HUT61722A - Process for producing nitric acid esters of cyclohexanol derivatives - Google Patents

Process for producing nitric acid esters of cyclohexanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT61722A
HUT61722A HU922651A HUP2651A HUT61722A HU T61722 A HUT61722 A HU T61722A HU 922651 A HU922651 A HU 922651A HU P2651 A HUP2651 A HU P2651A HU T61722 A HUT61722 A HU T61722A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
trans
formula
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU922651A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Michel
Wolfgang Bartsch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT61722A publication Critical patent/HUT61722A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ciklohexán-származékok (I) általános képletü salétromsav-észtereinek, ezek optikailag aktív formáinak és fiziológiásán elviselhető sóinak, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállíAz (X) általános képletben
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilénlánc; és
B jelentése -NR^-CO-Z, —NRÍ-tSC^—Z vagy -CO-NR2—Z általános képletű csoport, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesöpört;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkinil-csoport; és Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek egy vagy több hidroxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonll-csoporttal, —CO—NR^R4 általános képletű csoporttal, merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva; vagy
Z jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy piridll-, Ν-oxi-pirldil-, tetrazolil- vagy oxo-pirrolidinil-csoport; vagy
Z az R2 szubsztituenssel és a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képez, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitro4
- 3 génatomot is tartalmazhat, ahol a még egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű adott esetben a nitrogénatomon egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoporttal acilezve lehet, és abban az esetben, ha B jelentése —NRÍ—CO—Z általános képletü csoport, akkor Z jelenthet 1-6 szénatomos alkoxicsoportot is, vagy ha Z egy merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-tio-csoporttal f szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, akkor az 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenllcsoport még egy —NR4r5 általános képletü csoporttal vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal is lehet szubsztituálva; és R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat.
Nitroxi-csoportot tartalmazó hasonló vegyületek ismertek az EP-A-0 367 019 és az EP-A-0,-3 6,6 004 számú európai közrebocsátási iratokból. Az EP-A-0 367 019 számú európai közrebocsátási iratban leírnak többek között olyan amino-nitroxi-ciklohexánszármazékokat, amelyek egy láncvégi bázisos aminocsopor tót tartalmaznak. Az EP-A-0 366 004 számú európai közrebocsátás! iratban olyan nitroxi-vegyületeket írnak le, amelyekben a nitroxi-csoport az —A—B általános képletü csoporton keresztül egy pirrolidin- vagy piperidin-gyűrűhöz kapcsolódik. AZ EP-A-0 359 335 számú európai közrebocsátási iratban leírnak továbbá szív- és vérkeringési betegségek kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek hatóanyagként salétromsav-észter-származékokat tartalmaznak. A példákban közölnek 35 - 40 olyan ciklohexanol-dinitrát-származékot, amelyek a cíklohexán-gyűrű 2-, 3- és 4-helyzetében szubsztituáltak, illetve egy olyan ciklohexanol-nitrát-származékot, amely 2-helyzetben egy hidroxicsoportot tartalmaz.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiaí tulajdonságokkal rendelkeznek. Csökkentik a szív oxigénigényét, növelik a vérátfolyást, és csökkentik a vérnyomást. Meglepő módon azt észleltük, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hosszú időtartamig fejtenek ki nitrátszerű hatást. Ezért alkalmasak szív- és vérkeringés! betegségek, például angina pectoris megelőzésére és/vagy kezelésére.
Az A—B— csoport a ciklohexán-gyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódhat, különösen előnyös a 3- és 4-helyzet. Az A^-B— csoport lehet cisz- vagy transz-állású a nitroxi-csoporthoz képest; előnyös a transz-állá,s.
Az előbbi meghatározásokban szereplő csoportokban, például az alkil-, alkoxi- vagy alkil-karbonil-oxi-csoportokban levő alkil-, alkenil- vagy alkinil-részek minden esetben lehetnek • · ·
- 5 egyenes vagy elágazó láncúak és 1 - 6, illetve 2-6 szénatomot, előnyösen 1-4, illetve 2-4 szénatomot tartalmazók. Egyenes láncú alkil-részek például a metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentil-csoportok. Elágazó láncú alkil-részek például a —CH(CH3)—, -C(CH3)2-, —CH(CH3)—CH2—, -C(CH3)2-CH2- vagy -CH2-CH (CH3)-CH2képletű csoportok. Az alkenil-részek elsősorban egyenes láncú csoportok, például a vinil-, 1-propenil- vagy 2-propenil-csoport. Az alklnll-részek egyenes vagy elágazó láncúak, például a 2-propinil- (propargil-) vagy 2-metil-3-butinil-csoport.
Az (I) általános képletben A jelentése lehet egy vegyértékvonal vagy egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és előnyös például a metilén-, etilén-, metil-metilén- és izopropilidén-csoport.
RÍ jelenthet hidrogénatomot vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil- és izopropil-csoportot.
R2 jelenthet hidrogénatomot, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoportot. Előnyös a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxi-csoport. Amennyiben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, úgy elsősorban metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil- és izohexil-csoport jön számításba. R2 jelenthet egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot is. Előnyös a vinil-, al111-, 2-metil-allil- és a 2-metil-3-butinil-csoport. Olyan esetben, ha R2 a Z csoporttal együtt egy gyűrűt képez, amely adott esetben még egy oxigén-, kén- vagy adott esetben acilezett nit• « « 9 • * · « · « · • · · · · · · ····
- 6 rogénatomot is tartalmazhat, az aziridin-, az azetidin-, a pirrolidin-, a piperidin-, a morfolin-, a tiomorfolin- és az N-acetil-píperazin-gyűrű jön számításba.
Z jelenthet hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú,
1- 6 szénatomos alkilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó láncú,
2- 6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot. Ezek a csoportok lehetnek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak, és a szubsztituensek azonosak vagy külünbözők lehetnek. Az alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok, amelyek előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak lehetnek, főként legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2-metíl-propil-, terc-butil-, vinil-, 2-propinil- vagy 2-metil-3-butinil-csoportok. Ezen csoportoknak a Z definíciójánál említett szusztituensei bármely szénatomhoz kapcsolódhatnak. Előnyös Z csoportok a következők: metilén-, etilidén-, ízopropilidén-, etilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, trimetilén-, 2-metil-trimetilén- és vinilén-csoport. Ezen csoportok szubsztituenseiként főként a következők jönnek számításba: halogénatom, például klór- vagy brómatom, karboxicsoport, R3R4N-CO— általános képletü csoport, amelyben R3 és R4 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, például acetoxi-csoport, hidroxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomos (alkil-karbonil)-tio-csoport. Előnyös olyan csoportok, amelyek két szubsztituenst hordoznak, az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportok, különösen az 1-metil-trimetilén- [ -C(CH3)-CH2-CH2- ] « · • « • ·*· * · ·» · · • * · « « · · • · ·· · ·· ·*··
- 7 -csoport, ahol szubsztituensekként előnyösen a hidroxí- vagy (alkil-karbonil)-oxi-csoportok jönnek számításba. Példaként az 1,1-bisz(hidroxi-metil)-etil- és az 1,1-bisz(acetoxi-metil)-etilcsoport említhető.
