DE69306345T4 - Amidinophenolderivate - Google Patents

Amidinophenolderivate

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acid
alkyl
methylcinnamic acid
phenylalkyl
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Tsumoru Miyamoto
Hisao Nakai
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Amidinophenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zubereitungen.
  • Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;) ist ein Enzym, das auf in der Zeilmembran vorhandene Phospholipide einwirkt und eine Esterbindung an der zweiten Stelle der Phospholipide hydrolisiert. Es sind zwei Arten von PLA&sub2; bekannt, nämlich membranassoziierte PLA&sub2; und Pankreas-PLA&sub2;.
  • Memoranassoziierte PLA&sub2; wirkt dergestalt auf Phospholipide ein, daß aus diesen Arachidonsäure (AA) freigesetzt wird. Die AA wird in Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene, bei denen es sich um verschiedene entzündliche Erkrankungen und allergische Erkrankungen induzierende, physiologisch aktive Substanzen handelt, umgewandelt.
  • Andererseits baut Pankreas-PLA&sub2; Phospholipide ab und zerstört die Zellmembran. Hierbei entsteht Lysolecithin mit starker Cytotoxizität. In jüngster Zeit wurde durch eine derartige zerstörende Wirkung auf die Zellmembran induzierter Pankreatitis, schwerer Pankreatitis und Mehrfachorganversagen zunehmend Bedeutung zugeschrieben. Weiterhin gibt es auch Berichte, daß membranassoziierte PLA&sub2; ebenfalls an diesen Erkrankungen beteiligt ist.
  • Folglich führt eine Hemmwirkung auf PLA&sub2; zur Unterdrückung der Freisetzung von AA, eines Vorläufers verschiedener physiologisch aktiver Substanzen, weswegen sie zur Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen geeignet sein dürfte. Weiterhin dürfte sie wegen der Hemmung der zerstörerischen Aktivität gegenüber der Zellmembran auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Pankreatitis, schwerer Pankreatitis und von Mehrfachorganversagen geeignet sein.
  • Es sind bereits zahlreiche Verbindungen mit Hemmwirkung auf PLA&sub2; bekannt. So sind beispielsweise Guanidinobenzoesäurederivate, wie Camostatmesylat (Code Nr. FOY-305) der Formel (X):
  • und Nafamostatmesylat (Code Nr. FUT-175) der Formel (Y):
  • bekannt (vgl. "Japan. J. Pharmacol.", 52, 23-34, 1990).
  • Weiterhin sind Verbindungen der Formel (Z):
  • bekannt (vgl. US-PS 4 514 416 und 4 570 006). In der Formel bedeuten:
  • R1z
  • (i) C&sub1;-&sub4;-Alkyl,
  • (ii) C&sub1;-&sub4;-Alkoxy,
  • (iii) Carboxy,
  • (iv) COOR4z mit R4z gleich C&sub1;-&sub4;-Alkyl,
  • (v) Halogen
  • (vi) Nitro,
  • (vii) Sulfo,
  • (viii) Benzoyl oder
  • (ix)
  • mit R5z gleich Wasserstoff oder Guanidino;
  • R2z und R3z unabhängig voneinander jeweils
  • (i) NHCO-R6z mit R6z gleich C&sub1;-&sub4;-Alkyl oder
  • (ii)
  • mit Az gleich einer Bindung, Methylen oder Ethylen und R7z und R8z unabhängig voneinander jeweils gleich
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;-&sub4;-Alkyl oder
  • (3) einer Aminoschutzgruppe
  • (hingewiesen wird auf
  • (a) COOR&sup9;z mit R&sup9;z gleich tert.-Butyl oder Benzyl,
  • (b) Acetyl,
  • (c) Benzoyl,
  • (d) Tosyl oder
  • (e) Nitro)
  • (nicht interessierende Definitionen sind weggelassen).
  • In den o.g. Patentschriften wird berichtet, daß die (betreffenden) Verbindungen eine Hemmaktivität gegenüber Proteasen, wie Trypsin und Plasmin und einen Anti-Komplementeffekt aufweisen. Es ist jedoch nicht genau bekannt, daß die Verbindungen eine Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2; ausüben.
  • R2z und R3z in der zuvor dargestellten Formel (Z) kännen NHCO- R6z darstellen, das Stickstoffatom in dieser Gruppe hängt jedoch direkt an einem Benzolring. Weiterhin steht P6z lediglich für eine Alkylgruppe. In den im folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen ist ein Benzolring durch eine Gruppe CON(R&sup7;) (R&sup8;), CON(R&sup9;)-CH(R&sup7;) (R&sup8;) oder eine Gruppe der Formel:
  • substituiert. Das Kohlenstoffatom in dieser Gruppe ist an einen Benzolring über eine Gruppe A gebunden, die unter anderem für eine direkte Bindung stehen kann.
  • Aus den genannten Gesichtspunkten ist davon auszugehen, daß sich die chemische Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen stark von derjenigen der Verbindungen der Formel (Z) unterscheidet.
  • Obwohl von einigen Guanidinobenzoesäurederivaten (Verbindungen der zuvor dargestellten Formeln (X) und (Y)) bekannt ist, daß sie eine Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2; besitzen, war es desweiteren bis heute nicht bekannt, daß Amidinophenolderivate (Verbindungen der zuvor dargestellten Formel (Z)) eine derartige Aktivität besitzen.
  • Folglich konnte man aus dem Stand der Technik heraus kaum erwarten, daß die erfindungsgemäßen Amidinophenolderivate eine Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2; ausüben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
  • worin bedeuten:
  • R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander
  • (i) Wasserstoff,
  • (ii) C&sub1;-&sub4;-Alkyl,
  • (iii) C&sub1;-&sub4;-Alkoxy,
  • (iv) C&sub1;-&sub5;-Acyl,
  • (v) Halogen,
  • (vi) Nitro,
  • (vii) Benzoyl oder
  • (viii) COOR&sup4; (mit R&sup4; gleich C&sub1;-&sub3;-Alkyl);
  • A eine Bindung, C&sub1;-&sub4;-Alkylen oder
  • (mit R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder C&sub1;-&sub4;-Alkyl);
  • R³
  • (mit R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils gleich
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) Phenyl,,
  • (3) C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkyl,
  • (4) Phenyl oder C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkyl, von denen jedes durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-&sub4;-Alkyl, Halogen und R¹¹-COOR¹²
  • (mit R¹¹ gleich
  • (a) einer Bindung,
  • (b) C&sub1;-&sub8;-Alkylen,
  • (c) C&sub2;-&sub8;-Alkenylen oder
  • (d) C&sub2;-&sub8;-Alkinylen und
  • R¹² gleich
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) C&sub1;-&sub4;-Alkyl,
  • (c) C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkyl,
  • (d) Phenyl,
  • (e) Allyl, d.h. -CH&sub2;CH=CH&sub2; oder
  • (f) Propargyl, d.h. -CH&sub2;C CH) substituiert ist,
  • (5) C&sub1;-&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (6) C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkenyl mit einer bis drei Doppelbindung(en),
  • (7) C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkinyl mit einer oder zwei Dreifachbindung(en)
  • (8) R11a-COXR¹²
  • (mit R11a gleich
  • (a) einer Bindung,
  • (b) C&sub1;-&sub8;-Alkylen,
  • (c) C&sub2;-&sub8;-Alkylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind),
  • (d) C&sub2;-&sub8;-Alkenylen,
  • (e) C&sub4;-&sub8;-Alkenylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind),
  • (f) C&sub2;-&sub8;-Alkinylen oder
  • (g) C&sub4;-&sub8;-Alkinylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind),
  • X gleich Sauerstoff oder -NH-, und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung),
  • (9) C&sub1;-&sub4;-Alkyl, welches durch einen 7-14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen, ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroring substituiert ist, oder
  • (10) C&sub3;-&sub7;-Cycloalkyl);
  • R&sup9; gleich
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub1;-&sub8;-Alkyl,
  • (3) C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkyl,
  • (4) C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkenyl mit einer bis drei Doppelbindung(en),
  • (5) C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkynyl mit einer oder zwei Dreifachbindung(en),
  • (6) R¹¹-COOR¹² (mit R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung), oder
  • (7) C&sub3;-&sub7;-Cycloalkyl
  • gleich einem 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einen oder zwei Stickstoffatom(en);
  • R¹&sup0; gleich
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkyl oder
  • (3) COOR¹³ (mit R¹³ gleich Wasserstoff, C&sub1;-&sub4;-Alkyl oder C&sub7;-&sub1;&sub0;- Phenylalkyl);
  • wobei gilt, daß
  • (i) beide Reste R&sup7; und R&sup6; nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und
  • (ii) im Falle, daß mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup6; und R&sup9; die tert.-butylesterhaltige Gruppe darstellt, die restlichen Gruppen nicht für die carboxyhaltige Gruppe stehen;
  • oder ein Säureadditionssalz hiervon. Die Säureadditionssalze werden bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Hydrate bilden. Selbstverständlich bilden solche Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. Sämtliche Hinweise auf die betreffenden Verbindungen in dieser Beschreibung einschließlich der beigefügten Ansprüche sollen somit selbstverständlich auch die Hydrate umfassen.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß die Formeln (i) und (ii) Überlappungen zeigen können. Die Formel (ii) soll diejenigen Gruppen ausschließen, die bereits von der Formel (I) umfaßt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2; sowie eine Hemmaktivität gegenüber verschiedenen Proteasen, wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Kallikrein, insbesondere Trypsin.
  • Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß unter die vorliegende Erfindung (Beschreibung und Patentansprüche) auch sämtliche Isomere fallen. So umfassen beispielsweise die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylengruppen gerad- und verzweigtkettige Gruppen. Die Doppelbindungen in der Alkenylengruppe beinhalten E, Z und ein EZ-Gemisch. Folglich fallen sämtliche durch das Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome erzeugten Isomere unter die vorliegende Erfindung, wenn verzweigtkettige Alykl-, Alkoxy-, Alkylen-, Alkenylen oder Alkinylengruppen und dergleichen vorhanden sind.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R¹² und R¹³ dargestellte bzw. in R&sup7; und R&sup8; vorhandene C&sub1;-&sub4;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R¹ und R² dargestelle C&sub1;- &sub4; Alkoxygruppe Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R&sup4; dargestellte C&sub1;-&sub3;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R¹ und R² dargestellte C&sub2;-&sub5;-Acylgruppe Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R&sup7; und R&sup8; dargestellte C&sub1;-&sub1;&sub0;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R&sup9; dargestellte C&sub1;-&sub8;-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹² und R¹³ dargestellte C&sub7;-&sub1;&sub0;-Phenylalkylgruppe mit einer Phenylgruppe substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl bzw. Isomer hiervon.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch R¹ und R² dargestellte bzw. in R&sup7; und R&sup6; enthaltene Halogenatom Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch A dargestellte C&sub1;-&sub4;-Alkylengruppe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R¹¹ und R11a dargestellte C&sub1;-&sub8;-Alkylengruppe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptametyhlen, Octamethylen und deren Isomere. C&sub2;-&sub6;-Alkenylengruppen sind Vinylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Heptenylen, Octenylen und deren Isomere. C&sub2;-&sub8;-Alkinylengruppen sind Ethinylen, Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen und Isomere hiervon.
  • In der Formel (I) bedeutet das durch Rlla dargestellte C&sub2;-&sub8;- Alkylen, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind), Thiaethylen (d.h. -CH&sub2;-S- und -S-CH&sub2;-), Thiatrimethylen (d.h. -CH&sub2;-CH&sub2;-S-, CH&sub2;-S-CH&sub2;- und -S-CH&sub2;-CH&sub2;-), Thiatetramethylen, Thiapentamethylen, Thiahexamethylen, Thiaheptamethylen, Thiaoctamethylen und deren Isonere, oder die Gruppe, in der eine beliebige Methylengruppe in der Thiaalkylengruppe durch eine Phenylengruppe ersetzt ist (beispielsweise -CH&sub2;-S-CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-).
  • Das C&sub4;-&sub8;-Alkenylen, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind), bedeutet Thiabutenylen (d.h. -S-CH&sub2;- CH=CH- und -CH=CH-CH&sub2;-S-), Thiapentenylen (d.h. -S-CH&sub2;-CH&sub2;- CH=CH-,-S-CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- und -CH&sub2;-S-CH&sub2;CH=CH-), Thiahexenylen, Thiaheptenylen, Thiaoctenylen und deren Isomere, oder die Gruppe, in der eine beliebige Methylengruppe in der Thiaalkenylengruppe durch eine Phenylengruppe ersetzt ist (beispielsweise -S-CH&sub2;-CH=CH-C&sub6;H&sub4;-).
  • Das C&sub4;-&sub8;-Alkinylen, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind) bedeutet Thiabutinylen (d.h. -S-CH&sub2;-C C- und C C-CH&sub2;-S-), Thiapentinylen (d.h. -S-CH&sub2;-CH&sub2;-C C-, -C C- CH&sub2;-CH&sub2;-S-, -S-CH&sub2;-C C-CH&sub2;-, -CH&sub2;-C C-CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-S-CH&sub2;-C C- und -C C-CH&sub2;-S-CH&sub2;-), Thiahexinylen, Thiaheptinylen, Thiaoctinylen und deren Isomere, oder die Gruppe, bei der eine beliebige Methylengruppe in der Thiaalkinylengruppe durch eine Phenylengruppe ersetzt ist(beispielsweise -S-CH&sub2;- C C-C&sub6;H&sub4;-).
  • Beispiele für den durch R&sup7; und R&sup9; in Formel (I) dargestellten 7-14-gliedrigen, bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff sind Indol, Indolin, Chinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Carbazol und dergleichen.
  • Beispiele für den durch
  • in Formel (I) dargestellten 4-7-gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem oder zwei Stickstoffatom(en) sind Pyrrol, Pyrrolidin, Imidazol, Imidazolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrimidin und dergleichen.
  • In Formel (I) bedeutet das durch R&sup7; und R&sup8; dargestellte C&sub2;-&sub1;&sub0;- Alkenyl mit einer bis drei Doppelbindung(en) Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Octadienyl, Nonadienyl, Decadienyl, Hexatrienyl, Heptatrienyl, Qctatrienyl, Nonatrienyl, Decatrienyl und deren Isomere.
  • Das C&sub2;-&sub1;&sub0;-Alkinyl mit einer oder zwei Dreifachbindung(en) bedeutet Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Butadiinyl, Pentadiinyl, Hexadiinyl, Heptadiinyl, Octadiinyl, Nonadiinyl, Decadiinyl und deren Isomere.
