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Description

ij〇l£97 A 6 B 6
五、發明説明（1 ) 本發明像關於新穎之環己醇衍生物的硝酸酯，彼之製 法以及含彼之藥學組成物。 依本發明之新穎環己醇衍生物的硝酸酯像下列通式所 示之化合物，以及其旋光體與其生理上可接受的鹽類， A-B
(請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局印製 式中，A為價鍵或C, 一 伸烷基鏈，而B為一 NR7 -CO-Z, NR2 - S〇2 - Z 或-CO- NR2 - Z 原子圍；其中，R2為氫原子或Ci —Ce烷基原子圍， R2為氫原子，羥基或C: 一 Ce烷氣基，Ci -Ce烷 基，Ca — Ce嫌基或Ca — C<f块基原子團，而Z為氮 原子，Ci — C6烷基，c2 -C6烯基或C2 - C6炔 基原子圍，其可經下列原子圍取代一値多次：羥基，Ci 一 C 6烷羰氧基，C : 一 C β烷氧基，齒素，氰基，羧基 ，Ci —C6烷羰氣基，—CO — NR3 R4，巯基， Ci—Ce烷镟基或C; —C6烷羰镟基；或是冗為(：3 - C6環烷基原子圍或吡啶，N —氣基吡啶，四唑基或吡 啥啶酮環，或是Z與R2以及Z與R2所接之氮原子一同 形成雜環，其還可含有氣，硫或氮原子，由是帶有額外之 氮原子的雜環在氮原子上可任意地被Ci —Ce烷羰基原 子圃所醯化，而且當B為一 NR1 - CO — Z原子圍時， Z亦可為C』一 烷氧基原子圍，或是當Z為經镟基， •订. 甲 4 (210X297公釐） -4 一 A 6 B 6 1,01287 五、發明説明（2 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C; 一 C6烷颈基或C; 一 C «烷羰魏基原子圃所取代之 Ci _ce烷基或C2 —C6烯基原子圃時，該Cl 一 Cfi烷基或c2 烯基還可經一NR4 R5或C, 一 C4烷羰基所取代而且，R3及R4可相同或互異且各自 獨立地為氫原子，Ci -Ce烷基原子圃，或R3與R4 連同它們所接的氮原子一同形成雜環，其還可含有氧，硫 或氮原子。 帶有硝氧基官能之類似化合物已具於較早公告之European Patent App1i cat i ons Nos . A — 0 , 3 6 7, 0 •訂. 19 及 A — 0, 3 6 6，00.4。已公告之 European Parent Application Νο·Α — 0, 367， 01 9 尤其記述 了具有端鹼性胺基之硝氣基環己胺。已公告之European Patent App 1 i cat ion No· 〇 , 3 3 6 , 0 ◦ 4 所掲示之硝 氣基化合物，其硝氧基係經由一A_B基接在吡咯啶或哌 旋環上。此外，在已 .線. on No.〇, 359, 355中，記述了含有硝酸酯衍生物 為活性物質之供治療心臓及循環疾病的藥學組成物。在其 實例35至40中，記述了一種環己醇硝酸酯，其在環己 烷環之2—， 3_及4一位置上被取代，以及另一種環己 醇硝酸酯，其在2 —位置上有羥基。 經濟部中央標準局印製 依本發明之通式（I)化合物具有重要的藥理性質。 它們使心臓之需氣置降低，使血液流量及降低血壓。令人 意想不到的是，吾人發現到，依本發明之化合物呈現出似 硝酸酯的作用且作用期間特別長。因此，它們可用於預防 甲 4 (210X297公聲） -5 - A6 B 6 ^0128? 五、發明説明（3 ) 及/或治療心臓及循環疾病，例如，心绞痛。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A—B基圍可接在環己基環之2_, 3—或4一位置 上，而以3 —及4 一位置特別較佳。A — B基園可位在與 硝氧基呈順式或反式的位置，以反式位置較佳。 於前述原子圍（例如，烷基，烷氣基或烷羰氣基）中 之烷基，烯基及炔基部分，在所有的情況下，為直鏈或支 鍵的且分別含有1至6或2至6値碩原子，且分別宜為1 至4或2至4個磺原子。直鏈烷基部分包括，例如，甲基 ，乙基，正丙基，正丁基及正戊基原子圍。支鍵烷基部分 包括，例如，一 CH (CH3 ) —，一 C (CH3 ) 2 — ,-C H ( C Η 3 ) - C Η 2 -，- C ( C Η 3 ) 2 - C H2 -，及一 CHa - CH (CH3 ) — CH2 —原子團 。烯基部分為（尤指直鏈原子圃），例如，乙烯基，1一 丙烯基或2—丙烯基原子圃，炔基原子画為直鍵或支鏈的 ，例如，丙炔基或2—甲基一3—丁炔基原子圃。 於通式（I)中，A可為價鏈或是直鏈或支鐽的Ci —C6伸烷基原子圍，以亞甲基，伸乙基，甲基亞甲基及 二甲基亞甲基較佳。 R7可為氫原子或Ci —C6烷基，例如，甲基，乙 基，正丙基或異丙基原子圍。 經濟部中央標竿局印製 R2可為氳原子，羥基或至多含有6個碩原子之烷氣 基原子圍。較佳之烷氣基原子圍包括，甲氧基，乙氣基， 正丙氣基及異丙氣基原子圍。若R2為含有至多6値磺原 子的直鍵或支鍵烷基，則其可為甲基，乙基，正丙基，異 甲 4 (210X297公釐） 一 6 — ^01^8? A6 _ B6_ 五、發明説明（4 ) 丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，正己基或異己 基原子圃。R2亦可為直鏈或支鏈的C2 -C6烯基或炔 基原子画，而以乙烯基，烯丙基，2—甲基烯丙基及2— 甲基—3 —丁炔基原子園較佳。當R2與Z—起形成一璟 時，其可非必要地被氧，硫或非必要經醯化之氮原子所插 入，而如是之環可為，例如，1一氮雜環丙烯，氮雜環丁 二烯，吡咯啶，吡啶，嗎福啉，硫基嗎福啉或N -乙醯基 哌嗪環。 Z可為氩原子，直鏈或支鐽的C: 一 烷基原子圃 ，或是直鍵或支鐽的C2 _C、烯基或炔基原子圃。這些 原子團可被取代一，二或三次，而取代基可相同或互異。 烷基，烯基或炔基原子圍（其宜被取代一或二次）尤指彼 等含有至多5個碳原子的原子圍，例如，甲基，乙基，正 丙基，異丙基》2 —甲基一 2 —丙基，第三丁基，乙稀基 ，丙炔基及2—甲基一3—丁炔基原子圍。在Z之定義中 所提友這些原子團的取代基，可出現在任何所企求的碳原 子上。對Z而言較佳之原子圍包括：- CH2 -，— CH (C H j ) — , 一 C ( C Η 3 ) 2 —，-· C Η 2 — C Η 2
一，C Η ( C Η . ) - C Η 2 - , - C ( C Η 3 ) 2 - C