Z jelentése előnyösen inetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, vinil-, allil-, 2-metil-allil-, hidroxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, bróm-metil-, klór-metil- vagy ciano-metil-csoport, valamint 1-hidroxi-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-,
1- izopropoxi-etil-, merkapto-metil-, (metil-tio)-metil-, (acetil-tio)-metil-, 1-merkapto-etil-, 1-(metil-tio)-etil-, 1-(acetil-tio)-etil-, 2-merkapto-etíl-, 2-(metil-tio)-etil-, 2-(acetil-tio)-etil-, 1-(etoxi-karboníl)-2-merkapto-etil-, 1-(etoxi-karbonil)-2-(metil-tio)-etil-, 2- (acetil-tio)-1-(etoxi-karbonil)-etil-, 1-(etoxi-karbonil)-3-merkapto-propil-, 1-(etoxi-karbonil) -3-(metil-tio)-propil-, 3-(acetil-tio)-1-(etoxi-karbonil)-propil-, valamint 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- vagy 2-hidroxi-1,1-dimetil-etil-csoport.
Z jelentésére továbbá a karboxi-metll-, 1-karboxi-etil-,
2- karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-, 2-karboxi-propíl-, 2-karboxi-vinil-, (metoxi-karbonil)-metil-, (etoxi-karbonil)-metil-, 1-
-(metoxi-karbonil)-etil-, 1-(etoxi-karbonil)-etil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, 2-(etoxi-karbonil)-etil-, 3-(metoxi-karbonil)-propil-, 3-(etoxi-karbonil)-propil-, 2-(metoxi-karbonil)-propil-, 2-(etoxi-karbonil)-propil-, 2-(metoxi-karbonil)-vinil-, 2-(etoxi-karbonil)-vinil-, karbamoil-metil-, 1-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-propil-, 3-karbamoil-propil-, 2- 8 • « Ί«· · « · t « ·« ·*· « · · ·· • · · · · · · ·· «· · · · ···*
-karbamoil-vinil-, (N-metil-karbamoil)-metil-, 1-(N-metil-karbamoil)-etil-, 2-(N-metil-karbamoil)-etilil) -propil-, 3-(N-metil-karbamoil)-propil2-(N-metil-karbamo2-(N-metil-karbamoil) -vinil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil1-(Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dimetil
-karbamoil)-propil-, 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil- és a 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-vinil-csoportok említhetők.
Olyan esetben, ha Z jelentése olyan alkil- vagy alkenil-csoport, amely egy -CO-NR3R4 általános képletü csoporttal van szubsztituálva, amelyben R3 és R4 olyan gyűrűt képezhetnek, a melynek szénláncát egy oxigénatom, kénatom vagy egy acilezett nitrogénatom szakíthatja meg, Z jelentésére a (pirrolidino-karbonil)-metil-, (piperidino-karbonil)-metil-, (morfolino-karbonil)-metil-, (tiomorfolino-karbonil)-metil-, (N-acetil-piperazino-karbonil)-metil-, 1-(pirrolídino-karbonil)-etil-, 1-(piperidino-karbonil) -etil-, 1-(morfolino-karbonil)-etil-, 1-(tiomorfolino-karbonil)-etil-, 1-[(N-acetil-piperazino)-karbonil]-etil-, 2-(pirrolídino-karbonil)-etil-, 2-(piperidino-karbonil)-etil-, 2-(morfolino-karbonil)-etil-, 2-(tiomorfolíno-karbonil)-etil-, 2-[(N-acetil-piperazino)-karbonil]-etil-, 3-(pirrolidino-karbonil)-propil-, 3-(piperidino-karbonil)-propil-, 3-(morfolino-karbonil)-propil-, 3-(tiomorfolino-karbonil)-propil-, 3-[(N-acetil-piperazino)-karbonil]-propil-, 2-(pirrolídino-karbonil)-propil-, 2-(piperidino-karbonil)-propil-, 2-(morfolino-karbonil)-propil-, 2-(tiomorfolino-karbonil)-propil-, 2-[(N-acetil-piperazino)-karbonil]-propil-, 2-(pirrolídino-karbonil)-vinil-, 2-(piperidino-karbonil)-vinil-, 2-(morfolino-karbonil)-vinil-, ν *«r • · « « « · « · a * · ··· · • · « · « · · • · «« a · «4··
- 9 2-(tiomorfolino-karbonil)—vinil- és a 2-[(N-acetil-piperazino)-karbonil]-vlnil-csoportok jönnek tekintetbe.
Olyan esetben, ha Z jelentése merkapto-, 1-6 szénatomos alkll-tlo- vagy (1-6 szénatomos alkil-karbonll)-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, ezek a csoportok még egy amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy (1-3 szénatomos alkil-karbonil)-aminocsoporttal is lehetnek szubsztituálva. Ilyen szempontból előnyösek az l-amino-2-merkapto-etil-, l-amino-2-(metil-tio)-etil-, 2-(acetil-tio)-1-amino-etil-, 2-merkapto-l-(metil-amino)-etil-, 1-(metil-amino)-2-(metil-tio)-etil-, 2-(acetil-tio)-1-(metil-amino) -etil-, 1-(acetil-amino)-2-merkapto-etil-, 1-(acetil-amino)-(metil-tio)-etil-, 1-(acetil-amino)-2-(acetil-tio)-etil-, 1-amino-2-merkapto-2-metil-propil-, 2-amino-2-merkapto-propil-, 1-amino-3-(metil-tio)-propil-, 3-(acetil-tio)-1-amino-propil-, 3-merkapto-1-(metil-amino)-propil-, 1-(metil-amino)-3-(metil-tio)-propil-, 3-(acetil-tio)-1-(metil-amino)-propil-, 1-(acetil-amino) -3-merkapto-propil-, 1-(acetil-amino)-3-(metil-tio)-propilés az 1-(acetil-amino)-3-(acetil-tio)-propil-csoportok.
Olyan esetben, ha Z jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport jön számításba.
Olyan esetben, ha Z jelentése piridilcsoport vagy ennek N-oxid-származéka, a kapcsolódás 2-, 3- vagy 4-helyzetben történhet. Amennyiben Z jelentése 5-tetrazolil-csoport, akkor B jelentése főként -CO-NR2-Z általános képletü csoport.
Olyan esetben, ha R3 és R4 vagy Z és R2 egy nitrogénatom <·’»·
- 10 mai együtt egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot is tartalmazhat, akkor ilyen csoporton főként egy pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, tiomorfolinil- vagy piperazinil-csoportot vagy ezek N-acilezett származékaiból, például egy N-(l - 6 szénatomos alkil-karbonil)-származékból levezethető csoportot értünk.
