JP2736967B2 - アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミジノフェノール誘導
体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼＡ2 （Ｐ
ＬＡ2 ）阻害活性および蛋白分解酵素阻害活性、とりわ
けトリプシン阻害活性を有する ｉ）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１０】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるアミジノフェノール誘導体および
それらの酸付加塩、 ii）それらの製造方法、および iii)それらを含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】ホスホリパーゼＡ2 （ＰＬＡ2 ）は細胞
膜リン脂質の２位のエステル結合を加水分解する酵素で
あり、膜結合性ＰＬＡ2 と膵性ＰＬＡ2 の２種類存在す
ることが知られている。膜結合性ＰＬＡ2 はリン脂質か
らアラキドン酸（ＡＡ）を遊離させる。このＡＡから
は、種々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす
生理活性物質であるプロスタグランジン類、トロンボキ
サン類、ロイコトリエン類が生成される。
【０００５】一方、膵性ＰＬＡ2 はリン脂質を分解して
細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチンを
生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵炎、そ
の重症化および多臓器障害が重要視され、注目されてい
る。また、これらの疾患には膜結合性ＰＬＡ2 も関与し
ているという報告もある。従って、ＰＬＡ2 を阻害する
ことにより種々の生理活性物質の前駆体であるＡＡの遊
離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー疾
患等の予防および／または治療に有用であると考えられ
る。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、そ
の重症化および多臓器障害の予防および／または治療に
有用であると考えられる。
【０００６】
【従来の技術】ＰＬＡ2 阻害作用を有する化合物は多数
知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するもの
としては、例えば式（Ｘ）
【０００７】
【化１１】
【０００８】で示されるメシル酸カモスタット（コード
番号：ＦＯＹ−３０５）または式（Ｙ）
【０００９】
【化１２】
【００１０】で示されるメシル酸ナファモスタット（コ
ード番号：ＦＵＴ−１７５）等のグアニジノ安息香酸誘
導体が挙げられる（日本臨床，48(1), 165-172, 199
0）。また、本発明化合物と部分的に構造が近いものと
して、式（Ｚ）
【００１１】
【化１３】
【００１２】（式中、Ｒ1zは(i) Ｃ１〜４のアルキル
基、(ii) Ｃ１〜４のアルコキシ基、(iii) カルボキシ
ル基、(iv) ＣＯＯＲ4z基（基中、Ｒ4zはＣ１〜４のア
ルキル基を表わす。）、(v) ハロゲン原子、(vi) ニ
トロ基、(vii) スルホ基、(viii)ベンゾイル基、または
(ix)
【００１３】
【化１４】
【００１４】（基中、Ｒ5zは水素原子またはグアニジノ
基を表わす。）を表わし；Ｒ2zおよびＲ3zは、それぞれ
独立して(i) ＮＨＣＯ−Ｒ6z基（基中、Ｒ6zはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）、または(ii)
【００１５】
【化１５】
【００１６】（基中、Ａz は単結合、メチレン基、また
はエチレン基を表わし；Ｒ7zおよびＲ8zは、それぞれ独
立して(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜４のアルキル基、また
は(3) アミノ保護基
【００１７】（ただし、アミノ保護基は ＣＯＯＲ9z基（基中、Ｒ9zはｔ−ブチル基またはベン
ジル基を表わす。）、 アセチル基、 ベンゾイル基、 トシル基、または ニトロ基を表わす。）を表わす。）（ただし、上記式
および基中の記号は、必要な部分だけ抜粋した。）で示
される化合物（特開昭58-41855号）がある。この化合物
は、トリプシン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害作
用および抗補体作用を有することが開示されているが、
ＰＬＡ2 阻害作用を有することはまったく知られていな
い。
【００１８】
【発明の目的】本発明者らは、ＰＬＡ2 阻害作用を有す
る新規なアミジノフェノール誘導体を見出すべく研究を
行ない、一般式（Ｉ）で示されるアミジノフェノール誘
導体が目的を達成することを見出した。さらに、本発明
化合物が強力な蛋白分解酵素（例えば、トリプシン、プ
ラスミン、トロンビン、カリクレイン、とりわけトリプ
シン）阻害作用を併せ有することも見出した。
【００１９】
【従来技術との比較】本発明のアミジノフェノール誘導
体は、これまでまったく知られていない新規化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式（Ｚ）で示される化
合物中のＲ2z基およびＲ3z基はＮＨＣＯ−Ｒ6zで示され
る基をとりうるが、その結合様式は該基中の窒素原子が
直接ベンゼン環に結合した形をとっており、さらにＲ6z
基はアルキル基しか表わさない。一方、本発明化合物の
Ｒ3 基はＣＯＮ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）、ＣＯＮ（Ｒ9 ）−Ｃ
Ｈ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）、または
【００２０】
【化１６】
【００２１】で示される基を表わすが、その結合様式
は、いずれの場合も該基中の炭素原子がＡ基を介してベ
ンゼン環に結合する形をとっている。以上の点から、本
発明化合物は、式（Ｚ）で示される化合物とは著しく異
なる化学構造を有する化合物であるといえる。
【００２２】さらに、従来、一部のグアニジノ安息香酸
誘導体（前記、式（Ｘ）および（Ｙ）で示される化合
物）ではＰＬＡ2 阻害作用を有することが知られていた
が、アミジノフェノール誘導体（前記、式（Ｚ）で示さ
れる化合物）では該作用を有することは知られていなか
った。従って、これらの従来技術から本発明のアミジノ
フェノール誘導体がＰＬＡ2阻害作用を有していること
はまったく予測できないことである。
【００２３】
【本発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ）
【００２４】
【化１７】
【００２５】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立
して、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル基、
(iii) Ｃ１〜４のアルコキシ基、(iv) Ｃ２〜５のアシ
ル基、(v) ハロゲン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベ
ンゾイル基、または(viii)ＣＯＯＲ4 基（基中、Ｒ4 は
Ｃ１〜３のアルキル基を表わす。）を表わし；Ａは単結
合、Ｃ１〜４のアルキレン基、または
【００２６】
【化１８】
【００２７】（基中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立
して、水素原子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし；Ｒ3 は
【００２８】
【化１９】
【００２９】（基中、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立
して(1) 水素原子、(2) フェニル基、(3) Ｃ７〜１０の
フェニルアルキル基、(4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロ
ゲン原子およびＲ11−ＣＯＯＲ12基から任意に選ばれる
１〜２個の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７〜
１０のフェニルアルキル基
【００３０】（基中、Ｒ11は 単結合、 Ｃ１〜８のアルキレン基、 Ｃ２〜８のアルケニレン基、または Ｃ２〜８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12は 水素原子、 Ｃ１〜４のアルキル基、 Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 フェニル基、 アリル基（すなわち、ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 基）、また
は プロパルギル基（すなわち、
【００３１】
【化２０】
【００３２】を表わす。）、(5) Ｃ１〜１０のアルキル
基、(6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケ
ニル基、(7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のア
ルキニル基、(8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a
は 単結合、 Ｃ１〜８のアルキレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８
のアルキレン基、 Ｃ２〜８のアルケニレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８
のアルケニレン基、 Ｃ２〜８のアルキニレン基、または 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換したＣ４〜８の
アルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を
表わし、Ｒ12は前記と同じ意味を表わす。）、(9) １個
の窒素原子を含む７〜１４員の２または３環式ヘテロ環
で置換されたＣ１〜４のアルキル基、または(10)Ｃ３〜
７のシクロアルキル基を表わし；
【００３３】Ｒ9 は(1) 水素原子、(2) Ｃ１〜８のアル
キル基、(3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、(4) 二
重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル基、
(5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
基、(6) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ12は
前記と同じ意味を表わす。）、または(7) Ｃ３〜７のシ
クロアルキル基表わし；
【００３４】
【化２１】
【００３５】は１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の単
環ヘテロ環を表わし；Ｒ10は(1) 水素原子、(2) Ｃ７〜
１０のフェニルアルキル基、または(3) ＣＯＯＲ13基
（基中、Ｒ13は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、また
はＣ７〜１０のフェニルアルキル基を表わす。））で示
される基を表わす。ただし、Ｒ7 とＲ8 は同時に水素原
子を表わさないものとし、かつＲ7 、Ｒ8 およびＲ9の
うち少なくともひとつの基がｔ−ブチルエステル基を含
有する基を表わすとき、他の基はカルボキシ基を含有す
る基を表わさないものとする。ただし、ｐ−（ｐ−アミ
ジノフェノキシカルボニル）−α−メチル桂皮酸 Ｎ−
アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミドは除
く。］で示される化合物またはそれらの酸付加塩、
【００３６】２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基に
は直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ、またアルケ
ニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものが含まれる。分枝鎖のアルキル基、アルコシキ
基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン
基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる
異性体も含まれる。
【００３７】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ12およびＲ13によって示されるＣ１〜４のアル
キル基、およびＲ7 およびＲ8 基中のＣ１〜４のアルキ
ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
これらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ
2 によって表わされるＣ１〜４のアルコシキ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれ
らの異性体である。
【００３８】一般式（Ｉ）中、Ｒ4 によって表わされる
Ｃ１〜３のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ1
およびＲ2 によって表わされるＣ２〜５のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 およ
