EP0515420B1 - Salpetersäureester von cyclohexanol-derivaten - Google Patents

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EP0515420B1
EP0515420B1 EP91903368A EP91903368A EP0515420B1 EP 0515420 B1 EP0515420 B1 EP 0515420B1 EP 91903368 A EP91903368 A EP 91903368A EP 91903368 A EP91903368 A EP 91903368A EP 0515420 B1 EP0515420 B1 EP 0515420B1
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EP
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trans
alkyl
signifies
nitroxycyclohexyl
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Helmut Michel
Wolfgang Bartsch
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Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • EP-A-0,367,019 describes i.a. Nitroxycyclohexylamine, which have a terminal basic amino group.
  • EP-A-0,366,004 discloses nitroxy compounds in which the nitroxy group is bonded to a pyrrolidine or piperidine ring via the group -A-B.
  • EP-A-0,359,335 also describes drugs which contain nitrate ester derivatives as active ingredients for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Examples 35-40 there disclose cyclohexanol dinitrates which are substituted in the 2-, 3- and 4-position of the cyclohexane ring, or a cyclohexanol nitrate which has a hydroxyl group in the 2-position.
  • the compounds of general formula I according to the invention have valuable pharmacological properties. They reduce the heart's need for oxygen, increase blood flow and lower blood pressure. Surprisingly, it has now been found that the compounds claimed have a nitrate-like action with a particularly long duration of action. They are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, such as Angina pectoris.
  • the group A-B can be bonded in the 2-, 3- or 4-position of the cyclohexyl ring. the 3 and 4 positions are particularly preferred.
  • the group A-B can be cis or trans to the nitroxy group, the trans position being preferred.
  • alkyl alkenyl or alkynyl parts in the abovementioned groups, such as, for example, the alkyl, alkoxy or alkylcarbonyloxy group, can in all cases be straight-chain or branched and 1-6 or 2-6 Contain carbon atoms, preferably 1-4 or 2-4 carbon atoms.
  • Straight-chain alkyl parts are, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or n-pentyl radical.
  • Branched-chain alkyl parts are, for example, the groups -CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 - or -CH 2 - CH (CH 3 ) -CH 2 -.
  • the "alkenyl” parts are primarily straight-chain radicals, such as the vinyl, 1-propenyl or 2-propenyl group.
  • the "alkynyl” parts are straight-chain or branched, for example the propargyl or 2-methyl-3-butynyl group.
  • A can be a valence line or a straight-chain or branched C 1 -C 6 alkylene group, with the methylene, ethylene, methylmethylene and dimethylmethylene group being preferred.
  • R 1 can denote hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group, for example the methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl group.
  • R 2 can denote hydrogen, a hydroxyl or alkoxy group of 1-6 C atoms. The methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy group is preferred. If R2 is a straight-chain or branched alkyl or hydroxyalkyl group of 1-6 C atoms, then the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl , n-hexyl and isohexyl group in question. R 2 can also mean a straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl or alkynyl group.
  • R 2 together with Z forms a ring which can optionally be interrupted by an oxygen, sulfur or optionally acylated nitrogen atom, the aziridine, the azetidine, the pyrrolidine, the piperidine and the morpholine come -, the thiomorpholine and the N-acetylpiperazine ring in question.
  • Z can be hydrogen, a straight-chain or branched C 1 -C 6 alkyl group or a straight-chain or branched C 2 -C 6 alkenyl or alkynyl group. These groups can be substituted once, twice or three times, and the substituents can be the same or different.
  • Alkyl, alkenyl or alkynyl groups, which can preferably be mono- or disubstituted, are in particular those groups having up to 5 carbon atoms, such as, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2 -Methyl-2-propyl, t-butyl, vinyl, propargyl or 2-methyl-3-butynyl group.
  • Z can be on any C atom.
  • a halogen atom such as, for example, a chlorine or bromine atom, a carboxy, R 3 R 4 N-CO, C 1 -C 6 alkoxy, such as methoxy or ethoxy -; C 1 -C 6 alkylcarbonyloxy-, such as methylcarbonyloxy-; Hydroxy-; Cyano or C 1 -C 6 alkylcarbonyl mercapto group, where R 3 and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • a halogen atom such as, for example, a chlorine or bromine atom, a carboxy, R 3 R 4 N-CO, C 1 -C 6 alkoxy, such as methoxy or ethoxy -
  • C 1 -C 6 alkylcarbonyloxy- such as methylcarbonyloxy-
  • Hydroxy- Hydroxy-
  • Preferred radicals which bear two substituents are C 1 -C 6 -alkyl groups, in particular the -C (CH 3 ) (CH 2 -) (CH 2 -) radical, the hydroxyl or alkylcarbonyloxy group being preferred as substituents .
  • the groups -C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 and -C (CH 3 ) (CH 2 -O-CO-CH 3 ) 2 may be mentioned as examples .
  • Z is preferably the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, vinyl, allyl, 2-methylallyl, the hydroxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, Ethoxymethyl, isopropoxymethyl, bromomethyl, chloromethyl or the cyanomethyl group, and the 1- (hydroxy) ethyl, 1- (acetoxy) ethyl, 1- (methoxy) ethyl., 1- (ethoxy) ethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, the mercaptomethyl, methyl mercaptomethyl, acetyl mercaptomethyl -, 1-mercaptoethyl-, 1- (methylmercapto) ethyl, 1- (acetylmercapto) ethyl, 2-mercaptoethyl, 2- (methylmercapto) ethyl, 2- (acetyl-
  • hydroxycarbonylmethyl 1- (hydroxycarbonyl) ethyl, 2- (hydroxycarbonyl) ethyl, 3- (hydroxycarbonyl) propyl, 2- (hydroxycarbonyl) propyl, 2- (hydroxycarbonyl) vinyl , Methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl, 1- (ethoxycarbonyl) ethyl, 2- (methoxycarbonyl) ethyl, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl, 3- (methoxycarbonyl) propyl, 3- (Ethoxycarbonyl) propyl, 2- (methoxycarbonyl) propyl, 2- (ethoxycarbonyl) propyl, 2- (methoxycarbonyl) vinyl, 2- (ethoxycarbonyl) vinyl, aminocarbonylmethyl, 1- (aminocarbonyl) ethyl -, 2- (aminocarbonyl)
  • Z is an alkyl or alkenyl group which is substituted by the group -CO-NR 3 R 4 and R 3 and R 4 can form a ring which may also be substituted by an oxygen, sulfur or acylated group
  • Nitrogen atom can be interrupted, the pyrrolidinocarbonylmethyl, piperidinocarbonylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, thiomorpholinocarbonylmethyl, the N-acetylpiperazinocarbonylmethyl, 1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl, 1- (piperidinocarbonyl) ethyl, 1- (morpholine), 1- (morpholine) come - (Thiomorpholinocarbonyl) ethyl, 1 - [(N-acetyl) piperazinocarbonyl] ethyl, 2- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl, 2- (piperidinocarbonyl) ethyl, 2- (morpholinocarbon
  • Z is a by a mercapto, C 1 -C 6 alkylmercapto or C 1 -C 6 -Alkylcarbonylmercapto substituted C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl group, this may additionally still be substituted by an amino, C 1 -C 3 alkylamino or C 1 -C 3 alkylcarbonylamino group.
  • Z represents a C 3 -C 6 cycloalkyl radical
  • Z is a pyridyl radical or its N-oxide
  • the linkage can be in the 2-, 3- or 4-position.
  • Z is the tetrazol-5-yl radical
  • B is in particular the group -CO-NR 2 -Z.
  • R 3 and R 4 or Z and R 2 together form a heterocyclic ring with a nitrogen atom, which may additionally contain an oxygen, sulfur or nitrogen atom
  • the nitrate ester formation reaction for the preparation of compounds of formula I can be carried out by the compounds of general formula II with a nitric ester-forming reagent, such as fuming nitric acid, a mixture of fuming nitric acid and acetic anhydride, a mixture of fuming nitric acid and conc. Sulfuric acid or nitrous oxide at low temperatures in the presence or in the absence of an inert solvent.
  • a nitric ester-forming reagent such as fuming nitric acid, a mixture of fuming nitric acid and acetic anhydride, a mixture of fuming nitric acid and conc.
  • Sulfuric acid or nitrous oxide at low temperatures in the presence or in the absence of an inert solvent.
  • the reaction temperatures are between room temperature and -60 ° C, preferably between -30 ° C and 0 ° C.
  • the molar ratio of the reactants is between 1 and 10.
  • Suitable reactive groups W are halides, such as chlorine or bromine, alkyl carboxylates or the hydroxyl group.
  • the corresponding activated carboxylic acids IV and V are therefore in the form of esters, lactones, carboxylic acid halides or anhydrides.
  • the carboxylic acids can also be activated by activating reagents such as N, N-carbonyldiimidazole, N, N-dicyclohexylcarbodiimide or chloroformic acid esters.
  • the molar ratios between the reactants can be chosen between 1 and 100.
  • hydroxy protective groups for example the acetyl group, are suitable as protective group Y.
  • Subsequent conversions of compounds of the formula I into other compounds of the formula I are carried out, for example, by converting a carboxyl group into the corresponding ester derivatives by reaction with alcohols or into the corresponding amides by reaction with amines.
