CZ280337B6 - Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu - Google Patents

Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu Download PDF

Info

Publication number
CZ280337B6
CZ280337B6 CS91353A CS35391A CZ280337B6 CZ 280337 B6 CZ280337 B6 CZ 280337B6 CS 91353 A CS91353 A CS 91353A CS 35391 A CS35391 A CS 35391A CZ 280337 B6 CZ280337 B6 CZ 280337B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
trans
cyclohexanol
alkenyl
Prior art date
Application number
CS91353A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Michel
Wolfgang Dr. Bartsch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS9100353A2 publication Critical patent/CS9100353A2/cs
Publication of CZ280337B6 publication Critical patent/CZ280337B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Estery kyseliny dusičné a deriváty cyklohexanolu obecného vzorce I, ve kterém A znamená chemickou vazbu nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylenový řetězec, a B skupinu NR.sup.1.n.-CO-Z,NR.sup.1.n.-SO.sub.2.n.-Z nebo - CO-NR.sup.2.n.-Z, přičemž R.sup.1 .n.znamená vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu, R.sup.2 .n.vodík, hydroxylovou skupinu, hydroxy-C.sub.1.n.-C.sub.6.n.- alkylovou skupinu, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxyskupinu, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkenylovou skupinu nebo C.sub.2.n.-C.sub.6.n.-alkiny lovou skupinu, přičemž Z je vysvětleno v popise. Způsoby přípravy cyklohexanolnitrátu obecného vzorce I, a to jak běžnou esterifikací, tak i reakcí již nitrátu cyklohexanolu se sloučeninou, při které teprve vzniká vazba A-B na cyklohexanovém jádře. Vynález se dále týká léčiva a použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.ŕ

Description

Cyklohexanolnitráty, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv, jakož i meziprodukty pro výrobu cyklohexanolnitrátů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových esterů kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu obecného vzorce I
ve kterém znamenají
A chemickou vazbu nebo C-^-Cg-alkylenový řetězec a
B skupinu -NR^-CO-Z, -NR1-SO2~Z nebo -CO-NR2-Z, přičemž
R1 je vodík nebo C-j^-Cg-alkylová skupina,
R2 vodík, hydroxyskupina, hydroxy-C-j^-Cg-alkylová skupina,
C-^-Cg-alkoxyskupina, C-^-Cg-alkylová skupina, C^-Cg-alkenylová skupina nebo Cj^-Cg-alkinylová skupina a vodík, C-^-Cg-alkylová skupina, C2-Cg-alkenylová skupina nebo C2-Cg-alkinylová skupina, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány hydroxyskupinou, C-^-Cg-alkylkarbonyloxyskupinou, Cj-Cg-alkoxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, C-j^-Cgalkoxykarbonylovou skupinou, -CO-NR3R4, merkaptoskupinou, C-^-Cg-alkylmerkaptoskupinou nebo C-^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, nebo Z představuje C3-Cg-cykloalkylovou skupinu nebo pyridinový kruh, N-oxypyridinový kruh, tetrazolylový kruh nebo pyrrolidinový kruh, nebo Z dohromady s R2 a atomem dusíku, na který je Z a R2 vázáno, tvoří heterocyklický kruh, který může obsahovat dodatečně atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž heterocyklický kruh s dalším atomem dusíku může být popřípadě acylován na atomu dusíku C^-Cg-alkylkarbonylovou skupinou, a v případě, kdy B je -NR^CO-Z, může Z znamenat i C-^-Cg-alkoxyskupinu, nebo když Z znamená C^-Cg-alkylovou nebo C2-Cg-alkenylovou skupinu, substituovanou merkaptoskupinou, C^-Cg-alkylmerkaptoskupinou C-^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, C^-Cg-alkylová
-1CZ 280337 B6 nebo C2-C6-alkenylová skupina může být dodatečně substituována skupinou -NR4R5 nebo C1-C4-alkylkarbonylovou skupinou a
R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a nyní nezávisle na sobě vodík, C-^-Cg-alkylová skupina, nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který může dále obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, jejich opticky aktivních forem a fyziologicky snesitelných solí, jakož i léčiv, která obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny s nitroxyfunkcemi jsou známy z dřívější evropské patentové přihlášky EP-A-O, 367.019 a EP-A-O, 366.004. EP-A-O, 367.019 popisuje mimo jiné nitroxycyklohexylaminy, které mají koncovou bázickou aminoskupinu. V EP-A-O, 366.044 jsou zveřejněny nitroxysloučeniny, u kterých je nitroxyskupina vázána přes skupinu -A-B na pyrrolidinový nebo piperidinový kruh. V EP-A-O, 359.335 jsou dále popsána léčiva, která obsahují jako účinné látky deriváty nitrátesterů pro léčení onemocnění srdce a oběhového ústrojí. V tomto spisu jsou v příkladech 35 až 40 zveřejněny cyklohexanoldinitráty, které jsou substituovány v poloze 2, 3 a 4 cyklohexanového kruhu, popřípadě cyklohexanolnitrát, který má v poloze 2 hydroxylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Vyvolávají snížení potřeby kyslíku srdce, zvýšení průtoku krve a snížení krevního tlaku. S překvapením bylo nyní nalezeno, že nárokované sloučeniny mají obdobný účinek jako nitráty, avšak s mimořádně dlouhou dobou účinku. Hodí se proto pro profylaxi a/nebo léčení onemocnění srdce a oběhového ústrojí, jako například angíny pectoris.
Podstata vynálezu
Skupina A-B může být cyklohexylového kruhu, přičemž Skupina A-B může být vzhledem trans, přičemž poloha trans je vázána v poloze 2, 3 polohy 3 a 4 jsou zejména k nitroxyskupině v poloze výhodnější.
nebo 4 výhodné. cis nebo
Alkylové, skupin, jako alkinylové části u výše uvedených skupiny, alkoxyskupiny nebo ve všech případech lineární, a obsahují 1 až 6, popřípadě až 4, popřípadě 2 až 4 atomy jsou například methylový, n-propylový, n-butylový nebo n-pentylový zbytek, alkylové části jsou například skupiny -CH/CH3/-, -CH/CH3/-CH2, -C/CH3/2-CH2- nebo -CH2-CH/CH3/-CH2-.
části jsou především lineární zbytky, například 1-propenylová nebo 2-propenylová skupina. Alkinylové lineární nebo rozvětvený řetězec, například to jsou alkenylové nebo například alkylové alkylkarbonylové skupiny, mohou být nebo mohou 2 až 6 uhlíku, ethylový, Rozvětvené
-c/ch3/2-, Alkenylové vinylová, části mají propargylová skupina nebo 2-methyl-3-butinylová skupina.
mít rozvětvený řetězec < atomů uhlíku, s výhodou 1 < Lineární alkylové části n-butylový jsou
-c/ch3/2-ch2-2CZ 280337 B6
V obecném vzorci I může A znamenat chemickou vazbu nebo Cf-Cg-alkylenovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, přičemž výhodné jsou methylenová, ethylenová, methylmethylenová a dimethylmethylenová skupina.
R1 může znamenat vodík, nebo C-L-Cg-alkylovou skupinu, například methylovou, ethylovou, n-propylovou a izopropylovou skupinu.
o
R může znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodná je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a izopropoxyskupina. Jestliže R2 znamená alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a lineárním nebo rozvětveným řetězcem, pak přichází v úvahu methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, n-pentylová, izopentylová, n-hexylová a izohexylová skupina. R2 může znamenat také Cf-Cg-alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem. Výhodné jsou vinylová, allylová, 2-methylallylová a 2-methyl-3-butinylová skupina. Pro případ, že R2 dohromady se Z tvoří kruh, který může být popřípadě přerušen acylovaným atomem dusíku, přichází v úvahu aziridinový, acetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový a N-acetylpiperazinový kruh.
