NO302357B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater, samt utgangsforbindelser for fremstillingen - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater, samt utgangsforbindelser for fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
NO302357B1
NO302357B1 NO923191A NO923191A NO302357B1 NO 302357 B1 NO302357 B1 NO 302357B1 NO 923191 A NO923191 A NO 923191A NO 923191 A NO923191 A NO 923191A NO 302357 B1 NO302357 B1 NO 302357B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
trans
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
NO923191A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923191D0 (no
NO923191L (no
Inventor
Helmut Michel
Wolfgang Bartsch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of NO923191D0 publication Critical patent/NO923191D0/no
Publication of NO923191L publication Critical patent/NO923191L/no
Publication of NO302357B1 publication Critical patent/NO302357B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater med formel I
hvor
A betyr en valensbinding eller en C^-Cg-alkylenkjede,
og
B betyr gruppen -NR^CO-Z, -NR^SC^-Z eller -CO-NR<2>-Z,
idet
R<1>betyr hydrogen eller en C1-C6-alkylgruppe,
R<2>betyr hydrogen, en hydroksy-, hydroksy-C^-Cg-alkyl-,
Ci-Cg-alkoksy-, C^-C^-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe, og
Z betyr hydrogen, en Ci-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe som kan være substituert én eller flere ganger med en hydroksy-, Ci-Ce-alkylkarbonyl-oksy-, Ci-Cg-alkoksy-, halogen-, cyan-, karboksy-, Cx-C6-alkoksykarbonyl-, -CO-NR<3>R4-,merkapto-, Cx-C6-alkylmerkapto- eller C^-C^-alkylkarbonylmerkaptogruppe, eller Z betyr en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en pyridin-, N-oksypyridin-, tetrazolyl- eller pyrrolidinonring, eller Z danner sammen med R<2>og nitrogenatomet som Z og R<2>er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, idet den heterosykliske ring med et tilleggsnitrogenatom eventuelt kan være acylert på nitrogenatomet med en Ci-Cg-alkylkarbonylgruppe, og for det tilfellet at B er en -NR<1>-CO-Z-gruppe, kan Z også bety en C^-Cg-alkoksygruppe, eller når Z betyr en Cj-C^-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppe som er substituert med merkapto, C1-C6-alkylmerkapto eller Cx-C6-alkylkarbonylmerkapto, kan C^-Cg-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppen i tillegg være substituert med gruppen
-NR4R5 eller en C^-Qj-alkylkarbonylgruppe, og
R3 og R<4>kan være like eller forskjellige og, uavhengig av hverandre, er hydrogen, en C^-Cg-alkylgruppe, ellerR<3>ogR<4>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan
inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, optisk aktive former og fysiologisk forenlige salter derav.
Lignende forbindelser med nitroksyfunksjon er kjent fra de tidligere europeiske patentsøknader EP-A-O.367.019 og EP-A-0.366.004. I EP-A-0.367.019 beskrives blant annet nitroksycykloheksylamin som har en terminal basisk amino-gruppe. I EP-A-0.366.004 er det åpenbaret nitroksyforbindelser hvor nitroksygruppen er bundet over gruppen -A-B på en pyrrolidin- eller piperidinring. I EP-A-0.359.335 er det videre beskrevet legemidler som inneholder nitratesterderivater som aktive forbindelser for behandling av hjerte- og karsykdommer. Der åpenbares i eksemplene 35-40 cykloheksanoldinitrat som er substituert i 2-, 3- og 4-stilling i cykloheksanringen, henholdsvis et cykloheksanolnitrat som har en hydroksygruppe i 2-stilling.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De bevirker en reduksjon i hjertets oksygenbehov, en økning av blodstrømmen og en reduksjon av blodtrykket. Det ble nå over-raskende funnet at forbindelsene oppviser en nitratlignende virkning med særlig lang virkningsvarighet. De egner seg således for profylakse og/eller behandling av hjerte- og karsykdommer, som f.eks. angina pectoris.
Gruppen A-B kan være bundet i 2-, 3- eller 4-stilling i cykloheksylringen, idet 3- og 4-stillingen er særlig foretrukket. Gruppen A-B kan stå i cis- eller transstilling til nitroksygruppen, idet transstillingen er foretrukket.
"Alkyl"-, "alkenyl"- eller "alkynyl"-delene i de ovenfor nevnte grupper, som f.eks. alkyl-, alkoksy- eller alkylkarbonyloksygruppene, kan i alle tilfeller være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1-6 henholdsvis 2-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 henholdsvis 2-4 karbonatomer. Rettkjedede alkyldeler er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller n-fenylresten. Forgrenede alkyldeler er f.eks. gruppene -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH( CH3 )-CH2-, -C(CH3 )2-CH2- eller
-CH2-CH(CH3)-CH2-. "Alkenyl"-delene er først og fremst rett-
kjedede rester, som f.eks. vinyl-, 1-propenyl- eller 2-prope-nylgruppen. "Alkynyl"-delene er rettkjedede eller forgrenede, f.eks. propargyl- eller 2-metyl-3-butynylgruppen.
I formel I kan A bety en valensbinding eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkylengruppe, idet metylen-, ety-len-, metylmetylen- og dimetylmetylengruppen er foretrukket.
R<1>kan bety hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl- og isopropylgruppen.
R<2>kan bety hydrogen, en hydroksy- eller alkoksy-gruppe med 1-6 C-atomer. Metoksy-, etoksy-, n-propoksy- og isopropoksygruppen er foretrukket. Dersom R2 betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller hydroksyalkylgruppe med 1-6 C-atomer, så kommer det på tale med metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-heksyl- og isoheksylgruppen. R2 kan også bety en rettkjedet eller forgrenet C2-C6-alkenyl- eller alkynylgruppe. Vinyl-, allyl-, 2-metylallyl- og 2-metyl-3-butynylgruppen er foretrukket. For det tilfellet at R2 sammen med Z danner en ring som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen-, svovel- eller eventuelt acylert nitrogenatom, kommer det på tale med aziridin-, azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- og N-acetylpiperazinringen.
Z kan bety hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet Cx-Cg-alkylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet C2-C6-alkenyl- eller alkynylgruppe. Disse gruppene kan være substituert én, to eller tre ganger, idet substituentene kan være like eller forskjellige. Alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppen som foretrukket kan være substituert én eller to ganger, er særlig slike grupper med inntil 5-C-atomer, som f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, 2-metyl-2-propyl-, t-butyl-, vinyl-, propargyl- eller 2-metyl-3-butynylgruppen. Substituentene på disse gruppene som er nevnt i definisjonen av Z, kan stå på hvilket som helst av C-atomene. Foretrukne rester for Z er de følgende: -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH( CH3 )-CH2- og -CH=CH-. Som substituenter på disse restene kommer det særlig på tale med de følgende: et halogenatom som f.eks. et klor- eller bromatom, en karboksy-, R<3>R<4>N-CO-, C^-Cg-alkoksygruppe som f .eks. metoksy- eller etoksygruppen; en C-L-C^-alkylkarbonyl oksygruppe som f.eks. metylkarbonyloksygruppen; en hydroksygruppe; en cyan- eller C^-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, idetR<3>ogR<4>kan være like eller forskjellige og utgjøre et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe. Foretrukne rester som bærer to substituenter, er C^-Cg-alkylgruppene, særlig -C(CH3) (CH2)-(CH2-)-resten, idet det som substituenter fortrinnsvis kommer på tale med hydroksy- eller alkylkarbonyloksygruppen. Eksem-pelvis nevnes gruppene -C(CH3) (CH2OH)2 og -C(CH3)(CH2-0-CO-CH3)2.