  • In der Formel (I) bedeutet die durch R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; dargestellte Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Im folgenden werden Beispiele repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben:
  • (1) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(o,m,p)- ethoxycarbonylphenyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (2) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o, m, p)-ethoxycarbonylphenyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (3) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-ethoxycarbonylphenyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (4) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäureamid,
  • (5) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (6) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (7) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (8) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (9) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylphenyl)methyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (10) p-(p-Amidinopbenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylphenyl)methyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (11) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylphenyl)methyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (12) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylphenyl)methyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (13) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [(o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (14) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [(o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (15) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [(o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (16) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (17) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethenyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (18) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethenyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (19) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethenyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (20) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethenyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (21) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1-methyl-2-ethoxycarbonylethyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (22) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1-methyl-2-ethoxycarbonylethenyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (23) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1-methyl-2-ethoxycarbonylethenyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (24) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1-methyl-2-ethoxycarbonylethenyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (25) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonyl-1-propenyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (26) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonyl-1-propenyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (27) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonyl-1-propenyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (28) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäuren-2- ethoxycarbonyl-1-propenyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (29) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethinyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (30) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethinyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (31) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxyoarbonylethinyl-N-allyloxycarbonylmethylamid,
  • (32) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- ethoxycarbonylethinyl-N-propargyloxycarbonylmethylamid,
  • (33) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-1-phenylmethyl)methyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (34) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-1-phenylmethyl)methyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (35) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-1-phenylmethyl)methyl-N-benzyloxycarbonylmethylamid,
  • (36) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-ethoxycarbonylphenyl-1-ethoxycarbonyl]methylamid,
  • (37) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-ethoxycarbonylphenyl-1benzyloxycarbonyl]methylamid,
  • (33) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-ethoxycarbonylphenyl-1-allyloxycarbonyl]methylamid,
  • (39) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-ethoxycarbonylphenyl-1-propargyloxycarbonyl]methylamid,
  • (40) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-1-ethoxycarbonyl]methylamid,
  • (41) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-1-benzyloxycarbonyl]methylamid,
  • (42) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-(ebhoxycarbonylmethyl)phenyl-1-allyloxycarbonyl]methylamid,
  • (43) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1- (o,m,p)-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl-1-propargyloxycarbonyl]methylamid,
  • (44) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[2,3- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (45) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[2,4- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (46) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[2,5- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (47) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[2,6- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (48) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[3,4- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (49) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[3,5- bis(ethoxycarbonyl)]phenylamid,
  • (50) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonyl)propylamid,
  • (51) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl)propylamid,
  • (52) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-[1,2- bis(ethoxycarbonyl)]ethylamid,
  • (53) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-2-benzyloxycarbonyl)ethylamid,
  • (54) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl)ethylamid,
  • (55) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [bis(ethoxycarbonyl)]methylamid,
  • (56) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonyl)methylamid,
  • (57) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [bis(ethoxycarbonylmethyl)]methylamid,
  • (58) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonylmethyl-2-benzyloxycarbonyl)ethylamid,
  • (59) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- bis(1,3-ethoxycarbonyl)-2-propenylamid,
  • (60) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonyl)-2-propenylamid,
  • (61) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl)-2-propenylamid,
  • (62) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- bis(1,3-ethoxycarbonyl)-2-butenylamid,
  • (63) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonyl)-2-butenylamid,
  • (64) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl)-2-butenylamid,
  • (65) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [bis(1,3-ethoxycarbonyl)-2-methyl]propenylamid,
  • (66) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-2-methyl-3-benzyloxycarbonyl)propenylamid,
  • (67) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-ethoxycarbonyl)propenylamid,
  • (68) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- [ethoxycarbonyl-1-(3-chinolylmethyl)]methylamid,
  • (69) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylziintsäure-N-[1- ethoxycarbonyl-1-(3-carbazoylmethyl)]methylamid,
  • (70) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-phenylamid,
  • (71) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-phenylmethylamid,
  • (72) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-propargylamid,
  • (73) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-(4-ethoxycarbonylphenyl)methylamid,
  • (74) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- ethoxycarbonyl-N-(4-carboxyphenyl)methylamid,
  • (75) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-(4-carboxyphenyl)methylamid,
  • (76) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxy-2-propinyl-α-allylamid,
  • (77) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3-methyl-2-butinyl-N-carboxymethylamid,
  • (78) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- ethoxycarbonyl-2-propinyl-N-carboxymethylamid,
  • (79) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxy-2-propinyl-N-ethoxycarbonylmethylamid,
  • (80) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxy-2-propinyl-N-carboxymethylamid,
  • (81) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- ethoxycarbonylpropyl-N-(1-carboxy-1-ethoxycarbonyl)methylamid,
  • (82) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- ethoxycarbonylpropyl-N-bis(carboxy)methylamid,
  • (83) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxypropyl-N-bis(ethoxycarbonyl)methylamid,
  • (84) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxypropyl-N-(1-ethoxycarbonyl-1-carboxy)methylamid,
  • (85) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxypropyl-N-bis(carboxy)methylamid,
  • (86) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3- carboxypropyl-N-allylamid,
  • (87) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-2,4-hexadienylamid,
  • (88) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-2- carboxyethyl-N-2-ethoxycarbonylethylamid,
  • (89) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N,N- bis(2-carboxyethyl)amid,
  • (90) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethyl-N-propylamid,
  • (91) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-carboxy)ethyl-N-2-ethoxycarbonylethylamid,
  • (92) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-ethoxycarbonyl)ethyl-N-2-ethoxycarbonylethylamid,
  • (93) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S),2-bis(carboxy)ethyl)-N-2-ethoxycarbonylethylamid,
  • (94) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S),2-bis(ethoxycarbonyl)ethyl)-N-2-carboxymethylamid,
  • (95) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-carboxy)ethyl-N-2-carboxyethylamid,
  • (96) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-ethoxycarbonyl)ethyl-N-2-carboxyethylamid,
  • (97) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S),2-bis(carboxy)ethyl-N-2-carboxyethylamid,
  • (98) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzilntsäure-N-(1- (S)-carboxy-3-ethoxycarbonyl)propylamid,
  • (99) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-3-carboxy)propylamid,
  • (100) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S),3-bis(carboxy)propylamid,
  • (101) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-ethoxycarbonyl)ethylamid,
  • (102) p-(p-Aminophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-carboxy)ethylamid,
  • (103) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S),2-bis(carboxy)ethylamid,
  • (104) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (R)-carboxy-3-ethoxycarbonyl)propylamid,
  • (105) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (R)-ethoxycarbonyl-3-carboxy)propylamid,
  • (106) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (R),3-bis(carboxy)propylamid,
  • (107) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-(ethoxycarbonylmethylthio))ethylamid,
  • (108) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-(carboxymethylthio))ethylamid,
  • (109) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-carboxymethylthio))ethylamid,
  • (110) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-3-benzyloxycarbonyl)propylamid,
  • (111) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-benzyloxycarbonyl-3-carboxy)propylamid,
  • (112) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-benzyloxycarbonyl-2-carboxy)ethylamid,
  • (113) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-benzyloxycarbonyl)ethylamid,
  • (114) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- carboxy-4-ethoxycarbonyl)butylamid,
  • (115) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-4-carboxy)butylamid,
  • (116) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1,4- bis(carboxy)butylamid,
  • (117) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-raethylzimtsäure-N-(1- carboxy-5-ethoxycarbonyl)pentylamid,
  • (118) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-5-carboxy)pentylamid,
  • (119) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzirtttsäure-N-1,5- bis(carboxy)pentylamid,
  • (120) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- carboxymethylamid,
  • (121) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- carboxymethyl-1-ethoxycarbonylmethyl)methylamid,
  • (122) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-1,1- bis(carboxymethyl)methylamid,
  • (123) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-(2-ethoxycarbonylethylthio))ethylamid,
  • (124) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-(2-carboxyethylthio))ethylamid,
  • (125) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-(2-carboxyethylthio))ethylamid,
  • (126) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-(3-ethoxycarbonylpropylthio))ethylamid,
  • (127) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-2-(3-carboxypropylthio))ethylamid,
  • (128) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- (S)-carboxy-2-(3-carboxypropylthio))ethylamid,
  • (129) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-zimtsäure-N-(1(S)- carboxy-3-ethoxycarbonyl)propylamid,
  • (130) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-zimtsäure-N-(1-(S)- ethoxycarbonyl-3-carboxy)propylamid,
  • (131) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-zimtsäure-N-(1-(S), 3-bis(carboxy)propyl)amid,
  • (132) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-β-methylzilritsäure-N-(1- (S)-carboxy-3-ethoxycarbonyl) propylamid,
  • (133) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-β-methylzimtsäure-N-(1- (S)-ethoxycarbonyl-3-carboxy)propylamid,
  • (134) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-β-methylzimtsäure-N-(1- (S),3-bis(carboxy)propyl)amid;
  • sowie die N-Benzyl-, N-Allyl- und N-Propargylverbindungen entsprechend den zuvor angegebenen Verbindungen (33) bis (66) und (99) bis (134) sowie
  • (135) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(2- ethoxycarbonylperhydroazepinyl)amid,
  • (136) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(2- ethoxycarbonylpiperidino)amid
  • und weiterhin die in den später beschriebenen Beispielen hergestellten Verbindungen.