  • the carboxylic acids used can optionally be converted beforehand into the active carboxylic acid derivatives, such as, for example, anhydrides or halides, by methods known per se.
  • Z represents a radical substituted by an alkylcarbonyloxy group, such compounds can be converted into the corresponding hydroxy-substituted derivatives by hydrolysis of this ester.
  • Z is an N-oxy-pyridine ring, they are preferably prepared from the corresponding pyridine derivatives of the formula I by subsequently oxidizing them with reagents which transfer oxygen groups, such as, for example, hydrogen peroxide.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are cyclohexane derivatives, the substituents of which may be —ONO 2 and AB in the 1,2-1,3 or 1,4 position.
  • the configuration can be cis or trans.
  • the compounds according to the invention have two chiral carbon atoms.
  • the invention therefore also relates to all racemates, mixtures of diastereomers and optically active forms of the compounds of the general formula I according to the invention.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formula I are prepared by reaction with alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or with organic bases, such as e.g. Triethylamine.
  • the substances of the general formula I and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid and solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers or buffers.
  • additives are e.g. Tartrate or citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid or its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.
  • Solid carriers are e.g.
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • Medicaments containing compounds of the formula I are preferably administered orally once a day.
  • the medicaments can contain the compounds according to the invention in an amount of 1-50 mg, preferably 5-30 mg per application form.
  • the aim of the present investigations was to find nitrates, the effect of which lasts longer and which can be expected therapeutically to have the advantage that once-daily administration is sufficient for therapeutic use.
  • the single daily administration instead of a multiple one means an improvement for the patient's compliance
  • the pharmacokinetic action profile of a substance can also be significantly influenced in this way, i.e. H. one can assume that the difference between the maximum and minimum levels is significantly more favorable due to the lower concentration drop in the substance levels.
  • the denitrification rate was evaluated in relation to that of the known ISDN metabolite IS-5M.
  • rats were sacrificed under anesthesia and the liver was reperfused with an appropriately concentrated equimolar (5 ⁇ 10 -5 M / l) solution of IS-5-MN or the substances to be tested for 4 min each and the amount of NO2 released was determined in the perfusate .
  • the perfusion with IS-5-MN standard substance
  • the V rel values (relative denitrification rate), third column of the table, indicate how high the denitrification rate is in relation to IS-5-MN. High values mean fast denitrification, lower values slow denitration.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salpetersäureester von Cyclohexanol-Derivaten der Formel I
    Figure imgb0001
     in der
    • A
    einen Valenzstrich oder eine C1-C6-Alkylenkette und
    B
    die Gruppe -NR1-CO-Z, -NR1-SO2-Z oder -CO-NR2-Z bedeuten, wobei
    R1
    Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R2
    Wasserstoff, eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6- Alkinylgruppe und
    Z
    Wasserstoff, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CO-NR3R4, Mercapto-C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercapto-gruppe substituiert sein können, oder Z eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin-, N-Oxypyddin-, Tetrazolyl- oder Pyrrolidinonring darstellen, oder Z zusammen mit R2 und dem Stickstoffatom, an das Z und R2 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring mit einem zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-C6-Alkylcarbonylgruppe acyliert sein kann, und für den Fall, daß B eine -NR1-CO-Z- Gruppe ist, Z auch eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten kann, oder wenn Z eine durch eine Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonyl-mercapto substituierte C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe bedeutet, die C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe zusätzlich durch die Gruppe -NR4R5 oder eine C1-C4-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein kann, und
    R3 und R4
    gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und
    R5
    Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet,
    deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Ähnliche Verbindungen mit Nitroxyfunktion sind aus den früheren europäischen Patentanmeldungen EP-A-0,367,019 und EP-A-0,366,004 bekannt. EP-A-0,367,019 beschreibt u.a. Nitroxycyclohexylamine, die eine endständige basische Aminogruppe besitzen. In EP-A-0,366,004 sind Nitroxyverbindungen offenbart, bei denen die Nitroxygruppe über die Gruppe -A-B an einen Pyrrolidin- oder Piperidinring gebunden ist. In EP-A-0,359,335 werden ferner Arzneimittel beschrieben, die Nitratesterderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen enthalten. Dort werden in den Beispielen 35-40 Cyclohexanoldinitrate offenbart, die in 2-, 3- und 4-Stellung des Cyclohexanringes substituiert sind, bzw. ein Cyclohexanolnitrat, das in 2-Stellung eine Hydroxygruppe besitzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Verminderung des Sauerstoffbedarfs des Herzens, eine Erhöhung des Blutflusses und eine Erniedrigung des Blutdrucks. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die beanspruchten Verbindungen eine nitratartige Wirkung von besonders langer Wirkdauer aufweisen. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, wie z.B. Angina pectoris.
  • Die Gruppe A-B kann in 2-, 3- oder 4-Stellung des Cyclohexylrings gebunden sein. wobei die 3- und 4-Stellung besonders bevorzugt ist. Die Gruppe A-B kann cis- oder trans-ständig zur Nitroxygruppe stehen, wobei die trans-Stellung bevorzugt ist.
  • Die "Alkyl-", "Alkenyl-" oder "Alkinyl-"teile bei den zuvor genannten Gruppen, wie z.B. die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe, können in allen Fällen geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 1-4 bzw. 2- 4 Kohlenstoffatome. Geradkettige Alkylteile sind beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder n-Pentylrest. Verzweigtkettige Alkylteile sind beispielsweise die Gruppen -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- oder -CH2-CH(CH3)-CH2-. Die "Alkenyl"-teile sind vor allem geradkettige Reste, wie z.B. die Vinyl-, 1-Propenyl- oder 2-Propenylgruppe. Die "Alkinyl"-teile sind geradkettig oder verzweigt, beispielsweise die Propargyl- oder 2-Methyl-3-butinylgruppe.
  • In der Formel I kann A einen Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylengruppe bedeuten, wobei die Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen- und Dimethylmethylengruppe bevorzugt sind.
  • R1 kann Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe bedeuten.
  • R2 kann Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe von 1-6 C- Atomen bedeuten. Bevorzugt ist die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe. Bedeutet R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe von 1-6 C-Atomen, so kommt die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n- Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylgruppe in Frage. R2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C2-C6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Vinyl-, Allyl-, 2- Methylallyl- und die 2-Methyl-3-butinylgruppe. Für den Fall, daß R2 gemeinsam mit Z einen Ring bildet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls acyliertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, kommen der Aziridin-, der Azetidin-, der Pyrrolidin-, der Piperidin-, der Morpholin-, der Thiomorpholin und der N-Acetylpiperazin-Ring in Frage.
  • Z kann Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C2-C6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten. Diese Gruppen können ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein können, sind insbesondere solche Gruppen mit bis zu 5 C-Atomen, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, 2-Methyl-2-propyl-, t-Butyl-, Vinyl-, Propargyl- oder 2-Methyl-3-butinylgruppe. Die in der Definition von Z genannten Substituenten dieser Gruppen können an jedem beliebigen C-Atom stehen. Bevorzgte Reste für Z sind die folgenden: -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- und -CH=CH-. Als Substituenten dieser Reste kommen insbesondere die folgenden in Frage: ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, C1-C6-Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- oder Ethoxy-; C1-C6-Alkylcarbonyloxy-, wie z.B. Methylcarbonyloxy-; Hydroxy-; Cyano- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercaptogruppe, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen. Bevorzugte Reste, die zwei Substituenten tragen, sind C1-C6-Alkylgruppen, insbesondere der -C(CH3)(CH2-)(CH2-)-Rest, wobei als Substituenten bevorzugt die Hydroxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe in Frage kommen. Beispeilhaft genannt seien die Gruppen -C(CH3)(CH2OH)2 und -C(CH3)(CH2-O-CO-CH3)2.