Z er fortrinnsvis metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, tert.-butyl-, vinyl-, allyl-, 2-metylallyl-, hydroksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, isopropoksymetyl-, brommetyl-, klormetyl- eller cyanmetylgrup-pen, samt l-(hydroksy)etyl-, l-(acetoksy)etyl-, l-(metoksy)-etyl-, l-(etoksy)etyl-, l-(isopropoksy)etyl-, merkaptometyl-, metylmerkaptometyl-, acetylmerkaptometyl-, 1-merkaptoetyl-, 1-(metylmerkapto)etyl-, l-(acetylmerkapto)etyl-, 2-merkaptoetyl-, 2-(metylmerkapto)etyl-, 2-(acetylmerkapto)etyl-, 1-etoksykarbonyl-2-merkaptoety1-, 1-etoksykarbony1-2-metylmerkapto-etyl-, l-etoksykarbonyl-2-acetylmerkaptoetyl-, 1-etoksykarbonyl-3-merkaptopropyl-, l-etoksykarbonyl-3-metylmerkaptopropyl-eller l-etoksykarbonyl-3-acetylmerkaptopropylgruppen, samt 2-(hydroksy)etyl-, 3-(hydroksy)propyl- eller 1, l-dimetyl-2-hydroksyetylgruppen.
For Z kommer det videre på tale med hydroksykarbonyl-metyl-, l-(hydroksykarbonyl)etyl-, 2-(hydroksykarbonyl)etyl-, 3-(hydroksykarbony1)propy1-, 2-(hydroksykarbony1)propy1-, 2-(hydroksykarbonyl)vinyl-, metoksykarbonylmetyl-, etoksykarbo-nylmetyl-, 1-(metoksykarbony1)etyl-, l-(etoksykarbonyl)etyl-, 2-(metoksykarbonyl)etyl-, 2-(etoksykarbonyl)etyl-, 3-(metoksy-karbonyl)propyl-, 3-(etoksykarbonyl)propyl-, 2-(metoksykarbo-nyl)propy1-, 2-(etoksykarbony1)propy1-, 2-(metoksykarbony1-)vinyl-, 2-(etoksykarbonyl)vinyl-, aminokarbonylmetyl-, 1-(aminokarbonyl)etyl-, 2-(aminokarbonyl)etyl-, 2-(aminokarbo-nyl)propyl-, 3-(aminokarbonyl)propyl-, 2-(aminokarbonyl)-vinyl-, metylaminokarbonylmetyl-, l-(metylaminokarbonyl)etyl-, 2-(metylaminokarbonyl)etyl-, 2-(metylaminokarbonyl)propyl-, 3-(metylaminokarbonyl)propyl-, 2-(metylaminokarbonyl)vinyl-, dimetylaminokarbonylmetyl-, l-(dimetylaminokarbonyl)etyl-, 2-(dimetylaminokarbonyl)etyl-, 2-(dimetylaminokarbonyl)propyl-, 3-(dimetylaminokarbonyl)propy1- eller 2-(dimetylaminokarbo-nyl )vinylgruppen.
For det tilfellet at Z er en alkyl- eller alkenylgruppe som er substituert med gruppen -CO-NR<3>R<4>, ogR<3>ogR<4>kan danne en ring som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen-, svovel- eller acylert nitrogenatom, kommer det på tale med pyrrolidinokarbonylmetyl-, piperidinokarbonylmetyl-, morfo-linokarbonylmetyl-, tiomorfolinokarbonylmetyl-, N-acetylpiper-azinokarbonylmetyl-, 1-(pyrrolidinokarbonyl)etyl-, l-(piperi-dinokarbonyl)etyl-, l-(morfolinokarbonyl)etyl-, l-(tiomorfo-linokarbonyl)etyl-, 1-[(N-acetyl)piperazinokarbonyl]etyl-, 2-(pyrrolidinokarbonyl)etyl-, 2-(piperidinokarbonyl)etyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, 2-(tiomorfolinokarbonyl)etyl-, 2-[ (N-acetyl)piperazinokarbonyl]etyl-, 3-(pyrrolidinokarbonyl)-propyl-, 3-(piperidino)-3-karbonylpropyl-, 3-(morfolinokarbo-nyl )propyl-, 3-(tiomorfolinokarbonyl)propyl-, 3-[(N-acetyl)-piperazinokarbonyl]propyl-, 2-(pyrrolidinokarbonyl)propyl-, 2-(piperidinokarbonyl)propyl-, 2-(morfolinokarbonyl)propyl-, 2-(tiomorfolinokarbonyl)propyl-, 2-[(N-acetyl)piperazinokarbo-nyl] propyl-, 2-(pyrrolidinokarbonyl)vinyl-, 2-(piperidino-karbonyl)vinyl-, 2-(morfolinokarbonyl)vinyl-, 2-(tiomorfo-linokarbonyl ) vinyl- og 2-[(N-acetyl)piperazinokarbonyl]vinylgruppen.
For det tilfellet at Z utgjør en merkapto-, C^-Cg-alkylmerkapto- eller Ci-Cg-alkylkarbonylmerkaptosubstituert Cx-C6-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppe, kan den i tillegg være substituert med en amino-, C1-C3-alkylamino- eller C1-C3-alkyl-karbonylaminogruppe. I denne betydning er l-amino-2-merkaptoetyl-, l-amino-2-metylmerkapto-etyl-, l-amino-2-acetylmerkapto-etyl-, l-metylamino-2-merkapto-etyl-, l-metylamino-2-metyl-merkapto-etyl-, l-metylamino-2-acetylmerkapto-etyl-, 1-acetyl-amino-2-merkapto-etyl-, 1-acetylamino-mety1-merkapto-etyl-, 1-acety1amino-2-acetyImerkapto-etyl-, 1-amino-2-merkapto-2-metyl-propyl-, 2-amino-3-merkapto-propyl-, l-amino-3-metyl-merkapto-propyl-, l-amino-3-acetylmerkapto-propyl-, 1-metyl-amino-3-merkapto-propyl-, l-metylamino-3-metylmerkapto-propyl-, l-metylamino-3-acetylmerkapto-propyl-, 1-acetylamino-3-merkapto-propyl-, l-acetylamino-3-metylmerkapto-propyl- og l-acetylamino-3-acetylmerkapto-propylgruppen foretrukket.
For det tilfellet at Z utgjør en C3-C6-cykloalkyl-rest, forstår man blant disse cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylresten.
Dersom Z betyr en pyridylrest eller N-oksidet derav, kan sammenbindingen være i 2-, 3- eller 4-stillingen. Dersom Z betyr tetrazol-5-yl-resten, så er B særlig gruppen -CO-NR<2>-Z.
For det tilfellet atR<3>ogR<4>eller Z og R<2>til sammen danner en heterosyklisk ring med et nitrogenatom, som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, så forstår man blant disse særlig en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, eller N-sykli-serte derivater derav, som f.eks. N-C^-C^-alkylkarbonylderi-vater.
De følgende betydninger for A og B i formel I er foretrukket: A betyr en valensbinding eller en C1-C3-alkylengruppe,
særlig -CH2-gruppen,
B betyr gruppen -NR^CO-Z, -NR^SOj-Z eller -CO-NR<2>-Z,
idet
R<1>utgjør et hydrogenatom eller en C1-C3-alkylgruppe,
særlig metyl- eller etylgruppen, og
R<2>utgjør et hydrogenatom, en hydroksy-, hydroksy-Cj^-^-alkyl- eller C^-C^-alkylgruppe, særlig metyl- eller etylgruppen, eller R<2>og Z danner til sammen en
morfolinogruppe,
R<3>og R<4>utgjør uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller
en C^-C^-alkylgruppe, særlig metylgruppen,
Z utgjør et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som f.eks. metyl-, etyl, tert.-butyl- eller n-pentylgrup-pen; en C2-C6-alkenylgruppe som f.eks. vinylgruppen;
eller en C2-C5-alkynylgruppe som f.eks. -C(CH3) 2- C=CH, idet alkyl- og alkenylgruppen kan være substituert én gang med et halogenatom som f.eks. klor- eller bromatom; en karboksy-, karboksamido-, C^-Ca-alkoksy-, Cx-C3-alkylkarbonyloksy- hydroksy- eller cyangruppe, som f.eks. gruppene -CH2C1, -C(CH3)2-Br, -CH2-COOH, -CH-(CH3)-COOH, -CH2CH2COOH, -CH=CH-COOH, -CH2-CONH2,
-C(CH3)2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH=CH-CONH2, -CH2-CO-N(C<H>3)2, -CH2-CH2CON(CH3)2, -CH2-OCH3, -CH2-0-COCH3, -CH(CH2)-0-COCH3, -C(CH3)2-CH2-0-COCH3, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CHOH-CH3, -C( CH3 )2-CH2OH, -CH2-CH(CH3)-CH2OH, eller alkyl- og alkenylgruppene kan være substituert to ganger med hydroksy- eller C^ C^ alkylkarbonylgrupper, som f.eks. -C(CH3) (CH2OH)2 eller -CH(CH3)(CH2-0-COCH3)2. Z betyr videre en 3- eller 4-pyridylgruppe henholdsvis N-oksypyridylgruppe eller pyrrolidinonringen. For det tilfellet at B betyr en -NR<2>-CO-Z-gruppe, er Z fortrinnsvis en C^-Ca-alkoksy-gruppe som f.eks. etoksygruppen.