びＲ8 によって表わされるＣ１〜１０のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基および
これらの異性体である。
【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｒ9 によって表わされる
Ｃ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13によって表わ
されるＣ７〜１０のフェニルアルキル基とは、フェニル
基１個によって置換されているメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 によって表わされるハロゲン
原子、およびＲ7 およびＲ8 基中に表わされるハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子である。一般式（Ｉ）中、Ａによって表わされる
Ｃ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体で
ある。
【００４０】一般式（Ｉ）中、Ｒ11およびＲ11a によっ
て表わされるＣ１〜８のアルキレン基とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン基およびこれらの異性体である。Ｃ２〜８のアルケニ
レン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペ
ンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレ
ン基およびこれらの異性体である。Ｃ２〜８のアルキニ
レン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、
ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニ
レン基およびこれらの異性体である。
【００４１】一般式（Ｉ）中、Ｒ11a によって表わされ
る主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子お
よびフェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基
とは、チアエチレン（−ＣＨ2 Ｓ−と−Ｓ−ＣＨ2 −を
表わすものとする。）、チアトリメチレン（−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −Ｓ−、−ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2
−ＣＨ2 −を表わすものとする。）、チアテトラメチレ
ン、チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘ
プタメチレン、チアオクタメチレンおよびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基（例えば−ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ6 Ｈ4 −）を表わす。
【００４２】主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイ
オウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８のア
ルケニレン基とは、チアブテニレン（−Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｓ−を表わすもの
とする。）、チアペンテニレン（−Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
2−、−ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ−を表わすもの
とする。）、チアヘキセニレン、チアヘプテニレン、チ
アオクテニレンおよびこれらの異性体、またはこれらの
うちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換され
た基（例えば、−Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6 Ｈ
4 −）を表わす。主鎖中の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８
のアルキニレン基とは、チアブチニレン
【００４３】
【化２２】
【００４４】を表わすものとする。）、チアペンチニレ
ン
【００４５】
【化２３】
【００４６】を表わすものとする。）、チアヘキシニレ
ン、チアヘプチニレン、チアオクチニレンおよびこれら
の異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基が
フェニレン基で置換された基（例えば、
【００４７】
【化２４】
【００４８】を表わす。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 およびＲ
8 によって表わされる窒素原子を１個含む２または３環
式の７〜１４員環の複素環とは、インドール、インドリ
ン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン、カルバゾール環等が挙げられる。
【００４９】一般式（Ｉ）中、
【化２５】
【００５０】が表わす窒素原子１〜２個を含む単環の４
〜７員環とは、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、
イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピ
ペラジン、ピリミジン環等が挙げられる。
【００５１】一般式（Ｉ）中、Ｒ7 およびＲ8 によって
表わされる二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアル
ケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニ
ル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサ
ジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエ
ニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエ
ニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエ
ニル基およびこれらの異性体である。三重結合を１〜２
個有するＣ２〜１０のアルキニル基とは、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジイニ
ル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニ
ル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基お
よびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ7 、Ｒ
8 およびＲ9 によって表わされるＣ３〜７のシクロアル
キル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基であ
る。
【００５２】本発明の具体的な化合物として、(1) ｐ−
（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−
桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカルボニルフェ
ニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド、(2) ｐ−
（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−
桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカルボニルフェ
ニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
(3) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカルボ
ニルフェニル−Ｎ−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(4) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカ
ルボニルフェニル−Ｎ−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(5) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−
（エトキシカルボニルメチル）フェニル−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチルアミド、
【００５３】(6) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−
（エトキシカルボニルメチル）フェニル−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルメチルアミド、(7) ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニルメチル）フェニ
ル−Ｎ−アリルオキシカルボニルメチルアミド、(8) ｐ
−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル
−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニル
メチル）フェニル−Ｎ−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(9) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−
（エトキシカルボニルフェニル）メチル−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチルアミド、(10)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，
ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニルフェニル）メチル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
【００５４】(11)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（ｏ，ｍ，ｐ）−
（エトキシカルボニルフェニル）メチル−Ｎ−アリルオ
キシカルボニルメチルアミド、(12)ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニルフェニル）メチ
ル−Ｎ−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、
(13)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−［（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカ
ルボニルメチル）フェニル］メチル−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチルアミド、(14)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［（ｏ，
ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メ
チル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、(1
5)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル−桂皮酸 Ｎ−［（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカル
ボニルメチル）フェニル］メチル−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、
【００５５】(16)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［（ｏ，ｍ，ｐ）−
（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル−Ｎ−
プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、(17)ｐ−
（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−
桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカルボニルエテニル−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(18)ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
２−エトキシカルボニルエテニル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルメチルアミド、(19)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エ
トキシカルボニルエテニル−Ｎ−アリルオキシカルボニ
