以下、参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
参考例1 1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
1−アミノシクロヘキサンカルボン酸28.6g(0.2mol)を2N−水酸化ナトリウム水溶液(110ml)に溶かし、氷冷下撹拌しながら2N−水酸化ナトリウム水溶液(120ml)とクロロ炭酸フェニルメチル(41g,0.24mol)をゆっくりと滴下した。1時間後、室温に戻し一晩撹拌した後、反応液を分液ロートに入れエーテルで洗い過剰のクロロ炭酸フェニルメチルを除き、氷冷下10%塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。得られた結晶をエーテルで洗い標記1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸を37.2g(収率67%)得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.23-1.39 (7H, m), 1.39-1.51 (2H, m), 1.57-1.70 (3H, m),1.79-1.97 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.12 (2H, s), 7.26-7.39 (5H, m)
参考例2 1−〔N−(フェニルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例1に準ずる方法で、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸3.29gと参考例1のクロロ炭酸フェニルメチルに代わりクロロ炭酸フェニル3.62gとを用い標記1−〔N−(フェニルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸化合物2.2g(収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.30-1.40 (1H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.60-1.80(3H, m),1.90-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 5.20 (1H, br-s), 7.00-7.40 (5H, m)
参考例3 1−〔N−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例1に準ずる方法で、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸3.93gと参考例1のクロロ炭酸フェニルメチルに代わりクロロ炭酸2−メチルプロピル3.73gとを用い標記1−〔N−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸3.37g(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (6H, d, J=5Hz), 1.20-1.40 (1H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.60-1.70 (3H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.85 (2H, d, J=7Hz), 5.90 (1H, br-s)
参考例4 1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
3,4−メチレンジオキシ安息香酸2.74g(16.5mmol)を無水ジクロロメタンに溶解後氷冷し、トリエチルアミン4.62ml(33.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.53g(16.5mmol)、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.57g(17.3mmol)、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル・塩酸塩3.20g(16.5mmol)を順次加え、室温まで徐々に温度を上げながら18時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し不溶物をろ別した。この酢酸エチル溶液を1N−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸エチル5.21gを得た。
次いで、前記1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸エチル5.21gをエタノールへ溶解後、1N−水酸化ナトリウム水溶液16mlを滴下した。18時間加熱還流後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を水に溶解させエーテルにて洗浄した。この水層へ4N−塩酸を加えpH2とした後、酢酸エチルにて抽出し1N−塩酸、飽和食塩水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、標記1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸3.18g(収率68%)を得た。
1H-NMR (δ, CD3OD):1.30-1.70 (6H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 6.02 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz)
参考例5 1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例4に準ずる方法で、塩酸1−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル4.36g(21mmol)、塩化モルホリンカルボニル3.15g(21mmol)を用いて標記1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.8g(収率33%)を得た。
1H-NMR (δ, CDCl3):1.30-1.50 (3H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.90-2.15 (4H, m), 3.26-3.50 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.49 (1H, s)
参考例6 1−〔N−〔1−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例4に準ずる方法で、3,4−メチレンジオキシ安息香酸に代わりに1−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸6.87gを用い標記1−〔N−〔1−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸3.8g(収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.30-1.40 (3H, m), 1.50 (9H, m), 1.55-1.88 (5H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J=11, 3Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 5.60 (1H, s)
参考例7 1−フェニルスルフォニルメチルシクロヘキサンカルボン酸
窒素気流下、ジイソプロピルアミン1.85ml(13.2mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却後、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液7.23ml(12mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温へ戻し1時間撹拌した後、再度ドライアイス−アセトン浴で冷却し、シクロヘキサンカルボン酸エチル1.56g(10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。30分撹拌後、クロロメチルフェニルスルフィド1.34ml(10mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温まで徐々に温度を上げながら18時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルにて抽出後、さらに酢酸エチル層を1N−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、1−フェニルスルフィニルメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル1.79gを得た。
次いで、前記1−フェニルスルフィニルメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル1.28g(4.60mmol)を酢酸3mlに溶解し、30%過酸化水素水1.78mlを徐々に加え、30分加熱還流後、氷水にあけてエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、1−フェニルスルフォニルメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル1.43gを得た。
さらに、前記1−フェニルスルフォニルメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル1.43g(4.6mmol)及び、水酸化カリウム1.52g(23.0mmol)を90%エタノール水溶液に溶解させ18時間加熱還流後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を水に溶解しエーテルにて洗浄した。この水層へ4N−塩酸を加えpH2とした後、酢酸エチルにて抽出し1N−塩酸、飽和食塩水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、標記1−フェニルスルフォニルメチルシクロヘキサンカルボン酸1.22g(収率60%)を得た。
1H-NMR (δ, CDCl3):1.35-1.68 (4H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 3.56 (2H, s), 7.52-7.70 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m)
参考例8 1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
文献(Tetrahedron Letters, Vol 35, 839-842, 1994)の方法を参考にして合成した。1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペラジン15.78g(84.7mmol)、ピリジン6.85ml(84.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン15.1ml(84.7mmol)を無水トルエン200mlに溶解し、−10℃にて炭酸ガスを導入した(1時間)。反応溶液を−10℃に冷却した塩化チオニル10.6ml(84.7mmol)のトルエン(80ml)溶液に加え1時間撹拌した。反応溶液を0.1N塩酸に加え、トルエン層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄することにより4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニルクロリド13.7gを得た。