H 2 - , - CH2 - CH2 - CH2 - , - CH2 - CH 經濟部中央標準局印製 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. •線· (CH3 ) —CH2 —及—CH = CH —。可作為這些原 子團之取代基者，尤以下列者較佳：鹵素原子，例如氣或 溴原子；羧基；R3 R4 N_CO_;Cz _Ce烷氣基 ，例如甲氣基或乙氣基；Ci _C〃烷羰氣基，例如甲羰 甲 4 (210X297公*) -7 - L01287 A6 _____；_ B6_ 五、發明説明（5 ) 氧基；羥基；氰基或Ci 一 C6烷羰镟基，其中R3及 R4可相同或互異且示氫原子或Ci 一 Ce烷基原子團。 較佳之原子圍（其帶有二値取代基）為Ci 一 C6烷基原 子團而尤其為一 C (CH3 ) ( c Η 2 - ) ( c Η 2 -) 原子圃，取代基圃此宜為羥基或烷羰氣基原子圍。可為例 示者有一 C(CH3) (CH2〇H)2 以及一C( C Η 3)((：化2-0 —（：0 — 〇1^)2原子團。 Ζ宜為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三 丁基，乙烯基，烯丙基，2 —甲基烯丙基，羥甲基，乙醯 氣甲基，甲氧甲基，乙氣甲基，異丙氧甲基，溴甲基，氯 甲基或氰甲基原子圍，還有1_羥乙基，1一乙醯氧乙基 ,1一甲氣乙基，1一乙氣乙基，1一異丙氧乙基，魏甲 基，甲基镟甲基.乙醯魏甲基，1一巯乙基，1一甲基魏 乙基，1一乙醯镟乙基，2—殲乙基，2—甲基魏乙基， 2二乙醯镟乙基，1 —乙氣羰基一 2 —魏乙基，1 一乙氣 欺基一2—甲基颞乙基，1一乙氧羰基一2—乙醯镟乙基 ，1 一乙氧羰基_ 3 —頸丙基，1 一乙氧羰基一 3 —甲基 镟丙基，1 —乙氣羰基一 3 —乙醯镟丙基原子圍，還有2 一羥乙基，3—羥丙基或1,1一二甲基一2—羥乙基原 子圍。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再！^本頁) .訂· •線. 此外，Ζ亦可為羥羰甲基，1一羥羰乙基，2—羥羰 乙基，3—羥羰丙基，2—羥羰丙基，2—羥羰乙烯基， 甲氧羰甲基，乙氣羰甲基，1一甲氣羰乙基，1一乙氣羰 乙基，2—甲氣羰乙基，2—乙氣羰乙基，3—甲氧羰丙 甲 4 (210X297公釐） -8 - μ 01287 Α6 Β6 五、發明説明（6 ) 基，3—乙氣羰丙基，2—甲氣羰丙基，2—乙氧羰丙基 ，2 —甲氧羰乙烯基，2 —乙氣羰乙烯基，胺羰甲基，1 一胺羰乙基，2—胺羰乙基，2—胺羰丙基，3—胺羰丙 基，2 —胺羰乙烯基，甲胺羰甲基，1 一甲胺羰乙基，2 一甲胺羰乙基，2—甲胺羰丙基，3—甲胺羰丙基，2— 甲胺羰乙烯基，二甲胺羰甲基，1一 （二甲胺羰基）一乙 基，2 — （二甲胺羰基）一乙基，2 — （二甲胺羰基）一 丙基，3 —(二甲胺羰基）一丙基及2_ (二甲胺羰基） 一乙烯基原子圃。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂. -線. 當Z為烷基或烯基原子圍，其可為一 CO — NR2 R 4原子團所取代而R3及R4可形成一亦非必要地被氣， 硫或經醯化之氮原子所插入的環，則其可為，例如，吡咯 啶羰甲基，哌啶羰甲基，嗎福啉羰甲基，硫嗎福啉羰甲基 ,N—乙醯基哌嗪羰甲基，1一吡咯啶羰乙基，1一哌啶 羰乙基，1 一嗎福啉羰乙基，1—硫嗎福啉羰乙基，1一 (N —乙醯基哌瞭羰基）一乙基，2 —吡咯啶羰乙基，2 一哌啶羰乙基，2—嗎福啉羰乙基，2—硫嗎福啉羰乙基 ,2— （N—乙醯基哌嗪羰基）一乙基，3_吡咯啶羰丙 基，3—呃啶基一3—羰丙基，3_嗎福啉羧丙基，3— 硫嗎福啉羰丙基，3— （N—乙醯基哌嗪羰基）一丙基， 2_吡咯啶羰丙基，2—哌啶羰丙基，2—嗎福啉羰丙基 ,2—硫嗎福啉羰丙基，2— （N—乙醯基哌嗪羰基）一 丙基，2—吡咯啶羰乙烯基，2—哌啶羰乙烯基，2—嗎 福啉羰乙烯基，2—硫嗎福啉羰乙烯基或2— （N—乙醯 甲 4 (210X297公釐） -9 - Α6 Β 6 ^οΐίθ? 五、發明説期（) 基哌嗪羰基）一乙烯基原子圍。 (請先M讀背面之注意事項再填窝本t > .訂. .線· 當Z為Cl —C6烷基或經颈基所取代之c2 浠基原子圃· Ci _Ce烷颈基或C: 一 C6烷羰魏基原 子圃時，其還亦可為胺基，Ci _c3烷胺基或c: 一 c3烷羰胺基原子圍所取代。此時其宜為1 一胺基一 2 — 菰乙基，1一胺基一2—甲魏乙基，1一胺基_2—乙醯 讁乙基，1一甲肢基一2—翰乙基，1一甲胺基一2—甲 基魏乙基，1一甲胺基一2—乙醛镟乙基，1一乙醯胺基 一2—頸乙基，1一乙醯胺基一2—甲基镟乙基，1一乙 1胺基一2—乙醯蹴乙基，1一胺基一2—魏基一2—甲 瘗丙基，1—_胺基一3 —魏丙基，1—胺基一3 —甲基魏 污基，1一胺基_3—乙醛颈丙基，1一甲胺基_3—颡 污基，1一甲胺基一3—甲基镟丙基，1一甲胺基一3— 乙醯魏丙基，1一乙醛胺基一3—镟丙基，1一乙醯胺基 -3—甲基颞丙基，1一乙醯胺基一3—乙醯魏丙基原子 So 雷X為C3 — C5環烷基原子園時，則其應為環丙基 ,環丁基，環戊基或環己基原子圃。 經濟部中央標準局印製 當Z為吡啶原子團或其N-氣化物時，附接處可在2 一，3 —或4 一位置。當Z為四唑一 5 —基原子圍時，B 忙其為一C0 — NR2 — Z原子圍。 當R3與R4或Z與R2 —同形成帶有氮原子的雜環 喹（其還可含有氧，硫或氮原子），其可尤其為吡咯啶， 垠啶，嗎福啉，硫嗎福啉或哌嗪環或其N—醯化衍生物， 甲 4 (210X297公釐） -10 - L01297 A6 ___ B 6 五、發明説明（8 ) 例如，N — C, — Ce烷羰基衍生物。
下列為通式（I)之A及B的較佳定義·· A為價鍵或 Ci -C3伸烷基（尤指亞甲基），而B為NR1 -C0 —Z, — NR: -S〇2 -Z或一 C0 — NR2 — Z原子 圍，其中R2為氫原子或C: — C3烷基原子画（尤指甲 基或乙基），為氫原子，羥基或羥基一 Ci 一 C3烷 基或C, 一 c：r烷基（尤指甲基或乙基），或R2與2 — 同形成嗎福啉基原子圍，R3及R4各自獨立地示氫原子 或Ci 一 Ct烷基（尤指甲基），Z為氫原子，Ci 一 C6烷基原子圍，例如，甲基，乙基，第三丁基或正戊基 原子圍；c3 _ce烯基原子圍，例如，乙烯基；或〇2 一 C6炔基原子圍，例如，一 c (ch3 ) 2 _C = CH 原子圍，而烷基及烯基原子圍可經下列基圃所單取代；鹵 素原子，如氯或溴原子；羧基，醯胺基；Ci _C3烷氣 基；C, 一 c3烷羰氧基；羥基或氣基，例如，一ch2 C5，_C (CHj ) 2 — Br, — CH2 COOH,— CH ( C H 3 ) -COOH, - C H 2 - C H 2 -COO H, - CH = CH-CONH2 , - CH2 - C0- NH2, - C (CH, ) 2 - CO-NH2 , - CH2 - ch2 -co-nh2 ,-ch=ch-conh2 ,- 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) CH2—CO — N ( C H 3 ) 2 , — C H 2 — C H 2 一 C ON ( C H 3 ) 2 , - C H 2 - 0 C H 3 , - C H 2 - 0 -COCH3 , - CH ( C H 3 ) - 0 - C 0 C H 3 ,- C ( C H 3 ) 2 - C H 2 - 0 - C 〇 C H 3 , - C H 2 〇 甲 4 (210X297公釐） A6 B6 L0129? 五、發明説明（9 ) (Ϊ閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) H, - CH2 - CH2 OH, - C Η 2 - C Η 2 - C Η 2 OH, - CHOH-CH3 , - C ( C H 3 ) 2 - C H , OH, — CH2 — CH (CH3 ) — CH2 OH,或是院 基及烯基原子團可被羥基或C: —C3垸氧基取代二次， 例如，一 C(CH3) (CH2〇H)2 或一 CH( C Η 3 ) (0：^12—0 — 0：0(：113)2。