Z může znamenat vodík, C^-Cg-alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem nebo C2-Cg-alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem. Tyto skupiny mohou být jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné. Alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny, které jsou s výhodou jednou nebo dvakrát substituovány, jsou zejména takové skupiny až s 5 atomy uhlíku, jako například methylová, ethylová, n-propylová, i-propylová, 2-methyl-2-propylová, t-butylová, vinylová, propargylová nebo 2-methyl-3-butinylová skupina. V definici Z uvedené substituenty těchto skupin mohou být vázány na libovolný atom uhlíku. Výhodné zbytky pro Z jsou následující: -CH2~, -CH/CH3/-, -C/CH3/2~, —ch2-ch2-, -ch/ch3/-ch2-, -c/ch3/2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-,
-CH2-CH/CH3/-CH2- a -CH=CH-. Jako substituenty těchto zbytků přichází zejména v úvahu následující: atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, karboxyskupina, R3, R4N-CO-, Cf-Cg-alkoxyskupina, jako například methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Cf-Cg-alkylkarbonyloxyskupina, jako například methylkarbonyloxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina nebo Cf-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupina, přičemž R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné, a atom vodíku nebo C^-Cg-alkylová skupina. Výhodné zbytky, které nesou dva substituenty jsou C^-Cg-alkylové skupiny, zejména -C/CH3//CH2-//CH2-/-zbytek, přičemž jako substituenty přichází v úvahu hydroxyskupina nebo alkylkarbonyloxyskupina. Například lze jmenovat skupiny -C/CH3//CH2OH/2 a -C/CH3//CH2-O-CO-CH3/2.
-3CZ 280337 B6
Z je s výhodou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, terč, butylová, vinylová, allylová, 2-methylallylová, hydroxymethylová, acetoxymethylová, methoxymethylová, ethoxymethylová, izopropoxymethylová, brommethylová, chlormethylová nebo kyanomethylová skupina, jakož i l-/hydroxy-/ethylová, l-/acetoxy/ethylová, l-/methoxy/ethylová, l-/ethoxy/ethylová, l-/izopropoxy/ ethylová, merkaptomethylová, methylmerkaptomethylová, acetylmerkaptomethylová, 1-merkaptoethylová, l-/methylmerkapto/-ethylová, l-/acetylmerkapto/ethylová, 2-merkaptoethylová-, 2-/methylmerkapto/ethylová-, 2-/acetylmerkapto/ethylová, 1-ethoxykarbonyl-2-merkaptoethylová-, l-ethoxykarbonyl-2-methylmerkaptoethylová, l-ethoxykarbonyl-2-acetylmerkaptoethylová, l-ethoxykarbonyl-3-merkaptopropylová, l-ethoxykarbonyl-3-methylmerkaptopropylová, l-ethoxykarbonyl-3-acetylmerkaptopropylová, jakož i 2-/hydroxy/ ethylová, 3-/hydroxy/propylová nebo 1,l-dimethyl-2-hydroxyethylová skupina.
Dále přichází pro Z v úvahu hydroxykarbonylmethylová,
1- /hydroxykarbonyl/ethylová,2-/hydroxykarbonyl/ethylová,3-/hydroxykarbonyl/propylová, 2-/hydroxykarbonyl/propylová,2-/hydroxykarbonyl/vinylová, methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, l-/methoxykarbonyl/-ethylová, l-/ethoxykarbonyl/ethylová,
2- /methoxykarbonyl/ethylová, 2-/ethoxykarbonyl/ethylová,3-/methoxykarbonyl/propylová, 3-/ethoxykarbonyl/propylová, 2-methoxykarbonyl/vinylová, 2-/ethoxykarbonyl/vinylová, aminokarbonylmethylová, l-/aminokarbonyl/ethylová,2-/aminokarbonyl/ethylová,2-/aminokarbonyl/propylová, 3-/aminokarbonyl/propylová, 2-aminokarbonyl/ vinylová, methylaminokarbonylmethylová, l-/methylaminokarbonyl/ ethylová, 2-/methylaminokarbonyl/ethylová,2-/methylaminokarbonyl/ propylová, 3-/methylaminokarbonyl/propylová, 2-/methylaminokarbonyl/vinylová,dimethylaminokarbonylmethylová, l-/dimethylaminokarbonyl/ethylová, 2-/dimethylaminokarbonyl/ethylová,2-/dimethylaminokarbonyl/propylová, 3-dimethylaminokarbonyl/propylová, 2-/dimethylaminokarbonyl/vinylová skupina.
Pro případ, že Z je alkylová nebo alkenylová skupina, která je substituována skupinou -CO-NR3R4 a R3a R4 mohou tvořit kruh, který může být popřípadě ještě přerušen atomem kyslíku, síry nebo acylovaným atomem dusíku, přichází v úvahu pyrrolidinokarbonylmethylová, piperidinokarbonylmethylová morfolinokarbonylmethylová, thiomorfolinokarbonylmethylová, N-acetylpiperazinokarbonylmethylová, l-/pyrrolidinokarbonyl/ethylová,l-/piperidinokarbonyl/ethylová, l-/morfolinokarbonyl/ethylová, l-/thiomorfolinokarbonyl/ ethylová, 1-[/N-acetyl/piperazinokarbonyl]ethylová, 2-/pyrrolidinokarbonyl/ethylová, 2-/piperidinokarbonyl/ethylová, 2-/morfolinokarbonyl/ethylová, 2-/thiomorfolinokarbonyl/ethylová, 2-[/N-acetyl/piperazinokarbonyl]ethylová,3-/pyrrolidinokarbonyl/propylová, 3-/piperidino/-3-karbonyl/propylová, 3-morfolinokarbonyl/ propylová, 3-/thiomorfolinokarbonyl/propylová, 3-[/N-acetyl/piperazinokarbonyl]propylová, 2-/pyrrolidinokarbonyl/propylová, 2-/ piperidinokarbonyl/propylová, 2-/morfolinokarbonyl/propylová, 2-/ thiomorfolinokarbonyl/propylová, 2-[/N-acetyl/piperazinokarbonyl] propylová, 2-/pyrrolidinokarbonyl/vinylová,2-/piperidinokarbonyl/ vinylová, 2-/morfolinokarbonyl/vinylová,2-/thiomorfolinokarbonyl/ vinylová a 2-[/N-acetyl/piperazinokarbonyl]vinylová skupina.
-4CZ 280337 B6
Pro případ, že Z představuje C-^Cg-alkylovou skupinu nebo C2-C6-alkenylovou skupinu, substituované merkaptoskupinou, Cj^-Cg-alkylmerkaptoskupinou nebo C^Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, mohou být tyto přídavně substituovány ještě aminoskupinou, C1-C3-alkylaminoskupinou nebo C-L-C3-alkylkarbonylaminoskupinou. Tyto jsou s výhodou l-amino-2-merkaptoethylová, l-amino-2-methylmerkaptoethylová,l-amino-2-acetylmerkaptoethylová, 1-methylamino-2-merkaptoethylová, l-methylamino-2-methylmerkaptoethylová,1-methylamino-2-acetylmerkaptoethylová, l-acetylamino-2-merkaptoethylová, l-acetylamino-2-methylmerkaptoethylová,l-acetylamino-2-acetylmerkaptoethylová,l-amino-2-merkapto-2-methylpropylová,1-amino-3-merkaptopropylová, l-amino-3-methylmerkaptopropylová, 1-amino-3-acetylmerkaptopropylová, l-methylamino-3-merkaptopropylová, l-methylamino-3-methylmerkaptopropylová, l-methylamino-3-acetylmerkaptopropylová, l-acetylamino-3-merkaptopropylová, 1-acetylamino-3-methylmerkaptopropylová, l-acetylamino-3-acetylmerkaptopropylová skupina.