次いで、前記合成した4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペラジン−1−カルボニルクロリド6.39g(25.71mmol)、アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル5g(21.43mmol)及びトリエチルアミン3.58ml(25.71mol)を無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、50℃にて18時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル/1N塩酸に溶解し、酢酸エチル層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトで分離し1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル7gを得た。
さらに、前記1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル) ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル4.3g(9.65mmol)をエタノール200mlに溶解後、10%パラジウムカーボン400mgを懸濁させ、水素気流下15時間撹拌した。不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮することにより標記1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸3.25g(収率45%)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ):1.30-1.40 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m),1.75-1.90 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.3-3.5 (8H, m)
参考例9 1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例8で合成した1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル2.5g(5.6mmol)を酢酸エチルに溶解し、0℃にて4N塩化水素−酢酸エチル溶液14ml(56mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し、炭酸ナトリウムを加えpH9とし、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮することにより1−〔N−(ピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル1.7gを得た。
次いで、前記1−〔N−(ピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル0.98g(2.83mmol)及びトリエチルアミン0.39ml(2.83mmol)を無水塩化メチレン20mlに溶解し、0℃にてクロロ炭酸メチル0.21ml(2.83mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮することにより標記1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル1.12gを得た。
さらに前記1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル) ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル1.12g(2.77mmol)を用い、参考例8に準ずる方法で標記1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.8g(収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.30-1.50 (3H, m), 1.60-1.70 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.75 (3H, s), 5.15 (2H, s)
参考例10 1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例9に準ずる方法で、クロロ炭酸メチルに代わり無水酢酸1.32gを用い、標記1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸2.3g(収率59%)を得た。
1H-NMR (CD3SOCD3, δ):1.10-1.20 (1H, m), 1.40-1.70 (7H, m), 1.90-2.10 (5H, m), 3.20-3.50 (8H, m), 6.37 (1H, s)
参考例11 (2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド
(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナール40g (200mmol)を無水塩化メチレン300mlに溶解し、アセトンシアンヒドリン34g(400mmol)及びトリエチルアミン12.1g(120mmol)を加え一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にエーテル300mlを加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンニトリル38.7gを得た。
次いで、前記(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンニトリル38.7g(160mmol)のジオキサン溶液(260ml)に濃塩酸133ml加え、還流条件下撹拌した。3時間後反応溶液を減圧濃縮し、残留物に蒸留水100ml、ジオキサン100mlを加え、その混合溶液にジ-tert-ブチルカルボキシレート70g(319mmol)のジオキサン溶液(100ml)を0℃で滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し残留物に蒸留水を加え、エーテルで洗浄した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出しこの水層を先の水層と合わせた。合わせた水層を硫酸水素カリウムでpH2程度に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を50%食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンカルボン酸36.2gを得た。
さらに、前記(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンカルボン酸1.32g(5mmol)、tert−ブチルアミン0.37g(5mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.81g(6mmol)を無水塩化メチレン50mlに溶かし、続いて窒素気流下、0℃で塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1.15g(6mmol)を加えた。その後、反応溶液を室温に戻し一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル100mlに溶かして、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンアミド0.74g(収率47%)を得た。
また、さらに前記(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタンアミド0.74g(2.33mmol)を4N塩化水素−酢酸エチル溶液50mlに溶かし放置した。2時間後反応溶液を減圧濃縮し、残留物に蒸留水100ml加えエーテルで洗浄した。その水層を炭酸カリウムでpH9程度に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し標記(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.27g(収率15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89-0.92 (3H, m), 1.21-1.44 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.58-1.63 (2H, m), 3.05 (1/2H, s), 3.31-3.34 (1/2H, m), 3.70 (1/2H, d, J=3Hz), 3.76 (1/2H, d, J=5Hz), 7.06 (1/2H, s), 7.35 (1/2H, s)
参考例12 (2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド
参考例11に準ずる方法で、t−ブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミン2.70gを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド6.22g(収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3/2H, t, J=7Hz), 0.91 (3/2H, t, J=7Hz), 1.22-1.48 (7H, m), 1.53-1.74 (5H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.04-3.13 (1/2H, m), 3.30-3.35 (1/2H, m), 3.78 (1/2H, d, J=3Hz), 3.88 (1/2H, d, J=5Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 7.11 (1/2H, d, J=7Hz), 7.42 (1/2H, d, J=7Hz)
参考例13 (2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−(メチルチオ)ペンタンアミド
参考例12に準ずる方法で、(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナールの代わりに(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕−4−(メチルチオ)ブタナール7.53gを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−(メチルチオ)ペンタンアミド3.22g(収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.34-1.47 (2H, m), 1.54-1.75 (5H, m), 1.91-2.05 (3H, m), 2.10 (3/2H, s), 2.11 (3/2H, s), 2.52-2.69 (2H, m), 3.13-3.20 (1/2H, m), 3.40-3.46 (1/2H, m), 3.81 (1/2H, d, J=3Hz), 3.83 (1/2H, d, J=5Hz), 4.16-4.26 (1H, m), 7.09 (1/2H, d, J=7Hz), 7.43 (1/2H, d, J=7Hz)
参考例14 (2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシブタンアミド
参考例12に準ずる方法で、(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナールの代わりに(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕プロパナール14.33gを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシブタンアミド6.95g(収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.05 (3/2H, d, J=7Hz), 1.15 (3/2H, d, J=7Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.55-1.76 (4H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.31-3.41 (1/2H, m), 3.48-3.52 (1/2H, m), 3.74 (1/2H, d, J=3Hz), 3.87 (1/2H, d, J=5Hz), 4.13-4.29 (1H, m), 7.18 (1/2H, d, J=8Hz), 7.25 (1/2H, d, J=8Hz)
参考例15 (2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド
参考例11に準ずる方法で、(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナールの代わりに(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕−4−メチルブタナール20.13gを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド4.71g(収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz), 1.30-2.10 (7H, m), 2.12-2.28 (1/2H, m), 2.60-2.67 (1/2H, m), 3.09 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 3.70 (1/2H, d, J=8Hz), 3.91 (1H, d, J=2Hz), 4.15-4.28 (3/2H, m), 6.87 (1/2H, br-s), 8.37 (1/2H, br-s)
参考例16 (2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド
参考例11に準ずる方法で(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナールの代わりに(S)−2−〔N−(2−フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナール27.4gを用いて(2RS,3S)−〔3−(N−フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕−2−ヒドロキシヘプタンニトリル27.7gを得た。
次いで、前記(2RS,3S)−〔3−(N−フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕−2−ヒドロキシヘプタンニトリル20.1g(72.9mmol)をジメチルスルホキシドとエタノールの混合溶媒に溶解し、氷冷下1N−水酸化ナトリウム水溶液73.6ml、続いて30%過酸化水素水溶液15mlを滴下した後1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにあけ1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。得られた結晶をエーテル−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し標記(2RS,3S)−〔3−(N−フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕−2−ヒドロキシヘプタンアミド17.57gを得た。
さらに、前記(2RS,3S)−〔3−(N−フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕−2−ヒドロキシヘプタンアミド17.6gg(59.7mmol)をメタノールに溶解し、10%パラジウム−活性炭素(1.7g)を加え、水素気流下40℃で2日間撹拌した。10%パラジウム−活性炭素をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮することで標記(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド7.82g(収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.91 (3H, t, J=5Hz), 1.10-1.82 (6H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.87 (1H, d, J=6Hz), 5.62 (1H, br-s), 7.50 (1H, br-s)
参考例17 (2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸
参考例11で得た(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタン酸13.1g(50mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.3g(75mmol)のジメチルホルムアミド100ml懸濁液にベンジルブロミド9.4g(55mmol)のジメチルホルムアミド20ml溶液を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で2回、次いで飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下で溶媒を留去し、(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタン酸フェニルメチルエステルの粗精製物を得た。得られた(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘプタン酸フェニルメチルエステルに4N−塩酸/酢酸エチル100mlを加え、室温にて1時間放置後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解させ、ジエチルエーテルにて2回洗浄後、水層を炭酸ナトリウムを加えて塩基性とした後、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸フェニルメチルエステル9.3gを得た。
次いで氷冷下、前記(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸フェニルメチルエステル9.3g(37mmol)、参考例5で得た1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸9.5g(37mmol)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.0g(45mmol)の塩化メチレン100ml溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド8.5g(45mmol)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸フェニルメチルエステル16.8gを得た。
さらに、前記(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸フェニルメチルエステル16.8g(34mmol)のメタノール100ml溶液に10%パラジウム炭素1.5gを加え水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の不溶物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し標記(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸13.6g(収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.16-1.43 (8H, m), 1.51-2.19 (8H, m), 3.33-3.45 (4H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 4.11-4.29 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.88 (1/2H, br-s), 5.07 (1/2H, br-s), 6.65 (1/2H, d, J=7Hz), 7.31 (1/2H, d, J=7Hz)
参考例18 (2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
参考例17の(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸フェニルメチルエステルの合成法に準ずる方法でベンジルブロミドの代わりに、ヨウ化メチル579mgを用いて標記(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル683mg(収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.85-0.96 (3H, m), 1.24-1.50 (6H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s), 4.09 (1/2H, d, J=2Hz), 4.17 (1/2H, d, J=4Hz)
参考例19 1−〔N−(フェニルスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例5に準ずる方法で、4−モルホリンカルボニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリド3.52gを用いて標記1−〔N−(フェニルスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸3.04g(収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.09-1.49 (6H, m), 1.81-1.96 (4H, m), 4.97 (1H, s), 7.46-7.61 (3H, m), 7.90 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