此外，2可為 3 —或4 一吡啶基原子圃或Ν —伸氣基吡啶基原子圃或Β比 咯啶環。當Β為一 NR2 — CO — Z原子團時，則Ζ宜為 C/_C3烷羰氧基，例如乙氧基。 •訂. .線. 此外，較佳之通式（I)環己醇硝酸酯，其旋光體， 及其生理上可接受的鹽類，偽其中：A為價鍵或Ci 一 C3伸烷基鏈，而B為一 NR1 -CO_Z或一 CO-N R2 — Z原子團，其中R2為氫原子或Ci _C6烷基原 子團，R2為氫，羥基或Ci —Ce烷氧基，C2 —Ce 烷基，C2 — C6烯基或C2 —Ce炔基原子團，而Z為 氩原子，Ci —Ce烷基或C2 -Cs炔基，其可為羥基 ，C: 一 Ce烷羰氧基，C: -C6院氣基，鹵素，氡基 ，羧基，C / 烷氧羰基或一 CO — NR3 N4取代 經濟部中央標準局印製 一或多次，或是Z為C3 _Ce環烷基或吡啶，N —伸氧 基吡啶，四唑基或吡咯啶酮環，或Z與R2 —同形成雜環 ,其還可含有氧，硫或氮原子，而且，當B為一 NR2 — C◦一Z原子園時，Z亦可為Ci _Ce烷氣基原子圍， R3及R4可相同或互異地各自獨立示氫原子或Ci 一 烷基，或是R3及R4連同它們所接之氮原子一起形 甲 4 (210X297公釐） 一 12 - 1；01£δ7 A 6 Β6 五、發明説明（10) 成雜環，其還可含有氣，硫或氮原子。 下列之定義因而為較佳者：A為價鍵或Ci 一（：3伸 烷基，R 2為氫原子或甲基或乙基，R2為氫原子，羥基 或Ci 烷基，R3及R4可相同或互異地各示氫原 子或Ci —C3烷基，或是R3與R4或Z與R2 ,連同 它們所接的氮原子一同形成吡咯啶，哌啶，噃福啉，硫嗎 福啉或哌嗪環，以及其N—醯化衍生物，而Z為氳原子或 C, _C6烷基或C2 _C6烯基，其可為羥基，羧基， 鹵素，氣基或一 CO — NR3 R4所取代，或Z為吡咯啶 _ 2 —酮或吡啶基原子圍。 依本發明之式（I)化合物可藉由下列方法之一製得 1 )令下列通式I之化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) •訂. •線· 經濟部中央標準局印製 式中，A及B如前所定義， 進行硝酸酯形成反應；或是 2)令下列通式之化合物： _^A-NH-R1°2Ν〇-〇 (HI) 式中，A及尺』如前所定義， 與下列通式之化合物反應： 甲 4 (210X297公釐） -13 - Μ 0128? Α6 Β6 五、發明説明（11) 或
W - C 0 - Z W - S 0 2 - Z (I V a ) (I V b ) 式中，Z如前所定義，而W為反應性基圃；或是 3)令下式通式之化合物：
A-CO-W (V) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 式中，A及W如前所定義， 與下列通式之化合物反應：
R
N Η - Z
(V 式中，R 2及Ζ如前所定義， 接著，視需要，將如是所得之化合物轉化為另一値通式（ I )化合物。 某些通式（I)化合物為新穎的。它們可藉由，例如 ，下列的方法製得： 1)令下列通式之化合物： 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） Κ0-
A-NH-R 1 (VII)
-14 - 01297 A6 B6
五、發明説明（12 式中，A及如前所定義， 與通式（IV)之化合物反應；或是 2)令下列通式之化合物： » A-GO-W
經濟部中央標準局印製 式中，A及W如前所定義，而Y為保護基， 與通式（IV)化合物反應，且接著將保護基Y裂解。 供製備通式（I)化合物的硝酸酯形成反應，傺依下 列方式進行：令通式（I)化合物硝酸酯形成劑，例如， 發煙硝酸，發煙硝酸與乙酸酐之混合液，發煙硝酸與濃硝 酸之混合液或五氣化氮，在低溫下，有或無惰性溶劑存在 下反應。 反應溫度為周溫垄—601C,以一 301C至01C較佳 。反應成分之莫耳比為1至10。 反應性基團Υ可為鹵原子，例如，氯或溴原子，烷基 羧酸根或羥基。因此，對應的活化羧酸（IV)及（V) 僳以酯類，内酯，羧酸鹵化物或羧酸酐的形式存在。然而 ,羧酸之活化亦可藉助活化劑，例如，Ν, Ν—羰基二眯 唑，Ν, Ν—二環己基硪化二亞胺或氛甲酸酯，來進行。 反應成分之莫耳比選定為1至100之間。 保護基圍Υ乃習知之保護基，例如乙醯基。 其Α為價鍵而只1為氫原子或乙醯基的通式（VI) (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •訂· 甲 4 (210X297公釐） -15 - ^01297 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（IB 化合物記述於Be r. , 7 2 . 995/1939。類似 的化合物可依相似的方式製得。若通式（V I )内之A為 價鍵且為氣乙醯基或氣丙醯基原子圃，則埴些化合物 在已公告之.European Patent Application No.A — 0， 367, 0 1 9中記述為中間體。其它通式（VI)化合 物可類地製得〇 其A為價鍵，Y為乙醯基而W為羥基之通式（VI) 化合物，可依·! · Chern. Soc. ,1 9 5 0. 1 3 7 9所述的 方法製得。其它的通式（V Μ)化合物可類似地製得。 通式（Μ)及（V)化合物已見於已公告之EuΓOpea-n Patent Application Α—0, 192， 829 中，於 其中，它們係被記述為通式（X I )及（I X)之中間體 0 通式（I)化合物後續之轉化為其它通式（I)化合 物的反應係，例如，藉由與醇類作用，將羥基轉化為對應 的酯衍生物，或是藉由與胺類作用，將羥基轉化為對應的 醯胺，而進行。所採用之羧酸可非必要地依已知方法先轉 化為活性羧酸衍生物，例如，酸酐或鹵化物。若Z為經烷 羰氧基原子圍所取代之原子圍，則如是化合物可藉由此酯 的水解，而轉化為對應之經羥基所取代的衍生物。若Z為 N —伸氣基吡啶環，則化合物宜藉由利用氯基轉移劑，例 如過氧化氫，氧化對應之通式（I)吡啶衍生物而製得。 依本發明之通式（I)化合物為環己烷衍生物，其一 〇]^〇2及八一 B取代基可在1, 2 —，1, 3 —或1， (i閲讀背面之注意事項再f本頁) .訂. 甲 4 (210X297公釐） -16 - ,0129? A6 B6 五、發明説明（14 4 -位置上。在各情況下，其構型可為順式或反式。在1 ,2—及1, 3—位置的情況下，依本發明的化合物具有 兩値不對稱硪原子。因此，本發明之範圍亦涵蓋依本發明 之式（I)化合物的所有消旋物，非對映立塍異構混合物 及旋光體。 通式（I)化合物之藥理上可接受鹽類的製備，可藉 令式（I)化合物與鹼金屬或齡土金屬氫氣化物或硪酸鹽 ，或與有機鹸（例如，三乙胺）反應而進行。 通式（I)化合物及其鹽類可以液態或固體的形式經 腸或非經腸投服。注射液介質宜揉用水，其含有注射液所 常用之添加劑，例如，安定劑，增溶劑及/或缓衝劑。此 類添加劑包括，例如，酒石酸鹽及檸檬酸鹽缓衝劑，乙醇 ，錯合物形成劑（如乙二胺四乙酸及其無毒鹽類以及 供控制粘度的高分子量聚合物（如液態聚氣乙烯）。固態 載體物包括，例如，澱粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素 ，滑石，高度分散之矽酸，高分子量脂肪酸（如硬脂酸） ，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動物及蔬菜脂肪以及 固態高分子量聚合物（如聚乙二醇類）。