Pro případ, že Z představuje C3-Cg-cykloalkylový zbytek, rozumí se pod tímto pojmem cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek.
Jestliže Z znamená pyridylový zbytek nebo jeho N-oxid, může spojení být v poloze 2, 3 nebo 4. Jestliže Z znamená tetrazol-5-ylový zbytek, pak je B zejména skupina -CO-NR2-Z.
Pro případ, že R3 a R4 nebo Za R2 dohromady tvoří heterocyklický zbytek s jedním atomem dusíku, který může dodatečně obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, pak se pod tímto pojmem rozumí zejména pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový nebo piperazinový kruh nebo jejich N-acylované deriváty, jako například N-C-^-Cg-alkylkarbonylové deriváty.
S výhodou přichází v úvahu následující významy pro A a B v obecném vzorci I:
A znamená chemickou vazbu nebo C1-C3-alkylenovou skupinu, zejména -CH2~skupinu,
B znamená skupiny -NR^-CO-Z, -NR1-SO2~Z nebo -CO-NR2-Z, přičemž
R1 představuje atom vodíku nebo C1~C3-alkylovou skupinu, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu, a
R2 atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxy-C1-C3~alkylovou skupinu nebo C1-C3~alkylovou skupinu, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R a Z dohromady tvoří morfolinovou skupinu,
R3 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo
C-^-C-j-alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
Z je atom vodíku, Cj^-Cg-alkylová skupina, jako například
-5CZ 280337 B6
methylová, ethylová, terč, butylová nebo n-pentylová skupina; C2-C6~alkenylová skupina, jako například vinylová skupina; nebo C2-C6-alkinylová skupina, jako například -C/CH3/2-CsCH, přičemž alkylové a alkenylové skupiny mohou být jednoduše substituovány halogenem, jako například chlorem nebo bromem; karboxyskupina, karboxyamidoskupina, C1-C3-alkoxy- skupina, Cj-C-j-alkylkarbonyloxyskupina, hydroxylová skupina nebo kyanoskupina; jako například skupiny -ch2-ci, -C/CH3/2-Br, -ch2-cooh, -ch/ch3/-cooh, -CH2-CH2-COOH, -ch=ch-cooh, -ch2-co-nh2, -c/ch3/2-co-nh2, ch2-ch2-co-nh2, -ch=ch-conh2, -ch2-co-n/ch3/2, -ch2-ch2-con/ch3/2, -ch2-och3, -ch2-o-coch3, -ch/ch3-o-coch3, -c/ch3/2-ch2-o-coch3, -ch2-oh, -ch2-ch2-oh, -ch2-ch2-ch2-oh, -choh-ch3, -C/CH3/2-CH2-OH, -CH2-CH/CH3/-CH2-OH, nebo alkylové a alkenylové skupiny mohou být dvakrát substituovány hydroxyskupinami, nebo C1-C3~alkylkarbonyloxyskupinami, jako například -C/CH3/-/CH2OH/2 nebo -CH/CH3//CH2-O-COCH3/2. Z znamená dále 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, popřípadě N-oxypyridylovou skupinu nebo pyrrolidinový kruh. Pro případ, že B znamená -NR2-CO-Z skupinu, je Z s výhodou C^-C-j-alkoxyskupina, jako například ethoxyskupina.
Dále přichází v úvahu s výhodou takové cyklohexanolnitráty obecného vzorce I, ve kterém
A znamená chemickou vazbu nebo C-^-Cg-alkylenový řetězec
B a skupinu -NrI-CO-Z nebo -CO-NR2-Z, přičemž
R1 je vodík nebo C-^-Cg-alkylová skupina,
R2 vodík, hydroxylová skupina, C^-Cg-alkoxyskupina, C-j^-Cg-alkylová skupina, C2-C6~alkenylová skupina nebo C2-C6-alkinylová skupina
Z a vodík, C-^-Cg-alkylová skupina nebo C2-C6-alkenylová skupina, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány hydroxylovou skupinou, C^-Cg-alkylkarbonyloxyskupinou, C-^-Cg-alkoxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, C1-C6-alkoxykarbonylovou skupinou nebo -CO-NR3R4-skupinou, nebo Z představuje C3-C6-cykloalkylovou skupinu nebo pyri-
-6CZ 280337 B6
dinový, N-oxypyridinový, tetrazolylový nebo pyrrolidinový kruh, nebo Z dohromady s R2 tvoří heterocyklický kruh, který může dodatečně obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, a pro případ, že B představuje skupinu -NR3-CO-Z, může Z znamenat i Cj-Cg-alkoxyskupinu,
R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě mohou být vodík, C-^-Cg-alkylová skupina, nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který dodatečně může obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku,
jejich opticky aktivní formy a fyziologicky snesitelné soli.
Při tom jsou výhodné následující významy:
A znamená chemickou vazbu nebo Cj-C-j-alkylenovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu nebo C-^-C^-alkylovou skupinu,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo Cj^-Cg-alkylovou skupinu, nebo R3 a R4, popřípadě R2 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový nebo piperazinový kruh, jakož i jejich N-acylované deriváty,
Z znamená atom vodíku, C^-Cg-alkylovou skupinu nebo C2-Cg-alkenylovou skupinu, které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo -CO-NR3R4-skupinou, nebo Z je pyrrolidin-2-on-skupina nebo pyridinylová skupina .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou vyrobit známým způsobem tím, že se
1/ sloučenina obecného vzorce II
/11/, ve kterém A a B mají výše uvedený význam, podrobí reakci za tvorby nitrátů,
-7CZ 280337 B6 /111/,
2/ nebo se sloučenina obecného vzorce III
A-NH-R!
nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
W-CO-Z /IV/ nebo W-SO2-Z /IVb/ přičemž R1 a Z mají výše uvedený význam a W představuje reaktivní skupinu, nebo
3/ se sloučenina obecného vzorce V
A-CO-W /V/, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI,
R2-NH-Z /VI/, přičemž R2, W, A a Z mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto vyrobené sloučeniny obecného vzorce I dodatečně převedou v jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Několik sloučenin obecného vzorce II je nových. Tyto se mohou vyrobit tím, že se o sobě známým způsobem
1/ sloučenina obecného vzorce VII
/VII/, kde R1 a A mají výše uvedený význam, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, nebo
-8CZ 280337 B6 /VIII/,
2/ sloučenina obecného vzorce VIII
A-CO-W přičemž A a W mají výše uvedený význam a Y představuje chránící skupinu, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI a potom se chránící skupina Y odštěpí.
Reakce, při níž se tvoří nitrátový ester pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, se může provádět tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nechají zreagovat s činidlem, vytvářejícím estery kyseliny dusičné, jako dýmavou kyselinou dusičnou, směsí dýmavé kyseliny dusičné a acetanhydridu, směsi dýmavé kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové nebo oxidem dusičným při nízkých teplotách v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla.
Reakční teploty se pohybují mezi teplotou místnosti a -60 °C, s výhodou mezi -30 °C a 0 C. Molový poměr reakčních partnerů se pohybuje mezi 1 až 10.
Jako reaktivní skupina W přichází v úvahu halogenidy, jako chlor nebo brom, alkylkarboxyláty nebo hydroxylová skupina. Odpovídající aktivované karboxylové kyseliny obecného vzorce IV a V se proto předkládají ve formě esterů, laktonů halogenidů karboxylových kyselin nebo anhydridů karboxylových kyselin. Aktivace karboxylových kyselin se může ale také provádět aktivujícími činidly, jako Ν,Ν-karbonyldiimidazolem, N,N-dicyklohexylkarbodiimidem, nebo esterem kyseliny mravenčí. Molární poměry se volí mezi partnery 1 až 100.