    • Säureadditionssalze
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in üblicher bekannter Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Nicht toxische und wasserlösliche Salze werden bevorzugt. Geeignete Säureadditionssalze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphon- und Salpetersäure, sowie die Salze mit organischen Säuren, wie Essig-, Trifluoressig-, Milch-, Wein-, Oxal, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Benzoe-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Isethion-, Glucuron- und Gluconsäure.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), bei welchen sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; in R³ für Gruppen ohne CCOH und COO-tert.-Bu stehen, das heißt die Verbindungen der Formel (Ia):
  • worin R¹, R² und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R3a der zuvor angegebenen Bedeutung von R³ entspricht, wobei jedoch sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; in R³ für Gruppen ohne COOH und COO-tert.-Bu stehen, durch Verestern einer Verbindung der Formel (IIa):
  • worin R², R3a und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
  • Die (betreffende) Veresterung ist bekannt und läßt sich beispielsweise unter Verwendung
  • (1) eines Säurehalogenids,
  • (2) eines gemischten Säureanhydrids oder
  • (3) eines Kondensationsmittels und dergleichen durchführen.
  • Die einzelnen Verfahren können beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
  • (1) Das mit einem Säurehalogenid arbeitende Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Di ethylether, Tertrahydrofuran und dergleichen) oder ohne Lösungsmittel bei -20ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und anschließendes Umsetzen des erhaltenen Säurehalogenids mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC durchgeführt werden.
  • (2) Das mit einem gemischten Säureanhydrid arbeitende Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Pivaloylchlorid, Tosylchlorid, Mesylchlorid und dergleichen) oder einem Säurederivat (beispielsweise Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und dergleichen) in Gegenwart eines tertiären Amins( beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen) oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0º bis 40ºC und anschließendes Umsetzen des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit einem entsprechenden Alkohol in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen) bei einer Temperatur von 0º bis 40ºC durchgeführt werden.
  • (3) Das mit einem Kondensationsmittel (beispielsweise 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-[3- (dimethylamino)propyl]carbodiimid (EDC), 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dergleichen) arbeitende Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines Kondensationsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin, Dimethylaminopyridin und dergleichen) in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Diethylether und dergleichen) oder ohne ein Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0º bis 40ºC durchgeführt werden.
  • Die zuvor beschriebenen Umsetzungen (1), (2) und (3) können vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, (beispielsweise unter Argon, Stickstoff und dergleichen) unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), können die Verbindungen, bei denen mindestens eine der durch R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; dargestellten Gruppen in R³ für eine Gruppe mit COO-tert.-Bu steht und die anderen Gruppen solche ohne COOH darstellen, oder bei denen R¹&sup0; für COO-tert.-Bu steht, das heißt die Verbindungen der Formel (Ib):
  • worin R¹, R² und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R3b der zuvor angegebenen Bedeutung von R³ entspricht, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R³ für eine Gruppe mit COO-tert.-Bu steht und die restlichen Gruppen solche ohne COOH darstellen oder R¹&sup0; für COO-tert.-Bu steht, durch Amidierung einer Verbindung der Formel (IIb):
  • worin die verschiedenen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IIIb): worin R7b, R8b, R9b und R10b die zuvor für R&sup7;, R&sup6;, R&sup9; bzw. R¹&sup0; angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R7b, R8b und R9b für eine Gruppe mit COO-tert.-Bu steht und die anderen Gruppen solche ohne COOH darstellen, oder R10b für COO-tert.-Bu steht, hergestellt werden. Die Amidierung läßt sich unter den zuvor für die Veresterung beschriebenen Bedingungen unter Verwendung eines Amins der Formel (IIIb) anstelle eines Alkohols der Formel (III) durchführen.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) lassen sich diejenigen, bei denen mindestens eine der durch R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; dargestellten Gruppen in R³ für eine Gruppe mit COOH steht und die anderen Gruppen solche ohne COO-tert.-Bu darstellen, oder R10 für COOH steht, das heißt die Verbindungen der Formel (Ic):
  • worin R¹, R² und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R3c derzuvor angegebenen Bedeutung von R³ entspricht, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R³ einer Gruppe mit COOH entspricht und die anderen Gruppen solche ohne COO-tert.-Bu darstellen, oder R¹&sup0; für COOH steht, durch Hydrolyse der tert.-Butylestergruppe einer Verbindung der Formel (Ib), in der die verschiedenen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, herstellen. Die Hydrolyse der tert.-Butylestergrupp kann beispielsweise mit Hilfe einer organischen Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und dergleichen) oder einer Mischung hiervon in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dioxan, Ethylacetat, Anisol und dergleichen) bei einer Temperatur von 0º bis 90ºC erfolgen.
  • Von den Verbindungen der Formel (IIa) lassen sich diejenigen, bei denen sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R3a für Gruppen ohne Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Propargyloxycarbonyl stehen, oder R¹&sup0; in R3a eine andere Gruppe als Benzyloxycarbonyl darstellt, das heißt die Verbindungen der Formel (IIa-1):
  • worin R² und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R31a der zuvor für R3a angegebenen Bedeutung entspricht, wobei jedoch sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R3a für Gruppen ohne Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Propargyloxycarbonyl stehen, oder R¹&sup0; in R3a nicht für Benzyloxycarbonyl steht, nach an sich bekannten Verfahren, beipielsweise durch eine im folgenden Reaktionsschema A dargestellte Reaktionsfolge, herstellen.
  • Im Reaktionsschema A besitzen R²,A und R31a die zuvor angegebene Bedeutung, und R71a, R81a und R91a die zuvor für R&sup7;, R&sup8; bzw. R&sup9; angegebene Bedeutung, wobei jedoch sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; aus Gruppen ohne Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Propargyloxycarbonyl bestehen, oder R101a die zuvor für R¹&sup0; angegebene Bedeutung besitzt, wobei R¹&sup0; nicht für Benzyloxycarbonyl steht. REAKTIONSSCHEMA A Anisol Kondensationsmittel
  • Von den Verbindungen der Formel (IIa) lassen sich solche, bei denen mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R3a für eine Gruppe mit Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Propargyloxycarbonyl steht, oder solche, bei denen R¹&sup0; in R3a Benzyloxycarbonyl darstellt, das heißt die Verbindungen der Formel (IIA-2):
  • worin R² und A die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R32a der zuvor für R3a angegebenen Bedeutung entspricht, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; in R3a für eine benzyloxycarbonyl-, allyloxycarbonyl- oder propargyloxycarbonyl-haltige Gruppe steht, oder R¹&sup0; in R3a Benzyloxycarbonyl darstellt, nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach einer im folgenden Reaktionsschema B dargestellten Reaktionsfolge, herstellen.
  • Im Reaktionsschema B besitzen R², A und R32a die zuvor angegebene Bedeutung und R72a, R82a und R92a die zuvor für R&sup7;, R&sup8; bzw R angegebene Bedeutung, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; für eine benzyloxycarbonyl-, allyloxycarbonyl- oder propargyloxycarbonyl-haltige Gruppe steht und R102a Benzyloxycarbonyl darstellt. REAKTIONSSCHEMA B Kondensationsmittel
  • Die Verbindungen der Formel (IIb) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach einer im folgenden Reaktionsschema C dargestellten Reaktionsfolge, herstellen.
  • Im Reaktionsschema C besitzen A, R¹ und R² die zuvor angegebene Bedeutung. REAKTIONSSCHEMA C Kondensationsmittel Hydrolyse der tert.-Butylestergruppe
  • In den Reaktionsschemata A, B und C bedeuten CH&sub3;SO&sub3;H Methansulfonsäure und CF&sub3;COOH Trifluoressigsäure.
