JP2736967B2 - アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤Info
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【0001】
【産業上の利用分野】本発明はアミジノフェノール誘導
体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼA2 (P
LA2 )阻害活性および蛋白分解酵素阻害活性、とりわ
けトリプシン阻害活性を有する i)一般式(I)
体に関する。さらに詳しくは、ホスホリパーゼA2 (P
LA2 )阻害活性および蛋白分解酵素阻害活性、とりわ
けトリプシン阻害活性を有する i)一般式(I)
【0002】
【化10】
【0003】(式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。)で示されるアミジノフェノール誘導体および
それらの酸付加塩、 ii)それらの製造方法、および iii)それらを含有する薬剤に関する。
表わす。)で示されるアミジノフェノール誘導体および
それらの酸付加塩、 ii)それらの製造方法、および iii)それらを含有する薬剤に関する。
【0004】
【発明の背景】ホスホリパーゼA2 (PLA2 )は細胞
膜リン脂質の2位のエステル結合を加水分解する酵素で
あり、膜結合性PLA2 と膵性PLA2 の2種類存在す
ることが知られている。膜結合性PLA2 はリン脂質か
らアラキドン酸(AA)を遊離させる。このAAから
は、種々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす
生理活性物質であるプロスタグランジン類、トロンボキ
サン類、ロイコトリエン類が生成される。
膜リン脂質の2位のエステル結合を加水分解する酵素で
あり、膜結合性PLA2 と膵性PLA2 の2種類存在す
ることが知られている。膜結合性PLA2 はリン脂質か
らアラキドン酸(AA)を遊離させる。このAAから
は、種々の炎症性疾患やアレルギー疾患等を引き起こす
生理活性物質であるプロスタグランジン類、トロンボキ
サン類、ロイコトリエン類が生成される。
【0005】一方、膵性PLA2 はリン脂質を分解して
細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチンを
生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵炎、そ
の重症化および多臓器障害が重要視され、注目されてい
る。また、これらの疾患には膜結合性PLA2 も関与し
ているという報告もある。従って、PLA2 を阻害する
ことにより種々の生理活性物質の前駆体であるAAの遊
離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー疾
患等の予防および/または治療に有用であると考えられ
る。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、そ
の重症化および多臓器障害の予防および/または治療に
有用であると考えられる。
細胞膜を破壊し、強い細胞毒性を有するリゾレシチンを
生成させる。最近、この細胞膜障害作用による膵炎、そ
の重症化および多臓器障害が重要視され、注目されてい
る。また、これらの疾患には膜結合性PLA2 も関与し
ているという報告もある。従って、PLA2 を阻害する
ことにより種々の生理活性物質の前駆体であるAAの遊
離を抑制できるため、種々の炎症性疾患やアレルギー疾
患等の予防および/または治療に有用であると考えられ
る。また、細胞膜障害作用を抑制できるため、膵炎、そ
の重症化および多臓器障害の予防および/または治療に
有用であると考えられる。
【0006】
【従来の技術】PLA2 阻害作用を有する化合物は多数
知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するもの
としては、例えば式(X)
知られている。そのうち、グアニジノ基を含有するもの
としては、例えば式(X)
【0007】
【化11】
【0008】で示されるメシル酸カモスタット(コード
番号:FOY−305)または式(Y)
番号:FOY−305)または式(Y)
【0009】
【化12】
【0010】で示されるメシル酸ナファモスタット(コ
ード番号:FUT−175)等のグアニジノ安息香酸誘
導体が挙げられる(日本臨床,48(1), 165-172, 199
0)。また、本発明化合物と部分的に構造が近いものと
して、式(Z)
ード番号:FUT−175)等のグアニジノ安息香酸誘
導体が挙げられる(日本臨床,48(1), 165-172, 199
0)。また、本発明化合物と部分的に構造が近いものと
して、式(Z)
【0011】
【化13】
【0012】(式中、R1zは(i) C1〜4のアルキル
基、(ii) C1〜4のアルコキシ基、(iii) カルボキシ
ル基、(iv) COOR4z基(基中、R4zはC1〜4のア
ルキル基を表わす。)、(v) ハロゲン原子、(vi) ニ
トロ基、(vii) スルホ基、(viii)ベンゾイル基、または
(ix)
基、(ii) C1〜4のアルコキシ基、(iii) カルボキシ
ル基、(iv) COOR4z基(基中、R4zはC1〜4のア
ルキル基を表わす。)、(v) ハロゲン原子、(vi) ニ
トロ基、(vii) スルホ基、(viii)ベンゾイル基、または
(ix)
【0013】
【化14】
【0014】(基中、R5zは水素原子またはグアニジノ
基を表わす。)を表わし;R2zおよびR3zは、それぞれ
独立して(i) NHCO−R6z基(基中、R6zはC1〜4
のアルキル基を表わす。)、または(ii)
基を表わす。)を表わし;R2zおよびR3zは、それぞれ
独立して(i) NHCO−R6z基(基中、R6zはC1〜4
のアルキル基を表わす。)、または(ii)
【0015】
【化15】
【0016】(基中、Az は単結合、メチレン基、また
はエチレン基を表わし;R7zおよびR8zは、それぞれ独
立して(1) 水素原子、(2) C1〜4のアルキル基、また
は(3) アミノ保護基
はエチレン基を表わし;R7zおよびR8zは、それぞれ独
立して(1) 水素原子、(2) C1〜4のアルキル基、また
は(3) アミノ保護基
【0017】(ただし、アミノ保護基は COOR9z基(基中、R9zはt−ブチル基またはベン
ジル基を表わす。)、 アセチル基、 ベンゾイル基、 トシル基、または ニトロ基を表わす。)を表わす。)(ただし、上記式
および基中の記号は、必要な部分だけ抜粋した。)で示
される化合物(特開昭58-41855号)がある。この化合物
は、トリプシン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害作
用および抗補体作用を有することが開示されているが、
PLA2 阻害作用を有することはまったく知られていな
い。
ジル基を表わす。)、 アセチル基、 ベンゾイル基、 トシル基、または ニトロ基を表わす。)を表わす。)(ただし、上記式
および基中の記号は、必要な部分だけ抜粋した。)で示
される化合物(特開昭58-41855号)がある。この化合物
は、トリプシン、プラスミン等の蛋白分解酵素の阻害作
用および抗補体作用を有することが開示されているが、
PLA2 阻害作用を有することはまったく知られていな
い。
【0018】
【発明の目的】本発明者らは、PLA2 阻害作用を有す
る新規なアミジノフェノール誘導体を見出すべく研究を
行ない、一般式(I)で示されるアミジノフェノール誘
導体が目的を達成することを見出した。さらに、本発明
化合物が強力な蛋白分解酵素(例えば、トリプシン、プ
ラスミン、トロンビン、カリクレイン、とりわけトリプ
シン)阻害作用を併せ有することも見出した。
る新規なアミジノフェノール誘導体を見出すべく研究を
行ない、一般式(I)で示されるアミジノフェノール誘
導体が目的を達成することを見出した。さらに、本発明
化合物が強力な蛋白分解酵素(例えば、トリプシン、プ
ラスミン、トロンビン、カリクレイン、とりわけトリプ
シン)阻害作用を併せ有することも見出した。
【0019】
【従来技術との比較】本発明のアミジノフェノール誘導
体は、これまでまったく知られていない新規化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式(Z)で示される化
合物中のR2z基およびR3z基はNHCO−R6zで示され
る基をとりうるが、その結合様式は該基中の窒素原子が
直接ベンゼン環に結合した形をとっており、さらにR6z
基はアルキル基しか表わさない。一方、本発明化合物の
R3 基はCON(R7 )(R8 )、CON(R9 )−C
H(R7 )(R8 )、または
体は、これまでまったく知られていない新規化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式(Z)で示される化
合物中のR2z基およびR3z基はNHCO−R6zで示され
る基をとりうるが、その結合様式は該基中の窒素原子が
直接ベンゼン環に結合した形をとっており、さらにR6z
基はアルキル基しか表わさない。一方、本発明化合物の
R3 基はCON(R7 )(R8 )、CON(R9 )−C
H(R7 )(R8 )、または
【0020】
【化16】
【0021】で示される基を表わすが、その結合様式
は、いずれの場合も該基中の炭素原子がA基を介してベ
ンゼン環に結合する形をとっている。以上の点から、本
発明化合物は、式(Z)で示される化合物とは著しく異
なる化学構造を有する化合物であるといえる。
は、いずれの場合も該基中の炭素原子がA基を介してベ
ンゼン環に結合する形をとっている。以上の点から、本
発明化合物は、式(Z)で示される化合物とは著しく異
なる化学構造を有する化合物であるといえる。
【0022】さらに、従来、一部のグアニジノ安息香酸
誘導体(前記、式(X)および(Y)で示される化合
物)ではPLA2 阻害作用を有することが知られていた
が、アミジノフェノール誘導体(前記、式(Z)で示さ
れる化合物)では該作用を有することは知られていなか
った。従って、これらの従来技術から本発明のアミジノ
フェノール誘導体がPLA2阻害作用を有していること
はまったく予測できないことである。
誘導体(前記、式(X)および(Y)で示される化合
物)ではPLA2 阻害作用を有することが知られていた
が、アミジノフェノール誘導体(前記、式(Z)で示さ
れる化合物)では該作用を有することは知られていなか
った。従って、これらの従来技術から本発明のアミジノ
フェノール誘導体がPLA2阻害作用を有していること
はまったく予測できないことである。
【0023】
【本発明の開示】本発明は、 1)一般式(I)
【0024】
【化17】
【0025】[式中、R1 およびR2 は、それぞれ独立
して、(i) 水素原子、(ii) C1〜4のアルキル基、
(iii) C1〜4のアルコキシ基、(iv) C2〜5のアシ
ル基、(v) ハロゲン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベ
ンゾイル基、または(viii)COOR4 基(基中、R4 は
C1〜3のアルキル基を表わす。)を表わし;Aは単結
合、C1〜4のアルキレン基、または
して、(i) 水素原子、(ii) C1〜4のアルキル基、
(iii) C1〜4のアルコキシ基、(iv) C2〜5のアシ
ル基、(v) ハロゲン原子、(vi) ニトロ基、(vii) ベ
ンゾイル基、または(viii)COOR4 基(基中、R4 は
C1〜3のアルキル基を表わす。)を表わし;Aは単結
合、C1〜4のアルキレン基、または
【0026】
【化18】
【0027】(基中、R5 およびR6 は、それぞれ独立
して、水素原子、またはC1〜4のアルキル基を表わ
す。)を表わし;R3 は
して、水素原子、またはC1〜4のアルキル基を表わ
す。)を表わし;R3 は
【0028】
【化19】
【0029】(基中、R7 およびR8 は、それぞれ独立
して(1) 水素原子、(2) フェニル基、(3) C7〜10の
フェニルアルキル基、(4) C1〜4のアルキル基、ハロ
ゲン原子およびR11−COOR12基から任意に選ばれる
1〜2個の置換基で置換されたフェニル基またはC7〜
10のフェニルアルキル基
して(1) 水素原子、(2) フェニル基、(3) C7〜10の
フェニルアルキル基、(4) C1〜4のアルキル基、ハロ
ゲン原子およびR11−COOR12基から任意に選ばれる
1〜2個の置換基で置換されたフェニル基またはC7〜
10のフェニルアルキル基
【0030】(基中、R11は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、または C2〜8のアルキニレン基を表わし;R12は 水素原子、 C1〜4のアルキル基、 C7〜10のフェニルアルキル基、 フェニル基、 アリル基(すなわち、CH2 CH=CH2 基)、また
は プロパルギル基(すなわち、
は プロパルギル基(すなわち、
【0031】
【化20】
【0032】を表わす。)、(5) C1〜10のアルキル
基、(6) 二重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケ
ニル基、(7) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のア
ルキニル基、(8) R11a −COXR12基(基中、R11a
は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC2〜8
のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC2〜8
のアルケニレン基、 C2〜8のアルキニレン基、または 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換したC4〜8の
アルキニレン基を表わし、Xは酸素原子またはNH基を
表わし、R12は前記と同じ意味を表わす。)、(9) 1個
の窒素原子を含む7〜14員の2または3環式ヘテロ環
で置換されたC1〜4のアルキル基、または(10)C3〜
7のシクロアルキル基を表わし;
基、(6) 二重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケ
ニル基、(7) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のア
ルキニル基、(8) R11a −COXR12基(基中、R11a
は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC2〜8
のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC2〜8
のアルケニレン基、 C2〜8のアルキニレン基、または 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換したC4〜8の
アルキニレン基を表わし、Xは酸素原子またはNH基を
表わし、R12は前記と同じ意味を表わす。)、(9) 1個
の窒素原子を含む7〜14員の2または3環式ヘテロ環
で置換されたC1〜4のアルキル基、または(10)C3〜
7のシクロアルキル基を表わし;
【0033】R9 は(1) 水素原子、(2) C1〜8のアル
キル基、(3) C7〜10のフェニルアルキル基、(4) 二
重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケニル基、
(5) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のアルキニル
基、(6) R11−COOR12基(基中、R11およびR12は
前記と同じ意味を表わす。)、または(7) C3〜7のシ
クロアルキル基表わし;
キル基、(3) C7〜10のフェニルアルキル基、(4) 二
重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケニル基、
(5) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のアルキニル
基、(6) R11−COOR12基(基中、R11およびR12は
前記と同じ意味を表わす。)、または(7) C3〜7のシ
クロアルキル基表わし;
【0034】
【化21】
【0035】は1〜2個の窒素原子を含む4〜7員の単
環ヘテロ環を表わし;R10は(1) 水素原子、(2) C7〜
10のフェニルアルキル基、または(3) COOR13基
(基中、R13は水素原子、C1〜4のアルキル基、また
はC7〜10のフェニルアルキル基を表わす。))で示
される基を表わす。ただし、R7 とR8 は同時に水素原
子を表わさないものとし、かつR7 、R8 およびR9の
うち少なくともひとつの基がt−ブチルエステル基を含
有する基を表わすとき、他の基はカルボキシ基を含有す
る基を表わさないものとする。ただし、p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル桂皮酸 N−
アリル−N−エトキシカルボニルメチルアミドは除
く。]で示される化合物またはそれらの酸付加塩、
環ヘテロ環を表わし;R10は(1) 水素原子、(2) C7〜
10のフェニルアルキル基、または(3) COOR13基
(基中、R13は水素原子、C1〜4のアルキル基、また
はC7〜10のフェニルアルキル基を表わす。))で示
される基を表わす。ただし、R7 とR8 は同時に水素原
子を表わさないものとし、かつR7 、R8 およびR9の
うち少なくともひとつの基がt−ブチルエステル基を含
有する基を表わすとき、他の基はカルボキシ基を含有す
る基を表わさないものとする。ただし、p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル桂皮酸 N−
アリル−N−エトキシカルボニルメチルアミドは除
く。]で示される化合物またはそれらの酸付加塩、
【0036】2)それらの製造方法、および 3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基に
は直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ、またアルケ
ニレン基中の二重結合は、E、ZおよびEZ混合物であ
るものが含まれる。分枝鎖のアルキル基、アルコシキ
基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン
基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる
異性体も含まれる。
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基に
は直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ、またアルケ
ニレン基中の二重結合は、E、ZおよびEZ混合物であ
るものが含まれる。分枝鎖のアルキル基、アルコシキ
基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン
基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる
異性体も含まれる。
【0037】一般式(I)中、R1 、R2 、R5 、
R6 、R12およびR13によって示されるC1〜4のアル
キル基、およびR7 およびR8 基中のC1〜4のアルキ
ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
これらの異性体である。一般式(I)中、R1 およびR
2 によって表わされるC1〜4のアルコシキ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれ
らの異性体である。
R6 、R12およびR13によって示されるC1〜4のアル
キル基、およびR7 およびR8 基中のC1〜4のアルキ
ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
これらの異性体である。一般式(I)中、R1 およびR
2 によって表わされるC1〜4のアルコシキ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれ
らの異性体である。
【0038】一般式(I)中、R4 によって表わされる
C1〜3のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
基およびこれらの異性体である。一般式(I)中、R1
およびR2 によって表わされるC2〜5のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体である。一般式(I)中、R7 およ
びR8 によって表わされるC1〜10のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基および
これらの異性体である。
C1〜3のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル
基およびこれらの異性体である。一般式(I)中、R1
およびR2 によって表わされるC2〜5のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体である。一般式(I)中、R7 およ
びR8 によって表わされるC1〜10のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基および
これらの異性体である。
【0039】一般式(I)中、R9 によって表わされる
C1〜8のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体である。一般式(I)中、
R7 、R8 、R9 、R10、R12およびR13によって表わ
されるC7〜10のフェニルアルキル基とは、フェニル
基1個によって置換されているメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。一般式
(I)中、R1 およびR2 によって表わされるハロゲン
原子、およびR7 およびR8 基中に表わされるハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子である。一般式(I)中、Aによって表わされる
C1〜4のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体で
ある。
C1〜8のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体である。一般式(I)中、
R7 、R8 、R9 、R10、R12およびR13によって表わ
されるC7〜10のフェニルアルキル基とは、フェニル
基1個によって置換されているメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。一般式