Jako chránící skupiny Y přichází v úvahu obvyklé chránící hydroxylové skupiny, například acetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém A znamená chemickou vazbu, R1 vodík nebo acetyl, jsou popsány v Ber. 72., 995 /1939/. Podobné sloučeniny se mohou vyrobit analogicky. Jestliže A ve vzorci VII znamená chemickou vazbu a R1 chloracetylovou skupinu nebo chlorpropionylovou skupinu, tak jsou tyto sloučeniny popsány jako meziprodukty v EP-A 367 019. Jiné sloučeniny obecného vzorce VII se mohou vyrobit analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém A znamená chemickou vazbu, Y acetylovou skupinu a W hydroxylovou skupinu, mohou se vyrobit analogickým způsobem, jaký je popsán v J. Chem. Soc. 1950, 1379. Jiné sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou vyrobit analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou známé z EP-A 192,829 a jsou tam popsány jako meziprodukty obecných vzorců XI a IX.
-9CZ 280337 B6
Pozdější převedení sloučenin obecného vzorce I v jiné sloučeniny obecného vzorce I se provádějí například tím, že se karboxylová skupina reakcí s alkoholy převede v příslušné deriváty esterů, nebo se reakcí s aminy převedou v příslušné amidy. Použité karboxylové kyseliny se mohou popřípadě převést nejdříve v aktivní deriváty kyseliny karboxylové, jako například anhydridy nebo halogenidy o sobě známými metodami. Jestliže Z představuje zbytek, substituovaný alkylkarbonyloxyskupinou, pak se mohou takovéto sloučeniny převést hydrolýzou tohoto esteru v příslušné deriváty, substituované hydroxylem. Jestliže Z znamená N-oxypyridinový kruh, pak se tyto vyrobí s výhodou z příslušných derivátů pyridinu obecného vzorce I tím, že se tyto oxidují dodatečně činidly, přenášejícími kyslíkaté skupiny, jako například peroxid vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou deriváty cyklohexanu, jejichž substituenty -0N02 a A- B mohou být v poloze 1,2-, 1,3-, nebo 1,4. Konfigurace může být nyní cis nebo trans. Pro případ polohy 1,2, 1,3 mají sloučeniny podle vynálezu dva chirální atomy uhlíku. Předmětem vynálezu jsou proto i všechny racemáty, směsi diastereomerů a opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Výroba farmakologicky snesitelných solí sloučenin obecného vzorce I se provádí reakcí s hydroxidy, popřípadě karbonáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo s organickými bázemi, jako například triethylaminem.
Látky obecných vzorců I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné i pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční médium se používá s výhodou voda, která obsahuje u injekčních roztoků obvyklé přísady, jako stabilizační prostředky, činidla, napomáhající rozpouštění, nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový nebo citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina nebo její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity. Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, manit, methylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyseliny silikagelu, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, kalciumfosfát, magnesiumstearát, zvířecí a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako například polyethylenglykoly). Pro perorální aplikaci vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat korigencia chuti a sladidla.
Léčiva, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, se s výhodou podávají jednou denně. Léčiva mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu v množství 1 mg až 50 mg, s výhodou 5 mg až 30 mg pro aplikační formu.
Vedle dále uvedených příkladů přichází ve smyslu předloženého vynálezu v úvahu například i následující sloučeniny:
Příklady provedeni vynálezu
1. monoamid N-methyl-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny
-10CZ 280337 B6
2. diamid N-methyl-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny
3. diamid N-methyl-N-/trans-4-nitrocyklohexyl/N',N'-dimethyljantarové kyseliny,
4. cis-N-formyl-3-nitroxycyklohexylamin,
5. amid N-/cis-3-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny,
6. diamid N-/cis-3-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny,
7. diamid N-/cis-3-nitroxycyklohexyl/N',N'-dimethyljantarové kyseliny,
8. trans-N-formyl-2-nitroxycyklohexylamin,
9. trans-N-acetyl-2-nitroxycyklohexylamin,
10. monoamid N-/trans-2-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny,
11. diamid N-/trans-2-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny
12. diamid N-/trans-2-nitroxycyklohexyl/N',N'-dimethyljantarové kyseliny,
13. amid 2-kyan-2-methyl-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
14. cis-N-formyl-4-nitroxycyklohexylamin,
15. N-/tetrazol-5-yl/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny,
16. amid 2-methylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny,
17. amid 2-amino-3-methylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
18. amid 2-methylamino-3-methylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
19. amid 2-methylamino-3-acetylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
20. amid 2-acetylamino-3-merkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
21. amid 2-acetylamino-3-acetylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny,
22. amid 2-amino-3-merkapto-3-methyl-/N-trans-4-nitroxycyklohexyl/-máselné kyseliny,
23. amid 2-amino-4-methylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-máselné kyseliny,
24. amid 2-acetylamino-4-methylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-máselné kyseliny,
25. N-[2-/3-merkapto/-ethylester propionové kyseliny]-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny,
26. N-[2-/3-acetylmerkapto/-ethylester propionové kyseliny]-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny,
27. N-[2-/4-methylmerkapto/-ethylester máselné kyseliny]-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny,
28. N-/2-merkaptoethyl/-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny,
29. amid 2-merkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny.
Příklad 1 trans-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylamin
28,3 ml (0,3 mol) anhydridu kyseliny octové se smísí s 375 ml acetonitrilu, ochladí se v ledové lázni na 0 až 5 C a přikape se 12,6 ml (0,3 mol) 100% kyseliny dusičné. Po 30 minutách se za míchání a chlazení přidá při 0 až 5 °C 15,7 g (0,1 mol) trans-N-acetyl-4-hydroxycyklohexylaminu (pevného).
-11CZ 280337 B6
Reakční směs se míchá dále ještě 3 h při 0 až 5 °C a potom se opatrně nechá přitéci k roztoku 150 g (1,8 mol) natriumhydrogenkarbonátu v 500 ml ledové vody. Po extrakci esterem kyseliny octové, usušení organické fáze natriumsulfátem a oddestilování ve vakuu zbývá 17,8 g surového produktu. Překrystalováním z esteru kyseliny octové se získá 10,3 g titulní sloučeniny s t.t. 146 až 148 °C, tj. 50 % teor.
Analogickým způsobem se získají:
1/1: trans -N-n-hexanoyl-4-cyklohexylamin z trans-N-n-hexanoyl-4-hydroxycyklohexylaminu, teplota tání: 100 až 101 °C (ether), výtěžek: 58 %.
1/2: amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z amidu trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny, teplota tání: 160 až 159 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 62 %.
1/3: dimethylamid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z dimethylamidu trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny, teplota tání: 108 až 110 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 40 %.
1/4: morfolid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z morfolidu trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny, teplota tání: 89 až 90 C (ether), výtěžek: 40 %.
1/5: cis-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylamin z cis-N-acetyl-4-hydroxycyklohexylaminu, teplota tání: 107 až 109 “C (ether), výtěžek: 45 %.
1/6: amid 2-chlor-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny z amidu 2-chlor-N-/trans-4-hydroxycyklohexyl/-octové kyseliny, teplota tání: 102 až 104 °C (ether), výtěžek: 34 %.
1/7: amid 2-brom-2-methyl-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny z amidu 2-brom-2-methyl-N-/trans-4-hydroxycyklohexyl/-propionové kyseliny, teplota tání: 92 až 94 °C (ether/izohexan), výtěžek: 60 %.
1/8: amid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/akrylové kyseliny z amidu N-/trans-4-hydroxycyklohexyl/-akrylové kyseliny, teplota tání: 160 až 162 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 63 %.
1/9: amid 2-kyan-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny z amidu 2-kyan-N-/trans-4-hydroxycyklohexyl/-octové kyseliny, teplota tání: 149 až 150 ”C (ether), výtěžek: 53 % teor.