ルメチルアミド、(20)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカ
ルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカ
ルボニルエテニル−Ｎ−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、
【００５６】(21)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−メチル−２−エ
トキシカルボニルエテニル−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チルアミド、(22)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−メチル−２−エ
トキシカルボニルエテニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミド、(23)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−メチル−
２−エトキシカルボニルエテニル−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、(24)ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−メチ
ル−２−エトキシカルボニルエテニル−Ｎ−プロパルギ
ルオキシカルボニルメチルアミド、(25)ｐ−（ｐ−アミ
ジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ
−２−エトキシカルボニル−１−プロペニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミド、
【００５７】(26)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカルボ
ニル−１−プロペニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
メチルアミド、(27)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカル
ボニル−１−プロペニル−Ｎ−アリルオキシカルボニル
メチルアミド、(28)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカル
ボニル−１−プロペニル−Ｎ−プロパルギルオキシカル
ボニルメチルアミド、(29)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキ
シカルボニルエチニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
アミド、(30)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカルボニ
ルエチニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ド、
【００５８】(31)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカルボ
ニルエチニル−Ｎ−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(32)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−２−エトキシカルボニルエチ
ニル−Ｎ−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(33)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−
１−フェニルメチル）メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
メチルアミド、(34)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−１−フェニルメチル）メチル−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(35)ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−１−フェニルメチル）メチ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
【００５９】(36)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，
ｐ）−エトキシカルボニルフェニル−１−エトキシカル
ボニル］メチルアミド、(37)ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−
（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカルボニルフェニル−１−ベ
ンジルオキシカルボニル］メチルアミド、(38)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシカルボニルフ
ェニル−１−アリルオキシカルボニル］メチルアミド、
(39)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，ｐ）−エトキシ
カルボニルフェニル−１−プロパルギルオキシカルボニ
ル］メチルアミド、(40)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−（ｏ，
ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニルメチル）フェニル−１
−エトキシカルボニル］メチルアミド、
【００６０】(41)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，
ｐ）−（エトキシカルボニルメチル）フェニル−１−ベ
ンジルオキシカルボニル］メチルアミド、(42)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，ｐ）−（エトキシカルボニル
メチル）フェニル−１−アリルオキシカルボニル］メチ
ルアミド、(43)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−（ｏ，ｍ，ｐ）
−（エトキシカルボニルメチル）フェニル−１−プロパ
ルギルオキシカルボニル］メチルアミド、(44)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−［２，３−ビス（エトキシカルボニル）］フェ
ニルアミド、(45)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［２，４−ビス（エ
トキシカルボニル）］フェニルアミド、
【００６１】(46)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［２，５−ビス（エ
トキシカルボニル）］フェニルアミド、(47)ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−［２，６−ビス（エトキシカルボニル）］フェニ
ルアミド、(48)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［３，４−ビス（エト
キシカルボニル）］フェニルアミド、(49)ｐ−（ｐ−ア
ミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−［３，５−ビス（エトキシカルボニル）］フェニル
アミド、(50)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−ベンジルオキシカルボニル）プロピルアミ
ド、
【００６２】(51)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル）プロピルアミ
ド、(52)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１，２−ビス（エトキシカ
ルボニル）］エチルアミド、(53)ｐ−（ｐ−アミジノフ
ェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニ
ル）エチルアミド、(54)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル）エチル
アミド、(55)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［ビス（エトキシカル
ボニル）］メチルアミド、
【００６３】(56)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−１−ベンジルオキシカルボニル）メチルアミ
ド、(57)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［ビス（エトキシカルボニル
メチル）］メチルアミド、(58)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−
エトキシカルボニルメチル−２−ベンジルオキシカルボ
ニル）エチルアミド、(59)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−ビス（１，
３−エトキシカルボニル）−２−プロペニルアミド、(6
0)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ベ
ンジルオキシカルボニル）−２−プロペニルアミド、
【００６４】(61)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル）−２−プロペ
ニルアミド、(62)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−ビス（１，３−エト
キシカルボニル）−２−ブテニルアミド、(63)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキ
シカルボニル）−２−ブテニルアミド、(64)ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシ
カルボニル）−２−ブテニルアミド、(65)ｐ−（ｐ−ア
ミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−［ビス（１，３−エトキシカルボニル）−２−メチ
ル］プロペニルアミド、
【００６５】(66)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシカルボニル）
プロペニルアミド、(67)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−メチル−３−エトキシカルボ
ニル）プロペニルアミド、(68)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［エト
キシカルボニル−１−（３−キノリルメチル）］メチル
アミド、(69)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−［１−エトキシカルボ
ニル−１−（３−カルバゾイルメチル）］メチルアミ
ド、(70)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−フェ
ニルアミド、
【００６６】(71)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−カルボキシメチル−
Ｎ−フェニルメチルアミド、(72)ｐ−（ｐ−アミジノフ
ェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−カル
ボキシメチル−Ｎ−プロパルギルアミド、(73)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニルフェニル）メチルアミド、(74)ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）メ
チルアミド、(75)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−カルボキシメチル−
Ｎ−（４−カルボキシフェニル）メチルアミド、
【００６７】(76)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシ−２
−プロピニル−Ｎ−アリルアミド、(77)ｐ−（ｐ−アミ
ジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ
−３−メチル−２−ブチニル−Ｎ−カルボキシメチルア
ミド、(78)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−エトキシカルボニル−
２−プロピニル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、(79)ｐ
−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル
−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシ−２−プロピニル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルアミド、(80)ｐ−（ｐ−アミ
ジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ
−３−カルボキシ−２−プロピニル−Ｎ−カルボキシメ