(I)中、R1 およびR2 によって表わされるハロゲン
原子、およびR7 およびR8 基中に表わされるハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子である。一般式(I)中、Aによって表わされる
C1〜4のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体で
ある。
【0040】一般式(I)中、R11およびR11a によっ
て表わされるC1〜8のアルキレン基とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン基およびこれらの異性体である。C2〜8のアルケニ
レン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペ
ンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレ
ン基およびこれらの異性体である。C2〜8のアルキニ
レン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、
ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニ
レン基およびこれらの異性体である。
て表わされるC1〜8のアルキレン基とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン基およびこれらの異性体である。C2〜8のアルケニ
レン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペ
ンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレ
ン基およびこれらの異性体である。C2〜8のアルキニ
レン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、
ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニ
レン基およびこれらの異性体である。
【0041】一般式(I)中、R11a によって表わされ
る主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子お
よびフェニレン基で置換されたC2〜8のアルキレン基
とは、チアエチレン(−CH2 S−と−S−CH2 −を
表わすものとする。)、チアトリメチレン(−CH2 −
CH2 −S−、−CH2 −S−CH2 −、−S−CH2
−CH2 −を表わすものとする。)、チアテトラメチレ
ン、チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘ
プタメチレン、チアオクタメチレンおよびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基(例えば−CH2 −S−CH2
−C6 H4 −)を表わす。
る主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイオウ原子お
よびフェニレン基で置換されたC2〜8のアルキレン基
とは、チアエチレン(−CH2 S−と−S−CH2 −を
表わすものとする。)、チアトリメチレン(−CH2 −
CH2 −S−、−CH2 −S−CH2 −、−S−CH2
−CH2 −を表わすものとする。)、チアテトラメチレ
ン、チアペンタメチレン、チアヘキサメチレン、チアヘ
プタメチレン、チアオクタメチレンおよびこれらの異性
体、またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフェ
ニレン基で置換された基(例えば−CH2 −S−CH2
−C6 H4 −)を表わす。
【0042】主鎖中の炭素原子がイオウ原子、またはイ
オウ原子およびフェニレン基で置換されたC4〜8のア
ルケニレン基とは、チアブテニレン(−S−CH2 −C
H=CH−、−CH=CH−CH2 −S−を表わすもの
とする。)、チアペンテニレン(−S−CH2 −CH2
−CH=CH−、−S−CH2 −CH=CH−CH
2−、−CH2 −S−CH2 CH=CH−を表わすもの
とする。)、チアヘキセニレン、チアヘプテニレン、チ
アオクテニレンおよびこれらの異性体、またはこれらの
うちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換され
た基(例えば、−S−CH2 −CH=CH−C6 H
4 −)を表わす。主鎖中の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC4〜8
のアルキニレン基とは、チアブチニレン
オウ原子およびフェニレン基で置換されたC4〜8のア
ルケニレン基とは、チアブテニレン(−S−CH2 −C
H=CH−、−CH=CH−CH2 −S−を表わすもの
とする。)、チアペンテニレン(−S−CH2 −CH2
−CH=CH−、−S−CH2 −CH=CH−CH
2−、−CH2 −S−CH2 CH=CH−を表わすもの
とする。)、チアヘキセニレン、チアヘプテニレン、チ
アオクテニレンおよびこれらの異性体、またはこれらの
うちのいずれかのメチレン基がフェニレン基で置換され
た基(例えば、−S−CH2 −CH=CH−C6 H
4 −)を表わす。主鎖中の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC4〜8
のアルキニレン基とは、チアブチニレン
【0043】
【化22】
【0044】を表わすものとする。)、チアペンチニレ
ン
ン
【0045】
【化23】
【0046】を表わすものとする。)、チアヘキシニレ
ン、チアヘプチニレン、チアオクチニレンおよびこれら
の異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基が
フェニレン基で置換された基(例えば、
ン、チアヘプチニレン、チアオクチニレンおよびこれら
の異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基が
フェニレン基で置換された基(例えば、
【0047】
【化24】
【0048】を表わす。一般式(I)中、R7 およびR
8 によって表わされる窒素原子を1個含む2または3環
式の7〜14員環の複素環とは、インドール、インドリ
ン、キノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン、カルバゾール環等が挙げられる。
8 によって表わされる窒素原子を1個含む2または3環
式の7〜14員環の複素環とは、インドール、インドリ
ン、キノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン、カルバゾール環等が挙げられる。
【0049】一般式(I)中、
【化25】
【0050】が表わす窒素原子1〜2個を含む単環の4
〜7員環とは、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、
イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピ
ペラジン、ピリミジン環等が挙げられる。
〜7員環とは、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、
イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピ
ペラジン、ピリミジン環等が挙げられる。
【0051】一般式(I)中、R7 およびR8 によって
表わされる二重結合を1〜3個有するC2〜10のアル
ケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニ
ル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサ
ジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエ
ニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエ
ニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエ
ニル基およびこれらの異性体である。三重結合を1〜2
個有するC2〜10のアルキニル基とは、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジイニ
ル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニ
ル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基お
よびこれらの異性体である。一般式(I)中、R7 、R
8 およびR9 によって表わされるC3〜7のシクロアル
キル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基であ
る。
表わされる二重結合を1〜3個有するC2〜10のアル
ケニル基とは、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニ
ル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサ
ジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエ
ニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエ
ニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエ
ニル基およびこれらの異性体である。三重結合を1〜2
個有するC2〜10のアルキニル基とは、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ブタジイニ
ル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニ
ル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル基お
よびこれらの異性体である。一般式(I)中、R7 、R
8 およびR9 によって表わされるC3〜7のシクロアル
キル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基であ
る。
【0052】本発明の具体的な化合物として、(1) p−
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボニルフェ
ニル−N−エトキシカルボニルメチルアミド、(2) p−
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボニルフェ
ニル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
(3) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボ
ニルフェニル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(4) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカ
ルボニルフェニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(5) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル−N−エトキシ
カルボニルメチルアミド、
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボニルフェ
ニル−N−エトキシカルボニルメチルアミド、(2) p−
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボニルフェ
ニル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
(3) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカルボ
ニルフェニル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(4) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−エトキシカ
ルボニルフェニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(5) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル−N−エトキシ
カルボニルメチルアミド、
【0053】(6) p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル−N−ベンジル
オキシカルボニルメチルアミド、(7) p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(o,m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニ
ル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミド、(8) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(o,m,p)−(エトキシカルボニル
メチル)フェニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(9) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N−エトキシ
カルボニルメチルアミド、(10)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,
m,p)−(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N
−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル−N−ベンジル
オキシカルボニルメチルアミド、(7) p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(o,m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニ
ル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミド、(8) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(o,m,p)−(エトキシカルボニル
メチル)フェニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、(9) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N−エトキシ
カルボニルメチルアミド、(10)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,
m,p)−(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N
−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
【0054】(11)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N−アリルオ
キシカルボニルメチルアミド、(12)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(o,m,p)−(エトキシカルボニルフェニル)メチ
ル−N−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、
(13)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−(エトキシカ
ルボニルメチル)フェニル]メチル−N−エトキシカル
ボニルメチルアミド、(14)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[(o,
m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メ
チル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、(1
5)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−(エトキシカル
ボニルメチル)フェニル]メチル−N−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(o,m,p)−
(エトキシカルボニルフェニル)メチル−N−アリルオ
キシカルボニルメチルアミド、(12)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(o,m,p)−(エトキシカルボニルフェニル)メチ
ル−N−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、
(13)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−(エトキシカ
ルボニルメチル)フェニル]メチル−N−エトキシカル
ボニルメチルアミド、(14)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[(o,
m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メ
チル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、(1
5)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−(エトキシカル
ボニルメチル)フェニル]メチル−N−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、
【0055】(16)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル−N−
プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、(17)p−
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−2−エトキシカルボニルエテニル−N−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(18)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
2−エトキシカルボニルエテニル−N−ベンジルオキシ
カルボニルメチルアミド、(19)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−アリルオキシカルボニ
ルメチルアミド、(20)p−(p−アミジノフェノキシカ
ルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカ
ルボニルエテニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[(o,m,p)−
(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル−N−
プロパルギルオキシカルボニルメチルアミド、(17)p−
(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−
桂皮酸 N−2−エトキシカルボニルエテニル−N−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(18)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
2−エトキシカルボニルエテニル−N−ベンジルオキシ
カルボニルメチルアミド、(19)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−アリルオキシカルボニ
ルメチルアミド、(20)p−(p−アミジノフェノキシカ
ルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカ
ルボニルエテニル−N−プロパルギルオキシカルボニル
メチルアミド、
【0056】(21)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−エトキシカルボニルメ
チルアミド、(22)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミド、(23)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−
2−エトキシカルボニルエテニル−N−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、(24)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチ
ル−2−エトキシカルボニルエテニル−N−プロパルギ
ルオキシカルボニルメチルアミド、(25)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−2−エトキシカルボニル−1−プロペニル−N−エト
キシカルボニルメチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−エトキシカルボニルメ
チルアミド、(22)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−2−エ
トキシカルボニルエテニル−N−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアミド、(23)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチル−
2−エトキシカルボニルエテニル−N−アリルオキシカ
ルボニルメチルアミド、(24)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−メチ
ル−2−エトキシカルボニルエテニル−N−プロパルギ
ルオキシカルボニルメチルアミド、(25)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−2−エトキシカルボニル−1−プロペニル−N−エト
キシカルボニルメチルアミド、