  • Z ist vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, die Hydroxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Brommethyl-, Chlormethyl- oder die Cyanomethyl-gruppe, sowie die 1-(Hydroxy-)ethyl-, 1-(Acetoxy)ethyl-, 1-(Methoxy)ethyl., 1-(Ethoxy)ethyl-, 1-(Isopropoxy)ethyl-, die Mercaptomethyl-, Methylmercaptomethyl-, Acetylmercaptomethyl-, 1-Mercaptoethyl-, 1-(Methylmercapto)-ethyl-, 1-(Acetylmercapto)-ethyl-, 2-Mercaptoethyl-, 2-(Methylmercapto)ethyl-, 2-(Acetyl-mercapto)ethyl-, 1-Ethoxycarbonyl-2-mercapto-ethyl-, 1-Ethoxy-carbonyl-2-methylmercaptoethyl-, 1-Ethoxycarbonyl-2-acetyl-mercapto-ethyl-, 1-Ethoxycarbonyl-3-mercapto-propyl-, 1-Ethoxy-carbonyl-3-methylmercapto-propyl-, 1-Ethoxycarbonyl-3-acetyl-mercapto-propyl-gruppe, sowie die 2-(Hydroxy)ethyl-, 3-(Hydroxy)propyl- oder die 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethylgruppe.
  • Weiterhin kommen für Z die Hydroxycarbonylmethyl-, 1-(Hydroxycarbonyl)ethyl-, 2-(Hydroxycarbonyl)ethyl-, 3-(Hydroxycarbonyl)-propyl-, 2-(Hydroxycarbonyl)propyl-, 2-(Hydroxy-carbonyl)vinyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 1-(Methoxycarbonyl)-ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxy-carbonyl)propyl-, 2-(Methoxycarbonyl)propyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)-propyl-, 2-(Methoxycarbonyl)vinyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-, Aminocarbonylmethyl-, 1-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Aminocarbonyl)propyl-, 3-(Aminocarbonyl)propyl-, 2-(Aminocarbonyl)-vinyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, 1-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)propyl-, 3-(Methylaminocarbonyl)propyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)vinyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 1-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethyl-aminocarbonyl)propyl-, 3-(Dimethylaminocarbonyl)propyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)vinylgruppe in Frage.
  • Für den Fall, daß Z eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die durch die Gruppe -CO-NR3R4-substituiert ist und R3 und R4 einen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder acyliertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, kommen die Pyrrolidinocarbonylmethyl-, Piperidinocarbonylmethyl-, Morpholinocarbonylmethyl-, Thiomorpholinocarbonylmethyl-, die N- Acetylpiperazinocarbonylmethyl-, 1-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 1-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, 1-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, 1-(Thiomorpholinocarbonyl)ethyl-, 1-[(N-Acetyl)piperazinocarbonyl]ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)-ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, 2-(Thiomorpholinocarbonyl)ethyl-, 2-[(N-Acetyl)piperazino-carbonyl]ethyl-, 3-(Pyrrolidinocarbonyl)propyl-, 3-(Piperidino)-3-carbonyl)propyl-, 3-(Morpholino-carbonyl)propyl-, 3-(Thiomorpholinocarbonyl)propyl-, 3-[(N-Acetyl)piperazinocarbonyl]-propyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)propyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)-propyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)propyl-, 2-(Thiomorpholinocarbonyl)-propyl-, 2-[(N-Acetyl)piperazinocarbonyl]propyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)vinyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)vinyl-, 2-(Morpholino-carbonyl)vinyl-, 2-(Thiomorpholinocarbonyl)-vinyl- und die 2-[(N- Acetyl)piperazinocarbonyl]vinylgruppe in Frage.
  • Für den Fall, daß Z eine durch eine Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercapto substituierte C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe darstellt, kann diese zusätzlich noch durch eine Amino-, C1-C3-Alkylamino- oder C1-C3-Alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein. Bevorzugt in diesem Sinne sind die 1-Amino-2-mercaptoethyl-, 1-Amino-2-methylmercapto-ethyl-, 1-Amino-2-acetylmercapto-ethyl-, 1-Methylamino-2-mercapto-ethyl-, 1-Methylamino-2-methylmercapto-ethyl-, 1-Methylamino-2-acetylmercapto-ethyl-, 1-Acetyl-amino-2-mercapto-ethyl-, 1-Acetylamino-methyl-mercapto-ethyl-, 1 -Acetyl-amino-2-acetylmercapto-ethyl-, 1-Amino-2-mercapto-2-methyl-propyl-, 2-Amino-3-mercapto-propyl-, 1-Amino-3-methylmercapto-propyl-, 1-Amino-3-acetylmercapto-propyl-, 1-Methyl-amino-3-mercapto-propyl-, 1-Methylamino-3-methylmercapto--propyl-, 1-Methylamino-3-acetylmercapto-propyl-, 1-Acetylamino-3-mercapto-propyl-, 1-Acetylamino-3-methylmercapto-propyl-, 1-Acetylamino-3-acetyl-mercapto-propyl-gruppe.
  • Für den Fall, daß Z einen C3-C6-Cycloalkylrest darstellt, versteht man darunter den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
  • Bedeutet Z einen Pyridylrest oder dessen N-Oxid, kann die Verknüpfung in 2-, 3-oder 4-Position sein. Bedeutet Z den Tetrazol-5-yl-Rest, so ist B insbesondere die Gruppe -CO-NR2-Z.
  • Für den Fall, daß R3 und R4 oder Z und R2 zusammen einen heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, so versteht man darunter insbesondere einen Pyrrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring oder deren N-cyclisierten Derivate, wie z.B. N-C1-C6-Alkylcarbonyl-Derivate.
  • Bevorzugt kommen die folgenden Bedeutungen für A und B in Formel I in Frage:
    • A
    bedeutet einen Valenzstrich oder eine C1-C3-Alkylengruppe, insbesondere die -CH2-Gruppe.
    B
    bedeutet die Gruppen -NR1-CO-Z, -NR1-SO2-Z oder -CO-NR2-Z, wobei
    R1
    ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, und
    R2
    ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-C3-alkyl- oder C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt oder R2 und Z zusammen eine Morpholinogruppe bilden,
    R3 und R4
    unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, darstellen,
    Z
    ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe; eine C2-C6-Alkenylgruppe, wie z.B. die Vinylgruppe; oder eine C2-C6-Alkinylgruppe, wie z.B. -C(CH3)2-C≡CH, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen einfach substituiert sein können durch ein Halogenatom, wie z.B. Chlor- oder Bromatom; eine Carboxy-; Carboxamido-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkylcarbonyloxy-, Hydroxy- oder Cyanogruppe; wie z.B. die Gruppen -CH2Cl, -C(CH3)2-Br, -CH2-COOH, -CH(CH3)-COOH, -CH2CH2COOH, -CH=CH-COOH, -CH2-CONH2, -C(CH3)2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH=CH-CONH2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CH2-CON (CH3)2, -CH2-OCH3, -CH2-O-COCH3, -CH(CH2)-O-COCH3, -C(CH3)2-CH2-O-COCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CHOH-CH3, -C(CH3)2-CH,OH, -CH2-CH(CH3)-CH2OH, oder die Alkyl- und Alkenylgruppen zweifach substituiert sein können durch Hydroxy- oder C1-C3-Alkylcarbonyloxygruppen, wie z.B. -C(CH3)(CH2OH)2 oder -CH(CH3)(CH2-O-COCH3)2. Z bedeutet ferner eine 3- oder 4-Pyridylgruppe bzw. N-Oxy-pyridylgruppe oder den Pyrrolidinonring. Für den Fall, daß B eine -NR2-CO-Z-Gruppe bedeutet, ist Z bevorzugt eine C1-C3-Alkoxygruppe, wie z.B. die Ethoxygruppe.
  • Weiterhin kommen solche Cyclohexanolnitrate der Formel I bevorzugt in Frage, in der
    • A
    einen Valenzstrich oder eine C1-C6-Alkylenkette und
    B
    die Gruppe -NR1-CO-Z oder -CO-NR2-Z bedeuten, wobei R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxy-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe und
    Z
    ein Wasserstoff, eine C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe, die ein- oder mehrfach durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonyl- oder -CO-NR3R4-Gruppe substituiert sein können, oder Z eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin-, N-Oxypyridin-, Tetrazolyl- oder Pyrrolidinonring, darstellen, oder Z zusammen mit R2 einen heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und für den Fall, daß B die Gruppe -NR1-CO-Z darstellt, Z auch eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten kann,
    R3 und R4
    gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-C6-Alkulgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstnffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,
    sowie deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze.
  • Dabei sind folgende Bedeutungen bevorzugt:
    • A
    bedeutet einen Valenzstrich oder eine C1-C3-Alkylengruppe,
    R1
    bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Ethylgruppe,
    R2
    bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder C1-C4-Alkylgruppe bedeutet,
    R3 und R4
    sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, oder R3 und R4 bzw. Z und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-oder Piperazinring, sowie deren N-acylierten Derivate,
    Z
    bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Halogen-, Cyano- oder -CO-NR3R4-Gruppe substituiert sein können, oder Z ist eine Pyrrolidin-2-on- oder Pyridinylgruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, indem man
    • 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
      Figure imgb0002
       in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft,
    • 2) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
      Figure imgb0003
       mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