供口服之組成物 ,視需要，可含有調味物及增甜物。 經濟部中央標準局印製 (¾閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂· 含有通式（I)化合物的藥學组成物宜每天口服一次 。該藥學組成物可含有1至50mg (毎一投服形式）之 依本發明的化合物，宜為5至30mg。 除了下面實例所述之化合物外，下列化合物亦為依本 發明之較佳化合物： 甲 4 (210X297公釐） -17 - 經濟部中央標準局印製 ^01297 A6 _B6^ 五、發明説明（1)5 1. N —甲基_N — （反式一 4 一硝氣環己基）一號 珀單醯胺 2. N —甲基一N — （反式一 4一硝氧環己基）一號 拍二醒胺 3. N —甲基一N -(反式一4-硝氧環己基）一N ，—二甲基一號拍二醒胺 4. 順式一N—甲醯基一3—硝氣環己基 5. N—(順式一3-硝氧環己基）一琥珀單醯胺 6. N—(順式_3—硝氧環己基）一琥珀二醯胺 7. N—(順式一3—硝氣璟己基）一N, Ν<_二 甲基琥珀二醯胺 8. 反式一Ν—甲醯基一2—硝氣環己基 9. 反式一Ν —乙醯基一 2 —硝氧環己基 , 10. Ν — （反式一 2 —硝氣環己基）一琥珀單醯胺 1 1. Ν—(反式一 2 —硝氧環己基）一琥珀二醯胺 12. Ν—(反式一 2_硝氧環己基）一Ν , Ν 一二甲基琥珀二醯胺 * 13. 2 —氰基一 2 —甲基—Ν — （反式一 4 一硝氧 環己基）一丙醯胺 14. 順式一Ν—甲醯基一4一硝氣環己胺 15. 反式一4一硝氧環己烷羧酸 Ν_ (四唑一5 —基）一醯胺 16. 2—甲頸基—Ν— （反式一4一硝氧環己基） 一乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •订. .線. 甲 4 (210X297公釐） -18 - L012S? as _B_6 五、發明説明（115 17. 2 —胺基一 3 —甲蹴基一 N — （反式一 4 一硝 氣環己基）一丙醛胺 18. 2 —甲胺基一 3 —甲魏基一N — （反式一 4 一 硝氣環己基）-丙醯胺 19. 2—甲胺基一3—乙醯魏基一N—(反式一4 一硝氧環己基）一丙醯胺 20. 2 —乙醯胺基—3 —镟基一 N—(反式一 4 一 硝氧環己基）-丙醯胺 2 1. 2 —乙醯胺基一 3 —乙醯颈基一 N — （反式一 4 一硝氧環己基）一丙醯胺 22. 2 —胺基一3 —颡基一3 —甲基一（反式一 4 一硝氣環己基）一丁醯胺 23. 2 —胺基一 4 —甲魏基一 N—(反式一 4 一硝 氣環己基）一丁醯胺 24. 2 —乙醯胺基一4 一甲颡基一 N—(反式一 4 一硝氧環己基）一丁醯胺 25. 反式一4 -硝氣環己烷羧酸 N -乙( 3 一魏基）一丙酸乙酯/醯胺 26. 反式一4 -硝氧環己烷羧酸 N -乙艺~一 （ 3 一乙醯飜基）一丙酸乙酯/醯胺 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •订· •線· 27. 反式一4-硝氧環己烷羧酸 N - ( 4 一甲頸基）一丁酸乙酯/醯胺 28. 反式一4一硝氧環己烷羧酸 N— (2—頸乙 基）一醯胺 甲 4 (210X297公釐） -19 - A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 ^01297 五、發明説明（1)7 29. 2 —毓基_N — （反式一 4 一硝氣環己基）一 乙醛胺 實例1 反式一 N —乙醛基一 4 —硝氣環己胺 令 28. 3m5 (〇· 3moi?e)乙酸酐與 375 m il 乙睛混合，於冰浴中冷卻至0 — 51C,且逐滴加入 12. 6mi (0. 3moi?) 100¾ 硝酸。30 分鐘 後，在提拌且冷卻至0-5¾的同時，將15. 7g ( 0.lmo5e)固態反式一N—乙醯基一4一羥基環己 胺加入其中。在0至5t：下，將反應混合液再攪拌3小時 ,接著令其小心地流入150g (1. 8m〇5e)碳酸 氫鈉於5 0 0 m β冰水所成的溶液中。在用乙酸乙酯萃取 後，用無水硫酸鈉乾燥有機相，於真空中蒸除溶劑，而留 ‘下17. 8g粗製産物。在令該産物自乙酸乙酯再結晶後 ，可得10. 3g (理論值之5 0%)標題化合物；m. P . 146-148t：〇依相似的方式，可得下列化合物： 1/1:反式一N—正己醯基一4一環己胺，由反式一N 一正己酸基一 4一經環己胺製得p. 1 0 ◦ 一 1011。（由乙醚再結晶）；産率：理論 值之5 8 %。 1/2:反式一4一硝氣璟己烷甲醯胺，由反式一4一羥 環己烷甲醛胺製得；m. ρ· 1 6 0 - 1 5 9 ¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） -20 - hi 0128? A6 B 6 五、發明說明（13 。（由乙酸乙酯再結晶）；産率：理論值之62 %。 反式一4一硝氣琛己烷羧酸二甲醯胺，由反式一 4 一羥琛己烷羧酸二甲醯胺製得；m. ρ· 10 8 — 11010(由乙酸乙酯再結晶）；産率：理 論值之4 0 %。 i/4:反式一4一硝氣環己烷羧酸嗎福啉化物，由反 式一4 一經環己院錢酸嗎福咐化物；in. p. 8 9 — 901C (由乙醚再結晶）；産率：理論值之 4 0 %。 1/5:順式一N—乙醛基一4一硝氧環己胺，由順式一 N —乙醯基一4 —羥環己胺；m. p. 10 7- 1 ◦ 9 t。（由乙醚再結晶）；産率：理論值之 4 5%〇 1/6 : 2 —氯一 N—(反式一4 —硝氧環己基）一乙醯 胺，由2 —氣一N — （反式一 4 —羥環己基）一 乙醛胺製得；m. P. 102 — 104Ϊ：。（由 乙醚再結晶）·，産率：理論值之3 4 %。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再？^本頁) .訂. •線 1/7 : 2 —溴一 2 —甲基一N — （反式一 4 一硝氣璟己 基）一丙醯胺，由2 —溴一 2 —甲基一 N — （反 式—4 —羥環己基）一丙醯胺製得；m. P. 9 2 — 941C。（由乙醚/異己烷再結晶）：産率 :理論值之6 0 %。 1/8 :N —(反式一 4 一硝氣環己基）一丙烯醯胺，由 甲 4 (210X297公釐） -21 - 經濟部中央標準局印製 20128? ' Λ Α6 _Β6_ 五、發明説明（19) Ν — （反式一 4 一羥環己基）一丙烯醯胺製得； m· p.160—162Ό。（由乙酸乙酯再結 晶）；産率：理論值之63%。 1/9:2 —氯基一N — （反式一 4 一硝氣環己基）一乙 醯胺，由2 —氰基一N — （反式一 4 一羥環己基 )一乙酵胺製得；m. ρ· 149 — 1. 50Ό。 (由乙醚再結晶）；産率：理論值之53%。 實例2 反式一N—乙醯基一4一硝氧環己胺 令 2. 3g (◦. O15moi2e)反式一 4 一硝氧 環己胺於2 5 m 乙酸乙酯所成之溶液，與1 0 m β ( 0.13mo5e)乙酸酐混合且於周溫下予以攪拌過夜 。將反應混合液冷卻至5 Ό ,將1 0 0 m ί乙醇加入於其 中且於周溫下靜置過夜後，於真空中蒸除乙醇。用乙醚碾 製殘餘物，且抽氣過濾出所得之晶體。所得1 . 