チルアミド、
【００６８】(81)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−エトキシカルボ
ニルプロピル−Ｎ−（１−カルボキシ−１−エトキシカ
ルボニル）メチルアミド、(82)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−エ
トキシカルボニルプロピル−Ｎ−ビス（カルボキシ）メ
チルアミド、(83)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシプロ
ピル−Ｎ−ビス（エトキシカルボニル）メチルアミド、
(84)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシプロピル−Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−１−カルボキシ）メチルア
ミド、(85)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシプロピル−
Ｎ−ビス（カルボキシ）メチルアミド、
【００６９】(86)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシプロ
ピル−Ｎ−アリルアミド、(87)ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−カルボ
キシメチル−Ｎ−２，４−ヘキサジエニルアミド、(88)
ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−２−カルボキシエチル−Ｎ−２−エト
キシカルボニルエチルアミド、(89)ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ，Ｎ
−ビス（２−カルボキシエチル）アミド、(90)ｐ−（ｐ
−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮
酸 Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−プロピルアミド、
【００７０】(91)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−２−カルボキシ）エチル−Ｎ−２−エ
トキシカルボニルエチルアミド、(92)ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−エトキシカルボニル）
エチル−Ｎ−２−エトキシカルボニルエチルアミド、(9
3)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メ
チル−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｓ），２−ビス（カルボキシ
ル）エチル−Ｎ−２−エトキシカルボニルエチルアミ
ド、(94)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｓ），２−ビス（エト
キシカルボニル）エチル−Ｎ−２−カルボキシエチルア
ミド、(95)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−２−カルボキシ）エチル−Ｎ−２−カルボキ
シエチルアミド、
【００７１】(96)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−カル
ボキシ−２−エトキシカルボニル）エチル−Ｎ−２−カ
ルボキシエチルアミド、(97)ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−
（Ｓ），２−ビス（カルボキシ）エチル−Ｎ−２−カル
ボキシエチルアミド、(98)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−エトキシカルボニル）プロピ
ルアミド、(99)ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−カルボキシ）プロピルアミド、(10
0) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｓ），３−ビス（カルボキ
シ）プロピルアミド、
【００７２】(101) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−２−エトキシカルボニル）エチルアミド、(1
02) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−２−カルボキシ）エチルアミド、(103) ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−１−（Ｓ），２−ビス（カルボキシ）エチルアミ
ド、(104) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシ
−３−エトキシカルボニル）プロピルアミド、(105) ｐ
−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル
−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキシカルボニル−３
−カルボキシ）プロピルアミド、
【００７３】(106) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｒ），３−
ビス（カルボキシ）プロピルアミド、(107) ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（エトキシカル
ボニルメチルチオ））エチルアミド、(108) ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−（カル
ボキシメチルチオ））エチルアミド、(109) ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（カルボキシメ
チルチオ））エチルアミド、(110) ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−ベンジルオキシカルボ
ニル）プロピルアミド、
【００７４】(111) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ）プロピルア
ミド、(112) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルボキシ）エチルアミド、
(113) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α
−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２
−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミド、(114) ｐ
−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル
−桂皮酸 Ｎ−（１−カルボキシ−４−エトキシカルボ
ニル）ブチルアミド、(115) ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エ
トキシカルボニル−４−カルボキシ）ブチルアミド、
【００７５】(116) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１，４−ビス（カ
ルボキシ）ブチルアミド、(117) ｐ−（ｐ−アミジノフ
ェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１
−カルボキシ−５−エトキシカルボニル）ペンチルアミ
ド、(118) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−エトキシカルボニル
−５−カルボキシ）ペンチルアミド、(119) ｐ−（ｐ−
アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−１，５−ビス（カルボキシ）ペンチルアミド、(1
20) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−カルボキシメチルアミド、
【００７６】(121) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−カルボキシ
メチル−１−エトキシカルボニルメチル）メチルアミ
ド、(122) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−１，１−ビス（カルボキシ
メチル）メチルアミド、(123) ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−
（Ｓ）−カルボキシ−２−（２−エトキシカルボニルエ
チルチオ））エチルアミド、(124) ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−（２−カルボ
キシエチルチオ））エチルアミド、(125) ｐ−（ｐ−ア
ミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（２−カルボキシ
エチルチオ））エチルアミド、
【００７７】(126) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−２−（３−エトキシカルボニルプロピルチ
オ））エチルアミド、(127) ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−（３−カルボキシプ
ロピルチオ））エチルアミド、(128) ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−
（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（３−カルボキシプロ
ピルチオ））エチルアミド、(129) ｐ−（ｐ−アミジノ
フェノキシカルボニル）−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−
カルボキシ−３−エトキシカルボニル）プロピルアミ
ド、(130) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−カルボキシ）プロピルアミド、
【００７８】(131) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカル
ボニル）−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｓ），３−ビス（カルボ
キシ）プロピルアミド、(132) ｐ−（ｐ−アミジノフェ
ノキシカルボニル）−β−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−エトキシカルボニル）プロピ
ルアミド、(133) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボ
ニル）−β−メチル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−カルボキシ）プロピルアミド、(1
34) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−β−
メチル−桂皮酸 Ｎ−１−（Ｓ），３−ビス（カルボキ
シ）プロピルアミド、および化合物(33)から(66)と(99)
から(134) に記載の化合物の相当するＮ−ベンジル体、
Ｎ−アリル体、およびＮ−プロパルギル体、および(13
5) ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
メチル−桂皮酸 Ｎ−（２−エトキシカルボニルパーヒ
ドロアゼピニル）アミド、(136) ｐ−（ｐ−アミジノフ
ェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−（２
−エトキシカルボニルピペリジノ）アミド、および実施
例に記載の化合物等が挙げられる。
【００７９】
【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トルフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００８０】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物のうち、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 および
Ｒ10によって表わされる基がいずれもＣＯＯＨ基および
ＣＯＯt-Ｂｕ基を含まない基を表わす化合物、すなわ
ち、一般式（Ia）
【００８１】
【化２６】
【００８２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3aは前記のＲ3 と同じ意味を表わす。
ただし、Ｒ3 中のＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10はいずれ
もＣＯＯＨ基およびＣＯＯt-Ｂｕ基を含まない基を表わ
すものとする。）で示される化合物は、一般式(IIa)
【００８３】
【化２７】
【００８４】（式中、Ｒ2 、Ｒ3aおよびＡは前記と同じ
意味を表わすものとする。）で示される化合物と、一般
式(III)
【００８５】
【化２８】
【００８６】（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をエステル化反応に付すことに
より製造される。エステル化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を
