CN117715897A - 化合物及其作为cd38抑制剂的用途 - Google Patents

化合物及其作为cd38抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了能够用作CD38抑制剂的式I的化合物；用于生产本发明的化合物的方法；包含本发明的化合物的药物组合物；以及用于通过施用本发明的化合物治疗由CD38介导的疾病的用途和方法。

Description

化合物及其作为CD38抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及新颖化合物；用于生产本发明的化合物的方法；包含本发明的化合物的药物组合物；以及用于通过施用本发明的化合物治疗由CD38介导的疾病的用途和方法。特别地，本发明的化合物可以用作CD38抑制剂。
背景技术
CD38是由分别位于人和小鼠4号和5号染色体上的同源基因编码的300个氨基酸的蛋白质。在细胞内，发现CD38通常位于细胞表面，但是它也可以在细胞内区室(如内质网、核膜和线粒体)中被检测到。在结构上，CD38是具有单个跨膜区段的单链糖蛋白，并且根据其膜取向在拓扑学上可以表现为II型或III型膜蛋白。在最常见的II型取向上，CD38的短氨基尾埋进胞质溶胶中，而CD38的催化结构域面向细胞外环境。还已经报道了催化结构域面向胞质溶胶的III型取向。考虑到CD38的酶底物和产物将在细胞外或细胞内区室中被消耗和产生，这两个取向具有功能意义。
CD38使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物催化烟酰胺(NAM)和ADPR的合成。NAD+(一种调节能量代谢的必需辅因子)可以随着NAM的释放转化为cADPR。有趣的是，CD38也可以将cADPR水解为ADP-核糖。因此，CD38具有ADP-核糖基环化酶和cADPR水解酶两种酶活性。ADPR和cADPR两者都充当通过钙(Ca2+)动员控制几种细胞功能的第二信使。除了其酶功能，CD38还可以充当CD31的受体。通过后者的相互作用，CD38可以充当粘附分子，介导造血细胞与内皮细胞的选择素样结合并促进它们向组织迁移。
CD38是在多种组织中表达的普遍存在的蛋白质。非造血组织表达包括小鼠和人两者的前列腺上皮细胞、胰岛星形胶质细胞、平滑肌细胞、视网膜管、肾、肠和脑。然而，CD38在造血组织(如骨髓和淋巴结)中最高度表达。在免疫细胞内，CD38在B细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、固有淋巴样细胞(ILC)、自然杀伤(NK)细胞、T细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中高度表达。然而，如在物种之间的转录比较中所观察到的，这些群体中CD38的表达水平在人和小鼠之间可能不同。
表面标记物和多功能酶CD38似乎提供了炎症与年龄和疾病相关的组织稳态下降之间的联系，因此代表了治疗干预的关键靶标。响应于细胞因子、内毒素和干扰素的刺激，CD38主要在免疫细胞上表达。酶的表达由含有NF-kB、RXR、LXR和STAT的结合位点的启动子区域调节，表明它在炎症应答中起关键作用。CD38表达引起细胞NAD+水平的显著下降，因此改变了酶的底物可用性，调节细胞稳态。因此，在感染、衰老或肿瘤发生期间表达CD38的免疫细胞的浸润有可能改变实质组织或肿瘤微环境中的NAD+稳态；破坏正常的代谢过程；并且破坏组织完整性。
CD38在多种疾病(包括神经退行性变、神经炎症、癌症发展和自身免疫性疾病)中的重要作用表明CD38的靶向抑制是治疗神经退行性疾病、癌症、自身免疫性疾病和其他炎性疾病的潜在治疗方法。靶向CD38的最重要策略之一是开发针对CD38的小分子抑制剂，其已经展示出有希望的临床前功效。
发明内容
本发明提供了用作CD38抑制剂的新颖化合物。本发明的发明人已经发现，本文公开的一些化合物(其中作为A3的环烷基(例如，环己基)已经被任选地具有一个或两个被N替代的碳原子的苯基(例如，苯基、吡啶基或嘧啶基)替代)显示出改进的抑制活性和改进的CYP抑制，表明药物-药物相互作用(DDI)降低。由于如上所提及在作为A3的苯基中用N替代C，所得化合物显示出更好的溶解度和更好的药代动力学(PK)特征(包括更长的半衰期、更高的体内暴露和更慢的体内代谢)，并且那些化合物已经被证明在动物试验中具有良好的耐受性，表明安全窗良好。
在一个方面，本发明提供了一种式I的化合物：
其中
A1是卤素；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被一个或两个任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基取代的5或6元不饱和单环杂环；
A2是任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子；
其中A2任选地被以下取代：0或1个-OH；-CN；卤素；任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基，其中环烷基任选地具有一个被O或S替代的碳原子；-NR1R2，其中R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基；其中/>是含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-2个C1-6烷基取代的5或6元饱和或不饱和杂环；
A3选自C1-6烷基；-(CHR3)n-C3-8环烷基，其中C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，n为0、1或2，并且R3是H或C1-6烷基；或/>其中苯基任选地具有一个或两个被N替代的碳原子，k为0、1或2；
其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH；-CN；-OCH2CH2OCH3；-CO-C1-6烷基；卤素；任选地被1-3个卤素、甲氧基或羟基取代的C1-6烷基；任选地被NH2、二甲基氨基、羟基或羧基取代的C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；或C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，并且任选地被1-3个卤素、C1-6烷基、C1-6烷基或羟基取代；
R是H或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或组合。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式I的化合物：
其中
A1是卤素；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被一个或两个任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基取代的5或6元不饱和单环杂环；
A2是任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子；或/>其中m为0或1，当m为1，Y1和Y2之间的键为单键时，Y1和Y3各自独立地是CH2、O、S或NH，Y2是C，当m为0且Y1和Y2之间的键为双键时，Y1和Y2各自独立地是CH或N，Y3是CH2、O、S或NH，当m为0且Y1和Y2之间的键为单键时，Y1、Y2和Y3各自独立地是CH2、O、S或NH；
其中A2任选地被以下取代：0或1个-OH；-CN；卤素；任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基，其中环烷基任选地具有一个被O或S替代的碳原子；-NR1R2，其中R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基；其中/>是含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-2个C1-6烷基取代的5或6元饱和或不饱和杂环；
A3选自C1-6烷基；-(CHR3)n-C3-8环烷基，其中C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，n为0、1或2，并且R3是H或C1-6烷基；或/>其中苯基任选地具有一个被N替代的碳原子，k为0、1或2；
其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH；-CN；-OCH2CH2OCH3；-CO-C1-6烷基；卤素；任选地被1-3个卤素取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；
R是H或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或组合。
在一些实施方案中，所述化合物不是以下中的任一种：
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基吡啶甲酰胺；
3-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-甲氧基环己基)苯甲酰胺；
3-(1H-咪唑-1-基)-N-(噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-环己基-3-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基异烟酰胺；
5-氯-N-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-氯-N-(2-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-溴-N-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-氯-N-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺；
5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-对甲苯基嘧啶-4-甲酰胺；
5-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺；或
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酰胺。
在一些实施方案中，A2选自
其中A2任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、取代。
在一些优选的实施方案中，A1是Cl； 并且当它不是Cl时，A1任选地被一个或两个甲基或三氟甲基取代。
在一些实施方案中，A3是具有一个或两个被N替代的碳原子的苯基。在一些实施方案中，A3是具有一个被N替代的碳原子的苯基。在一些实施方案中，A3是具有两个被N替代的碳原子的苯基。
在一些更优选的实施方案中，A3选自-CH(CH3)2；-C(CH3)3； 其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-OCH2CH2OCH3、2-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2-(二甲基氨基)乙氧基、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙氧基、哌嗪-1-基、吗啉代或3-羟基吡咯烷-1-基。
在一些更优选的实施方案中，A3选自-CH(CH3)2；-C(CH3)3；
其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-OCH2CH2OCH3、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙氧基、羟基乙氧基或羧基甲氧基。
在一个实施方案中，A2选自
在一个优选的实施方案中，A2任选地被0或1个-CN、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、取代；
A1是 并且A1任选地被一个或两个甲基或三氟甲基取代；
A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-OCH2CH2OCH3、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R是H或甲基。
在另一个实施方案中，A2选自并且A2任选地被0或1个-OH、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基、-NH2、/> 取代；
A1是并且A1任选地被一个或两个三氟甲基取代；
A3是并且A3任选地被0、1或2个-F、甲基、甲氧基取代；
R是H。
在又另一个实施方案中，A2是并且A2任选地被0或1个-F、-NH2或-NHC(O)CH3取代；
A1是并且A1是未被取代的；
A3是并且A3任选地被0、1或2个甲氧基取代；
R是H。
在替代的实施方案中，A2选自 并且2是未被取代的。
在一个实施方案中，A2是其是未被取代的；并且A3是/>其中k为0、1或2，优选地k为0并且所述苯基被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH；-CN；-OCH2CH2OCH3；-CO-C1-6烷基；卤素；任选地被1-3个卤素、甲氧基或羟基取代的C1-6烷基；任选地被NH2或二甲基氨基取代的C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；或C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，并且任选地被1-3个卤素、C1-6烷基、C1-6烷基或羟基取代。
在一个实施方案中，A2是其任选地被0或1个-CN、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2取代；优选地被三氟甲基取代；并且A3是具有一个或两个被N替代的碳原子的苯基，优选地A3是其各自任选地被0、1或2个选自-CN、-OCH2CH2OCH3、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基、羟基乙氧基、羧基甲氧基、羟基或甲氧基的取代基取代，优选地被-OCH2CH2OCH3、羟基乙氧基、羧基甲氧基、羟基或甲氧基取代。
在一个实施方案中，R是H。
在一个优选的实施方案中，A1是并且A1是未被取代的。
在一个更优选的实施方案中，A3是并且A3任选地被0、1或2个甲氧基取代。在替代的实施方案中，所述化合物选自：
/>
/>
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在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以上所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在又另一个方面，本发明提供了以上所述的式I的化合物或药物组合物用于治疗由CD38介导的疾病的用途。
优选地，由CD38介导的所述疾病是：
选自痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病的神经退行性疾病；
选自胶质母细胞瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤的肿瘤；
选自糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病；
选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的炎性疾病。
在又另一个方面，本发明提供了以上所述的式I的化合物或药物组合物用于生产用以治疗由CD38介导的疾病的药物的用途。
优选地，由CD38介导的所述疾病是：
选自痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病的神经退行性疾病；
选自胶质母细胞瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤的肿瘤；
选自糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病；
选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的炎性疾病。
在又另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的由CD38介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的以上所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
优选地，由CD38介导的所述疾病是：
选自痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病的神经退行性疾病；
选自胶质母细胞瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤的肿瘤；
选自糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病；
选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的炎性疾病。
更优选地，所述受试者是人。
在又另一个方面，本发明提供了一种抑制CD38功能的方法，所述方法包括使以上所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐与所述CD38接触。
在一个实施方案中，所述CD38在细胞中。
在另一个实施方案中，所述接触在体外发生。在又另一个实施方案中，所述接触在体内发生。
具体实施方式
定义
在本发明中，以下定义是适用的：
短语“CD38抑制剂”包括本发明所述的CD38抑制剂的任何和所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。
冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”在本发明中用于指代一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个/一种要素”意指一个/一种要素或多于一个/一种要素。
除非另外指示，否则术语“和/或”在本发明中用于意指“和”或“或”。
如本发明中所用的术语“杂环”是指含有3-10个原子的环状烃，其中至少一个原子是O、N或S，其中单环杂环可以含有至多两个双键。杂环的例子包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、噻烷(thiane)、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫杂环戊烷、哌嗪、噁嗪、二噻烷和二噁烷。在一些实施方案中，杂环是含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5或6元不饱和单环杂环。在进一步的实施方案中，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5或6元不饱和单环杂环是芳族的，并且包括但不限于咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基。
单独或与其他基团组合的术语“C2-6炔基”是指优选具有2至6个碳原子且具有至少1-2个炔基不饱和位点的炔基，优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“C3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的环状烃。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。应理解，环烷基上的任何可取代氢都可以被卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基和氰基取代。在一些实施方案中，“C3-8环烷基”任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子。这种环烷基的例子包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
单独或与其他基团组合的术语“C1-6烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是C1-6烷基。C1-6烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和己氧基。
单独或与其他基团组合的术语“C3-6环烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是C3-6环烷基。C3-6环烷氧基的例子包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选的“卤素”基团是氟、氯或溴。