Videre kommer det fortrinnsvis på tale med slike cykloheksanolnitrater med formel I hvor
A betyr en valensbinding eller en Ci-Cg-alkylenkjede,
og
B betyr gruppen -NR<1>-CO-Z eller -CO-NR<2>-Z, idetR<1>ut-gjør et hydrogenatom eller en Cj-Cg-alkylgruppe,R<2>utgjør et hydrogenatom, en hydroksy-, C^-Cg-alkoksy-, Ci-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe,
og
Z utgjør et hydrogenatom, en C1-C6-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppe som kan være substituert én eller flere ganger med en hydroksy-, C^-Cg-alkylkarbonyloksy-, Ci-Cg-alkoksy-, halogen-, cyan-, karboksy-, C^- C^,-alkoksykarbonyl- eller -CO-NR<3>R<4>-gruppen, eller Z utgjør en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en pyridin-, N-oksypyridin-, tetrazolyl- eller pyrrolidinonring, eller Z danner sammen med R2 en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, og for det tilfellet at B utgjør gruppen -NR<1>-CO-Z, kan Z også bety en Ci-Cg-alkoksy-gruppe,
R3 ogR<4>kan være like eller forskjellige og uavhengig av hverandre hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, eller R3 og R4 danner sammen med nitrbgenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan
inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, samt optisk aktive former og fysiologisk forenlige salter derav.
Således er de følgende betydninger foretrukket:
A betyr en valensbinding eller en C^-C^-alkylengruppe, R<1>betyr et hydrogenatom eller metyl- eller etylgruppen, R<2>betyr et hydrogenatom eller en hydroksy- eller C^C^- alkylgruppe,
R3 ogR<4>er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en Cx-C3-alkylgruppe, eller R<3>og R<4>henholdsvis Z og R<2>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller piperazinring, samt N-acylerte
derivater derav,
Z betyr et hydrogenatom, en C^-Cg-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppe som kan være substituert med en hydroksy-, karboksy-, halogen-, cyan- eller -CO-NR<3>R<4->gruppe, eller Z er en pyrrolidin-2-on- eller pyridin-ylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen på i og for seg kjent måte ved at
1) en forbindelse med den generelle formel II
hvor A og B har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en nitratesterdanningsreaksjon, eller 2) en forbindelse med den generelle formel III omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV idetR<1>og Z har de ovenfor angitte betydninger og W utgjør en reaksjonsdyktig gruppe, eller 3) en forbindelse med den generelle formel V omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI
idet R<2>, W, A og Z har de ovenfor angitte betydninger,
og eventuelt omdannes deretter således fremstilte forbindelser med formel I til andre forbindelser med formel I, eller overføres eventuelt til de fysiologisk forenlige salter.
Noen forbindelser med den generelle formel II er nye og omfattes av oppfinnelsen. Det er således tilveiebrakt forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel II
hvor
A betyr en valensbinding eller en C^-Cg-alkylenkjede,
og
B betyr gruppen -NR^CO-Z, -NR^SC^-Z eller -CO-NR<2>-Z,
idet
R<1>betyr hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe,
R<2>betyr hydrogen, en hydroksy-, hydroksy-C-L-Cg-alkyl-,
Cj-C6-alkoksy-, Cx-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe, og
Z betyr en C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe som er substituert én eller flere ganger med en hydroksy-, C^-Cg-alkylkarbonyloksy-, C^ C^-alkoksy-, halogen-, cyan-, karboksy-, C^-Cg-alkoksy-karbonyl-, -CO-NR<3>R<4->, merkapto-, C^-Cg-alkylmerkapto-eller Ci-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, eller utgjør
en tetrazolyl- eller pyrrolidinonring, eller
Z danner sammen med R<2>og nitrogenatomet som Z og R<2>er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, idet den heterosykliske ring med et ytterligere nitrogenatom kan være acylert på nitrogenatomet med en Ci-Cg-alkylkarbonylgruppe; og for det tilfellet at Z betyr en C^-Cg-alkyl- eller alkenylgruppe som er substituert med en merkapto-, Ci-Cg-alkylmerkapto-eller Cj-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, kan C^-Cg- alkyl- eller alkenylgruppen i tillegg være substituert med gruppen -NR4R5 eller en C^-C^-alkylkarbonyl-gruppe, og
R<3>ogR<4>kan være like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, ellerR<3>og R4 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom.
De kan fremstilles ved at, på i og for seg kjent måte,
1) en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R<1>og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV, eller
2) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor A og W har de angitte betydninger og Y utgjør en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI, og deretter avspaltes beskyttelsesgruppen Y.
Nitratesterdanningsreaksjonen for fremstilling av forbindelser med formel I kan gjennomføres ved at forbindelsene med den generelle formel II omsettes med et salpeter-syreesterdannende reagens, som rykende salpetersyre, en blanding av rykende salpetersyre og acetanhydrid, en blanding av rykende salpetersyre og konsentrert svovelsyre eller dinitro-genpentoksid ved lavere temperaturer i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturene ligger mellom værelsestemperatur og -60 °C, fortrinnsvis mellom -30 og 0 °C. Molekylforhol-det mellom reaksjonsdeltakerne ligger mellom 1 og 10.
Som reaksjonsdyktig gruppe W kommer det på tale med halogenider, som klor eller brom, alkylkarboksylater eller hydroksylgruppen. De tilsvarende aktiverte karboksylsyrer IV og V foreligger således i form av estere, laktoner, karboksyl-syrehalogenider eller -anhydrider. Aktiveringen av karboksyl-syrene kan imidlertid også skje ved aktiverende reagenser som N,N-karbonyldiimidazol, N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller klormaursyreester. De molare forhold mellom reaksjonsdeltakerne kan velges mellom 1 og 100.
Som beskyttelsesgruppe Y kommer det på tale med de vanlige hydroksybeskyttelsesgrupper, f.eks. acetylgruppen.
Forbindelser med den generelle formel VII, hvor A betyr en valensbinding og R<1>betyr hydrogen eller acetyl, er beskrevet i Ber., 72, s. 995 (1939). Lignende forbindelser kan fremstilles på analog måte. Dersom A i formel VII betyr en valensbinding og R<1>betyr en kloracetyl- eller klorpropionyl-gruppe, så er disse forbindelsene beskrevet som mellomprodukter i EP-A-0.367.019. Andre forbindelser med formel VII kan fremstilles analogt.
Forbindelser med den generelle formel VIII, hvor A betyr en valensbinding, Y betyr en acetylgruppe og W betyr en hydroksylgruppe, kan fremstilles som beskrevet i J. Chem. Soc, 1950, s. 1379. Andre forbindelser med formel VIII kan fremstilles analogt.
Forbindelsene III og V er kjent fra EP-A-0.192.829 og er der beskrevet som mellomprodukter med formlene XI og IX.