5 g (理 論值之50%)標題化合物；m. p. 146 — 148¾ 0 依相似的方式，可得下列化合物： 2/1:反式一 N —乙醯基一 4 一硝氣環己基 甲胺，由 反式一4一硝氧環己基甲胺製得；m. P. 91 一 93t：。（由乙醚再結晶）；産率：理綸值之 3 0 % 〇 2/2:順式一N—乙醯基一3—硝氣環己胺，由順式一 (請先閲讀背面之注$項再f本頁) .訂. •線. 甲 4 (210X297公釐） -22 - A6 B6 經濟部中央標準局印製 L01£97 五、發明説明（20) 3 —硝氣環己胺製得；m. P. 112—113 1C。（由乙醚再結晶）；産率：理論值之41% Ο 2/3 :反式一 N —甲基—N —乙醛基一 4 一硝氧環己胺 ，由反式一 N —甲基一 4 一硝氣環己胺製得；m .P. 37 — 391〇。（由乙醚/異己烷再結晶 );産率：理論值之77%。 2/4:反式一N—乙基—N—乙醯基一4一硝氣環己胺 ，由反式一 N —乙基一 4 一硝氧環己胺裂得；m .ρ· 68 — 69"1〇。（由乙酸再結晶）；産率 :理論值之3 5 %。 實例3 反式一Ν—甲醯基一4一硝氧環己胺 將6. 8m5 (0.〇72m〇ie)乙酸酐及2. 8m5 (◦. O72moi2e)甲酸之混合液，在2小時 期間，加熱至601C,然後，在將其冷卻至51C的同時， 令其與1. 9g (0. 012m〇j?e)反式一 4 一硝氣 環己胺混合。於周溫下，將反應混合液攪拌過夜，接著用 1 OOmi乙酸乙酯予以稀釋且將1 OOmi?水加入於其 中。用碩酸氫鈉之飽和水溶液予以中和後，用無水硫酸鈉 乾燥有機相，且於真空中蒸除溶劑。在用乙醚碾製後，利 用抽氣過濾，濾出所得之晶體。可得1 . 5 g (理論值之 66%)標題化合物；m. P . 1 4 8 - 1 5 0 ^0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .線· 甲 4 (210X297公釐） -23 - ^01287 a6 ___B6_ 五、發明説明（21> 依相似的方式，可得下列化合物： 3/1:反式_N—甲醛基一4一硝氣環己基甲胺，由反 式一4一硝氣環己基甲胺；油狀物；産率：理論 值之7 0 %。 3/2 :反式一 N —甲基一N —甲醯基一 4 一硝氣環己胺 ,由反式一N —甲基一 4 一硝氧環己胺製得；m • P. 52 — 541C。（由乙醇/異己烷再結晶 );産率：理論值之60%。 實例4 N— （反式一4一硝氣環己基）琥珀單醯胺 在101C下，將3g (0. 03m〇j?e)琥珀酸酐 加至4. 8g (0. 03m〇j?e)反式一 4 一硝氣環己 胺的溶液中，然後，在周溫下，將反應混合液攪拌48小 時。在抽氣過濾後，剩下3. 6g (理論值之36%)標 題化合物；m. p. 136— 1381C。 依相似的方式，可製得下列化合物： 4/1 : N — （反式一 4 一硝氧環己基）一馬來單醯胺， 由反式一 4 一硝氧環己胺及馬來酸酐製得；m. P . 178—1791C。（由乙睛再結晶）；理 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再！^本頁) 論值之4 7 %。 4/2:N — （反式一 4 一硝氣環己基甲基）一琥珀單醯 胺由反式一4一硝氣環己基甲胺及琥珀酸酐製得 ;m. p. 79 — 81Ϊ：。（由乙醚再結晶）； 甲 4 (210X297公釐) -24 - 1,0129? as __B6 五、發明説明（22) 産率：理論值之80%。 實例5 N — （反式一4 一硝氧環己基）一琥珀二醛胺 令 3. 9g (0. 015m〇j?e) N —（反式一 4 一硝氣環己基）琥珀單醯胺（參見實例4)於lOOmi 無水二氣甲烷所成的溶液，與3.lg ( 0. O15moi2e)五氣化磷混合，同時冷卻至5 — 10 °C。於周溫下攪拌2小時後，於真空中，20t：之最 大溫度下，蒸除溶劑，且用無水乙醚碾製殘餘物，並予以 抽氣過濾。將該固態醯基氣迅速地導入5至10t!之50 m 5 1 0%氨水溶液中，並於周溫下，將反應混合液搜 拌過夜。在抽氣過濾後，可得1 . 2 g (理論值之3 0 % )標題化合物；m. ρ. 167—169ΐϋ。 依相似的方式，可得下列化合物： 5/ 1:Ν — （反式一 4 一硝氣環己基）一馬來二醯胺， 由Ν—(反式一 4 一硝氣環己基）一馬來單醯胺 (參見實例4/1)及氨製得；m. ρ. 151 一 1521C。（由乙酸乙酯再結晶）；産率：理 論值之3 1 %。 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項本頁) •訂· •線· 5/2:N—(反式—4 —硝氣環己基）一 Ν', lNf/ — 二甲基琥珀二醯胺，由N—(反式一 4 一硝氣環 己基）一琥珀單醯胺（見實例4)及二甲胺製得 ；m . ρ . 120 — 12210。（由乙醚再結晶 甲 4 (210X297公釐） -25 - k,012S7 A6 .___B_6 五、發明説明（23) );産率：理論值42%。
5/3 : N —(反式一 4 一硝氣環己基甲基）一琥珀二醒 胺，由N—(反式一4一硝氣環己基甲基）_號 珀單醛胺及氨製得；m . p . 1 5 6 — 1 5 7 1C 。（由乙酸乙酯再結晶）；産率：理論值之63 %。 5/4 :N — （反式一 4 一硝氣環己基甲基）一 N>, N 二甲基一琥珀二醯胺，由N_ (反式_4一 硝氧環己基甲基）一琥珀單醯胺及二甲胺製得 ;m. p. 70-71t：。（由乙醚再結晶） ;産率：理論值之40%。 實例6 反式一 N —丙酿氯一 4 一硝氣環己胺 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 在 5 至 1〇1〇 下，將 3mJ2 (0. 02moie)三 乙胺加至3. 2g (0. 02moJ2e)反式一 4 一硝氧 環己胺於8 0 m 5無水二氣甲烷所成的溶液，接著，將在 2〇mj?二氮甲烷中之2g (◦· O2moi2e)丙醯氯 逐滴地加入其中。在周溫下，將反應混合液攪拌過夜，然 後，用25m5水予以搖晃三次。用無水硫酸鈉乾燥有機 相且將其置於真空中蒸餾。用乙醚碾製殘餘物且予以抽氣 過濾。可得2. 8g (理論值之65%)標題化合物；m .p . 138 — 140^0。 依相似的方式，可得下列化合物： 甲 4 (210X297公釐） -26 - 1)01287 A6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（24) 6/1:2—甲氧基一N— （反式-4一硝氣環己基）一 乙醯胺，由反式一4一硝氣環己胺及甲氧基乙醯 氣製得；m. P. 98—99¾。（由乙醚再結 晶）；産率：理論值之40%。 6/2:2—乙醯氣基一N— （反式一4一硝氧環己基） 一乙醯胺，由反式一4一硝氣環己胺及乙醯氯乙 醯氣製得；m.P. 98 — 991。（由乙醚再 結晶）；産率：理論值之9 0 %。 6/3:2 —乙醯氣基一 N—(反式一4一硝氧環己基） 一丙醯胺，由反式一4一硝氧環己胺及2—乙醯 氣丙醯氯製得；m. p. 104 — 1051C。（ 由乙酸乙酯/乙醚再結晶）；産率：理論值之8 0 % 〇 6/4 : 3 —乙醯氣基一Ν — （反式一 4 一硝氧環己基） 一2, 2—二甲基一丙醯胺，由反式_4一硝氧 環己胺及3—乙醯氧基一2, 2—二甲基丙醯氯 裂得；油狀物；産率：理論值之80%。 