用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
【００８７】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒
で、酸ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロ
ライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。
【００８８】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）
中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導
体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、
０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等）中、相当するアルコール
と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００８９】（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等）中または無溶媒
で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。
【００９０】これら（１）、（２）および（３）の反応
は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。一般式（Ｉ）で
示される化合物のうち、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ
9 によって表わされる基のうち、少なくともひとつがＣ
ＯＯt-Ｂｕ基を含有する基を表わし、それ以外の基がＣ
ＯＯＨ基を含有しない基を表わすか、またはＲ10がＣＯ
Ｏt-Ｂｕ基を表わす化合物、すなわち一般式(Ib)
【００９１】
【化２９】
【００９２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3bはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち、少なくと
もひとつがＣＯＯt-Ｂｕ基を含有する基を表わし、その
他の基がＣＯＯＨ基を含有しない基を表わすか、または
Ｒ10はＣＯＯt-Ｂｕ基を表わす。）で示される化合物
は、一般式(IIb)
【００９３】
【化３０】
【００９４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式(IIIb)
【００９５】
【化３１】
【００９６】（式中、Ｒ7b、Ｒ8b、Ｒ9bおよびＲ10b は
7 、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ7b、Ｒ8bおよびＲ9bのうち少なくともひとつがＣ
ＯＯt-Ｂｕ基を含有する基を表わし、その他の基がＣＯ
ＯＨ基を含有しない基を表わすか、またはＲ10はＣＯＯ
t-Ｂｕ基を表わす。）で示される化合物とをアミド化反
応に付すことにより製造される。このアミド化反応は、
エステル化のために前記した方法（ただし式 (III)のア
ルコールの代わりに、式(IIIb)のアミンを用いる）と同
様にして行なわれる。一般式（Ｉ）で示される化合物の
うちＲ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 によって表わされ
る基のうち少なくともひとつがＣＯＯＨ基を含有する基
を表わし、その他の基がＣＯＯt-Ｂｕ基を含有しない基
を表わすか、またはＲ10がＣＯＯＨ基を表わす化合物、
すなわち(Ic)
【００９７】
【化３２】
【００９８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＡは前記と同じ
意味を表わし、Ｒ3cはＲ3 と同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3 基中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくとも
ひとつがＣＯＯＨ基を含有する基を表わし、その他の基
がＣＯＯt-Ｂｕ基を含有しない基を表わすか、Ｒ10はＣ
ＯＯＨ基を表わす。）で示される化合物は、一般式(Ib)
【００９９】
【化３３】
【０１００】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物のｔ−ブチルエステル基を
加水分解することにより製造される。ｔ−ブチルエステ
ル基の加水分解は、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アニソール等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸
等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合物
中０〜９０℃の温度で行なわれる。一般式(IIa) で示さ
れる化合物のうち、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 がい
ずれもベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基およびプロパルギルオキシカルボニル基を含有
しない基を表わすか、またはＲ3a中のＲ10がベンジルオ
キシカルボニル基以外の基を表わす化合物、すなわち、
一般式(IIa-1)
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】（式中、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を
表わし；Ｒ31a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基および
プロパルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わ
すか、あるいはＲ3a中のＲ10はベンジルオキシカルボニ
ル基を表わさないものとする。）で示される化合物は、
公知の方法、例えば、次に示される反応工程式Ａによっ
て製造することができる。反応工程式Ａ中のＲ2 、Ａお
よびＲ31a は前記と同じ意味を表わし；Ｒ71a 、Ｒ81a
およびＲ91a は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 と同じ意味
を表わし（ただし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 はいずれもベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
およびプロパギルオキシカルボニル基を含有しない基を
表わすものとする。）；Ｒ101aは前記のＲ10と同じ意味
を表わす（ただし、Ｒ10はベンジルオキシカルボニル基
を表わさないものとする。）。
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】一般式(IIa) で示される化合物のうち、Ｒ
3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひとつの
基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有す
る基を表わすか、またはＲ3a中のＲ10がベンジルオキシ
カルボニル基を表わす化合物、すなわち、一般式(IIa-
2)
【０１０５】
【化３６】
【０１０６】（式中、Ｒ2 およびＡは前記と同じ意味を
表わし；Ｒ32a は前記のＲ3aと同じ意味を表わす。ただ
し、Ｒ3a中のＲ7 、Ｒ8 およびＲ9 のうち少なくともひ
とつの基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を
含有する基を表わすか、またはＲ3a中のＲ10がベンジル
オキシカルボニル基を表わすものとする。）で示される
化合物は、公知の方法、例えば、次に示される反応工程
式Ｂによって製造することができる。反応工程式Ｂ中の
Ｒ2 、ＡおよびＲ32a は前記と同じ意味を表わし；Ｒ
72a 、Ｒ82a およびＲ92a は前記のＲ7 、Ｒ8 およびＲ
9 と同じ意味を表わし（ただし、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9
のうち少なくともひとつの基がベンジルオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基またはプロパギルオキ
シカルボニル基を含有する基を表わすものとする。）；
Ｒ102aはベンジルオキシカルボニル基を表わす。
【０１０７】
【化３７】
【０１０８】一般式(IIb) で示される化合物は、公知の
方法、例えば、次に示される反応工程式Ｃによって製造
することができる。反応工程式Ｃ中のＡ、Ｒ1 およびＲ
2 は前記と同じ意味を表わす；
【０１０９】
【化３８】
【０１１０】前記反応工程式中の各反応はそれぞれ公知
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いた、(IV)、（Ｖ）、（VI) 、（VII)で示さ
れる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。式（IV）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）で示される出発物質としてＥ
体、Ｚ体またはＥＺ混合物を用いることにより、式
（Ｉ）で示される化合物を、各々Ｅ体、Ｚ体またはＥＺ
混合物として得ることができる。
【０１１１】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。
【０１１２】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰ
ＬＡ2 阻害活性および種々の蛋白分解酵素（例えば、ト
リプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン）阻
害活性を有することは、種々の実験で確認されている。
例えば、実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。
【０１１３】
【実験方法】
（１）ＰＬＡ2 阻害活性 ５０ｍＭ トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ7.5 ，８７４μ
ｌ；１００ｍＭ 塩化ナトリウム，１ｍＭ ＥＤＴＡを
含む。）、１Ｍ 塩化カルシウム（６μｌ）、１％ウシ
血清アルブミン（１０μｌ）および2.5 ｍＭ １０ＰＹ
−ＰＣ（１０μｌ）を含む反応液を調製した。反応液
に、種々の濃度の被検化合物あるいは水（５０μｌ）
と、１０ｍＵ／ｍｌ ＰＬＡ2 （ブタ膵臓由来）溶液
（５０μｌ）を加えて、Ｅｘ＝３４５ｎｍ、Ｅｍ＝３９
６ｎｍとで蛍光強度を測定した。被検化合物非存在下で
の蛍光強度を１００％とし、被検化合物存在下での百分
率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表Ｉに示
す。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】（２）トリプシン阻害活性 0.2 Ｍ ＨＥＰＥＳ・水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ8.
0 ，１００μｌ）および蒸留水（６４０μｌ）中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水（１０μｌ）と、８０
ｍＵ／ｍｌ トリプシン（ウシ膵臓由来）溶液（５０μ
ｌ）を加えて、３０℃で１分間プレインキュベーション
した。その反応液に2.5 ｍＭ ＢＡＰＮＡ（２００μ
ｌ）を加え、３０℃でインキュベーションし、４０５ｎ
ｍでの吸光度を測定した。被検化合物の非存在下での吸
光度を１００％とし、被検化合物存在下での百分率
（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表IIに示
す。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】なお、上記実験方法中、１０ＰＹ−ＰＣは
３′−パルミトイル−２−（１−ピレンデカノイル）−
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＨＥＰＥＳは４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびＢＡＰＮＡはα−Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−ア
ルギニン−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。
【０１１８】
【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
【０１１９】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、ＰＬＡ2 および種々の蛋白分解酵素（例えば、トリ
プシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、とり
わけトリプシン）を阻害することで、種々の炎症性疾
患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固症、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および／または治療