  • Die Reaktionen in den zuvor dargestellten Reaktionsschemata lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. Die in den zuvor dargestellten Reaktionsschemata als Ausgangsmatenahen verwendeten Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder lassen sich leicht nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
  • Bei jeder in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Reaktion können die Produkte in üblicher bekannter Weise gereinigt werden. Die Reinigung kann beispielsweise durch Destillation bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, Waschen oder Umkristallisieren erfolgen. Die Reingung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reaktionsfolge durchgeführt werden.
  • Andere Ausgangsmaterialien und die verschiedenen Reagentien sind entweder als solche bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
    • Pharmakologische Aktivität
  • Es wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2; und den verschiedensten Proteasen, wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Kallikrein, insbesondere Trypsin, aufweisen. So wurden beispielsweise bei Labortests die folgenden Ergebnisse erhalten.
    • Methode (1) Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2;
  • Es wurde eine Reaktionslösung mit 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH- Wert: 7,5; 874 µl; mit 100 mM Natriumchlorid, 1 mM EDTA), 1M Calciumchlorid (6 µl), 1 % Rinderserumalbumin (10 µl) und 2,5 mM 10 PY-PC (10 µl) zubereitet; Der Lösung wurden eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen oder Wasser (50 µl) und eine Lösung von 10 mU/ml PLA&sub2; (aus Schweinepankreas) (50 µl) zugegeben. Dann wurde das Auftreten von Fluoreszenz ermittelt (Ex=345 nm, Em=396 nm). Die prozentuale (%) Stärke der Fluoreszenz bei Anwesenheit einer Testverbindung wurde auf der Basis eines Werts von 100 % bei Eehlen der Testverbindung berechnet. Daraus wurde dann der IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle 1. Tabelle 1: Hemmaktivität gegenüber PLA&sub2;
    • (2) Hemmwirkung auf Trypsin
  • Einem Gemisch aus 0,2M HEPES Natriumhydroxid-Pufferlösung (pH-Wert: 8,0, 100 µl) und destilliertem Wasser (640 µl) wurden eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen oder Wasser (10 µl) und eine Lösung von 80 mU/ml Trypsin (aus Rinderpankreas) (50 µl) zugegeben, worauf das Gemisch 1 min bei 30ºC vorinkubiert wurde. Die so erhaltene Lösung wurde danach mit 2,5 mM BAPNA (200 µl) versetzt und dann 30 min inkubiert. Anschließend wurde die Absorption bei 405 nm ermittelt. Die prozentuale (%) Absorption in Gegenwart einer Testverbindung wurde auf der Basis eines Wertes von 100 % bei Abwesenheit der Testverbindung berechnet. Daraus wurde dann der IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle 2. Tabelle 2: Hemmaktivität gegenüber Trypsin
  • Bei den beschriebenen Methoden bedeuten
  • 10 PY-PC 3'-Palmitoyl-2-(1-pyrendecanoyl)-L-α-phosphatidylcholin,
  • HEPES: 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure und
  • BAPNA: α-N-Benzoyl-DL-arginin-p-nitroanilidhydrochlorid.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr schwach. Folglich lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als ausreichend sicher und für den Einsatz als Arzneimittel geeignet ansehen.
    • Anwendung in Arzneimitteln
  • Die Hemmwirkung auf PLA&sub2; und auf verschiedene Proteasen, wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Kallikrein, insbesondere Trypsin, bei Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere Menschen, eignet sich zur Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen, allergischer Erkrankungen, disseminierter intracaskulärer Coagulation; Pankreatitis, schwerer Pankreatitis und von Mehrfachorganversagen.
  • Zu dem genannten Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren nicht-toxische Säureadditionssalze normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen werden nach dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen bestimmt. Bei Erwachsenen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 1000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler, vorzugsweise intravenöser Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung während 1 bis 24 h pro Tag über die Vene.
  • Wie bereits erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen niedriger oder höher - als angegeben - dosiert werden kann.
  • Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese als feste Zubereitung, flüssige Zubereitung oder sonstige Zubereitung zur oralen Verabreichung, oder als Injektion, Salbe oder Suppositorium und dergleichen zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen Preßtabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Starke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat und dergleichen) gemischt. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können die Zubereitungen in üblicher bekannter Weise auch noch weitere Substanzen, beispielsweise Gleitmittel (wie Magnesiumstearat und dergleichen), den Zerfall fördernde Mittel (z.B. Cellulosecalciumglykolat und dergleichen), Stabilisatoren (wie Lactase und dergleichen) und Hilfsmittel zum Auflösen (wie Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) enthalten.
  • Die Tabletten oder Pillen können, falls gewünscht, mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (z.B. Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und dergleichen) oder mit mehr als zwei Filmen überzogen sein. Ferner kann es sich bei dem Ummanteln um ein Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, handeln.
  • Flüssige Zubereitung zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Die Zubereitungen können ferner üblicherweise auf dem einschlägigen Fachgebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel (gereinigtes Wasser, Ethanol und dergleichen) enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Hilfsstoffe (z.B. Benetzungsmittel, Suspendiermittel und dergleichen), Süßungsmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Sprayzubereitungen, die man in üblicher bekannter Weise herstellen kann und die eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) enthalten. Sprayzubereitungen können neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, beispielsweise Stabilisier mittel (Natriumsulfat und dergleichen) und isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure und dergleichen) enthalten. Hinsichtlich der Herstellung solcher Sprayzubereitungen sei beispielsweise auf das aus der US-PS 2 868 691 oder 3 095 355 bekannte Verfahren verwiesen.
  • Injektionslösungen zur parenteralen Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, physiologische Kochsalzlösung und dergleichen) oder inerten nicht-wässrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSORBATE80 (eingetragenes Warenzeichen) und dergleichen) gemischt.
  • Injektionsiösungen können neben inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisiermittel, (Lactose und dergleichen), Hilfsstoffe, z.B. Hilfsstoffe zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) enthalten.
  • Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zubereitungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, hergestellt werden. In dieser Form können sie dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder (einem) sonstigen sterilen Verdünnungsmittel(n) zu Injektionszwecken gelöst werden.
  • Weitere Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind endermale Zubereitungen wie Flüssigkeiten zum externen Gebrauch, Salben und endermale Einreibemittel, sowie Suppositorien und Pessare zur intrarektalen Verabreichung, die eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) enthalten und in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.
    • Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne diese zu beschränken.
  • Die Lösungsmittel in Klammern bezeichnen die Entwickler- bzw. Eluierlösungsmittel. Die Anteile der bei chromatographischen Trennungen verwendeten Lösungsmittel stellen Volumenanteile dar.
  • Sofern nicht anders angegeben, erfolgten die "IR-Messungen" nach der KBr-Methode, die "NMR-Messungen" in einer Lösung von Deuteromethanol.
    • Referenzbeispiel 1 p-Benzyloxycarbonyl-α-methylzimtsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,8 g, mit 60 % Öl) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam unter Kühlen mit Eis eine Lösung von 2-(Diethylphosphono) propionsäure-tertbutylester (4,3 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) zutropfen gelassen, worauf das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt worden war, wurde es langsam tropfenweise mit einer Lösung von p- Benzyloxycarbonylbenzaldehyd (4,0 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Dann wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat=20:1 T15:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (5,2 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-wert: 0,34
  • (Hexan:Ethylacetat=10:1).
    • Referenzbeispiel 2 p-Benzyloxycarbonyl-α-methylzimtsäure
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (56,0 g) in Anisol (40 ml) wurde unter Kühlen mit Eis mit Trifluoressigsaure (75 ml) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene weiße Feststoff wurde mit Isopropylether gewaschen, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung (39,57 g) in Form weißer Kristalle mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,26
  • (Hexan:Ethylacetat:Essigsäure=12:4:l)
    • Referenzbeispiel 3 p-(Benzyloxycarbonyl)acetophenon
  • Eine Lösung von P-Acetylbenzoesäure (16,4 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde sukzessive mit Kaliumcarbonat (27,6 g) und Benzylbromid (13 ml) versetzt. Dann wurde das Gemisch 13 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Abschrecken durch Zusatz von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat=9:1T6:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (16 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,63
  • (Hexan:Ethylacetat:Essigsäure=12:4:1)
    • Referenzbeispiel 4 p-(Benzyloxycarbonyl)-β-methylzimtsäure Entsprechend der Reaktionsfolge Referenzbeispiel
  • 1TReferenzbeispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung anstelle von p-Benzyloxycarbonylbenzaldehyd die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,45
  • (Hexan:Ethylacetat:Essigsäure=12:4:1)
    • Referenzbeispiel 5 p-(tert.-Butoxycarbonyl)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von p-(tert.-Butoxycarbonyl)benzoesäure (13,32 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Triethylamin (10 ml) wurde langsam unter Kühlen mit Eis und unter Argonatmosphäre Ethylchlorformiat (6,8 ml) zutropfen gelassen. Nach zweistündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Triethylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wurde langsam unter Kühlen mit Eis mit Natriumborhydrid (4,54 g) und Wasser (20 ml) versetzt. Nach einstündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser abgeschreckt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat=10:1T4:1) gereinigt.