6/5 :Ν —(反式一4 一硝氣環己基）一菘醯胺，由反 式-4 —硝氧環己胺及菸酸叠氮化物製得；m . P.171-173¾。（由乙酸乙酯再結晶） ;産率：理論值之46%。 6/6 : N_ (反式一 4 一硝氧環己基）一異菸醛胺，由 反式一4一硝氣環己胺及異菸酸叠氮化物製得； m. ρ. 170-172Ό〇 (由丙一2 — 醇再 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） -27 - 經濟部中央標準局印製 ^01297 a6 __B 6 _ 五、發明説明（25) 結晶）；産率為理論值之40%。 6/7 : 2 —乙醯氧基一 N —(反式一 4 一硝氧環己基甲 基）一乙醯胺•由反式一4一硝氣環己基甲胺及 乙醯氣乙醯氯製得；m. p. 65 — 66TC。（ 由乙醚再結晶）；産率為理論值之60%。 6/8:N—反式一4一硝氣環己基一2, 2—二甲基丙 醯胺，由反式一4一硝氧環己胺及2, 2—二申 基丙醇氣製得；m. p. 148-151^^ ( 由乙醚再結晶）；産率為理論值之25%。 6/9:N—反式一4一硝氧環己基甲磺醯胺，由反式一 4 一硝氣環己胺及甲磺醯氯製得；m. p. 15 4 一 155Ό。（由乙醚再結晶）；産率為理論 值之8 4 %。 1 6/10:2, 2-雙一（乙醯氧甲基）一N-反式一4 —硝氧環己基一丙醯胺，由反式一 4 一硝氧環 己胺及2, 2—雙一（乙醯氧甲基）一丙醯氯 製得；m. p. 95 — 971C。（由乙酸乙酯 再結晶）；理論值之4 0 %。 6/11:N—乙氣羰基一反式一4一硝氧環己胺，由反 式一 4 一硝氧環己胺及氯甲酸乙酯製得；m. P. 93 — 94t：。（由乙醚/異己烷再結晶 );産率為理論值之56%。 6/12:2 —乙醯镟基一 N — （反式一 4 一硝氣環己基 )一乙醯胺，由反式一4一硝氣環己胺及2_ (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) .訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） -28 - 經濟部中央標準局印製 fw〇1297 ' A6 _B6 _ 五、發明説明（26) 乙醯毓基乙醯氛製得；m. p. 127 — 12 9 1C。（由乙醚再結晶）；産率為理論值之6 Ί %。 實例7 反式一4一硝氣環己烷羧酸N_ (2—甲基一3—丁炔一 2 —基）醯胺 將 6. 2g (0. 075mo^e) 2 —甲基一 3 — 丁炔一2—基胺溶於1OOmP無水乙酸乙酯且在予以冷 卻至5—IOC的同時，將在25m又無水乙酸乙酯中之 5. 2g (0. 025moPe)反式一4一硝氣環㊁烷 羧酸逐滴加入其中。在周溫下攪拌3小時後，用 lOOmj?水搖動反應混合液，用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙 酯相，且將其置於真空中蒸餾。令殘餘物與乙醚混合，且 予以抽氣過濾。可得2 . 6 g (理論值之4 0 %)標題化 合物；m. P. 138 — 139Ό〇 依相似的方法，可得下列化合物： 7/1:反式一4一硝氧環己烷羧酸 Ν— （2—羥乙基 )一醯胺，由反式一4一硝氣環己烷甲醯氯及2 一羥基乙胺製得；m. ρ.132—133^。 (由乙醚再結晶）；産率：理論值之25%。 7/2:反式一4一硝氧環己烷羧酸 N— (3—羥丙基 )一醯胺，由反式一4—硝氣環己烷甲醯氣及3 一羥丙胺裂得；m. p. 78 — 79·〇。（由乙 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂. .線. 甲 4 (210X297公釐） -29 - -01297 A6 B 6 經濟部中央操準局印製 五、發明説明（27) 醚再結晶）：産率：理論值之45%。 7/3:反式一4一硝氧環己烷羧酸 N— （Ν,Ν—二 甲基乙醯胺基）一醯胺，由反式一4一硝氣環己 烷一甲醛氣及胺基乙酸Ν,Ν—二甲醛胺製得； m. ρ· 142—1441。（由乙酵再結晶） ;産率：理論值之20%〇 7/4:反式一4一硝氣環己烷羧酸 N— （2， 2—二 甲基乙醯胺基）一醯胺，由反式一4一硝氣環己 烷甲醯氯及2—胺基一2—甲基一丙醯胺製得； m. p. 180 — 181t：。（由水再結晶）； 産率：理論值之55%。 7/5:反式一 4 一硝氧環己烷羧酸 N —甲基一羥醯胺 ，由反式一 4 一4齒氣環己烷甲醯氛及N —甲基經 基胺製得；m · p . 1 2 5 — 1 2 6 1C。（由乙 醚再結晶）；産率：理論值之53%。 7/6:反式一4一硝氧環己烷羧酸 Ν—2— （2—甲 基一3—乙基）一醯胺，由反式一4一硝氣環己 烷甲醯氛及2—胺基一2_甲基一丙醇；m. ρ .150 — 15110。（由乙醚再結晶）；産率 :理論值之6 5 %。 7/7:反式一4一硝氣環己烷羧酸 N—雙一 （2—羥 乙基）一醯胺，由反式_4一硝氧環己烷醯基氯 及雙一 （2—羥乙基）一胺；m· ρ· 78—7 9t：。（由乙酸乙酯/乙醚再結晶）；産率：理 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) .訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） -30 - A6 B 6 1,0129^__ 五、發明説明（2¾ 論值之8 0 %。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 反式一4一硝氧環己烷羧酸N_乙醯肢 將1.lg (0· 015moie)胺基乙酸溶於 2 5m)2 水中並將 〇. 6g (0. 015moi?e)氫氧 化鈉加入其中。在冷卻至約5Ό後，將由3. 1 g ( 〇. O15moi2e)反式一 4 一硝氣環己烷甲醯氯於 lOmi?二噁烷所成之溶液，逐滴地加入其中且同時加入 2 N氫氣化鈉水溶液（約7 5 m 32),將P Η值維持在約 1 2。在周溫下，將反應混合液再攪拌2小時，將其pH 調至1，接著用乙酸乙酯予以萃取。用無水硫酸鈉乾燥有 機相且將其置於真空中蒸餾。在用乙醚碾製且抽氣過濾後 ，可得1. 4g (理論值之38%)標題化合物；m. p .1 4 3 - 1 4 4 t： 〇 依相似的方式，可得下列化合物： 經濟部中央標準局印製 8/1:反式一4一硝氧環己烷羧酸 N— （2—丙酸） 一醛胺，由反式一4一硝氧環己烷甲醯氯及2— 胺基丙酸製得；m. ρ. 113-114υ。（ 由乙醚再結晶）；産率：理論值之25%。 8/2:反式_4一硝氧環己烷羧酸 N—乙醯胺基醯胺 ，由反式一4一硝氣環己烷甲醯氣及胺基乙醯胺 製得；m. p. 1701C。（由乙酸乙酯再結晶 );産率：理論值之35%。 甲 4 (210X297公釐） -31 - ^01297 A6 B6 五、發明説明（29) 實例9 2 —羥基一 N-(反式一 4 一硝氣琛己基）乙醯胺 將 6. lg (0. O23mo)2e) 2 — 乙醯氣基一 N — （反式一 4 一硝氣環己基）乙醯胺（參見實例6/2 )溶於1 0 0 m ί約5 N g的甲醇溶液中，且於周溫下， 將反應混合液攪拌過夜。於真空中蒸餾後，將殘餘物溶於 乙酸乙酯中且用水予以搖動。用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯 相且予以真空蒸餾。