              W-CO-Z     (IVa)

      oder

              W-SO2-Z     (IVb)

      wobei R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und W eine reaktionsfähige Gruppe darstellt umsetzt, oder
    • 3) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
      Figure imgb0004
       mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

              R2-NH-Z     (VI)

      wobei R2, W, A und Z die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend so hergestellte Verbindungen der Formel I nachträglich in andere Verbindungen der Formel I umwandelt.
  • Einige Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
    • 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
      Figure imgb0005
       wobei R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, umsetzt, oder
    • 2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
      Figure imgb0006
       wobei A und W die angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt und anschließend die Schutzgruppe Y abspaltet.
  • Die Nitratester-Bildungsreaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeine Formel II mit einem salpetersäureesterbildenden Reagenz, wie rauchender Salpetersäure, einer Mischung aus rauchen- der Salpetersäure und Acetanhydrid, einer Mischung aus rauchender Salpetersäure und konz. Schwefelsäure oder Distickstoffpentoxid bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittel umsetzt.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und -60°C, bevorzugt zwischen -30°C und 0°C. Das Molverhältnis der Reaktionspartner liegt zwischen 1 und 10.
  • Als reaktionsfähige Gruppe W kommen Halogenide, wie Chlor oder Brom, Alkylcarboxylate oder die Hydroxylgruppe in Frage. Die ent- sprechenden aktivierten Carbonsäuren IV und V liegen daher in Form von Estern, Lactonen, Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden vor. Die Aktivierung der Carbonsäuren kann aber auch durch aktivierende Reagenzien wie N,N-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Chlorameisensäureester erfolgen. Die molaren Verhältnisse zwischen den Reaktionspartnern können zwischen 1 und 100 gewählt werden.
  • Als Schutzgruppe Y kommen die üblichen Hydroxyschutzgruppen in Frage, beispielsweise die Acetylgruppe.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A einen Valenzstrich, R1 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, werden in Ber. 72, 995, (1939) beschrieben. Ähnliche Verbindungen können auf analoge Weise hergestellt werden. Bedeutet A in Formel VII einen Valenzstrich und R1 eine Chloracetyl- oder Chlorpropionylgruppe, so sind diese Verbindungen als Zwischenprodukte in EP-A-367,019 beschrieben. Andere Verbindungen der Formel VII können analog hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin A einen Valenzstrich, Y eine Acetylgruppe und W eine Hydroxylgruppe bedeutet, können wie in J. Chem. Soc. 1950, 1379 beschrieben, hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel VIII können analog hergestellt werden.
  • Die Verbindungen III und V sind aus EP-A-192,829 bekannt und werden dort als Zwischenprodukte der Formeln XI und IX beschrieben.
  • Nachträgliche Umwandlungen von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I erfolgen beispielsweise dadurch, daß man eine Carboxylgruppe durch Umsetzung mit Alkoholen in die entsprechenden Esterderivate umwandelt oder durch Umsetzung mit Aminen in die entsprechenden Amide. Die eingesetzten Carbonsäuren können gegebenenfalls zuvor in die aktiven Carbonsäurederivate, wie z.B. Anhydride oder Halogenide nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Falls Z einen durch eine Alkylcarbonyloxygruppe substituierten Rest darstellt, so können solche Verbindungen durch Hydrolyse dieses Esters in die entsprechenden hydroxysubstituierten Derivate umgewandelt werden. Bedeutet Z einen N-Oxy-pyridinring, so werden diese bevorzugt aus den entsprechenden Pyridinderivaten der Formel I hergestellt, indem diese nachträglich durch sauerstoffgruppenübertragende Reagenzien, wie z.B. Wasserstoffperoxid, oxidiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Cyclohexanderivate, deren Substituenten -ONO2 und A-B in 1,2- 1,3 oder 1,4-Position sein können. Die Konfiguration kann jeweils cis oder trans sein. Für den Fall der 1,2- und 1,3-Position besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei chirale Kohlenstoffatome. Gegenstand der Erfindung sind daher auch sämtliche Racemate, Diastereomerengemische und optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden- bzw. -Carbonaten oder mit organischen Basen, wie z.B. Triethylamin.
  • Die Substanzen der allgemeinen Formeln I und ihre Salze können in flüssiger und fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium, kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure oder deren nicht toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselgelsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie z.B. Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise einmal täglich oral verabreicht. Die Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 1 - 50 mg, vorzugsweise 5 - 30 mg pro Applikationsform enthalten.
  • Neben den nachfolgend aufgeführten Beispielen kommen auch die folgenden Verbindungen beispielhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung in Frage:
    • 1. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid
    • 2. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
    • 3. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)N',N'-dimethylbernstein-säurediamid
    • 4. Cis-N-Formyl-3-nitroxycyclohexylamin
    • 5. N-(cis-3-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid
    • 6. N-(cis-3-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
    • 7. N-(cis-3-Nitroxycyclohexyl)N'N'-dimethylbemsteinsäurediamid
    • 8. trans-N-Formyl-2-nitroxycyclohexylamin
    • 9. trans-N-Acetyl-2-nitroxycyclohexylamin
    • 10. N-(trans-2-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid
    • 11. N- (trans-2-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
    • 12. N-(trans-2-Nitroxycyclohexyl)-N'N'-dimethylbernsteinsäurediamid
    • 13. 2-Cyan-2-methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 14. cis-N-Formyl-4-nitroxycyclohexylamin
    • 15. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(tetrazol-5-yl)amid.
    • 16. 2-Methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essig-säureamid
    • 17. 2-Amino-3-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 18. 2-Methylamino-3-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 19. 2-Methylamino-3-acetylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 20. 2-Acetylamino-3-mercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 21. 2-Acetylamino-3-acetylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    • 22. 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-(N-trans-4-nitroxycycloexyl)buttersäureamid
    • 23. 2-Amino-4-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)buttersäureamid
    • 24. 2-Acetylamino-4-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)buttersäureamid
    • 25. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(3-mercapto)propionsäureethylester]amid
    • 26. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(3-acetylmercapto)propionsäureethylester]amid
    • 27. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(4-methylmercapto)buttersäureethylester]amid
    • 28. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2-mercaptoethyl)amid
    • 29. 2-Mercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
    Beispiel 1 trans-N-Acetyl-4-nitroxycyclohexylamin
  • 28.3 ml (0.3 mol) Essigsäureanhydrid werden mit 375 ml Acetonnitril gemischt, im Eisbad auf 0-5°C abgekühlt und 12.6 ml (0.3 mol) 100proz. Salpetersäure zugetropft. Nach 30 Minuten werden unter Rühren und Kühlen bei 0-5°C 15.7 g (0.1 mol) trans-N-Acetyl-4-hydroxycyclohexylamin fest zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 3 h bei 0-5°C nachgerührt und anschließend vorsichtig zu einer Lösung von 150 g (1.8 mol) Natriumhydrogen-carbonat in 500 ml Eiswasser zufließen lassen. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdestillieren im Vacuum verbleiben 17.8 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Essigester werden 10.3 g der Titelverbindung vom Schmp. 146-148°C erhalten, d.s. 50 % d.Th..
  • In analoger Weise werden erhalten:
    • 1/1:
    trans-N-n-Hexanoyl-4-cyclohexylamin
    aus trans-N-n-Hexanoyl-4-hydroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 100-101°C (Ether), Ausbeute: 58 %
    1/2:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäureamid
    aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid
    Schmelzpunkt: 160-159°C (Essigester), Ausbeute: 62 %
    1/3:
    trans-4-Nitroxvcyclohexancarbonsäuredimethylamid
    aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäuredimethylamid
    Schmelzpunkt: 108-110°C (Essigester), Ausbeute: 40 %
    1/4:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäuremorpholid
    aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäuremorpholid
    Schmelzpunkt: 89-90°C (Ether), Ausbeute: 40 %
    1/5:
    cis-N-Acetvl-4-nitroxycyclohexylamin
    aus cis-N-Acetyl-4-hydroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 107-109°C (Ether), Ausbeute: 45 %
    1/6:
    2-Chlor-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
    aus 2-Chlor-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)essigsäureamid
    Schmelzpunkt: 102-104°C (Ether), Ausbeute: 34 %
    1/7:
    2-Brom-2-methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propion-säureamid
    aus 2-Brom-2-methyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-propion-säureamid
    Schmelzpunkt: 92-94°C (Ether/Isohexan), Ausbeute: 60 %
    1/8:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)acrylsäureamid