  • Eine Lösung des so erhaltenen p-(tert.-Butoxycarbonyl)benzylalkohols (7,28 g) in Dimethylsulfoxid (90 ml) und Triethylamin (25 ml) wurde mit einer Lösung eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Konplexes (19,75 g) in Dimethylsulfoxid (70 ml) versetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser abgeschreckt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von iN Salzsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (7,2 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,59
  • (Hexan: Ethylacetat=2:1).
    • Referenzbeispiel 6 p-(tert.-Butoxycarbonyl)-α-methylzimtsäureethylester
  • Entsprechend Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 5 erhaltenen Verbindung anstelle von p-Benzyloxycarbonylbenzaldehyd die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,58
  • (Hexan: Ethylacetat=4:1).
    • Referenzbeispiel 7 p-(tert.-Butoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung (8,1 g) in Ethanol (60 ml) wurde unter Kühlen mit Eis mit einer 5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (6 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2N Salzsäure (15 ml) abgeschreckt und dann auf das halbe Lösungsvolumen eingedampft. Die hierbei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (7,3 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert: 0,41
  • (Hexan:Ethylacetat:Essigsäure=12:6:1).
    • Referenzbeispiel 8 p-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-zimtsaure
  • Eine Lösung von (p-Carboxy)benzaldehyd (15 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde nacheinander mit Kaliumcarbonat (27,6 g) und p-Methoxybenzylchlorid (15 ml) versetzt. Nach 17stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser abgeschreckt und zweimal mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu einer Lösung der hierbei erhaltenen Aldehydverbindung in Pyridin (100 ml) wurden sukzessive Malonsäure (20,8 g) und Piperidin (5 ml) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 80ºC wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Eiswasser abgeschreckt und dann durch Zusatz von 1N Salzsäure neutralisiert. Die hierbei angefallenen Kristalle wurden abfiltriert, sukzessive mit Wasser und Ether gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (17,4 g) als weißer Feststoff mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,37 (Chloroform: Methanol=9:1)
    • Referenzbeispiel 9 p-Benzyloxycarbonyl-α-methylzimtsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N-phenylmethylamid
  • Eine Suspension der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (4 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (5,8 ml) versetzt. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Eine Lösung des hierbei erhaltenen Säurechlorids in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Kühlen mit Eis langsam in eine Lösung von N-Ethoxycarbonylmethyl-N-phenylmethylamin (2,61 ml) in einer Mischung aus Methylenchlorid (28 ml) und Pyridin (2,2 ml) eintropfen gelassen. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dann mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1N Salzsäure, einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchronatographie (Hexan:Ethylacetat=9:1T3:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (5,78 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,39
  • (Hexan:Ethylacetat=2:1).
    • Referenzbeispiel 10 p-Carboxy-α-methylzimtsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylmethylamid
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung (5,7 g) in Anisol (60 ml) wurde unter Kühlen mit Eis mit Methansulfonsäure (33 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt und schließlich eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Eiswasser und Ether versetzt. Hierbei trennte sich das Gemisch in zwei Schichten auf. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung weiter extrahiert. Sämtliche wäßrigen Schichten wurden mit einander vereinigt, unter Kühlen mit Eis durch Zusatz von 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (3,79 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert: 0,18 (Hexan:Ethylacetat:Essigsäure=12:4:1).
    • Referenzbeispiel 11 p-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)zimtsäure-N'-phenylmethylpiperazinylamid
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 8 erhaltenen Verbindung (4,22 g) in Dimethylformamid(40 ml) wurde nacheinander mit N- Benzylpiperazin (2,35 ml) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (3,1 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat=2:1T1:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,4 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,67 (Ethylacetat).
    • Referenzbeispiel 12 p-Carboxyzimtsäure-N'-phenylmethylpiperazinylamid-hydrochlorid
  • Entsprechend Referenzbeispiel 2 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung die freie Verbindung der Titelverbindung hergestellt. Die freie Verbindung wurde in üblicher bekannter Weise in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt. Die hierbei erhaltene Titelverbindung besaß folgende physikalische Daten:.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,21 (Ethylacetat)
    • Referenzbeispiel 13 p-(tert.-Butoxycarbonyl)zimtsäure
  • Eine Lösung von p-(tert.-Butoxycarbonyl)benzaldehyd (4,05 g) in Pyridin (16 ml) wurde sukzessive mit Malonsäure (4,16 g) und Piperidin (0,6 ml) versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 80ºC gerührt und schließlich mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde sukzessive mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (4,65 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert: 0,28
  • (Hexan: Ethylacetat:Essigsäure=2:1:1 Tropfen)
    • Referenzbeispiel 14 3-(p-(tert.-Butoxycarbonyl)phenyl)propionsäure
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung (4,65 g) in einer Mischung aus Methanol (50 ml) und Chloroform (50 ml) wurde mit 10 % Palladium-Kohle (0,5 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung eingedampft. Zu einer Lösung des hierbei angefallenen Rückstands in Dioxan (30 ml) wurde eine wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung (20 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 1 h bei 50ºC gerührt wurde. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurde der hierbei erhaltene Rückstand mit n-Hexan gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (3,67 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,14
  • (Hexan:Ethylacetat=2:1).
    • Beispiel 1 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylmethylamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung (2,67 g) in Pyridin (35 ml) wurde sukzessive mit p-Amidinophenol-hydrochlorid (1,21 g) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,73 g) versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch futriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol:Essigsäure=30:2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,29 g) als weißes Pulver mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,43
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=15:2:1);
  • IR: ν 3352, 1741, 1678, 1606, 1480, 1411, 1375, 1267, 1214, 1176, 1067, 1015, 976, 888, 736, 699, 630, 521 cm&supmin;¹;
  • NMR:δ 8,10 (2H,d,J=8,0 Hz), 7,95 (2H,d,J=8,0 Hz), 7,55 (4H, breites d, J=7,5 Hz), 7,40 (5H, breites s), 6,75 (1H, breites s), 4,82-4,70 (2H, m), 4,21-4,00 (4H, m), 2,15 (3H,s), 1,35- 1,20 (3H, m).
    • Beispiele 1(a) - (vvv) Entsprechend der Reaktionsfolge Referenzbeispiel
  • 9TReferenzbeispiel 10TBeispiel 1 wurden unter Verwendung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung bzw. der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung, nämlich p- Benzyloxycarbonylbenzoesäure bzw. p- Methoxycarbonylbenzoesäure, als Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Amine anstelle von N- Ethoxycarbonylmethyl-N-phenylmethylamin und weiterhin unter Verwendung von p-Amidinophenol bzw. seinen Derivaten, die in Tabelle 3 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung)
    • Beispiel 2 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)zimtsäure-N'-phenylmethylpiperazinylamidbishydrochlorid
  • Entsprechend Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt. Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,24 (Chloroform:Methanol = 8:2);
  • IR: ν 3402, 1741, 1678, 1644, 1606, 1479, 1415, 1263, 1216, 1174, 1123, 1070, 1016, 951, 872, 844, 765, 753, 703, 538 cm&supmin;¹;
  • NMR (CD&sub3;OD+d&sub6;-DMSO): δ 8,10 (2H,d), 7,95 (2H,d), 7,86 (2H,d), 7,70 (1H,d), 7,62-7,45 (7H,m), 7,40 (1H,d), 4,80-4,50 (2H,m), 3,80-3,40 (3H,m), 3,50-3,00 (3H,m).