Etterfølgende omdannelser av forbindelser med formel I til andre forbindelser med formel I skjer f.eks. ved at en karboksylgruppe omdannes til de tilsvarende esterderivater ved omsetning med alkoholer, eller ved omsetning med aminer til de tilsvarende amider. De anvendte karboksylsyrer kan eventuelt på forhånd omdannes til de aktiverte karboksylsyrederivater, som f.eks. anhydrider eller halogenider, etter i og for seg kjente metoder. Dersom Z utgjør en rest som er substituert med en alkylkarbonyloksygruppe, så kan slike forbindelser omdannes ved hydrolyse av esterne til de tilsvarende hydroksysubsti-tuerte derivater. Dersom Z betyr en N-oksypyridinring, så fremstilles denne fortrinnsvis fra de tilsvarende pyridinderi-vater med formel I, idet disse deretter oksideres ved hjelp av oksygengruppeoverførende reagenser, som f.eks. hydrogenperoksid.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er cykloheksanderivater hvor substituentene -0N02og A-B kan stå i 1,2-, 1,3- eller 1,4-stilling. Konfigurasjonen kan være cis eller trans. I tilfellet med 1,2-og 1,3-stillinger har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen to chirale karbonatomer. Gjenstand for oppfinnelsen er således også fremstilling av samtlige racemater, diastereomer-blandinger og optisk aktive former av forbindelsene med den generelle formel I.
Fremstillingen av farmakologisk forenlige salter av forbindelsene med formel I skjer ved omsetning med alkali-eller jordalkalihydroksider henholdsvis -karbonater, eller med organiske baser som f.eks. trietylamin.
Forbindelsene med den generelle formel I og salter derav kan administreres enteralt eller parenteralt i flytende og fast form. Som injeksjonsmedium anvendes fortrinnsvis vann som ved injeksjonsoppløsninger inneholder vanlige tilsetninger som stabiliseringsmiddel, oppløsningsformidler og buffer. Slike tilsetninger er f.eks. tartrat- eller sitratbuffer, etanol, kompleksdanner (som etylendiamintetraeddiksyre eller ikke-toksiske salter derav), høymolekylære polymerer (som flytende polyetylenoksid) for viskositetsregulering. Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metyl-cellulose, talkum, høydisperse silikagelsyrer, høymolekylære fettsyrer (som stearinsyre), gelatin, agar-agar, kalsium-fosfat, magnesiumstearat, dyre- og plantefett og faste, høy-molekylære polymerer (som f.eks. polyetylenglykoler). Prepa-rater som er egnet for oral applikasjon, kan om ønsket inneholde smaks- og søtningsstoffer.
Legemidler som inneholder forbindelser med formel I, administreres fortrinnsvis oralt én gang daglig. Legemidlene kan inneholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en mengde på 1-50 mg, fortrinnsvis 5-30 mg pr. applikasjonsform.
Ved siden av de nedenfor oppførte eksempler faller også f.eks. fremstilling av de følgende forbindelser inn under foreliggende oppfinnelse: 1. N-metyl-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)ravsyremonoamid 2. N-metyl-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl )ravsyre- 3. N-metyl-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)-N', N' - dimetylravsyrediamid 4. cis-N-formyl-3-nitroksycykloheksylamin 5. N-(cis-3-nitroksycykloheksyl)ravsyremonoamid 6. N-(cis-3-nitroksycykloheksyl)ravsyrediamid 7. N-(cis-3-nitroksycykloheksyl)-N',N'-dimetyl-ravsyrediamid 8. trans-N-formyl-2-nitroksycykloheksylamin 9. trans-N-acetyl-2-nitroksycykloheksylamin 10. N- (trans-2-nitroksycykloheksyl)ravsyremonoamid 11. N-(trans-2-nitroksycykloheksyl)ravsyrediamid 12. N- (trans-2-nitroksycykloheksyl) -N', N' -dimetyl-ravsyrediamid 13. 2-cyan-2-metyl-N-(trans-2-nitroksycykloheksyl)-propionsyreamid 14. cis-N-formyl-4-nitroksycykloheksylamin 15. trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N-(tetrazol-5-yl)amid 16. 2-metylmerkapto-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)-eddiksyreamid 17. 2-amino-3-metylmerkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)propionsyreamid 18. 2-metylamino-3-metylmerkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)propionsyreamid 19. 2-metylamino-3-acetylmerkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)propionsyreamid 20. 2-acetylamino-3-merkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)propionsyreamid 21. 2-acetylamino-3-acetylmerkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)propionsyreamid 22. 2-amino-3-merkapto-3-metyl-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)smørsyreamid 23. 2-amino-4-metylmerkapto-N- (trans-4-nitroksycykloheksyl)smørsyreamid 24. 2-acetylamino-4-metylmerkapto-N-( trans-4-nitroksycykloheksyl)smørsyreamid 25. trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N-[2-(3-merkapto )propionsyreetylester] amid 26. trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N- [2-( 3-
acetylmerkapto)propionsyreetylester] amid
27. trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N-[2-(4-metylmerkapto)smørsyreetylester]amid 28. trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N-(2-merkaptoetyl)amid 29. 2-merkapto-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)eddiksyreamid.
Eksempel 1
Trans- N- acetyl- 4- nitroksvcvkloheksvlamin
28,3 ml (0,3 mol) eddiksyreanhydrid ble blandet med 375 ml acetonitril, det ble avkjølt til 0-5 °C i isbad og tildryppet 12,6 ml (0,3 mol) 100 % salpetersyre. Etter 30 minutter ble det under omrøring og avkjøling ved 0-5 °C tilsatt 15,7 g (0,1 mol) trans-N-acetyl-4-hydroksycykloheksylamin. Reaksjonsblåndingen ble etterrørt i ytterligere 3 timer ved 0-5 °C, og deretter ble den forsiktig helt over i en oppløsning av 150 g (1,8 mol) natriumhydrogenkarbonat i 500 ml isvann. Etter ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase med natriumsulfat og avdestillering under vakuum ble det tilbake 17,8 g urent produkt. Ved omkrystallisering fra etylacetat ble det erholdt 10,3 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 146-148 °C, dvs. 50 % av det teoretiske.
På analog måte ble det erholdt:
1/1: trans- N- n- heksanoyl- 4- cykloheksylamin
fra trans-N-n-heksanoyl-4-hydroksycykloheksylamin, smeltepunkt: 100-101 °C (eter), utbytte: 58 %
1/2: trans- 4- nitroksvcykloheksankarboksylsyreamid
fra trans-4-hydroksycykloheksankarboksylsyreamid, smeltepunkt: 160-159 °C (etylacetat), utbytte: 62 %
1/3: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsyredimetylamid fra trans - 4 -hydroksycykloheksankarboksy lsyredimetyl - amid, smeltepunkt: 108-110 °C (etylacetat), utbytte: 40 %
1/4: trans- 4- nitroksvcvkloheksankarboksvlsyremorfolid
fra trans-4-hydroksycykloheksankarboksylsyremorf olid, smeltepunkt: 89-90 °C (eter), utbytte: 40 %
1/5: cis- N- acetyl- 4- nitroksvcykloheksylamin
fra cis-N-acetyl-4-hydroksycykloheksylamin, smeltepunkt: 107-109 °C (eter), utbytte: 45 %
1/6: 2-klor-N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl) eddiksyreamid fra 2-klor-N-(trans-4-hydroksycykloheksyl)eddiksyreamid, smeltepunkt: 102-104 °C (eter), utbytte: 34 %
1/7: 2- brom- 2- metyl- N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl) -
propionsyreamid
fra 2-brom-2-metyl-N- (trans-4-hydroksycykloheksyl)-propionsyreamid, smeltepunkt: 92-94 °C (eter/iso-heksan), utbytte: 60 %
1/8: N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl) akrylsvreamid
fra N- (trans-4-hydroksycykloheksyl )akrylsyreamid, smeltepunkt: 160-162 °C (etylacetat), utbytte: 63 %
1/9: 2- cyan- N- ( trans- 4- nitroksycvkloheksyl ) eddiksyreamid fra 2-cyan-N-(trans-4-hydroksycykloheksyl)eddiksyreamid, smeltepunkt: 149-150 °C (eter), utbytte: 53 % av det teoretiske.