术语“苯基”是指通过从苯除去一个氢而形成的基团。在一些实施方案中，苯基任选地具有一个或两个被N替代的碳原子，并且包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。
“被取代的”基团包括单自由基价取代基结合到被取代的基团的单个原子(例如，形成支链)的实施方案，并且还包括取代基可以是结合到被取代的基团的两个相邻原子从而在被取代的基团上形成稠环的双自由基桥接基团的实施方案。
在给定基团(部分)在本发明中被描述为附接到第二基团且附接位点不明确的情况下，给定基团可以在给定基团的任何可用位点处附接到第二基团的任何可用位点。例如，附接位点不明确的“C1-6烷基取代的苯基”可以具有附接到苯基的任何可用位点的C1-6烷基的任何可用位点。在这方面，“可用位点”是基团的氢可以被取代基替代的基团位点。
“药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质并且通过与无机酸或有机酸反应获得的那些盐，所述无机酸例如酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，所述有机酸如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如，(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如，(+)或(-)氨基酸或其混合物)等。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(通过引用并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。
如本发明中所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指参与将药剂从身体的一个器官或部分携带或输送至身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
短语“有效量”意指根据本发明的化合物的在它被施用或使用的背景下足以实现所需效果或结果的量。根据上下文，短语有效量可以包括药学有效量或治疗有效量或者与其同义。有效量可以通过本领域技术人员已知的方法确定。
给定式的化合物(例如，式I的化合物)旨在涵盖本发明的化合物、以及此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物、多晶型物和前药。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或者作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。在给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数量取决于存在的不对称中心的数量(可能存在2"个立体异构体，其中n是不对称中心的数量)。单独的立体异构体可以通过在合成的某个适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或者通过常规手段拆分化合物来获得。
单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物涵盖在本发明的范围内，除非另外特别指出，否则所有这些都旨在通过本说明书的结构来描绘。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。
“对映异构体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是不是彼此的镜像的立体异构体。
一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可以由晶体堆积的差异(堆积多晶型)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型)产生。
术语“溶剂化物”是指通过组合本发明的化合物和溶剂形成的复合物。
术语“水合物”是指通过组合本发明的化合物和水形成的复合物。
术语“前药”是指包括这样的化学基团的本发明的化合物，所述化学基团在体内可以被转化和/或可以从分子的其余部分分离以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物。
“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物(如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴)，并且术语“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用。
术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”指示生物活性或过程的基线活性的显著降低。
除非另外指示，否则术语“疾病”在本发明中用于意指术语障碍、病症或病患，并且可与这些术语互换使用。
短语“神经退行性疾病”在本发明中用于定义以认知功能的进行性丧失、运动功能控制的进行性丧失和/或运动功能的进行性丧失为特征的疾病。优选地，神经退行性疾病选自痴呆、阿尔茨海默病(AD)、多发梗死性痴呆(MID)、皮克病、帕金森病、ALS、TIA和中风。更优选地，神经退行性疾病是痴呆、阿尔茨海默病(AD)或帕金森病。
如本发明中所用，术语“肿瘤”是指组织的异常生长。肿瘤可以是良性的或恶性的。通常，恶性肿瘤被称为癌症。癌症与良性肿瘤的区别在于恶性细胞侵入其他组织的能力，通过经由侵入直接生长到相邻组织中或通过经由转移(即，通过血液或淋巴系统输送)植入到远处部位。优选地，肿瘤选自胶质母细胞瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤。
如本发明中所用，短语“自身免疫性疾病”是指由身体对患者体内通常存在的物质和组织的不适当免疫应答(自身免疫)引起的疾病。自身免疫性疾病症状的范围可以从疲劳和轻度皮疹到罕见的严重警告征象，如癫痫发作。优选地，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、结节病、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)和1型糖尿病，更优选地，自身免疫性疾病选自糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)和系统性红斑狼疮(SLE)。
如本发明中所用，短语“炎性疾病”是指由炎症引起、由炎症造成或导致炎症的疾病。短语“炎性疾病”还可以指代失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过度反应，导致异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性病症，并且可以由感染或非感染性原因造成。炎性疾病优选地是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
关于受试者，术语“治疗”是指改进受试者的疾病的至少一种症状。治疗可以是治愈、改进或至少部分改善疾病。
如本发明中所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给受试者，或者将化合物或化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或者组合物施用给受试者，所述前药衍生物或类似物或者组合物可以在受试者体内形成等效量的活性化合物。
药物组合物和施用
本发明还包括可用于治疗由CD38介导的疾病或可用于抑制CD38功能等的药物组合物。组合物可以适合于内服并且包含有效量的作为CD38抑制剂的本发明的化合物以及药学上可接受的载体。CD38抑制剂是特别有用的，因为它们展示出非常低的全身毒性或没有全身毒性。
CD38抑制剂可以各自以足以治疗或预防受试者的但不限于心血管和脑血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病、纤维化疾病、代谢障碍和肿瘤或预防其发展的量施用。
CD38抑制剂的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括全身或局部(local)施用，如口服、鼻、肠胃外(静脉内)、肌内、鞘内、玻璃体内、透皮、皮下、阴道、颊、直肠、局部(topical)施用方式或作为药物洗脱支架。
根据预期的施用方式，组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、散剂、液体剂、混悬剂等，有时呈单位剂量并与常规制药学实践一致。同样，它们还可以以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、囊内、玻璃体内注射、皮下或肌内形式施用，全部使用制药学领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含CD38抑制剂以及药学上可接受的载体，如：a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)促进化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射)组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将CD38抑制剂溶解在药学上可接受的溶剂(例如像水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与其混合，从而形成可注射等渗溶液或悬浮液。蛋白质(如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)可以用于溶解CD38抑制剂。
CD38抑制剂也可以配制为栓剂，其可以由脂肪乳剂或混悬剂制备；使用聚亚烷基二醇(如丙二醇)作为载体。
在进一步的实施方案中，本发明所述的药物配制品包括但不限于水性液体分散液、自乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气溶胶、固体剂型、粉末、速释配制品、控释配制品、速融配制品、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲式释放配制品、多颗粒配制品和混合式速释与控释配制品。
CD38抑制剂还可以按脂质体递送系统(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，将脂质组分的膜用药物的水性溶液水合成包封药物的形式脂质层，如在美国专利号5,262,564中所描述。
CD38抑制剂还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体来递送，CD38抑制剂与所述抗体偶联。CD38抑制剂还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，CD38抑制剂可以与一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联的或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，CD38抑制剂不共价结合到聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)。
肠胃外注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以按常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或者适于在注射前溶解在液体中的固体形式。
组合物可以分别根据常规混合、造粒或包衣方法来制备，并且本发明药物组合物可以含有按重量或体积计约0.1％至约80％、约5％至约60％或约1％至约20％的CD38抑制剂。
利用CD38抑制剂的剂量方案是根据多种因素来选择的，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别、种族、饮食和身体状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特定CD38抑制剂。本领域普通技术医师或兽医可以容易地确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指示效果时，本发明的有效剂量量的范围从每单位剂量可以施用约0.1mg至约5000mg活性成分。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。CD38抑制剂的适当剂量可以如Goodman,L.S.；Gilman,A.The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第5版；MacMillan:New York,1975,第201-226页中所述确定。
CD38抑制剂可以以单日剂量施用，或者每日总剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，CD38抑制剂可以经由局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式施用，或者经由透皮途径使用本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂的那些形式施用。为了以透皮递送系统的形式施用，在整个剂量方案中剂量施用可以是连续的而不是间歇的。其他说明性局部制剂包括乳膏剂、软膏剂、洗剂、气溶胶喷雾剂和凝胶剂，其中CD38抑制剂浓度的范围可以从约0.1％至约15％w/w或w/v。
化合物及其组合物的用途
以上所述的作为CD38抑制剂的化合物和组合物可以用于治疗或预防CD38相关疾病。这些疾病包括但不限于神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤或者慢性或急性炎性疾病。此类疾病或病症的例子包括：
ο神经退行性疾病，包括但不限于痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、ALS、TIA、中风；
ο风湿性疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎)、脊柱关节病(包括但不限于强直性脊柱炎、反应性关节炎、赖特综合征)、结晶性关节炎(包括但不限于痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)、莱姆病、风湿性多肌痛；
ο结缔组织疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化病、多肌炎、皮肌炎、干燥综合征；
ο血管炎，包括但不限于结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、许尔-斯特劳斯综合征；
ο炎性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、创伤或缺血的后果；
ο结节病；
ο血管疾病，包括动脉粥样硬化血管疾病和梗死、动脉粥样硬化以及血管闭塞性疾病(包括但不限于动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗死、中风、外周血管疾病)和血管支架再狭窄；
ο自身免疫性疾病，包括但不限于糖尿病、甲状腺炎、重症肌无力、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)；
ο肺病，包括但不限于弥漫性间质性肺病、尘肺、纤维化肺泡炎、哮喘、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征；
ο原发性或转移性肿瘤，包括但不限于胶质母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌(stomachcancer)、白血病、宫颈癌和转移性癌症；
ο肾病，包括肾小球肾炎、间质性肾炎；
ο下丘脑-垂体-肾上腺轴的障碍；
ο以改变的血管生成(例如，糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、癌症)、子宫内膜功能(月经、着床、子宫内膜异位症)为特征的疾病；
ο感染性障碍的并发症，包括内毒素性(脓毒性)休克、外毒素性(脓毒性)休克、感染性(真脓毒性)休克、疟疾并发症、其他感染并发症、盆腔炎性疾病；
ο移植排斥、移植物抗宿主病；
ο过敏性疾病，包括过敏、特应性疾病、过敏性鼻炎；
ο骨病(例如，骨质疏松症、佩吉特病)；
ο皮肤病，包括银屑病、特应性皮炎、UV(B)诱导的真皮细胞活化(例如，晒伤、皮肤癌)；疼痛、睾丸功能障碍和伤口愈合；
ο胃肠疾病，包括炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病)、消化性溃疡形成、胃炎、食管炎、肝病(包括但不限于肝硬化、肝炎)。
组合疗法
CD38抑制剂可以与一种或多种另外的治疗剂(例如，治疗化合物、组合物、治疗、疗法和/或医疗程序)组合使用。在此类组合疗法中，本发明的治疗剂可以与一种或多种其他所需疗法一起配制，或者同时、之前或之后施用。在组合方案中将采用的特定疗法组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的所需治疗效果。还应理解的是，所采用的疗法可以实现对相同病症、疾病或障碍的所需效果，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何有害作用)。
通常，为了用于治疗，本文所述的化合物可以单独使用，作为两种或更多种化合物的混合物使用，或者与其他药剂、化合物和/或药物组合使用。可以与本文所述的化合物组合的其他药剂的例子包括已知用于治疗神经退行性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或肿瘤的药剂。待与本文所述的化合物组合的潜在药剂的另一个例子将包括用于治疗不同但关联或相关症状或适应证的药剂。根据施用方式，药剂可以配制成合适的组合物以允许容易递送。组合疗法的每种组分可以按本领域已知的多种方式配制。例如，组合疗法的第一和第二药剂可以一起或分开配制。本发明的化合物和另外的药剂可以一次或在一系列治疗中适当地施用给患者。
如本文所述，在一些实施方案中，组合疗法可以提供“协同作用”并证明是“协同的”，即当活性成分一起使用时所实现的效果大于分开使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量配制品中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独的配制品交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行时，可以获得协同效应。当在交替疗法中递送时，当化合物、药剂和/或治疗顺序地施用或递送时，例如通过在单独的注射器中不同注射，可以获得协同效应。通常，在交替疗法期间，每种活性成分的有效剂量顺序地(即，连续地)施用，而在组合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。任何以上共同施用的药剂的合适剂量是目前使用的那些剂量，并且由于本发明的化合物和其他共同施用的药剂或治疗的组合作用(协同作用)可以降低。
如本文所述，组合疗法的每种化合物可以按本领域已知的多种方式配制。例如，组合疗法的第一和第二药剂可以一起或分开配制。单独或分开配制的药剂可以作为试剂盒包装在一起。非限制性例子包括但不限于含有例如两种丸剂、丸剂和散剂、栓剂、和小瓶中的液体、两种局部乳膏剂等的试剂盒。试剂盒可以包括有助于向患者施用单位剂量的任选组件，如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量试剂盒可以含有用于制备和施用组合物的说明书。试剂盒可以被制造为用于一名患者的单次使用单位剂量、用于特定患者的多次使用(以恒定剂量或其中单独化合物的效力可以随着治疗进展而变化)；或者，试剂盒可以含有适于向多名患者施用的多个剂量(“散装包装”)。试剂盒组件可以组装在纸箱、bl-Ver包装、瓶、管等中。两种或更多种化合物可以在片剂、胶囊剂或其他媒介物中混合在一起，或者可以被分区。在一个例子中，第一化合物包含在片剂的内部，并且第二化合物在外部，使得第二化合物的大部分在第一化合物释放之前被释放。
本领域普通技术人员可以根据常规制药学原理选择用于组合疗法的合适药剂。可以能够用较低剂量的每种药剂实现治疗功效，从而降低不良副作用的可能性。
通用合成