    aus N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)acrylsäureamid Schmelzpunkt: 160-162°C (Essigester), Ausbeute: 63 %
    1/9:
    2-Cyan-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
    aus 2-Cyan-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)essigsäureamid
    Schmelzpunkt: 149-150°C (Ether), Ausbeute 53 % d.Th.
    Beispiel 2 trans-N-Acetyl-4-nitroxycyclohexylamin
  • Eine Lösung von 2.3 g (0.015 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 25 ml Essigester wird mit 10 ml (0.13 mol) Essigsäure- anhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 5°C ab, gibt 100 ml Ethanol zu und nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird im Vacuum abdestilliert. Nach Anreiben mit Ether werden die Kristalle abgesaugt. Es verbleiben 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 146-148°C, d.S. 50 % d.Th..
  • Analog werden erhalten:
    • 2/1:
    trans-N-Acetyl-4-nitroxycyclohexylmethylamin
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylmethylamin
    Schmelzpunkt: 91-93°C (Ether), Ausbeute: 30 %
    2/2:
    cis-N-Acetyl-3-nitroxycyclohexylamin
    aus cis-3-Nitroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 112-113°C (Ether), Ausbeute: 41 %
    2/3:
    trans-N-Methyl-N-acetyl-4-nitroxycyclohexylamin
    aus trans-N-Methyl-4-nitroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 37-39°C (Ether/Isohexan), Ausbeute 77 % d.Th.
    2/4:
    trans-N-Ethyl-N-acetyl-4-nitroxycyclohexylamin aus
    trans-N-Ethyl-4-nitroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 68-69°C (Ether), Ausbeute: 35 % d.Th.
    Beispiel 3 trans-N-Formyl-4-nitroxycyclohexylamin
  • Eine Mischung aus 6.8 ml (0.072 mol) Essigsäureanhydrid und 2.8 ml (0.072 mol) Ameisensäure wird 2 h auf 60°C erwärmt und danach unter Kühlen bei 5°C mit 1.9 g (0.012 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verdünnt anschließend mit 100 ml Essigester und gibt 100 ml Wasser zu. Nach Neutralisieren mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert Nach Anreiben mit Ether werden die Kristalle abgesaugt. Man erhält 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 148-150°C, d.s. 66 % d.Th..
  • Analog wird erhalten:
    • 3/1:
    trans-N-Formyl-4-nitroxycyclohexylmethylamin
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylmethylamin
    Schmelzpunkt: Öl, Ausbeute: 70 %
    3/2:
    trans-N-Methyl-N-formyl-4-nitroxycyclohexylamin aus
    trans-N-Methyl-4-nitroxycyclohexylamin
    Schmelzpunkt: 52-54°C (Ether/Isohexan), Ausbeute 60 % d.Th.
    Beispiel 4 N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäure-monoamid
  • Zu einer Lösung von 4.8 g (0.03 mol) trans-4-Nitroxycyclohexyl-amin in 25 ml Acetonitril gibt man bei 10°C 3 g (0.03 mol) Bernsteinsäureanhydrid und läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Absaugen verbleiben 3.6 g der Titelverbindung vom Schmp. 136-138°C, d.s. 46 % d.Th..
  • Analog wird erhalten:
    • 4/1:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)maleinsäure-monoamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Maleinsäureanhydrid
    Schmelzpunkt: 178-179°C (Acetonitril), Ausbeute: 47 %
    4/2:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)bernsteinsäure-monoamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylmethylamin und Bernsteinsäureanhydrid
    Schmelzpunkt: 79-81°C (Ether), Ausbeute: 80 %
    Beispiel 5 N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
  • Eine Suspension von 3.9 g (0.015 mol) N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid (Beispiel 4), in 100 ml abs. Methylenchlorid werden mit 3.1 g (0.015 mol) Phosphorpentachlorid unter Kühlen bei 5-10°C versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird im Vacuum bei max. 20°C abdestilliert, mit abs. Ether verrieben und abgesaugt. Das Säurechlorid wird sofort in 50 ml 10proz. Ammoniak bei 5-10°C fest eingetragen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen verbleiben 1.2 g der Titelverbindung vom Schmp. 167-169°C, d.s. 30 % d.Th..
  • Analog werden erhalten:
    • 5/1:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)maleinsäurediamid
    aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)maleinsäuremonoamid (Beisp. 4/1) und Ammoniak
    Schmelzpunkt: 151-152 °C (Essigester), Ausbeute: 31 %
    5/2:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)N'N'-dimethylbemstein-säurediamid
    aus N-(trans-4 Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid (Beisp. 4) und Dimethylamin
    Schmelzpunkt: 120-122°C (Ether), Ausbeute: 42 %
    5/3:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)bernsteinsäure-diamid
    aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)bernsteinsäuremonoamid und Ammoniak
    Schmelzpunkt: 156-157°C (Essigester), Ausbeute: 63 %
    5/4:
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)-N',N'-dimethyl-bernsteinsäurediamid
    aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)-bernsteinsäuremonoamid und Dimethylamin
    Schmelzpunkt: 70-71°C (Ether), Ausbeute: 40 %
    Beispiel 6 trans-N-Propionyl-4-nitroxycyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von 3.2 g (0.02 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 80 ml abs. Methylenchlorid werden bei 5-10°C 3 ml (0.02 mol) Triethylamin zugegeben und anschließend 2 g (0.02 mol) Propionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, schüttelt 3 x mit 25 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und destilliert im Vacuum ab. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 2.8 g der Titel- verbindung vom Schmp. 138-140°C, d.s. 65 % d.Th..
  • Analog werden erhalten:
    • 6/1:
    2-Methoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Methoxyessig-säurechlorid
    Schmelzpunkt: 98-99 °C (Ether), Ausbeute: 40 %
    6/2:
    2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Acetoxy-essigsäurechlorid Schmelzpunkt: 98-99°C (Ether), Ausbeute: 90 %
    6/3:
    2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)pronionsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2-Acetoxy-propionsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 104-105°C (Essigester/Ether), Ausbeute: 80 %
    6/4:
    3-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)2,2-dimethyl-propionsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 3-Acetoxy-2,2-dimethyl-propionsäurechlorid
    Schmelzpunkt: Öl, Ausbeute: 80 %
    6/5:
    N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)nicotinsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Nicotinsäureazid
    Schmelzpunkt: 171-173°C (Essigester), Ausbeute: 46 %
    6/6:
    N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamid
    aus trans4-Nitroxycyclohexylamin und Isonicotinsäureazid
    Schmelzpunkt: 170-172°C (2-Propanol), Ausbeute: 40 %
    6/7:
    2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexylmethyl)essig-säureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexyl-methylamin und Acetoxy-essigsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 65-66°C (Ether), Ausbeute: 60 %
    6/8:
    N-trans-4-Nitroxycyclohexyl-2.2-dimethyl-propionsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2,2-Dimethyl-propionsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 148-151°C (Ether), Ausbeute 25 % d.Th.
    6/9:
    N-trans-4-Nitroxycyclohexyl-methansulfonsäureamid aus
    trans-4-Nitroxycyclohexylmin und Methansulfonsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 154-155°C (Ether), Ausbeute 84 % d.Th.
    6/10:
    2,2-Bis-(acetoxymethyl)-N-trans-4-nitroxycyclohexyl-pronionsäureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und
    2,2-Bis-(acetoxymethyl)propionsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 95-97°C (Essigester), Ausbeute 40 % d.Th.
    6/11:
    N-Ethoxycarbonyl-trans-4-nitroxycyclohexylamin aus
    trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Chlorameisen-säureethylester
    Schmelzpunkt: 93-94°C (Ether/Isohexan), Ausbeute: 56 % d.Th.
    6/12:
    2-Acetylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)-essig-säureamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2-Acetylmercaptoessigsäurechlorid
    Schmelzpunkt: 127-129°C (Ether), Ausbeute 67 % d.Th.
    Beispiel 7 trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2-methyl-3-butin-2-yl)amid
  • 6.2 g, (0.075 mol) 2-Methyl-3-butin-2-ylamin werden in 100 ml abs. Essigester gelöst und unter Kühlen bei 5-10°C 5.2 g (0.025 mol) trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid in 25 ml abs. Essigester zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, die Essigesterphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und abgesaugt. Es verbleiben 2.6 g der Titelverbindung vom Schmp. 138-139°C, d.s. 40 % d.Th..
  • Analog werden erhalten:
    • 7/1:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2-hydroxyethvl)-amid
    aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Hydroxyethylamin
    Schmelzpunkt: 132-133oC (Ether), Ausbeute: 25 %
    7/2:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(3-hydroxy-propyl)amid
    aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 3-Hydroxypropylamin
    Schmelzpunkt: 78-79oC (Ether), Ausbeute: 45 %
    7/3:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(N.N-dimethyl-acetamido)amid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und
    Aminoessigsäure-N,N-dimethyl-amid
    Schmelzpunkt: 142-144oC (Ethanol), Ausbeute: 20 %
    7/4:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2,2-dimethylacetamido)amid
    aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Amino-2-methyl-propionsäureamid
    Schmelzpunkt: 180-181oC (Wasser), Ausbeute: 53 %
    7/5:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(methyl)hydroxylamid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und
    N-Methyl-hydroxylamin
    Schmelzpunkt: 125-126oC (Ether), Ausbeute: 53 %