Eksempel 2
Trans- N- acetyl- 4- nitroksycykloheksylamin
En oppløsning av 2,3 g (0,015 mol) trans-4-nitroksycykloheksylamin i 25 ml etylacetat ble tilsatt 10 ml (0,13 mol) eddiksyreanhydrid og omrørt over natten ved værelsestemperatur. Det ble avkjølt til 5 °C, tilsatt 100 ml etanol og avdestillert under vakuum etter henstand over natten ved værelsestemperatur. Etter triturering med eter ble krystallene frafiltrert. Det ble tilbake 1,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 146-148 °C, dvs. 50 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
2/1: trans- N- acetvl- 4- nitroksvcvkloheksylmetylamin
fra trans-4-nitroksycykloheksylmetylamin, smeltepunkt: 91-93 °C (eter), utbytte: 30 %
2/2: cls- N- acetyl- 3- nitroksvcvkloheksylamin
fra cis-3-nitroksycyk1oheksy1amin,
smeltepunkt: 112-113 °C (eter), utbytte: 41 %
2/3: trans- N- metyl- N- acetvl- 4- nitroksycvkloheksvlamin
fra trans-N-metyl-4-nitroksycykloheksylamin, smeltepunkt: 37-39 °C (eter/isoheksan), utbytte: 77 % av det teoretiske
2/4: trans- N- etyl- N- acetyl- 4- nitroksycykloheksylamin
f ra trans-N-etyl-4-nitroksycykloheksylamin, smeltepunkt: 68-69 °C (eter), utbytte: 35 % av det teoretiske.
Eksempel 3
Trans- N- formyl- 4- nitroksycvkloheksylamin
En blanding av 6,8 ml (0,072 mol) eddiksyreanhydrid og 2,8 ml (0,072 mol) maursyre ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer og deretter tilsatt 1,9 g (0,012 mol) trans-4-nitroksycykloheksylamin under avkjøling ved 5 °C. Det ble omrørt ved værelsestemperatur over natten, deretter fortynnet med 100 ml etylacetat og tilsatt 100 ml vann. Etter nøytralisering med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble den organiske fase tørket med natriumsulfat og avdestillert under vakuum. Etter triturering med eter ble krystallene frafiltrert. Det ble erholdt 1,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 148-150 °C, dvs. 66 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
3/1: trans- N- formyl- 4- nitroksycykloheksylmetylamin
f ra trans-4-nitroksycykloheksy1amin,
smeltepunkt: olje, utbytte: 70 %
3/2: trans- N- metyl- N- formvl- 4- nitroksycykloheksvlamin
fra trans-N-metyl-4-nitroksycykloheksylamin,
smeltepunkt: 52-54 °C (eter/isoheksan), utbytte:
60 % av det teoretiske.
Eksempel 4
< N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl) ravsyremonoamid
Til en oppløsning av 4,8 g (0,03 mol) trans-4-nitroksycykloheksylamin i 25 ml acetonitril ble det ved 10 °C tilsatt 3 g (0,03 mol) ravsyreanhydrid og omrørt i 48 timer ved
værelsestemperatur. Etter frafiltrering ble det tilbake 3,6 g
> av tittelforbindelsen med smeltepunkt 136-138 °C, dvs. 46 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
4/1: N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl ) maleinsyremonoamid
i fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og maleinsyre-anhydrid, smeltepunkt: 178-179 °C (acetonitril), utbytte: 47 %
4/2: N- ( trans- 4- nitroksycykloheksylmetyl) ravsyremonoamid
> fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og ravsyreanhydrid, smeltepunkt: 79-81 °C (eter), utbytte: 80 %
Eksempel 5
N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl) ravsyrediamid
> En suspensjon av 3,9 g (0,015 mol) N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)ravsyremonoamid (eksempel 4) i 100 ml absolutt metylenklorid ble tilsatt 3,1 g (0,015 mol) fosforpentaklorid under avkjøling ved 5-10 "C. Etter 2 timers omrøring ved
værelsestemperatur ble det avdestillert under vakuum ved
> maksimalt 20 °C, triturert med absolutt eter og frafiltrert.
Syrekloridet ble øyeblikkelig innført i 50 ml 10 % ammoniakk ved 5-10 °C og omrørt over natten ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering ble det tilbake 1,2 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 167-169 "C, dvs. 30 % av det teoretiske.
> Analogt ble det erholdt:
5/1: N- ( trans- 4- nitroksycykloheksyl ) maleinsyrediamid
fra N- (trans-4-nitroksycykloheksyl )maleinsyremonoamid (eksempel 4/1) og ammoniakk, smeltepunkt: 151-152 °C
(etylacetat), utbytte: 31 %
i/2: N- ( trans- 4- nitroksvcvkloheksvl) - N' , N' - dimetvlravsvre- diamid fra N- (trans-4-nitroksycykloheksyl) ravsyremonoamid (eksempel 4) og dimetylamin, smeltepunkt: 120-122 "C (eter), utbytte: 42 % i/3: N-( trans- 4- nitroksvcvkloheksvlmetvl) ravsyrediamid fra N-(trans-4-nitroksycykloheksylmetyl)ravsyremonoamid og ammoniakk, smeltepunkt: 156-157 "C (etylacetat), utbytte: 63 % i/4: N-( trans- 4- nitroksvcvkloheksyl)- N' , N'- dimetylravsyre- diamid
fra N- (trans-4-nitroksycykloheksylmetyl)ravsyremonoamid og dimetylamin, smeltepunkt: 70-71 °C (eter), utbytte: 40 %.
Sksempel 6
' rans- N- propionyl- 4- nitroksvcvkloheksvlamin
Til en oppløsning av 3,2 g (0,02 mol) trans-4-nitroksycykloheksylamin i 80 ml absolutt metylenklorid ble det ved i-lO "C tilsatt 3 ml (0,02 mol) trietylamin og deretter til-lryppet 2 g (0,02 mol) propionylklorid i 20 ml absoluttletylenklorid. Det ble omrørt ved værelsestemperatur overlåtten, utristet tre ganger med 25 ml vann, den organiske fase
>le tørket med natriumsulfat og avdestillert under vakuum, testen ble triturert med eter og frafiltrert. Det ble tilbake 1,8 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 138-140 °C, dvs.
>5 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
>/l: 2- metoksy- N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl ) eddiksyreamid fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og metoksyeddik-syreklorid, smeltepunkt: 98-99 °C (eter), utbytte: 40 % 6/2: 2- acetoksv- N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl) eddiksyreamid fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og acetoksyeddik-syreklorid, smeltepunkt: 98-99 °C (eter), utbytte: 90 %
6/3: 2- acetoksy- N-( trans- 4- nitroksycykloheksvl) propion-syreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og 2-acetoksy-propionsyreklorid, smeltepunkt: 104-105 °C (eter), utbytte: 80 %
6/4: 3- acetoksv- N-( trans- 4- nitroksvcykloheksyl)- 2, 2- di-metylpropionsyreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og 3-acetoksy-2,2-dimetylpropionsyreklorid, smeltepunkt: olje, utbytte: 80 %
6/5: N-( trans- 4- nitroksvcykloheksyl) nikotinsyreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og nikotin-syreazid, smeltepunkt: 171-173 °C (etylacetat), utbytte: 46 %
6/6: N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl) isonikotinsyreamid fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og isonikotin-syreazid, smeltepunkt: 170-172 °C (2-propanol), utbytte: 40 %
6/7: 2- acetoksv- N-( trans- 4- nitroksvcykloheksylmetyl)-eddiksyreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylmetylamin og acetoksy-eddiksyreklorid, smeltepunkt: 65-66 °C (eter), utbytte: 60 %
6/8: N- trans- 4- nitroksycykloheksyl- 2. 2- dimetylpropion-syreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og 2,2-dimetyl-propionsyreklorid, smeltepunkt: 148-151 °C (eter), utbytte: 25 % av det teoretiske
5/9: N- trans- 4- nitroksvcvkloheksvl- metansulfonsyreamid fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og metansulfon-syreklorid, smeltepunkt: 154-155 °C (eter), utbytte:
84 % av det teoretiske
5/10: 2, 2- bis-( acetoksymetyl)- N- trans- 4- nitroksycyklo-heksylpropionsyreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og 2,2-bis-(acetoksymetyl)propionsyreklorid, smeltepunkt: 95-97 °C (etylacetat), utbytte: 40 % av det teoretiske
5/11: N- etoksykarbonyl- trans- 4- nitroksvcykloheksylamin
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og klormaursyre-etylester, smeltepunkt: 93-94 °C (eter/isoheksan), utbytte: 56 % av det teoretiske
5/12: 2- acetylmerkapto- N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl)-eddiksyreamid
fra trans-4-nitroksycykloheksylamin og 2-acetyl-merkaptoeddiksyreklorid, smeltepunkt: 127-129 °C (eter), utbytte: 67 % av det teoretiske.