根据本发明的化合物的典型实施方案可以使用以下所述的通用反应方案来合成。鉴于本文的描述，应显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料替代起始材料来改变通用方案，以产生相应不同的产物。以下合成的描述提供了关于起始材料可以如何变化以提供相应产物的许多实施例。起始材料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。本发明的化合物可以从商业起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。以下概述了适于制备此类化合物的反应方案。在以下详述的具体实施例中找到了进一步的示例。
本发明公开的化合物可以具有手性中心，例如手性碳原子。此类化合物因此包括所有立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)的外消旋混合物。此外，本发明公开的化合物包括在任何或所有不对称手性原子处富集或拆分的光学异构体。换言之，从描绘中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋和非对映体两种混合物以及分离或合成的基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体的单独的光学异构体都在本发明的范围内。外消旋混合物可以通过熟知的技术分离成它们单独的基本上光学纯的异构体，所述技术例如像分离与光学活性助剂(例如，酸或碱)形成的非对映体盐，然后转化回光学活性物质。所需光学异构体也可以依靠立体特异性反应合成，从所需起始材料的适当立体异构体开始。
方案1
在方案1中，I-1和NHR-A3或其盐之间的反应在适当条件下(例如，使用HATU、DIEA、DMF/DCM)得到I-2。R和A3与本发明中所述的相同；Z1是离去基团，如但不限于卤素、乙酰基、氨基；并且任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子，并且任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、/>/>取代。
方案2
在方案2中，I-2和A1之间的反应在适当条件(例如，使用NaH、THF、加热)下得到C。A1、R和A3与本发明中所述的相同；Z1是离去基团，如但不限于卤素、乙酰基、氨基；并且任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子，并且任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、/> 取代。
方案3
在方案3中，III-2可以通过两步程序由III-1制备。首先，在适当条件下(例如，使用CO、Et3N、Pd(dppf)Cl2、MEOH、加热)将III-1转化为羧酸酯。其次，在适当条件下(例如，使用NaOH、H2O、MeOH、加热)将羧酸酯转化为羧酸III-2。A1与本发明中所述的相同；Z2是离去基团，如但不限于卤素、乙酰基、氨基；并且任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子，并且任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、取代。
方案4
在方案4中，III-2和NHR-A3或其盐之间的反应在适当条件下(例如，使用CuI、Cs2CO3、DMF、加热、MW)得到C。A1、R和A3与本发明中所述的相同；并且任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子，并且任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、/>取代。
实施例
根据以下实施例可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员应容易理解，实施例中描述的内容仅仅旨在说明本发明，而不是限制权利要求中详细描述的本发明。
除非另外指示，否则本发明的化合物可以从商业起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。色谱用品和设备可以购自例如像威斯康星州伯林顿AnaLogix,Inc；新泽西州波普顿普莱恩斯Analytical Sales and Services,Inc.；内布拉斯加州林肯Teledyne Isco；新泽西州布里奇波特VWR International；和马萨诸塞州沃本Rainin Instrument Company等公司。化学品和试剂可以购自例如像Aldrich、ArgonautTechnologies、VWR and Lancaster、Invitrogen、Sigma、Promega、Solarbio、Cisbio、Signalchem、MCE等公司。耗材可以购自例如像Corning、Labcyte、Greiner、Nunc等公司。仪器可以购自例如像Labcyte、PerkinElmer、Eppendorf、ThermoFisher等公司。
实施例1
4,6-二(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物1)
和
6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物2)
将6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(150mg，0.503mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(14.2mg，0.10mmol)、咪唑(68.0mg，1.00mmol)、CuI(4.7mg，0.025mmol)、Cs2CO3(327mg，1.00mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2鼓泡3分钟。将反应管密封并在微波反应器中在120℃下加热30分钟。将反应混合物冷却并用制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，柱名：Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：0.1％ HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min；柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的化合物1(9.74mg，5.3％产率)。MS(ESI):m/z 367.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.76(s,1H),8.64(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),8.23-8.17(m,2H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),3.90-3.85(m,1H),3.26(s,3H),3.14(s,1H),2.10-2.04(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.29-1.20(m,2H)；和呈白色固体的化合物2(34.58mg，20.6％产率)。MS(ESI):m/z 335.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),3.84-3.76(m,1H),3.24(s,3H),3.11-3.09(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.23-1.20(m,2H)。
实施例2
4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲 酰胺(化合物3)
将化合物2(180mg，0.53mmol)在t-BuOH(6mL)和50％ KOH水溶液(2mL)中的混合物加热回流16小时。将溶液冷却至室温并通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，WatersXbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ FA水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化得到呈白色固体的标题化合物(13.49mg，7.9％产率)。MS(ESI):m/z335.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.51(s,1H),8.33(s,1H),7.70(s,1H),7.20(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.25(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.02(dd,J＝12.2,2.6Hz,2H),1.90(dd,J＝12.8,2.2Hz,2H),1.45-1.33(m,2H),1.30-1.17(m,2H)。
实施例3
6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物 4)
将化合物1(100mg，0.272mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用MeONa(14.0mg，0.272mmol)处理。将所得反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-40/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(30.29mg，67.2％产率)。MS(ESI):m/z 335.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(s,1H),3.99(s,3H),3.88-3.76(m,1H),3.26(s,3H),3.17-3.07(m,1H),2.05(d,J＝10.5Hz,2H),1.83(d,J＝10.6Hz,2H),1.64-1.48(m,2H),1.30-1.15(m,2H)。
实施例4
4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物5)
将化合物1(100mg，0.273mmol)在H2O(5mL)中的溶液用NaOH(22mg，0.546mmol)处理。将所得反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(3.76mg，4.4％产率)。MS(ESI):m/z 317.1.[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),3.84-3.72(m,2H),3.25(s,3H),3.16-3.06(m,2H),2.04(d,J＝11.5Hz,2H),1.81(d,J＝10.2Hz,2H),1.60-1.48(m,2H),1.27-1.15(m,2H)。
实施例5
2-乙酰胺基-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺(化合物6)
步骤1. 2-乙酰胺基-5-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)苯甲酰胺。
向2-氨基-5-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)苯甲酰胺(400mg，1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.51mL，3.67mmol)和AcCl(0.17mL，2.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1至1/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，59.8％产率)。MS(ESI):m/z371.0[M+H]+。
步骤2. 2-乙酰胺基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺
将2-乙酰胺基-5-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)苯甲酰胺(150mg，0.41mmol)、噻唑-5-基硼酸频哪醇酯(128mg，0.61mmol)、Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol)、Na2CO3(112mg，0.81mmol)、二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)的混合物用氩气鼓泡3分钟。将反应管密封并在微波反应器中在120℃下加热30分钟。将所得混合物用制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(27mg，18％产率)。MS(ESI):m/z 374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.09(s,1H),8.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.86-3.76(m,1H),3.25(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.10(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.25-1.27(m,2H)。
实施例6
2-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺(化合物7)
将2-氨基-5-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)苯甲酰胺(150mg，0.459mmol)、噻唑-5-基硼酸频哪醇酯(145mg，0.687mmol)、Pd(PPh3)4(105mg，0.090mmol)、Na2CO3(97.0mg，0.92mmol)、二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)的混合物用氩气鼓泡15分钟。将反应管密封并在微波反应器中在120℃下加热30分钟。将反应混合物用制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(9.14mg，6.0％产率)。MS(ESI):m/z 332.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,2H),3.79-3.69(m,1H),3.25(s,3H),3.17-3.06(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.23-1.15(m,2H)。
按照针对化合物7描述的程序合成以下化合物。
实施例7
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(噻唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物9)
步骤1：6-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺。
向反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(1.67g，10.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.67mL，10.1mmol)、HATU(3.84g，10.1mmol)和6-氯吡嗪-2-甲酸(1.60g，10.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(EA/PE＝1/100至1/50)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.80g，66.1％产率)。MS(ESI):m/z 270.1[M+H]+。
步骤2：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(噻唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺。
将6-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，371mmol)、噻唑-5-基硼酸频哪醇酯(117mg，0.556mmol)、Pd(PPh3)4(85.7mg，0.074mmol)、Na2CO3(78.6mg，0.742mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物用氩气鼓泡3分钟。将反应管密封并用微波反应器在120℃下加热1小时。将混合物冷却至室温并用EA(20mL)稀释。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(21.56mg，18.3％产率)。MS(ESI):m/z 391.1[M+H]+。NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.32(s,1H),9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.84(s,1H),3.25(s,3H),3.13(d,J＝10.6Hz,1H),2.04(d,J＝10.2Hz,2H),1.87(d,J＝10.2Hz,2H),1.55-1.48(m,2H),1.29-1.20(m,2H)。
实施例8
3-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物 10)
步骤1. 3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺
将3,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺(380mg，1.25mmol)、咪唑(94.3mg，1.38mmol)和K2CO3(259mg，1.87mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下加热2小时。在CH2Cl2(20mL)和水(20mL)之间分配反应混合物。将有机层分离并且将水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-20/1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(90mg，21.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝7.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.11(t,J＝1.3Hz,1H),7.23(s,1H),3.80-3.71(m,1H),3.24(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.02-1.96(m,4H),1.36-1.22(m,4H)。
步骤2. 3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧 基环己基)哒嗪-4-甲酰胺。
将3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺(80.2mg，0.238mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(70.2μL，0.476mmol)和NaHCO3(60.1mg，0.715mmol)在NMP(5mL)中的混合物在100℃下加热2小时。在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配反应混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-20/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(70.1mg，63.0％产率)。MS(ESI):m/z 467.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.95(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.73-3.70(m,1H),3.24(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.03(d,J＝12.8Hz,2H),1.91(d,J＝12.5Hz,2H),1.41-1.26(m,5H)。
步骤3. 3-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰 胺。
将3-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺(70mg，0.150mmol)在TFA(5mL)中的溶液在80℃下加热2小时。在真空中除去挥发物并且在EtOAc(20mL)和饱和Na2CO3溶液(20mL)之间分配残余物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-10/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.29mg，11.1％产率)。MS(ESI):m/z 317.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,3H),3.80-3.70(m,1H),3.24(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.04(dd,J＝12.6,2.7Hz,2H),1.92(dd,J＝13.1,2.8Hz,2H),1.41-1.30(m,2H),1.28-1.17(m,2H)。
按照针对化合物10描述的程序合成以下化合物。
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实施例9
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)
步骤1. 6-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺
向6-溴吡嗪-2-甲酸(100mg，0.493mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(225mg，0.591mmol)、TEA(0.20mL，1.48mmol)和反式4-甲氧基环己胺盐酸盐(122mg，0.739mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用水(10mL)稀释并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1至1/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，64.6％产率)。MS(ESI):m/z315.9[M+H]+。
步骤2. 6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺
将6-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，0.32mmol)、咪唑(43mg，0.64mmol)、CuI(3mg，0.016mmol)，Cs2CO3(207mg，0.64mmol)，反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.0mg，0.064mmol)在DMF(2mL)中的混合物用氩气鼓泡3分钟。将反应管密封并在微波反应器中在110℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，柱名：Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min；柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(43.4mg，45.0％产率)。MS(ESI):m/z 302.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.07(s,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.22(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.26(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.07-2.05(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.27-1.19(m,2H)。
按照针对化合物11描述的程序合成以下化合物。
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实施例10
6-(异噁唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物17)
步骤1：6-乙酰基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺
向6-乙酰基吡啶甲酸(800mg，1.93mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加HATU(882mg，2.31mmol)和DIEA(0.96mL，5.80mmol)，添加反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(384mg，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(300mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中过滤。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/100-3/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，67.4％产率)。MS(ESI):m/z 277.1[M+H]+。
步骤2：6-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲 酰胺。
将6-乙酰基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(400mg，1.30mmol)和DMF-DMA(10mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用EA(100mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/100～2/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(330mg，61.1％产率)。LC-MS(ESI):m/z 332.2[M+H]+。
步骤3：6-(异噁唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺。
向6-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(100mg，0.302mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(41.9mg，0.603mmol)，并且将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将所得混合物冷却并通过制备型HPLC(系统：Waters2767/2545/2489/Qda，Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：0.1％ FA水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min；柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(29.80mg，32.8％产率)。MS(ESI):m/z 302.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),8.20-8.08(m,3H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.26(s,3H),3.17-3.10(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.89-1.85m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.29-1.22(m,2H)。
实施例11
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 18)
步骤1：6-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺
向6-氨基吡嗪-2-甲酸(300mg，2.16mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加HATU(983mg，2.59mmol)、DIEA(1.07mL，6.47mmol)和反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(456mg，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用EA(100mL)和盐水(100mL)稀释。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，37.1％产率)。
步骤2：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺。
将6-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(120mg，0.479mmol)、N,N'-双(二甲基氨基亚甲基)肼(81.8mg，0.575mmol)、TsOH(44.9mg，0.623mmol)在甲苯(10mL)中的混合物用氩气脱气3次。将反应混合物在120℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(系统：Waters 2767/2545/2489/Qda，InertsilODS-310um 20*250nm，流动相A：0.1％ FA水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min；柱温：室温)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(66.1mg，45.6％产率)。MS(ESI):m/z 303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.43(s,0.5H),9.16(s,0.5H),8.72(d,J＝8.6Hz,0.5H),8.22(s,0.5H),8.05(s,0.5H),7.96(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.48(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.12(d,J＝7.8Hz,0.5H),3.94-3.65(m,1H),3.25(d,J＝10.1Hz,3H),3.17-3.08(m,1H),2.12-1.94(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.61-1.44(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.30-1.16(m,2H)。
实施例12
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶甲酰胺(化合物19)
步骤1. 6-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨甲酰基)吡啶甲酸乙酯
将6-溴-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(1.00g，3.19mmol)、三乙胺(0.90mL，6.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(230mg，0.31mmol)、DMF(10mL)和EtOH(10mL)的混合物在80℃下在CO气氛(1atm)下加热18小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(EA/PE＝1/100至1/3)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(667mg，68.2％产率)。MS(ESI):307.1[M+H]+。
步骤2. 6-(肼羰基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺。
将6-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨甲酰基)吡啶甲酸乙酯(800mg，2.61mmol)、MeOH(15mL)和水合肼(0.215mL，4.44mmol)的溶液在30℃下搅拌过夜。将反应混合物通过反相柱(ACN/H2O＝1/0至30/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，15.7％产率)，MS(ESI):m/z 293.1[M+H]+，将其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3.N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶甲酰胺。
将6-(肼羰基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(110mg，0.37mmol)、TsOH(64.8mg，0.37mmol)和CH(OEt)3(2.00mL，12.0mmol)的混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ HCOOH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(5.23mg，4.6％产率)。MS(ESI):m/z 303.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.38-8.32(m,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.27-8.21(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.25(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.03(d,J＝10.1Hz,2H),1.89(d,J＝9.9Hz,2H),1.60-1.40(m,2H),1.30-1.20(m,2H)。
实施例13
5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(化合物20)
步骤1. 6-溴-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶 甲酰胺
将6-溴-5-氟-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(120mg，0.362mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.11mL，0.725mmol)和DIEA(0.18mL，1.08mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1-2/1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(70.2mg，40.4％产率)。LC-MS(ESI):m/z 480.0[M+H]+。
步骤2. 5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧 基环己基)吡啶甲酰胺。
将6-溴-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(70.2mg，0.146mmol)、咪唑(11.9mg，0.176mmol)、CuI(2.79mg，0.015mmol)、Cs2CO3(95.3mg，0.293mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.003mL，0.015mmol)在DMF(3mL)中的混合物用N2鼓泡1分钟。将反应管密封并在微波反应器中在120℃下加热0.5小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1-40/1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(45.0mg，66.2％产率)。LC-MS(ESI):m/z466.1[M+H]+。
步骤3. 5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺。
将5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺(45.0mg，0.097mmol)和TFA(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，WatersXbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ NH4OH的H2O溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.34mg，0.01mmol，7.7％产率)。MS(ESI):m/z 316.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),5.87(s,2H),3.78-3.69(m,1H),3.23(s,3H),3.13-3.04(m,1H),2.00(d,J＝10.4Hz,2H),1.79(d,J＝10.7Hz,2H),1.46-1.38(m,2H),1.24-1.14(m,2H)。
实施例14
2-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(化合 物21)
步骤1：2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
将2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(1.00g，3.29mmol)、咪唑(220mg，3.29mmol)和K2CO3(910mg，6.58mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(20mL)和水(40mL)之间分配。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-30/1)纯化以得到呈浅绿色固体的标题化合物(591mg，53.5％产率)。MS(ESI):m/z 336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(t,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝0.7Hz,1H),3.87-3.75(m,1H),3.25(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.03(d,J＝10.7Hz,2H),1.82(d,J＝10.6Hz,2H),1.61-1.48(m,2H),1.28-1.16(m,2H)。
步骤2：2-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰 胺。
将2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(250mg，0.744mmol)、二苯基甲亚胺(150μL，0.893mmol)、Pd(OAc)2(16.7mg，0.0741mmol)、BINAP(46.4mg，0.0741mmol)和Cs2CO3(485mg，1.49mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下加热16小时。将混合物冷却并且在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配所得混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解到MeOH(5mL)中，然后添加浓HCl(384μL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和Na2CO3水溶液(10mL)。将所得混合物用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-10/1)纯化以得到粗产物(60mg)，将其通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)进一步纯化以得到呈白色固体的标题化合物的HCl盐(13.29mg，5.1％产率)MS(ESI):m/z 317.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.42(s,1H),7.23(s,2H),7.14(s,1H),6.07(s,1H),3.82-3.67(m,1H),3.24(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.45-1.34(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；以及呈白色固体的标题化合物(2.98mg，1.3％产率)MS(ESI):m/z 317.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.66(s,2H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),3.83-3.74(m,1H),3.26(s,3H),3.16-3.07(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.25-1.16(m,2H)。
按照针对化合物21描述的程序合成以下化合物。
实施例15
6-(二甲基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰 胺(化合物23)
步骤1：2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺。
向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸(1.00g，5.18mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(5.15mL，31.1mmol)和T3P(4.95mL，15.5mmol，50％ EA溶液)。将反应在室温下搅拌30min并且添加反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(1.03g，6.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将所得混合物用水(150mL)稀释，然后用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1至2/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(479mg，30.3％产率)。MS(ESI):m/z 304.1[M+H]+。
步骤2：2-氯-6-(二甲基氨基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺。
向2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(150mg，0.49mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加二甲胺(0.74mL，1.48mmol，2.0mol/L THF溶液)并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用水(60mL)稀释并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50/1至2/1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(110.7mg，71.8％产率)。MS(ESI):m/z 313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),3.79-3.64(m,1H),3.24(s,3H),3.12(s,6H),3.09-3.04(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.25-1.16(m,2H)。
步骤3：6-(二甲基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶- 4-甲酰胺。
将2-氯-6-(二甲基氨基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(110.7mg，0.35mmol)、咪唑(28.9mg，0.43mmol)、CuI(6.74mg，0.035mmol)、Cs2CO3(231mg，0.708mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.01mL，0.035mmol)和DMF(3mL)的混合物用氩气鼓泡3分钟。将反应管密封并在微波反应器中在130℃下加热1小时。将混合物用水(60mL)稀释并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C1810um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(62.8mg，51.5％产率)。MS(ESI):m/z 345.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),3.91-3.84(m,1H),3.40(s,3H),3.32(s,3H),3.24-3.15(m,4H),2.11(d,J＝11.0Hz,2H),1.89(d,J＝10.7Hz,2H),1.65-1.55(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
按照针对化合物23描述的程序合成以下化合物。
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实施例16
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物28)
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步骤1：3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪。
将3,5-二氯哒嗪(2.10g，14.1mmol)、1H-咪唑(0.96g，14.1mmol)、K2CO3(3.90g，28.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1至60/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.40g，94.3％产率)。MS(ESI):m/z 181.1[M+H]+。
步骤2：5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯。
将3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪(1.02g，5.53mmol)、三乙胺(1.54mL，11.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.41g，0.554mmol)和MeOH(15mL)的混合物在100℃下在CO气氛(16atm)下在高压釜中加热5小时。将所得混合物冷却并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1-40/1)纯化以得到呈红色固体的标题化合物(340mg，30.1％产率)。MS(ESI):m/z 205.0[M+H]+。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酸。
将5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(340mg，1.66mmol)、NaOH(133mg，3.33mmol)、MeOH(8mL)和H2O(2mL)的混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温。用稀HCl(1.0M)将混合物的pH调节至2～3。将所得混合物在减压下浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物(560mg，100％产率)，MS(ESI):m/z 191.1[M+H]+，并且不经纯化即用于下一步骤。
步骤4：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-3-甲酰胺
向5-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酸(100mg，0.526mmol)、HATU(239mg，0.631mmol)、DIEA(0.26mL，1.578mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(105mg，0.631mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1-30/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11.5mg，7.3％产率)。MS(ESI):m/z 302.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.63-8.30(m,2H),8.08(s,1H),7.65-7.40(m,2H),4.04(s,1H),3.38(s,3H),3.22(s,1H),2.22-2.09(m,4H),1.50-1.35(m,4H)。
实施例17
N-环辛基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物65)
步骤1. 2-氯-N-环辛基嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯嘧啶-4-甲酸(200mg，1.26mmol)、DIEA(0.63mL，3.78mmol)、T3P(0.63mL，3.78mmol，50％ EA溶液)、环辛胺(0.17mL，1.26mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并且将所得混合物用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1-7/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，88.8％产率)。MS(ESI):m/z 268.1[M+H]+。
步骤2.N-环辛基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，向2-氯-N-环辛基嘧啶-4-甲酰胺(228mg，3.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(59.2mg，2.46mmol，60％，在油中)，将反应温热至室温并在此温度下搅拌0.5小时。将咪唑(300mg，1.12mmol)添加到溶液中，并且将混合物在70℃下在N2气氛下加热3小时。将溶液在0℃下用H2O淬灭，并且将混合物用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1-80/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(178mg，53.2％产率)。MS(ESI):m/z 300.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝5.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(t,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.17-4.03(m,1H),1.87-1.71(m,6H),1.64-1.47(m,8H)。
按照针对化合物65描述的程序合成以下化合物。
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实施例18
3-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(化合 物67)
步骤1. 6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯：
在0℃下，向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(2.00g，8.62mmol)在浓H2SO4(8.0mL)中的溶液中添加NaNO2(1.19g，17.2mmol)，并且将混合物温热至室温持续2小时。将混合物用冰/水(50mL)稀释以获得悬浮液。将混合物过滤，将滤饼收集并在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.70g，84.6％产率)。MS(ESI):m/z 235.0[M+H]+。
步骤2. 6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酸：
向3-羟基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，2.14mmol)在MeOH(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(270mg，6.43mmol)。将混合物加热至50℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温。用浓HCl将混合物的pH调节至2～3。将所得混合物在减压下浓缩以获得固体。将固体过滤，并且将滤饼收集，在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(450mg，95.8％产率)。MS(ESI):218.9[M+H]+，将其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3. 6-溴-3-羟基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺：
向6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酸(450mg，2.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.02mL，6.16mmol)、反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(340mg，2.05mmol)和HATU(860mg，2.26mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(EA/PE＝1/50至1/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，73.7％产率)。MS(ESI):m/z332.0[M+H]+。
步骤4. 3-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰 胺。
将6-溴-3-羟基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺(150mg，0.45mmol)、咪唑(62mg，0.90mmol)、CuI(8.7mg，0.045mmol)、Cs2CO3(296.04mg，0.90mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.5mg，0.045mmol)和DMF(4mL)的混合物用氩气鼓泡3分钟。将反应管加盖并在微波反应器中在130℃下加热1小时。将反应混合物用EA(20mL)稀释，用盐水(30mL×2)洗涤。将有机相在减压下浓缩。将残余物用制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min；柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(18.08mg，12.3％产率)。MS(ESI):m/z 318.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.12(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.14(s,1H),7.16(s,1H),3.86(d,J＝8.7Hz,1H),3.26(s,3H),3.13(m,1H),2.06(d,J＝10.0Hz,2H),1.87(d,J＝10.7Hz,2H),1.60-1.48(m,2H),1.30-1.18(m,2H)。
按照针对化合物67描述的程序合成以下化合物。
实施例19
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺 (化合物103)
步骤1：2,6-二氯嘧啶-4-碳酰氯
将2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-甲酸(10g，64.06mmol)在POCl3(50mL)中的溶液在催化量的DMF(0.25mL，3.20mmol)存在下在110℃下在N2气氛下加热过夜。在真空中除去挥发物并且将残余物用Et2O(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干以得到标题化合物，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤2：2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，向(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(0.94g，5.68mmol)、Et3N(4.78g，47.29mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加在Et2O中的2,6-二氯嘧啶-4-碳酰氯(1g，4.73mmol)，然后将混合物在室温下在N2下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(60mL)稀释并且将所得混合物用CH2Cl2(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1-4/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(689mg，47.9％产率)。MS(ESI):m/z 304.0[M+H]+。
步骤3：2-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
将2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(300mg，0.99mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.31mL，2.47mmol)和CuI(374.78mg，1.97mmol)在NMP(2mL)中的混合物在100℃下在微波反应器中加热1.5小时。将所得混合物冷却并在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1-1/1)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(120mg，36.0％产率)。MS(ESI):m/z338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),3.94-3.84(m,1H),3.31(dt,J＝3.2,1.6Hz,1H),2.16-2.10(m,2H),2.03-1.93(m,3H),1.60-1.47(m,3H),1.32(qd,J＝13.0,3.4Hz,3H)。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4- 甲酰胺
将2-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(55mg，0.16mmol)、1H-咪唑(33mg，0.49mmol)和K2CO3(66mg，0.49mmol)在ACN(2mL)和DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热4小时。在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配所得混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，Waterssunfire C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ HCl水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，49.9％产率)。MS(ESI):m/z 370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.37(s,1H),7.78(s,1H),7.78(s,1H),3.96–3.84(m,1H),3.26(s,3H),3.20–3.09(m,1H),2.08(d,J＝11.8Hz,2H),1.86(d,J＝11.0Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.29-1.20(m,2H)。
按照针对化合物103描述的程序合成以下化合物。
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实施例20
6-环丁氧基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺 (化合物104)
步骤1：2-氯-6-环丁氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，向环丁醇(0.04mL，0.57mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加NaH(25.2mg，1.05mmol，60％，在油中)，将反应温热至室温并在此温度下搅拌0.5小时。然后，添加2,6-二氯-N-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-4-甲酰胺(160mg，0.57mmol)并且将混合物在室温下在N2气氛下搅拌3小时。将混合物在0℃下用H2O淬灭，并且将混合物用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1-4/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，100％产率)。MS(ESI):m/z 340.1[M+H]+。
步骤2：6-环丁氧基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲 酰胺
在0℃下，向1H-咪唑(80.1mg，1.18mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加NaH(42.4mg，1.77mmol，60％，在油中)，将反应温热至室温并在此温度下搅拌0.5小时。然后，添加2-氯-6-环丁氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(200mg，0.59mmol)并且将混合物在66℃下在N2气氛下搅拌3小时。将溶液在0℃下用H2O淬灭，并且将混合物用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝200/1-40/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10.7mg，4.9％产率)。MS(ESI):m/z 372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(t,J＝1.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.16-7.15(m,1H),5.38-5.27(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.25(s,3H),3.16-3.07(m,1H),2.22-2.10(m,2H),2.06(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(d,J＝10.6Hz,3H),1.75-1.66(m,1H),1.61-1.48(m,2H),1.23(t,J＝11.6Hz,2H)。
按照针对化合物104描述的程序合成以下化合物。
实施例21
6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(化合 物106)
步骤1：6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸
在0℃下，在N2气氛下向1H-咪唑(990mg，14.49mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(380mg，9.56mmol，60％，在油中)。在0℃下，在N2气氛下将所得溶液逐滴添加到2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(3.00g，14.49mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在该温度下将溶液用H2O(1mL)淬灭并且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/1-DCM/MeOH＝100/1-30/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(0.13g，3.8％产率)。使用浓HCl(12N)将水层酸化至pH＝4。将所得混合物浓缩至干。将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)和MeOH(10mL)的混合物中以获得悬浮液。将滤液浓缩以得到标题化合物(820mg，90％产率)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z 225.1[M+H]+。
步骤2：6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，在N2气氛下向6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(820mg，3.67mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴添加催化量的DMF(0.03mL，0.37mmol)和(COCl)2(679.04mg，5.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶解在无水CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，在N2气氛下将所得溶液添加到(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(95.65mg，0.63mmol)和Et3N(739mg，7.30mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。在CH2Cl2(20mL)和水(20mL)之间分配混合物。将有机层分离并且将水层用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-50/1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，Waters sunfire C1810um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ HCl水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)进一步纯化以得到呈白色固体的标题化合物(58mg，4.7％产率)。MS(ESI):m/z 336.2[M+H]+。
步骤3：6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
将6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(58mg，0.17mmol)、Zn(CN)2(20.28mg，0.17mmol)、dppf(9.75mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(15.82mg，0.02mmol)在DMF(2mL)中的混合物在120℃下在N2气氛下加热2小时。在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-40/1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，Waters sunfire C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ HCl水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)进一步纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(10mg，16.7％产率)。MS(ESI):m/z 327.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),7.68(s,1H),3.95-3.81(m,1H),3.26(s,4H),3.19-3.08(m,1H),2.08(d,J＝10.7Hz,2H),1.85(d,J＝10.5Hz,2H),1.66-1.54(m,2H),1.30-1.19(m,2H)。
实施例22
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物115)
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步骤1：2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
将5-溴-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3g，11.41mmol)、哌啶(1.35mL，13.71mmol)、Pd2(dba)3(1.04mg，1.14mmol)、RuPhos(0.53mg，1.14mmol)和Cs2CO3(7.43mg，22.80mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在100℃下加热12小时。在真空中除去溶剂并且在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配残余物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1-5/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(470mg，15.4％产率)。MS(ESI):m/z 268.2[M+H]+。
步骤2：2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸
向2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(470mg，1.76mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(148mg，3.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配溶液。将有机层分离并且将1N HCl溶液添加到水层中以调节pH至4。将所得混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，15.7％产率)。MS(ESI):m/z254.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，在N2气氛下向2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸(70mg，0.28mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加催化量的DMF(1μL，0.03mmol)和(COCl)2(51.40mg，0.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶解在无水DCM(5mL)中。在0℃下，在N2气氛下将所得溶液添加到3-氟苯胺(0.03mL，0.27mmol)和Et3N(55.92mg，0.55mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。在CH2Cl2(20mL)和水(20mL)之间分配溶液。将有机层分离并且将水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1-2/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(55mg，57.5％产率)。MS(ESI):m/z 347.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
向N-(3-氟苯基)-2-(甲硫基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(45mg，0.13mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加m-CPBA(56.04mg，0.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配溶液。将有机层分离并且将水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1-1/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，71.2％产率)。MS(ESI):m/z 379.2[M+H]+。
步骤5：N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
将N-(3-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(35mg，0.10mmol)、1H-咪唑(10mg，0.14mmol)和K2CO3(25.36mg，0.18mmol)在ACN(4mL)中的混合物在70℃下加热2小时。在真空中除去挥发物并且将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1-60/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(16mg，47.2％产率)。MS(ESI):m/z367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.77(s,1H),8.55(s,1H),7.94(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.14(s,1H),7.03-6.97(m,1H),3.16-3.09(m,4H),1.63-1.55(m,4H),1.54-1.47(m,2H)。
替代化合物
还在本发明中合成以下化合物。
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实施例23
N-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1. 4-(3-氟-5-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1,3-二氟-5-硝基苯(2.13mL，18.9mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.51g，18.9mmol)，并且将反应在135℃下搅拌4小时。将混合物用水(300mL)稀释并且将所得混合物用EA(150mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至20/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(4.50g，73.3％产率)。LC-MS(ESI):m/z 270.1[M-55]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.38(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.26(dt,J＝12.2,2.2Hz,1H),3.52–3.39(m,6H),1.43(s,9H)。
步骤2. 4-(3-氨基-5-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向4-(3-氟-5-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.15mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(400mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将所得混合物在室温下在H2(1atm)下搅拌36小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物与水(100mL)混合并且将所得混合物用EA(100mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.50g，82.6％产率)。LC-MS(ESI):m/z 296.0[M+H]+
步骤3. 4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺基)-5-氟苯基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，在N2气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(200mg，0.78mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DMF(0.02mL，0.23mmol)和草酰氯(0.10mL，1.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶解在无水DCM(3mL)中。在0℃下，在N2气氛下将所得溶液添加到4-(3-氨基-5-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(458mg，0.93mmol，60％纯度)和三乙胺(0.54mL，3.87mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物与水(100mL)混合并且将所得混合物用EA(80mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1至3/2)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，24.1％产率)。LC-MS(ESI):m/z 536.2[M+H]+。
步骤4.N-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4- 甲酰胺将4-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和HCl/二噁烷(4mL，4.0M)的混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下蒸发并且将残余物用EA(6mL)浆化以得到标题化合物粗品的粗材料(60mg)，将其通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters sunfire C18 10um OBD19*250mm，流动相A：0.1％ NH4OH的H2O溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)进一步纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(6.0mg，6.8％产率)。LC-MS(ESI):m/z 436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.08(s,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),7.30–7.26(m,2H),7.26–7.24(m,1H),6.66–6.60(m,1H),3.15–3.11(m,4H),2.89–2.82(m,4H)。
按照针对化合物175描述的程序合成以下化合物
实施例24
N-(3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4- 甲酰胺
步骤1. 3-(二苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯。向3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1.10g，6.50mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加BnBr(3.09mL，26.0mmol)和K2CO3(2.70g，19.5mmol)。将反应在80℃下搅拌18小时。将反应混合物用EA(100mL)和盐水(100mL)稀释。将有机层分离，用另外的盐水(100mL×3)洗涤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法洗脱(PE/EA＝1/0～10/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.2g，96.8％产率)。LC-MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+。
步骤2. 2-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇
在0℃下，在N2气氛下向3-(二苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.00g，5.72mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(17.2mL，17.2mmol，1.0M THF溶液)。将所得反应混合物在此温度下搅拌0.5h，然后在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用EA(100mL)和盐水(100mL)稀释。将有机层分离并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法洗脱(PE/EA＝1/0～5/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，50.0％产率)。LC-MS(ESI):m/z 350.2[M+H]+。
步骤3.N,N-二苄基-3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯胺。
在0℃下，在N2气氛下向2-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇(400mg，1.14mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐份添加NaH(137mg，3.43mmol，60％，在油中)。将所得混合物在此温度下搅拌0.5小时，然后添加碘甲烷(0.21mL，3.43mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并用EA(30mL)和盐水(30mL)稀释。将有机层分离并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法洗脱(PE/EA＝1/0～5/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，96.1％产率)。LC-MS(ESI):m/z 364.2[M+H]+。
步骤4. 3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯胺。
向N,N-二苄基-3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯胺(500mg，1.37mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％)并且将反应在50℃下在H2气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，79.3％产率)。LC-MS(ESI):m/z 184.1[M+H]+。
步骤5.N-(3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基) 嘧啶-4-甲酰胺。
向3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯胺(30mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(0.10mL，0.49mmol)、2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(42.3mg，0.16mmol)和T3P(159mg，0.25mmol，50％ EA溶液)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.43mg，3.5％产率)。LC-MS(ESI):m/z424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.10(s,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.82–7.77(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.26(s,1H),7.10–7.03(m,1H),3.29(s,1H),3.05(s,3H),1.49(s,6H)。
按照针对化合物179描述的程序合成以下化合物。
实施例25
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧 啶-4-甲酰胺
步骤1. 2-(3-氟-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
在0℃下，在N2气氛下向2-(二甲基氨基)乙醇(1.12g，12.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(360mg，15.09mmol，60％在矿物油中的分散液)。添加1,3-二氟-5-硝基苯(2.00g，12.6mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。在EtOAc(20mL)和水(80mL)之间分配反应混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干以得到呈棕色油状物的标题化合物(3.54g，80％纯度，100％产率)。LC-MS(ESI):m/z 229.0[M+H]+；
步骤2. 3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯胺
将2-(3-氟-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.00g，4.38mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在10％ Pd/C(200mg)存在下在室温下在氢气的气球压力下氢化18h。通过硅藻土过滤不溶性固体并且浓缩滤液以得到呈深色油状物的标题化合物(660mg，3.33mmol，76.0％产率)。LC-MS(ESI):m/z 199.0[M+H]+；
步骤3.N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟 甲基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，在N2气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(150mg，0.58mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加DMF(1滴)和(COCl)2(111mg，0.87mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在0℃下，在N2气氛下添加到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯胺(138mg，0.70mmol)和三乙胺(0.38mL，2.91mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。在真空中除去挥发物并且将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1-10/1)纯化以得到粗产物(110mg)，将其在PE和EA的混合物(3mL，PE/EA＝1/1)中浆化。过滤并干燥得到呈浅黄色固体的标题化合物(55mg，22.0％产率)。LC-MS(ESI):m/z439.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.09(s,1H),8.32(s,1H),8.28(t,J＝1.2Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.25(s,1H),6.75(d,J＝10.8Hz,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(s,2H),2.36(s,6H)。
按照针对化合物181描述的程序合成以下化合物。
实施例26
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰 胺
步骤1. 6-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺
将6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-碳酰氯(1.00g，4.48mmol)、(1r,4r)-4-甲氧基环己胺盐酸盐(0.89g，5.38mmol)、三乙胺(1.86mL，13.45mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(60mL)稀释，然后用EA(30mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1-3/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.60g，80％纯度，100％产率)。LC-MS(ESI):m/z316.1[M+H]+；
步骤2.N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲硫基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰 胺
将6-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺(200mg，0.63mmol)、吡啶-4-基硼酸(156mg，1.27mmol)和Cs2CO3(411mg，1.26mmol)在乙腈(6mL)和H2O(2mL)中的混合物在95℃下在Pd(dppf)Cl2(46.7mg，0.063mmol)存在下在N2气氛下加热18小时。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1-1/3)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，88.1％产率)。LC-MS(ESI):m/z 359.1[M+H]+；
步骤3N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4- 甲酰胺
将N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲硫基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(200mg，0.56mmol)在DCM(6mL)中的溶液用m-CPBA(125mg，0.61mmol)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(114mg，54.6％产率)。LC-MS(ESI):m/z415.1[M+CH3CN]+ ；
步骤4. 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶- 4-甲酰胺将N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲基亚磺酰基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(114mg，0.30mmol)、咪唑(31mg，0.46mmol)和K2CO3(84.15mg，0.61mmol)在ACN(5mL)中的混合物在70℃下加热1小时。在真空中除去溶剂并且在CH2Cl2(30mL)和水(30mL)之间分配残余物。将有机层分离并且将水层用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1-20/1)纯化以得到标题产物(35.0mg，29.2％产率)LC-MS(ESI):m/z 379.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.90(d,J＝7.6Hz,1H),8.84(d,J＝3.6Hz,2H),8.50(s,1H),8.43–8.30(m,3H),7.22(s,1H),3.98–3.80(m,1H),3.27(s,3H),3.20–3.05(m,1H),2.08(d,J＝10.4Hz,2H),1.88(d,J＝10.4Hz,2H),1.68–1.50(m,2H),1.35–1.20(m,2H)。
按照针对化合物183描述的程序合成以下化合物。
实施例26
6-氰基-N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1. 2-氯-6-氰基-N-(3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，向2,6-二氯-N-(3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺(100mg，0.350mmol)在DMF(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中一次性添加DABCO(3.92mg，0.035mmol)和NaCN(20.6mg，0.419mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌1h。在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配所得混合物。将有机层分离并且将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1-4/1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(26mg，26.0％产率)。
步骤2. 6-氰基-N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-6-氰基-N-(3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺(26mg，0.094mmol)、咪唑(9.60mg，0.14mmol)和K2CO3(25.98mg，0.19mmol)在乙腈(14mL)中的混合物在70℃下加热1h。在真空中除去溶剂并且在DCM(30mL)和水(30mL)之间分配残余物。将有机层分离并且将水层用DCM(30mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1-40/1)纯化以得到粗产物(17mg)，将其通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda，Waters sunfire C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％ HCl水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)进一步纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(20.0％产率)。LC-MS(ESI):m/z 349.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.62(s,1H),8.70(s,1H),8.49(s,1H),7.83(d,J＝11.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.09(td,J＝8.4,2.1Hz,1H)。
按照针对化合物185描述的程序合成以下化合物。
实施例27
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4- 甲酰胺(化合物188)
步骤1. 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基嘧啶
向化合物1(1g，6.27mmol)在化合物1a(6mL，75.70mmol)中的溶液中添加DIEA(3.12mL，18.8mmol)，并且将反应在80℃下搅拌2h。将反应用EA(100mL)和盐水(100mL)稀释。将有机层分离，在真空中浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法洗脱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物2(300mg，1.51mmol，24.0％)。LC-MS(ESI):m/z N/A
步骤2. 2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-胺
向化合物2(300mg，1.50mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C 10％(100mg，0.94mmol)，并且将反应在H2气氛下在50℃下搅拌过夜。通过布氏漏斗过滤反应混合物。将滤液收集，在真空中浓缩并干燥以得到呈灰色固体的标题化合物3(250mg，1.48mmol，98.1％产率，批号：N200918-250-R1)。
LC-MS(ESI):m/z 170.0[M+H]+
步骤3. 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基) 嘧啶-4-甲酰胺
向化合物3a(200mg，0.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加草酰二氯(0.10mL，1.16mmol)和DMF(0.01mL，0.08mmol)，并且将反应在室温下搅拌2h。然后，将混合物滴入化合物3(144mg，0.85mmol)、DCM(5mL)和TEA(0.43mL，3.01mmol)的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1h并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4HCO3水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(28.71mg，0.07mmol，9.1％产率，批号：N200918-252-P1)。LC-MS(ESI):m/z 410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.06(t,1.2Hz,1H),8.99(s,2H),8.32(s,1H),8.28(t,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),4.49–4.43(m,2H),3.73–3.67(m,2H),3.32(s,3H)。
按照针对化合物185描述的程序合成以下化合物。
实施例28
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1. 6-氯-N-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
在0℃下，在N2气氛下向化合物1(150mg，0.67mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加催化量的DMF(0.01mL，0.07mmol)和(COCl)2(126mg，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5h。在如通过TLC所指示形成酰氯后，在0℃下，在N2气氛下将所得反应混合物添加到吡啶-4-胺(75.1mg，0.80mmol)和TEA(0.28mL，1.99mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1-1/2)纯化以得到呈白色固体的化合物2(170mg，0.56mmol，84.7％产率)。LC-MS(ESI):m/z302.0[M+H]+；