    7/6:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-2-(2-methyl-3-ethyl)amid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und
    2-Amino-2-methyl-propanol
    Schmelzpunkt: 150-151°C (Ether), Ausbeute 65 % d.Th.
    7/7:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-bis-(2-hydroxy-ethyl)amid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbon-säurechlorid und
    Bis-(2-hydroxyethyl)amin
    Schmelzpunkt: 78-79°C (Essigester/Ether), Ausbeute 80 % d.Th.
    Beispiel 8 trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(essigsäure)amid
  • 1.1 g (0.015 mol) Aminoessigsäure werden in 25 ml Wasser gelöst und 0.6 g (0.015 mol) Natriumhydroxyd zugegeben. Nach Abkühlen auf ca. 5°C wird eine Lösung von 3.1 g (0.015 mol) trans-4-Nitroxy- cyclohexancarbonsäurechlorid in 10 ml Dioxan zugetropft und durch gleichzeitige Zugabe von 2 N Natronlauge (ca. 7.5 ml) der pH-Wen bei ca. 12 gehalten. Man läßt 2 h bei Raumtemperatur nachrühren, stellt den pH-Wert der Reaktionsmischung auf 1 und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Nach Anreiben mit Ether und Absaugen verbleiben 1.4 g der Titelverbindung vom Schmp. 143-144°C, d.s. 38 % d.Th..
  • In analoger Weise werden erhalten:
    • 8/1:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2-propion-säure)amid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Amino-propionsäure
    Schmelzpunkt: 113-114°C (Ether), Ausbeute: 25 %
    8/2:
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(acetamido)amid
    aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und Aminoessigsäureamid
    Schmelzpunkt: 170°C (Essigester), Ausbeute: 35 %
    Beispiel 9 2-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
  • 6.1 g (0.023 mol) 2-Acetoxy-N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)essig-äureamid (Beispiel 6/2) werden in 100 ml ca. 5 N methanolischem Ammoniak gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach abdestillieren im Vacuum wird in Essigester gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 1.8 g der Titelverbindung vom Schmp. 81-83°C, d.s. 36 %d.Th..
  • Analog werden erhalten:
    • 9/1:
    2-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid
    aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid (Beisp. 6/3)
    Schmelzpunkt: 117-118°C (Ether), Ausbeute: 23 %
    9/2:
    2-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)-2,2-dimethyl-propionsäuramid
    aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)-2,2-dimethyl-propionsäureamid (Beispl. 6/4) Schmelzpunkt: 100-101°C (Ether), Ausbeute: 28 %
    9/3:
    2-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexylmethyl)essig-säureamid
    aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl-methyl)essig-säureamid (Beisp. 6/7)
    Schmelzpunkt: 111-112°C (Ether), Ausbeute: 74 %
    9/4:
    2,2-Bis-(hydroxymethyl)-N-trans-4-nitroxycyclohexylpropionsäureamid
    aus 2,2-Bis-(acetoxymethyl)-N-trans-4-nitroxycyclohexylpropionsäure
    Schmelzpunkt: 110-112°C (Essigester), Ausbeute 20 % d.Th.
    Beispiel 10 4-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)buttersäureamid
  • 4.8 g (0.03 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin werden mit 5.7 ml 4-Butyrolacton gemischt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des überschüssigem Lactons wird über eine Kieselgelsäure mit Essigester filtriert. Nach Sammeln der reinen Fraktionen wird im Vacuum abdestilliert mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 2.1 g der Titelverbindung vom Schmp. 58-60°C, d.s. 28 % d.Th..
    • Beispiel 11 N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)-(S)-pyroglutaminsäureamid
  • 2.1 g (0.016 mol) (S)-Pyroglutaminsäure (2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure) werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran und 2.5 ml (0.018 mol) Triethylamin gelöst. Unter Kühlen auf ca. 5°C werden 2 ml (0.016 mol) Pivaloylchlorid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zuge- tropft. Nach 15 min rühren bei 5°C, tropft man eine Lösung von 3.9 g trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 40 ml abs. Tetrahydrofuran und 2.8 ml (0.02 mol) Triethylamin zu. Danach läßt man 2 d bei Raumtemperatur rühren, saugt ab und entfernt im Vacuum das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat ausgeschüttelt. Nach Trocknen der Essigesterphase mit Natriumsulfat, Abdestillieren im Vacuum, Anreiben mit Ether und Absaugen, verbleiben 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 166°C, d.S. 35% d.Th..
    • Beispiel 12 N-(trans-4-Nitroxycydohexyl)nicotinsäureamid-N-Oxid
  • 1,5 g (0,005 mol) N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)nicotinsäureamid (Beisp. 6/5) werden in 4 ml Essigsäure gelöst, 4 ml 30proz. Wasserstoffperoxid zugegeben und 2d bei 40°C gerührt. Nach Einengen und Anreiben mit Essigester werden die Kristalle abgesaugt. Es verbleiben 0,9g der Titelverbindung vom Schmp. 170-171°C, d.S. 53% d.Th.
  • Analog erhält man:
    • 12/1
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamid-N-Oxid
    aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamid (Beisp. 6/6).
    Schmelzpunkt: 180°C (Essigester), Ausbeute: 82 %
    Beispiel 13 trans-4-Hydroxycyclohexylmethylamin (VII) a) cis-trans 4-Hydroxycyclohexancarbonsäure
  • 184 g (1.07 mol) cis-trans 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureethyl- ester (Lit.: JACS 70, (1948) 1898) werden in 1.8 1 Wasser mit 119.8 g (2.14 mol) Kaliumhydroxid 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Ansäuren mit conc. Salzsäure und extrahieren mit Methylenchlorid werden 146 g Säure vom Schmp. 111-115°C, d. s. 94 % d. Th. erhalten.
    • b) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäure
  • 145 g (1.01 mol) cis-trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäure werden in 1 1 Essigsäure suspendiert, 123.5 g (1.21 mol) Acetylchlorid zugetropft und darauf 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren der Essigsäure werden ca. 200 ml Wasser zugegeben und zur Trockene abdestilliert. Der Rückstand wird in Diisopropylether aufgenommen und nach Kristallisation abgesaugt. Es verbleiben 112 g Rohprodukt. Nach Umkristallisieren am 740 ml Wasser werden 84 g, d. s. 44 % d. Th. reine trans Verbindung vom Schmp. 140-141°C erhalten.
    • c) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäuremethylester
  • 84 g (0.45 mol) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäure werden in 1 1 Methanol gelöst, 8.6 g (0.045 mol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben und etwa 20 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man sättigt die wässrige Lösung mit Kochsalz und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und abdestilliert. Es verbleiben 72.7 g Ester, d. s. 80 % d. Th. als farbloses Öl.
    • d) trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid
  • 36 g (0.18 mol) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäuremethylester werden in 500 ml Methanol und 500 ml flüssigem Ammoniak 24 h auf 100oC im 2 1 Schüttel-Autoklaven erhitzt. Nach Verdampfen des Ammoniaks und Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 21.6 g Amid vom Schmp. 208-210°C, d. s. 83 % d. Th.
    • e) trans-4-Hydroxycyclohexylmethylamin
  • Zu einer Suspension von 11.4 g (0.3 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 21.6 g (0.15 mol) trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid fest eingetragen und 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen mit 45 ml gesättigter Kochsalzlösung wird abgesaugt und das Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und die Kristalle abgesaugt. Es verbleiben 11 g Amin, d. s. 57 % d. Th. vom Schmp. 137-139°C.
    • Beispiel 14 Pharmakologische Untersuchungen a) Untersuchungsziel
  • Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es, Nitrate zu finden, deren Wirkung länger anhält und die therapeutisch den Vorteil erwarten lassen, daß eine einmal tägliche Gabe für die therapeutische Anwendung genügt. Abgesehen davon, daß die einmalige tägliche Verabreichung anstelle einer mehrfachen eine Verbesserung für die Compliance des Patienten bedeutet, kann auf diese Weise auch das pharmakokinetische Wirkprofil einer Substanz wesentlich beeinflußt werden, d. h. man darf davon ausgehen, daß die Differenz zwischen Maximal- und Minimalspiegel wegen des geringeren Konzentrationsabfalls der Substanzspiegel deutlich günstiger ist.
    • b) Methode
  • Zum Nachweis der Denitrierung, die das Wirkprinzip aller Nitrate darstellt, wurde die Denitrierungsgeschwindigkeit im Verhältnis zu der des bekannten ISDN-Metaboliten IS-5M bewertet. Hierzu wurden Ratten in Narkose getötet und die Leber mit einer entsprecnenu konzentrierten äquimolaren (5 x 10-5 M/l) Lösung von IS-5-MN bzw. den zu prüfenden Substanzen jeweils 4 min reperfundiert und im Perfusat die freigesetzte Menge an NO2 bestimmt. Um vergleichende Bedingungen zu haben, wurde die Perfusion mit IS-5-MN (Standard-substanz) als Kontrolle dreimal so verabreicht als wäre die dritte Perfusion eine unbekannte Substanz (auf diese Weise kann eine unter den Versuchsbedingungen veränderte Leberleistung erkannt und entsprechend berücksichtigt werden). Die Vrel-Werte (relative Denitrierungsgeschwindigkeit), dritte Spalte der Tabelle, geben an, wie hoch die Denitrierungsgeschwindigkeit im Verhältnis zu IS-5-MN ist. Hohe Werte bedeuten schnelle Denitrierung, geringere Werte langsame Denitrierung.
    • c) Ergebnisse
  • Bezüglich der Denitrierungsgeschwindigkeit durch die perfundierte Rattenleber sind im Vergleich zu Isosorbit-5-mononitrat (IS-5-MN) mit Vrel=0.95 die untersuchten Verbindungen bessser, d. h. es finden sich kleinere Werte der Denitrierungsgeschwindigkeit als bei IS-5-MN. Tabelle:
    Bsp. Nr. Vrel
    1 0.45
    5/3 0.49
    7/7 0.49
    10 0.28
    12/1 0.36