【0057】(26)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボ
ニル−1−プロペニル−N−ベンジルオキシカルボニル
メチルアミド、(27)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカル
ボニル−1−プロペニル−N−アリルオキシカルボニル
メチルアミド、(28)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカル
ボニル−1−プロペニル−N−プロパルギルオキシカル
ボニルメチルアミド、(29)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキ
シカルボニルエチニル−N−エトキシカルボニルメチル
アミド、(30)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボニ
ルエチニル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボ
ニル−1−プロペニル−N−ベンジルオキシカルボニル
メチルアミド、(27)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカル
ボニル−1−プロペニル−N−アリルオキシカルボニル
メチルアミド、(28)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカル
ボニル−1−プロペニル−N−プロパルギルオキシカル
ボニルメチルアミド、(29)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキ
シカルボニルエチニル−N−エトキシカルボニルメチル
アミド、(30)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボニ
ルエチニル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ド、
【0058】(31)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボ
ニルエチニル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(32)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボニルエチ
ニル−N−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(33)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル−
1−フェニルメチル)メチル−N−エトキシカルボニル
メチルアミド、(34)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオ
キシカルボニル−1−フェニルメチル)メチル−N−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(35)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−エトキシカルボニル−1−フェニルメチル)メチ
ル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボ
ニルエチニル−N−アリルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(32)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−2−エトキシカルボニルエチ
ニル−N−プロパルギルオキシカルボニルメチルアミ
ド、(33)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル−
1−フェニルメチル)メチル−N−エトキシカルボニル
メチルアミド、(34)p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオ
キシカルボニル−1−フェニルメチル)メチル−N−エ
トキシカルボニルメチルアミド、(35)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−エトキシカルボニル−1−フェニルメチル)メチ
ル−N−ベンジルオキシカルボニルメチルアミド、
【0059】(36)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,
p)−エトキシカルボニルフェニル−1−エトキシカル
ボニル]メチルアミド、(37)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−
(o,m,p)−エトキシカルボニルフェニル−1−ベ
ンジルオキシカルボニル]メチルアミド、(38)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[1−(o,m,p)−エトキシカルボニルフ
ェニル−1−アリルオキシカルボニル]メチルアミド、
(39)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,p)−エトキシ
カルボニルフェニル−1−プロパルギルオキシカルボニ
ル]メチルアミド、(40)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,
m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1
−エトキシカルボニル]メチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,
p)−エトキシカルボニルフェニル−1−エトキシカル
ボニル]メチルアミド、(37)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−
(o,m,p)−エトキシカルボニルフェニル−1−ベ
ンジルオキシカルボニル]メチルアミド、(38)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[1−(o,m,p)−エトキシカルボニルフ
ェニル−1−アリルオキシカルボニル]メチルアミド、
(39)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,p)−エトキシ
カルボニルフェニル−1−プロパルギルオキシカルボニ
ル]メチルアミド、(40)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,
m,p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1
−エトキシカルボニル]メチルアミド、
【0060】(41)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,
p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1−ベ
ンジルオキシカルボニル]メチルアミド、(42)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[1−(o,m,p)−(エトキシカルボニル
メチル)フェニル−1−アリルオキシカルボニル]メチ
ルアミド、(43)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,p)
−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1−プロパ
ルギルオキシカルボニル]メチルアミド、(44)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[2,3−ビス(エトキシカルボニル)]フェ
ニルアミド、(45)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[2,4−ビス(エ
トキシカルボニル)]フェニルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,
p)−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1−ベ
ンジルオキシカルボニル]メチルアミド、(42)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[1−(o,m,p)−(エトキシカルボニル
メチル)フェニル−1−アリルオキシカルボニル]メチ
ルアミド、(43)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−(o,m,p)
−(エトキシカルボニルメチル)フェニル−1−プロパ
ルギルオキシカルボニル]メチルアミド、(44)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−[2,3−ビス(エトキシカルボニル)]フェ
ニルアミド、(45)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[2,4−ビス(エ
トキシカルボニル)]フェニルアミド、
【0061】(46)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[2,5−ビス(エ
トキシカルボニル)]フェニルアミド、(47)p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[2,6−ビス(エトキシカルボニル)]フェニ
ルアミド、(48)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[3,4−ビス(エト
キシカルボニル)]フェニルアミド、(49)p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[3,5−ビス(エトキシカルボニル)]フェニル
アミド、(50)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボ
ニル−3−ベンジルオキシカルボニル)プロピルアミ
ド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[2,5−ビス(エ
トキシカルボニル)]フェニルアミド、(47)p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[2,6−ビス(エトキシカルボニル)]フェニ
ルアミド、(48)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[3,4−ビス(エト
キシカルボニル)]フェニルアミド、(49)p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[3,5−ビス(エトキシカルボニル)]フェニル
アミド、(50)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボ
ニル−3−ベンジルオキシカルボニル)プロピルアミ
ド、
【0062】(51)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル)プロピルアミ
ド、(52)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−[1,2−ビス(エトキシカ
ルボニル)]エチルアミド、(53)p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1
−エトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニ
ル)エチルアミド、(54)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−エトキシカルボニル)エチル
アミド、(55)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[ビス(エトキシカル
ボニル)]メチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル)プロピルアミ
ド、(52)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−[1,2−ビス(エトキシカ
ルボニル)]エチルアミド、(53)p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1
−エトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニ
ル)エチルアミド、(54)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−エトキシカルボニル)エチル
アミド、(55)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[ビス(エトキシカル
ボニル)]メチルアミド、
【0063】(56)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカル
ボニル−1−ベンジルオキシカルボニル)メチルアミ
ド、(57)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−[ビス(エトキシカルボニル
メチル)]メチルアミド、(58)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
エトキシカルボニルメチル−2−ベンジルオキシカルボ
ニル)エチルアミド、(59)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−ビス(1,
3−エトキシカルボニル)−2−プロペニルアミド、(6
0)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル−3−ベ
ンジルオキシカルボニル)−2−プロペニルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカル
ボニル−1−ベンジルオキシカルボニル)メチルアミ
ド、(57)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−[ビス(エトキシカルボニル
メチル)]メチルアミド、(58)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
エトキシカルボニルメチル−2−ベンジルオキシカルボ
ニル)エチルアミド、(59)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−ビス(1,
3−エトキシカルボニル)−2−プロペニルアミド、(6
0)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル−3−ベ
ンジルオキシカルボニル)−2−プロペニルアミド、
【0064】(61)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル)−2−プロペ
ニルアミド、(62)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−ビス(1,3−エト
キシカルボニル)−2−ブテニルアミド、(63)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−(1−エトキシカルボニル−3−ベンジルオキ
シカルボニル)−2−ブテニルアミド、(64)p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−ベンジルオキシカルボニル−3−エトキシ
カルボニル)−2−ブテニルアミド、(65)p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[ビス(1,3−エトキシカルボニル)−2−メチ
ル]プロペニルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジルオキ
シカルボニル−3−エトキシカルボニル)−2−プロペ
ニルアミド、(62)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−ビス(1,3−エト
キシカルボニル)−2−ブテニルアミド、(63)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−(1−エトキシカルボニル−3−ベンジルオキ
シカルボニル)−2−ブテニルアミド、(64)p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−ベンジルオキシカルボニル−3−エトキシ
カルボニル)−2−ブテニルアミド、(65)p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−[ビス(1,3−エトキシカルボニル)−2−メチ
ル]プロペニルアミド、
【0065】(66)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカル
ボニル−2−メチル−3−ベンジルオキシカルボニル)
プロペニルアミド、(67)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−メチル−3−エトキシカルボ
ニル)プロペニルアミド、(68)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[エト
キシカルボニル−1−(3−キノリルメチル)]メチル
アミド、(69)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−エトキシカルボ
ニル−1−(3−カルバゾイルメチル)]メチルアミ
ド、(70)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−N−フェ
ニルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカル
ボニル−2−メチル−3−ベンジルオキシカルボニル)
プロペニルアミド、(67)p−(p−アミジノフェノキシ
カルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−メチル−3−エトキシカルボ
ニル)プロペニルアミド、(68)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−[エト
キシカルボニル−1−(3−キノリルメチル)]メチル
アミド、(69)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−[1−エトキシカルボ
ニル−1−(3−カルバゾイルメチル)]メチルアミ
ド、(70)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−N−フェ
ニルアミド、
【0066】(71)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−
N−フェニルメチルアミド、(72)p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カル
ボキシメチル−N−プロパルギルアミド、(73)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−カルボキシメチル−N−(4−エトキシカルボ
ニルフェニル)メチルアミド、(74)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エ
トキシカルボニル−N−(4−カルボキシフェニル)メ
チルアミド、(75)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−
N−(4−カルボキシフェニル)メチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−
N−フェニルメチルアミド、(72)p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カル
ボキシメチル−N−プロパルギルアミド、(73)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−カルボキシメチル−N−(4−エトキシカルボ
ニルフェニル)メチルアミド、(74)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エ
トキシカルボニル−N−(4−カルボキシフェニル)メ
チルアミド、(75)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチル−
N−(4−カルボキシフェニル)メチルアミド、
【0067】(76)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシ−2
−プロピニル−N−アリルアミド、(77)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−3−メチル−2−ブチニル−N−カルボキシメチルア
ミド、(78)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−3−エトキシカルボニル−
2−プロピニル−N−カルボキシメチルアミド、(79)p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−3−カルボキシ−2−プロピニル−N−
エトキシカルボニルメチルアミド、(80)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−3−カルボキシ−2−プロピニル−N−カルボキシメ
チルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシ−2
−プロピニル−N−アリルアミド、(77)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−3−メチル−2−ブチニル−N−カルボキシメチルア
ミド、(78)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−3−エトキシカルボニル−
2−プロピニル−N−カルボキシメチルアミド、(79)p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−3−カルボキシ−2−プロピニル−N−
エトキシカルボニルメチルアミド、(80)p−(p−アミ
ジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N
−3−カルボキシ−2−プロピニル−N−カルボキシメ
チルアミド、