Előnyös, ha az (I) általános képletü vegyületekben A és B jelentése a következő:
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, különösen metiléncsoport; és
B jelentése olyan -MR1-CO-Z, -MR1—SO2—Z vagy —CO-NR2—Z általános képletü csoport, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, hidroxi-(l - 3 szénatomos alkil)- vagy 1-3 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy etil-csoport, vagy R2 és Z együtt egy morfolino-csoportot képeznek,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsöpört,
Z jelentése 1-6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, terc-butil- vagy pentil-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, például vinil-csoport vagy egy 2-6 szénatomos alklnil-, például 1,l-dimetil-2-propinil-csoport, ahol az alkil- vagy alkenil-csoportok egyszeresen szubsztituálva lehetnek valamilyen halogén··«·
- 11 * * * 4 ν « «·» · ··· · • * ♦ · » » « »< ·* * ·* ··<· atommal, például klór- vagy brómatommal, karboxi-, karboxamido-, 1-3 szénatomos alkoxi-, (1-3 szénatomos alkil-karbonil)-οχ!-, hidroxi- vagy ciano-csoporttal, mint például a klór-metil-, 1-bróm-l-metil-etil-, karboxi-metll-, Ι-karboxi-etil-, 2-karboxi-etil-, 2-karboxi-vinil-, karbamoil-metil-, 1-karbamoil-l-metil-etil-, 2-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-vinil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, metoxi-metil-, (metoxi-karbonil)-metil-, 1-(metoxi-karbonil)-etil-, 1,1-dimetil-2-(metoxi-karbonil)-etil-, hidroxi-metil-, 2-hidroχί-etil-, 3-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etil-, 3-hidroxi-2-metil-propil-csoportok, vagy az alkil- és alkenil-csoportok kétszeresen szubsztituálva lehetnek hidroxi- vagy (1-3 szénatomos alkil-karbonil)-oxi-csoportokkal, mint például az 1,1-bisz(hidroxi-metil)-etil- vagy az 1,1-bisz(acetoxi-metil)-etil-csoport; jelenthet Z továbbá 3- vagy 4-piridil-, illetve N-oxi-piridil-csoportot vagy oxo-pirrolidinil-csoportot is; olyan esetben, ha B jelentése -NR2-CO—Z általános képletű csoport, akkor Z előnyösen egy 1-3 szénatomos alkoxi-, például etoxi-csoportot jelent.
Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű ciklohexanol-nitrát-származékok, amelyek képletében
A jelentése vegyértékvonal vagy egy 1-6 szénatomos alkilénlánc, és
B jelentése olyan -NR1-CO-Z vagy -CO-NR2-Z általános képletű csoport, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsöpört,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, és Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, amelyek egyszeresen vagy többszörösen hidroxi-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -CO—NR3R4 általános képletü csoportokkal lehetnek szubsztituálva, vagy Z jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy plridil-, Ν-oxi-piridil-, tetrazolil- vagy oxo-pirrolldlnil-csoport, vagy Z és R2 együtt egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és abban az esetben, ha B jelentése -NR^-CO—Z általános képletü csoport, akkor Z jelenthet 1-6 szénatomos alkoxicsoportot is, R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogén13 atomot is tartalmazhat, valamint ezen vegyületek optikailag aktív formái és fiziológiásán elviselhető sói.
Előnyös, ha ezekben a vegyületekben
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoport,
RÍ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4, illetve Z és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy pirrolídin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolinvagy piperazin-gyűrűt, illetve ezek N-acilezett származékait képezik,
Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, amely egy hidroxi-, karboxi-, ciano-csoporttal, halogénatommal vagy egy -CO-NR3R4 általános képletü csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
Z jelentése 2-oxo-pirrolid.inil- vagy piridil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek önmagában ismert módon úgy állíthatók elő, hogy
1.) egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben
A és B jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy nitrát-észtert képző reakciónak vetünk alá; vagy 2·) egy (Hl) általános képletü vegyületet egy (IVa) » · ·
- 14 vagy egy (IVb) általános képletü vegyülettel — a képletekben
R1 és Z jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, és
W jelentése valamilyen reakcióképes csoport — reagáltatunk; vagy
3·) θ5Υ (V) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletü vegyülettel — a képletekben
R2, W, A és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk, és adott esetben ezt követően az így előállított (I) általános képletü vegyületeket átalakítjuk más (I) általános képletü vegyületekké.
A (TI) általános képletü vegyületek némelyike új vegyület. Ezek úgy állíthatók elő, hogy önmagában ismert módon
1·) egy (VII) általános képletü vegyületet — a képletben
R1 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, vagy 2·) egy (VIII) általános képletü vegyületet — a képletben
A és W jelentése az előbb megadottakkal azonos, és
Y valamilyen védőcsoportot jelent — egy (VT) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, és utána az Y védőcsoportot lehasítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló, nitrát-észter képzési reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy • · ·
- 15 a (II) általános képletü vegyületeket egy salétromsav-észterek képzésére alkalmas vegyülettel, például füstölgő salétromsavval, füstölgő salétromsav és ecetsavanhldrid elegyével, füstölgő salétromsav és tömény kénsav elegyével vagy dínitrogén-pentoxiddal alacsony hőmérsékleten, valamilyen inért oldószer jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk.
A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és -60 °C közötti tartományba esik, előnyös a -30°C és 0°C közötti hőmérséklet. A reakciópartnerek mólaránya 1 és 10 között van.
Reakcióképes W csoportokként halogenidek, például klórvagy brómatom, alkil-karboxilátok vagy hidroxicsoport jönnek számításba. A megfelelő (IVa) és (IVb) általános képletü aktivált karbonsavak ezért észterek, laktonok, karbonsav-halogenidek vagy anhidridek formájában fordulnak elő. A karbonsavak aktiválása történhet azonban más aktiváló reagensekkel, például Ν,Ν-karbonil-diimidazollal, N,N-diciklohexil-karbodiimiddel vagy klór-hangyasav-észterekkel is. A reakciópartnerek közötti mólarány 1 és 100 között választható.
Y védőcsoportként a szokásos hidroxi-védőcsoportok jönnek számításba, például az acetilcsoport.
Olyan (VII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében A jelentése vegyértékvonal, R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, a Chem. Bér., 72. 955 (1939)-ben írnak le. Hasonló vegyületek analóg módon előállíthatok. Olyan (VII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében A jelentése vegyértékvonal, és R4 jelentése klór-acetil- vagy klór-propionil-csoport, az EP-A 367,019 számú európai közrebocsátási irat16 bán írnak le köztitermékekként. Más (VII) általános képletű vegyületek analóg módon előállíthatok.
Olyan (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése vegyértékvonal, Y jelentése acetilcsoport, és W jelentése hidroxícsoport, a J.Chem.Soc., 1950, 1379 közleményben leírtak szerint állíthatók elő. Más (VIII) általános képletű vegyületek analóg módon szintén előállíthatok.
A (III) és (V) általános képletű vegyületek az EP-A 192,829 számú európai közrebocsátási iratból ismertek, és ott (XI) és (IX) általános képletű köztitermékekként írják le ezeket.
Az (I) általános képletű vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké való utólagos átalakításai például úgy történnek, hogy egy karboxicsoportot alkoholokkal reagáltatva a megfelelő észterszármazékokká alakítunk vagy aminokkal reagáltatva a megfelelő amidokká. A reakcióba vitt karbonsavak adott esetben előbb az aktív karbonsavszármazékokká, például anhidrídekké vagy halogenidekké alakíthatók ismert módszerekkel. Amennyiben Z jelentése valamilyen (alkil-karbonil)-oxi-csoporttal szubsztituált csoport, úgy az ilyen vegyületek az észter hidrolízisével a megfelelő hidroxi-szubsztituált származékokká alakíthatók. Amennyiben Z jelentése N-oxi-piridin-gyűrű, akkor ezeket a vegyületeket előnyösen a megfelelő (I) általános képletű piridinszármazékokból állítjuk elő, amennyiben utólagosan oxigénátvivő reagensekkel, például hidrogén-peroxiddal oxidáljuk ezeket.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek o17 lyan ciklohexán-származékok, amelyek -ONO2 és —A—B szubsztituensei 1,2- 1,3- vagy 1,4-helyzetben lehetnek. A konfiguráció mind cisz mind transz lehet. Az 1,2- és 1,3-helyzetek esetén a találmány szerinti vegyületek két királis szénatomot tartalmaznak. Ezért a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületek egyes racemátjai, diasztereoizomer keverékei és optikailag aktív izomerei.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítása alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, illetve -karbonátokkal vagy szerves bázisokkal, például trietil-aminnal való reagáltatással történik.