に有用である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、
その非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍ
ｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇ
の範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、
静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間
の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよ
うに、投与量は、種々の条件によって変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。
【０１２０】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。このような固体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニッ
ト、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の
層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。
【０１２１】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤を含有していて
もよい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成
物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよう
な安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に
詳しく記載されている。
【０１２２】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。
【０１２３】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場
合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で、ＮＭＲは重メタノール中で
測定している。
【０１２４】参考例１ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
ｔ−ブチルエステル
【０１２５】
【化３９】
【０１２６】水素化ナトリウム（0.8 ｇ，６０％オイル
を含む）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液に２
−（ジエチルホスホノ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエス
テル（4.8 ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を
氷冷下でゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷冷下に冷却し、ｐ−ベンジルオキシカ
ルボニルベンズアルデヒド（4.0 ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合物
を室温で３０分間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１→１５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（5.2 ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０１２７】参考例２ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】参考例１で製造した化合物（56.0ｇ）のア
ニソール（４０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（７５ｍ
ｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した後濃縮した。得られた白色固体をイソプロピルエー
テルで洗浄し、ろ過し、減圧乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物（39.57 ｇ）を白色結晶として得た。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
【０１３０】参考例３ ｐ−（ベンジルオキシカルボニル）アセトフェノン
【０１３１】
【化４１】
【０１３２】ｐ−アセチル安息香酸（16.4ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（2
7.6ｇ）を加え、さらにベンジルブロマイド（１３ｍ
ｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水
を加えた後、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→
６：１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物（１６ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
【０１３３】参考例４ ｐ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−メチル−桂皮
酸
【０１３４】
【化４２】
【０１３５】ｐ−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに参考例３で製造した化合物を用いて、
参考例１→参考例２と同様の操作をして次の物性値を有
する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
【０１３６】参考例５ ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンズアルデヒド
【０１３７】
【化４３】
【０１３８】ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸
（13.32 ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とト
リエチルアミン（１０ｍｌ）溶液にクロルギ酸エチル
（6.8ｍｌ）を氷冷下、アルゴン気流下でゆっくり滴下
した。混合物を室温で２時間撹拌した後、析出したトリ
エチルアミン・塩酸塩をろ過して除き、ろ液に氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム（4.54ｇ）と水（２０ｍｌ）を
ゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
後、水を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の溶液で
抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精
製した。
【０１３９】このようにして得られたｐ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ベンジルアルコール（7.28ｇ）のジメチ
ルスルホキシド（９０ｍｌ）とトリエチルアミン（２５
ｍｌ）溶液に三酸化イオウ−ピリジン錯体（19.75 ｇ）
のジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）溶液を加えた。反
応混合物を室温で３０分間撹拌後水を加え、１Ｎ−塩酸
で酸性にして、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（7.2 ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１４０】参考例６ ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
エチルエステル
【０１４１】
【化４４】
【０１４２】ｐ−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに参考例５で製造した化合物を用いて、
参考例１と同様の操作をして、次の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１４３】参考例７ ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
【０１４４】
【化４５】
【０１４５】参考例６で製造した化合物（8.1 ｇ）のエ
タノール（６０ｍｌ）溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（６ｍｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、２Ｎ−塩酸水溶液（１５ｍｌ）加え、
液量が約１／２になるまで濃縮した。得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物（7.3 ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：６：１）。
【０１４６】参考例８ ｐ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−桂皮
酸
【０１４７】
【化４６】
【０１４８】（ｐ−カルボキシ）ベンズアルデヒド（１
５ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に炭
酸カリウム（27.6ｇ）とｐ−メトキシベンジルクロライ
ド（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間
撹拌した後、水を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
で２回抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたアル
デヒド体のピリジン（１００ｍｌ）溶液にマロン酸（2
0.8ｇ）とピペリジン（５ｍｌ）を加えた。反応混合物
を８０℃で１時間撹拌した後、氷水を加え、１Ｎ−塩酸
水溶液で中和した。得られた結晶をろ過し、水およびエ
ーテルで洗浄した後乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物（17.4ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１４９】参考例９ ｐ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルア
ミド
【０１５０】
【化４７】
【０１５１】参考例２で製造した化合物（４ｇ）の塩化
メチレン（１５ｍｌ）の懸濁液に、オキザリルクロライ
ド（5.8 ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた酸クロライド
の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルアミン（2.61ｍｌ）
の塩化メチレン（２８ｍｌ）とピリジン（2.2 ｍｌ）の
溶液に氷冷下でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で
３０分間撹拌後、水を加えてエーテル抽出した。抽出液
を１Ｎ−塩酸水溶液、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）に
よって精製し、次の物性値を有する標題化合物（5.78
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１５２】参考例１０ ｐ−カルボキシ−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルアミド
【０１５３】
【化４８】
【０１５４】参考例９で製造した化合物（5.7 ｇ）のア
ニソール（６０ｍｌ）溶液に、メタンスルホン酸（３３
ｍｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹
拌した後減圧濃縮した。残渣に氷水とエーテルを加え、
有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。すべての水層は氷冷
下で１Ｎ−塩酸水溶液を酸性になるまで加え、この水層
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した
後、次の物性値を有する標題化合物（3.79ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
２：４：１）。
【０１５５】参考例１１ ｐ−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−桂皮
酸 Ｎ′−フェニルメチルピペラジニルアミド
【０１５６】
【化４９】
【０１５７】参考例８で製造した化合物（4.22ｇ）のジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ベンジル
ピペラジン（2.35ｍｌ）と１−エチル−３−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（3.1 ｇ）を
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１→１：２）によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物（3.4 ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（酢酸エチル）。