【0068】(81)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−エトキシカルボ
ニルプロピル−N−(1−カルボキシ−1−エトキシカ
ルボニル)メチルアミド、(82)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−エ
トキシカルボニルプロピル−N−ビス(カルボキシ)メ
チルアミド、(83)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロ
ピル−N−ビス(エトキシカルボニル)メチルアミド、
(84)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−N−
(1−エトキシカルボニル−1−カルボキシ)メチルア
ミド、(85)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−
N−ビス(カルボキシ)メチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−エトキシカルボ
ニルプロピル−N−(1−カルボキシ−1−エトキシカ
ルボニル)メチルアミド、(82)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−エ
トキシカルボニルプロピル−N−ビス(カルボキシ)メ
チルアミド、(83)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロ
ピル−N−ビス(エトキシカルボニル)メチルアミド、
(84)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−N−
(1−エトキシカルボニル−1−カルボキシ)メチルア
ミド、(85)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−
N−ビス(カルボキシ)メチルアミド、
【0069】(86)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロ
ピル−N−アリルアミド、(87)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボ
キシメチル−N−2,4−ヘキサジエニルアミド、(88)
p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−2−カルボキシエチル−N−2−エト
キシカルボニルエチルアミド、(89)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N,N
−ビス(2−カルボキシエチル)アミド、(90)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−カルボキシメチル−N−プロピルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロ
ピル−N−アリルアミド、(87)p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−カルボ
キシメチル−N−2,4−ヘキサジエニルアミド、(88)
p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−2−カルボキシエチル−N−2−エト
キシカルボニルエチルアミド、(89)p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N,N
−ビス(2−カルボキシエチル)アミド、(90)p−(p
−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮
酸 N−カルボキシメチル−N−プロピルアミド、
【0070】(91)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エト
キシカルボニル−2−カルボキシ)エチル−N−2−エ
トキシカルボニルエチルアミド、(92)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−2−エトキシカルボニル)
エチル−N−2−エトキシカルボニルエチルアミド、(9
3)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−1−(S),2−ビス(カルボキシ
ル)エチル−N−2−エトキシカルボニルエチルアミ
ド、(94)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−1−(S),2−ビス(エト
キシカルボニル)エチル−N−2−カルボキシエチルア
ミド、(95)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカ
ルボニル−2−カルボキシ)エチル−N−2−カルボキ
シエチルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エト
キシカルボニル−2−カルボキシ)エチル−N−2−エ
トキシカルボニルエチルアミド、(92)p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−2−エトキシカルボニル)
エチル−N−2−エトキシカルボニルエチルアミド、(9
3)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メ
チル−桂皮酸 N−1−(S),2−ビス(カルボキシ
ル)エチル−N−2−エトキシカルボニルエチルアミ
ド、(94)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−
α−メチル−桂皮酸 N−1−(S),2−ビス(エト
キシカルボニル)エチル−N−2−カルボキシエチルア
ミド、(95)p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカ
ルボニル−2−カルボキシ)エチル−N−2−カルボキ
シエチルアミド、
【0071】(96)p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カル
ボキシ−2−エトキシカルボニル)エチル−N−2−カ
ルボキシエチルアミド、(97)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−
(S),2−ビス(カルボキシ)エチル−N−2−カル
ボキシエチルアミド、(98)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピ
ルアミド、(99)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキ
シカルボニル−3−カルボキシ)プロピルアミド、(10
0) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボキ
シ)プロピルアミド、
ニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カル
ボキシ−2−エトキシカルボニル)エチル−N−2−カ
ルボキシエチルアミド、(97)p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−
(S),2−ビス(カルボキシ)エチル−N−2−カル
ボキシエチルアミド、(98)p−(p−アミジノフェノキ
シカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピ
ルアミド、(99)p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキ
シカルボニル−3−カルボキシ)プロピルアミド、(10
0) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボキ
シ)プロピルアミド、
【0072】(101) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カ
ルボキシ−2−エトキシカルボニル)エチルアミド、(1
02) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニ
ル−2−カルボキシ)エチルアミド、(103) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−1−(S),2−ビス(カルボキシ)エチルアミ
ド、(104) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(R)−カルボキシ
−3−エトキシカルボニル)プロピルアミド、(105) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(1−(R)−エトキシカルボニル−3
−カルボキシ)プロピルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カ
ルボキシ−2−エトキシカルボニル)エチルアミド、(1
02) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニ
ル−2−カルボキシ)エチルアミド、(103) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−1−(S),2−ビス(カルボキシ)エチルアミ
ド、(104) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(R)−カルボキシ
−3−エトキシカルボニル)プロピルアミド、(105) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(1−(R)−エトキシカルボニル−3
−カルボキシ)プロピルアミド、
【0073】(106) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−(R),3−
ビス(カルボキシ)プロピルアミド、(107) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(エトキシカル
ボニルメチルチオ))エチルアミド、(108) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−エトキシカルボニル−2−(カル
ボキシメチルチオ))エチルアミド、(109) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(カルボキシメ
チルチオ))エチルアミド、(110) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−3−ベンジルオキシカルボ
ニル)プロピルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1−(R),3−
ビス(カルボキシ)プロピルアミド、(107) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(エトキシカル
ボニルメチルチオ))エチルアミド、(108) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−エトキシカルボニル−2−(カル
ボキシメチルチオ))エチルアミド、(109) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(カルボキシメ
チルチオ))エチルアミド、(110) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−3−ベンジルオキシカルボ
ニル)プロピルアミド、
【0074】(111) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−カルボキシ)プロピルア
ミド、(112) p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−カルボキシ)エチルアミド、
(113) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α
−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カルボキシ−2
−ベンジルオキシカルボニル)エチルアミド、(114) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(1−カルボキシ−4−エトキシカルボ
ニル)ブチルアミド、(115) p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エ
トキシカルボニル−4−カルボキシ)ブチルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−カルボキシ)プロピルア
ミド、(112) p−(p−アミジノフェノキシカルボニ
ル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−カルボキシ)エチルアミド、
(113) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α
−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カルボキシ−2
−ベンジルオキシカルボニル)エチルアミド、(114) p
−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル
−桂皮酸 N−(1−カルボキシ−4−エトキシカルボ
ニル)ブチルアミド、(115) p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エ
トキシカルボニル−4−カルボキシ)ブチルアミド、
【0075】(116) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1,4−ビス(カ
ルボキシ)ブチルアミド、(117) p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1
−カルボキシ−5−エトキシカルボニル)ペンチルアミ
ド、(118) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル
−5−カルボキシ)ペンチルアミド、(119) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−1,5−ビス(カルボキシ)ペンチルアミド、(1
20) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−1,4−ビス(カ
ルボキシ)ブチルアミド、(117) p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1
−カルボキシ−5−エトキシカルボニル)ペンチルアミ
ド、(118) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−(1−エトキシカルボニル
−5−カルボキシ)ペンチルアミド、(119) p−(p−
アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−1,5−ビス(カルボキシ)ペンチルアミド、(1
20) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−カルボキシメチルアミド、
【0076】(121) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−カルボキシ
メチル−1−エトキシカルボニルメチル)メチルアミ
ド、(122) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−1,1−ビス(カルボキシ
メチル)メチルアミド、(123) p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−2−(2−エトキシカルボニルエ
チルチオ))エチルアミド、(124) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−エトキシカルボニル−2−(2−カルボ
キシエチルチオ))エチルアミド、(125) p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(2−カルボキシ
エチルチオ))エチルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−カルボキシ
メチル−1−エトキシカルボニルメチル)メチルアミ
ド、(122) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−α−メチル−桂皮酸 N−1,1−ビス(カルボキシ
メチル)メチルアミド、(123) p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−2−(2−エトキシカルボニルエ
チルチオ))エチルアミド、(124) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−エトキシカルボニル−2−(2−カルボ
キシエチルチオ))エチルアミド、(125) p−(p−ア
ミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
N−(1−(S)−カルボキシ−2−(2−カルボキシ
エチルチオ))エチルアミド、
【0077】(126) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カ
ルボキシ−2−(3−エトキシカルボニルプロピルチ
オ))エチルアミド、(127) p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−エトキシカルボニル−2−(3−カルボキシプ
ロピルチオ))エチルアミド、(128) p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−2−(3−カルボキシプロ
ピルチオ))エチルアミド、(129) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−桂皮酸 N−(1−(S)−
カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピルアミ
ド、(130) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニル−3
−カルボキシ)プロピルアミド、
ボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−カ
ルボキシ−2−(3−エトキシカルボニルプロピルチ
オ))エチルアミド、(127) p−(p−アミジノフェノ
キシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−エトキシカルボニル−2−(3−カルボキシプ
ロピルチオ))エチルアミド、(128) p−(p−アミジ
ノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−
(1−(S)−カルボキシ−2−(3−カルボキシプロ
ピルチオ))エチルアミド、(129) p−(p−アミジノ
フェノキシカルボニル)−桂皮酸 N−(1−(S)−
カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピルアミ
ド、(130) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)
−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニル−3
−カルボキシ)プロピルアミド、
【0078】(131) p−(p−アミジノフェノキシカル
ボニル)−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボ
キシ)プロピルアミド、(132) p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−β−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピ
ルアミド、(133) p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−β−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エト
キシカルボニル−3−カルボキシ)プロピルアミド、(1
34) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−β−
メチル−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボキ
シ)プロピルアミド、および化合物(33)から(66)と(99)
から(134) に記載の化合物の相当するN−ベンジル体、
N−アリル体、およびN−プロパルギル体、および(13
5) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(2−エトキシカルボニルパーヒ
ドロアゼピニル)アミド、(136) p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(2
−エトキシカルボニルピペリジノ)アミド、および実施
例に記載の化合物等が挙げられる。
ボニル)−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボ
キシ)プロピルアミド、(132) p−(p−アミジノフェ
ノキシカルボニル)−β−メチル−桂皮酸 N−(1−
(S)−カルボキシ−3−エトキシカルボニル)プロピ
ルアミド、(133) p−(p−アミジノフェノキシカルボ
ニル)−β−メチル−桂皮酸 N−(1−(S)−エト
キシカルボニル−3−カルボキシ)プロピルアミド、(1
34) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−β−
メチル−桂皮酸 N−1−(S),3−ビス(カルボキ
シ)プロピルアミド、および化合物(33)から(66)と(99)
から(134) に記載の化合物の相当するN−ベンジル体、
N−アリル体、およびN−プロパルギル体、および(13
5) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル−桂皮酸 N−(2−エトキシカルボニルパーヒ
ドロアゼピニル)アミド、(136) p−(p−アミジノフ
ェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−(2
−エトキシカルボニルピペリジノ)アミド、および実施