Az (I) általános képletü vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd formában, enteralisan vagy parenteralisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatokban szokásosan használt adalékanyagokat, például stabilizálószereket, oldásközvetítőket vagy pufferokat tartalmaz. Ilyenfajta adalékanyagok például a tartarát- vagy citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például etilén-díamin-tetraecetsav vagy ennek nem toxikus sói), viszkozitásszabályzásra szolgáló nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilén-oxid). Szilárd hordozók például a keményítők, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finomdiszperz szilikagélek, nagymolekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polmerek (például polietilénglikolok). Szájon át való alkalmazásra szolgáló készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhat18 nak.
Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen naponta egyszer, szájon át adjuk be. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket alkalmazási formánként 1-50 mg, előnyösen 5 - 30 mg mennyiségben tartalmazzák.
Az alább a találmány részletesebb szemléltetéseként megadott példákban alkalmazott vegyületeken kívül például még a következő vegyületek is számításba vehetők:
1. N-metíl-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidsav,
2. N-metil-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamíd,
3. N-metil-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-Ν',N'-dimetil-
-szukcinamid,
4. cisz-N-formil-N-(3-nitroxí-ciklohexíl)-amin,
5. N-(cisz-3-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidsav,
6. N-(cisz-3-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamíd, . N-(cisz-3-nitroxi-ciklohexil) -Ν',N*-dimetil-szukcinamid, . transz-N-formil-N-(3-nltroxi-ciklohexil)-amin,
9. transz-N-acetil-N-(3-nitroxi-ciklohexil)-amin, . N- (tz'ansz-2-nitroxi-ciklohexil) -szukcinamidsav,
11. N-(transz-2-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamíd, . N-(transz-2-nitroxi-ciklohexil)-Ν',N'-dimetil-szukcinamid,
13. 2-ciano-2-metil-N-(transz-4-nítroxi-ciklohexil)-propionsavamid,
14. transz-N-formil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin,
15. N-(5-tetrazolil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamid,
16. 2-(metil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid, « · • ·· ♦ · ··· ♦ • · · · · · « ·· ·· · ·· ····
17. 2-amino-3-(metil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-
-propionsavamid,
18. 2-(metil-amino)-3-(metil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-ciklo- hexil)-propionsavamid,
19. 3-(acetil-tio)-2-(metil-amino)-N-(transz-4-nitroxi-cik- lohexil)-propionsavamid,
20. 2-(acetil-amino)-3-merkapto-N-(transz-4-nitroxi-ciklohe- xil)-propionsavamid,
21. 2-(acetil-amino)-3-(acetil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-cik- lohexil)-propionsavamid,
22. 2-amino-3-merkapto-3-metil-N-(transz-4-nitroxi-ciklohe- xil)-vaj savamid,
23. 2-amino-4-(metil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-clklohexil)-
-vaj savamid,
24. 2-(acetil-amino)-4-(metil-tio)-N-(transz-4-nitroxi-cik- lohexil)-vaj savamid,
25. N-[1-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-transz-4-nitroxi-
-ciklohexán-karboxamid,
26. N-[1-(etoxi-karbonil)-2-(metil-tio)-etil]-transz-4-nit- roxi-ciklohexán-karboxamid,
27. N-[1-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propil]-transz-4-nit- roxi-ciklohexán-karboxamid,
28. N-(2-merkapto-etil)-transz-4-nitroxi-ciklohexán-karbox- amid,
29. 2-merkapto-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-acetamid.
* · « · · » · · · · «· ·· · · ·
- 20 1.példa:
tr<a nsz-N-Acetil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin
28,3 ml (0,3 mól) ecetsavanhidridet elegyítünk 375 ml acetonitrillel, jeges fürdőben 0 - 5°C-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 12,6 ml (0,3 mól) 100%-os salétromsavat. Az elegyhez 30 perc múlva keverés és hűtés közben 0 - 5°C-on hozzáadunk 15,7 g (0,1 mól) szilárd transz-N-acetil-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-amint. A reakcióelegyet még 3 óra hosszat keverjük 0 - 5°C-on, utána óvatosan belecsurgatjuk 150 g (1,8 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 500 ml jeges vízzel készített elegyébe. Etil-acetáttal végzett extrahálás, a szerves fázis nátrium-szulfáton végzett szárítása és vákuumban végzett bepárlása után 17,8 g nyers termék marad vissza. Etil-acetátből végzett átkristályosítással
10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146 - 148°C.
Kitermelés: 50%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
1/1: transz-N-hexanoil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amint transz-N-hexanoil-N-(4-hidroxi-ciklohexíl)-aminból.
Olvadáspont: 100 - 101°C (dietil-éterből). Kitermelés: 58%.
1/2: transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-hidroxi-ciklohexánkarboxamidból.
Olvadáspont: 159 - 160°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 62%.
··· * · · · · * * · * • » » < · · • ··· » ·♦· ♦ * · « · · · · «· ·· · ·· ····
1/3: transz-N, N-dimetil-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-N,N-dimetil-4-hidroxi-ciklohexánkarboxamidból.
Olvadáspont: 108 - 110°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 40%.
1/4: transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-morfolidot transz-4-hidroxi-ciklohexánkarbonsav-morfolidból.
Olvadáspont: 89 - 90°C (dietil-éterből). Kitermelés: 40%.
1/5: cisz-N-acetll-N-(4-nitroxi-ciklohexll)-amint císz-N-acetil-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-aminból.
Olvadáspont: 107 - 109°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 45%.
1/6: 2-klór-N-(transz-4-nitroxl-ciklohexil)-acetamidot 2-klőr-N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil) -acetamidból.
Olvadáspont: 102 - 104°C (dietil-éterből). Kitermelés: 34%.
1/7: 2-bróm-2-metil-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-propionsavamidot 2-bróm-2-metil-N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-propionsavamidból.
Olvadáspont: 92 - 94°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 60%.
··«· *· '·«*· * · ·· * 4 < 4 · « ··· » *♦· ♦ • · * · · · * »« ·· · »♦ ·♦»·
- 22 1/8: Ν-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-akrilsavamidot Ν-(transz-4-hídroxi-ciklohexil)-akrilsavamidból.
Olvadáspont: 160 - 162°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 63%.
1/9: 2-ciano-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-acetamidot 2-ciano-N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-acetamidból.
Olvadáspont: 149 - 150°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 53%.
2.példa:
transz-N-Acetil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin
2,3 g (0,015 mól) transz-4-nítroxi-ciklohexil-amin 25 ml etil-acetáttal készített oldatát 10 ml (0,13 mól) ecetsavanhidriddel elegyítjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána lehűtjük a reakcióelegyet 5°C-ra, 100 ml etanolt adunk hozzá, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kivált kristályokat kiszűrjük. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146 - 148°C.
