクチニレン基およびこれらの異性体であ
る。
表わされるハロゲン原子、およびＲ7 およびＲ8 基中に
表わされるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子である。一般式（Ｉ）中、Ａ
によって表わされるＣ１〜４のアルキレン基とは、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およ
びこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ11および
Ｒ11a によって表わされるＣ１〜８のアルキレン基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン基およびこれらの異性体である。Ｃ
２〜８のアルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテ
ニレン、オクテニレン基およびこれらの異性体である。
Ｃ２〜８のアルキニレン基とは、エチニレン、プロピニ
レン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプ
チニレン、オクチニレン基およびこれらの異性体であ
る。
【００３４】一般式（Ｉ）中、Ｒ11a によって表わされ
る主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子お
よびフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基
とは、チアエチレン（−ＣＨ2−Ｓ−と−Ｓ−ＣＨ2−を
表わすものとする。）、チアトリメチレン（−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−を表わすものとする。）、チアテトラメチレン、
チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘプタ
メチレン、チアオクタメチレン基およびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基（例えば−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ4−）を表わす。
る主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子お
よびフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基
とは、チアエチレン（−ＣＨ2−Ｓ−と−Ｓ−ＣＨ2−を
表わすものとする。）、チアトリメチレン（−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−を表わすものとする。）、チアテトラメチレン、
チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘプタ
メチレン、チアオクタメチレン基およびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基（例えば−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ4−）を表わす。
【００３５】主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイ
オウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のア
ルケニレン基とは、チアブテニレン（例えば、−Ｓ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−を表わ
すものとする。）、チアペンテニレン（例えば、−Ｓ−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表
わすものとする。）、チアヘキセニレン、チアヘプテニ
レン、チアオクテニレン基およびこれらの異性体、また
はこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基
で置換された基（例えば、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ6Ｈ4−）を表わす。
オウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のア
ルケニレン基とは、チアブテニレン（例えば、−Ｓ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−を表わ
すものとする。）、チアペンテニレン（例えば、−Ｓ−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表
わすものとする。）、チアヘキセニレン、チアヘプテニ
レン、チアオクテニレン基およびこれらの異性体、また
はこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェニレン基
で置換された基（例えば、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｃ6Ｈ4−）を表わす。
【００３６】主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイ
オウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のア
ルキニレン基とは、チアブチニレン（例えば、
オウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のア
ルキニレン基とは、チアブチニレン（例えば、
【化１８】−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ− を表わすものとする。）、チアペンチニレン（例えば、
【００３７】
【化１９】−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−ＣＨ
2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−
2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−
【００３８】を表わすものとする。）、チアヘキシニレ
ン、チアヘプチニレン、チアオクチニレン基およびこれ
らの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基
がフェニレン基で置換された基（例えば、
ン、チアヘプチニレン、チアオクチニレン基およびこれ
らの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基
がフェニレン基で置換された基（例えば、
【化２０】−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ4− を表わすものとする。）を表わす。
【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｒ7 およびＲ8 基中の窒
素原子を１個含む２または３環式の７〜１４員環の複素
環とは、インドール、インドリン、キノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、カルバゾール環等が挙
げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 によ
って表わされる二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０の
アルケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノ
ネニル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘ
キサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナ
ジエニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタト
リエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカト
リエニル基およびこれらの異性体である。三重結合を１
〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル基とは、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、
ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジ
イニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイ
ニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基
およびこれらの異性体である。
素原子を１個含む２または３環式の７〜１４員環の複素
環とは、インドール、インドリン、キノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、カルバゾール環等が挙
げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 によ
って表わされる二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０の
アルケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノ
ネニル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘ
キサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナ
ジエニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタト
リエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカト
リエニル基およびこれらの異性体である。三重結合を１
〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル基とは、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、
ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジ
イニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイ
ニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基
およびこれらの異性体である。
【００４０】一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 に
よって表わされるＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチル基である。一般式（Ｉ）
中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされるＣ１〜４
のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキル基とは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体が置換したメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの異性体であ
る。
よって表わされるＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチル基である。一般式（Ｉ）
中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされるＣ１〜４
のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキル基とは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体が置換したメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの異性体であ