【０１５８】参考例１２ ｐ−カルボキシ−桂皮酸 Ｎ′−フェニルメチルピペラ
ジニルアミド・塩酸塩
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】参考例１で製造した化合物の代わりに参考
例１１で製造した化合物を用いて、参考例２と同様の操
作をして標題化合物のフリー体を得、さらに常法により
塩酸塩に変換して次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル）。
【０１６１】参考例１３ ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−桂皮酸
【０１６２】
【化５１】
【０１６３】ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンズア
ルデヒド（4.05ｇ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に、マ
ロン酸（4.16ｇ）とピペリジン（0.6 ｍｌ）を加えた。
反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘ
キサンで洗浄し乾燥し次の物性値を有する標題化合物
（4.65ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢
酸エチル：酢酸＝２：１：１滴）。
【０１６４】参考例１４ ３−（ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）プロ
ピオン酸
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】参考例１２で製造した化合物（4.65ｇ）の
メタノール（５０ｍｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）溶
液に１０％パラジウム−炭素（0.5 ｇ）を加えた。反応
混合物は水素気流下で室温で一晩撹拌した。触媒をろ過
して除いた後濃縮した。得られた残渣のジオキサン（３
０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥し、
次の物性値を有する標題化合物（3.67ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１６７】実施例１ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェ
ニルメチルアミド・塩酸塩
【０１６８】
【化５３】
【０１６９】参考例１０で製造した化合物（2.67ｇ）の
ピリジン（３５ｍｌ）溶液にｐ−アミジノフェノール・
塩酸塩（1.21ｇ）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.73ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
酢酸＝３０：２：１）によって精製し、次の物性値を有
する白色粉末の標題化合物（2.29ｇ）を得た。
【０１７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）； ＩＲ：ν 3352, 1741, 1678, 1606, 1480, 1411, 137
5, 1267, 1214, 1176,1067, 1015, 976, 888, 736, 69
9, 630, 521ｃｍ-1； ＮＭＲ：δ 8.10(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.55(4H,brd,J=7.5Hz), 7.40(5H,brs), 6.75(1H,br
s), 4.82-4.70(2H,m), 4.21-4.00(4H,m), 2.15(3H,s),
1.35-1.20(3H,m) 。
【０１７１】実施例１（ａ）〜１（ｕｕｕ） 参考例２で製造した化合物、参考例４で製造した化合物
またはｐ−ベンジルオキシカルボニル安息香酸、ｐ−メ
トキシカルボニル安息香酸を出発物質として用い、Ｎ−
エトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルアミン
の代わりに相当するアミンを用いて、さらにｐ−アミジ
ノフェノールまたはその誘導体を用いて、参考例９→参
考例１０→実施例１と同様の操作をし、表III に示す本
発明化合物を得た。
【０１７２】
【表３】
【０１７３】
【表４】
【０１７４】
【表５】
【０１７５】
【表６】
【０１７６】
【表７】
【０１７７】
【表８】
【０１７８】
【表９】
【０１７９】
【表１０】
【０１８０】
【表１１】
【０１８１】
【表１２】
【０１８２】
【表１３】
【０１８３】
【表１４】
【０１８４】
【表１５】
【０１８５】
【表１６】
【０１８６】
【表１７】
【０１８７】
【表１８】
【０１８８】
【表１９】
【０１８９】
【表２０】
【０１９０】
【表２１】
【０１９１】
【表２２】
【０１９２】
【表２３】
【０１９３】
【表２４】
【０１９４】
【表２５】
【０１９５】
【表２６】
【０１９６】
【表２７】
【０１９７】
【表２８】
【０１９８】
【表２９】
【０１９９】
【表３０】
【０２００】
【表３１】
【０２０１】
【表３２】
【０２０２】
【表３３】
【０２０３】
【表３４】
【０２０４】
【表３５】
【０２０５】
【表３６】
【０２０６】
【表３７】
【０２０７】
【表３８】
【０２０８】
【表３９】
【０２０９】実施例２ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−桂皮酸
Ｎ′−フェニルメチルピペラジニルアミド・二塩酸塩
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】参考例１０で製造した化合物の代わりに参
考例１２で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操
作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝８：
２）； ＩＲ：ν 3402, 1741, 1678, 1644, 1606, 1479, 141
5, 1263, 1216, 1174,1123, 1070, 1016, 951, 872, 84
4, 765, 753, 703, 538 ｃｍ-1； ＮＭＲ（CD3OD＋d6-DMSO）：δ 8.10(2H,d), 7.95(2H,
d), 7.86(2H,d), 7.70(1H,d), 7.62-7.45(7H,m), 7.40
(1H,d), 4.80-4.50(2H,m), 3.80-3.40(3H,m), 3.50-3.0
0(3H,m)。
【０２１２】実施例２（ａ）〜２（ｌｌ） 参考例７で製造した化合物、参考例８で製造した化合
物、参考例１４で製造した化合物またはｐ−ｔ−ブトキ
シカルボニル安息香酸を出発物質として用いて、Ｎ−ベ
ンジルピペラジンの代わりに相当するアミンを用いて、
参考例１１→参考例１２→実施例２と同様の操作をし、
表IVに示す本発明化合物を得た。
【０２１３】
【表４０】
【０２１４】
【表４１】
【０２１５】
【表４２】
【０２１６】
【表４３】
【０２１７】
【表４４】
【０２１８】
【表４５】
【０２１９】
【表４６】
【０２２０】
【表４７】
【０２２１】
【表４８】
【０２２２】
【表４９】
【０２２３】
【表５０】
【０２２４】
【表５１】
【０２２５】
【表５２】
【０２２６】
【表５３】
【０２２７】
【表５４】
【０２２８】
【表５５】
【０２２９】
【表５６】
【０２３０】
【表５７】
【０２３１】
【表５８】
【０２３２】参考例１５ ｐ−メトキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸 ｔ−ブ
チルエステル
【０２３３】
【化５５】
【０２３４】ｐ−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに、ｐ−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドを用いて、参考例１と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０２３５】参考例１６ ｐ−カルボキシル−α−メチル−桂皮酸 ｔ−ブチルエ
ステル
【０２３６】
【化５６】
【０２３７】参考例１５で製造した化合物を用いて、参
考例７と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）。
【０２３８】参考例１７ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 ｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化５７】
【０２４０】参考例１６で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）。
【０２４１】参考例１８ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・塩酸塩
【０２４２】
【化５８】
【０２４３】参考例１７で製造した化合物（4.79ｇ）の
クロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸−酢酸
エチル溶液（５０ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）を加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し
た。得られた残渣は、エーテルで洗浄後、ろ過し、乾燥
し、次の物性値を有する標題化合物（4.15ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）； ＮＭＲ：δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.75(1H,s), 7.60(2H,d,J=8.0Hz), 7.54(2H,d,J=8.
0Hz), 2.12(3H,s)。
【０２４４】実施例３ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−
アリルアミド・酢酸塩
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】参考例１８で製造した化合物（3.2 ｇ）の
ピリジン（５０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）懸濁液にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−
アリルアミン（1.52ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液と
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.20ｇ）の
ピリジン溶液（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝５０：２：１→４０：２：１→
３０：２：１→１０：２：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（６８３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）。
【０２４７】実施例３（ａ）〜３（ｇ） 参考例１８で製造した化合物を出発物質として用い、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−アリルアミンの
代わりに相当するアミンを用いて、実施例３と同様の操
作をし、表Ｖに示す本発明化合物を得た。
【０２４８】
【表５９】
【０２４９】
【表６０】
【０２５０】
【表６１】
【０２５１】
【表６２】
【０２５２】実施例４ ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−アリルアミ
ド・メタンスルホン酸塩
【０２５３】
【化６０】
【０２５４】実施例３で製造した化合物（６８３ｍｇ）
のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸・酢酸
エチル溶液（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝５０：２：１→４０：２：１→３０：２：１
→１０：２：１）によって精製し、この精製物に過剰の
メタンスルホン酸を加えた。１０分間室温で撹拌後、濃
縮した。残渣にエーテル−アセトンの混合溶液を加え結
晶化させ、ろ過し、乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物（２８６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）； ＮＭＲ：δ 8.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 6.80-
6.62(1H,m), 6.78-6.00(1H,m), 5.40-5.20(2H,m),4.20-
4.05(4H,m), 2.70(6H,s), 2.19-2.05(3H,m)。
【０２５５】実施例４（ａ） ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−３−カルボキシプロピル−Ｎ−アリル
アミド・メタンスルホン酸塩
【０２５６】
【化６１】
【０２５７】参考例１８で製造した化合物を出発物質と
し、相当するアミンを用いて実施例３→実施例４と同様