-12CZ 280337 B6
Příklad 2 trans-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylamin
Roztok 2,3 g (0,015 mol) trans-4-nitroxycyklohexylaminu ve 25 ml esteru kyseliny octové se doplní 10 ml (0,13 mol) anhydridu kyseliny octové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Ochladí se na 5 °C, přidá se 100 ml ethanolu a po stání přes noc při teplotě místnosti se ve vakuu oddestiluje. Po rozetření s etherem se odsají krystaly. Zbyde 1,5 g titulní sloučeniny s t.t. 146 až 148 °C, výtěžek: 50 % teorie.
Analogicky se získají:
2/1: trans-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylmethylamin z trans-4-nitroxycyklohexylmethylaminu, teplota tání: 91 až 93 °C (ether), výtěžek: 30 %.
2/2: cis-N-acetyl-3-nitroxycyklohexylamin z cis-3-nitroxycyklohexylaminu, teplota tání: 112 až 113 ”C (ether), výtěžek: 41 %.
2/3: trans-N-methyl-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylamin z trans-N-methyl-4-nitroxycyklohexylaminu, teplota táni: 37 až 39 °C (ether/izohexan), výtěžek: 77 % teor.
2/4: trans-N-ethyl-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylamin z trans-N-ethyl-4-nitroxycyklohexylaminu, teplota tání: 68 až 69 C (ether), výtěžek: 35 % teor.
Příklad 3 trans-N-formyl-4-nitroxycyklohexylamin
Směs sestávající ze 6,8 ml (0,072 mol) anhydridu kyseliny octové a 2,8 ml (0,072 mol) kyseliny mravenčí se zahřívá 2 h na 60 °C a potom se za chlazení při 5 °C doplní 1,9 g (0,012 mol) trans-4-nitroxycyklohexylaminu. Nechá se míchat přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí 100 ml esteru kyseliny octové a přidá se 100 ml vody. Po neutralizaci nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu se organická fáze usuší natriumsulfátem a oddestiluje se ve vakuu. Po rozetření s etherem se odsají krystaly. Získá se 1,5 g titulní sloučeniny s t.t. 148 až 150 C, výtěžek: 66 % teor.
Analogicky se vyrobí:
3/1: trans-N-formyl-4-nitroxycyklohexylmethylamin z trans-4-nitroxycyklohexylmethylaminu, teplota tání: olej, výtěžek: 70 %.
3/2: trans-N-methyl-N-formyl-4-nitroxycyklohexylamin z trans-N-methyl-4-nitroxycyklohexylaminu, teplota tání: 52 až 54 ’C (ether/izohexan), výtěžek: 60 % teor.
-13CZ 280337 B6
Příklad 4 monoamid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny
K roztoku 4,8 g (0,03 mol) trans-4-nitroxycyklohexylaminu ve 25 ml acetonitrilu se přidá při 10 °C 3 g (0,03 mol) anhydridu kyseliny jantarové a nechá se 48 hodin míchat při teplotě místnosti. Po odsátí zbyde 3,6 g titulní sloučeniny s teplotou tání 136 až 138 °C, výtěžek: 46 % teor.
Analogicky se získá:
4/1: monoamid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-maleinové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a anhydridu kyseliny maleinové, teplota tání: 178 až 179 °C (acetonitril), výtěžek: 47 %.
4/2: monoamid N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-jantarové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylmethylaminu a anhydridu kyseliny jantarové, teplota tání: 79 až 81 °C (ether), výtěžek: 80 %.
Příklad 5 diamid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny
Suspense 3,9 g (0,015 mol) monoamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny (příklad 4), ve 100 ml absolutního methylenchloridu se doplní 3,1 g (0,015 mol) fosforpentachloridu za chlazení při 5 až 10 'C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se oddestiluje při max. 20 ”C ve vakuu, rozetře s absolutním etherem a odsaje. Pevný chlorid kyseliny se ihned vnese do 50 ml 10% amoniaku při 5 až 10 °C a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po odsátí zbyde 1,2 g titulní sloučeniny s t.t. 167 až 169 °C, výtěžek: 30 % teor.
Analogicky se získá:
5/1: diamid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-maleinové kyseliny z monoamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-maleinové kyseliny (příklad 4/1 a amoniaku), teplota tání: 151 až 152 C (ester kyseliny octové), výtěžek: 31 %.
5/2: diamid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/N',N'-dimethyl-jantarové kyseliny z monoamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-jantarové kyseliny (příklad 4) a dimethylaminu, teplota tání: 120 až 122 °C (ether), výtěžek: 42 %.
5/3: diamid N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-jantarové kyseliny z monoamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/jantarové kyseliny a amoniaku, teplota tání: 156 až 157 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 63 %.
-14CZ 280337 B6
5/4: diamid N-trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-N',N'-dimethyljantarové kyseliny z monoamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-jantarové kyseliny a dimethylaminu, teplota tání: 70 až 71 °C (ether), výtěžek: 40 %.
Příklad 6
v 80 3 ml trans-N-N-propionyl-4-nitroxycyklohexylamin K roztoku 3,2 g (0,02 mol) trans-4-nitroxycyklohexylaminu ml absolutního methylenchloridu se přidají při 5 až 10 ’C (0,02 mol) triethylaminu a potom se přikapou 2 g (0,02 mol)
propionylchloridu ve 20 ml absolutního methylenchloridu. Nechá se míchat přes noc při teplotě místnosti, třikrát se protřepe s 25 ml vody, organická fáze se usuší natriumsulfátem a oddestiluje se ve vakuu. Zbytek se rozetře s etherem a odsaje. Zbyde 2,8 g titulní sloučeniny s teplotou tání 138 až 140 °C, výtěžek: 68 % teor.
Analogicky se získají:
6/1: amid 2-methoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu methoxyoctové kyseliny, teplota tání: 98 až 99 °C (ether), výtěžek: 40 %.
6/2: amid 2-acetoxy-N-/trans-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny z trans 4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu acetoxyoctové kyseliny, teplota tání: 98 až 99 ’C (ether), výtěžek: 90 %.
6/3: amid 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu 2-acetoxypropionové kyseliny, teplota tání: 104 až 105 ’C (ester kyseliny octové/ether), výtěžek: 80 %.
6/4: amid 3-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/2,2-dimethylpropionové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu 3-acetoxy-2,2-dimethylpropionové kyseliny, teplota tání: olej, výtěžek: 80 %.
6/5: amid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-nikotinové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a azidu kyseliny nikotinové, teplota tání: 171 až 173 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 46 %.
6/6: amid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-izonikotinové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a azidu izonikotinové kyseliny, teplota tání: 170 až 172 °C (2-propanol), výtěžek: 40 %.
-15CZ 280337 B6
6/7: amid 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-octové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylmethylaminu a chloridu acetoxyoctové kyseliny, teplota tání: 65 až 66 °C (ether), výtěžek: 60 %.
6/8: amid N-trans-4-nitroxycyklohexyl-2,2-dimethylpropionové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu 2,2-dimethylpropionové kyseliny, teplota tání: 148 až 151 ’C (ether), výtěžek: 25 % teor.
6/9: amid N-trans-4-nitroxycyklohexylmethansulfonové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu methansulfonové kyseliny, teplota tání: 154 až 155 “C (ether), výtěžek: 84 % teor.
6/10:amid 2,2-bis-/acetoxymethyl/-N-trans-4-nitroxycyklohexylpropionové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu 2,2-bis-/acetoxymethyl/-propionové kyseliny, teplota tání: 95 až 97 °C (ester kyseliny octové), výtěžek: 40 % teor.
6/11:N-ethoxykarbonyl-trans-4-nitroxycyklohexylamin z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a ethylesteru kyseliny mravenčí, teplota tání: 93 až 94 ’C (ether/izohexan), výtěžek: 56 % teor.