    • Beispiele 2(a)-2(ll) Entsprechend der Reaktionsfolge Referenzbeispiel
  • 11TReferenzbeispiel 12TBeispiel 2, wurden unter Verwendung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung, der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung, der in Referenzbeispiel 14 hergestellten Verbindung bzw. von p-tert.- Butoxycarbonylbenzoesäure als Ausgangsmaterialien und ferner unter Verwendung geeigneter Amine anstelle von N-Benzylpiperazin die in Tabelle 4 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)
    • Referenzbeispiel 15 p-Methoxycarbonyl-α-methylzimtsäure-tert.-butylester
  • Entsprechend Referenzbeispiel 1 wurde unter Verwendung von D- Methoxycarbonylbenzaldehyd anstelle von p-Benzyloxycarbonyl benzaldehyd die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten hergestellt.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,67
  • (Hexan:Ethylacetat=4:1).
    • Referenzbeispiel 16 p-Carboxy-α-methylzimtsäure-tert.-butylester
  • Entsprechend Referenzbeispiel 7 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,42 (Ethylacetat)
    • Referenzbeispiel 17 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-tert.-butylester
  • Entsprechend Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,41
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=10:2:1).
    • Referenzbeispiel 18 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäurehydrochlorid
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung (4,79 g) in Chloroform (100 ml) wurde sukzessive mit einer Lösung von 4N Salzsäure in Ethylacetat (50 ml) und Dioxan (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Ether gewaschen, filtrierte und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (4,15 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,38
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure-10:2:1);
  • NMR: δ 8,21(2H,d,J=8,0Hz), 7,95 (2H,d,J=8,0Hz), 7,75(1H,s), 7,60(2H,d,J=8,0Hz), 7,54(2H,d,J=8,0Hz), 2,12(3H,s).
    • Beispiel 3 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-or-methylzimtsäure-N-tert.- butoxycarbonylmethyl-N-allylamid-acetat
  • Eine Suspension der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung (3,2 g) in einem Gemisch aus Pyridin (50 ml) und Dimethylförmamid (5 ml) wurde sukzessive mit einer Lösung von N-tert.-Butoxycarbonylmethyl-N-allylamin (1,52 g) in Pyridin (5 ml) und einer Lösung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (2,20 g) in Pyridin (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol:Essigsäure=50:2:1T40:2:1T30:2:1T 10:2:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (683 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,36
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=10:2:1).
    • Beispiele 3(a) - 3(g)
  • Entsprechend Beispiel 3 wurden unter Verwendung, der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial und ferner unter Verwendung eines entsprechenden Amins anstelle von N-tert.-Butoxycarbonylmethyl-N-allylamin die in Tabelle 5 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung)
    • Beispiel 4 p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-carboxymethyl-N-allylamid-methansulfonat
  • Eine Lösung der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung (683 mg) in Chloroform (10 ml) wurde mit einer Lösung von 4N Salzsäure in Ethylacetat (6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur verrührt und dann eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol:Essigsäure=50:2.1T40:2:1T30:2:1T 10:2:1) gereinigt. Die hierbei erhaltene gereinigte Verbindung wurde mit Methansulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur verrührt und dann eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ether und Aceton zur Kristallisation gebracht. Die so erhaltenen Kristalle wurden abfutriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (286 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-wert:0,32
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=10:2:1)
  • NMR:δ8,20(2H,d,J=8,0Hz),7,95(2H,d,J=8,0Hz),7,58 (2H,d,J=8,0Hz), 7,52(2H,d,J=8,0Hz),6,80-6,62(1H,m),6,78- 6,00(1H,m),5,40-5,20(2H,m),4,20-4,05(4H,m),2,70(6H,s),2,19- 2,05(3H,m).
    • Beispiel 4 (a) p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3-carboxypropyl-N-allylamid-methansulfonat
  • Entsprechend der Reaktionsfolge Beispiel 3 TBeispiel 4 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial und weiterhin unter Verwendung eines entsprechenden Amins die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Dünnschichtchramatographie:Rf-Wert:0,48
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=10:2:1);
  • NMR: δ 8,21(2H,d,J=8,0Hz),7,90(2H,d,J=8,0Hz),7,58(2H,d, J=8,0Hz),7,55 (2H,d,J=8,0Hz),6,62(1H,s),6,02-5,79(1H,m),5,38- 5,20 (2H,m),4,10(2H,d,J=5,0Hz),3,50(2H,t,J=7,5Hz),2,75(3H,s, MeSO&sub3;H),2,48-2,30(2H,m),1,98(2H,tt,J=7,5,5,0Hz).
    • Beispiel 4(b) p-(p-Amidino-phenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1-(S)- ethoxycarbonyl-3-carboxy)propylamid-hydrochlorid
  • Entsprechend der Reaktionsfolge Beispiel 3 TBeispiel 4 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial sowie ferner unter Verwendung des entsprechenden Amins die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Dünnschichtchromatographie:Rf-Wert:0,32
  • (Chloroform:Methanol:Essigsäure=10:2:1);
  • NMR: δ8,22(2H,d,J=9,0Hz),7,93 2H,d,J=9,0Hz),7,60(2H,d, J=9,0Hz),7,54(2H,d,J=9,0Hz), 7,35 (1H,s),4,52(1H,dd,J=9,0Hz,5,0Hz),4,21(2H,q, J=7,0Hz),2,48(2H,t,J=7,0Hz),2,35-1,97(2H,m),2,13 (3H,s),1,28(3H,t,J=7,0Hz).
    • Beispiele 5(a)-5(gg)
  • Entsprechend der Reaktionsfolge Referenzbeispiel 2 TBeispiel 3 oder Referenzbeispiel 9 T Referenzbeispiel 2 (und durch anschließende Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol:Essigsäure=50:2:1T40:2:1T30:2:1 T10:2:1)) sowie ferner, falls erforderlich, durch Salzaustauschreaktion wurden unter Verwendung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial und ferner unter Verwendung eines entsprechenden Amins die in der Tabelle 6 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 6 (Fortsetzung)
    • Formulierungsbeispiele Formulierungsbeispiel 1
  • Die folgenden Bestandteile
  • p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure- N-allyl-N-ethoxycarbonylmethylamidacetat 5,0 g
  • Carboxymethylcellulosecalcium (den Zerfall förderndes Mittel) 0,2 g
  • Magneslumstearat (Gleitmittel) 0,1 g
  • Mikrokristalline Cellulose 4,7 g
  • wurden in üblicher bekannter Weise miteinander vermischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 50 mg aktivem Bestandteil erhalten wurden.
    • Formulierungsbeispiel 2
  • Die folgenden Bestandteile
  • p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure- N-allyl-N-ethoxycarbonylmethylamidacetat 2 g
  • wasserfreie Zitronensäure 200 mg
  • destilliertes Wasser 500 ml
  • wurden in üblicher bekannter Weise miteinander gemischt. Die hierbei erhaltene Lösung wurde in üblicher bekannter Weise sterilisiert, in 5 ml-Portionen in Ampullen abgefüllt und gefriergetrocknet, wobei 100 Ampullen mit jeweils 20 mg aktivem Bestandteil erhalten wurden.