の操作をし、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）； ＮＭＲ：δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.90(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.55(2H,d,J=8.0Hz), 6.62(1
H,s), 6.02-5.79(1H,m), 5.38-5.20(2H,m), 4.10(2H,d,
J=5.0Hz), 3.50(2H,t,J=7.5Hz), 2.75(3H,s,MeSO3H),
2.48-2.30(2H,m),1.98(2H,tt,J=7.5, 5.0Hz)。
【０２５８】実施例４（ｂ） ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸 Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−カルボキシ）プロピルアミド・塩酸塩
【０２５９】
【化６２】
【０２６０】参考例１８で製造した化合物を出発物質と
し、相当するアミンを用いて実施例３→実施例４（ただ
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製お
よび塩交換反応は行なわなかった）と同様の操作をし、
次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：２：１）； ＮＭＲ：δ 8.22(2H,d,J=9.0Hz), 7.93(2H,d,J=9.0H
z), 7.60(2H,d,J=9.0Hz), 7.54(2H,d,J=9.0Hz), 7.35(1
H,s), 4.52(1H,dd,J=9.0Hz, 5.0Hz), 4.21(2H,q,J=7.0H
z), 2.48(2H,t,J=7.0Hz), 2.35-1.97(2H,m), 2.13(3H,
s), 1.28(3H,t,J=7.0Hz) 。
【０２６１】実施例５（ａ）〜５（ｇｇ） 参考例１７で製造した化合物を出発物質として用い、相
当するアミンを用いて、参考例２→実施例３または参考
例９→参考例２（さらにシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：酢酸＝５０：２：１→４
０：２：１→３０：２：１→１０：２：１）による精製
を行ない、その後必要により塩交換反応を行なった）と
同様の操作をし、表VIに示す本発明化合物を得た。
【０２６２】
【表６３】
【０２６３】
【表６４】
【０２６４】
【表６５】
【０２６５】
【表６６】
【０２６６】
【表６７】
【０２６７】
【表６８】
【０２６８】
【表６９】
【０２６９】
【表７０】
【０２７０】
【表７１】
【０２７１】
【表７２】
【０２７２】
【表７３】
【０２７３】
【表７４】
【０２７４】
【表７５】
【０２７５】
【表７６】
【０２７６】
【表７７】
【０２７７】
【表７８】
【０２７８】
【表７９】
【０２７９】
【製剤例】
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−エト キシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… 5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇ
【０２８０】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−エト キシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… ２ｇ ・無水クエン酸 …… 200 ｍｇ ・蒸留水 …… 500 ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/59 Ｃ０７Ｃ 323/59 323/63 323/63 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/20 209/20 295/18 295/18 Ａ

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、 (i) 水素原子、 (ii) Ｃ１〜４のアルキル基、 (iii) Ｃ１〜４のアルコキシ基、 (iv) Ｃ２〜５のアシル基、 (v) ハロゲン原子、 (vi) ニトロ基、 (vii) ベンゾイル基、または (viii)ＣＯＯＲ4 基（基中、Ｒ4 はＣ１〜３のアルキル
    基を表わす。）を表わし；Ａは単結合、Ｃ１〜４のアル
    キレン基、または 【化２】 （基中、Ｒ5 およびＲ6 は、それぞれ独立して、水素原
    子、またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
    し；Ｒ3 は 【化３】 （基中、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) フェニル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子およびＲ11−
    ＣＯＯＲ12基から任意に選ばれる１〜２個の置換基で置
    換されたフェニル基またはＣ７〜１０のフェニルアルキ
    ル基（基中、Ｒ11は 単結合、 Ｃ１〜８のアルキレン基、 Ｃ２〜８のアルケニレン基、または Ｃ２〜８のアルキニレン基を表わし；Ｒ12は 水素原子、 Ｃ１〜４のアルキル基、 Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 フェニル基、 アリル基、または プロパルギル基を表わす。）、 (5) Ｃ１〜１０のアルキル基、 (6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
    基、 (7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
    基、 (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基 （基中、Ｒ11a は 単結合、 Ｃ１〜８のアルキレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
    はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ２〜８
    のアルキレン基、 Ｃ２〜８のアルケニレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
    はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたＣ４〜８
    のアルケニレン基、 Ｃ２〜８のアルキニレン基、または 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子、また
    はイオウ原子およびフェニレン基で置換したＣ４〜８の
    アルキニレン基を表わし、Ｘは酸素原子またはＮＨ基を
    表わし、Ｒ12は前記と同じ意味を表わす。）、 (9) １個の窒素原子を含む７〜１４員の２または３環式
    ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基、または (10)Ｃ３〜７のシクロアルキル基を表わし；Ｒ9 は (1) 水素原子、 (2) Ｃ１〜８のアルキル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
    基、 (5) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキニル
    基、 (6) Ｒ11−ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ12は前記
    と同じ意味を表わす。）、または (7) Ｃ３〜７のシクロアルキル基を表わし； 【化４】 は１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の単環ヘテロ環を
    表わし；Ｒ10は (1) 水素原子、 (2) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、または (3) ＣＯＯＲ13基（基中、Ｒ13は水素原子、Ｃ１〜４の
    アルキル基、またはＣ７〜１０のフェニルアルキル基を
    表わす。））で示される基を表わす。ただし、Ｒ7 とＲ
    8 は同時に水素原子を表わさないものとし、かつＲ7 、
    Ｒ8 およびＲ9のうち少なくともひとつの基がｔ−ブチ
    ルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカル
    ボキシ基を含有する基を表わさないものとする。ただ
    し、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−
    メチル桂皮酸 Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメ
    チルアミドは除く。］で示される化合物またはそれらの
    酸付加塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で示される化合物の酸付加
    塩である請求項第１項の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 が 【化５】 または 【化６】 （基中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
    表わす。）である請求項第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が 【化７】 （基中、Ｒ10は請求項第１項記載と同じ意味を表わ
    す。）である請求項第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 【化８】 が窒素原子１個を含む４〜７員の単環ヘテロ環である請
    求項第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 【化９】 が窒素原子２個を含む４〜７員の単環ヘテロ環である請
    求項第４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ7 およびＲ8 のいずれか一方が、 (9) １個の窒素原子を含む７〜１４員の２または３環式
    ヘテロ環で置換されたＣ１〜４のアルキル基である請求
    項第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ7 およびＲ8 のいずれか一方が、 (2) フェニル基、 (3) Ｃ７〜１０のフェニルアルキル基、 (4) Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子およびＲ11−
    ＣＯＯＲ12基（基中、Ｒ11およびＲ12は請求項第１項記
    載と同じ意味を表わす。）から任意に選ばれる１〜２個
    の置換基で置換されたフェニル基またはＣ７〜１０のフ
    ェニルアルキル基、 (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a は 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子および
    フェニレン基で置換されたＣ２〜８のアルキレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子および
    フェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルケニレン基、
    または 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子および
    フェニレン基で置換されたＣ４〜８のアルキニレン基を
    表わし、ＸおよびＲ12は請求項第１項記載と同じ意味を
    表わす。）、または (10)Ｃ３〜７のシクロアルキル基である請求項第２項記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ7 およびＲ8 のいずれか一方が、 (5) Ｃ１〜１０のアルキル基、 (6) 二重結合を１〜３個有するＣ２〜１０のアルケニル
    基、 (7) 三重結合を１〜２個有するＣ２〜１０のアルキル
    基、または (8) Ｒ11a −ＣＯＸＲ12基（基中、Ｒ11a は 単結合、 Ｃ１〜８のアルキレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子で置換
    されたＣ２〜８のアルキレン基、 Ｃ２〜８のアルケニレン基、 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子で置換
    されたＣ４〜８のアルケニレン基、または Ｃ２〜８のアルキニレン基、または 主鎖中の１または２個の炭素原子がイオウ原子で置換
    されたＣ４〜８のアルキニレン基を表わし、ＸおよびＲ
    12は請求項第１項記載と同じ意味を表わす。）である請
    求項第２項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ）で示される化合物（式
    中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を表わ
    す。）またはそれらの酸付加塩を有効成分として含有す
    る、蛋白分解酵素阻害および／またはホスホリパーゼＡ
    2 阻害剤。
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