用乙醚碾製殘餘物且予以抽氣過濾。 可得1. 8s (理論值之36%)標題化合物；m. p. 8 1 - 8 3 t 〇 依相似的方式，可得下列化合物： 9/1 : 2 —羥基一 N —（反式一 4 一硝氣環己基）一丙 醯胺，由2-乙醯氣基一N— （反式一4一硝氧 環己基）一丙醯胺製得（參見實例6/3) ; m .P. 117 — 11810。（由乙醚再結晶）； 産率：理論值之23%。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •订· .線· 9/2:2 —羥基一N—(反式一 4 一硝氣環己基）一2 ，2—二甲基一丙醯胺，由2—乙醯氧基一N— (反式一4 一硝氣環己基）一 2 —二甲基丙 醯胺製得（參見實例6/4) ； m . p . 1〇〇 一 1 0 1 *c。（由乙酸再結晶）；産率為理論值 之 2 8 % 〇 9/3 : 2 —羥基一 N—(反式一 4 —硝氣環己基甲基） 甲 4 (210X297公釐） Μ 01297 Α6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（30) 一乙醛胺，由2 —乙醯氧基一 N — （反式一 4 一 硝氣環己基甲基）一乙醯胺（參見實例6/7) ；m . P . lll — 112t：。（由乙醚再結晶 ):産率：理論值之74%。 9/4:2, 2—雙一（羥甲基）一N—反式一4一硝氧 環己基一丙醯胺，由2, 2 —雙_(乙醯氣甲基 )一 N —反式_4 一硝氧環己基丙酸製得；m. P. 110 — 11210。（由乙酸乙酯再結晶） ;産率為理論值之20%。 實例1 ◦ 4一羥基一 N — （反式一 4 一硝氣環己基）丁醯胺 令4. 8g (◦· 〇3moi2e)反式一4 一硝氧環 己胺與5. 7m5 4 —丁内酯混合且在周溫下，予以攪 拌3天。令反應混合液與乙酸乙酯通過矽膠過濾，以去除 過多的内酯。在收集純的部分後，於真空中予以蒸餾且用 乙醚予以碾製，以用予以抽氣過濾。可得2.1g (理論 值之28%)標題化合物；m. ρ· 58 — 6010。 實例1 1 N —(反式一 4 一硝氣環己基）一 （S) —焦麩胺醛胺 將 2.1g(0.016moi2e) (S) —焦麩胺 酸（2 —吡咯啶酮一 5 —羧酸）溶於50mi無水四氫呋 喃及2. 5mi (0. 〇18m〇5e)三乙胺中。在冷 (請先閲讀背面之注意事項再！^本頁) •裝. .订. •線. 甲 4 (210X297公釐） -33 - 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（31) 卻至約5Ϊ：的同時，將在1 Omi無水四氫呋喃中的 2mi2 (◦. 016m〇ie)戊醯氯逐滴地加入其中。 在約5C下攪拌15分鐘後，將3. 9g 反式一4一硝 氧環己胺於40mi?無水四氫呋喃所成的溶液逐滴加入其 中。然後，在周溫下，將反應混合液攪拌2天，予以抽氣 過濾且於真空中除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中且用 磺酸氫鈉水溶液予以搖動。在以無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯 相後，於真空中蒸除溶劑，用乙酸乙酯碾製且予以抽氣過 濾，可1. 5g (理論值之35%)標題化合物；m. p .1 6 6 t： 〇 實例1 2 N — （反式一 4 一硝氧環己基）菸醯胺N_氣化物 將 1. 5g (0. 005m〇ie) N—(反式一 4 一硝氣環己基）菸醯胺（參見實例6/5)溶於乙 酸中，將30%過氧化氫溶液加入其中且在 40¾下，將反應混合液攪拌2天。在蒸發後且用乙酸乙 酯碾製殘餘物後，抽氣過濾出所得之晶體，可得0 . 9 g (理論值之53%)標題化合物；m. ρ· 17〇一 1 7 1 t： 0 依相似的方式，可得下列化合物： 12/1 :N — （反式一 4 一硝氧環己基）一異菸醯胺 N~氣化物，由N— （反式一4一硝氣環己基 )一異菸醯胺製得（參見實例6/6) ； m . A6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） -34 - A6 B 6 經濟部中央標準局印製 ^012¾^五、發明説明?2) P. 180t。（由乙酸乙酯再結晶）；産率 為理論值之8 2炻。 實例1 3 反式一 4 一羥環己基甲胺（V I ) a) 順式一反式一4一羥環己烷羧酸 令 184g. (1. O7mo)2e)順式一反式一4 — 經環己烷羧酸甲酯（lit:JACS 70, (19 4 8) ， 1898)於 1. 8J2 水中，與 119. 8g ( 2. 14m〇ie)氫氣化鉀一同回流3小時。在用濃鹽 酸酸化且用二氛乙烷萃取後，可得146g的酸，m. p .111 一 115t!,理論值之 94%。 b) 反式一4一0—乙酸環己烷羧酸 將 145g'(l. 0 1m〇5e)順式一反式一4 一 淫環己烷碩酸懸浮於1 i?乙酸中。先後逐滴加入 12 3. 5 g (1. 21moie)乙酸酐及 19g ( 0. 24moi?e)乙醯氣，然後，予以回流5小時。在 蒸除乙酸後，加入200mi?水且予以蒸餾至乾。將殘餘 物纳入異丙醚中且在結晶後，予以抽氣過濾。可得 1 1 2g粗裂物質。在用750mi2水再結晶後，可得 84g (理論值之44%)純的反式化合物。m. p. 1 4 0 - 1 4 1 t： 〇 c) 反式一0—乙醛環己烷羧酸甲酯 (請先Μ讀背面之注意事項再#本頁) •裝· •訂. 甲 4 (210X297公釐） -3S- 經濟部中央標準局印製 A6 B6 五、發明説明ί33〉 將 84g (0. 45moi?e)反式一 4 一 Ο — 乙醒 環己烷羧酸溶於甲醇中，加入8. 6g (0.045 mo J2e)對甲苯磺酸且予以回流約20小時。在蒸除甲 醇後，將殘餘物溶於水中且用碩酸氫鈉予以中和。用氛化 鈉使水溶液飽和且用乙酸乙酯予以萃取幾次。用硫酸鈉乾 燥萃出物，予以過濾及蒸餾。可得72. 7g (8 0%) 酯（無色油狀物）。 d )反式一 4 一羥環己烷甲醛胺 令 36g (0. 18m〇ie)反式一 4一0 — 乙酵 環己烷羧酸甲酯於500mi甲醇及500mJ2液態氨中 在2 2搖動壓熱器内），在100TC下加熱24小時。在 蒸發氨及蒸除甲醇後，用乙醚碾製殘餘物，且予以抽氣過 濾。可得 21. 6g 醯胺。m. p. 208 — 2101C ( 理論值之8 3 %)。 e )反式一 4 一羥環己基甲胺 將反式一4一羥環己烷甲醯胺加至由11. 4g ( 0· 3m〇ie)氫化绍鋰於500mi無水四氫呋喃内 所成之懸浮液中，且予以回流24小時。在用45m艾飽 和氛化鈉溶液去除過多之氫化鋁鋰後，將溶液抽氣過濾且 蒸皤濾液。用乙醚碾製殘餘物且抽氣過濾晶體。可得 11s標題胺（理論值之57%) p. 137 — 1 3 9 t： 〇 甲 4 (210X297公釐） ...............................*............ ...........................訂....................^ '··線.....€.......#. ($閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -36 -