Claims (11)

  1. Cyclohexanolnitrate der Formel I
    Figure imgb0007
     in der
    A   einen Valenzstrich oder eine C1-C6-Alkylenkette und
    B   die Gruppe -NR1-CO-Z, NR1-SO2-Z oder -CO-NR2-Z bedeuten, wobei
    R1   Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R2   Wasserstoff, eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe und
    Z   Wasserstoff, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -CO-NR3R4, Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercaptogruppe substituiert sein können, oder Z eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin-, N-Oxy-pyridin-, Tetrazolyl- oder Pyrrolidinonring darstellen, oder Z zusammen mit R2 und dem Stickstoffatom, an das Z und R2 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring mit einem zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine C1-C6-Alkylcarbonylgruppe acyliert sein kann, und für den Fall, daß B eine -NR1-CO-Z- Gruppe ist, Z auch eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten kann, oder wenn Z eine durch eine Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercaptogruppe substituierte C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe bedeutet, die C1-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylgruppe zusätzlich durch die Gruppe -NR4R5 oder eine C1-C4-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und
    R3 und R4   gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und R5 Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet,
    sowie deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze.
  2. Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Valenzstrich oder eine C1-C3-Alkylengruppe, insbesondere die -CH2-Gruppe bedeutet.
  3. Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt.
  4. Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-C3-alkyl- oder C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt, oder R2 und Z zusammen eine Morpholinogruppe bilden.
  5. Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, darstellen.
  6. Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen einfach substituiert sein können durch ein Halogenatom, eine Carboxy-, Carboxamido-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkylcarbonyloxy-, Hydroxy- oder Cyanogruppe, oder die Alkyl- und Alkenylgruppen zweifach substituiert sein können durch Hydroxy- oder C1-C3-Alkylcarbonyloxygruppen, oder Z eine 3- oder 4-Pyridylgruppe bzw. N-Oxy-pyridylgruppe oder den Pyrrolidinonring bedeutet, oder für den Fall, daß B eine -NR2-CO-Z-Gruppe bedeutet, Z eine C1-C3-Alkoxygruppe bedeutet.
  7. Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Verbindungen:
    trans-N-Acetyl-4-nitroxycyclohexylamin,
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)bernsteinsäurediamid,
    trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-bis-(2-hydroxyethyl)amid,
    4-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)buttersäureamid,
    N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamid-N-Oxid.
  8. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanolnitraten gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man
    1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Figure imgb0008
     in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft,
    2) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    Figure imgb0009
     mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