る。
【００４１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、下記一般式（I-A）
ち、好ましい化合物としては、下記一般式（I-A）
【００４２】
【化２１】
【００４３】［式中、Ｒ1AおよびＲ2Aはそれぞれ前記の
Ｒ1 およびＲ2 と同じ意味を表わし；Ｒ3Aは
Ｒ1 およびＲ2 と同じ意味を表わし；Ｒ3Aは
【００４４】
【化２２】
【００４５】（基中、Ｒ7AおよびＲ8Aは、それぞれ独立
して(1) １〜２個のＲ11−ＣＯＯＲ12基で置換されたフ
ェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基（基
中、Ｒ11およびＲ12は前記と同じ意味を表わす。）、
(2) Ｒ11a−ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a 、Ｒ12および
Ｘは前記と同じ意味を表わす。）、または(3) Ｃ１〜４
のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキル基を表わ
し；Ｒ9Aは(1) 水素原子、(2) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基
中、Ｒ11およびＲ12は前記と同じ意味を表わす。）、ま
たは(3) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６の
アルキル基を表わす。）を表わし；他の記号は前記と同
じ意味を表わす。ただし、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち
少なくともひとつの基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換
したＣ１〜６のアルキル基を表わすものとし、かつ
Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち少なくともひとつの基がｔ
−ブチルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基
はカルボキシ基を含有する基を表わさないものとす
る。］で示される化合物またはそれらの酸付加塩が挙げ
られる。
して(1) １〜２個のＲ11−ＣＯＯＲ12基で置換されたフ
ェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基（基
中、Ｒ11およびＲ12は前記と同じ意味を表わす。）、
(2) Ｒ11a−ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a 、Ｒ12および
Ｘは前記と同じ意味を表わす。）、または(3) Ｃ１〜４
のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキル基を表わ
し；Ｒ9Aは(1) 水素原子、(2) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基
中、Ｒ11およびＲ12は前記と同じ意味を表わす。）、ま
たは(3) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６の
アルキル基を表わす。）を表わし；他の記号は前記と同
じ意味を表わす。ただし、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち
少なくともひとつの基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換
したＣ１〜６のアルキル基を表わすものとし、かつ
Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち少なくともひとつの基がｔ
−ブチルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基
はカルボキシ基を含有する基を表わさないものとす
る。］で示される化合物またはそれらの酸付加塩が挙げ
られる。
【００４６】一般式（I-A）で示される化合物の好まし
い具体例として、以下の表１〜表３に示すものが挙げら
れる。表中、Ｅｔはエチル基を表わす。
い具体例として、以下の表１〜表３に示すものが挙げら
れる。表中、Ｅｔはエチル基を表わす。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００５１】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物のうち、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 に
よって表わされる基がいずれもＣＯＯＨ基およびＣＯＯ
ｔ-Ｂｕ基を含まない基を表わす化合物、すなわち、一
般式（Ia）
発明化合物のうち、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 に
よって表わされる基がいずれもＣＯＯＨ基およびＣＯＯ
ｔ-Ｂｕ基を含まない基を表わす化合物、すなわち、一
般式（Ia）
【００５２】
【化２３】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3aは前記のＲ3 と同じ意味を表わす。
ただし、Ｒ3 中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもＣＯ
ＯＨ基およびＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含まない基を表わすも
のとする。）で示される化合物は、一般式（IIa）
意味を表わし、Ｒ3aは前記のＲ3 と同じ意味を表わす。
ただし、Ｒ3 中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもＣＯ
ＯＨ基およびＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含まない基を表わすも
のとする。）で示される化合物は、一般式（IIa）
【００５４】
【化２４】
【００５５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3aおよびＡは前記と同じ
意味を表わすものとする。）で示される化合物と、一般
式（III）
意味を表わすものとする。）で示される化合物と、一般
式（III）
【００５６】
【化２５】
【００５７】（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をエステル化反応に付すことに
より製造される。エステル化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を
用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
す。）で示される化合物をエステル化反応に付すことに
より製造される。エステル化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を
用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
【００５８】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒
で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロ
ライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒
で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロ
ライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。
【００５９】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導
体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、
０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアルコール
と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導
体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、
０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアルコール
と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００６０】（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等）中または無溶媒
で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。これら（１）、（２）およ
び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒
素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等）中または無溶媒
で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。これら（１）、（２）およ
び（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒
素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００６１】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされる基の
うち、少なくともひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有する
基を表わし、それ以外の基がＣＯＯＨ基を含有しない基
を表わす化合物、すなわち一般式（Ib）
3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされる基の
うち、少なくともひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有する
基を表わし、それ以外の基がＣＯＯＨ基を含有しない基
を表わす化合物、すなわち一般式（Ib）
【００６２】
【化２６】
【００６３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3bはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち、少なくと
もひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有する基を表わし、そ
の他の基がＣＯＯＨ基を含有しない基を表わす。）で示
される化合物は、一般式（IIb）
意味を表わし、Ｒ3bはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち、少なくと
もひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有する基を表わし、そ
の他の基がＣＯＯＨ基を含有しない基を表わす。）で示
される化合物は、一般式（IIb）
【００６４】
【化２７】
【００６５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（IIIb）
表わす。）で示される化合物と、一般式（IIIb）
【００６６】
【化２８】
【００６７】（式中、Ｒ7b、Ｒ8bおよびＲ9bはＲ7 、Ｒ
8 およびＲ9 と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ7b、Ｒ8b
およびＲ9bのうち少なくともひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基
を含有する基を表わし、その他の基がＣＯＯＨ基を含有
しない基を表わす。）で示される化合物とをアミド化反
応に付すことにより製造される。このアミド化反応は、