Claims (1)

  1. L012S? 附件
    第8010078δ號專利申§青案參考資料 民國81年1月呈
    所Μ龙之定義 ^@1編號 Α=價鍵 C 1 -C:3-伸院基 1-1.8 2.1； 3.1 B= NR1-C0-乙 HR^SOa-Z -CO-NRs-Z 1; 1.5-1.8; 6.9; R 1 = Ικό -C1-C3-院基 Ra=M 羥基 翔基-Ci-C3-院基 1 ; 1.5-6.7; 6.9 2.3； 2.4 1.2； 7-7.4 7.5 7.7 Z =m 1.2； 1.5； 3； 3.1 (:1 -Cg-院基 其經下列取代基所取代 翔基 7.1 9 ^01297 C1-C3-院锁氧基 6.3 Ci-C:3-院氧基 6.1 鹵素 1.7; 1.6 氰基 1.9 拔站 4-4.2 CONR3R4 5-5.4 Ci-C:3-院激魏基 6.12 其經下列取代基取代二次 Ci-C3-院激基 6.10 翔越-Ci-Ca-院基 9.4 Z =(:2-(:4-嫌基 1.8 其經下列取代基所取代 錢基 4.1 COHHa 5.1 C2-C5-炔基 7 N-伸氧基Π比旋 12; 12.1 nitrf定 6.5; 6.6 丨壯咯旋酮 11 Z + R2 + N形成嗎福啉旋環 1.4 C 1 —C：3—6.1 R3 =氮 5 Ci-C3-院基 5.2 R 4 =氮 5 Ci-C3-院基 5.2 -2 L012S7
    1 附件一： 第801007885虎專利申請案藥理試驗報告 5 10 15 民國81年元月呈 Μ邱筲驗 a >目的 本霄驗之目的係在於證實，本發明之硝酸酯僅需毎曰投 服--次每日劑量，即可達到所需之治療效果且作用期間持 鑛較久等治療上的優點。以每日投服一次取代每曰多次投 服不僅表示使病人在依指示服藥上有所改善，其亦將使物 質之藥效活性範圔（Profile)會受到ί實質的影響。這代表 锄效之極人值及極小值之差乃係> 因藥物濃度之差所造成。 b ) 方法 · 測定本發明之硝酸酷相對於已知之ISDN新陳代謝産 物丨S — £5 — MN 的脱硝酸化速度*以評估本發明化合 物之脫硝酸作用，該脱硝酸作用係本發明之所有硝酸酯的 反應原理。在麻醉狀態下，殺死老鼠*取出其肝臓，各用 對應濃縮之等莫耳（5 X 1 〇-5M/ I ) I S — 5 — MN 溶液及受試物質，將老鼠之肝臓灌注4分鐘，並測定灌注 液内之釋出的NO 2量。用I S — 5—Μ N (標準物質）灌 注三次，以作為對照組（依此方式，在實驗條件下，卽可 觀察得肝功能的變化）。下表所列之脱硝酸速度係示本發 Τ4 (21βχ297公 1> 1 -0ΐ2δ'^
    明硝酸酯相對於I S — 5 —ΜΝ的脫硝酸速度。數值大代 表脱硝酸速度快，而數值小則代表脱硝酸速度慢。 C： >結果 與異山梨糖醇—5 —單硝酸酯（is — 5—ΜΝ)(其 0 相對脱硝酸速度為Ο. 9 5 )相較之下，由經灌注之老鼠 Η「·臓所測得之本發明硝酸酯的脱硝酸速度較佳，亦卽本發 明之S尚酸酉旨白勺脱I石尚酸速度數ί直較I S — δ —ΜΝ者ί氐。 10 表 實例編號 相對脱硝酸速度 1 〇 . 4 5 Γ5 / 3 〇 . 4 9 7/7 〇 . 4 9 1 〇 〇 . 2 8 12/1 〇 . 3 6 ▼ 4 (21ΘΧ297公釐> 一 2 — 20 rL·· f.l 公 .」 A7 B7 C7 D7 q2no
    六、申請專利範圍 附件一（A): 第80100788號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修正 1 .通式（I )所示之環己醇硝酸酯，其旋光體，及 其生理上可接受的鹽類： A-B (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> i裝. 式中， C 3伸烷基鏈， A為價鍵或C 經濟部t央標準局WK工消费合作社印製 B為一 NR'-CO — Z, NR2 —S〇2 — Z或一CO -N R 2 — Z原子圍， 其中， R7為氳原子或Ci -Ce烷基原子圍， R2為氳原子，經基或翔基_Ci 一 C3院基，而 Z為氫；C, 烷基，其可經經基，C，-C3烷羰 氧基，Ci 院氧基，_素，氣基，錢基，一 C 〇 N R 3 R 4或C』—C 3烷羰巯基所單取代，或經 C：; — C；(烷羰氧基或羥基一 一〇3烷基所二取 代；或院基；或是 經袋基或一 C0NH2所取代之烧基；或 是 訂. Λ .纸張尺茂適用 中固ra家橒準（CNS)甲!规恪（210 X 2町公贷） -1 81.9.10,000 挪 B7 ’ C7 ----- —____D7__ 六、申請專利範園 (請-閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C2 —〇7炔基原子圍，N —伸氧基吡啶，吡啶或吡 略啶酮，或是Z與R2連同Z及R2所接之氮原子一 同形成嗎福啉啶基，且 當B為一 Νί^ -CO — Z原子圍時，Z亦可為C: 一 烷氧基原子圍，以及 R3為氫原子或c; —c3烷基原子團，且 R4為氫原子或c; _C3烷基原子團。 2 .如申請專利範圍第i項之環己醇硝酸酯，其中a 為價鍵。 3 .如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其中 R 1為氫。 4 .如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其中 R 2為氫原子。 5 .如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其中B 為一 NH — C〇一Z 或一CO — NH-Z。 6 .如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其中 R 3及R 4為氫。 經濟部中央櫺準局8工消費合作社印製 7 .如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其中Z 為氫原子或C; 一 Cs烷基，其可經鹵素，羧基，_胺基 ,C; 一 C3烷羰氧基，羥基或氡基所取代；或是Z為 c2 —（：4烯基或c2 — c5炔基原子團或3 —或4 一吡 啶基，N —伸氧基吡啶基或吡咯啶酮環；或是當B為—N R2 — C0 — z原子圓時，Z亦可為Ci — C:,烷氧基原 子圍。 未纸張又/1適用中固因京樣準（CNS) f 4规格（21 () X 297公犛） 2 - 81.9.10,000 ^01297 ；； C7 __ ______D7_' 六、申請專利範圍 8 ·如申請專利範圍第1項之環己醇硝酸酯，其係選 自下列化合物：反式—N -乙醯基一 4 —硝氧環己胺，N 一（反式一 4 一硝氣環己基甲基）琥泊二醯胺，反式一 4 一硝氧環己烷羧酸N—雙—（2—羥乙基）醯胺，4一經 基一 N~ (反式—4—硝氧環己基）丁醯胺，N —(反式 一 4 —硝氧環己基）異菘醯胺n —氧化物，及2 —氡基一 N — （反式一 4 一硝氧環己基）乙醯胺。 (請光閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 丄紙张尺茂適用中13园家W(CNS)甲“見格⑵ο X 297公分) -3 一 81.9.10,000
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