Kitermelés: 50%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2/1: transz-N-acetil-N-[(4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-amint transz-[(4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-aminból.
Olvadáspont: 91 - 93°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 30%.
··*
- 23 2/2: cisz-N-acetil-N-(3-nitroxi-ciklohexil)-amint cisz-(3-nitroxi-ciklohexil)-aminból.
Olvadáspont: 112-113°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 41%.
2/3: transz-N-acetil-N-metíl-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amint t-ransz-N-metil-N- (4-nitroxi-ciklohexil) -aminból.
Olvadáspont: 37 - 39°C (dietil-éter/izohexán elegyből).
Kitermelés: 77%.
2/4: transz-N-acetil-N-etil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amint transz-N-etil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-aminból.
Olvadáspont: 68 - 69°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 35%.
3.,példa;
transz-N-Forrni1-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin
6,8 ml (0,072 mól) ecetsavanhidrid és 2,8 ml (0,072 mól) hangyasav elegyét 2 óra hosszat 60°C-on melegítjük, utána lehűtjük 5°C-ra, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,9 g (0,012 mól) transz-(4-nitroxi-ciklohexil)-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és hozzáadunk 100 ml vizet. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett semlegesítés után a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után kivált kritályokat kiszűrjük. így 1,5 g cím sze• 4 • ♦»·<· ·♦ ·· * H t · « ·<· · ♦·♦ · • · # ♦ » · » ____ ·« «· * ·· ·«♦·
- 24 rinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148 - 150°C.
Kitermelés: 66%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
3/1: transz-N-formil-N-[(4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-amint transz-tJ- [ (4-nitroxi-ciklohexil) -metil ] -aminból.
Olvadáspont: olaj.
Kitermelés: 70%.
3/2: transz-N-formíl-N-metíl-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amint transz-N-metil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-aminból.
Olvadáspont: 52 - 54’C (dietil-éter/izohexán elegyből). Kitermelés: 60%.
4.példa:
N-(transz-4-Nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidsav
4,8 g (0,03 mól) transz-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin 25 ml acetonitrillel készített oldatához 10°C-on hozzáadunk 3 g (0,03 mól) borostyánkősavanhidridet, és a reakcióelegyet 48 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 136 -138°C.
Kitermelés: 46%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
Λ».
< · ♦ · · · « ··· « ««· · » · « · » · · ·· ♦» · ♦ · ··*·
- 25 4/1: Ν-(tz'ansz-4-nitroxi-ciklohéxil)-malelnamidsavat Ν-(transz4-nitroxi-ciklohexil)-aminból és maleinsavanhidridből.
Olvadáspont: 178 - 179°C (acetonitrilből). Kitermelés: 47%.
4/2: N-[(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-szukcinamidsavat N-[(transz-4-nítroxi-ciklohexil)-metil]-aminból és borostyánkősavsavanhidridből.
Olvadáspont: 79 - 81°C (dietl-éterből).
Kitermelés: 80%.
5.példa:
N-(transz-4-Nitroxl-ciklohexil)-szukcinamid
3,9 g (0,015 mól) N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidsav (előállítva a 4.példa szerint) 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához hűtés és keverés közben 5 - 10°C-on hozzáadunk 3,1 g (0,015 mól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban, maximum 20°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vízmentes díetil-éterrel eldörzsöljük, és kiszűrjük a szuszpenzióból. A savkloridot 5 - 10°C hőmérsékleten azonnal hozzáadjuk 50 ml 10%-os ammóniaoldathoz, és az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Szűrés után
1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 167 - 169°C.
Kitermelés: 30%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
«···
N-(transz
5/1: Ν-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-maleinsavamidot -4-nitroxi-ciklohexil)-maleinamidsavból és ammóniából.
Olvadáspont: 151 - 152 °C (etil-acetátból). Kitermelés: 31¾.
5/2: Ν', N'-dimetil-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidot N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-szukcinamidsavból (lásd a 4/1. példát) és dimetil-aminból.
Olvadáspont: 120 - 122°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 42¾.
5/3: N-[(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-szukcinamidot
N-[(transz-4-nitroxi-cíklohexíl)-metíl]-szukcínamidsavból és ammóniából.
Olvadáspont: 156 - 157°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 63¾.
5/4: Ν',Ν'-dimetil-N-[(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-szukcinamidot N-[(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-szukcinamidsavból és dimetil-aminból.
Olvadáspont: 70 - 71°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 40¾.
6.Példa:
transz-N-(4-Nitroxi-ciklohexil)-propionamid
3,2 g (0,02 mól) transz-4-nitroxi-cíklohexil-amin 80 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 5 - 10’C-on hozzáadunk 3 ml (0,02 mól) trietil-amint, és utána az elegyhez hozzácsepegtetjük 2 g (0,02 mól) propionil-klorid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 x 25 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. így 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 138 - 140°C.
Kitermelés: 65%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
6/1: 2-metoxi-N-(transz-4-nitroxí-cíklohexíl)-acetamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és metoxi-acetil-kloridból.
Olvadáspont: 98 - 99°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 40%.
6/2: 2-acetoxí-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-acetamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és acetoxi-acetil-kloridból.
Olvadáspont: 98 - 99°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 90%.
6/3: 2-acetoxl-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-proplonamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és 2-acetoxi-propioníl-kloridból.
Olvadáspont: 104 - 105°C (etil-acetát/dietil-éter elegyből) .
Kitermelés: 80%.
6/4: 3-acetoxi-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-2,2-dimetil-propionamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és 3-acetoxi-2,2-dlmetil-proplonil-kloridból.
Olvadáspont: olaj.
Kitermelés: 80%.
6/5: N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-nlkotinsavamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és nikotinsav-azidból.
Olvadáspont: 171 - 173°C (etil-acetátból). Kitermelés: 46%.
6/6: N—(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-izonikotinsavamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és izonikotinsav-azidból.
Olvadáspont: 170 - 172°C (izopropil-alkoholból). Kitermelés: 40%.
6/7: 2-acetoxi-N-[(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-acetamidot [(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metil]-aminból és acetoxi-acetil-kloridból.
Olvadáspont: 65 - 66°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 60%.
6/8 : N- (trans'z-4-nitroxi-ciklohexil) -2,2-dimetil-propionamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és 2,2-dimetil-propionil-kloridból.
Olvadáspont: 148 - 151°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 25%.
6/9: Ν-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-metánszulfonsavamidot tx'ansz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és metánszulfonil-kloridból.
Olvadáspont: 154 - 155°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 84%.
6/10: N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-2,2-bisz(acetoxi-metil)-propionamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és 2,2-bisz(acetoxi-metil)-propionil-kloridből.
Olvadáspont: 95 - 97°C (etil-acetátból). Kitermelés: 40%.
6/11: N-(etoxi-karbonil)-N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-amint tr'ansz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és klór-hangyasav-etil-észterből.
Olvadáspont: 93 - 94°C (dietil-éter/izohexán elegyből). Kitermelés: 56%.
6/12: N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-2-(acetil-tio)-acetamidot transz-4-nitroxi-ciklohexil-aminból és 2-(acetil-tio)-acetil-kloridból.
Olvadáspont: 127 - 129°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 67%.