エステル化のために前記した方法（ただし式（III）の
アルコールの代わりに、式（IIIb）のアミンを用いる）
と同様にして行なわれる。
8 およびＲ9 と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ7b、Ｒ8b
およびＲ9bのうち少なくともひとつがＣＯＯｔ-Ｂｕ基
を含有する基を表わし、その他の基がＣＯＯＨ基を含有
しない基を表わす。）で示される化合物とをアミド化反
応に付すことにより製造される。このアミド化反応は、
エステル化のために前記した方法（ただし式（III）の
アルコールの代わりに、式（IIIb）のアミンを用いる）
と同様にして行なわれる。
【００６８】一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ3
基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされる基のう
ち少なくともひとつがＣＯＯＨ基を含有する基を表わ
し、その他の基がＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有しない基を表
わす化合物、すなわち（Ic）
基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされる基のう
ち少なくともひとつがＣＯＯＨ基を含有する基を表わ
し、その他の基がＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有しない基を表
わす化合物、すなわち（Ic）
【００６９】
【化２９】
【００７０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3cはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくとも
ひとつがＣＯＯＨ基を含有する基を表わし、その他の基
がＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有しない基を表わす。）で示さ
れる化合物は、一般式（Ib）
意味を表わし、Ｒ3cはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくとも
ひとつがＣＯＯＨ基を含有する基を表わし、その他の基
がＣＯＯｔ-Ｂｕ基を含有しない基を表わす。）で示さ
れる化合物は、一般式（Ib）
【００７１】
【化３０】
【００７２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物のｔ−ブチルエステル基を
加水分解することにより製造される。ｔ−ブチルエステ
ル基の加水分解は、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アニソール等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸
等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合物
中０〜９０℃の温度で行なわれる。
表わす。）で示される化合物のｔ−ブチルエステル基を
加水分解することにより製造される。ｔ−ブチルエステ
ル基の加水分解は、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アニソール等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸
等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合物
中０〜９０℃の温度で行なわれる。
【００７３】一般式（IIa）で示される化合物のうち、
Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 がいずれもベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基およびプロ
パルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わす化
合物、すなわち、一般式（IIa-1）
Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 がいずれもベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基およびプロ
パルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わす化
合物、すなわち、一般式（IIa-1）
【００７４】
【化３１】
【００７５】（式中、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を
表わし、Ｒ31a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基および
プロパルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わ
す。）で示される化合物は、公知の方法、例えば、次に
示される反応工程式Ａによって製造することができる。
表わし、Ｒ31a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基および
プロパルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わ
す。）で示される化合物は、公知の方法、例えば、次に
示される反応工程式Ａによって製造することができる。
【００７６】反応工程式Ａ中のＲ2 、ＡおよびＲ31a は
前記と同じ意味を表わし、Ｒ71a 、Ｒ81a およびＲ91a
は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 と同じ意味を表わす（た
だし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベンジルオキシ
カルボニル基、アリルオキシカルボニル基およびプロパ
ルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わすもの
とする。）。
前記と同じ意味を表わし、Ｒ71a 、Ｒ81a およびＲ91a
は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 と同じ意味を表わす（た
だし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベンジルオキシ
カルボニル基、アリルオキシカルボニル基およびプロパ
ルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わすもの
とする。）。
【００７７】
【化３２】
【００７８】一般式（IIa）で示される化合物のうち、
Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつ
の基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有
する基を表わす化合物、すなわち、一般式（IIa-2）
Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつ
の基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有
する基を表わす化合物、すなわち、一般式（IIa-2）
【００７９】
【化３３】
【００８０】（式中、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を
表わし、Ｒ32a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひ
とつの基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を
含有する基を表わすものとする。）で示される化合物
は、公知の方法、例えば、次に示される反応工程式Ｂに
よって製造することができる。
表わし、Ｒ32a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひ
とつの基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を
含有する基を表わすものとする。）で示される化合物
は、公知の方法、例えば、次に示される反応工程式Ｂに
よって製造することができる。
【００８１】反応工程式Ｂ中のＲ2 、ＡおよびＲ32a は
前記と同じ意味を表わし、Ｒ72a 、Ｒ82a およびＲ92a
は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 と同じ意味を表わす（た
だし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの
基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有す
る基を表わすものとする。）。
前記と同じ意味を表わし、Ｒ72a 、Ｒ82a およびＲ92a
は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 と同じ意味を表わす（た
だし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの
基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有す
る基を表わすものとする。）。
【００８２】
【化３４】
【００８３】一般式（IIb）で示される化合物は、公知
の方法、例えば、次に示される反応工程式Ｃによって製
造することができる。反応工程式Ｃ中のＡ、Ｒ1 および
Ｒ2 は前記と同じ意味を表わす。
の方法、例えば、次に示される反応工程式Ｃによって製
造することができる。反応工程式Ｃ中のＡ、Ｒ1 および
Ｒ2 は前記と同じ意味を表わす。
【００８４】
【化３５】
【００８５】前記反応工程式中の各反応はそれぞれ公知
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いる（IV）、（V）、（VI）、（VII）で示さ
れる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いる（IV）、（V）、（VI）、（VII）で示さ
れる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。
【００８６】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。
【００８７】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。
【００８８】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰ
ＬＡ2阻害活性および種々の蛋白分解酵素（例えば、ト
リプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン）阻
害活性を有することは、種々の実験で確認されている。
例えば、実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。
ＬＡ2阻害活性および種々の蛋白分解酵素（例えば、ト
リプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン）阻
害活性を有することは、種々の実験で確認されている。
例えば、実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。
【００８９】
（１）ＰＬＡ2阻害活性 ５０ｍＭ トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ7.5，８７４μｌ；
１００ｍＭ 塩化ナトリウム，１ｍＭ ＥＤＴＡを含
む。）、１Ｍ 塩化カルシウム（６μｌ）、１％ウシ血
清アルブミン（１０μｌ）および2.5ｍＭ １０ＰＹ−Ｐ
Ｃ（１０μｌ）を含む反応液を調製した。反応液に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（５０μｌ）と、１０
ｍＵ／ｍｌ ＰＬＡ2（ブタ膵臓由来）溶液（５０μｌ）
を加えて、Ｅｘ＝３４５ｎｍ、Ｅｍ＝３９６ｎｍとで蛍