步骤2. 6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
在室温下，向1H-咪唑(57.5mg，0.85mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(45.1mg，1.13mmol，60％，在油中)，然后将混合物在室温下搅拌0.5h，然后添加化合物2(170mg，0.564mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O淬灭。将所得反应混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝100/1-20/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(17mg，0.05mmol，9.1％产率，批号：N200907-302-P1)。LC-MS(ESI):m/z 334.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.14(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.24(s,1H)。
按照针对化合物185描述的程序合成以下化合物。
生物测定和数据
如上所述，式I的化合物是CD38抑制剂，并且可用于治疗由CD38介导的疾病。式I的化合物的生物活性可以通过使用用于确定候选化合物作为CD38抑制剂的活性的任何合适的测定来确定。
CD38水解酶酶测定
制备测试化合物在蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，40mM tris碱，pH 7.4)中的4倍所需最终浓度的稀释液。此外，用50μl蔗糖缓冲液制备空白样品，并且不含测试化合物。将CD38抑制剂78c(如J.Med.Chem.2015,58,3548-3571中所公开的)用作CD38活性的对照。
将rhCD38酶粉末(10818-H08H，Sino Biological Inc)用rhCD38酶缓冲液(MES，25mM；NaCl，150mM)溶解至50ng/μl并储存在-80℃下。制备在蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，40mMtris碱，pH 7.4)中的2.5倍rhCD38酶工作液(0.125ng/μl；BSA，500ng/μl)。还制备在蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，40mM tris碱，pH 7.4)中的2.5倍底物工作液(ε-NAD，N2630-25MG，Sigma-Aldrich，125μM)。
通过使以上制备的rhCD38酶工作液和以上制备的本文公开的测试化合物的溶液或对照的溶液接触，在25℃下用300nm的激发光和410nm的发射光对酶标记物进行动态读数。记录读数持续总共1小时，并且以20min的点读数时间分析数据。
通过酶标仪记录荧光。导出含有荧光数据的单独excel文件，并且将结果相对于各种药物浓度作图并在GraphPad Prism 7.0中分析以生成浓度曲线。
用于测量对hCD38的抑制作用的来自hCD38酶抑制的IC50数据列于下表1中。
表1.在体外对人CD38酶的抑制
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药代动力学研究
针对CYP抑制进一步研究本文公开的化合物以研究药物-药物相互作用。
预热含5mM MgCl2的0.1M K-缓冲液(K/Mg-缓冲液)，pH 7.4。在96孔板中连续稀释本文公开的测试化合物和参考抑制剂(2C19:0.99uM)。将8μL的10mM测试化合物转移到12μL乙腈(ACN)中。将CYP 1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6和3A4的单独抑制剂掺加溶液用8μL的DMSO原液制备到12μL的ACN中。制备DMSO:ACN混合物(v/v：40:60)中的1:2连续稀释液。
制备NADPH辅因子(在10mL 0.1M K/Mg-缓冲液(pH 7.4)中的66.7mg NADPH)。制备底物(每种亚型2mL)(需要时在冰上添加HLM)。制备0.2mg/mL HLM溶液(10μL的20mg/mL到990μL的0.1M K/Mg-缓冲液)。将400μL的0.2mg/mL HLM添加到测定孔中，然后将2μL测试化合物组(如上连续稀释)添加到指定孔中。将200μL的0.2mg/mL HLM添加到测定孔中，然后将1μL以上制备的连续稀释的参考抑制剂溶液添加指定孔中。
将如上制备的30μL在0.2mg/mL HLM溶液中的测试化合物和参考化合物以及如上制备的15μL底物溶液添加到冰上的96孔测定板中(一式两份)。将96孔测定板与NADPH溶液在37℃下一起预孵育5分钟。然后，将15μL预热的8mM NADPH溶液添加到测定板中以引发反应，并且将测定板在37℃下进行孵育：对于3A4为5min；对于1A2、2B6和2C9为10min；对于2D6和2C8为20min；并且对于2C19为45min。通过添加180μL含IS的ACN终止反应。在淬灭后，将板振荡10min(600rpm/min)，然后以6000rpm离心15min。最后，将来自每个孔的80μL上清液转移到含有120μL超纯水的96孔样品板中进行进一步分析。
CYP抑制研究显示，本文公开的化合物(其中A3是具有一个或两个被N替代的碳原子的被取代的苯基(例如，吡啶基或嘧啶基))显示没有或非常弱的CYP抑制，表明药物-药物相互作用很少或没有药物-药物相互作用。
应理解，如果在本文中提到了任何现有技术公开案，则这种提及并不构成承认所述公开案构成任何国家的本领域的公知常识的一部分。
通过标识引用而在本文中提到的所有公开案、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容都通过引用以其整体特此并入本文。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和举例的方式相当详细地描述了前述发明，但对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，所述描述和实施例不应当解释为限制本发明的范围。

Claims (22)

1.一种式I的化合物：
其中
A1是卤素；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被一个或两个任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基取代的5或6元不饱和单环杂环；
A2是任选地具有一个或两个被氮替代的碳原子；
其中A2任选地被以下取代：0或1个-OH；-CN；卤素；任选地被1、2或3个卤素取代的C1-6烷基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基，其中环烷基任选地具有一个被O或S替代的碳原子；-NR1R2，其中R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基；其中/>是含有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-2个C1-6烷基取代的5或6元饱和或不饱和杂环；
A3选自C1-6烷基；-(CHR3)n-C3-8环烷基，其中C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，n为0、1或2，并且R3是H或C1-6烷基；或/>其中苯基任选地具有一个或两个被N替代的碳原子，k为0、1或2；
其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH；-CN；-OCH2CH2OCH3；-CO-C1-6烷基；卤素；任选地被1-3个卤素、甲氧基或羟基取代的C1-6烷基；任选地被NH2、二甲基氨基、羟基或羧基取代的C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；或C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基任选地具有一个或两个被N、O或S替代的碳原子，并且任选地被1-3个卤素、C1-6烷基、C1-6烷基或羟基取代；
R是H或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A2选自
其中A2任选地被0或1个-OH、-CN、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、乙炔基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1是Cl； 并且当它不是Cl时，A1任选地被一个或两个甲基或三氟甲基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A3选自-CH(CH3)2；-C(CH3)3；/>
其中A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-OCH2CH2OCH3、2-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2-(二甲基氨基)乙氧基、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、环丙氧基、羟基乙氧基、羧基甲氧基、哌嗪-1-基、吗啉代或3-羟基吡咯烷-1-基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A3是具有一个或两个被N替代的碳原子的苯基，选自其中A3如在权利要求1中被任选地取代。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中A2选自
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A2任选地被0或1个-CN、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 取代；
A1是 并且A1任选地被一个或两个甲基或三氟甲基取代；
A3任选地被0、1或2个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-OCH2CH2OCH3、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R是H或甲基。
8.根据权利要求4或5所述的化合物，其中A2选自 并且A2任选地被0或1个-OH、-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基、-NH2、/>取代；
A1是并且A1任选地被一个或两个三氟甲基取代；
A3是并且A3任选地被0、1或2个-F、甲基、甲氧基取代；
R是H。
9.根据权利要求4或5所述的化合物，其中A2是并且A2任选地被0或1个-F、-NH2或-NHC(O)CH3取代；
A1是并且A1是未被取代的；
A3是并且A3任选地被0、1或2个甲氧基取代；
R是H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A2是其任选地被0或1个-CN、甲基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2取代；优选地被三氟甲基取代；并且A3是/> 其各自任选地被0、1或2个选自-CN、-OCH2CH2OCH3、-COCH3、-F、-Cl、甲基、三氟甲基、羟基乙氧基、羧基甲氧基、羟基或甲氧基的取代基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中A2选自并且A2是未被取代的。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R是H。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中A1是并且A1是未被取代的。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A3是并且A3任选地被0、1或2个甲氧基取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4,6-二(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
2-乙酰胺基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-(噻唑-5-基)苯甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(噻唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(异噁唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(异噁唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
2-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(二甲基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(甲基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-氨基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
3-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(噻唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(叔丁基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-苄基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-环己基乙基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-(甲基氨基)吡嗪-2-甲酰胺；4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-甲基吡啶甲酰胺；
4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-甲基吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)烟酰胺；
2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)烟酰胺；
3-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
3-氨基-N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)异烟酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环辛基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
3-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)烟酰胺；
5-氨基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)异烟酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
5-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环己基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-环己基-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(邻甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(间甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环庚基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；6-环丁氧基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-苄基-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁氧基-N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氯-3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-异丙基吡啶甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-异丙基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(2-氯-5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环己基-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(叔丁基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基环己基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-环己基-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(叔丁基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁氧基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3,4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3,5-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-吗啉代苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-氰基-N-(3-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-氰基-N-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-((5-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺基)嘧啶-2-基)氧基)乙酸；或
N-(2-羟基嘧啶-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种治疗有需要的受试者的由CD38介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中由CD38介导的所述疾病是：
选自痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病的神经退行性疾病；
选自胶质母细胞瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤的肿瘤；
选自糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫性疾病；
选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的炎性疾病。
19.一种抑制CD38功能的方法，所述方法包括使根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述CD38接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述CD38在细胞中。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触在体外发生。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触在体内发生。
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