7.példa:
N-(1,l-Dimetil-2-propinil)-transz-4-nitroxi-ciklohexán-karboxamid
6,2 g (0,075 mól) 1,l-dimetil-2-propinil-amint oldunk
100 ml vízmentes etil-acetátban, és hűtés közben 5 - 10°C-on hozzácsepegtetjük 5,2 g (0,025 mól) transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-klorld 25 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vízzel mossuk, az etll-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elegyítjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 138 - 139°C.
Kitermelés: 40%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
7/1: N—(2-hidroxi-etil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és (2-hidroxi-etíl)-aminból.
Olvadáspont: 132 - 133°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 25%.
7/2 : N- (3-hidroxi-propil) - tz'ansz-4-nitroxl-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és (3-hidroxi-propil)-aminból.
Olvadáspont: 78 - 79°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 45%.
7/3: Ν-[ (Ν,N—dimetil—karbamoil)-metil]—transz—4—nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridből és N,N-dimetil-glicinamidból.
Olvadáspont: 142 - 144’C (etanolból). Kitermelés: 20%.
7/4: N—(1-karbamoil-l-metil-etil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és 2-amino-2-metil-propionamidból.
Olvadáspont: 180 - 181°C (vízből).
Kitermelés: 53%.
7/5: N-(hidroxi-metil)-N-metil-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és N-metil-hidroxil-aminból.
Olvadáspont: 125 - 126°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 53%.
7/6: N-[1-(hidroxi-metil)-1-metil-etil]-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és 2-amino-2-metil-propanolból.
Olvadáspont: 150 - 151°C (dietil-éterből). Kitermelés: 53%.
7/7: Ν,Ν-bisz(2-hídroxi-etll)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és bisz(2-hidroxi-etil)-aminból.
Olvadáspont: 78 - 79°C (etil-acetát/dietil-éter elegyből).
Kitermelés: 80%.
8,példa;
N- (Karboxi-metil) - tz'ansz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamid
1,1 g (0,015 mól) gliclnt oldunk 25 ml vízben, és hozzáadunk
0,6 g (0,015 mól) nátrium-hidroxidot. Az oldatot lehűtjük körülbelül 5°C-ra, majd hozzácsepegtetjük 3,1 g (0,015 mól) transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-klorid 10 ml dioxánnal készített oldatát, és egyidejűleg 2 M nátrium-hidroxid-oldat adagolásával a pH-t 12 körül tartjuk. (Körülbelül 7,5 ml fogy).
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegy pH-ját 1-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel való eldörzsölése és szűrése után 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143 - 144°C.
Kitermelés: 38%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
8/1: N-(1-karboxi-etil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxl-ciklohexánkarbonsav-kloridból és 2-amino-propionsavból.
Olvadáspont: 113 - 114°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 25%.
8/2: N-(karbamoil-metil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamidot transz-4-nitroxi-ciklohexánkarbonsav-kloridból és glicin-amidből.
Olvadáspont: 170°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 35%.
9,példa;
2-Hidroxi-N-(transz-4-nltro-ciklohexil)-acetamid
6,1 g (0z 023 mól) 2-acetoxi-N-(tz'ansz-4-nitro-ciklohexil) -acetamidot (lásd 6/2.példa) oldunk 100 ml körülbelül 5 M metanolos ammóniaoldatban, és az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 81 -83’C.
Kitermelés: 36%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
9/1: 2-hidroxi-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-propionamidot 2-acetoxi-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-propionamidból (lásd 6/3.példa).
Olvadáspont: 117 - 118°C (dietíl-éterből).
Kitermelés: 23%.
9/2: 2-hidroxi-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-2,2-dimetil-proplonamidot 2-acetoxi-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-2, 2-dimetil-propionamidból (lásd 6/4.példa).
Olvadáspont: 100 - 101°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 28%.
9/3: 2-hidroxi-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-acetamidot 2-acetoxi-N- ( transz-4-nitro-ciklohexil) -acetamidból (lásd 6/7.példa).
Olvadáspont: 111 - 112°C (dietil-éterből).
Kitermelés: 74%.
9/4: 2,2-bisz(hidroxi-metil)-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-propionamidot 2,2-bisz(acetoxi-metil)-N-(transz-4-nitro-ciklohexil)-propionsavból.
Olvadáspont: 110 - 112°C (etil-acetátból).
Kitermelés: 20%.
10.példa:
4-Hidroxi-N-(transz-4-ciklohexil)-vajsav-amid
4,8 g (0,03 mól) transz-4-nitroxi-ciklohexil-amint elegyítünk 5,7 ml 4-butirolaktonnal, és szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A felesleges laktont etil-acetáttal való hígítás után szilikagélen való kromatografálással eltávolítjuk. A tiszta frakciókat egyesítés után .vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 58 - 60°C.
Kitermelés: 28%.
11. példa:
N-(transz-4-Nitroxi-ciklohexil)-(S)-piroglutamínsav-amid
2,1 g (0,016 mól) (S)-piroglutaminsavat (2-pirrolidinon-5-karbonsav) oldunk 50 ml vízmentes terahidrofurán és 2,5 ml (0,018 mól) trietil-amin elegyében. Lehűtjük 5'C-ra, és hozzácsepegtetjük 2 ml (0,016 mól) pivaloil-klorld 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 5°C-on, majd hozzácsepegtetjük 3,9 g transz-4-nitroxi-ciklohexil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amint. Utána a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázis nátrium-szulfáton való szárítása és vákuumban végzett bepárlása után kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és kiszűrjük. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 166°C.
Kitermelés: 35%.
12. példa:
N—(transz-4-Nitroxi-ciklohexil)-nikotinsav-amid-N-oxid
1,5 g (0,005 mól) N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-nikotinsav-amidot (lásd 6/5.példa) oldunk 4 ml ecetsavban, hozzáadunk 4 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, és 2 napig 40°C-on keverjük. Bepárlás és etil-acetáttal való eldörzsölés után a kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük. így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170 - 171°C.
Kitermelés: 53%.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet is:
12/1: N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-izonikotinsav-amid-N-oxidot N-(transz-4-nitroxi-clklohexil)-izonikotinsav-amidból (lásd 6/6.példa).
Olvadáspont: 180’C (etil-acetátból).
Kitermelés: 82%.
13.példa:
[(transz-4-Hidroxi-ciklohexil)-metll]-amin
a) cisz-transz-4-Hidroxi-cikohexánkarbonsav
184 g (1,07 mól) cisz-transz-4-hídroxi-ciklohexánkarbonsav-etil-észtert [ J.Am.Chem.Soc., 70. 1989 (1948) ] 119,8 g (2,14 mól) kálium-hidroxid 1,8 liter vízzel készített oldatával 3 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A lehűtött oldatot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Bepárlás után 146 g savat kapunk, amelynek olvadáspontja 111 - 115°C.
Kitermelés: 94%.
b) transz-4-Acetoxí-ciklohexánkarbonsav
145 g (1,01 mól) cisz-transz-4-hidroxi-ciklohexánkarbonsavat szuszpendálunk 1 liter ecetsavban, hozzácsepegtetünk 123,5 g (1,21 mól) acetil-kloridot, és utána 5 óra hosszat me • * ·
- 37 légitjük visszacsepegő hűtő alatt a reakcióelegyet. Az ecetsav ledesztillálása után 200 ml vizet adunk a maradékhoz, és ismét szárazra bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel oldjuk, és kristályosodás után szűrjük. így 112 g nyers termékhez jutunk. 740 ml vízből végzett átkrlstályosítás 84 g tiszta transz-vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 140 - 141’C.