6/12:amid 2-acetylmerkapto-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny z trans-4-nitroxycyklohexylaminu a chloridu 2-acetylmerkaptooctové kyseliny, teplota tání: 127 až 129 °C (ether), výtěžek: 67 % teor.
Příklad 7
N-/2-methyl-3-butin-2-yl/-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny
6,2 g (0,075 mol) 2-methyl-3-butin-2-yl-aminu se rozpustí ve 100 ml absolutního esteru kyseliny octové a za chlazení se při 5 až 10 ’C přikape 5,2 g (0,025 mol) chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny ve 25 ml absolutního esteru kyseliny octové. Po 3 h míchání při teplotě místnosti se vytřepe se 100 ml vody, fáze esteru kyseliny octové se usuší natriumsulfátem a oddestiluje ve vakuu. Zbytek se doplní etherem a odsaje. Zbyde 2,6 g titulní sloučeniny s teplotou tání: 138 až 139 °C, výtěžek: 40 % teor.
Analogicky se získají:
7/1: N-/2-hydroxyethyl/-amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny
-16CZ 280337 B6 a 2-hydroxyethylaminu, teplota tání: 132 až 133 °C (ether), výtěžek: 25 %.
7/2: N-/3-3-hydroxypropyl/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a 3-hydroxypropylaminu, teplota tání: 78 až 79 C (ether), výtěžek: 45 %.
7/3: N-/N,N-dimethylacetamido/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a Ν,Ν-dimethylamidu aminooctové kyseliny, teplota tání: 142 až 144 °C (ethanol), výtěžek: 20 %.
7/4 N-/2,2-dimethylacetamido/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a amidu 2-amino-2-methylpropionové kyseliny, teplota tání: 180 až 181 C (voda), výtěžek: 53 %.
7/5: N-/methyl/hydroxylamid trans-4-/nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a N-methylhydroxylaminu, teplota tání: 125 až 126 °C (ether), výtěžek: 53 %.
7/6: N-2-/2-methyl-3-ethyl/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a 2-amino-2-methylpropanolu, teplota tání: 150 až 151 °C (ether), výtěžek: 65 % teor.
7/7: N-bis-/2-hydroxyethyl/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a bis-/2-hydroxyethyl/aminu, teplota tání: 78 až 79 °C (ester kyseliny octové/ether), výtěžek: 80 % teor.
Příklad 8
N-/octová kyselina/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny
1,1 g (0,015 mol) aminooctové kyseliny se rozpustilo ve 25 ml vody a přidalo se 0,6 g (0,015 mol) natriumhydroxidu. Po ochlazení asi na 5 °C se přikape roztok 3,1 g (0,015 mol) chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu a současným přidáváním 2 N louhu sodného (asi 7,5 ml) se hodnota pH udrží asi na 12. Nechá se dále míchat při teplotě místnosti 2 h, hodnota pH se nastaví u reakční směsi na 1 a extrahuje se
-17CZ 280337 B6 esterem kyseliny octové. Organická fáze se usuší natriumsulfátem a ve vakuu oddestiluje. Po rozetření s etherem a odsátí zbyde 1,4 g titulní sloučeniny s teplotou tání 143 až 144 ’C, výtěžek: 38 % teor.
Analogickým způsobem se získají:
8/1: N-/2-propionová kyselina/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a 2-aminopropionové kyseliny, teplota tání: 113 až 114 °C (ether), výtěžek: 25 %.
8/2: N-/acetamido/amid trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny z chloridu trans-4-nitroxycyklohexankarboxylové kyseliny a amidu aminooctové kyseliny, teplota tání: 170 ’C (ester kyseliny octové), výtěžek: 35 %.
Příklad 9 amid 2-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-octové kyseliny
6,1 g (0,023 mol) amidu 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/octové kyseliny (příklad 6/2) se rozpustí ve 100 ml asi 5 N metanolického amoniaku a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování ve vakuu se rozpustí v esteru kyseliny octové a vytřepe s vodou. Fáze esteru kyseliny octové se usuší natriumsulfátem a oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozetře s etherem a odsaje. Zbyde 1,8 g titulní sloučeniny s teplotou tání 81 až 83 °C, výtěžek: 36 % teor.
Analogicky se získají:
9/1: amid 2-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny z amidu 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-propionové kyseliny (příklad 6/3), teplota tání: 117 až 118 °C (ether), výtěžek: 23 %.
9/2: amid 2-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-2,2-dimethylpropionové kyseliny z amidu 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-2,2-dimethylpropionové kyseliny (příklad 6/4), teplota tání: 100 až 101 ’C (ether), výtěžek: 28 %.
9/3: amid 2-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-octové kyseliny z amidu 2-acetoxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-octové kyseliny (příklad 6/7) teplota tání: 111 až 112 °C (ether), výtěžek: 74 %.
-18CZ 280337 B6
9/4: amid 2,2-bis-/hydroxymethyl/-N-trans-4-nitroxycyklohexylpropionové kyseliny z 2,2-bis-/acetoxymethyl/-N-trans-4-nitroxycyklohexylpropionové kyseliny, teplota tání: 110 až 112 C (ester kyseliny octové), výtěžek: 20 % teor.
Příklad 10 amid 4-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-máselné kyseliny
4,8 g (0,03 mol) trans-4-nitroxycyklohexylaminu se smísí s 5,7 ml 4-butyrolaktonu a 3 h se míchá při teplotě místnosti. Pro odstranění přebytečného laktonu se filtruje přes silikagel s esterem kyseliny octové. Po sesbírání čistých frakcí se oddestiluje ve vakuu a rozetře s etherem a odsaje. Zbyde 2,1 g titulní sloučeniny s teplotou tání 58 až 60 C, výtěžek: 28 % teor.
Příklad 11 amid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-/S/-pyroglutaminové kyseliny
2,1 g (0,016 mol) /S/-pyroglutaminové kyseliny /2-pyrrolidinon-5-karboxylové kyseliny/ se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a 2,5 ml (0,018 mol) triethylaminu. Za chlazení asi na 5 C se přikapou 2 ml (0,016 mol) pivaloylchloridu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání při 5 °C se přikape roztok 3,9 g trans-4-nitroxycyklohexylaminu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu a 2,8 ml (0,02 mol) triethylaminu. Potom se nechá míchat 2 d při teplotě místnosti, odsaje se, odstraní se ve vakuu rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v esteru kyseliny octové a vytřepe s natriumhydrogenkarbonátem. Po usušeni fáze esteru kyseliny octové natriumsulfátem, oddestilování ve vakuu, rozetření s etherem a odsátí zbyde 1,5 g titulní sloučeniny s teplotou tání 166 °C, výtěžek: 35 % teor·
Příklad 12 amid-N-oxid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-nikotinové kyseliny
1,5 g (0,005 mol) amidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/nikotinové kyseliny (příklad 6/5) se rozpustí ve 4 ml kyseliny octové, přidají se 4 ml 30% peroxidu vodíku a míchá se 2 d při 40 °C. Po zahuštění a rozetření s esterem kyseliny octové se odsají krystaly. Zbyde 0,9 g titulní sloučeniny s teplotou tání 171 °C, výtěžek: 53 % teor.
Analogicky se získá:
12/1: amid-N-oxid N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-izonikotinové kyseliny
-19CZ 280337 B6 z amidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-izonikotinové kyseliny (příklad 6/6) teplota tání: 180 ’C (ester kyseliny octové), výtěžek: 82 %.