Eksempel 7
rrans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsyre- N-( 2- metvl- 3- butyn- 2-yl ) amid
6,2 g (0,075 mol) 2-metyl-3-butyn-2-ylamin ble opp-løst i 100 ml absolutt etylacetat og tildryppet 5,2 g (0,025 mol) trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid i 25 ml absolutt etylacetat under avkjøling ved 5-10 °C. Etter 3 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det utristet med 100 ml vann, etylacetatfasen ble tørket med natriumsulfat og avdestillert under vakuum. Resten ble tilsatt eter og filtrert. Det ble tilbake 2,6 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 138-139 °C, dvs. 40 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
7/1: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsvre- N-( 2- hyd-roksvetyl) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og
2- hydroksyetylamin, smeltepunkt: 132-133 °C (eter), utbytte: 25 %
7/2: trans- 4- nitroksvcvkloheksankarboksvlsyre- N- (3-hyd-roksypropyl) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og 3- hydroksyetylamin, smeltepunkt: 78-79 °C (eter), utbytte: 45 %
7/3: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsyre- N- ( N, N- di-metylacetamido) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og aminoeddiksyre-N,N-dimetylamid, smeltepunkt: 142-144 °C (etanol), utbytte: 20 %
7/4: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksvlsyre- N- ( 2, 2- di-metylacetamido) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og 2-amino-2-metylpropionsyreamid, smeltepunkt: 180-181 °C (vann), utbytte: 53 %
7/5: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsyre- N- ( metyl) -
hydroksylamid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og N-metylhydroksylamin, smeltepunkt: 125-126 °C (eter), utbytte: 53 %
7/6: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksvlsvre- N- 2- ( 2-metvl- 3- etyl) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og 2-amino-2-metylpropanol, smeltepunkt: 150-151 °C (eter), utbytte: 65 % av det teoretiske
7/7: trans- 4- nitroksycykloheksankarboksylsyre- N- bis- ( 2-hvdroksyetvl) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og bis-(2-hydroksyetyl)amin, smeltepunkt: 78-79 °C (etylacetat/eter), utbytte: 80 % av det teoretiske.
Eksempel 8
Trans- 4- nitroksvcvkloheksankarboksvlsvre- N-( eddiksyre) amid
1,1 g (0,015 mol) aminoeddiksyre ble oppløst i 25 ml vann og tilsatt 0,6 g (0,015 mol) natriumhydroksid. Etter av-kjøling til ca. 5 °C ble det tildryppet en oppløsning av 3,1 g (0,015 mol) trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid i 10 ml dioksan, og pH-verdien ble holdt på ca. 12 ved samtidig tilsetning av 2 N natronlut (ca. 7,5 ml). Det ble etterrørt i 2 timer ved værelsestemperatur, pH-verdien i reaksjonsblan-dingen ble innstilt på 1, og det ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og avdestillert under vakuum. Etter triturering med eter og filtrering ble det tilbake 1,4 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 143-144 °C, dvs. 38 % av det teoretiske.
På analog måte ble det erholdt:
8/1: trans- 4- nitroksvcvkloheksankarboksvlsvre- N-( 2-propionsyre) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og 2-aminopropionsyre, smeltepunkt: 113-114 °C (eter), utbytte: 25 %
8/2: trans- 4- nitroksvcykloheksankarboksylsyre- N-( acet-amido) amid
fra trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyreklorid og aminoeddiksyreamid, smeltepunkt: 170 °C (etylacetat), utbytte: 35 %.
Eksempel 9
2- hvdroksy- N-( trans- 4- nitroksycvkloheksyl) eddiksyreamid
6,1 g (0,023 mol) 2-acetoksy-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)eddiksyreamid (eksempel 6/2) ble oppløst i 100 ml ca. 5 N metanolisk ammoniakk og omrørt over natten ved værelsestemperatur. Etter fradestillering under vakuum ble det opp-løst i etylacetat og utristet med vann. Etylacetatfasen ble tørket med natriumsulfat og avdestillert under vakuum. Resten ble triturert med eter og filtrert. Det ble tilbake 1,8 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 81-83 °C, dvs. 36 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
9/1: 2- hydroksy- N-( trans- 4- nitroksvcykloheksylpropion-syreamid
fra 2-acetoksy-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)-propionsyreamid (eks. 6/3), smeltepunkt: 117-118 °C (eter), utbytte: 23 %
9/2: 2- hydroksy- N-( trans- 4- nitroksycykloheksyl)- 2. 2- di-metylpropionsyreamid
fra 2-acetoksy-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)-2,2-dimetylpropionsyreamid (eks. 6/4), smeltepunkt: 100-101 °C (eter), utbytte: 28 %
9/3: 2- hydroksy- N- ( trans- 4- nitroksvcykloheksylmetyl ) eddiksyreamid
fra 2-acetoksy-N-(trans-4-nitroksycykloheksylmetyl)-eddiksyreamid (eks. 6/7), smeltepunkt: 111-112 °C (eter), utbytte: 74 %
9/4: 2. 2- bis-( hvdroksymetvl)- N- trans- 4- nitroksycvklo-heksylpropionsyreamid
fra 2,2-bis-(acetoksymetyl)-N-trans-4-nitroksycyklo-heksylpropionsyre, smeltepunkt: 110-112 °C (etylacetat), utbytte: 20 % av det teoretiske.
Eksempel 10
4- hvdroksy- N- ( trans- 4- nitroksvcykloheksvl) smørsyreamid
4,8 g (0,03 mol) trans-4-nitroksycykloheksylamin ble blandet med 5,7 ml 4-butyrolakton og omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. For fjerning av det overskytende lakton ble det filtrert over en silikagelsyre med etylacetat. Etter oppsamling av de rene fraksjoner ble det avdestillert under vakuum, triturert med eter og filtrert. Det ble tilbake 2,1 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 58-60 °C, dvs. 28 % av det teoretiske.
Eksempel 11
N- ( trans- 4- nitroksvcvkloheksvl)-( S)- pyroglutaminsyreamid
2,1 g (0,016 mol) (S)-pyroglutaminsyre (2-pyrroli-dinon-5-karboksylsyre) ble oppløst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og 2,5 ml (0,018 mol) trietylamin. Under avkjøling til ca. 5 °C ble det tildryppet 2 ml (0,016 mol) pivaloylklorid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 15 minutters omrøring ved 5 °C ble det tildryppet en oppløsning av 3,9 g trans-4-nitroksycykloheksylamin i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og 2,8 ml (0,02 mol) trietylamin. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur, frafiltrert og oppløsnings-midlet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat og utristet med natriumhydrogenkarbonat. Etter tørking av etylacetatfasen med natriumsulfat, avdestillering under vakuum, triturering med eter og filtrering ble det tilbake 1,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 166 °C, dvs. 35 % av det teoretiske.
Eksempel 12
N- ( trans- 4- nitroksvcvkloheksvl) nikotinsyreamid- N- oksid
1,5 g (0,005 mol) N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)-nikotinsyreamid (eks. 6/5) ble oppløst i 4 ml eddiksyre, tilsatt 4 ml 30 % hydrogenperoksid og omrørt i 2 timer ved 40 °C. Etter inndamping og triturering med etylacetat ble krystallene frafiltrert. Det ble tilbake 0,9 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 170-171 °C, dvs. 53 % av det teoretiske.
Analogt ble det erholdt:
12/1: N-( trans- 4- nitroksycvkloheksyl) isonikotinsyreamid- N-oksid
fra N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)isonikotinsyreamid (eks. 6/6), smeltepunkt: 180 °C (etylacetat), utbytte: 82 %.
Eksempel 13
Trans- 4- hydroksycykloheksvlmetylamin ( VII)
a) cis- trans- 4- hydroksvcykloheksankarboksvlsyre
184 g (1,07 mol) cis-trans-4-hydroksycykloheksan-
karboksylsyreetylester (lit.: JACS, 70 (1948), 1898) ble varmet opp i 1,8 1 vann med 119,8 g (2,14 mol) kaliumhydroksid i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre og ekstraksjon med metylenklorid ble det erholdt 146 g syre med smeltepunkt 111-115 "C, dvs. 94 % av det teoretiske.
b) trans- 4- 0- acetvlcvkloheksankarboksvlsyre
145 g (1,01 mol) cis-trans-4-hydroksycykloheksan-karboksylsyre ble oppslemmet ill eddiksyre, tiidryppet 123,5 g (1,21 mol) acetylklorid og så oppvarmet i 5 timer ved tilbakeløpskjøling. Etter fradestillering av eddiksyren ble det tilsatt 200 ml vann og avdestillert inntil tørrhet. Resten ble tatt opp i diisopropyleter og filtrert etter krystallisa-sjon. Det ble tilbake 112 g urent produkt. Etter omkrystallisering med 740 ml vann ble det erholdt 84 g, dvs. 44 % av det teoretiske, ren trans-forbindelse med smeltepunkt 140-141 °C.
c) trans- 4- O- acetvlcvkloheksankarboksvlsyremetvlester 84 g (0,45 mol) trans-4-0-acetylcykloheksankarboksyl-syre ble oppløst ill metanol, det ble tilsatt 8,6 g (0,045 mol) p-toluensulfonsyre og oppvarmet i ca. 20 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avdestillering av metanolen ble resten oppløst i vann og nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige oppløsning ble tilsatt koksalt og ekstrahert flere ganger med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble tørket med natriumsulfat, filtrert og destillert. Det ble tilbake 72,7 g ester, dvs. 80 % av det teoretiske, som fargeløs olje.
d) trans- 4- hvdroksycykloheksankarboksvlsvreamid
36 g (0,18 mol) trans-4-0-acetylcykloheksankarboksyl-syremetylester ble oppvarmet i 500 ml metanol og 500 ml flytende ammoniakk i 24 timer ved 100 °C i en 2-liters riste-autoklav. Etter avdamping av ammoniakken og avdestillering av metanolen ble resten triturert med eter og filtrert. Det ble tilbake 21,6 g amid med smeltepunkt 208-210 °C, dvs. 83 % av det teoretiske.
e) t r ans - 4 - h ydrok s vc yk lohek svime ty 1 ant i n
Til en suspensjon av 11,4 g (0,3 mol) litiumalumi-niumhydrid i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det hurtig innført 21,6 g (0,15 mol) trans-4-hydroksycykloheksankarbok-sylsyreamid og oppvarmet i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Etter dekomponering med 45 ml mettet koksaltoppløsning ble det filtrert, og filtratet ble destillert. Resten ble triturert med eter, og krystallene ble frafiltrert. Det ble tilbake 11 g amin, dvs. 57 % av det teoretiske, med smeltepunkt 137-139 °C.
Farmakologiske undersøkelser
a) Undersøkelsesmål
Målet for de foreliggende undersøkelser var å finne
frem til nitrater med mer langvarig virkning og som terapeutisk gav den fordel at administrering én gang daglig var til-strekkelig for den terapeutiske anvendelse. Bortsett fra at administreringen én gang daglig i stedet for flere ganger daglig betydde en forbedring for pasientenes føyelighet, kan på denne måte også den farmakokinetiske virkningsprofil til et stoff påvirkes vesentlig, dvs. at man kan gå ut fra at for-skjellen mellom maksimal- og minimalspeilet er betydelig gunstigere på grunn av den lavere konsentrasjonsreduksjon i blodspeilet til forbindelsen.
b) Metode
For påvisning av avnitreringen som utgjør virknings-prinsippet til alle nitrater, ble denitreringshastigheten i forhold til den kjente ISDN-metabolitt IS-5-MN evaluert. For dette ble rotter avlivet under narkose og leveren reperfundert i 4 minutter med en tilsvarende konsentrert ekvimolar (5 x 10"<5>M/l) oppløsning av IS-5-MN eller forbindelsen som skulle undersøkes, og i perfusatet ble den frigjorte mengde av N02bestemt. For å ha sammenlignbare betingelser ble perfusjonen med IS-5-MN (standardforbindelse) som kontroll administrert tre ganger, noe som også gjelder for den tredje perfusjon av en ukjent forbindelse (på denne måte kan en under forsøks-betingelsene endret leverytelse erkjennes og tilsvarende tas hensyn til). Vrel-verdien (relativ avnitreringshastighet), andre spalte i tabellen, angir hvor høy avnitreringshastigheten er i forhold til IS-5-MN. Høye verdier betyr hurtig avnitrering, lavere verdier langsom avnitrering.
c) Resultater
Når det gjelder avnitreringshastigheten gjennom den
perfunderte rottelever, så er de undersøkte forbindelser sammenlignet med isosorbitol-5-mononitrat (IS-5-MN) Vrel= 0,95 bedre, dvs. at det fås lavere verdier for avnitreringshastigheten enn ved IS-5-MN.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater med formel I
hvor A betyr en valensbinding eller en C^-Cg-alkylenkjede, og B betyr gruppen -NR^CO-Z, -NR<1->S02-Z eller -CO-NR<2>-Z, idet R<1>betyr hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, R<2>betyr hydrogen, en hydroksy-, hydroksy-C^-Cg-alkyl-, Ci-Ce-alkoksy-, C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe, og Z betyr hydrogen, en C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe som kan være substituert én eller flere ganger med en hydroksy-, C^-Cg-alkylkarbonyl-oksy-, Ci-Cg-alkoksy-, halogen-, cyan-, karboksy-, Cx-C6-alkoksykarbonyl-, -CO-NR<3>R<4->, merkapto-, C^-Cg-alkylmerkapto- eller C^-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, eller Z betyr en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en pyridin-, N-oksypyridin-, tetrazolyl- eller pyrrolidinonring, eller Z danner sammen med R2 og nitrogenatomet som Z og R<2>er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, idet den heterosykliske ring med et ytterligere nitrogenatom eventuelt kan være acylert på nitrogenatomet med en C-L-Cg-alkylkarbonyl-gruppe, og for det tilfellet at B er en -NR<1>-CO-Z-gruppe, kan Z også bety en C^-Cg-alkoksygruppe, eller når Z betyr en C^-Cg-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppe som er substituert med en merkapto-, C^-Cg-alkyl-merkapto- eller C^-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, kan Ci-Cg-alkyl- eller C2-C6-alkenylgruppen i tillegg være substituert med gruppen -NR4R5 eller en Cj-C4- alkylkarbonylgruppe, og R<3>og R<4>kan være like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, samt optisk aktive former og fysiologisk forenlige salter derav, karakterisert vedat 1) en forbindelse med den generelle formel II
hvor A og B har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en nitratesterdanningsreaksjon, eller 2) en forbindelse med den generelle formel III
omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R<1>og Z har de ovenfor angitte betydninger og W utgjør en reaksjonsdyktig gruppe, eller 3) en forbindelse med den generelle formel V
omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R<2>, W, A og Z har de ovenfor angitte betydninger, og deretter omdannes de således erholdte forbindelser eventuelt til andre forbindelser med formel I, eller overføres eventuelt til de fysiologisk forenlige salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor A betyr en valensbinding eller en C1-C3-alkylengruppe, særlig -CH2-gruppen,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1>utgjør et hydrogenatom eller en C1-C3-alkylgruppe, særlig metyl- eller etylgruppen,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2>utgjør et hydrogenatom, en hydroksy-, hydroksy-C^-C^-alkyl- eller C1-C3-alkylgruppe, særlig metyl- eller etylgruppen, eller R<2>og Z danner til sammen en morfolinogruppe, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<3>og R<4>uavhengig av hverandre utgjør et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, særlig metylgruppen, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Z betyr et hydrogenatom, en Ci-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller en C2-C6-alkynylgruppe, idet alkyl- og alkenylgruppen kan være substituert én gang med et halogenatom, en karboksy-, karboksamido-, C^ C^ alkoksy-, C-L-C^-alkylkarbonyloksy-, hydroksy- eller cyangruppe, eller alkyl- og alkenylgruppen kan være substituert to ganger med hydroksy- eller C1-C3-alkylkarbonyloksygrupper, eller Z betyr en 3- eller 4-pyridylgruppe henholdsvis N-oksypyridylgruppe eller pyrrolidinonringen, eller for det tilfellet at B betyr en -NR<2>-CO-Z-gruppe, betyr Z en C1-C3-alkoksygruppe,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I valgt fra gruppen av de følgende forbindelser: trans-N-acetyl-4-nitroksycykloheksylamin, N-(trans-4-nitroksycykloheksylmetyl)ravsyrediamid, trans-4-nitroksycykloheksankarboksylsyre-N-bis-(2-hydroksyetyl)amid, 4-hydroksy-N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)smørsyre-amid og N-(trans-4-nitroksycykloheksyl)smørsyreamid-N-oksid,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
8. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel II
hvor A betyr en valensbinding eller en C^-Cg-alkylenkjede, og B betyr gruppen -NR^CO-Z, -NR^SC^-Z eller -CO-NR<2>-Z, idet R<1>betyr hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, R<2>betyr hydrogen, en hydroksy-, hydroksy-C^-Cg-alkyl-, Ci-Cg-alkoksy-, C-L-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alkynylgruppe, og Z betyr en C^-Cg-alkyl-, C2-C6-alkenyl- eller C2-C6-alky nylgruppe som er substituert én eller flere ganger med en hydroksy-, C1-C6-alkylkarbonyloksy-, C^-Cg-alkoksy-, halogen-, cyan-, karboksy-, C1-C6-alkoksy-karbonyl-, -CO-NR<3>R<4->, merkapto-, C^-Cg-alkylmerkapto-eller C-L-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, eller utgjør en tetrazolyl- eller pyrrolidinonring, eller Z danner sammen med R<2>og nitrogenatomet som Z og R<2>er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, idet den heterosykliske ring med et ytterligere nitrogenatom kan være acylert på nitrogenatomet med en C1-C6-alkylkarbonylgruppe, og for det tilfellet at Z betyr en C^-Cs-alkyl- eller alkenylgruppe som er substituert med en merkapto-, C-L-Cg-alkylmerkapto-eller C^-Cg-alkylkarbonylmerkaptogruppe, kan C^-Cg-alkyl- eller alkenylgruppen i tillegg være substituert med gruppen -NR4R<5>eller en C1-C4-alkylkarbonylgruppe, ogR<3>og R<4>kan være like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre hydrogen eller en C^-Cj-alkylgruppe, ellerR<3>ogR<4>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring som i tillegg kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom.
NO923191A 1990-02-16 1992-08-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater, samt utgangsforbindelser for fremstillingen NO302357B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4004841A DE4004841A1 (de) 1990-02-16 1990-02-16 Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten
PCT/EP1991/000290 WO1991012230A1 (de) 1990-02-16 1991-02-14 Salpetersäureester von cyclohexanol-derivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923191D0 NO923191D0 (no) 1992-08-14
NO923191L NO923191L (no) 1992-08-14
NO302357B1 true NO302357B1 (no) 1998-02-23

Family

ID=6400296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923191A NO302357B1 (no) 1990-02-16 1992-08-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater, samt utgangsforbindelser for fremstillingen

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5411989A (no)
EP (1) EP0515420B1 (no)
JP (1) JPH05504353A (no)
KR (1) KR0168397B1 (no)
AT (1) ATE139224T1 (no)
AU (1) AU646431B2 (no)
CA (1) CA2075988A1 (no)
CZ (1) CZ280337B6 (no)
DE (2) DE4004841A1 (no)
ES (1) ES2090309T3 (no)
FI (1) FI923645A0 (no)
HU (2) HU9202651D0 (no)
IE (1) IE910522A1 (no)
IL (1) IL97240A (no)
MX (1) MX24564A (no)
NO (1) NO302357B1 (no)
NZ (1) NZ237102A (no)
PT (1) PT96781A (no)
RU (1) RU2106339C1 (no)
TW (1) TW201297B (no)
WO (1) WO1991012230A1 (no)
ZA (1) ZA911093B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2709753B1 (fr) * 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
IL120531A (en) 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
JP4932069B2 (ja) 1999-01-25 2012-05-16 株式会社セルシード アクリルアミド誘導体および該誘導体を含む重合体
ES2604562T3 (es) * 2007-02-05 2017-03-07 Nicox Science Ireland Compuestos donantes de óxido nítrico
CA2744021A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nitrooxy cycloalkane derivatives
JP5786221B2 (ja) * 2009-12-11 2015-09-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 反芻動物のメタン排出を減少させ、および／または反芻動物の能力を改善するための、飼料中のニトロオキシアルカン酸およびその誘導体
WO2013091775A2 (de) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Patent Gmbh Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe
CN104892425A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 康宁股份有限公司 在流动反应器中连续合成硝酸异辛酯
US10913748B2 (en) * 2018-11-04 2021-02-09 Coeurative, Inc. Compounds useful for treating cardiovascular diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3836021A1 (de) * 1988-10-22 1990-05-03 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
CS9100353A2 (en) 1991-09-15
IE910522A1 (en) 1991-08-28
ZA911093B (en) 1991-11-27
IL97240A (en) 1995-12-08
WO1991012230A1 (de) 1991-08-22
HU9202651D0 (en) 1992-10-28
CA2075988A1 (en) 1991-08-17
RU2106339C1 (ru) 1998-03-10
EP0515420A1 (de) 1992-12-02
NO923191D0 (no) 1992-08-14
AU7216291A (en) 1991-09-03
FI923645A (fi) 1992-08-14
AU646431B2 (en) 1994-02-24
JPH05504353A (ja) 1993-07-08
DE59107935D1 (de) 1996-07-18
EP0515420B1 (de) 1996-06-12
IL97240A0 (en) 1992-05-25
ATE139224T1 (de) 1996-06-15
CZ280337B6 (cs) 1995-12-13
US5411989A (en) 1995-05-02
HUT61722A (en) 1993-03-01
ES2090309T3 (es) 1996-10-16
KR930700411A (ko) 1993-03-15
FI923645A0 (fi) 1992-08-14
KR0168397B1 (ko) 1999-03-20
NZ237102A (en) 1992-09-25
MX24564A (es) 1993-11-01
PT96781A (pt) 1991-10-31
NO923191L (no) 1992-08-14
DE4004841A1 (de) 1991-08-22
TW201297B (no) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2151768C1 (ru) Производные уксусной кислоты
DE69108529T2 (de) Peptidylderivate.
KR100218600B1 (ko) 구아니딘
US5670515A (en) Amino acid derivatives
MXPA02009020A (es) Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa.
NO302357B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksanolnitrater, samt utgangsforbindelser for fremstillingen
NO312550B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel
US6605608B1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
IL144813A (en) Heterocyclic compounds, intermediates of the above and suppressors of elastase
IL133146A (en) Method for the preparation of oxazolylethanol derivatives
US6903119B1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
NO890803L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av trisubstituerte aminer.
MXPA02003186A (es) Compuestos de pirimidina, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos como ingrediente activo.
US5013845A (en) Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives
JPH0667943B2 (ja) 新規な環状アミド化合物
MXPA00012599A (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPH03141255A (ja) 光学活性プロリン誘導体の製法
HU226888B1 (en) Use of pyrrolidine derivatives for producing a medicament for the treatment of bone pain associated with bone cancer