Kitermelés: 44%.
c) transz-4-Acetoxi-ciklohexánkarbonsav-metil-észter g (0,45 mól) transz-4-Acetoxi-ciklohexánkarbonsavat oldunk 1 liter metanolban, hozzáadunk 8,6 g (0,045 mól) p-toluolszulfonsavat, és 20 órán keresztül forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A metanol ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük az oldatot. A vizes oldatot ezután nátrium-kloriddal telítjük, és többször extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 72,7 g észter marad vissza színtelen olajként.
Kitermelés: 80%.
d) transz-4-Hídroxi-cíklohexánkarboxamid g (0,18 mól) transz-4-acetoxi-ciklohexánkarbonsav-metil-észtert 500 ml metanol és 500 ml cseppfolyós ammónia elegyében egy 2 literes rázóautoklávban 100°C-on 24 óra hosszat melegítünk. Az ammónia elpárologtatása és a metanol ledesztillálása után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűr··*· · ···· ·· ·“
V » · · · * · · β · · · · « • « · * « » · • « ·· · ·· ···«
- 38 jük. így 21,6 g amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 208 210°C.
Kitermelés: 83%.
e) [(transz-4-Hidroxi-ciklohexil)-metil]-amin
11,4 g (0,3 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]
500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 21,6 g (0,15 mól) szilárd transz-4-hidroxi-ciklohexán-karboxamidot, és a reakcióelegyet 24 óra hosszat melegítjük visszacsepegő hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet 45 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal megbontjuk és szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kristályos anyagot szűrjük. így 11 g amint kapunk, amelynek olvadáspoontja 137 - 139°C.
Kitermelés: 57%.
14.példa:
Farmakológiai vizsgálatok.
a) A vizsgálatok célja
A vizsgálatok célja olyan nitrátok felkutatása, amelyek hatása hosszabb ideig tart, és azzal a gyógyászati előnnyel kecsegtetnek, hogy a kívánt gyógyászati hatás elérésére napi egyszeri beadás elegendő. Eltekintve attól, hogy többszöri beadás helyett napi egyszeri beadás a paciens tűrőképessége szempontjából javulást jelent, ezen a módon egy anyag farmakokinetikai hatásprofilja lényegesen befolyásolható, az ab* · « 4
- 39 ból indulhatunk ki, hogy a maximális és a minimális hatóanyagtükör közötti különbség a hatóanyagtükör csekélyebb koncentrációesése miatt jelentősen kedvezőbb.
b) Módszerek
A denitrálás kimutatására, ami minden nitrát hatásának lényege, a denitrálási sebességet az ismert ISDN-metabolithoz, az IS-5-MN-hez (izoszorbit-5-mononitrát) viszonyítva értékeltük. A vizsgálathoz narkotizált patkányokat öltünk le, és a májat IS-5-MN, illetve a vizsgálandó hatóanyagok megfelelő koncentrációjú ekvimoláris ( 5 x 10-5 mol/1 ) oldatával 4-4 percig reperfundáltuk, és a perfuzátumban meghatároztuk a szabaddá vált NO2 mennyiségét. Összehasonlítható körülmények biztosítása végett a kontrollként használt IS-5-MN-nel (standard anyag) végzett perfúziót háromszor úgy hajtottuk végre, mintha a harmadik perfúzió egy ismeretlen hatóanyag lenne (ezzel a módszerrel megismerhető a vizsgálati körülmények között megváltozott májműködés, és erre megfelelően tekintettel lehetünk) . A Vrei értékek (relatív denitrálási sebesség) az 1. táblázat második oszlopában megadják, hogy milyen nagy a denitrálási sebesség az lS-5-MN-hez képest. Magasabb értékek gyorsabb denitrálást, kisebb értékek lassúbb denitrálást jelentenek.
c) Eredmények
A perfundált patkánymájjal kapott denitrálási sebességek alapján az izoszorbit-5-mononitráthoz (IS-5-MN) viszonyítva (Vrel = θ/95) a vizsgált vegyületek jobbak, azaz esetükben kisebb denitrálási sebességeket kaptunk, mint az IS-5-MN-nél.
1.táblázat
Példa száma Vrel
1 0,45
5/3 0,49
7/7 0,49
10 0,28
12/1 0,36

Claims (11)

1. Az (I) általános képletü ciklohexanol-nitrátok — a képletben
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilénlánc; és
B jelentése -NR1-CO-Z, -Nr!-SO2-Z vagy -CO-NR2—Z általános képletü csoport, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hldroxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkinil-csoport; és Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy 2 - 6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek egy vagy több hidroxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, —CO—NR^r4 általános képletü csoporttal, merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva; vagy Z jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy piridil-, Ν-oxi-piridil-, tetrazolil- vagy oxo-pirrolidinil-csoport; vagy
Z az R2 szubsztituenssel és a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, ahol a még egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű adott esetben a nitrogénatomon egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoporttal acilezve lehet, és abban az esetben, ha B jelentése —NRÍ—CO—Z általános képletü csoport, akkor Z jelenthet 1-6 szénatomos alkoxicsoportot is, vagy ha Z egy merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, akkor az 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport még egy —NR4r5 általános képletü csoporttal vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal is lehet szubsztituálva; és R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak , egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat — valamint optikailag aktív formáik és fiziológiásán elviselhető sóik.
- 43 * * * • *·»
2. Az 1.igénypont szeriti ciklohexanol-nitrátok, azzal jellemezve, hogy
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-3 szénatomos alkilénlánc, különösen metiléncsoport.
3. Az 1. vagy 2.igénypont szeriti ciklohexanol-nitrátok, azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport.
4. Az 1 - 3.igénypontok bármelyike szeriti ciklohexanol-nitrátok, azzal jellemezve, hogy
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, hidroxi-(l - 3 szénatomos alkil)- vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, különösen metil- vagy etilcsoport, vagy
R2 és Z együtt egy morfolino-csoportot képeznek.
5. Az 1 - 4.igénypontok bármelyike szeriti ciklohexanol-nitrátok, azzal jellemezve, hogy
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.
6. Az 1 - 5.igénypontok bármelyike szeriti ciklohexanol-nitrátok, azzal jellemezve, hogy
Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, ahol az alkil- és alkenil-csoportok egyszeresen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, karboxi-, karboxamido-, 1-3 szénatomos alkoxi-, (1-3 szénatomos alkil-karbonil)-oxi-, hidroxi44 vagy ciano-csoporttal, vagy az alkil- és alkenil-csoportok kétszeresen szubsztituálva lehetnek hídroxi- vagy (1-3 szénatomos alkil-karbonil)-oxi-csoportokkal, vagy
Z jelentése 3- vagy 4-piridil-, illetve N-oxi-piridil- vagy oxo-pirrolidinil-csoport, vagy olyan esetben, ha B jelentése —NR2-CO-Z általános képletű csoport, akkor
Z jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport.
7. Az 1.igénypont szeriti ciklohexanol-nitrátok a következő vegyületek csoportjából kiválasztva:
transz-N-acetil-N-(4-nitroxi-ciklohexil)-amin,
N- (tz'ansz-4-nitroxi-ciklohexil) -szukcinamid,
Ν,Ν-bisz(2-hidroxi-etil)-transz-4-nitroxi-ciklohexánkarboxamid,
N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-4-hidroxi-vaj sav-amid,
N-(transz-4-nitroxi-ciklohexil)-Ν’-oxi-izonikotinsav-amid.