Příklad 13 trans-4-hydroxycyklohexylmethylamin (VII)
a) cis-trans-4-hydroxycyklohexankarboxylová kyselina
184 g (1,07 mol) ethylesteru cis-trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (lit.: JACS 70 (1948/1898) se zahřívají v 1,8 1 vody se 119,8 g (2,14 mol) kaliumhydroxidu 3 hodiny za zpětného toku. Po okyselení koncentrovanou kyselinou solnou a extrahování methylenchloridem se získá 146 g kyseliny s teplotou tání 111 až 115 °C, výtěžek: 94 % teor.
b) trans-4-O-acetylcyklohexankarboxylové kyseliny
145 g (1,01 mol) cis-trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny se suspenduje vil kyseliny octové, přikape se 123,5 g (1,21 mol) acetylchloridu a poté se zahřívá 5 h za zpětného toku. Po oddestilování kyseliny octové se přidá asi 200 ml vody a oddestiluje se až do sucha. Zbytek se vyjme do diizopropyletheru a po vykrystalování odsaje. Zbyde 112 g surového produktu. Po překrystalováni se 740 ml vody se získá 84 g, to znamená 44 % teor. čisté trans sloučeniny s teplotou tání 140 až 141 °C.
c) methylester trans-4-0-acetylcyklohexankarboxylové kyseliny g (0,45 mol) trans-4-O-acetylcyklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí vil methanolu, přidá se 8,6 g (0,045 mol) p-toluensulfonové kyseliny a zahřívá se asi 20 h za zpětného toku. Po oddestilování methanolu se zbytek rozpustí ve vodě a neutralizuje se natriumhydrogenkarbonátem. Vodný roztok se nasytí kuchyňskou solí a extrahuje vícekrát esterem kyseliny octové. Extrakty esteru kyseliny octové se usuší natriumsulfátem, odfiltrují a oddestilují. Zbyde 72,7 g esteru, to znamená 80 % teor., jako bezbarvý olej.
d) amid trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny g (0,18 mol) methylesteru trans-4-O-acetylcyklohexankarboxylové kyseliny se zahřívá v 500 ml methanolu a 500 ml kapalného amoniaku 24 h na 100 °C ve 21 třepacím autoklávu. Po odpaření amoniaku a oddestilování methanolu se zbytek rozetře s etherem a odsaje. Zbyde 21,6 g amidu s teplotou tání 208 až 210 °C, výtěžek: 83 % teor.
e) trans-4-hydroxycyklohexylmethylamin
K suspensi 11,4 g (0,3 mol) lithiumaluminiumhydridu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se vnese 21,6 g (0,15 mol)
-20CZ 280337 B6 amidu trans-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny v pevné formě a 24 h se zahřívá za zpětného toku. Po rozkladu 45 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli se odsaje a filtrát se oddestiluje. Zbytek se rozetře s etherem a krystaly se odsají. Zbyde 11 g aminu, výtěžek: 57 % teorie, teplota tání: 137 až 139 °C.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. cyklohexanolnitráty obecného vzorce I /1/ ve kterém znamenají
    A chemickou vazbu nebo C-^-Cg-alkylenový řetězec a
    B skupinu -NR3-CO-Z, NR3-SO2~Z nebo -CO-NR2-Z, přičemž
    R1 znamená vodík nebo C-^-Cg-alkylovou skupinu,
    R vodík, hydroxyskupinu, hydroxy-C^-Cg-alkylovou skupinu, Cj-Cg-alkoxyskupinu, C^-Cg-alkylovou skupinu, C2-Cg-alkenylovou skupinu nebo C2-Cg-alkinylovou skupinu a
    Z vodík, Cj-Cg-alkylovou skupinu, C2-Cg-alkenylovou skupinu nebo C2“C6-alkinylovou skupinu, která může být substituována jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, Cj^-Cg-alkylkarbonyloxyskupinou, C^-Cg-alkoxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, C^-Cg-alkoxykarbonylovou skupinou, -CO-NR3R4-skupinou, merkaptoskupinou, Cj^-Cg-alkylmerkaptoskupinou, nebo C-^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, nebo Z představuje C3-Cg-cykloalkylovou skupinu, nebo pyridinový, N-oxypyridinový, tetrazolylový nebo pyrrolidinový kruh, nebo Z dohromady s R2 a atomem dusíku, na který je vázáno Z a R2, tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který může obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž heterocyklický kruh může být s dalším atomem dusíku popřípadě acylován na atomu dusíku C^-Cg-alkylkarbonylovou
    -21CZ 280337 B6 skupinou, a pro případ, kdy B je NR1-CO-Z- skupina, Z může také znamenat Cj-Cg-alkoxyskupinu, nebo když Z znamená Cj-Cg-alkylovou nebo C2-C6-alkenylovou skupinu, substituovanou merkaptoskupinou, C1-Cg-alkylmerkaptoskupinou nebo C-^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, C-^-Cg-alkylová skupina nebo C2-Cg-alkenylová skupina může být dodatečně substituována skupinou -NR4R5 nebo C-^-C^^-alkylkarbonylovou skupinou a
    R3a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a nyní nezávisle na sobě vodík nebo C-^-Cg-alkylová skupina, nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který může dále obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo jejich opticky aktivní formy a fyziologicky snesitelné soli.
  2. 2. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1, vyznačující se tím, že A znamená chemickou vazbu nebo C^-C^-alkenylovou skupinu, zejména skupinu -CH2.
  3. 3. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R1 představuje atom vodíku nebo C^-C-j-alkylovou skupinu, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu.
  4. 4. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo hydroxy-C^-C^-alkylovou skupinu, nebo C-^-C^-alkylovou skupinu, nebo R^ a Z dohromady tvoři morfolinovou skupinu .
  5. 5. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, vyzna- čující se tím, žeR3aR4 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo C-^-C-^-alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu.
  6. 6. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že Z znamená atom vodíku, C^-Cg-alkylovou skupinu, C2-Cg-alkenylovou skupinu nebo C2-Cg-alkinylovou skupinu, přičemž alkylové a alkenylové skupiny mohou být jednoduše substituovány atomem halogenu, karboxylovou skupinou, karboxamidovou skupinou, C-^-C-j-alkoxyskupinou, C-^-Cg-alkylkarbonyloxyskupinou, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo alkylové nebo alkenylové skupiny mohou být dvojnásobně substituovány hydroxyskupinami nebo C-^-C-j-alkylkarbonyloxyskupinami, nebo Z znamená 3- nebo 4-pyridylovou skupinu,
    -22CZ 280337 B6 popřípadě N-oxypyridylovou skupinu nebo pyrrolidinový kruh, nebo pro případ, kdy B znamená NR2-CO-Z- skupinu, znamená Z C-f-C-j-alkoxyskupinu.
  7. 7. Cyklohexanolnitráty podle nároku 1, vybrané ze skupiny následujících sloučenin: trans-N-acetyl-4-nitroxycyklohexylaminu, diamidu N-/trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-jantarové kyseliny, N-bis-/2-hydroxyethyl/-amidu trans-4-nitroxycyklohexylmethyl/-jantarové kyseliny, amidu 4-hydroxy-N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-máselné kyseliny, amid -N-oxidu N-/trans-4-nitroxycyklohexyl/-izonikotinové kyseliny.
  8. 8. Způsob výroby cyklohexanolnitrátů podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se
    1/ sloučenina obecného vzorce II /11/, ve kterém A a B mají výše uvedený význam, se podrobí reakci, při které se tvoří estery nitrátů,
    2/ nebo se sloučenina obecného vzorce III /111/, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV,
    W-CO-Z /IV/ nebo W-SO2~Z /IVb/ přičemž Rj a Z mají výše uvedený význam a W představuje reaktivní skupinu, nebo se
    3/ sloučenina obecného vzorce V
    -23CZ 280337 B6 /V/, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
    R2-NH-Z přičemž R2, W, A a Z mají výše uvedený význam, a potom se takto získané sloučeniny popřípadě dodatečně převedou na jiné sloučeniny obecného obecného vzorce I, nebo se popřípadě převedou na fyziologicky snesitelné soli.