例に記載の化合物等が挙げられる。
【0079】
【酸付加塩】一般式(I)で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トルフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トルフルオロ酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【0080】
【本発明化合物の製造方法】一般式(I)で示される本
発明化合物のうち、R3 基中のR7 、R8 、R9 および
R10によって表わされる基がいずれもCOOH基および
COOt-Bu基を含まない基を表わす化合物、すなわ
ち、一般式(Ia)
発明化合物のうち、R3 基中のR7 、R8 、R9 および
R10によって表わされる基がいずれもCOOH基および
COOt-Bu基を含まない基を表わす化合物、すなわ
ち、一般式(Ia)
【0081】
【化26】
【0082】(式中、R1 、R2 およびAは前記と同じ
意味を表わし、R3aは前記のR3 と同じ意味を表わす。
ただし、R3 中のR7 、R8 、R9 およびR10はいずれ
もCOOH基およびCOOt-Bu基を含まない基を表わ
すものとする。)で示される化合物は、一般式(IIa)
意味を表わし、R3aは前記のR3 と同じ意味を表わす。
ただし、R3 中のR7 、R8 、R9 およびR10はいずれ
もCOOH基およびCOOt-Bu基を含まない基を表わ
すものとする。)で示される化合物は、一般式(IIa)
【0083】
【化27】
【0084】(式中、R2 、R3aおよびAは前記と同じ
意味を表わすものとする。)で示される化合物と、一般
式(III)
意味を表わすものとする。)で示される化合物と、一般
式(III)
【0085】
【化28】
【0086】(式中、R1 は前記と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物をエステル化反応に付すことに
より製造される。エステル化反応は公知であり、例えば
(1)酸ハライドを用いる方法、(2)混合酸無水物を
用いる方法、(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
す。)で示される化合物をエステル化反応に付すことに
より製造される。エステル化反応は公知であり、例えば
(1)酸ハライドを用いる方法、(2)混合酸無水物を
用いる方法、(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられ
る。
【0087】これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒
で、酸ハライド(オキサリルクロライド、チオニルクロ
ライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒(クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれ
る。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒
で、酸ハライド(オキサリルクロライド、チオニルクロ
ライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた
酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の
存在下、アルコールと不活性有機溶媒(クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれ
る。
【0088】(2)混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)
中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導
体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、
0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等)中、相当するアルコール
と0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
ば、カルボン酸を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)
中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導
体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、
0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性
有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等)中、相当するアルコール
と0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
【0089】(3)縮合剤(1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−
(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(ED
C)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素等)
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等)中または無溶媒
で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、0〜40℃で反応さ
せることにより行なわれる。
カルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−
(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(ED
C)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素等)
を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、
不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル等)中または無溶媒
で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)を用いるかま
たは用いないで、縮合剤を用いて、0〜40℃で反応さ
せることにより行なわれる。
【0090】これら(1)、(2)および(3)の反応
は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。一般式(I)で
示される化合物のうち、R3 基中のR7 、R8 およびR
9 によって表わされる基のうち、少なくともひとつがC
OOt-Bu基を含有する基を表わし、それ以外の基がC
OOH基を含有しない基を表わすか、またはR10がCO
Ot-Bu基を表わす化合物、すなわち一般式(Ib)
は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。一般式(I)で
示される化合物のうち、R3 基中のR7 、R8 およびR
9 によって表わされる基のうち、少なくともひとつがC
OOt-Bu基を含有する基を表わし、それ以外の基がC
OOH基を含有しない基を表わすか、またはR10がCO
Ot-Bu基を表わす化合物、すなわち一般式(Ib)
【0091】
【化29】
【0092】(式中、R1 、R2 およびAは前記と同じ
意味を表わし、R3bはR3 と同じ意味を表わす。ただ
し、R3 基中のR7 、R8 およびR9 のうち、少なくと
もひとつがCOOt-Bu基を含有する基を表わし、その
他の基がCOOH基を含有しない基を表わすか、または
R10はCOOt-Bu基を表わす。)で示される化合物
は、一般式(IIb)
意味を表わし、R3bはR3 と同じ意味を表わす。ただ
し、R3 基中のR7 、R8 およびR9 のうち、少なくと
もひとつがCOOt-Bu基を含有する基を表わし、その
他の基がCOOH基を含有しない基を表わすか、または
R10はCOOt-Bu基を表わす。)で示される化合物
は、一般式(IIb)
【0093】
【化30】
【0094】(式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。)で示される化合物と、一般式(IIIb)
表わす。)で示される化合物と、一般式(IIIb)
【0095】
【化31】
【0096】(式中、R7b、R8b、R9bおよびR10b は
7 、R8 、R9 およびR10と同じ意味を表わす。ただ
し、R7b、R8bおよびR9bのうち少なくともひとつがC
OOt-Bu基を含有する基を表わし、その他の基がCO
OH基を含有しない基を表わすか、またはR10はCOO
t-Bu基を表わす。)で示される化合物とをアミド化反
応に付すことにより製造される。このアミド化反応は、
エステル化のために前記した方法(ただし式 (III)のア
ルコールの代わりに、式(IIIb)のアミンを用いる)と同
様にして行なわれる。一般式(I)で示される化合物の
うちR3 基中のR7 、R8 およびR9 によって表わされ
る基のうち少なくともひとつがCOOH基を含有する基
を表わし、その他の基がCOOt-Bu基を含有しない基
を表わすか、またはR10がCOOH基を表わす化合物、
すなわち(Ic)
7 、R8 、R9 およびR10と同じ意味を表わす。ただ
し、R7b、R8bおよびR9bのうち少なくともひとつがC
OOt-Bu基を含有する基を表わし、その他の基がCO
OH基を含有しない基を表わすか、またはR10はCOO
t-Bu基を表わす。)で示される化合物とをアミド化反
応に付すことにより製造される。このアミド化反応は、
エステル化のために前記した方法(ただし式 (III)のア
ルコールの代わりに、式(IIIb)のアミンを用いる)と同
様にして行なわれる。一般式(I)で示される化合物の
うちR3 基中のR7 、R8 およびR9 によって表わされ
る基のうち少なくともひとつがCOOH基を含有する基
を表わし、その他の基がCOOt-Bu基を含有しない基
を表わすか、またはR10がCOOH基を表わす化合物、
すなわち(Ic)
【0097】
【化32】
【0098】(式中、R1 、R2 およびAは前記と同じ
意味を表わし、R3cはR3 と同じ意味を表わす。ただ
し、R3 基中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくとも
ひとつがCOOH基を含有する基を表わし、その他の基
がCOOt-Bu基を含有しない基を表わすか、R10はC
OOH基を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ib)
意味を表わし、R3cはR3 と同じ意味を表わす。ただ
し、R3 基中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくとも
ひとつがCOOH基を含有する基を表わし、その他の基
がCOOt-Bu基を含有しない基を表わすか、R10はC
OOH基を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ib)
【0099】
【化33】
【0100】(式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。)で示される化合物のt−ブチルエステル基を
加水分解することにより製造される。t−ブチルエステ
ル基の加水分解は、例えば不活性有機溶媒(塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アニソール等)中、有機酸(トリフルオロ酢酸
等)、または無機酸(塩酸等)もしくはこれらの混合物
中0〜90℃の温度で行なわれる。一般式(IIa) で示さ
れる化合物のうち、R3a中のR7 、R8 およびR9 がい
ずれもベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基およびプロパルギルオキシカルボニル基を含有
しない基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジルオ
キシカルボニル基以外の基を表わす化合物、すなわち、
一般式(IIa-1)
表わす。)で示される化合物のt−ブチルエステル基を
加水分解することにより製造される。t−ブチルエステ
ル基の加水分解は、例えば不活性有機溶媒(塩化メチレ
ン、クロロホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチ
ル、アニソール等)中、有機酸(トリフルオロ酢酸
等)、または無機酸(塩酸等)もしくはこれらの混合物
中0〜90℃の温度で行なわれる。一般式(IIa) で示さ
れる化合物のうち、R3a中のR7 、R8 およびR9 がい
ずれもベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基およびプロパルギルオキシカルボニル基を含有
しない基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジルオ
キシカルボニル基以外の基を表わす化合物、すなわち、
一般式(IIa-1)
【0101】
【化34】
【0102】(式中、R2 およびAは前記と同じ意味を
表わし;R31a は前記のR3aと同じ意味を表わす。ただ
し、R3a中のR7 、R8 およびR9 はいずれもベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基および
プロパルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わ
すか、あるいはR3a中のR10はベンジルオキシカルボニ
ル基を表わさないものとする。)で示される化合物は、
公知の方法、例えば、次に示される反応工程式Aによっ
て製造することができる。反応工程式A中のR2 、Aお
よびR31a は前記と同じ意味を表わし;R71a 、R81a
およびR91a は前記のR7 、R8 およびR9 と同じ意味
を表わし(ただし、R7 、R8 およびR9 はいずれもベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
およびプロパギルオキシカルボニル基を含有しない基を
表わすものとする。);R101aは前記のR10と同じ意味
を表わす(ただし、R10はベンジルオキシカルボニル基
を表わさないものとする。)。
表わし;R31a は前記のR3aと同じ意味を表わす。ただ
し、R3a中のR7 、R8 およびR9 はいずれもベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基および
プロパルギルオキシカルボニル基を含有しない基を表わ
すか、あるいはR3a中のR10はベンジルオキシカルボニ
ル基を表わさないものとする。)で示される化合物は、
公知の方法、例えば、次に示される反応工程式Aによっ
て製造することができる。反応工程式A中のR2 、Aお
よびR31a は前記と同じ意味を表わし;R71a 、R81a
およびR91a は前記のR7 、R8 およびR9 と同じ意味
を表わし(ただし、R7 、R8 およびR9 はいずれもベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
およびプロパギルオキシカルボニル基を含有しない基を
表わすものとする。);R101aは前記のR10と同じ意味
を表わす(ただし、R10はベンジルオキシカルボニル基
を表わさないものとする。)。
【0103】
【化35】
【0104】一般式(IIa) で示される化合物のうち、R
3a中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくともひとつの
基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有す
る基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジルオキシ
カルボニル基を表わす化合物、すなわち、一般式(IIa-
2)
3a中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくともひとつの
基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を含有す
る基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジルオキシ
カルボニル基を表わす化合物、すなわち、一般式(IIa-
2)
【0105】
【化36】
【0106】(式中、R2 およびAは前記と同じ意味を
表わし;R32a は前記のR3aと同じ意味を表わす。ただ
し、R3a中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくともひ
とつの基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を
含有する基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジル
オキシカルボニル基を表わすものとする。)で示される
化合物は、公知の方法、例えば、次に示される反応工程
式Bによって製造することができる。反応工程式B中の
R2 、AおよびR32a は前記と同じ意味を表わし;R
72a 、R82a およびR92a は前記のR7 、R8 およびR
9 と同じ意味を表わし(ただし、R7 、R8 およびR9
のうち少なくともひとつの基がベンジルオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基またはプロパギルオキ
シカルボニル基を含有する基を表わすものとする。);
R102aはベンジルオキシカルボニル基を表わす。
表わし;R32a は前記のR3aと同じ意味を表わす。ただ
し、R3a中のR7 、R8 およびR9 のうち少なくともひ
とつの基がベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシ
カルボニル基またはプロパルギルオキシカルボニル基を
含有する基を表わすか、またはR3a中のR10がベンジル
オキシカルボニル基を表わすものとする。)で示される
化合物は、公知の方法、例えば、次に示される反応工程
式Bによって製造することができる。反応工程式B中の
R2 、AおよびR32a は前記と同じ意味を表わし;R
72a 、R82a およびR92a は前記のR7 、R8 およびR
9 と同じ意味を表わし(ただし、R7 、R8 およびR9
のうち少なくともひとつの基がベンジルオキシカルボニ
ル基、アリルオキシカルボニル基またはプロパギルオキ
シカルボニル基を含有する基を表わすものとする。);
R102aはベンジルオキシカルボニル基を表わす。
【0107】
【化37】
【0108】一般式(IIb) で示される化合物は、公知の
方法、例えば、次に示される反応工程式Cによって製造
することができる。反応工程式C中のA、R1 およびR
2 は前記と同じ意味を表わす;
方法、例えば、次に示される反応工程式Cによって製造
することができる。反応工程式C中のA、R1 およびR
2 は前記と同じ意味を表わす;
【0109】
【化38】
【0110】前記反応工程式中の各反応はそれぞれ公知
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いた、(IV)、(V)、(VI) 、(VII)で示さ
れる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。式(IV)、
(V)、(VI)、(VII)で示される出発物質としてE
体、Z体またはEZ混合物を用いることにより、式
(I)で示される化合物を、各々E体、Z体またはEZ
混合物として得ることができる。
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いた、(IV)、(V)、(VI) 、(VII)で示さ
れる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。式(IV)、
(V)、(VI)、(VII)で示される出発物質としてE
体、Z体またはEZ混合物を用いることにより、式
(I)で示される化合物を、各々E体、Z体またはEZ
混合物として得ることができる。
【0111】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。
【0112】
【薬理活性】一般式(I)で示される本発明化合物がP
LA2 阻害活性および種々の蛋白分解酵素(例えば、ト
リプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン)阻
害活性を有することは、種々の実験で確認されている。
例えば、実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。
LA2 阻害活性および種々の蛋白分解酵素(例えば、ト
リプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン)阻
害活性を有することは、種々の実験で確認されている。
例えば、実験室の実験では、次に示されるような結果を
得た。
【0113】
(1)PLA2 阻害活性 50mM トリス・塩酸緩衝液(pH7.5 ,874μ
l;100mM 塩化ナトリウム,1mM EDTAを
含む。)、1M 塩化カルシウム(6μl)、1%ウシ
血清アルブミン(10μl)および2.5 mM 10PY
−PC(10μl)を含む反応液を調製した。反応液
に、種々の濃度の被検化合物あるいは水(50μl)
と、10mU/ml PLA2 (ブタ膵臓由来)溶液
(50μl)を加えて、Ex=345nm、Em=39
6nmとで蛍光強度を測定した。被検化合物非存在下で
の蛍光強度を100%とし、被検化合物存在下での百分
率(%)を求め、IC50値を算出した。結果を表Iに示
す。
l;100mM 塩化ナトリウム,1mM EDTAを
含む。)、1M 塩化カルシウム(6μl)、1%ウシ
血清アルブミン(10μl)および2.5 mM 10PY
−PC(10μl)を含む反応液を調製した。反応液
に、種々の濃度の被検化合物あるいは水(50μl)
と、10mU/ml PLA2 (ブタ膵臓由来)溶液
(50μl)を加えて、Ex=345nm、Em=39
6nmとで蛍光強度を測定した。被検化合物非存在下で
の蛍光強度を100%とし、被検化合物存在下での百分
率(%)を求め、IC50値を算出した。結果を表Iに示
す。
【0114】
【表1】
【0115】(2)トリプシン阻害活性 0.2 M HEPES・水酸化ナトリウム緩衝液(pH8.