Claims (19)

1. Verbindung der Formel (1):
worin bedeuten:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander
(i) Wasserstoff,
(ii) C1-4 Alkyl,
(iii) C1-4 Alkoxy,
(iv) C2-5 Acyl,
(v) Halogen,
(vi) Nitro,
(vii) Benzoyi oder
(viii) COOR&sup4; (mit R&sup4; gleich C1-3 Alkyl);
A eine Bindung, C1-4 Alkylen oder
(mit R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder C1-4 Alkyl);
(mit R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils gleich
(1) Wasserstoff,
(2) Phenyl,
(3) C7-10 Phenylalkyl,
(4) Phenyl oder C7-10 Phenylalkyl, von denen jedes durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-4 Alkyl, Halogen und R¹¹-COOR¹²
(mit R¹¹ gleich
(a) einer Bindung,
(b) C1-8 Alkylen,
(c) C2-8 Alkenylen oder
(d) C2-8 Alkinylen und
R¹² gleich
(a) Wasserstoff,
(b) C1-4 Alkyl,
(c) C7-10 Phenylalkyl,
(d) Phenyl,
(e) Allyl oder
(f) Propargyl), substituiert ist,
(5) C1-10 Alkyl,
(6) C2-10 Alkenyl mit einer bis drei Doppelbindung(en),
(7) C2-10 Alkinyl mit einer oder zwei Dreifachbindungen,
(8) R11a-COXR¹²
(mit R11a gleich
(a) einer Bindung,
(b) C1-8 Alkylen,
(c) C2-8 Alkylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen substituiert ist (sind),
(d) C2-8 Alkenylen,
(e) C4-8 Alkenylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind),
(f) C2-8 Alkinylen oder
(g) C4-8 Alkinylen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) in der Hauptkette durch Schwefel oder Schwefel und Phenylen ersetzt ist (sind),
X gleich Sauerstoff oder -NH- und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung),
(9) C1-4 Alkyl, welches durch einen 7-14 gliedrigen bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff substituiert ist, oder
(10) C3-7 Cycloalkyl);
R&sup9; gleich
(1) Wasserstoff,
(2) C1-8 Alkyl,
(3) C7-10 Phenylalkyl,
(4) C2-10 Alkenyl init einer bis drei Doppelbindung(en),
(5) C2-10 Alkynyl mit einer oder zwei Dreifachbindung(en),
(6) R¹¹-COOR¹² (mit R¹¹ und R¹² in der zuvor angegebenen Bedeutung) oder
(7) C3-7 Cycloalkyl;
gleich einem 4-7 gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem oder zwei Stickstoff(en);
R¹&sup0; gleich
(1) Wasserstoff,
(2) C7-10 Phenylalkyl oder
(3) COOR¹³ (mit R¹³ gleich Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder C7-10 Phenylalkyl);
wobei gilt, daß
(i) beide Reste R&sup7; und R&sup8; nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen und
(ii) im Falle, daß mindestens eine Gruppe R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; eine tert.-butylesterhaltige Gruppe darstellt, die restlichen Gruppen nicht für eine carboxyhaltige Gruppe stehen,
oder ein Säureadditionssalz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für
worin die verschiedenen Symbole, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ für
worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
für einen 4-7 gliedrigen, monocyclischen Heteroring mit einem Stickstoff steht.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin
für einen 4-7 gliedrigen monocyclischen Heteroring mit zwei Stickstoffen steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin einer der Reste R&sup7; und R&sup8; für
(9) C1-4 Alkyl, welches durch einen 7-14 gliedrigen bi- oder tricyclischen Heteroring mit einem Stickstoff substituiert ist, steht.
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin einer der Reste R&sup7; und R&sup8; für
(2) Phenyl,
(3) C7-10 Phenylalkyl,
(4) Phenyl oder C7-10 Phenylalkyl, von denen jedes durch einen oder zwei in beliebiger Weise aus C1-4 Alkyl, Halogen und R¹¹-COOR¹²
(mit R¹¹ und R¹² in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung) ausgewählten Substituenten substiuiert ist,
(8) R11a-COXR¹²
(mit R11a gleich
(c) C2-8 Alkylen, worin zwei Kohlenstoffatome in der Hauptkette durch Schwefel und Phenylen ersetzt sind,
(e) C4-8 Alkenylen, worin zwei Kohlenstoffatome in der Hauptkette durch Schwefel und Phenylen ersetzt sind,
(g) C4-8 Alkinylen, worin zwei Kohlenstoffatome in der Hauptkette durch Schwefel und Phenylen ersetzt sind, und
X und R¹² in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung) oder
(10) C3-7 Cycloalkyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 2, worin einer der Reste R&sup7; und R&sup8; für
(5) C1-10 Alkyl,
(6) C2-10 Alkenyl mit einer bis drei Doppelbindung(en),
(7) C2-10 Alkinyl mit einer oder zwei Dreifachbindung(en) oder
(8) R11a-COXR¹²
(mit R11a gleich
(a) einer Bindung,
(b) C1-8 Alkylen,
(c) C2-8 Alkylen, worin ein Kohlenstoffatom in der Hauptkette durch Schwefel ersetzt ist,
(d) C2-8 Alkenylen,
(e) C4-8 Alkenylen, worin ein Kohlenstoffatom in der Hauptkette durch Schwefel ersetzt ist,
(f) C2-8 Alkinylen, oder
(g) C4-8 Alkinylen, worin ein Kohlenstoffatom in der Hauptkette durch Schwefel ersetzt ist, und
X und R¹² in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung)
steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-allyl-N-ethoxycarbonylmethylamid oder ein Säureadditionssalz derselben.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(2-ethoxycarbonylperhydroazepinyl)amid.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(2-ethoxycarbonylpiperidino)amid oder p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)zimtsäure-N-(2-ethoxycarbonylpyrrolidinyl)amid.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N'- phenylmethylpiperazinylamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-benzoesäure-N-[1-ethoxycarbonyl-2-(3-indolyl)}ethylamid.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N- ethoxycarbonylmethyl-N-phenylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-3,5- bis(ethoxycarbonyl)phenylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1- ethoxycarbonyl-2-(4-ethoxycarbonylphenylmethylthio))ethylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-cx-methylzimtsäure-N-cyclopropyl-N-ethoxycarbonylmethylamid oder p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-cx-methylzimtsäure-N-cyclohexyl-N-carboxymethylamid.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-N-isopropylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-carboxymethyl-N-allylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-propargyl-N-ethoxycarbonylmethylamid, p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-allyl- N-((1-ethoxycarbonyl-2-ethoxycarbonylmethylthio)ethyl)amid oder p-(p-Amidinophenoxycarbonyl)-α-methylzimtsäure-N-(1,1- bis(ethoxycarbonyl)methyl)-N-ethoxycarbonylmethylamid.
16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Säureadditionssalzes.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
(i) Veresterung einer Verbindung der Formel (IIa):
worin R3a die zuvor angegebene Bedeutung von R³ besitzt, wobei gilt, daß sämtliche Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; in R³ für Gruppen ohne COOH und COO-tert.-Bu stehen, und R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt;
(ii) Amidierung einer Verbindung der Formel (IIb):
worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IIIb):
worin R7b, R8b, R9b und R10b die zuvor für R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; bzw. R¹&sup0; angegebenen Bedeutung besitzen, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R7b, R8b und R9b für eine Gruppe mit COOtert.-Bu steht und die restlichen Gruppen aus solchen ohne COOH bestehen oder R10b COO-tert.-Bu ist; oder
(iii) Hydrolyse der tert.-Butyl-Estergruppe einer Verbindung der Formel (Ib),
worin R¹, R² und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R3b der Bedeutung von R³ gemäß der Definition von Anspruch 1 entspricht, wobei gilt, daß mindestens eine der Gruppen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; von R³ aus einer Gruppe mit COOt-Bu besteht und die anderen Gruppen für solche ohne COOH stehen, oder R¹&sup0; ist COOT-Bu.
18. Arzneimittelzubereitung, welche als aktiven Bestandteile eine wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 1 abgebildeten Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes derselben zusammen mit einem Träger oder Überzug enthält.
19. Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz derselben zur Verwendung bei der Herstellung einer Arzeimittelzubereitung zur Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen, allergischer Erkrankungen, einer disseminierten intravasculären Coagulation, von Pancreatitis, des Schweregrades bei Pancreatitis oder von Mehrfachorganversagen.
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