光強度を測定した。被検化合物非存在下での蛍光強度を
１００％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を求
め、ＩＣ50値を算出した。結果を表４に示す。
１００ｍＭ 塩化ナトリウム，１ｍＭ ＥＤＴＡを含
む。）、１Ｍ 塩化カルシウム（６μｌ）、１％ウシ血
清アルブミン（１０μｌ）および2.5ｍＭ １０ＰＹ−Ｐ
Ｃ（１０μｌ）を含む反応液を調製した。反応液に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（５０μｌ）と、１０
ｍＵ／ｍｌ ＰＬＡ2（ブタ膵臓由来）溶液（５０μｌ）
を加えて、Ｅｘ＝３４５ｎｍ、Ｅｍ＝３９６ｎｍとで蛍
光強度を測定した。被検化合物非存在下での蛍光強度を
１００％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を求
め、ＩＣ50値を算出した。結果を表４に示す。
【００９０】
【表４】
【００９１】（２）トリプシン阻害活性 0.2Ｍ ＨＥＰＥＳ・水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ8.
0，１００μｌ）および蒸留水（６４０μｌ）中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（１０μｌ）と、８０
ｍＵ／ｍｌ トリプシン（ウシ膵臓由来）溶液（５０μ
ｌ）を加えて、３０℃で１分間プレインキュベーション
した。その反応液に2.5ｍＭ ＢＡＰＮＡ（２００μｌ）
を加え、３０℃でインキュベーションし、４０５ｎｍで
の吸光度を測定した。被検化合物の非存在下での吸光度
を１００％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を
求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表５に示す。
0，１００μｌ）および蒸留水（６４０μｌ）中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（１０μｌ）と、８０
ｍＵ／ｍｌ トリプシン（ウシ膵臓由来）溶液（５０μ
ｌ）を加えて、３０℃で１分間プレインキュベーション
した。その反応液に2.5ｍＭ ＢＡＰＮＡ（２００μｌ）
を加え、３０℃でインキュベーションし、４０５ｎｍで
の吸光度を測定した。被検化合物の非存在下での吸光度
を１００％とし、被検化合物存在下での百分率（％）を
求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表５に示す。
【００９２】
【表５】
【００９３】なお、上記実験方法中、１０ＰＹ−ＰＣは
３′−パルミトイル−２−（１−ピレンデカノイル）−
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＨＥＰＥＳは４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびＢＡＰＮＡはα−Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−ア
ルギニン−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。
３′−パルミトイル−２−（１−ピレンデカノイル）−
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＨＥＰＥＳは４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびＢＡＰＮＡはα−Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−ア
ルギニン−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。
【００９４】
【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
【００９５】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、ＰＬＡ2および種々の蛋白分解酵素（例えば、トリ
プシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、とり
わけトリプシン）を阻害することで、種々の炎症性疾
患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固症、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および／または治療
に有用である。
て、ＰＬＡ2および種々の蛋白分解酵素（例えば、トリ
プシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、とり
わけトリプシン）を阻害することで、種々の炎症性疾
患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固症、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および／または治療
に有用である。
【００９６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍ
ｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、
静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間
の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよ
うに、投与量は、種々の条件によって変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。本発明化合物を投与する際
には、経口投与のための固体組成物、液体組成物および
その他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用
剤、坐剤等として用いられる。
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍ
ｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、
静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間
の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよ
うに、投与量は、種々の条件によって変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。本発明化合物を投与する際
には、経口投与のための固体組成物、液体組成物および
その他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用
剤、坐剤等として用いられる。
【００９７】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グル
タミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、ま
た２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンの
ような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グル
タミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、ま
た２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンの
ような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００９８】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウ
ムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例え
ば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン
酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の
製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同
第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウ
ムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例え
ば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン
酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の
製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同
第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
【００９９】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。
【０１００】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場
合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で、ＮＭＲは重メタノール中で
測定している。
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場
合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で、ＮＭＲは重メタノール中で
測定している。
【０１０１】参考例１ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル桂皮酸 ｔ
−ブチルエステル
−ブチルエステル
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】水素化ナトリウム（0.8ｇ，６０％オイル
を含む）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液に２
−（ジエチルホスホノ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエス
テル（4.8ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を
氷冷下でゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷冷下に冷却し、ｐ−ベンジルオキシカ
ルボニルベンズアルデヒド（4.0ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合物
を室温で３０分間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１→１５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（5.2ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
を含む）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液に２
−（ジエチルホスホノ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエス
テル（4.8ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を
氷冷下でゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷冷下に冷却し、ｐ−ベンジルオキシカ
ルボニルベンズアルデヒド（4.0ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合物
を室温で３０分間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１→１５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（5.2ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０１０４】参考例２ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル桂皮酸
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】参考例１で製造した化合物（56.0ｇ）のア
ニソール（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（７５ｍ
ｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した後濃縮した。得られた白色固体をイソプロピルエー
テルで洗浄し、ろ過し、減圧乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物（39.57ｇ）を白色結晶として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
ニソール（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（７５ｍ
ｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した後濃縮した。得られた白色固体をイソプロピルエー
テルで洗浄し、ろ過し、減圧乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物（39.57ｇ）を白色結晶として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
【０１０７】参考例３ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル桂皮酸 Ｎ
−２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプ
ロピルアミド
−２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプ
ロピルアミド
【０１０８】
【化３８】
【０１０９】参考例２で製造した化合物（5.58ｇ）にチ
オニルクロライド（４０ｍｌ）を室温で加えた。反応混
合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した後、
減圧濃縮した。得られた酸クロライドの塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ−２―エトキシカルボニルエチ
ル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミン（3.56ｇ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）とピリジン（２０ｍｌ）の溶液に
氷冷下でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間
撹拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷し
た１Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ込み、有機層を分離した。有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合
物（5.24ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
オニルクロライド（４０ｍｌ）を室温で加えた。反応混
合物を１２０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した後、
減圧濃縮した。得られた酸クロライドの塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ−２―エトキシカルボニルエチ
ル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミン（3.56ｇ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）とピリジン（２０ｍｌ）の溶液に
氷冷下でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１時間
撹拌後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、氷冷し
た１Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ込み、有機層を分離した。有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合
物（5.24ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１１０】参考例４ ｐ−カルボキシ−α−メチル桂皮酸 Ｎ−２―エトキシ
カルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド
カルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】参考例３で製造した化合物（5.24ｇ）のア
ニソール（４４ｍｌ）溶液に、メタンスルホン酸（２２
ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した後、減圧濃縮した。残渣に氷水とエーテルを加え、
有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。すべての水層は氷冷
下で１Ｎ−塩酸水溶液を酸性になるまで加え、この水層
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（4.20ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
ニソール（４４ｍｌ）溶液に、メタンスルホン酸（２２
ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した後、減圧濃縮した。残渣に氷水とエーテルを加え、
有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。すべての水層は氷冷
下で１Ｎ−塩酸水溶液を酸性になるまで加え、この水層
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（4.20ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１１３】実施例１ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３
―メトキシプロピルアミド・塩酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３
―メトキシプロピルアミド・塩酸塩
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】参考例４で製造した化合物（4.20ｇ）のピ
リジン（３０ｍｌ）溶液にｐ−アミジノフェノール・塩
酸塩（1.92ｇ）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3.45ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌
した後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢
酸＝５０：５：１→３０：３：１）によって精製し、次
の物性値を有する白色粉末の標題化合物（1.81ｇ）を得
た。
リジン（３０ｍｌ）溶液にｐ−アミジノフェノール・塩
酸塩（1.92ｇ）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3.45ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌
した後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢
酸＝５０：５：１→３０：３：１）によって精製し、次
の物性値を有する白色粉末の標題化合物（1.81ｇ）を得
た。
【０１１６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3424, 1736,
1677, 1606, 1478, 1267, 1217, 1177, 1115, 1067, 1
015 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.20 (2H, d, J=8Hz), 7.95
(2H, d, J=9Hz), 7.60-7.50 (4H, m), 6.60 (1H, br.),
4.15 (2H, q, J=7Hz), 3.75 (2H, m), 3.55 (2H, m),
3.45(2H, m), 3.30 (3H, m), 2.70 (2H, t, J=6.5Hz),
2.15 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz) 。
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3424, 1736,
1677, 1606, 1478, 1267, 1217, 1177, 1115, 1067, 1
015 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.20 (2H, d, J=8Hz), 7.95
(2H, d, J=9Hz), 7.60-7.50 (4H, m), 6.60 (1H, br.),
4.15 (2H, q, J=7Hz), 3.75 (2H, m), 3.55 (2H, m),
3.45(2H, m), 3.30 (3H, m), 2.70 (2H, t, J=6.5Hz),
2.15 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz) 。
【０１１７】実施例１（ａ）〜１（ｃ） 参考例２で製造した化合物を出発物質として用い、Ｎ−
２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプロ
ピルアミンの代わりに相当するアミンを用いて、参考例
３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、下記 に示
す本発明化合物を得た。
２―エトキシカルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプロ
ピルアミンの代わりに相当するアミンを用いて、参考例
３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、下記 に示
す本発明化合物を得た。
【０１１８】実施例１（ａ） ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−３―メ
トキシプロピルアミド・酢酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−３―メ
トキシプロピルアミド・酢酸塩
【０１１９】
【化４１】
【０１２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3257, 2982,
1741, 1673, 1608, 1479, 1409, 1264, 1211, 1176, 1
118, 1060, 1011, 883, 740 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.21
(2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 7.57 (4H, t,
J=8Hz), 6.61 and 6.70 (1H, s), 4.1-4.3 (4H, m), 3.
5-3.7 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.2-3.4 (3H, m),
2.09 and 2.12 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.8-2.0 (2H,
m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3257, 2982,
1741, 1673, 1608, 1479, 1409, 1264, 1211, 1176, 1
118, 1060, 1011, 883, 740 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.21
(2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 7.57 (4H, t,
J=8Hz), 6.61 and 6.70 (1H, s), 4.1-4.3 (4H, m), 3.
5-3.7 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.2-3.4 (3H, m),
2.09 and 2.12 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.8-2.0 (2H,
m), 1.29 (3H, t, J=7Hz)。
【０１２１】実施例１（ｂ） ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−１，１―ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド・酢酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−１，１―ビス（エトキシカルボニル）メ
チル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド・酢酸塩
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3204, 2984,
1737, 1607, 1484, 1412, 1267, 1212, 1177, 1117, 1
069, 1015, 888, 740 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.23 (2H,
d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=8H
z), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 6.59 and 6.70 (1H, s), 4.
8-4.9 (1H, m), 4.27 (4H, q, J=7Hz), 3.55-3.70 (2H,
br), 3.43 (2H, t, J=7Hz), 3.26 (3H, s), 2.16 (3H,
s), 1.92 (3H, s), 1.30 (6H, t, J=7Hz)。
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3204, 2984,
1737, 1607, 1484, 1412, 1267, 1212, 1177, 1117, 1
069, 1015, 888, 740 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.23 (2H,
d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=8H
z), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 6.59 and 6.70 (1H, s), 4.
8-4.9 (1H, m), 4.27 (4H, q, J=7Hz), 3.55-3.70 (2H,
br), 3.43 (2H, t, J=7Hz), 3.26 (3H, s), 2.16 (3H,
s), 1.92 (3H, s), 1.30 (6H, t, J=7Hz)。
【０１２４】実施例１（ｃ） ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２―メ
トキシエチルアミド・酢酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２―メ
トキシエチルアミド・酢酸塩
【０１２５】
【化４３】
【０１２６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3187, 2980,
1741, 1673, 1610, 1467, 1408, 1265, 1211, 1174, 1
118, 1059, 1012, 880, 741 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.21
(2H, d, J=8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.65-7.50
(4H,m), 6.72 and 6.65 (1H, s, rotamer), 4.2-4.1 (4
H, m), 3.8-3.6 (2H, br), 3.6-3.5 (2H, br), 3.34 (3
H, s), 2.17 (3H, s), 1.91 (AcOH), 1.35-1.15 (3H,b
r)。
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＩＲ：ν 3187, 2980,
1741, 1673, 1610, 1467, 1408, 1265, 1211, 1174, 1
118, 1059, 1012, 880, 741 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.21
(2H, d, J=8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.65-7.50
(4H,m), 6.72 and 6.65 (1H, s, rotamer), 4.2-4.1 (4
H, m), 3.8-3.6 (2H, br), 3.6-3.5 (2H, br), 3.34 (3
H, s), 2.17 (3H, s), 1.91 (AcOH), 1.35-1.15 (3H,b
r)。
【０１２７】参考例５ ｐ−メトキシカルボニル−α−メチル桂皮酸 ｔ−ブチ
ルエステル
ルエステル
【０１２８】
【化４４】
【０１２９】ｐ−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに、ｐ−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドを用いて、参考例１と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
デヒドの代わりに、ｐ−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドを用いて、参考例１と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１３０】参考例６ ｐ−カルボキシル−α−メチル桂皮酸 ｔ−ブチルエス
テル
テル
【０１３１】
【化４５】
【０１３２】参考例５で製造した化合物（8.1ｇ）のエ
タノール（６０ｍｌ）溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（６ｍｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、２Ｎ−塩酸水溶液（１５ｍｌ）加え、
液量が約１／２になるまで濃縮した。得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、次の物性値を有する標題化合物（7.3ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）。
タノール（６０ｍｌ）溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（６ｍｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、２Ｎ−塩酸水溶液（１５ｍｌ）加え、
液量が約１／２になるまで濃縮した。得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、次の物性値を有する標題化合物（7.3ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）。
【０１３３】参考例７ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 ｔ−ブチルエステル
ル桂皮酸 ｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化４６】
【０１３５】参考例６で製造した化合物を用いて、実施
例１と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）。
例１と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）。
【０１３６】参考例８ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸・塩酸塩
ル桂皮酸・塩酸塩
【０１３７】
【化４７】
【０１３８】参考例７で製造した化合物（4.79ｇ）のク
ロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸−酢酸エ
チル溶液（５０ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。
得られた残渣は、エーテルで洗浄後、ろ過し、乾燥し、
次の物性値を有する標題化合物（4.15ｇ）を得た。
ロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸−酢酸エ
チル溶液（５０ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。
得られた残渣は、エーテルで洗浄後、ろ過し、乾燥し、
次の物性値を有する標題化合物（4.15ｇ）を得た。
【０１３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＮＭＲ：δ 8.21 (2H,
d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.75 (1H, s),
7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 2.12
(3H, s)。
ノール：酢酸＝１０：２：１）；ＮＭＲ：δ 8.21 (2H,
d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.75 (1H, s),
7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 2.12
(3H, s)。
【０１４０】実施例２ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−３
―メトキシプロピルアミド・塩酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−３
―メトキシプロピルアミド・塩酸塩
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】参考例８で製造した化合物（3.2ｇ）のピ
リジン（５０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
懸濁液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−３―
メトキシプロピルアミン（1.52ｇ）のピリジン（５ｍ
ｌ）溶液と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.20ｇ）のピリジン溶液（５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８０：２：１→４
０：２：１→２０：２：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（６８３ｍｇ）を得た。
リジン（５０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
懸濁液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−３―
メトキシプロピルアミン（1.52ｇ）のピリジン（５ｍ
ｌ）溶液と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.20ｇ）のピリジン溶液（５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８０：２：１→４
０：２：１→２０：２：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（６８３ｍｇ）を得た。
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）；ＮＭＲ：δ 8.21 (2H,
d, J=8Hz), 7.91 (2H, d, J=8Hz), 7.65-7.50 (4H,
m), 6.70-6.60 (1H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.70-3.3
0 (4H, m), 2.20-2.05 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.00-
1.80 (2H, m), 1.50-1.40 (9H, m)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）；ＮＭＲ：δ 8.21 (2H,
d, J=8Hz), 7.91 (2H, d, J=8Hz), 7.65-7.50 (4H,
m), 6.70-6.60 (1H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.70-3.3
0 (4H, m), 2.20-2.05 (3H, m), 1.95 (3H, s), 2.00-
1.80 (2H, m), 1.50-1.40 (9H, m)。
【０１４４】実施例３ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキシ
プロピルアミド・メタンスルホン酸塩
ル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキシ
プロピルアミド・メタンスルホン酸塩
【０１４５】
【化４９】
【０１４６】実施例２で製造した化合物（６８３ｍｇ）
にトリフルオロ酢酸（6.5ｇ）を室温で加え、１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮した後、エーテルを加え、結
晶化させ、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得
られた塩の酢酸（８ｍｌ）溶液に室温で、メタンスルホ
ン酸（0.1ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分
間撹拌した後、濃縮した。残渣の水（５ｍｌ）溶液を凍
結乾燥して、次の物性値を有する標題化合物（２８６ｍ
ｇ）を得た。
にトリフルオロ酢酸（6.5ｇ）を室温で加え、１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮した後、エーテルを加え、結
晶化させ、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。得
られた塩の酢酸（８ｍｌ）溶液に室温で、メタンスルホ
ン酸（0.1ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分
間撹拌した後、濃縮した。残渣の水（５ｍｌ）溶液を凍
結乾燥して、次の物性値を有する標題化合物（２８６ｍ
ｇ）を得た。
【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）；ＩＲ：ν 3500-2700,
1742, 1693, 1606, 1482, 1206, 1062, 1016, 891, 78
9, 537 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.25-8.12 (2 H, m), 7.90
(2 H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.45 (4 H, m), 6.71 (1
H, bs), 4.03 (2 H, s), 3.70-3.25 (7 H, m), 2.70 (3
H, s),2.17-2.05 (3 H, m), 2.00-1.80 (2 H, m)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）；ＩＲ：ν 3500-2700,
1742, 1693, 1606, 1482, 1206, 1062, 1016, 891, 78
9, 537 ｃｍ-1；ＮＭＲ：δ 8.25-8.12 (2 H, m), 7.90
(2 H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.45 (4 H, m), 6.71 (1
H, bs), 4.03 (2 H, s), 3.70-3.25 (7 H, m), 2.70 (3
H, s),2.17-2.05 (3 H, m), 2.00-1.80 (2 H, m)。
【０１４８】
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキ
シプロピルアミド・メタンスルホン酸塩…………………
……………… 5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）
……………… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ………………
……………… 0.1ｇ ・微結晶セルロース ………………………………………
……………… 4.7ｇ
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキ
シプロピルアミド・メタンスルホン酸塩…………………
……………… 5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）
……………… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ………………
……………… 0.1ｇ ・微結晶セルロース ………………………………………
……………… 4.7ｇ
【０１４９】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキ
シプロピルアミド・メタンスルホン酸塩…………………
…………… 2.00ｇ ・マンニトール ……………………………………………
…………… 20ｇ ・蒸留水 ……………………………………………………
…………… 1000ｍｌ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキ
シプロピルアミド・メタンスルホン酸塩…………………
…………… 2.00ｇ ・マンニトール ……………………………………………
…………… 20ｇ ・蒸留水 ……………………………………………………
…………… 1000ｍｌ
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、(i)
水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル基、(iii) Ｃ
１〜４のアルコキシ基、(iv) Ｃ２〜５のアシル基、
(v) ハロゲン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベン
ゾイル基、または(viii) ＣＯＯＲ4 基（基中、Ｒ4 は
Ｃ１〜３のアルキル基を表わす。）を表わし；Ａは単結
合、Ｃ１〜４のアルキレン基、または 【化２】 （基中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立して、水素原
子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
し；Ｒ3 は 【化３】 （基中、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) フェニル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子およびＲ11−
ＣＯＯＲ12基から任意に選ばれる１〜２個の置換基で置
換されたフェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキ
ル基（基中、Ｒ11は[1] 単結合、[2] Ｃ１〜８のアルキ
レン基、[3] Ｃ２〜８のアルケニレン基、または[4] Ｃ
２〜８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12は[1] 水素原
子、[2] Ｃ１〜４のアルキル基、[3] Ｃ７〜１０のフェ
ニルアルキル基、[4] フェニル基、[5] アリル基、また
は[6] プロパルギル基を表わす。）、 (5) Ｃ１〜１０のアルキル基、 (6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
基、 (7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
基、 (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a は[1] 単結
合、[2] Ｃ１〜８のアルキレン基、[3] 主鎖中の１また
は２個の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子およ
びフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基、
[4] Ｃ２〜８のアルケニレン基、[5] 主鎖中の１または
２個の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子および
フェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルケニレン基、
[6] Ｃ２〜８のアルキニレン基、または[7] 主鎖中の１
または２個の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子
およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルキニレ
ン基を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ
12は前記と同じ意味を表わす。）、 (9) １個の窒素原子を含む７〜１４員の２または３環式
ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、 (10) Ｃ３〜７のシクロアルキル基、または (11) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のア
ルキル基を表わし；Ｒ9 は(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８
のアルキル基、(3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、
(4) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
基、(5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキ
ニル基、(6) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ
12は前記と同じ意味を表わす。）、(7) Ｃ３〜７のシク
ロアルキル基、または(8) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置
換したＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示される基
を表わす。ただし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なく
ともひとつの基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ
１〜６のアルキル基を表わすものとし、かつＲ7 とＲ8
は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ7 、Ｒ
8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチル
エステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカルボ
キシ基を含有する基を表わさないものとする。］で示さ
れる化合物またはそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】 一般式（I-A） 【化４】 ［式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それぞれ請求項第１項記載
のＲ1 およびＲ2 と同じ意味を表わし；Ｒ3Aは 【化５】 （基中、Ｒ7AおよびＲ8Aは、それぞれ独立して(1) １〜
２個のＲ11−ＣＯＯＲ12基で置換されたフェニル基また
はＣ７〜１０のフェニルアルキル基（基中、Ｒ11および
Ｒ12は請求項第１項記載と同じ意味を表わす。）、(2)
Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a 、Ｒ12およびＸは
請求項第１項記載と同じ意味を表わす。）、または(3)
Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアルキル
基を表わし；Ｒ9Aは(1) 水素原子、(2) Ｒ11−ＣＯＯＲ
12基（基中、Ｒ11およびＲ12は請求項第１項記載と同じ
意味を表わす。）、または(3) Ｃ１〜４のアルコキシ基
が置換したＣ１〜６のアルキル基を表わす。）を表わ
し；他の記号は請求項第１項記載と同じ意味を表わす。
ただし、Ｒ7A、Ｒ8AおよびＲ9Aのうち少なくともひとつ
の基がＣ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のア
ルキル基を表わすものとし、かつＲ7A、Ｒ8AおよびＲ9A
のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチルエステル基を
含有する基を表わすとき、他の基はカルボキシ基を含有
する基を表わさないものとする。］で示される化合物で
ある請求項第１項記載の化合物またはそれらの酸付加
塩。 - 【請求項３】 請求項第１項記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物の酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ3 が 【化６】 （基中、Ｒ7 およびＲ8 は請求項第１項記載と同じ意味
を表わす。）である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ3 が 【化７】 （基中、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は請求項第１項記載と同
じ意味を表わす。）である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ7 およびＲ8 のいずれか一方が、 (1) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a 、Ｒ12および
Ｘは請求項第１項記載と同じ意味を表わす。）、または (2) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアル
キル基を表わし；Ｒ9 が (1) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ12は請求
項第１項記載と同じ意味を表わす。）、または (2) Ｃ１〜４のアルコキシ基が置換したＣ１〜６のアル
キル基である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項７】 化合物が、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル桂皮酸 Ｎ−２―エトキシ
カルボニルエチル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド、
ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−３―メ
トキシプロピルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル桂皮酸 Ｎ−１，１―ビス
（エトキシカルボニル）メチル−Ｎ−３―メトキシプロ
ピルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル桂皮酸 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−Ｎ−３―メトキシプロピルアミド、ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル桂皮酸
Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−３―メトキシプロピルア
ミド、またはｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−Ｎ−２―メトキシエチルアミドである請求項第１項
記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項第１項記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分として含
有する、炎症性疾患、アレルギー疾患、汎発性血管内血
液凝固症、膵炎、その重症化または多臓器障害の予防お
よび／または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6319471A JPH07206801A (ja) | 1993-12-03 | 1994-11-30 | アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-304048 | 1993-12-03 | ||
| JP30404893 | 1993-12-03 | ||
| JP6319471A JPH07206801A (ja) | 1993-12-03 | 1994-11-30 | アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206801A true JPH07206801A (ja) | 1995-08-08 |
Family
ID=26563764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6319471A Pending JPH07206801A (ja) | 1993-12-03 | 1994-11-30 | アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07206801A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006057152A1 (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | 小野薬品工業株式会社 | タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 |
-
1994
- 1994-11-30 JP JP6319471A patent/JPH07206801A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006057152A1 (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | 小野薬品工業株式会社 | タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 |
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| A02 | Decision of refusal |
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