8. Eljárás az 1 - 7.igénypontok bármelyike szerinti ciklohexanol-nitrátok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
A és B az előbbiekben megadott jelentésűek — egy nitrát-észtert képző reakciónak vetünk alá; vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletekben és Z az előbbiekben megadott jelentésűek, és ·»
4Φ·4
9 ···· ♦ · ~ 4 · · * · ··· · ···
J ·««··· »· ·· · ♦-· ·
- 45 W jelentése valamilyen reakciőképes csoport — reagáltatunk; vagy
c) egy (V) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletü vegyülettel — a képletekben
R2, W, A és Z az előbbiekben megadott jelentésűek — reagáltatunk;
és adott esetben ezt követően az így kapott vegyületeket más (I) általános képletü vegyületekké alakítjuk át, vagy adott esetben fiológiásan elviselhető sókká alakítjuk.
9. Gyógyszerkészítmény, amely az 1 - 7.igénypontok bármelyike szerinti ciklohexanol-nitrátokat tartalmaz a gyógyszerészetileg használatos hordozók és segédanyagok mellett.
10. Az 1 - 7.igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmazása szív- és keringési betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására .
11. A (II) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
A jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilénlánc; és
B jelentése -NR1-CO-Z, —NR1—SO2—Z vagy -CO-NR2—Z általános képletü csoport, amelyekben
RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos al4 ζ'
.... . .... .... ,·· • ♦·« · ···
- 46 koxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkinil-csoport; és
Z jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek egy vagy több hidroxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, -CO-NR^R4 általános képletű csoporttal, merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy tetrazolil- vagy oxo-pirrolidinil-csoport; vagy
Z az R2 szubsztituenssel és a nitrogénatommal együtt, amelyhez Z és R2 kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, ahol a még egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű a nitrogénatomon egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoporttal acilezve lehet, és abban az esetben, ha Z egy merkapto-, (1-6 szénatomos alkil)-tio- vagy (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoportot jelent, akkor az 1 - 6 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport még egy -NR4R5 általános képletű csoporttal vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal is lehet szubsztituálva; és
R.3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R^ és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak , egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely még egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat.
HU922651A 1990-02-16 1991-02-14 Process for producing nitric acid esters of cyclohexanol derivatives HUT61722A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4004841A DE4004841A1 (de) 1990-02-16 1990-02-16 Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT61722A true HUT61722A (en) 1993-03-01

Family

ID=6400296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU922651A HU9202651D0 (en) 1990-02-16 1991-02-14 Nitric acid esters of cyclohexanole derivatives
HU922651A HUT61722A (en) 1990-02-16 1991-02-14 Process for producing nitric acid esters of cyclohexanol derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU922651A HU9202651D0 (en) 1990-02-16 1991-02-14 Nitric acid esters of cyclohexanole derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5411989A (hu)
EP (1) EP0515420B1 (hu)
JP (1) JPH05504353A (hu)
KR (1) KR0168397B1 (hu)
AT (1) ATE139224T1 (hu)
AU (1) AU646431B2 (hu)
CA (1) CA2075988A1 (hu)
CZ (1) CZ280337B6 (hu)
DE (2) DE4004841A1 (hu)
ES (1) ES2090309T3 (hu)
FI (1) FI923645A0 (hu)
HU (2) HU9202651D0 (hu)
IE (1) IE910522A1 (hu)
IL (1) IL97240A (hu)
MX (1) MX24564A (hu)
NO (1) NO302357B1 (hu)
NZ (1) NZ237102A (hu)
PT (1) PT96781A (hu)
RU (1) RU2106339C1 (hu)
TW (1) TW201297B (hu)
WO (1) WO1991012230A1 (hu)
ZA (1) ZA911093B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2709753B1 (fr) * 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
IL120531A (en) 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
JP4932069B2 (ja) * 1999-01-25 2012-05-16 株式会社セルシード アクリルアミド誘導体および該誘導体を含む重合体
EP2125695B1 (en) 2007-02-05 2016-10-26 Nicox Science Ireland Nitric oxide donor compounds
CA2744021A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nitrooxy cycloalkane derivatives
JP5786221B2 (ja) 2009-12-11 2015-09-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 反芻動物のメタン排出を減少させ、および／または反芻動物の能力を改善するための、飼料中のニトロオキシアルカン酸およびその誘導体
USRE46698E1 (en) 2011-12-21 2018-02-06 Merck Patent Gmbh Use of cyclohexanol derivatives as antimicrobial active compounds
CN104892425A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 康宁股份有限公司 在流动反应器中连续合成硝酸异辛酯

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3836021A1 (de) * 1988-10-22 1990-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO923191D0 (no) 1992-08-14
AU7216291A (en) 1991-09-03
CZ280337B6 (cs) 1995-12-13
KR930700411A (ko) 1993-03-15
KR0168397B1 (ko) 1999-03-20
NZ237102A (en) 1992-09-25
PT96781A (pt) 1991-10-31
EP0515420A1 (de) 1992-12-02
ZA911093B (en) 1991-11-27
JPH05504353A (ja) 1993-07-08
DE59107935D1 (de) 1996-07-18
MX24564A (es) 1993-11-01
WO1991012230A1 (de) 1991-08-22
IL97240A (en) 1995-12-08
IE910522A1 (en) 1991-08-28
FI923645A (fi) 1992-08-14
US5411989A (en) 1995-05-02
HU9202651D0 (en) 1992-10-28
ATE139224T1 (de) 1996-06-15
IL97240A0 (en) 1992-05-25
CS9100353A2 (en) 1991-09-15
AU646431B2 (en) 1994-02-24
NO923191L (no) 1992-08-14
FI923645A0 (fi) 1992-08-14
ES2090309T3 (es) 1996-10-16
EP0515420B1 (de) 1996-06-12
CA2075988A1 (en) 1991-08-17
DE4004841A1 (de) 1991-08-22
RU2106339C1 (ru) 1998-03-10
NO302357B1 (no) 1998-02-23
TW201297B (hu) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5514716A (en) Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
JP5597689B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
US7858621B2 (en) Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
AU2005265769B2 (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors
HU220866B1 (en) Carboxamide derivatives as substituted piperazinyl-hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NO331976B1 (no) (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme
HUT61722A (en) Process for producing nitric acid esters of cyclohexanol derivatives
SK61496A3 (en) Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical agents containing them
EP0344577B1 (en) Butenoic or propenoic acid derivatives
JP3892187B2 (ja) 環状アミド誘導体
JP2005514455A (ja) 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ
EP0424194B1 (en) Benzanilide derivatives and their use as anti-atherosclerotic agents
JPH072848A (ja) モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
US8268884B2 (en) Derivatives of substituted tartaric acid and usage for preparing beta-secretase inhibitors
EP0882701B1 (en) Substituted amide derivatives
CA2863221C (en) Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP4312657B2 (ja) 新規なヒドロキシカルボキサミド誘導体
JP4312672B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体
JP4265993B2 (ja) 新規なカルボン酸誘導体
JPH11246511A (ja) 硫酸エステル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment