KR20240001709A - 화합물 및 cd38 억제제로서의 용도 - Google Patents

화합물 및 cd38 억제제로서의 용도 Download PDF

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지안베이 시
구오후앙 판
지안페이 왕
킨 치우 퐁
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난징 이뮤노파지 바이오테크 코., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 CD38 억제제로 사용될 수 있는 식 I로 표시되는 화합물; 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 방법; 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 및 본 발명의 화합물을 투여하여 CD38 매개 질환을 치료하기 위한 용도 및 방법을 제공한다.

식 I

Description

화합물 및 CD38 억제제로서의 용도
본 발명은 신규 화합물; 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 방법; 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 및 본 발명의 화합물을 투여하여 CD38 매개 질환을 치료하기 위한 용도 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 CD38 억제제로 사용될 수 있다.
CD38은 인간과 마우스의 4번 및 5번 염색체에 각각 위치한 상동유전자에 의해 코딩된 300개 아미노산으로 구성된 단백질이다. 세포 내에서 CD38은 일반적으로 세포 표면에 위치하는 것으로 발견되었지만 세포내 구획(예: 소포체, 핵막 및 미토콘드리아)에서 검출될 수도 있다. 구조적으로 CD38은 단일 막횡단 세그먼트를 갖는 단일 사슬 당단백질이고, 막 방향에 따라 위상적으로 II형 또는 III형 막단백질로 작용할 수 있다. 가장 일반적인 II형 방향에서, CD38의 짧은 아미노 테일은 세포질 용액을 향하고, CD38의 촉매 도메인은 세포외 환경을 향한다. 촉매 도메인이 세포질 용액을 향하는 III형 방향도 보고되었다. CD38의 효소 기질과 생성물이 세포외 또는 세포내 구획에서 소모 및 생산된다는 점을 고려하면, 이 두 방향은 기능적 의미를 갖는다.
CD38은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 기질로 사용하여 니코틴아미드(NAM)와 ADPR의 합성을 촉매한다. NAD+(에너지 대사를 조절하는 필수 보조 인자)는 NAM의 방출과 함께 cADPR로 전환될 수 있다. 흥미롭게도, CD38은 cADPR을 ADP-리보스로 가수분해할 수도 있다. 따라서, CD38은 ADP-리보실 고리화효소 및 cADPR 가수분해효소의 효소 활성을 갖는다. ADPR 및 cADPR은 모두 칼슘(Ca2+) 동원을 통해 여러 세포 기능을 제어하는 제2 메신저 역할을 한다. CD38은 효소 기능 외에도 CD31에 대한 수용체 역할을 할 수도 있다. 후자의 상호작용을 통해 CD38은 조혈 세포와 내피 세포의 셀렉틴 유사 결합을 중재하고 조직으로의 이동을 촉진하는 접착 분자 역할을 할 수 있다.
CD38은 다양한 조직에서 발현되는 편재성 단백질이다. 비조혈 조직 발현에는 마우스와 인간 모두에서 전립선 상피 세포, 췌장섬 성상교세포, 평활근 세포, 망막관, 신장, 내장 및 뇌가 포함된다. 그러나 CD38은 조혈 조직(예: 골수 및 림프절)에서 가장 많이 발현된다. 면역 세포 내에서 CD38은 B 세포, 대식세포, 수지상 세포(DC), 선천성 림프 세포(ILC), 자연 살해(NK) 세포, T 세포, 호중구 및 단핵구에서 고도로 발현된다. 그러나, 종 간의 전사 비교에서 관찰된 바와 같이, 이들 집단 사이의 CD38 발현 수준은 인간과 마우스 간에 다를 수 있다.
표면 마커와 다기능 효소 CD38은 염증과 연령 및 질환 관련 조직 항상성 감소 사이의 연결을 제공하는 것으로 나타나므로 치료 개입의 중요한 표적을 나타낸다. 사이토카인, 내독소 및 인터페론의 자극에 반응하여 CD38은 주로 면역 세포에서 발현된다. 효소의 발현은 NF-kB, RXR, LXR 및 STAT에 대한 결합 부위를 포함하는 프로모터 영역에 의해 조절되는데, 이는 효소가 염증 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. CD38 발현은 세포의 NAD+ 수준을 크게 감소시켜 세포의 항상성을 조절하는 효소에 대한 기질의 이용 가능성을 변화시킨다. 따라서, 감염, 노화 또는 종양 형성 동안 CD38 발현 면역 세포의 침윤은 실질 조직 또는 종양 미세환경에서 NAD+ 항상성을 변화시킬 가능성이 있고; 정상적인 대사 과정을 방해하며; 조직 무결성을 훼손한다.
다양한 질환(신경변성, 신경염증, 암 발생 및 자가면역질환 포함)에서 CD38의 중요한 역할은 CD38의 표적화된 억제가 신경퇴행성질환, 암, 자가면역질환 및 기타 염증성질환 치료를 위한 잠재적인 치료 방법임을 시사한다. CD38을 표적으로 하는 가장 중요한 전략 중 하나는 유망한 전임상 효능을 입증한 CD38에 대한 소분자 억제제를 개발하는 것이다.
본 발명은 CD38 억제제로서의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 발명자들은 본문에 공개된 일부 화합물(여기서, A3으로서의 시클로알킬(예: 시클로헥실)이 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 갖는 페닐(예: 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐)로 대체됨)이 개선된 억제 활성 및 개선된 CYP 억제를 나타내고, 이는 감소된 약물-약물 상호작용(DDI)을 나타냄을 발견하였다. 위에서 언급한 대로 A3으로서의 페닐에서 C가 N으로 대체되기 때문에, 수득된 화합물은 더 나은 용해도와 더 나은 약동학(PK) 특징(더 긴 반감기, 더 높은 체내 노출 및 더 느린 체내 대사 포함)을 나타내고, 이러한 화합물은 동물 실험에서 우수한 내약성이 입증되어 우수한 안정창을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 프로드러그 또는 이들의 조합을 제공하며,
식 I
상기 식 I에서,
A1은 할로겐; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로 고리이고;
A2는 ; ; 또는 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 갖는 이며;
여기서 A2는 0개 또는 1개의 -OH; -CN; 할로겐; 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시에 의해 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 O 또는 S로 대체된 1개의 탄소 원자; -NR1R2를 임의로 가지며, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬; 이고, 여기서 은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1-2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로 고리이며;
A3은 ; C1-6 알킬; -(CHR3)n-C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지며, n은 0, 1 또는 2이고, R3은 H 또는 C1-6 알킬; 또는 이며, 여기서 페닐은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, k는 0, 1 또는 2이며;
여기서 A3은 -OH; -CN; -OCH2CH2OCH3; -CO-C1-6 알킬; 할로겐; 1-3개의 할로겐, 메톡시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; NH2, 디메틸아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시; 또는 C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 1-3개의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
R은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 프로드러그 또는 이들의 조합을 제공하며,
상기 식 I에서,
A1은 할로겐; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로 고리이고;
A2는 ; ; 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 갖는 ; 또는 이며, 여기서 m은 0 또는 1이고, m이 1이고 Y1과 Y2 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y1 및 Y3은 각각 독립적으로 CH2, O, S 또는 NH이며, Y2는 C이고, m이 0이고 Y1과 Y2 사이의 결합이 이중 결합인 경우, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며, Y3은 CH2, O, S 또는 NH이고, m이 0이고 Y1과 Y2 사이의 결합이 단일 결합인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 CH2, O, S 또는 NH이며;
여기서 A2는 0개 또는 1개의 -OH; -CN; 할로겐; 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시에 의해 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 O 또는 S로 대체된 1개의 탄소 원자; -NR1R2를 임의로 가지며, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬; 이고, 여기서 은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1-2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로 고리이며;
A3은 ; C1-6 알킬; -(CHR3)n-C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지며, n은 0, 1 또는 2이고, R3은 H 또는 C1-6 알킬; 또는 이며, 여기서 페닐은 N으로 대체된 1개의 탄소 원자를 임의로 가지고, k는 0, 1 또는 2이며;
여기서 A3은 -OH; -CN; -OCH2CH2OCH3; -CO-C1-6 알킬; 할로겐; 1-3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 다음 중 어느 하나도 아니다：
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피콜린아미드;
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시시클로헥실)벤즈아미드;
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-시클로헥실-3-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(3,5-디메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸이소니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
5-클로로-N-(2-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
5-브로모-N-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
5-클로로-N-(2-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피리미딘-4-카르복스아미드;
5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-p-톨릴피리미딘-4-카르복스아미드;
5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 또는
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피콜린아미드.
일부 실시형태에서, A2는 ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고;
여기서 A2는 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , , 에 의해 임의로 치환된다.
바람직한 일부 실시형태에서, A1은 Cl; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 이고; Cl이 아닌 경우, A1은 1개 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, A3은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 페닐이다. 일부 실시형태에서, A3은 N으로 대체된 1개의 탄소 원자를 갖는 페닐이다. 일부 실시형태에서, A3은 N으로 대체된 2개의 탄소 원자를 갖는 페닐이다.
보다 바람직한 일부 실시형태에서, A3은 ; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고; 여기서 A3은 -OH, -CN, -OCH2CH2OCH3, 2-메톡시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2-(디메틸아미노)에톡시, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 3-히드록시피롤리딘-1-일로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직한 일부 실시형태에서, A3은 ; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고;
여기서 A3은 -OH, -CN, -OCH2CH2OCH3, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 히드록시에톡시 또는 카르복시메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, A2는 ; ; ; 또는 로부터 선택된다.
바람직한 일 실시형태에서, A2는 0개 또는 1개의 -CN, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, , 또는 에 의해 임의로 치환되고;
A1은 ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 이고; A1은 1개 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되며;
A3은 -CN, -OCH2CH2OCH3, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R은 H 또는 메틸이다.
다른 실시형태에서, A2는 ; ; 또는 로부터 선택되고; A2는 0개 또는 1개의 -OH, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐, -NH2, , 또는 에 의해 임의로 치환되며;
A1은 ; 또는 이고; A1은 1개 또는 2개의 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되며;
A3은 ; 또는 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 -F, 메틸, 메톡시에 의해 임의로 치환되며;
R은 H이다.
또 다른 실시형태에서, A2는 이고; A2는 0개 또는 1개의 -F, -NH2 또는 -NHC(O)CH3에 의해 임의로 치환되며;
A1은 ; 또는 이고; A1은 치환되지 않으며;
A3은 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 메톡시에 의해 임의로 치환되며;
R은 H이다.
대안적인 실시형태에서, A2는 ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고; A2는 치환되지 않는다.
일 실시형태에서, A2는 이고, 치환되지 않으며; A3은 이고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 k는 0이고 상기 페닐은 -OH; -CN; -OCH2CH2OCH3; -CO-C1-6 알킬; 할로겐; 1-3개의 할로겐, 메톡시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; NH2 또는 디메틸아미노에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시; 또는 C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 상기 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 1-3개의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다.
일 실시형태에서, A2는 이고, 0개 또는 1개의 -CN, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2에 의해 임의로 치환되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸에 의해 치환되고; A3은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 페닐이며, 바람직하게는 A3은 ; ; ; ; 또는 이고, 이들 각각은 -CN, -OCH2CH2OCH3, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시에톡시, 카르복시메톡시, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 바람직하게는 -OCH2CH2OCH3, 히드록시에톡시, 카르복시메톡시, 히드록시 또는 메톡시에 의해 치환된다.
일 실시형태에서, R은 H이다.
바람직한 일 실시형태에서, A1은 ; ; ; 또는 이고; A1은 치환되지 않는다.
보다 바람직한 일 실시형태에서, A3은 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 메톡시에 의해 임의로 치환된다.
대안적인 실시형태에서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택된다.
1
4,6-디(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
2
6-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
3
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드
4
6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
5
4-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
6
2-아세트아미도-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드
7
2-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드
8
2-플루오로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(티아졸-5-일)벤즈아미드
9
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드
10
3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드
11
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
12
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드
13
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드
14
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드
15
6-(이속사졸-4-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
16
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드
17
6-(이속사졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
18
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드
19
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드
20
5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
21
2-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
22
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
23
6-(디메틸아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
24
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
25
6-아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
26
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
27
3-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드
28
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드
29
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
30
N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
31
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드
32
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드
33
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드
34
N-(tert-부틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
35
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피라진-2-카르복스아미드
36
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드
37
N-(시클로헥실메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
38
N-벤질-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
39
N-(1-시클로헥실에틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
40
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
41
3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
42
3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
43
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-인돌-7-카르복스아미드
44
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
45
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-4-카르복스아미드
46
3-(디메틸아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
47
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(메틸아미노)피라진-2-카르복스아미드
48
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
49
N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드
50
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피콜린아미드
51
4-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
52
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-메틸피콜린아미드
53
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
54
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
55
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
56
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
57
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-인다졸-7-카르복스아미드
58
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드
59
2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드
60
3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
61
3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드
62
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드
63
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
64
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
65
N-시클로옥틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
66
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
67
3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
68
2-히드록시-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드
69
5-아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드
70
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
71
3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
72
N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
73
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-2-카르복스아미드
74
6-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
75
3-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
76
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-메틸피콜린아미드
77
5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
78
N-시클로헥실-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
79
N-시클로헥실-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
80
N-시클로헥실-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드
81
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피콜린아미드
82
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피리미딘-4-카르복스아미드
83
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(o-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드
84
N-(2-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
85
N-(2-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
86
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
87
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(p-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드
88
N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
89
N-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
90
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
91
N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
92
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(m-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드
93
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
94
N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
95
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
96
N-시클로펜틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
97
N-시클로헵틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
98
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
99
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드
100
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
101
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
102
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
103
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
104
6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
105
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
106
6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
107
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
108
N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
109
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
110
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
111
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
112
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피리미딘-4-카르복스아미드
113
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
114
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드
115
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
116
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
117
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
118
N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
119
N-벤질-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
120
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
121
6-시클로부톡시-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
122
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카르복스아미드
123
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
124
N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
125
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
126
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
127
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
128
4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드
129
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드
130
N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드
131
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-이소프로필피콜린아미드
132
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필피리미딘-4-카르복스아미드
133
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
134
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
135
N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
136
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
137
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
138
N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
139
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
140
N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
141
N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
142
N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
143
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
144
N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
145
N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
146
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
147
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
148
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드
149
6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
150
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카르복스아미드
151
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
152
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
153
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
154
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
155
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드
156
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드
157
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
158
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
159
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
160
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
161
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
162
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 염산염
163
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
164
N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
165
N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
166
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
167
N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
168
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
169
N-(5-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
170
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
171
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리다진-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
172
N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
173
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
174
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
175
N-(3-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
176
N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
177
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-모르폴리노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
178
(S)-N-(3-플루오로-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
179
N-(3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
180
N-(3-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
181
N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
182
N-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
183
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
184
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
185
6-시아노-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
186
6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
187
6-시아노-N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
188
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
189
6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
190
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
191
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
192
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
193
N-(2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
194
2-((5-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미도)피리미딘-2-일)옥시)아세트산
195
N-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
다른 양태에서, 본 발명은 상술한 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD38 매개 질환의 치료를 위한 상술한 식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, CD38 매개 질환은,
치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병으로부터 선택되는 신경퇴행성질환;
교모세포종, 폐암, 결장암, 간암, 유방암, 위암, 방광암, 흑색종으로부터 선택되는 종양;
당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE)로부터 선택되는 자가면역질환;
천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택되는 염증성질환이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD38 매개 질환 치료용 약물의 생산을 위한 상술한 식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, CD38 매개 질환은,
치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병으로부터 선택되는 신경퇴행성질환;
교모세포종, 폐암, 결장암, 간암, 유방암, 위암, 방광암, 흑색종으로부터 선택되는 종양;
당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE)로부터 선택되는 자가면역질환;
천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택되는 염증성질환이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 CD38 매개 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 상술한 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, CD38 매개 질환은,
치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병으로부터 선택되는 신경퇴행성질환;
교모세포종, 폐암, 결장암, 간암, 유방암, 위암, 방광암, 흑색종으로부터 선택되는 종양;
당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE)로부터 선택되는 자가면역질환;
천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택되는 염증성질환이다.
보다 바람직하게는, 상기 피험자는 인간이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD38 기능의 억제 방법을 제공하며, 상기 방법은 상술한 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 CD38과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 CD38은 세포에 있다.
다른 실시형태에서, 상기 접촉은 시험관내에서 발생한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 접촉은 체내에서 발생한다.
정의
본 발명에서, 하기 정의를 적용할 수 있다.
문구 “CD38 억제제”는 본 발명에 따른 CD38 억제제의 임의의 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 포함한다.
관사 “하나(a/an)”는 본 발명에서 관사의 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법적 목적어를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들면, “하나의 요소”는 하나 이상의 요소를 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 “및/또는”은 본 발명에서 “및” 또는 “또는”을 의미하는 것으로 사용된다.
본 발명에 사용된 용어 “헤테로 고리”는 원자 중 적어도 하나가 O, N 또는 S인 3-10개의 원자를 함유하는 사이클릭 탄화수소를 의미하며, 여기서 모노사이클릭 헤테로 고리는 최대 2개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로 고리의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안(thiane), 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페라진, 옥사진, 디티안 및 디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로 고리이다. 추가적인 실시형태에서, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로 고리는 방향족이고, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단독적인 또는 다른 기와 조합된 용어 “C1-6 알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 의미한다. C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단독적인 또는 다른 기와 조합된 용어 “C2-6 알키닐”은 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 가지고 적어도 1-2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐을 의미하고, 바람직한 알키닐은 에티닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
용어 “C3-8 시클로알킬”은 3-8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이해해야 할 것은, 시클로알킬 상의 임의의 치환 가능한 수소는 모두 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, 알콕시 및 시아노에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, “C3-8 시클로알킬”은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 갖는다. 이러한 시클로알킬의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단독적인 또는 다른 기와 조합된 용어 “C1-6 알콕시”는 기 R′-O-를 의미하고, 여기서 R′은 C1-6 알킬이다. C1-6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단독적인 또는 다른 기와 조합된 용어 “C3-6 시클로알콕시”는 기 R”-O-를 의미하고, 여기서 R”은 C3-6 시클로알킬이다. C3-6 시클로알콕시의 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 “할로겐” 기는 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 “페닐”은 벤젠에서 하나의 수소를 제거하여 형성된 기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 페닐은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“임의적으로” 또는 “임의로”는 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 설명에는 상기 이벤트 또는 상황이 발생한 경우 및 이벤트 또는 상황이 발생하지 않은 경우가 포함되는 것을 의미한다.
“치환된” 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합(예: 분지쇄 형성)된 실시형태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합되어 치환된 기에 융합 고리를 형성하는 디라디칼 가교 기일 수 있는 실시형태를 포함한다.
주어진 기(모이어티)가 본문에서 제2 기를 연결하는 것으로 기술되고 연결 부위가 명시적이지 않은 경우, 주어진 기는 주어진 기의 임의의 이용 가능한 부위에서 제2 기의 임의의 이용 가능한 부위를 연결할 수 있다. 예를 들어, 연결 부위가 명확하지 않은 “C1-6 알킬에 의해 치환된 페닐”은 C1-6 알킬의 임의의 이용 가능한 부위에서 페닐의 임의의 이용 가능한 부위를 연결하는 것일 수 있다. 이와 관련하여, “이용 가능한 부위”는 기의 수소가 치환기에 의해 대체될 수 있는 기의 부위이다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 무기산 또는 유기산과의 반응에 의해 얻어지는 그러한 염을 의미하고, 상기 무기산은 예를 들어 산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산이고, 상기 유기산은 예를 들어 술폰산, 카르복실산, 유기 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 벤조산, 살리실산, 젖산, 타타르산(예: (+) 또는 (-)-타타르산 또는 이들의 혼합물), 아미노산(예: (+) 또는 (-)-아미노산 또는 이의 혼합물) 등이다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다. “약학적으로 허용 가능한 염”은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S.M.Berge 등은 J.PharmaceuticalSciences, 1977, 66, 1-19에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 설명하였고, 상기 문헌은 참조로서 본문에 인용된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 “담체”는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고, 한 기관 또는 신체의 일 부분에서 다른 기관 또는 신체의 다른 부분으로 약제를 운반하거나 수송하는 데 관여하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
문구 “유효량”은 본 발명에 따른 화합물이 투여 또는 사용되는 맥락에서 원하는 효과 또는 결과를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 문맥에 따라, 문구 유효량은 약학적 유효량 또는 치료학적 유효량을 포함하거나 또는 이의 동의어일 수 있다. 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
주어진 식의 화합물(예: 식 I로 표시되는 화합물)은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세미 혼합물 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 생성될 수 있다. 주어진 식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수(2”개의 입체이성질체가 존재할 수 있고, 여기서 n은 비대칭 중심의 개수임)에 따라 달라진다. 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 분해하거나 일반적인 방법을 통해 화합물을 분해하여 얻을 수 있다.
다른 구체적인 설명이 없는 한, 개별 입체이성질체(개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 및 입체이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되고, 이들 모두는 본 명세서의 구조에 의해 나타내는 것으로 의도된다.
“이성질체”는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
“입체이성질체”는 원자 공간 배열 방식만 상이한 이성질체이다.
“거울상이성질체”는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 “라세미” 혼합물이다. 적절한 경우, 용어 “(±)”는 라세미 혼합물을 나타내는 데 사용된다.
“부분입체이성질체”는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
일부 화합물은 호변이성질체의 형태로 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이룬다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체를 나타내는지에 관계없이, 그리고 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 당업자는 이러한 화합물이 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이들의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 아울러, 이미드산 함유 화합물은 이들의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
용어 “다형체”는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 의미한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이(패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 형태 이성질체 사이의 패킹의 차이(형태 다형성)의 결과일 수 있다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물과 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 “수화물”은 본 발명의 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 “프로드러그”는 활성 약물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 생물학적 활성 대사산물을 제공하기 위해 체내에서 전환될 수 있거나 및/또는 분자의 나머지 부분으로부터 분리될 수 있는 화학 기를 포함하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
“피험자”는 포유동물, 예를 들어 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류 동물(예: 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이)이고, 용어 “피험자” 및 “환자”는 본 발명에서 상호교환하여 사용할 수 있다.
용어 “억제/억제하다(inhibition/inhibit/inhibiting)”는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기준선 활성의 현저한 감소를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 사용된 용어 “질환”은 용어 장애, 병증 또는 질환을 의미하고, 이러한 용어는 상호교환하여 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 문구 “신경퇴행성질환”은 인지 기능의 진행성 상실, 운동 기능 제어의 진행성 상실 및/또는 운동 기능의 진행성 상실을 특징으로 하는 질환을 정의하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 신경퇴행성질환은 치매, 알츠하이머병(AD), 다발경색치매(MID), 피크병, 파킨슨병, ALS, TIA 및 뇌졸중으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 신경퇴행성질환은 치매, 알츠하이머병(AD) 또는 파킨슨병이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 “종양”은 조직의 비정상적 성장을 의미한다. 종양은 양성이거나 악성일 수 있다. 일반적으로, 악성 종양을 암이라고 한다. 암은 악성 세포가 다른 조직을 침입하는 능력에서 양성 종양과 다르며, 침입을 통해 인접한 조직으로 직접 성장하거나 또는 전이(즉, 혈액 또는 림프계를 통한 수송)를 통해 먼 부위로 이식한다. 바람직하게는, 종양은 교모세포종, 폐암, 결장암, 간암, 유방암, 위암, 방광암, 흑색종으로부터 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 문구 “자가면역질환”은 환자의 체내에 일반적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 부적절한 면역 반응(자가면역)으로부터 발생하는 질환을 의미한다. 자가면역질환의 증상은 피로와 경미한 발진에서 발작과 같은 드물고 심각한 경고 징후에 이르기까지 다양하다. 바람직하게는, 자가면역질환은 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 유육종증, 건선, 크론병, 전신홍반루푸스(SLE) 및 제1형 당뇨병으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 자가면역질환은 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS) 및 전신홍반루푸스(SLE)로부터 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 문구 “염증성질환”은 염증에 의해 발생되거나 야기되거나 초래되는 질환을 의미한다. 용어 “염증성 질환”은 또한 대식 세포, 과립구 및/또는 T 림프구에 의한 과도한 반응을 유발하여 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포사멸을 일으키는 조절 장애 염증 반응을 의미할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증일 수 있고, 감염 또는 비감염성 원인으로 인해 발생할 수 있다. 염증성 질환은 바람직하게는 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
피험자와 관련하여 용어 “치료”는 피험자 질환의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 질환을 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 “투여/투여하다(administer/administering/administration)”는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 피험자에게 직접 투여하거나, 또는 화합물의 프로드러그 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 의미하고, 이는 피험자 체내에서 등량의 활성 화합물을 형성할 수 있다.
약학적 조성물 및 투여
본 발명은 CD38 매개 질환을 치료하거나 CD38 기능을 억제할 수 있는 약학적 조성물을 더 포함한다. 조성물은 내복용으로 적합할 수 있으며 CD38 억제제로서의 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. CD38 억제제는 전신 독성이 매우 낮거나 전신 독성이 없다는 점에서 특히 유용하다.
CD38 억제제는 피험자에서 심혈관 및 뇌혈관 질환, 신경퇴행성질환, 자가면역질환 및 염증성질환, 섬유성 질환, 대사 장애 및 종양을 치료 또는 예방하거나 이들의 발달을 예방하기에 충분한 양으로 각각 투여될 수 있다.
CD38 억제제의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 완료될 수 있다. 이러한 방식은 경구, 비강, 비경구(정맥내), 근육내, 척수강내, 유리체내, 경피, 피하, 질, 협측, 직장, 국소(topical) 투여 방식 또는 약물 용출 스텐트와 같은 전신 또는 국소(local) 투여를 포함한다.
예상한 투여 방식에 따라, 조성물은 주사제, 정제, 좌약, 알약, 지속 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁제와 같은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태일 수 있고, 때로는 단위 용량으로 그리고 종래의 제약 관행과 일치하다. 마찬가지로, 이들은 모두 약학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 형태와 같이 정맥내(볼루스 및 주입), 복강내, 척수강내, 유리체내 주사, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 정제 및 젤라틴 캡슐이고, 이는 CD38 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 a) 희석제, 예를 들어 정제수, 트리글리세리드 오일(예: 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일 또는 이들의 혼합물), 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유(EPA 또는 DHA), 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에도 사용됨; c) 결합제, 예를 들어 규산마그네슘알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 탄산마그네슘, 천연 당류(예: 글루코스 또는 β-락토스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨), 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(필요한 경우); d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨염 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 촉진하는 작용제, 예를 들어 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함한다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은 용해, 분산 등을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, CD38 억제제는 약학적으로 허용 가능한 용매(예: 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등)에 용해되거나 혼합되어 주사용 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질(예: 알부민, 킬로미크론 입자 또는 혈청 단백질)은 CD38 억제제를 용해시키기 위해 사용될 수 있다.
CD38 억제제는 또한 지방 에멀젼 또는 현탁제로부터 제조될 수 있는 좌약으로 조제될 수 있고; 폴리알킬렌글리콜(예: 프로필렌글리콜)을 담체로 사용한다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 급속 용융 제제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CD38 억제제는 또한 리포좀 전달 시스템(예: 작은 단일층 소포, 큰 단일층 소포 및 다중층 소포)의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 포함하는 다양한 인지질로 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이 지질 성분의 필름을 약물 수용액으로 수화시켜 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
CD38 억제제는 개별 담체로서의 단클론 항체를 사용하여 전달될 수 있고, CD38 억제제는 상기 항체와 커플링된다. CD38 억제제는 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파나미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, CD38 억제제는 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리젖산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.일 실시형태에서, CD38 억제제는 중합체(예: 폴리카르복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트)에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태와 같은 일반적인 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 일반적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 발명의 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 CD38 억제제를 포함할 수 있다.
CD38 억제제를 사용하는 용량 방안은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 인종, 식이 및 의학적 상태; 치료할 병증의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정 CD38 억제제를 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 당업계의 의사 또는 수의사는 병증의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 유효 용량은 표시된 효과를 위해 사용될 때 투여될 수 있는 단위 용량당 활성 성분은 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 일 실시형태에서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제 형태이다. CD38 억제제의 적절한 용량은 Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제5판; MacMillan: New York, 1975, 제201-226페이지에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
CD38 억제제는 1일 1회 투여하거나, 1일 총 용량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할 투여할 수 있다. 또한, CD38 억제제는 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 용량 투여는 용량 방안 전체에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 수 있다. 다른 예시적인 국소 제제는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 포함하며, 여기서 CD38 억제제의 농도는 약 0.1% 내지 약 15% w/w 또는 w/v 범위이다.
화합물 및 이의 조성물의 용도
상기 CD38 억제제로서의 화합물 및 조성물은 CD38 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환은 신경퇴행성질환, 자가면역질환, 종양 또는 만성 또는 급성 염증성질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 질환 또는 병증의 예는,
o 치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, ALS, TIA, 뇌졸중을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신경퇴행성질환;
o 류마티스성 질환(류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 척추관절병증(강직성 척추염, 반응성 관절염, 라이터 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 결정관절병증(통풍, 가성통풍, 피로인산칼슘 침착병을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 라임병, 류마티스성 다발근통;
o 전신홍반루푸스, 전신성 경화증, 다발성 근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 결합조직질환;
o 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 척-스트라우스 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈관염;
o 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH), 외상 또는 허혈의 결과를 포함하는 염증성질환;
o 유육종증;
o 죽상동맥경화성 혈관 질환 및 경색, 죽상동맥경화증 및 혈관 폐쇄성 질환(죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 심근경색증, 뇌졸중, 말초 혈관 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 혈관 스텐트 재협착증을 포함하는 혈관 질환;
o 당뇨병, 갑상선염, 중증 근무력증, 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변증, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 자가면역질환;
o 미만성 간질성 폐질환, 진폐증, 섬유성 폐포염, 천식, 기관지염, 기관지 확장증, 만성폐쇄성폐질환, 성인 호흡곤란 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 폐 질환;
o 교모세포종, 전립선암, 결장암, 림프종, 폐암, 간암, 위암(gastric cancer), 방광암, 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 위암(stomach cancer), 백혈병, 자궁경부암 및 전이암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 원발성 또는 전이성 종양;
o 사구체 신염, 간질성 신염을 포함하는 신장 질환
o 시상하부-뇌하수체-부신 축의 장애;
o 변형된 혈관신생(예: 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염, 암), 자궁내막 기능(월경, 착상, 자궁내막증)을 특징으로 하는 질환;
o 내독성(패혈성) 쇼크, 외독성(패혈성) 쇼크, 감염성(진성 패혈성) 쇼크, 말라리아 합병증, 기타 감염 합병증, 골반염을 포함하는 감염성 질환의 합병증;
o 이식거부, 이식편대숙주병;
o 알레르기, 아토피성 질환, 알레르기성 비염을 포함하는 알레르기성 질환;
o 뼈 질환(예: 골다공증, 파제트병);
o 건선, 아토피성 피부염, UV(B)-유도 진피 세포 활성화(예: 일광화상, 피부암)를 포함하는 피부 질환; 통증, 고환 기능 장애 및 상처 치유
o 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 소화성 궤양, 위염, 식도염, 간 질환(간경화, 간염을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 포함하는 위장 질환을 포함한다.
조합 요법
CD38 억제제는 하나 이상의 다른 치료제(예: 치료 화합물, 조성물, 치료, 요법 및/또는 의학적 절차)와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법에서, 본 발명의 치료제는 하나 이상의 다른 필요한 요법과 조제되거나, 또는 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 조합 요법에서 사용되는 특정 요법 조합은 필요한 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 구현하려는 원하는 치료 효과를 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 병증, 질환 또는 장애에 대한 원하는 효과를 구현할 수 있거나, 상이한 효과(예: 임의의 부작용 제어)를 구현할 수 있음을 이해해야 한다.
일반적으로, 치료를 위해, 본문에 따른 화합물은 단독으로 사용되거나, 둘 이상의 화합물의 혼합물로 사용되거나, 다른 약제, 화합물 및/또는 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 본문에 따른 화합물과 조합한 다른 약제의 예로는 신경퇴행성질환, 염증성질환, 자가면역질환 또는 종양의 치료를 위한 공지된 약제되르 포함한다. 본문에 따른 화합물과 조합할 수 있는 잠재적인 약제의 다른 예로는 상이하지만 관련되거나 연관된 증상 또는 적응증의 치료를 위한 약제를 포함한다. 투여 방식에 따라 약제는 용이한 전달을 가능케 하는 적합한 조성물로 조제될 수 있다. 조합 요법의 각 성분은 본 분야에 공지된 다양한 방식에 따라 조제될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 약제 및 제2 약제는 함께 또는 별도로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제는 환자에게 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적절하게 투여될 수 있다.
본문에 기술된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 조합 요법은 “시너지 효과”을 제공하고 “시너지 작용”하는 것으로 입증될 수 있으며, 즉 활성 성분을 함께 사용할 때 달성되는 효과는 화합물을 별도로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 크다. 활성 성분이 (1) 조합된 단위 용량 제제로 공동 조제 및 투여되거나 동시에 전달되는 경우; (2) 단독적인 제제로 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 기타 방안을 통해 수행되는 경우, 시너지 효과를 얻을 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물, 약제 및/또는 치료제는 예를 들어 단독적인 주사기에 상이한 주사를 통해 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우, 시너지 효과를 얻을 수 있다. 일반적으로, 교대 요법에서는 각 활성 성분의 유효 용량이 순차적으로(즉, 연속적으로) 투여되는 반면, 조합 요법에서는 둘 이상의 활성 성분의 유효 용량이 함께 투여된다. 공동 투여된 임의의 상기 약제의 적합한 용량은 현재 사용되는 용량이고, 본 발명의 화합물 및 기타 공동 투여된 약제 또는 치료의 조합 작용(시너지 작용)으로 인해 감소될 수 있다.
본문에 기술된 바와 같이, 조합 요법의 각 화합물은 본 분야에 공지된 다양한 방식에 따라 조제될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 약제 및 제2 약제는 함께 또는 별도로 조제될 수 있다. 단독적인 또는 별도로 조제된 약제는 키트로 함께 포장될 수 있다. 비제한적인 예는 예를 들어 두 가지 알약, 알약 및 분말, 좌약, 바이알에 들어있는 액체, 두 가지 국소 크림 등을 포함하는 키트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 키트는 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기와 같이 환자에게 단위 용량을 투여하는 데 도움이 되는 선택적 구성요소를 포함할 수 있다. 또한, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 한 환자에 대한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자에 대한 다중 사용(일정한 용량으로 또는 치료 진행에 따라 단독 화합물의 효능이 달라질 수 있음)으로 제조될 수 있고; 또는, 키트는 여러 환자에게 투여하기에 적합한 다중 용량(“벌크 포장”)을 포함할 수 있다. 키트 구성요소는 상자, bl-Ver 팩, 병, 튜브 등으로 조립될 수 있다. 둘 이상의 화합물은 정제, 캡슐 또는 기타 비히클에에서 함께 혼합될 수 있거나 분할될 수 있다. 일 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에 포함되고 제2 화합물은 외부에 있으므로, 제2 화합물의 대부분은 제1 화합물이 방출되기 전에 방출된다.
당업자는 일반적인 약학 원리에 따라 조합 요법에 사용되는 적합한 약제를 선택할 수 있다. 저용량의 각 약제로 치료 효능을 구현하여 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다.
일반 합성
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 실시형태는 아래에서 설명되는 일반 반응 방안을 사용하여 합성될 수 있다. 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 출발 물질을 대체하여 상응하게 상이한 생성물을 생성하기 위해 일반 방안을 변경할 수 있음이 본문의 설명을 통해 명백해질 것이다. 합성에 대한 아래 설명은 상응한 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 어떻게 변경되었는지에 대한 많은 실시예를 제공한다. 출발 물질은 통상적으로 상업적 출처에서 얻거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명의 화합물은 상업적 출발 물질로 시작하여 당업자에게 공지된 일반 합성 기술 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 아래에서는 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응 방안을 설명한다. 하기 상세한 특정 실시예에서 추가적인 예시를 찾을 수 있다.
본 발명에 공개된 화합물은 키랄 탄소 원자와 같은 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서 이러한 화합물은 모든 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체 포함)의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명에 공개된 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부하거나 분해된 광학이성질체를 포함한다. 즉, 설명에서 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로 제공된다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 분리되거나 합성된 개별 광학이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 라세미 혼합물은 예를 들어 광학 활성 보조제(예: 산 또는 염기)로 형성된 부분입체이성질체 염의 분리에 이어 광학 활성 물질로 다시 전환하는 것과 같은 잘 알려진 기술을 통해 개별적이고 실질적으로 광학적으로 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 원하는 광학이성질체는 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체 특이적 반응을 통해 합성할 수도 있다.
방안 1
방안 1에서, I-1 및 NHR-A3 또는 이의 염을 적절한 조건(예: HATU, DIEA, DMF/DCM 사용)에서 반응시켜 I-2를 얻는다. R 및 A3은 본 발명에 기재된 것과 동일하며; Z1은 이탈기이고, 예를 들어 할로겐, 아세틸, 아미노이지만 이에 한정되지 않으며; 는 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , , 에 의해 임의로 치환된다.
방안 2
방안 2에서, I-2 및 A1을 적절한 조건(예: NaH, THF, 가열 사용)에서 반응시켜 C를 얻는다. A1, R 및 A3은 본 발명에 기재된 것과 동일하며; Z1은 이탈기이고, 예를 들어 할로겐, 아세틸, 아미노이지만 이에 한정되지 않으며; 는 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , , 에 의해 임의로 치환된다.
방안 3
방안 3에서, III-2는 2단계 절차를 통해 III-1에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 적절한 조건(예: CO, Et3N, Pd(dppf)Cl2, MEOH, 가열 사용)에서 III-1을 카르복실레이트로 전환시킨다. 다음, 적절한 조건(예: NaOH, H2O, MeOH, 가열 사용)에서 카르복실레이트를 카르복실산 III-2로 전환시킨다. A1은 본 발명에 기재된 것과 동일하며; Z2는 이탈기이고, 예를 들어 할로겐, 아세틸, 아미노이지만 이에 한정되지 않으며; 는 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , , 에 의해 임의로 치환된다.
방안 4
방안 4에서, III-2 및 NHR-A3 또는 이의 염을 적절한 조건(예: CuI, Cs2CO3, DMF, 가열, MW 사용)에서 반응시켜 C를 얻는다. A1, R 및 A3은 본 발명에 기재된 것과 동일하고; 는 질소로 대체된1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , , 에 의해 임의로 치환된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 따라 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 실시예에 기재된 내용은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이고, 특허청구범위에 기재된 본 발명을 한정하기 위한 것이 아님을 당업자는 용이하게 이해할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 상업적 출발 물질로 시작하여 당업자에게 공지된 일반 합성 기술 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 크로마토그래피 소모품 및 기기는 AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; 및 Rainin Instrument Company, Woburn, MA.와 같은 회사에서 구입할 수 있다. 화학 물질 및 시약은 Aldrich, Argonaut Technologies, VWR and Lancaster, Invitrogen, Sigma, Promega, Solarbio, Cisbio, Signalchem, MCE와 같은 회사에서 구입할 수 있고; 소모품은 Corning, Labcyte, Greiner, Nunc와 같은 회사에서 구입할 수 있으며; 기기는 Labcyte, PerkinElmer, Eppendorf, ThermoFisher와 같은 회사에서 구입할 수 있다.
실시예 1
4,6-디(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 1)
및
6-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 2)
6-클로로-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(150 mg, 0.503 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(14.2 mg, 0.10 mmol), 이미다졸(68.0 mg, 1.00 mmol), CuI(4.7 mg, 0.025 mmol), Cs2CO3(327 mg, 1.00 mmol)함유 DMF(2 mL)의 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, 컬럼 명칭: Inertsil ODS-3 10 um 20*250 nm, 이동상 A: 0.1% HCOOH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 화합물 1(9.74 mg, 5.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 367.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H); 및 백색 고체의 화합물 2(34.58 mg, 20.6% 수율). MS (ESI): m/z 335.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 2H).
실시예 2
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드(화합물 3)
화합물 2(180 mg, 0.53 mmol) 함유 t-BuOH(6 mL) 및 50% KOH 수용액(2 mL)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% FA 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(13.49 mg, 7.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 335.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H).
실시예 3
6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 4)
화합물 1(100 mg, 0.272 mmol) 함유 MeOH(5 mL)의 용액을 MeONa(14.0 mg, 0.272 mmol)로 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃하에 1시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 40/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(30.29 mg, 67.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 335.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 2H).
실시예 4
4-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 5)
화합물 1(100 mg, 0.273 mmol) 함유 H2O(5 mL)의 용액을 NaOH(22 mg, 0.546 mmol)로 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(3.76 mg, 4.4% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 317.1. [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H).
실시예 5
2-아세트아미도-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 6)
단계 1. 2-아세트아미도-5-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)벤즈아미드.
2-아미노-5-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)벤즈아미드(400 mg, 1.22 mmol) 함유 DCM(10 mL)의 용액에 TEA(0.51 mL, 3.67 mmol) 및 AcCl(0.17 mL, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(270 mg, 59.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 371.0 [M+H]+.
단계 2. 2-아세트아미도-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드
2-아세트아미도-5-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)벤즈아미드(150 mg, 0.41 mmol), 티아졸-5-일보론산 피나콜 에스테르(128 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)4(94 mg, 0.08 mmol), Na2CO3(112 mg, 0.81 mmol), 디옥산(2 mL) 및 H2O(0.5 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃하에 30분 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCOOH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(27 mg, 18% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.27 (m, 2H).
실시예 6
2-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 7)
2-아미노-5-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)벤즈아미드(150 mg, 0.459 mmol), 티아졸-5-일보론산 피나콜 에스테르(145 mg, 0.687 mmol), Pd(PPh3)4(105 mg, 0.090 mmol), Na2CO3(97.0 mg, 0.92 mmol), 디옥산(2 mL) 및 H2O(0.5 mL)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCOOH 수용액, 이동상 A: 0.1% HCOOH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(9.14 mg, 6.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H).
화합물 7에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
8 2-플루오로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(티아졸-5-일)벤즈아미드 335.0 9.23 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 8.38 - 8.36 (m, 0.66H), 8.19 - 8.15 (m, 0.36H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1.5H), 7.36 - 7.32 (m, 0.77H), 7.26 - 7.22 (m, 0.76H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 3.10 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 4H).
12 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드 318.5 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H).
실시예 7
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드(화합물 9)
단계 1: 6-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드.
트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(1.67 g, 10.1 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 용액에 DIEA(1.67 mL, 10.1 mmol), HATU(3.84 g, 10.1 mmol) 및 6-클로로피라진-2-카르복실산(1.60 g, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EA/PE = 1/100 내지 1/50)으로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.80 g, 66.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 270.1 [M+H]+.
단계 2: N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드.
6-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(100 mg, 371 mmol), 티아졸-5-일보론산 피나콜 에스테르(117 mg, 0.556 mmol), Pd(PPh3)4(85.7 mg, 0.074 mmol), Na2CO3(78.6 mg, 0.742 mmol) 함유 디옥산(2 mL) 및 H2O(0.5 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(21.56 mg, 18.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 391.1 [M+H]+. NMR (400 MHZ, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H).
실시예 8
3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드(화합물 10)
단계 1. 3-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드
3,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드(380 mg, 1.25 mmol), 이미다졸(94.3 mg, 1.38 mmol) 및 K2CO3(259 mg, 1.87 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 혼합물을 80℃하에 2시간 동안 안 가열하였다. CH2Cl2(20 mL)와 물(20 mL)사이에 반응 혼합물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 20/1)로 정제하여 담황색 고체의 표제 화합물(90 mg, 21.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 4H).
단계 2. 3-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드.
3-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드(80.2 mg, 0.238 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(70.2 μ aHCO3(60.1 mg, 0.715 mmol) 함유 NMP(5 mL)의 혼합물을 100℃하에 2시간 동안 가열하였다. EtOAc(20 mL)와 물(20 mL)사이에 반응 혼합물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 20/1)로 정제하여 무색 오일상 물질의 표제 화합물(70.1 mg, 63.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 467.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 5H).
단계 3. 3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드.
3-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드(70 mg, 0.150 mmol) 함유 TFA(5 mL)의 용액을 80℃하에 2시간 동안 가열하였다. 진공에서 휘발물을 제거하고 EtOAc(20 mL)와 포화 Na2CO3 용액(20 mL) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 10/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(5.29 mg, 11.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 317.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz,2H), 1.92 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).
화합물 10에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
27 3-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드 334.1 9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
41 3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드 317.1 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.81 - 7.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H).
42 3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 287.1 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.12 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 4H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 2H).
46 3-(디메틸아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드 345.5 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
47 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(메틸아미노)피라진-2-카르복스아미드 331.5 8.79 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.99 - 3.49 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 2H).
59 2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 316.1 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H).
60 3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 316.1 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H).
61 3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드 286.2 8.64 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 1.78-1.73(m, 4H), 1.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 1H).
69 5-아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드 316.2 8.56 - 8.39 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
실시예 9
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(화합물 11)
단계 1. 6-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
6-브로모피라진-2-카르복실산(100 mg, 0.493 mmol) 함유 DMF(3 mL)의 용액에 HATU(225 mg, 0.591 mmol), TEA(0.20 mL, 1.48 mmol) 및 트랜스 4-메톡시시클로헥산아민 염산염(122 mg, 0.739 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EA(10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(100 mg, 64.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 315.9 [M+H]+.
단계 2. 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
6-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(100 mg, 0.32 mmol), 이미다졸(43 mg, 0.64 mmol), CuI(3 mg, 0.016 mmol), Cs2CO3(207 mg, 0.64 mmol), 트랜스-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(9.0 mg, 0.064 mmol) 함유 DMF(2 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 110℃하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, 컬럼 명칭: Inertsil ODS-3 10 um 20*250 nm, 이동상 A: 0.1% NH4OH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(43.4 mg, 45.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 302.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H).
화합물 11에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
13 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드 302.1 9.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 - 4.50 (brs, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).
14 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 302.2 13.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H).
15 6-(이속사졸-4-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드 303.1 8.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
16 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드 313.1 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 - 8.14 (m, 2H), 4.10 - 3.65 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.05 (m, 2H).
30 N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 272.4 9.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 1H).
31 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드 232.4 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
32 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드 274.0 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 4H).
33 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드 273.2 9.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H).
34 N-(tert-부틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 246.1 9.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
35 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피라진-2-카르복스아미드 266.1 10.58 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H).
36 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드 287.2 9.35 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H).
37 N-(시클로헥실메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 286.1 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.08-0.99 (m, 2H).
38 N-벤질-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 280.0 9.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
39 N-(1-시클로헥실에틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 300.1 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.67- 1.50 (m, 2H).
40 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 315.1 9.39 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H).
48 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 301.1 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).
49 N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드 271.1 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 1H).
50 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피콜린아미드 315.2 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.02 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.50 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H).
51 4-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 335.1 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 10.4 Hz, 2H).
52 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-메틸피콜린아미드 315.2 9.49 - 9.40 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.55 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
53 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 368.9 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.23 (q, J = 10.4 Hz, 2H).
58 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 301.1 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H).
62 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드 301.1 9.03 - 8.93 (br, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 1H).
70 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 303.2 9.99 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.00 - 3.66 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.88 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H).
75 3-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 335.1 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H).
76 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-메틸피콜린아미드 315.2 8.34 - 8.29 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H).
77 5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 335.1 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H).
78 N-시클로헥실-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 286.2 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.35- 1.28 (m, 2H), 1.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H).
79 N-시클로헥실-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 285.8 9.18 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50- 1.30 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H).
80 N-시클로헥실-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드 286.2 9.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 1H).
81 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피콜린아미드 265.1 10.48 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H).
실시예 10
6-(이속사졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 17)
단계 1: 6-아세틸-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
6-아세틸피콜린산(800 mg, 1.93 mmol) 함유 DCM(15 mL)의 용액에 HATU(882 mg, 2.31 mmol) 및 DIEA(0.96 mL, 5.80 mmol)를 첨가하고, 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(384 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 mL)로 희석하고 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/100 - 3/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(400 mg, 67.4% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 277.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((E)-3-(디메틸아미노)아크릴로일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드.
6-아세틸-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(400 mg, 1.30 mmol) 및 DMF-DMA(10 mL)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA(100 mL)로 희석하며, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/100 ~ 2/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(330 mg, 61.1% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 332.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(이속사졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드.
6-((E)-3-(디메틸아미노)아크릴로일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(100 mg, 0.302 mmol) 함유 EtOH(5 mL)의 용액에 NH2OH.HCl(41.9 mg, 0.603 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 냉각시키고 분취용 HPLC(시스템: Waters 2767/2545/2489/Qda, Inertsil ODS-3 10 um 20*250 nm, 이동상 A: 0.1% FA 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(29.80 mg, 32.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 302.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 3H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.85 m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
실시예 11
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드(화합물 18)
단계 1: 6-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드
6-아미노피라진-2-카르복실산(300 mg, 2.16 mmol) 함유 DCM(15 mL)의 용액에 HATU(983 mg, 2.59 mmol), DIEA(1.07 mL, 6.47 mmol) 및 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(456 mg, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 EA(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(200 mg, 37.1% 수율)을 얻었다.
단계 2: N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드.
6-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(120 mg, 0.479 mmol), N,N'-비스(디메틸아미노메틸렌)히드라진(81.8 mg, 0.575 mmol), TsOH(44.9 mg, 0.623 mmol) 함유 톨루엔(10 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(시스템: Waters 2767/2545/2489/Qda, Inertsil ODS-3 10 um 20*250 nm, 이동상 A: 0.1% FA 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 회백색 고체의 표제 화합물(66.1 mg, 45.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 303.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.73 (s, 1H), 9.43 (s, 0.5H), 9.16 (s, 0.5H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.65 (m, 1H), 3.25 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).
실시예 12
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피콜린아미드(화합물 19)
단계 1. 에틸 6-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)카바모일)피콜리네이트
6-브로모-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(1.00 g, 3.19 mmol), 트리에틸아민(0.90 mL, 6.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(230 mg, 0.31 mmol), DMF(10 mL) 및 EtOH(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 CO 분위기(1 atm)하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EA/PE = 1/100 내지 1/3)으로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(667 mg, 68.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI): 307.1 [M+H]+.
단계 2. 6-(히드라진카르보닐)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드.
에틸 6-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)카바모일)피콜리네이트(800 mg, 2.61 mmol), MeOH(15 mL)와 히드라진 수화물(0.215 mL, 4.44 mmol)의 용액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼(ACN/H2O = 1/0 내지 30/1)으로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(120 mg, 15.7% 수율)을 얻고, MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피콜린아미드.
6-(히드라진카르보닐)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(110 mg, 0.37 mmol), TsOH(64.8 mg, 0.37 mmol) 및 CH(OEt)3(2.00 mL, 12.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCOOH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(5.23 mg, 4.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 303.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.03 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).
실시예 13
5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(화합물 20)
단계 1. 6-브로모-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드
6-브로모-5-플루오로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(120 mg, 0.362 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(0.11 mL, 0.725 mmol) 및 DIEA(0.18 mL, 1.08 mmol) 함유 DMF(2 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 - 2/1)로 정제하여 담황색 오일상 물질의 표제 화합물(70.2 mg, 40.4% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 480.0 [M+H]+.
단계 2. 5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드.
6-브로모-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(70.2 mg, 0.146 mmol), 이미다졸(11.9 mg, 0.176 mmol), CuI(2.79 mg, 0.015 mmol), Cs2CO3(95.3 mg, 0.293 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.003 mL, 0.015 mmol) 함유 DMF(3 mL)의 혼합물을 N2로 1분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1 - 40/1)로 정제하여 담황색 오일상 물질의 표제 화합물(45.0 mg, 66.2% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 466.1 [M+H]+.
단계 3. 5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드.
5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드(45.0 mg, 0.097 mmol) 및 TFA(5 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후, EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH의 H2O 용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.34 mg, 0.01 mmol, 7.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 316.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
실시예 14
2-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 21)
단계 1: 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
2,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(1.00 g, 3.29 mmol), 이미다졸(220 mg, 3.29 mmol) 및 K2CO3(910 mg, 6.58 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(20 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 30/1)로 정제하여 담녹색 고체의 표제 화합물(591 mg, 53.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 336.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.03 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
단계 2: 2-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드.
2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(250 mg, 0.744 mmol), 디페닐메탄이민(150 μL, 0.893 mmol), Pd(OAc)2(16.7 mg, 0.0741 mmol), BINAP(46.4 mg, 0.0741 mmol) 및 Cs2CO3(485 mg, 1.49 mmol) 함유 톨루엔(1.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얻은 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 진한 HCl(384 μL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 Na2CO3 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 CH2Cl2(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1 - 10/1)로 정제하여 조생성물(60 mg)을 얻고, 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 추가로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물의 HCl 염(13.29 mg, 5.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 317.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 2H); 및 백색 고체의 표제 화합물(2.98 mg, 1.3% 수율)MS (ESI): m/z 317.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H).
화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
22 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 331.1 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.30 - 7.93 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H).
63 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 301.4 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H).
64 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 302.1 9.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H).
실시예 15
6-(디메틸아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 23)
단계 1: 2,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드.
2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실산(1.00 g, 5.18 mmol) 함유 DMF(15 mL)의 용액에 DIEA(5.15 mL, 31.1 mmol) 및 T3P(4.95 mL, 15.5 mmol, 50% EA 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(1.03 g, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 물(150 mL)로 희석한 후, DCM(100 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(479 mg, 30.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 304.1 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-6-(디메틸아미노)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드.
2,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(150 mg, 0.49 mmol) 함유 DMF(6 mL)의 용액에 디메틸아민(0.74 mL, 1.48 mmol, 2.0 mol/L THF용액)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 50/1 내지 2/1)로 정제하여 황색 오일상 물질의 표제 화합물(110.7 mg, 71.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.03 - 1.97(m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H).
단계 3: 6-(디메틸아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드.
2-클로로-6-(디메틸아미노)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(110.7 mg, 0.35 mmol), 이미다졸(28.9 mg, 0.43 mmol), CuI(6.74 mg, 0.035 mmol), Cs2CO3(231 mg, 0.708 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.01 mL, 0.035 mmol) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 버블링하였다. 반응관을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 130℃하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(62.8 mg, 51.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.11 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).
화합물 23에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
24 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 331.1 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.23 - 6.81 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H).
26 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 385.2 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 8H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
101 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 367.3 10.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 1.73-1.55 (m, 6H).
114 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드 369.2 10.53 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 8H).
117 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 381.1 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.64-1.63 (m, 2H), 1.53 (s, 4H).
119 N-벤질-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 363.1 9.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 3.7 Hz, 4H).
128 4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드 394.2 10.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.00 (s, 6H).
129 N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드 366.1 10.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 6H).
130 N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드 354.2 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 7H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 1H).
135 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 385.1 10.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H).
137 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 381.2 10.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 2H), 3.98 - 3.64 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.77 - 1.52 (m, 6H).
144 N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 355.2 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 5H), 1.84 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 7H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 1H).
145 N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 329.1 8.75 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
147 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 369.2 8.85 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 3.89 - 3.61 (m, 4H), 3.58 - 3.20 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
148 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드 371.2 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 9H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 3H).
실시예 16
5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드(화합물 28)
단계 1: 3-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진.
3,5-디클로로피리다진(2.10 g, 14.1 mmol), 1H-이미다졸(0.96 g, 14.1 mmol), K2CO3(3.90 g, 28.2 mmol) 함유 DMF(20 mL)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석한 후, EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1 내지 60/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.40 g, 94.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 181.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-카르복실레이트.
3-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진(1.02 g, 5.53 mmol), 트리에틸아민(1.54 mL, 11.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.41 g, 0.554 mmol) 및 MeOH(15 mL)의 혼합물을 100℃에서 CO 분위기(16 atm)하에 오토클레이브에서 5시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1 - 40/1)로 정제하여 적색 고체의 표제 화합물(340 mg, 30.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 205.0 [M+H]+.
단계 3: 5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-카르복실산.
메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-카르복실레이트(340 mg, 1.66 mmol), NaOH(133 mg, 3.33 mmol), MeOH(8 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합물을 50℃하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 묽은 HCl(1.0 M)로 혼합물의 pH를 2~3으로 조절하였다. 얻은 혼합물을 감압 농축하여 주황색 고체의 표제 화합물(560 mg, 100% 수율)을 얻고, MS (ESI): m/z 191.1 [M+H]+, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드
5-(1H-이미다졸-1-일)피리다진-3-카르복실산(100 mg, 0.526 mmol), HATU(239 mg, 0.631 mmol), DIEA(0.26 mL, 1.578 mmol) 함유 DMF(5 mL)의 혼합물에 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(105 mg, 0.631 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1 - 30/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(11.5 mg, 7.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 302.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.63 - 8.30 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 4H).
실시예 17
N-시클로옥틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 65)
단계 1. 2-클로로-N-시클로옥틸피리미딘-4-카르복스아미드
2-클로로피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 1.26 mmol), DIEA(0.63 mL, 3.78 mmol), T3P(0.63 mL, 3.78 mmol, 50% EA 용액), 시클로옥틸아민(0.17 mL, 1.26 mmol) 함유 DCM(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 얻은 혼합물을 EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1-7/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(300 mg, 88.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 268.1 [M+H]+.
단계 2. N-시클로옥틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, 2-클로로-N-시클로옥틸피리미딘-4-카르복스아미드(228 mg, 3.36 mmol) 함유 THF(5 mL)의 용액에 NaH(59.2 mg, 2.46 mmol, 60%, 오일 중)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이미다졸(300 mg, 1.12 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 N2 분위기하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃에서 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1-80/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(178 mg, 53.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 300.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 6H), 1.64 - 1.47 (m, 8H).
화합물 65에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
66 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 267.2 10.89 (s, 1H), 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
72 N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 272.2 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 8H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 1H).
73 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-2-카르복스아미드 302.1 9.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
82 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피리미딘-4-카르복스아미드 266.1 10.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H).
83 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(o-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드 280.1 10.62 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 -7.18 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
84 N-(2-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 284.1 10.77 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 -7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H).
85 N-(2-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 300.0 10.77 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 -7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H).
86 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 296.2 10.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.26 -7.16 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
87 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(p-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드 280.1 10.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.25 -7.22 (m, 3H), 2.32 (s, 3H).
88 N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 284.0 10.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H).
89 N-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 300.1 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H).
90 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 334.0 10.93 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H).
91 N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 291.2 10.95 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H).
92 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(m-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드 280.1 10.62 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 2H),7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
93 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 284.2 10.79 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H).
94 N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 300.0 10.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H).
95 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 273.1 12.06 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.23 (s, 1H).
96 N-시클로펜틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 258.1 9.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 6H).
97 N-시클로헵틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 286.2 9.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 8H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.45 (m, 10H).
98 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 302.1 10.11 (s, 1H), 9.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H).
99 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 316.2 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.88 -3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.23 (q, J = 13.2 Hz, 2H).
100 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 302.1 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
102 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 284.1 10.82 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
107 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 346.1 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.05 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
108 N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 300.4 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.43 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
109 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 286.2 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
110 N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 308.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.07 d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.99 - 8.92 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 4H).
111 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드 267.1 12.29 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
112 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피리미딘-4-카르복스아미드 267.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.08 s, H), .16 d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.30 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H).
113 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 286.2 9.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
116 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 284.0 10.81 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.0, 2.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H).
125 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 302.0 10.80 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.21 (s, 1H).
126 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 302.1 10.86 (s, 1H), 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H).
127 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 318.0 10.87 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H).
실시예 18
3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(화합물 67)
단계 1. 메틸 6-브로모-3-히드록시피라진-2-카르복실레이트:
0℃에서, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트(2.00 g, 8.62 mmol) 함유 진한 H2SO4(8.0 mL)의 용액에 NaNO2(1.19 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 얼음/물(50 mL)로 희석하여 현탁액을 얻었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물(1.70 g, 84.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 235.0 [M+H]+.
단계 2. 6-브로모-3-히드록시피라진-2-카르복실산:
메틸 3-히드록시-6-브로모피라진-2-카르복실레이트(500 mg, 2.14 mmol) 함유 MeOH(20 mL)와 물(5 mL)의 용액에 LiOH.H2O(270 mg, 6.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진한 HCl로 혼합물의 pH를 2~3으로 조절하였다. 얻은 혼합물을 감압 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공에서 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물(450 mg, 95.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI): 218.9 [M+H]+, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 6-브로모-3-히드록시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드:
6-브로모-3-히드록시피라진-2-카르복실산(450 mg, 2.05 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 용액에 DIEA(1.02 mL, 6.16 mmol), 트랜스-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(340 mg, 2.05 mmol) 및 HATU(860 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EA/PE = 1/50 내지 1/1)으로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(500 mg, 73.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 332.0 [M+H]+.
단계 4. 3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드.
6-브로모-3-히드록시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드(150 mg, 0.45 mmol), 이미다졸(62 mg, 0.90 mmol), CuI(8.7 mg, 0.045 mmol), Cs2CO3(296.04 mg, 0.90 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(6.5 mg, 0.045 mmol) 및 DMF(4 mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 버블링하였다. 반응관의 덮개를 닫고 마이크로파 반응기에서 130℃하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA(20 mL)로 희석하고, 염수(30 mL × 2)로 세척하였다. 유기상을 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, Inertsil ODS-3 10 um 20*250 nm, 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(18.08 mg, 12.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 318.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.29 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
화합물 67에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
68 2-히드록시-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드 317.2 12.98 (s, 1H), 9.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 - 7.04 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H).
71 3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 317.2 12.68 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).
74 6-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드 331.1 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
실시예 19
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 103)
단계 1: 2,6-디클로로피리미딘-4-카르보닐 클로라이드
2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산(10 g, 64.06 mmol) 함유 POCl3(50 mL)의 용액을 촉매량의 DMF(0.25 mL, 3.20 mmol) 존재하에 110℃에서 N2 분위기하에 밤새 가열하였다. 진공에서 휘발물을 제거하고 잔류물을 Et2O(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-아민 염산염(0.94 g, 5.68 mmol), Et3N(4.78 g, 47.29 mmol) 함유 DCM(10 mL)의 혼합물에 2,6-디클로로피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(1 g, 4.73 mmol) 함유 Et2O를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 N2하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고 얻은 혼합물을 CH2Cl2(60 mL ×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1-4/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(689 mg, 47.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 304.0 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
2,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(300 mg, 0.99 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(0.31 mL, 2.47 mmol) 및 CuI(374.78 mg, 1.97 mmol) 함유 NMP(2 mL)의 혼합물을 100℃하에 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1-1/1)로 정제하여 회백색 고체의 표제 화합물(120 mg, 36.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.31 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.32 (qd, J = 13.0, 3.4 Hz, 3H).
단계 4: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
2-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드(55 mg, 0.16 mmol), 1H-이미다졸(33 mg, 0.49 mmol) 및 K2CO3(66 mg, 0.49 mmol) 함유 ACN(2 mL) 및 DMF(2 mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, Waters sunfire C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCl 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(30 mg, 49.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H).
화합물 103에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
123 N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 352.0 10.92 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 -7.79 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H).
124 N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 368.0 10.90 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93- 7.87 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H).
133 N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 351.0 10.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H).
138 N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 368.2 9.04 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 6H).
140 N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 340.0 9.03 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.43 ?- 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 1H).
141 N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 314.0 9.25 - 9.10 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 9H).
146 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 354.0 9.04 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
151 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 369.2 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 1.40 -1.19 (m, 4H).
152 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 369.1 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).
153 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 370.1 9.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.90 - .80 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 -3.10 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.30 -1.17 (m, 2H).
154 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 370.1 9.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.89 - .76 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.95 - .84 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H).
157 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 414.2 9.02 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 3.30 - .24 (m, 4H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.62-1.53(m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H).
158 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 353.1 9.09 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.88 - .78 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.61 -1.52 (m, 2H), 1.42 - .32 (m, 1H), 1.12 -0.99 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
159 N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 351.1 10.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (dt, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H).
160 N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 351.1 10.74 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 - .67 (m, 1H), 7.43 (td, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.19 - .16 (m, 1H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H).
161 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 370.1 9.38 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.83 -3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 -3.08 (m, 1H), 2.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.43 -1.20 (m, 4H).
162 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 염산염 341.1
(M-HCl+H+)		 10.14 (s, 1H), 9.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.13-9.04 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.10 -2.98 (m, 2H), 2.101-1.950 (m, 4H).
163 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 342.1 9.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 1.3, 3.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 4H).
164 N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 360.1 11.28 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H).
165 N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 359.0 11.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
166 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 334.9 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H).
167 N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 352.9 11.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.96 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H).
168 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 334.9 11.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
169 N-(5-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 360.0 11.21 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
170 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 336.0 11.17 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
171 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리다진-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 336.0 11.24 (s, 1H), 9.72 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 - 8.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H).
172 N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 352.0 10.88 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 ? 7.87 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
173 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 370.0 10.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.04-7.08 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H).
174 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 370.0 11.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H).
실시예 20
6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 104)
단계 1: 2-클로로-6-시클로부톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, 시클로부탄올(0.04 mL, 0.57 mmol) 함유 THF(5 mL)의 혼합물에 NaH(25.2 mg, 1.05 mmol, 60%, 오일 중)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2,6-디클로로-N-[(1r,4r)-4-메톡시시클로헥실]피리미딘-4-카르복스아미드(160 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 N2 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 - 4/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(200 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+.
단계 2: 6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, 1H-이미다졸(80.1 mg, 1.18 mmol) 함유 THF(5 mL)의 혼합물에 NaH(42.4 mg, 1.77 mmol, 60%, 오일 중)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-클로로-6-시클로부톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(200 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고 혼합물을 66℃에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 H2O로 퀀칭하고, 혼합물을 EA(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 200/1-40/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(10.7 mg, 4.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H).
화합물 104에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
105 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 332.2 8.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.14 ? 3.09 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
121 6-시클로부톡시-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 354.1 10.63 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H).
149 6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드 356.3 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 21
6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 106)
단계 1: 6-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복실산
0℃에서, N2 분위기하에 1H-이미다졸(990 mg, 14.49 mmol) 함유 무수 THF(50 mL)의 용액에 NaH(380 mg, 9.56 mmol, 60%, 오일 중)를 첨가하였다. 0℃에서, N2 분위기하에 얻은 용액을 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(3.00 g, 14.49 mmol) 함유 무수 THF(50 mL)의 용액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 온도에서 용액을 H2O(1 mL)로 퀀칭하고 혼합물을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 1/1-DCM/MeOH = 100/1-30/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(0.13 g, 3.8% 수율)을 얻었다. 진한 HCl(12 N)을 사용하여 수층을 pH = 4로 산성화하였다. 얻은 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물에 용해시켜 현탁액을 얻었다. 여액을 농축하여 표제 화합물(820 mg, 90% 수율)을 얻고, 추가정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z 225.1 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, N2 분위기하에 6-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복실산(820 mg, 3.67 mmol) 함유 무수 CH2Cl2(5 mL)의 용액에 촉매량의 DMF(0.03 mL, 0.37 mmol) 및 (COCl)2(679.04 mg, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 무수 CH2Cl2(5 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, N2 분위기하에 얻은 용액을 (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-아민 염산염(95.65 mg, 0.63 mmol) 및 Et3N(739 mg, 7.30 mmol) 함유 무수 CH2Cl2(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1-50/1)로 정제하여 조생성물을 얻고, 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, Waters sunfire C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCl 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 추가로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(58 mg, 4.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 336.2 [M+H]+.
단계 3: 6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드
6-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드(58 mg, 0.17 mmol), Zn(CN)2(20.28 mg, 0.17 mmol), dppf(9.75 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3(15.82 mg, 0.02 mmol) 함유 DMF(2 mL)의 혼합물을 120℃에서 N2 분위기하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100/1-40/1)로 정제하여 조생성물을 얻고, 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, Waters sunfire C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCl 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 추가로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(10 mg, 16.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H).
실시예 22
N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 115)
단계 1: 메틸 2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실레이트(3 g, 11.41 mmol), 피페리딘(1.35 mL, 13.71 mmol), Pd2(dba)3(1.04 mg, 1.14 mmol), RuPhos(0.53 mg, 1.14 mmol) 및 Cs2CO3(7.43 mg, 22.80 mmol) 함유 톨루엔(30 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 10/1-5/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(470 mg, 15.4% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 268.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복실산
메틸 2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복실레이트(470 mg, 1.76 mmol) 함유 THF(5 mL) 및 H2O(2 mL)의 용액에 LiOH.H2O(148 mg, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 1 N HCl용액을 수층에 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(70 mg, 15.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 254.2 [M+H]+.
단계 3: N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, N2 분위기하에 2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복실산(70 mg, 0.28 mmol) 함유 무수 DCM(5 mL)의 용액에 촉매량의 DMF(1 μ COCl)2(51.40 mg, 0.41 mmol)를 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 무수 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, N2 분위기하에 얻은 용액을 3-플루오로아닐린(0.03 mL, 0.27 mmol) 및 Et3N(55.92 mg, 0.55 mmol) 함유 무수 DCM(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1-2/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(55 mg, 57.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 347.0 [M+H]+.
단계 4: N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드(45 mg, 0.13 mmol) 함유 DCM(1 mL)의 용액에 m-CPBA(56.04 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 10/1-1/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(35 mg, 71.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 379.2 [M+H]+.
단계 5: N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드(35 mg, 0.10 mmol), 1H-이미다졸(10 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3(25.36 mg, 0.18 mmol) 함유 ACN(4 mL)의 혼합물을 70℃하에 2시간 동안 가열하였다. 진공에서 휘발물을 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1-60/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(16 mg, 47.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 367.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 2H).
대체 화합물
또한 본 발명에서 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
29 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 356.1 11.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (ddd, J = 14.3, 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.39(m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
43 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-인돌-7-카르복스아미드 339.2 11.30 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 2H).
44 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드 356.2 11.14 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 12.6 Hz, 2H).
45 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-4-카르복스아미드 357.2 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.68 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 24.1, 11.6 Hz, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H).
54 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 340.1 11.40 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 2H).
55 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 340.1 11.32 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H).
56 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드 340.6 13.28 - 12.67(m, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.46 ? 1.28 (m, 4H).
57 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 340.4 9.80 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H).
실시예 23
N-(3-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
단계 1. tert-부틸 4-(3-플루오로-5-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(2.13 mL, 18.9 mmol) 함유 DMSO(20 mL)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.51 g, 18.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 135℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 얻은 혼합물을 EA(150 mL ×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(4.50 g, 73.3% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 270.1 [M-55]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
N2하에, tert-부틸 4-(3-플루오로-5-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 6.15 mmol) 함유 MeOH(20 mL)의 용액에 10% Pd/C(400 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공에서 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 H2(1 atm)하에 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물과 물(100 mL)을 혼합하고 얻은 혼합물을 EA(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하여 갈색 오일상 물질의 표제 화합물(1.50 g, 82.6% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 296.0 [M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트
0℃에서, N2 분위기하에 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산(200 mg, 0.78 mmol) 함유 DCM(20 mL)의 용액에 DMF(0.02 mL, 0.23 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.10 mL, 1.16 mmol)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 무수 DCM(3 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, N2 분위기하에 얻은 용액을 tert-부틸 4-(3-아미노-5-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(458 mg, 0.93 mmol, 60% 순도) 및 트리에틸아민(0.54 mL, 3.87 mmol) 함유 DCM(20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물과 물(100 mL)을 혼합하고 얻은 혼합물을 EA(80 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(80 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100/1 내지 3/2)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(100 mg, 24.1% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 536.2 [M+H]+.
단계 4. N-(3-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 4-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol) 및 HCl/디옥산(4 mL, 4.0 M)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 EA(6 mL)로 슬러리화하여 조생성물인 표제 화합물의 조물질(60 mg)을 얻고, 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters sunfire C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH의 H2O 용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 추가로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(6.0 mg, 6.8% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.89 -2.82 (m, 4H).
화합물 175에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
176 N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 437.2 10.74 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 6.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H).
177 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-모르폴리노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 419.1 10.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 4H).
178 (S)-N-(3-플루오로-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 437.0 10.69 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.22 ? J = 3.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H).
실시예 24
N-(3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
단계 1. 메틸 3-(디벤질아미노)-5-플루오로벤조에이트. 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트(1.10 g, 6.50 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 용액에 BnBr(3.09 mL, 26.0 mmol) 및 K2CO3(2.70 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 다른 염수(100 mL × 3)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용출(PE/EA = 1/0 ~ 10/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.2 g, 96.8% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 350.1[M+H]+.
단계 2. 2-(3-(디벤질아미노)-5-플루오로페닐)프로판-2-올
0℃에서, N2 분위기하에 메틸 3-(디벤질아미노)-5-플루오로벤조에이트(2.00 g, 5.72 mmol) 함유 THF(50 mL)의 용액에 MeMgBr(17.2 mL, 17.2 mmol, 1.0 M THF용액)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용출(PE/EA = 1/0 ~ 5/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(1.00 g, 50.0% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 350.2[M+H]+.
단계 3. N,N-디벤질-3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)아닐린.
0℃에서, N2 분위기하에 2-(3-(디벤질아미노)-5-플루오로페닐)프로판-2-올(400 mg, 1.14 mmol) 함유 THF(50 mL)의 용액에 NaH(137 mg, 3.43 mmol, 60%, 오일 중)를 조금씩 첨가하였다. 얻은 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 요오도메탄(0.21 mL, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 EA(30 mL) 및 염수(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용출(PE/EA = 1/0 ~ 5/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(400 mg, 96.1% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 364.2[M+H]+.
단계 4. 3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)아닐린.
N,N-디벤질-3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)아닐린(500 mg, 1.37 mmol) 함유 MeOH(20 mL)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10%)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 H2 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(200 mg, 79.3% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 184.1[M+H]+.
단계 5. N-(3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드.
3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)아닐린(30 mg, 0.16 mmol) 함유 DMF(4 mL)의 용액에 DIEA(0.10 mL, 0.49 mmol), 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산(42.3 mg, 0.16 mmol) 및 T3P(159 mg, 0.25 mmol, 50% EA 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250mm, 이동상 A: 0.1% NH4OH 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.43 mg, 3.5% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 424.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
화합물 179에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
180 N-(3-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 410.2 10.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 1.50 (s, 6H).
실시예 25
N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
단계 1. 2-(3-플루오로-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민
0℃에서, N2 분위기하에 2-(디메틸아미노)에탄올(1.12 g, 12.6 mmol) 함유 DMF(10 mL)의 용액에 NaH(360 mg, 15.09 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 조금씩 첨가하였다. 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(2.00 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(20 mL)와 물(80 mL)사이에 반응 혼합물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(80 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켜 갈색 오일상 물질의 표제 화합물(3.54 g, 80% 순도, 100% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 229.0 [M+H]+;
단계 2. 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로아닐린
2-(3-플루오로-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민(1.00 g, 4.38 mmol) 함유 MeOH(10 mL)의 용액을 10% Pd/C(200 mg)의 존재하에 실온에서 수소의 벌룬 압력하에 18시간 동안 수소화하였다. 불용성 고체를 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 어두운 오일상 물질의 표제 화합물(660 mg, 3.33 mmol, 76.0% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 199.0 [M+H]+;
단계 3. N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, N2 분위기하에 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산(150 mg, 0.58 mmol) 함유 DCM(5 mL)의 용액에 DMF(1방울) 및 (COCl)2(111 mg, 0.87 mmol)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서 N2 분위기하에 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로아닐린(138 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.91 mmol) 함유 DCM(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 휘발물을 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 - 10/1)로 정제하여 조생성물(110 mg)을 얻고, PE와 EA의 혼합물(3 mL, PE/EA = 1/1)에서 슬러리화하였다. 여과 후 건조시켜 담황색 고체의 표제 화합물(55 mg, 22.0% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 439.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 ? J = 10.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
화합물 181에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
182 N-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 426.1 10.81 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H).
실시예 26
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
단계 1. 6-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복스아미드
6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(1.00 g, 4.48 mmol), (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산아민 염산염(0.89 g, 5.38 mmol), 트리에틸아민(1.86 mL, 13.45 mmol) 함유 CH2Cl2(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석한 후, EA(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 100/1 - 3/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.60 g, 80% 순도, 100% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 316.1 [M+H]+;
단계 2. N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
6-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복스아미드(200 mg, 0.63 mmol), 피리딘-4-일보론산(156 mg, 1.27 mmol) 및 Cs2CO3(411 mg, 1.26 mmol) 함유 아세토니트릴(6 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합물을 95℃에서 Pd(dppf)Cl2(46.7 mg, 0.063 mmol)의 존재하에 N2 분위기하에 18시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 - 1/3)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(200 mg, 88.1% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 359.1 [M+H]+;
단계 3 N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸술피닐)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸티오)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드(200 mg, 0.56 mmol) 함유 DCM(6 mL)의 용액을 m-CPBA(125 mg, 0.61 mmol)로 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축하여 회백색 고체의 표제 화합물(114 mg, 54.6% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 415.1 [M+CH3CN]+;
단계 4. 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드
N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸술피닐)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드(114 mg, 0.30 mmol), 이미다졸(31 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3(84.15 mg, 0.61 mmol) 함유 ACN(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 CH2Cl2(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 - 20/1)로 정제하여 표제 생성물(35.0 mg, 29.2% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 379.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.12 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H).
화합물 183에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
184 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드 447.1 9.16 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
실시예 26
6-시아노-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
단계 1. 2-클로로-6-시아노-N-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서, 2,6-디클로로-N-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드(100 mg, 0.350 mmol) 함유 DMF(2 mL) 및 H2O(0.4 mL)의 용액에 DABCO(3.92 mg, 0.035 mmol) 및 NaCN(20.6 mg, 0.419 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 - 4/1)로 정제하여 담황색 고체의 표제 화합물(26 mg, 26.0% 수율)을 얻었다.
단계 2. 6-시아노-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
2-클로로-6-시아노-N-(3-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드(26 mg, 0.094 mmol), 이미다졸(9.60 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3(25.98 mg, 0.19 mmol) 함유 아세토니트릴(14 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 DCM(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 DCM(30 mL ×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 - 40/1)로 정제하여 조생성물(17 mg)을 얻고, 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489/Qda, Waters sunfire C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% HCl 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 추가로 정제하여 황색 고체의 표제화합물(20.0% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 349.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.01 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H).
화합물 185에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
186 6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 292.1 10.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H).
187 6-시아노-N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드 309.1 10.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H).
189 6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 293.0 11.13 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
실시예 27
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드(화합물 188)
단계 1. 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로피리미딘
화합물 1(1 g, 6.27 mmol) 함유 화합물 1a(6 mL, 75.70 mmol)의 용액에 DIEA(3.12 mL, 18.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 용출(PE/EA = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물 2(300 mg, 1.51 mmol, 24.0%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z N/A
단계 2. 2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-아민
화합물 2(300 mg, 1.50 mmol) 함유 MeOH(10 mL)의 용액에 Pd/C 10%(100 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 H2 분위기에서 50℃밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 부흐너 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 수집하고, 진공에서 농축 및 건조시켜 회색 고체의 표제 화합물 3(250 mg, 1.48 mmol, 98.1% 수율, Lot#: N200918-250-R1)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z 170.0 [M+H]+
단계 3. 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
화합물 3a(200 mg, 0.78 mmol) 함유 DCM(5 mL)의 용액에 옥살산 이염화물(0.10 mL, 1.16 mmol) 및 DMF(0.01 mL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 화합물 3(144 mg, 0.85 mmol), DCM(5 mL) 및 TEA(0.43 mL, 3.01 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Waters 2767/2545/2489, Waters Xbridge C18 10 um OBD 19*250 mm, 이동상 A: 0.1% NH4HCO3 수용액, 이동상 B: CH3CN, 유속: 20 mL/min, 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(28.71 mg, 0.07 mmol, 9.1% 수율, Lot#: N200918-252-P1)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.06 (t, 1.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.28(t, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.32(s, 3H).
화합물 185에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
193 N-(2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 396.4 δ 11.06 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.91 (t, 4.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 3.77 - 3.33 (s, 2H).
194 2-((5-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미도)피리미딘-2-일)옥시)아세트산 410.4 δ 13.01 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.48 (s, 2H)
195 N-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
실시예 28
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
단계 1. 6-클로로-N-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
0℃에서, N2 분위기하에 화합물 1(150 mg, 0.67 mmol) 함유 DCM(5 mL)의 용액에 촉매량의 DMF(0.01 mL, 0.07 mmol) 및 (COCl)2(126 mg, 1.0 mmol)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC에 표시된 대로 산염화물이 형성된 후, 0℃에서 N2 분위기하에 얻은 반응 혼합물을 피리딘-4-아민(75.1 mg, 0.80 mmol) 및 TEA(0.28 mL, 1.99 mmol) 함유 DCM(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1-1/2)로 정제하여 백색 고체의 화합물 2(170 mg, 0.56 mmol, 84.7% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 302.0 [M+H]+;
단계 2. 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
실온에서, 1H-이미다졸(57.5 mg, 0.85 mmol) 함유 THF(5 mL)의 용액에 NaH(45.1 mg, 1.13 mmol, 60%, 오일 중)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 화합물 2(170 mg, 0.564 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하였다. 얻은 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1-20/1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(17 mg, 0.05 mmol, 9.1% 수율, Lot#: N200907-302-P1)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z 334.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.88 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.24 (s, 1H).
화합물 185에 대해 기술된 절차에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
번호 구조 명칭 MS ESI [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
191 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 334.0 10.77 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H).
192 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 335.0 10.93 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).
생물학적 측정 및 데이터
상술한 바와 같이, 식 I로 표시되는 화합물은 CD38 억제제이고, CD38 매개 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 식 I로 표시되는 화합물의 생물학적 활성은 CD38 억제제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 측정을 사용하여 결정할 수 있다.
CD38 가수분해효소 효소 측정
시험 화합물
시험 화합물 수크로스 완충액(0.25 M 수크로스, 40 mM tris 염기, pH 7.4)에서 원하는 최종 농도의 4배로 희석된 시험 화합물의 희석액을 제조하였다. 또한, 50 μl의 수크로스 완충액으로 블랭크 샘플을 제조하고, 시험 화합물을 함유하지 않는다. CD38 억제제 78c(예를 들어 J. Med. Chem. 2015, 58, 35483571에 공개됨)를 CD38 활성에 대한 대조군으로 사용하였다.
rhCD38 효소 분말(10818-H08H, Sino Biological Inc)을 rhCD38 효소 완충액(MES, 25 mM; NaCl, 150 mM)으로 50 ng/μl -80℃에서 저장하였다. 수크로스 완충액(0.25 M 수크로스, 40 mM tris 염기, pH 7.4) 중 2.5배 rhCD38 효소 작업 용액(0.125 ng/μl; BSA, 500 ng/μl)을 제조하였다. 수크로스 완충액(0.25 M 수크로스, 40 mM tris 염기, pH 7.4) 중 2.5배 기질 작업 용액(ε-NAD, N2630-25MG, Sigma-Aldrich, 125 μM)도 제조하였다.