0 ,100μl)および蒸留水(640μl)中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水(10μl)と、80
mU/ml トリプシン(ウシ膵臓由来)溶液(50μ
l)を加えて、30℃で1分間プレインキュベーション
した。その反応液に2.5 mM BAPNA(200μ
l)を加え、30℃でインキュベーションし、405n
mでの吸光度を測定した。被検化合物の非存在下での吸
光度を100%とし、被検化合物存在下での百分率
(%)を求め、IC50値を算出した。結果を表IIに示
す。
0 ,100μl)および蒸留水(640μl)中に、種
々の濃度の被検化合物あるいは水(10μl)と、80
mU/ml トリプシン(ウシ膵臓由来)溶液(50μ
l)を加えて、30℃で1分間プレインキュベーション
した。その反応液に2.5 mM BAPNA(200μ
l)を加え、30℃でインキュベーションし、405n
mでの吸光度を測定した。被検化合物の非存在下での吸
光度を100%とし、被検化合物存在下での百分率
(%)を求め、IC50値を算出した。結果を表IIに示
す。
【0116】
【表2】
【0117】なお、上記実験方法中、10PY−PCは
3′−パルミトイル−2−(1−ピレンデカノイル)−
L−α−ホスファチジルコリン、HEPESは4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびBAPNAはα−N−ベンゾイル−DL−ア
ルギニン−p−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。
3′−パルミトイル−2−(1−ピレンデカノイル)−
L−α−ホスファチジルコリン、HEPESは4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン
酸、およびBAPNAはα−N−ベンゾイル−DL−ア
ルギニン−p−ニトロアニリド塩酸塩を表わす。
【0118】
【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
【0119】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、PLA2 および種々の蛋白分解酵素(例えば、トリ
プシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、とり
わけトリプシン)を阻害することで、種々の炎症性疾
患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固症、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および/または治療
に有用である。一般式(I)で示される本発明化合物、
その非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000m
gの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、1回につき、1mgから100mg
の範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、
静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間
の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよ
うに、投与量は、種々の条件によって変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。
て、PLA2 および種々の蛋白分解酵素(例えば、トリ
プシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、とり
わけトリプシン)を阻害することで、種々の炎症性疾
患、アレルギー疾患、汎発性血管内血液凝固症、膵炎、
その重症化および多臓器障害の予防および/または治療
に有用である。一般式(I)で示される本発明化合物、
その非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000m
gの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、1回につき、1mgから100mg
の範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、
静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間
の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したよ
うに、投与量は、種々の条件によって変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。
【0120】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。このような固体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニッ
ト、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の
層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。このような固体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性
な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニッ
ト、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の
層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。
【0121】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤(例えば精製水、エタノール)に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤を含有していて
もよい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成
物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよう
な安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に
詳しく記載されている。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤(例えば精製水、エタノール)に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤を含有していて
もよい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成
物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよう
な安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に
詳しく記載されている。
【0122】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80(登録商標)等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80(登録商標)等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。
【0123】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場
合、IRはKBr錠剤法で、NMRは重メタノール中で
測定している。
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場
合、IRはKBr錠剤法で、NMRは重メタノール中で
測定している。
【0124】参考例1 p−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
t−ブチルエステル
t−ブチルエステル
【0125】
【化39】
【0126】水素化ナトリウム(0.8 g,60%オイル
を含む)のテトラヒドロフラン(25ml)懸濁液に2
−(ジエチルホスホノ)プロピオン酸 t−ブチルエス
テル(4.8 g)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を
氷冷下でゆっくり滴下し、室温で30分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷冷下に冷却し、p−ベンジルオキシカ
ルボニルベンズアルデヒド(4.0 g)のテトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液をゆっくり滴下した。反応混合物
を室温で30分間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:
1→15:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合
物(5.2 g)を得た。 TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=10:
1)。
を含む)のテトラヒドロフラン(25ml)懸濁液に2
−(ジエチルホスホノ)プロピオン酸 t−ブチルエス
テル(4.8 g)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を
氷冷下でゆっくり滴下し、室温で30分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷冷下に冷却し、p−ベンジルオキシカ
ルボニルベンズアルデヒド(4.0 g)のテトラヒドロフ
ラン(15ml)溶液をゆっくり滴下した。反応混合物
を室温で30分間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:
1→15:1)で精製し、次の物性値を有する標題化合
物(5.2 g)を得た。 TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=10:
1)。
【0127】参考例2 p−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
【0128】
【化40】
【0129】参考例1で製造した化合物(56.0g)のア
ニソール(40ml)溶液にトリフルオロ酢酸(75m
l)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌
した後濃縮した。得られた白色固体をイソプロピルエー
テルで洗浄し、ろ過し、減圧乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物(39.57 g)を白色結晶として得た。TL
C:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
ニソール(40ml)溶液にトリフルオロ酢酸(75m
l)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌
した後濃縮した。得られた白色固体をイソプロピルエー
テルで洗浄し、ろ過し、減圧乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物(39.57 g)を白色結晶として得た。TL
C:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
【0130】参考例3 p−(ベンジルオキシカルボニル)アセトフェノン
【0131】
【化41】
【0132】p−アセチル安息香酸(16.4g)のジメチ
ルホルムアミド(100ml)溶液に炭酸カリウム(2
7.6g)を加え、さらにベンジルブロマイド(13m
l)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に水
を加えた後、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→
6:1)によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物(16g)を得た。 TLC:Rf 0.63(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
ルホルムアミド(100ml)溶液に炭酸カリウム(2
7.6g)を加え、さらにベンジルブロマイド(13m
l)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に水
を加えた後、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→
6:1)によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物(16g)を得た。 TLC:Rf 0.63(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
【0133】参考例4 p−(ベンジルオキシカルボニル)−β−メチル−桂皮
酸
酸
【0134】
【化42】
【0135】p−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに参考例3で製造した化合物を用いて、
参考例1→参考例2と同様の操作をして次の物性値を有
する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
デヒドの代わりに参考例3で製造した化合物を用いて、
参考例1→参考例2と同様の操作をして次の物性値を有
する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
【0136】参考例5 p−(t−ブトキシカルボニル)ベンズアルデヒド
【0137】
【化43】
【0138】p−(t−ブトキシカルボニル)安息香酸
(13.32 g)のテトラヒドロフラン(100ml)とト
リエチルアミン(10ml)溶液にクロルギ酸エチル
(6.8ml)を氷冷下、アルゴン気流下でゆっくり滴下
した。混合物を室温で2時間撹拌した後、析出したトリ
エチルアミン・塩酸塩をろ過して除き、ろ液に氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム(4.54g)と水(20ml)を
ゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した
後、水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶液で
抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精
製した。
(13.32 g)のテトラヒドロフラン(100ml)とト
リエチルアミン(10ml)溶液にクロルギ酸エチル
(6.8ml)を氷冷下、アルゴン気流下でゆっくり滴下
した。混合物を室温で2時間撹拌した後、析出したトリ
エチルアミン・塩酸塩をろ過して除き、ろ液に氷冷下で
水素化ホウ素ナトリウム(4.54g)と水(20ml)を
ゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した
後、水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶液で
抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精
製した。
【0139】このようにして得られたp−(t−ブトキ
シカルボニル)ベンジルアルコール(7.28g)のジメチ
ルスルホキシド(90ml)とトリエチルアミン(25
ml)溶液に三酸化イオウ−ピリジン錯体(19.75 g)
のジメチルスルホキシド(70ml)溶液を加えた。反
応混合物を室温で30分間撹拌後水を加え、1N−塩酸
で酸性にして、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物(7.2 g)を得
た。 TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
シカルボニル)ベンジルアルコール(7.28g)のジメチ
ルスルホキシド(90ml)とトリエチルアミン(25
ml)溶液に三酸化イオウ−ピリジン錯体(19.75 g)
のジメチルスルホキシド(70ml)溶液を加えた。反
応混合物を室温で30分間撹拌後水を加え、1N−塩酸
で酸性にして、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物(7.2 g)を得
た。 TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
【0140】参考例6 p−(t−ブトキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
エチルエステル
エチルエステル
【0141】
【化44】
【0142】p−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに参考例5で製造した化合物を用いて、
参考例1と同様の操作をして、次の物性値を有する標題
化合物を得た。 TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)。
デヒドの代わりに参考例5で製造した化合物を用いて、
参考例1と同様の操作をして、次の物性値を有する標題
化合物を得た。 TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)。
【0143】参考例7 p−(t−ブトキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸
【0144】
【化45】
【0145】参考例6で製造した化合物(8.1 g)のエ
タノール(60ml)溶液に5N−水酸化ナトリウム水
溶液(6ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、2N−塩酸水溶液(15ml)加え、
液量が約1/2になるまで濃縮した。得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物(7.3 g)を得た。 TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:6:1)。
タノール(60ml)溶液に5N−水酸化ナトリウム水
溶液(6ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した後、2N−塩酸水溶液(15ml)加え、
液量が約1/2になるまで濃縮した。得られた水溶液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物(7.3 g)を得た。 TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:6:1)。
【0146】参考例8 p−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)−桂皮
酸
酸
【0147】
【化46】
【0148】(p−カルボキシ)ベンズアルデヒド(1
5g)のジメチルホルムアミド(200ml)溶液に炭
酸カリウム(27.6g)とp−メトキシベンジルクロライ
ド(15ml)を加えた。反応混合物を室温で17時間
撹拌した後、水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=2:1
で2回抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたアル
デヒド体のピリジン(100ml)溶液にマロン酸(2
0.8g)とピペリジン(5ml)を加えた。反応混合物
を80℃で1時間撹拌した後、氷水を加え、1N−塩酸
水溶液で中和した。得られた結晶をろ過し、水およびエ
ーテルで洗浄した後乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物(17.4g)を白色固体として得た。 TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:
1)。
5g)のジメチルホルムアミド(200ml)溶液に炭
酸カリウム(27.6g)とp−メトキシベンジルクロライ
ド(15ml)を加えた。反応混合物を室温で17時間
撹拌した後、水を加え、ヘキサン:酢酸エチル=2:1
で2回抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたアル
デヒド体のピリジン(100ml)溶液にマロン酸(2
0.8g)とピペリジン(5ml)を加えた。反応混合物
を80℃で1時間撹拌した後、氷水を加え、1N−塩酸