  9. 9. Cyklohexanolnitráty obecného vzorce I podle nároku 1, 2, 3,
    4, 5, 6 nebo 7 pro použití jako léčivo, obsahující dále ještě obvyklé nosiče nebo pomocné látky.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4,
    5, 6 nebo 7 pro výrobu léčiv podle nároku 9 pro léčení onemocnění srdce a nemocí oběhového ústrojí.
  11. 11. Deriváty cyklohexanolu obecného vzorce II /11/, ve kterých
    A znamená chemickou vazbu nebo Cj-Cg-alkylenový řetězec a
    B skupinu -NR1-CO-Z, NR1-SO2-Z nebo -CO-NR2-Z, přičemž
    R1 znamená vodík nebo C^Cg-alkylovou skupinu,
    R2 vodík, hydroxyskupinu, hydroxy-C-^-Cg-alkylovou skupinu,
    C-L-Cg-alkoxyskupinu, Cj^-Cg-alkylovou skupinu, C2-C6-alkenylovou skupinu nebo C2-Cg-alkinylovou skupinu a
    -24CZ 280337 B6
    Z je C^-Cg-alkylová skupina, C2-Cg-alkenylová skupina nebo C2-Cg-alkinylová skupina, která může být jednou nebo vícekrát substituována hydroxyskupinou, C-^-Cg-alkylkarbonyloxyskupinou, C-j^-Cg-alkoxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, karboxyskupinou, C1-Cg-alkoxykarbonylovou skupinou,
    -CO-NR3R4-skupinou, merkaptoskupinou, Cj^-Cg-alkylmerkaptoskupinou nebo C-^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, nebo
    Z představuje tetrazolylový nebo pyrrolidinový kruh, nebo dohromady s R2 a atomem dusíku, na který je Z a R2 vázáno, tvoří heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy, který může dodatečně obsahovat atom kyslíku, síry nebo dusíku, přičemž heterocyklický kruh s dodatečným atomem dusíku může být acylován na atomu dusíku C^-Cg-alkylkarbonylovou skupinou, a pro případ, kdy Z znamená C^-Cg-alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, substituovanou merkaptoskupinou, C^-Cg-alkylkarbonylmerkaptoskupinou, může být C^-Cg-alkylová skupina nebo alkenylová skupina dodatečně substituována -NR4R5- nebo C1-C4-alkylkarbonylovou skupinou, a
    R3a R4 mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě znamenají vodík, C-j^-Cg-alkylovou skupinu, nebo R3 a R4 dohromady s dusíkem, na který jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 6 členy, který může dále obsahovat atom kyslíku, siry nebo dusíku, jako meziprodukty pro výrobu cyklohexanolnitrátů podle nároku 1.
CS91353A 1990-02-16 1991-02-13 Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu CZ280337B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4004841A DE4004841A1 (de) 1990-02-16 1990-02-16 Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100353A2 CS9100353A2 (en) 1991-09-15
CZ280337B6 true CZ280337B6 (cs) 1995-12-13

Family

ID=6400296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91353A CZ280337B6 (cs) 1990-02-16 1991-02-13 Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5411989A (cs)
EP (1) EP0515420B1 (cs)
JP (1) JPH05504353A (cs)
KR (1) KR0168397B1 (cs)
AT (1) ATE139224T1 (cs)
AU (1) AU646431B2 (cs)
CA (1) CA2075988A1 (cs)
CZ (1) CZ280337B6 (cs)
DE (2) DE4004841A1 (cs)
ES (1) ES2090309T3 (cs)
FI (1) FI923645A0 (cs)
HU (2) HU9202651D0 (cs)
IE (1) IE910522A1 (cs)
IL (1) IL97240A (cs)
MX (1) MX24564A (cs)
NO (1) NO302357B1 (cs)
NZ (1) NZ237102A (cs)
PT (1) PT96781A (cs)
RU (1) RU2106339C1 (cs)
TW (1) TW201297B (cs)
WO (1) WO1991012230A1 (cs)
ZA (1) ZA911093B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2709753B1 (fr) * 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
IL120531A (en) 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
JP4932069B2 (ja) * 1999-01-25 2012-05-16 株式会社セルシード アクリルアミド誘導体および該誘導体を含む重合体
CA2677387C (en) * 2007-02-05 2016-06-21 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
EP2369924B1 (en) * 2008-11-26 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Nitrooxy cycloalkane derivatives
AU2010329869B2 (en) * 2009-12-11 2013-09-19 Dsm Ip Assets B.V. Nitrooxy alkanoic acids and derivatives thereof in feed for reducing methane emission in ruminants, and/or to improve ruminant performance
WO2013091775A2 (de) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Patent Gmbh Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe
CN104892425A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 康宁股份有限公司 在流动反应器中连续合成硝酸异辛酯
US10913748B2 (en) * 2018-11-04 2021-02-09 Coeurative, Inc. Compounds useful for treating cardiovascular diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPS62205052A (ja) * 1986-03-05 1987-09-09 Terumo Corp 硝酸エステル誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
DE3836021A1 (de) * 1988-10-22 1990-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DE3836084A1 (de) * 1988-10-22 1990-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische azaaliphaten mit nitroxyfunktion, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU7216291A (en) 1991-09-03
FI923645A7 (fi) 1992-08-14
EP0515420A1 (de) 1992-12-02
ZA911093B (en) 1991-11-27
AU646431B2 (en) 1994-02-24
PT96781A (pt) 1991-10-31
DE59107935D1 (de) 1996-07-18
TW201297B (cs) 1993-03-01
JPH05504353A (ja) 1993-07-08
CA2075988A1 (en) 1991-08-17
MX24564A (es) 1993-11-01
WO1991012230A1 (de) 1991-08-22
IL97240A0 (en) 1992-05-25
NO302357B1 (no) 1998-02-23
RU2106339C1 (ru) 1998-03-10
DE4004841A1 (de) 1991-08-22
US5411989A (en) 1995-05-02
NO923191D0 (no) 1992-08-14
HUT61722A (en) 1993-03-01
KR930700411A (ko) 1993-03-15
ATE139224T1 (de) 1996-06-15
ES2090309T3 (es) 1996-10-16
IE910522A1 (en) 1991-08-28
NO923191L (no) 1992-08-14
FI923645A0 (fi) 1992-08-14
KR0168397B1 (ko) 1999-03-20
EP0515420B1 (de) 1996-06-12
CS9100353A2 (en) 1991-09-15
NZ237102A (en) 1992-09-25
HU9202651D0 (en) 1992-10-28
IL97240A (en) 1995-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69418704T2 (de) Anthranilsäure derivate
US4886803A (en) Benzimidazole derivatives
SK145894A3 (en) Vinegar acid derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base and their using
MXPA02009020A (es) Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa.
KR20050071472A (ko) 퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법
MXPA05004650A (es) Procedimientos de uso de derivados de piperazina.
CZ280337B6 (cs) Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu
CA2330108A1 (en) Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
DE69814800T2 (de) Epoxysuccinamid-derivate oder ihre salze
DE69329385T2 (de) Thiazolin-derivate
DE69512364T2 (de) Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten
US5478945A (en) Thiazoline derivatives
JPH08188563A (ja) アントラニル酸誘導体
DE68923320T2 (de) Derivate von Aminsäuren.
JP2007503422A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5696118A (en) Benzene derivatives and pharmaceutical composition
EP1934182A1 (en) N-substituted pyridinone or pyrimidinone compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
DK143750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner
US20040067911A1 (en) Isoquinuclidine derivative process for producing the same, and medicinal composition containing the same
AU7444600A (en) Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
KR910000658B1 (ko) 피리딘 유도체 및 이의 제조방법
JPH10120681A (ja) 新規アザインドール化合物
JPH0717618B2 (ja) １，２，４−トリアジノン化合物
JP2004523560A (ja) 新規のＸａ因子活性抑制化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000213