위에서 제조된 rhCD38 효소 작업 용액과 위에서 제조된 본문에 공개된 시험 화합물의 용액 또는 대조 용액을 접촉시켜, 25℃에서 300 nm의 여기광 및 410 nm의 방출광으로 효소 마커에 대해 동적 판독을 수행하였다. 판독에 대한 기록은 총 1시간 동안 지속하고, 20 min의 포인트 판독 시간으로 데이터를 분석하였다.
마이크로플레이트 리더로 형광을 기록하였다. 형광 데이터를 포함하는 개별 excel 파일을 도출하고, 다양한 약물 농도에 대해 결과를 플롯하고 GraphPad Prism 7.0에서 분석하여 농도 곡선을 생성하였다.
측정 데이터
hCD38에 대한 억제 작용을 측정하기 위한 hCD38 효소 억제로부터의 IC50 데이터는 하기 표 1에 나타내어 있다.
표 1. 시험관내 인간 CD38 효소의 억제
화합물 hCD38 효소 억제 IC50(nM)
1 29
2 2706
3 >10000
4 40
5 895
6 >10000
7 >10000
8 >10000
9 >10000
10 725
11 32
12 >10000
13 >10000
14 202
15 8051
16 >10000
17 >10000
18 >10000
19 >10000
20 >10000
21 8
22 2755
23 45
24 30
26 46
27 842
28 22470
29 25
30 42
31 394
32 84
33 4079
34 3912
35 4
36 9754
37 348
38 456
39 225
40 96
41 13
42 11
43 106
44 87
45 >10000
46 536
47 38
48 51
49 70
50 >10000
51 9
52 55
53 36
54 6848
55 >10000
56 765
57 114
58 3558
59 >10000
60 17
61 15
62 4976
63 5428
64 >10000
65 17
66 1.7
67 >10000
68 190
69 111
70 >10000
71 73
72 16
73 218
74 4044
75 389
76 >10000
77 2451
78 >10000
79 2194
80 >10000
81 15
82 3
83 132
84 13
85 29
86 696
87 2
88 2
89 2
90 1
91 2
92 2
93 0.3
94 1
95 11
96 30
97 10
98 18
99 9
100 3429
101 17
102 >10000
103 28
104 26
105 20
106 18
107 21
108 24
109 12
110 12
111 2
112 20
113 49
114 5
115 43
116 >10000
117 >10000
121 8
123 5
124 3
125 2
127 2
130 149
135 36
137 >10000
138 76
141 1029
144 46
146 18
147 70
150 16
151 1555
152 >10000
153 >10000
154 >10000
157 49
158 37
159 34
160 317
161 831
162 >10000
163 92
164 4
165 3
166 5
167 4
168 4
169 20
170 13
171 9.8
172 8.2
173 6.8
174 5.4
175 68
176 20
177 38
178 17.3
179 585.7
180 11
181 25.4
182 9.6
183 28
184 28
185 2
186 2
187 2
188 10.7
189 12
190 2.8
191 3.8
192 6.1
193 11
194 30
195 /
약동학 연구
약물-약물 상호작용을 연구하기 위해 본문에 공개된 화합물을 CYP 억제와 관련하여 추가로 연구하였다.
5 mM MgCl2 함유 0.1 M K-완충액(K/Mg-완충액), pH 7.4을 예열하였다. 96웰 플레이트에서 본문에 공개된 시험 화합물 및 참조 억제제(2C19:0.99 uM)를 연속 희석하였다. 8 μL의 10 mM 시험 화합물을 12 μL의 아세토니트릴(ACN)에 옮겼다. CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6 및 3A4의 개별 억제제 스파이킹 용액을 8 μL의 DMSO 원액과 함께 12 μL의 ACN으로 제조하였다. DMSO:ACN 혼합물(v/v: 40:60)의 1:2 연속 희석액을 제조하였다.
NADPH 보조인자(10 mL 0.1 M K/Mg-완충액(pH 7.4) 중 66.7 mg NADPH)를 제조하였다. 기질(이소형당 2 mL)(필요한 경우 얼음 위에 HLM을 첨가함)을 제조하였다. 0.2 mg/mL HLM 용액(10 μL의 20 mg/mL에서 990 μL의 0.1 M K/Mg-완충액)을 제조하였다. 400 μL의 0.2 mg/mL HLM을 측정 웰에 첨가한 후, 2 μL의 시험 화합물 세트(위와 같이 연속 희석)를 지정 웰에 첨가하였다. 200 μL의 0.2 mg/mL HLM을 측정 웰에 첨가한 후, 1 μL위에서 제조된 연속 희석된 참조 억제제 용액을 지정 웰에 첨가하였다.
위에서 제조된 30 μL의 시험 화합물 및 참조 화합물 함유 0.2 mg/mL HLM 용액 및 위에서 제조된 15 μL의 기질 용액을 얼음 위의 96웰 측정 플레이트(2회)에 첨가하였다. 96웰 측정 플레이트와 NADPH 용액을 37℃에서 5분 동안 사전 배양하였다. 예열된 15 μL의 8 mM NADPH 용액을 측정 플레이트에 첨가하여 반응을 시작하고, 측정 플레이트를 37℃에서 배양하며: 3A4의 경우 5분; 1A2, 2B6 및 2C9의 경우 10분; 2D6 및 2C8의 경우 20분; 2C19의 경우 45분이었다. 180 μL의 IS 함유 ACN을 첨가하여 반응을 중지하였다. 퀀칭 후, 플레이트를 10분(600 rpm/min) 동안 진탕하고, 6000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 마지막으로, 각 웰의 80 μL 상층액을 120 μL 초순수를 함유하는 96웰 샘플 플레이트로 옮겨 추가로 분석하였다.
CYP 억제 연구에 따르면, 본문에 공개된 화합물(여기서 A3은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 치환된 페닐(예: 피리디닐 또는 피리미디닐)임)은 CYP 억제가 없거나 매우 약한 것으로 나타났고, 이는 약물-약물 상호작용이 거의 또는 전혀 없음을 나타낸다.
이해해야 할 것은, 본문에 임의의 선행기술 공개발명이 언급된 경우, 상기 공개발명이 모든 국가의 해당 분야의 공지 상식의 일부를 구성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되지 않는다.
본문에 식별 인용으로 언급된 모든 공개발명, 특허, 특허출원 및 공개된 특허출원의 공개내용은 그 전체가 참조로 본문에 인용된다.
목적의 명확한 이해를 위해 예시와 예를 통해 전술한 발명을 상세하게 설명하였지만, 당업자게 있어서 일부 작은 변경 및 수정을 이룰 수 있음이 명백하다. 따라서, 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 아니 된다.

Claims (22)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 프로드러그 또는 이들의 조합으로서,

    식 I
    상기 식 I에서,
    A1은 할로겐; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 1개 또는 2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 모노사이클릭 헤테로 고리이고;
    A2는 ; ; 또는 질소로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 갖는 이며;
    여기서 A2는 0개 또는 1개의 -OH; -CN; 할로겐; 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; C2-6 알키닐; C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시에 의해 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬은 O 또는 S로 대체된 1개의 탄소 원자; -NR1R2를 임의로 가지며, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬; 이고, 여기서 은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고 1-2개의 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로 고리이며;
    A3은 ; C1-6 알킬; -(CHR3)n-C3-8 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지며, n은 0, 1 또는 2이고, R3은 H 또는 C1-6 알킬; 또는 이며, 여기서 페닐은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, k는 0, 1 또는 2이며;
    여기서 A3은 -OH; -CN; -OCH2CH2OCH3; -CO-C1-6 알킬; 할로겐; 1-3개의 할로겐, 메톡시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; NH2, 디메틸아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; C3-6 시클로알콕시; 또는 C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-8 시클로알킬은 N, O 또는 S로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 임의로 가지고, 1-3개의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
    R은 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    A2는 ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고;
    여기서 A2는 0개 또는 1개의 -OH, -CN, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, 에티닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, , , , , , 또는 에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1은 Cl; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 이고; Cl이 아닌 경우, A1은 1개 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3은 ; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 로부터 선택되고;
    여기서 A3은 -OH, -CN, -OCH2CH2OCH3, 2-메톡시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2-(디메틸아미노)에톡시, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 히드록시에톡시, 카르복시메톡시, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 3-히드록시피롤리딘-1-일로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3은 N으로 대체된 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 페닐이고, ; ; ; ; 또는 로부터 선택되며, 여기서 A3은 제1항에서와 같이 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    A2는 ; ; ; 또는 로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    A2는 0개 또는 1개의 -CN, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, , 또는 에 의해 임의로 치환되고;
    A1은 ; ; ; ; ; ; ; ; 또는 이고; A1은 1개 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되며;
    A3은 -CN, -OCH2CH2OCH3, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R은 H 또는 메틸인 화합물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    A2는 ; ; 또는 로부터 선택되고; A2는 0개 또는 1개의 -OH, -F, -Cl, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐, -NH2, , 또는 에 의해 임의로 치환되며;
    A1은 ; 또는 이고; A1은 1개 또는 2개의 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되며;
    A3은 ; 또는 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 -F, 메틸, 메톡시에 의해 임의로 치환되며;
    R은 H인 화합물.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    A2는 이고; A2는 0개 또는 1개의 -F, -NH2 또는 -NHC(O)CH3에 의해 임의로 치환되며;
    A1은 ; 또는 이고; A1은 치환되지 않으며;
    A3은 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 메톡시에 의해 임의로 치환되며;
    R은 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    A2는 이고, 0개 또는 1개의 -CN, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시클로부톡시, 옥세탄-3-일옥시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2에 의해 임의로 치환되며; 바람직하게는 트리플루오로메틸에 의해 치환되고; A3은 ; ; ; ; 또는 이며, 이들 각각은 -CN, -OCH2CH2OCH3, -COCH3, -F, -Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시에톡시, 카르복시메톡시, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    A2는 ; 또는 로부터 선택되고; A2는 치환되지 않는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R은 H인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    A1은 이고; A1은 치환되지 않는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    A3은 이고; A3은 0개, 1개 또는 2개의 메톡시에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    4,6-디(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    6-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    4-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    2-아세트아미도-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(티아졸-5-일)벤즈아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(이속사졸-4-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(이속사졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    2-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-(디메틸아미노)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(티아졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리다진-3-카르복스아미드;
    N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(tert-부틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-벤질-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(1-시클로헥실에틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-(디메틸아미노)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(메틸아미노)피라진-2-카르복스아미드;
    4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피콜린아미드;
    4-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-메틸피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드;
    2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드;
    3-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    3-아미노-N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드;
    4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로옥틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피라진-2-카르복스아미드;
    2-히드록시-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)니코틴아미드;
    5-아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)이소니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-히드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-2-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    3-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피콜린아미드;
    N-시클로헥실-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-시클로헥실-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    N-시클로헥실-6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(o-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(p-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(m-톨릴)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로펜틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로헵틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시클로부톡시-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-시클로헥실-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(피페리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-이소프로필피콜린아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-시클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(tert-부틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-모르폴리노피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시클로부톡시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드 염산염;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(6-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리다진-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로-5-모르폴리노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-모르폴리노페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(3-플루오로-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시아노-N-(3-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드
    6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시아노-N-(4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-((5-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미도)피리미딘-2-일)옥시)아세트산; 또는
    N-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 필요한 피험자의 CD38 매개 질환의 치료 방법으로서,
    상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    CD38 매개 질환은,
    치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병으로부터 선택되는 신경퇴행성질환;
    교모세포종, 폐암, 결장암, 간암, 유방암, 위암, 방광암, 흑색종으로부터 선택되는 종양;
    당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신홍반루푸스(SLE)로부터 선택되는 자가면역질환;
    천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐렴, 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택되는 염증성질환인 방법.
  19. CD38 기능의 억제 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 CD38과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 CD38은 세포에 있는 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 접촉은 시험관내에서 발생하는 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 접촉은 체내에서 발생하는 방법.
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