水溶液で中和した。得られた結晶をろ過し、水およびエ
ーテルで洗浄した後乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物(17.4g)を白色固体として得た。 TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:
1)。
【0149】参考例9 p−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸
N−エトキシカルボニルメチル−N−フェニルメチルア
ミド
N−エトキシカルボニルメチル−N−フェニルメチルア
ミド
【0150】
【化47】
【0151】参考例2で製造した化合物(4g)の塩化
メチレン(15ml)の懸濁液に、オキザリルクロライ
ド(5.8 ml)を室温で加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた酸クロライド
の塩化メチレン(20ml)溶液を、N−エトキシカル
ボニルメチル−N−フェニルメチルアミン(2.61ml)
の塩化メチレン(28ml)とピリジン(2.2 ml)の
溶液に氷冷下でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で
30分間撹拌後、水を加えてエーテル抽出した。抽出液
を1N−塩酸水溶液、1N−水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)に
よって精製し、次の物性値を有する標題化合物(5.78
g)を得た。 TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
メチレン(15ml)の懸濁液に、オキザリルクロライ
ド(5.8 ml)を室温で加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた酸クロライド
の塩化メチレン(20ml)溶液を、N−エトキシカル
ボニルメチル−N−フェニルメチルアミン(2.61ml)
の塩化メチレン(28ml)とピリジン(2.2 ml)の
溶液に氷冷下でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で
30分間撹拌後、水を加えてエーテル抽出した。抽出液
を1N−塩酸水溶液、1N−水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)に
よって精製し、次の物性値を有する標題化合物(5.78
g)を得た。 TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
【0152】参考例10 p−カルボキシ−α−メチル−桂皮酸 N−エトキシカ
ルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド
ルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド
【0153】
【化48】
【0154】参考例9で製造した化合物(5.7 g)のア
ニソール(60ml)溶液に、メタンスルホン酸(33
ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹
拌した後減圧濃縮した。残渣に氷水とエーテルを加え、
有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。すべての水層は氷冷
下で1N−塩酸水溶液を酸性になるまで加え、この水層
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した
後、次の物性値を有する標題化合物(3.79g)を得た。 TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
ニソール(60ml)溶液に、メタンスルホン酸(33
ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹
拌した後減圧濃縮した。残渣に氷水とエーテルを加え、
有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。すべての水層は氷冷
下で1N−塩酸水溶液を酸性になるまで加え、この水層
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した
後、次の物性値を有する標題化合物(3.79g)を得た。 TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=1
2:4:1)。
【0155】参考例11 p−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)−桂皮
酸 N′−フェニルメチルピペラジニルアミド
酸 N′−フェニルメチルピペラジニルアミド
【0156】
【化49】
【0157】参考例8で製造した化合物(4.22g)のジ
メチルホルムアミド(40ml)溶液に、N−ベンジル
ピペラジン(2.35ml)と1−エチル−3−[3−(ジ
メチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(3.1 g)を
加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=2:1→1:2)によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物(3.4 g)を得た。 TLC:Rf 0.67(酢酸エチル)。
メチルホルムアミド(40ml)溶液に、N−ベンジル
ピペラジン(2.35ml)と1−エチル−3−[3−(ジ
メチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(3.1 g)を
加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=2:1→1:2)によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物(3.4 g)を得た。 TLC:Rf 0.67(酢酸エチル)。
【0158】参考例12 p−カルボキシ−桂皮酸 N′−フェニルメチルピペラ
ジニルアミド・塩酸塩
ジニルアミド・塩酸塩
【0159】
【化50】
【0160】参考例1で製造した化合物の代わりに参考
例11で製造した化合物を用いて、参考例2と同様の操
作をして標題化合物のフリー体を得、さらに常法により
塩酸塩に変換して次の物性値を有する標題化合物を得
た。 TLC:Rf 0.21(酢酸エチル)。
例11で製造した化合物を用いて、参考例2と同様の操
作をして標題化合物のフリー体を得、さらに常法により
塩酸塩に変換して次の物性値を有する標題化合物を得
た。 TLC:Rf 0.21(酢酸エチル)。
【0161】参考例13 p−(t−ブトキシカルボニル)−桂皮酸
【0162】
【化51】
【0163】p−(t−ブトキシカルボニル)ベンズア
ルデヒド(4.05g)のピリジン(16ml)溶液に、マ
ロン酸(4.16g)とピペリジン(0.6 ml)を加えた。
反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をn−ヘ
キサンで洗浄し乾燥し次の物性値を有する標題化合物
(4.65g)を得た。TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢
酸エチル:酢酸=2:1:1滴)。
ルデヒド(4.05g)のピリジン(16ml)溶液に、マ
ロン酸(4.16g)とピペリジン(0.6 ml)を加えた。
反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をn−ヘ
キサンで洗浄し乾燥し次の物性値を有する標題化合物
(4.65g)を得た。TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢
酸エチル:酢酸=2:1:1滴)。
【0164】参考例14 3−(p−(t−ブトキシカルボニル)フェニル)プロ
ピオン酸
ピオン酸
【0165】
【化52】
【0166】参考例12で製造した化合物(4.65g)の
メタノール(50ml)とクロロホルム(50ml)溶
液に10%パラジウム−炭素(0.5 g)を加えた。反応
混合物は水素気流下で室温で一晩撹拌した。触媒をろ過
して除いた後濃縮した。得られた残渣のジオキサン(3
0ml)溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液(20m
l)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、得られた残渣をn−ヘキサンで洗浄し、乾燥し、
次の物性値を有する標題化合物(3.67g)を得た。 TLC:Rf 0.14(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
メタノール(50ml)とクロロホルム(50ml)溶
液に10%パラジウム−炭素(0.5 g)を加えた。反応
混合物は水素気流下で室温で一晩撹拌した。触媒をろ過
して除いた後濃縮した。得られた残渣のジオキサン(3
0ml)溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液(20m
l)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、得られた残渣をn−ヘキサンで洗浄し、乾燥し、
次の物性値を有する標題化合物(3.67g)を得た。 TLC:Rf 0.14(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1)。
【0167】実施例1 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−エトキシカルボニルメチル−N−フェ
ニルメチルアミド・塩酸塩
ル−桂皮酸 N−エトキシカルボニルメチル−N−フェ
ニルメチルアミド・塩酸塩
【0168】
【化53】
【0169】参考例10で製造した化合物(2.67g)の
ピリジン(35ml)溶液にp−アミジノフェノール・
塩酸塩(1.21g)と1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(1.73g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:
酢酸=30:2:1)によって精製し、次の物性値を有
する白色粉末の標題化合物(2.29g)を得た。
ピリジン(35ml)溶液にp−アミジノフェノール・
塩酸塩(1.21g)と1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(1.73g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:
酢酸=30:2:1)によって精製し、次の物性値を有
する白色粉末の標題化合物(2.29g)を得た。
【0170】TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=15:2:1); IR:ν 3352, 1741, 1678, 1606, 1480, 1411, 137
5, 1267, 1214, 1176,1067, 1015, 976, 888, 736, 69
9, 630, 521cm-1; NMR:δ 8.10(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.55(4H,brd,J=7.5Hz), 7.40(5H,brs), 6.75(1H,br
s), 4.82-4.70(2H,m), 4.21-4.00(4H,m), 2.15(3H,s),
1.35-1.20(3H,m) 。
ノール:酢酸=15:2:1); IR:ν 3352, 1741, 1678, 1606, 1480, 1411, 137
5, 1267, 1214, 1176,1067, 1015, 976, 888, 736, 69
9, 630, 521cm-1; NMR:δ 8.10(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.55(4H,brd,J=7.5Hz), 7.40(5H,brs), 6.75(1H,br
s), 4.82-4.70(2H,m), 4.21-4.00(4H,m), 2.15(3H,s),
1.35-1.20(3H,m) 。
【0171】実施例1(a)〜1(uuu) 参考例2で製造した化合物、参考例4で製造した化合物
またはp−ベンジルオキシカルボニル安息香酸、p−メ
トキシカルボニル安息香酸を出発物質として用い、N−
エトキシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミン
の代わりに相当するアミンを用いて、さらにp−アミジ
ノフェノールまたはその誘導体を用いて、参考例9→参
考例10→実施例1と同様の操作をし、表III に示す本
発明化合物を得た。
またはp−ベンジルオキシカルボニル安息香酸、p−メ
トキシカルボニル安息香酸を出発物質として用い、N−
エトキシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミン
の代わりに相当するアミンを用いて、さらにp−アミジ
ノフェノールまたはその誘導体を用いて、参考例9→参
考例10→実施例1と同様の操作をし、表III に示す本
発明化合物を得た。
【0172】
【表3】
【0173】
【表4】
【0174】
【表5】
【0175】
【表6】
【0176】
【表7】
【0177】
【表8】
【0178】
【表9】
【0179】
【表10】
【0180】
【表11】
【0181】
【表12】
【0182】
【表13】
【0183】
【表14】
【0184】
【表15】
【0185】
【表16】
【0186】
【表17】
【0187】
【表18】
【0188】
【表19】
【0189】
【表20】
【0190】
【表21】
【0191】
【表22】
【0192】
【表23】
【0193】
【表24】
【0194】
【表25】
【0195】
【表26】
【0196】
【表27】
【0197】
【表28】
【0198】
【表29】
【0199】
【表30】
【0200】
【表31】
【0201】
【表32】
【0202】
【表33】
【0203】
【表34】
【0204】
【表35】
【0205】
【表36】
【0206】
【表37】
【0207】
【表38】
【0208】
【表39】
【0209】実施例2 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−桂皮酸
N′−フェニルメチルピペラジニルアミド・二塩酸塩
N′−フェニルメチルピペラジニルアミド・二塩酸塩
【0210】
【化54】
【0211】参考例10で製造した化合物の代わりに参
考例12で製造した化合物を用いて実施例1と同様の操
作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=8:
2); IR:ν 3402, 1741, 1678, 1644, 1606, 1479, 141
5, 1263, 1216, 1174,1123, 1070, 1016, 951, 872, 84
4, 765, 753, 703, 538 cm-1; NMR(CD3OD+d6-DMSO):δ 8.10(2H,d), 7.95(2H,
d), 7.86(2H,d), 7.70(1H,d), 7.62-7.45(7H,m), 7.40
(1H,d), 4.80-4.50(2H,m), 3.80-3.40(3H,m), 3.50-3.0
0(3H,m)。
考例12で製造した化合物を用いて実施例1と同様の操
作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=8:
2); IR:ν 3402, 1741, 1678, 1644, 1606, 1479, 141
5, 1263, 1216, 1174,1123, 1070, 1016, 951, 872, 84
4, 765, 753, 703, 538 cm-1; NMR(CD3OD+d6-DMSO):δ 8.10(2H,d), 7.95(2H,
d), 7.86(2H,d), 7.70(1H,d), 7.62-7.45(7H,m), 7.40
(1H,d), 4.80-4.50(2H,m), 3.80-3.40(3H,m), 3.50-3.0
0(3H,m)。
【0212】実施例2(a)〜2(ll) 参考例7で製造した化合物、参考例8で製造した化合
物、参考例14で製造した化合物またはp−t−ブトキ
シカルボニル安息香酸を出発物質として用いて、N−ベ
ンジルピペラジンの代わりに相当するアミンを用いて、
参考例11→参考例12→実施例2と同様の操作をし、
表IVに示す本発明化合物を得た。
物、参考例14で製造した化合物またはp−t−ブトキ
シカルボニル安息香酸を出発物質として用いて、N−ベ
ンジルピペラジンの代わりに相当するアミンを用いて、
参考例11→参考例12→実施例2と同様の操作をし、
表IVに示す本発明化合物を得た。
【0213】
【表40】
【0214】
【表41】
【0215】
【表42】
【0216】
【表43】
【0217】
【表44】
【0218】
【表45】
【0219】
【表46】
【0220】
【表47】
【0221】
【表48】
【0222】
【表49】
【0223】
【表50】
【0224】
【表51】
【0225】
【表52】
【0226】
【表53】
【0227】
【表54】
【0228】
【表55】
【0229】
【表56】
【0230】
【表57】
【0231】
【表58】
【0232】参考例15 p−メトキシカルボニル−α−メチル−桂皮酸 t−ブ
チルエステル
チルエステル
【0233】
【化55】
【0234】p−ベンジルオキシカルボニルベンズアル
デヒドの代わりに、p−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドを用いて、参考例1と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.67(ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)。
デヒドの代わりに、p−メトキシカルボニルベンズアル
デヒドを用いて、参考例1と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.67(ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)。
【0235】参考例16 p−カルボキシル−α−メチル−桂皮酸 t−ブチルエ
ステル
ステル
【0236】
【化56】
【0237】参考例15で製造した化合物を用いて、参
考例7と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC:Rf 0.42(酢酸エチル)。
考例7と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC:Rf 0.42(酢酸エチル)。
【0238】参考例17 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 t−ブチルエステル
ル−桂皮酸 t−ブチルエステル
【0239】
【化57】
【0240】参考例16で製造した化合物を用いて、実
施例1と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1)。
施例1と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1)。
【0241】参考例18 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸・塩酸塩
ル−桂皮酸・塩酸塩
【0242】
【化58】
【0243】参考例17で製造した化合物(4.79g)の
クロロホルム(100ml)溶液に、4N−塩酸−酢酸
エチル溶液(50ml)とジオキサン(10ml)を加
えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮し
た。得られた残渣は、エーテルで洗浄後、ろ過し、乾燥
し、次の物性値を有する標題化合物(4.15g)を得た。 TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.75(1H,s), 7.60(2H,d,J=8.0Hz), 7.54(2H,d,J=8.
0Hz), 2.12(3H,s)。
クロロホルム(100ml)溶液に、4N−塩酸−酢酸
エチル溶液(50ml)とジオキサン(10ml)を加
えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮し
た。得られた残渣は、エーテルで洗浄後、ろ過し、乾燥
し、次の物性値を有する標題化合物(4.15g)を得た。 TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.75(1H,s), 7.60(2H,d,J=8.0Hz), 7.54(2H,d,J=8.