            W-CO-Z     (IVa)

    oder

            W-SO2-Z     (IVb)

    wobei R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und W eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, umsetzt, oder
    3) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
    Figure imgb0010
     mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

            R2-NH-Z     (VI)

    wobei R2, W, A und Z die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
    und anschließend die so erhaltenen Verbindungen gegebenen falls nachträglich in andere Verbindungen der Formel I umwandelt oder gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze überführt.
  9. Arzneimittel enthaltend Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 1-7 neben pharmazeutisch üblichen Träger- oder Hilfsstoffen.
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
  11. Verbindungen der Formel II
    Figure imgb0011
     in denen
    A   einen Valenzstrich oder eine C1-C6-Alkylenkette und
    B   die Gruppe -NR1-CO-Z, -NR1-SO2-Z oder -CO-NR2-Z bedeuten, wobei
    R1   Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe,
    R2   Wasserstoff, eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe und
    Z   eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach durch eine Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-carbonyloxy-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CO-NR3R4-, Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkylcarbonylmercapto-Gruppe substituiert ist, oder einen Tetrazolyl- oder Pyrrolidinon-ring darstellt, oder
    Z   zusammen mit R2 und dem Stickstoffatom, an das Z und R2 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring mit einem zusätzlichen Stickstoffatom am Stickstoffatom durch eine C1-C6-Alkylcarbonylgruppe acyliert sein kann, und für den Fall, daß Z eine durch eine Mercapto-, C1-C6-Alkylmercapto- oder C1-C6-Alkycarbonylmercaptogruppe substituierte C1-C6-Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, die C1-C6-Alkyl- oder Alkenylgruppe zusätzlich durch die Gruppe -NR4R5 oder eine C1-C4-Alkycarbonylgruppe substituiert sein kann, und
    R3 und R4   gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-C6-Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann und
    R5   Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet.
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