0Hz), 2.12(3H,s)。
【0244】実施例3 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
アリルアミド・酢酸塩
ル−桂皮酸 N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
アリルアミド・酢酸塩
【0245】
【化59】
【0246】参考例18で製造した化合物(3.2 g)の
ピリジン(50ml)とジメチルホルムアミド(5m
l)懸濁液にN−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
アリルアミン(1.52g)のピリジン(5ml)溶液と
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.20g)の
ピリジン溶液(5ml)を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール:酢酸=50:2:1→40:2:1→
30:2:1→10:2:1)によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物(683mg)を得た。 TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1)。
ピリジン(50ml)とジメチルホルムアミド(5m
l)懸濁液にN−t−ブトキシカルボニルメチル−N−
アリルアミン(1.52g)のピリジン(5ml)溶液と
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.20g)の
ピリジン溶液(5ml)を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール:酢酸=50:2:1→40:2:1→
30:2:1→10:2:1)によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物(683mg)を得た。 TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1)。
【0247】実施例3(a)〜3(g) 参考例18で製造した化合物を出発物質として用い、N
−t−ブトキシカルボニルメチル−N−アリルアミンの
代わりに相当するアミンを用いて、実施例3と同様の操
作をし、表Vに示す本発明化合物を得た。
−t−ブトキシカルボニルメチル−N−アリルアミンの
代わりに相当するアミンを用いて、実施例3と同様の操
作をし、表Vに示す本発明化合物を得た。
【0248】
【表59】
【0249】
【表60】
【0250】
【表61】
【0251】
【表62】
【0252】実施例4 p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−カルボキシルメチル−N−アリルアミ
ド・メタンスルホン酸塩
ル−桂皮酸 N−カルボキシルメチル−N−アリルアミ
ド・メタンスルホン酸塩
【0253】
【化60】
【0254】実施例3で製造した化合物(683mg)
のクロロホルム(10ml)溶液に、4N−塩酸・酢酸
エチル溶液(6ml)を加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル:酢酸=50:2:1→40:2:1→30:2:1
→10:2:1)によって精製し、この精製物に過剰の
メタンスルホン酸を加えた。10分間室温で撹拌後、濃
縮した。残渣にエーテル−アセトンの混合溶液を加え結
晶化させ、ろ過し、乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物(286mg)を得た。 TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 6.80-
6.62(1H,m), 6.78-6.00(1H,m), 5.40-5.20(2H,m),4.20-
4.05(4H,m), 2.70(6H,s), 2.19-2.05(3H,m)。
のクロロホルム(10ml)溶液に、4N−塩酸・酢酸
エチル溶液(6ml)を加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル:酢酸=50:2:1→40:2:1→30:2:1
→10:2:1)によって精製し、この精製物に過剰の
メタンスルホン酸を加えた。10分間室温で撹拌後、濃
縮した。残渣にエーテル−アセトンの混合溶液を加え結
晶化させ、ろ過し、乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物(286mg)を得た。 TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.95(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 6.80-
6.62(1H,m), 6.78-6.00(1H,m), 5.40-5.20(2H,m),4.20-
4.05(4H,m), 2.70(6H,s), 2.19-2.05(3H,m)。
【0255】実施例4(a) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−N−アリル
アミド・メタンスルホン酸塩
ル−桂皮酸 N−3−カルボキシプロピル−N−アリル
アミド・メタンスルホン酸塩
【0256】
【化61】
【0257】参考例18で製造した化合物を出発物質と
し、相当するアミンを用いて実施例3→実施例4と同様
の操作をし、次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.90(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.55(2H,d,J=8.0Hz), 6.62(1
H,s), 6.02-5.79(1H,m), 5.38-5.20(2H,m), 4.10(2H,d,
J=5.0Hz), 3.50(2H,t,J=7.5Hz), 2.75(3H,s,MeSO3H),
2.48-2.30(2H,m),1.98(2H,tt,J=7.5, 5.0Hz)。
し、相当するアミンを用いて実施例3→実施例4と同様
の操作をし、次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.90(2H,d,J=8.0H
z), 7.58(2H,d,J=8.0Hz), 7.55(2H,d,J=8.0Hz), 6.62(1
H,s), 6.02-5.79(1H,m), 5.38-5.20(2H,m), 4.10(2H,d,
J=5.0Hz), 3.50(2H,t,J=7.5Hz), 2.75(3H,s,MeSO3H),
2.48-2.30(2H,m),1.98(2H,tt,J=7.5, 5.0Hz)。
【0258】実施例4(b) p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチ
ル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニル−
3−カルボキシ)プロピルアミド・塩酸塩
ル−桂皮酸 N−(1−(S)−エトキシカルボニル−
3−カルボキシ)プロピルアミド・塩酸塩
【0259】
【化62】
【0260】参考例18で製造した化合物を出発物質と
し、相当するアミンを用いて実施例3→実施例4(ただ
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製お
よび塩交換反応は行なわなかった)と同様の操作をし、
次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.22(2H,d,J=9.0Hz), 7.93(2H,d,J=9.0H
z), 7.60(2H,d,J=9.0Hz), 7.54(2H,d,J=9.0Hz), 7.35(1
H,s), 4.52(1H,dd,J=9.0Hz, 5.0Hz), 4.21(2H,q,J=7.0H
z), 2.48(2H,t,J=7.0Hz), 2.35-1.97(2H,m), 2.13(3H,
s), 1.28(3H,t,J=7.0Hz) 。
し、相当するアミンを用いて実施例3→実施例4(ただ
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製お
よび塩交換反応は行なわなかった)と同様の操作をし、
次の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸
=10:2:1); NMR:δ 8.22(2H,d,J=9.0Hz), 7.93(2H,d,J=9.0H
z), 7.60(2H,d,J=9.0Hz), 7.54(2H,d,J=9.0Hz), 7.35(1
H,s), 4.52(1H,dd,J=9.0Hz, 5.0Hz), 4.21(2H,q,J=7.0H
z), 2.48(2H,t,J=7.0Hz), 2.35-1.97(2H,m), 2.13(3H,
s), 1.28(3H,t,J=7.0Hz) 。
【0261】実施例5(a)〜5(gg) 参考例17で製造した化合物を出発物質として用い、相
当するアミンを用いて、参考例2→実施例3または参考
例9→参考例2(さらにシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール:酢酸=50:2:1→4
0:2:1→30:2:1→10:2:1)による精製
を行ない、その後必要により塩交換反応を行なった)と
同様の操作をし、表VIに示す本発明化合物を得た。
当するアミンを用いて、参考例2→実施例3または参考
例9→参考例2(さらにシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール:酢酸=50:2:1→4
0:2:1→30:2:1→10:2:1)による精製
を行ない、その後必要により塩交換反応を行なった)と
同様の操作をし、表VIに示す本発明化合物を得た。
【0262】
【表63】
【0263】
【表64】
【0264】
【表65】
【0265】
【表66】
【0266】
【表67】
【0267】
【表68】
【0268】
【表69】
【0269】
【表70】
【0270】
【表71】
【0271】
【表72】
【0272】
【表73】
【0273】
【表74】
【0274】
【表75】
【0275】
【表76】
【0276】
【表77】
【0277】
【表78】
【0278】
【表79】
【0279】
製剤例1 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。 ・p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エト キシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… 5.0 g ・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 0.2 g ・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 0.1 g ・微結晶セルロース …… 4.7 g
に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。 ・p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エト キシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… 5.0 g ・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 0.2 g ・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 0.1 g ・微結晶セルロース …… 4.7 g
【0280】製剤例2 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有する
アンプル100本を得た。 ・p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エト キシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… 2g ・無水クエン酸 …… 200 mg ・蒸留水 …… 500 ml
り滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有する
アンプル100本を得た。 ・p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−メチル−桂皮酸 N−エト キシカルボニルメチル−N−フェニルメチルアミド・塩酸塩 …… 2g ・無水クエン酸 …… 200 mg ・蒸留水 …… 500 ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07C 323/59 C07C 323/59 323/63 323/63 C07D 207/16 C07D 207/16 209/20 209/20 295/18 295/18 A
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、R1 およびR2 は、それぞれ独立して、 (i) 水素原子、 (ii) C1〜4のアルキル基、 (iii) C1〜4のアルコキシ基、 (iv) C2〜5のアシル基、 (v) ハロゲン原子、 (vi) ニトロ基、 (vii) ベンゾイル基、または (viii)COOR4 基(基中、R4 はC1〜3のアルキル
基を表わす。)を表わし;Aは単結合、C1〜4のアル
キレン基、または 【化2】 (基中、R5 およびR6 は、それぞれ独立して、水素原
子、またはC1〜4のアルキル基を表わす。)を表わ
し;R3 は 【化3】 (基中、R7 およびR8 は、それぞれ独立して (1) 水素原子、 (2) フェニル基、 (3) C7〜10のフェニルアルキル基、 (4) C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子およびR11−
COOR12基から任意に選ばれる1〜2個の置換基で置
換されたフェニル基またはC7〜10のフェニルアルキ
ル基(基中、R11は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、または C2〜8のアルキニレン基を表わし;R12は 水素原子、 C1〜4のアルキル基、 C7〜10のフェニルアルキル基、 フェニル基、 アリル基、または プロパルギル基を表わす。)、 (5) C1〜10のアルキル基、 (6) 二重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケニル
基、 (7) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のアルキニル
基、 (8) R11a −COXR12基 (基中、R11a は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC2〜8
のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換されたC4〜8
のアルケニレン基、 C2〜8のアルキニレン基、または 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子、また
はイオウ原子およびフェニレン基で置換したC4〜8の
アルキニレン基を表わし、Xは酸素原子またはNH基を
表わし、R12は前記と同じ意味を表わす。)、 (9) 1個の窒素原子を含む7〜14員の2または3環式
ヘテロ環で置換されたC1〜4のアルキル基、または (10)C3〜7のシクロアルキル基を表わし;R9 は (1) 水素原子、 (2) C1〜8のアルキル基、 (3) C7〜10のフェニルアルキル基、 (4) 二重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケニル
基、 (5) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のアルキニル
基、 (6) R11−COOR12基(基中、R11およびR12は前記
と同じ意味を表わす。)、または (7) C3〜7のシクロアルキル基を表わし; 【化4】 は1〜2個の窒素原子を含む4〜7員の単環ヘテロ環を
表わし;R10は (1) 水素原子、 (2) C7〜10のフェニルアルキル基、または (3) COOR13基(基中、R13は水素原子、C1〜4の
アルキル基、またはC7〜10のフェニルアルキル基を
表わす。))で示される基を表わす。ただし、R7 とR
8 は同時に水素原子を表わさないものとし、かつR7 、
R8 およびR9のうち少なくともひとつの基がt−ブチ
ルエステル基を含有する基を表わすとき、他の基はカル
ボキシ基を含有する基を表わさないものとする。ただ
し、p−(p−アミジノフェノキシカルボニル)−α−
メチル桂皮酸 N−アリル−N−エトキシカルボニルメ
チルアミドは除く。]で示される化合物またはそれらの
酸付加塩。 - 【請求項2】 一般式(I)で示される化合物の酸付加
塩である請求項第1項の化合物。 - 【請求項3】 R3 が 【化5】 または 【化6】 (基中、すべての記号は請求項第1項記載と同じ意味を
表わす。)である請求項第1項記載の化合物。 - 【請求項4】 R3 が 【化7】 (基中、R10は請求項第1項記載と同じ意味を表わ
す。)である請求項第1項記載の化合物。 - 【請求項5】 【化8】 が窒素原子1個を含む4〜7員の単環ヘテロ環である請
求項第4項記載の化合物。 - 【請求項6】 【化9】 が窒素原子2個を含む4〜7員の単環ヘテロ環である請
求項第4項記載の化合物。 - 【請求項7】 R7 およびR8 のいずれか一方が、 (9) 1個の窒素原子を含む7〜14員の2または3環式
ヘテロ環で置換されたC1〜4のアルキル基である請求
項第3項記載の化合物。 - 【請求項8】 R7 およびR8 のいずれか一方が、 (2) フェニル基、 (3) C7〜10のフェニルアルキル基、 (4) C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子およびR11−
COOR12基(基中、R11およびR12は請求項第1項記
載と同じ意味を表わす。)から任意に選ばれる1〜2個
の置換基で置換されたフェニル基またはC7〜10のフ
ェニルアルキル基、 (8) R11a −COXR12基(基中、R11a は 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子および
フェニレン基で置換されたC2〜8のアルキレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子および
フェニレン基で置換されたC4〜8のアルケニレン基、
または 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子および
フェニレン基で置換されたC4〜8のアルキニレン基を
表わし、XおよびR12は請求項第1項記載と同じ意味を
表わす。)、または (10)C3〜7のシクロアルキル基である請求項第2項記
載の化合物。 - 【請求項9】 R7 およびR8 のいずれか一方が、 (5) C1〜10のアルキル基、 (6) 二重結合を1〜3個有するC2〜10のアルケニル
基、 (7) 三重結合を1〜2個有するC2〜10のアルキル
基、または (8) R11a −COXR12基(基中、R11a は 単結合、 C1〜8のアルキレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子で置換
されたC2〜8のアルキレン基、 C2〜8のアルケニレン基、 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子で置換
されたC4〜8のアルケニレン基、または C2〜8のアルキニレン基、または 主鎖中の1または2個の炭素原子がイオウ原子で置換
されたC4〜8のアルキニレン基を表わし、XおよびR
12は請求項第1項記載と同じ意味を表わす。)である請
求項第2項記載の化合物。 - 【請求項10】 一般式(I)で示される化合物(式
中、すべての記号は請求項第1項記載と同じ意味を表わ
す。)またはそれらの酸付加塩を有効成分として含有す
る、蛋白分解酵素阻害および/またはホスホリパーゼA
2 阻害剤。
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