実施例1 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.26g(1.26mmol)、(3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.27g(1.26mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.24g(1.5mmol)を無水塩化メチレン15mlに溶かし、続いて窒素気流下、0℃で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド0.29g(1.5mmol)を加えた。その後、反応溶液を室温にもどし一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル100mlに溶かして、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離しN−〔(S)−2−ヒドロキシ−1−〔N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ〕−1−オキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.35gを得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.89 (3H, m), 1.24-1.31 (6H, m), 1.35 (9H,s), 1.50-2.11 (10H, m), 3.31-3.41 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.92-3.99 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.67 (1/2H, s), 4.79 (1/2H, s), 5.12 (1/2H, d, J=6Hz), 5.27 (1/2H, s), 6.67 (1/2H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (1/2H, d, J=7Hz)
次いで、N−〔(S)−2−ヒドロキシ−1−〔N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ〕−1−オキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.35g(0.78mmol)に無水ジメチルスルフォキシド5ml、トリエチルアミン0.47g(4.68mmol)及び無水塩化メチレン5mlを加え、続いて窒素気流下、0℃で三酸化イオウピリジン錯塩0.75g(4.6mmol)の無水ジメチルスルフォキシド溶液(3ml)を滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温に戻し撹拌した。2時間後、反応溶液を氷水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物にエーテルを加え撹拌した。3時間後結晶をろ取して標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.17g(収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.42 (15H, m), 1.61-1.65 (5H, m), 1.86-2.13 (5H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=4Hz, 7Hz, 9Hz),6.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 2931, 1662, 1641, 1517
Rf値:薄層クロマトグラフィー(TLC)の分析は以下の条件で行った。また、以下の実施例に示されているRf値も同一条件で測定した。
使用TLC 板:Merck 社製 HPTLC plates RP-18 F254s
使用展開溶媒:アセトニトリル:水=7:3
Rf値:0.52
実施例2 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わり参考例12で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.45gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.54g(収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7H), 1.20-1.55 (9H, m), 1.55-1.80 (8H, m), 1.80-2.08 (5H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.10-4.21 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7Hz), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 2864, 1840, 1812, 1364
Rf値:0.56
実施例3 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例1で得た1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノシクロヘキサンカルボン酸555mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド721mg(収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.51 (9H, m), 1.52-1.76 (9H, m), 1.82-2.10 (6H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.11 (2H, s), 5.16-5.24 (1H, m), 6.79 (1H, br-s), 7.23-7.42 (6H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3344, 1648
Rf値:0.26
実施例4 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例4で得た1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸583mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド489mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.54 (9H, m), 1.56-1.74 (9H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 5.18-5.24 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.04 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.82 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 1652
Rf値:0.38
実施例5 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、参考例9で合成した1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸244mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド168mg(収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.52 (8H, m), 1.52-1.80 (10H, m), 1.80-2.10 (6H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73(3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.49 (1H, s), 5.16-5.20 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3684, 3300, 1656, 1374
Rf値:0.55
実施例6 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、実施例2の1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸に代わり参考例10で合成した1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.32gを用いて標記N−〔(S)−1−(N− シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.26g(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.10 (24H, m), 2.12(3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.15-5.21 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7Hz), 7.78 (1H, d, J=7Hz)
Rf値:0.63
実施例7 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−(メチルチオ)−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例5に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例13で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−(メチルチオ)ペンタンアミド384mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−(メチルチオ)−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド166mg(収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.25-1.50 (6H, m), 1.55-1.78 (6H, m), 1.84-2.18 (7H, m), 2.04 (3H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s), 4.10-4.21 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.20-5.28 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3356, 2332, 1870, 1472, 1374
Rf値:0.60
実施例8 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−(メチルチオ)−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例13で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−(メチルチオ)ペンタンアミド370mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−(メチルチオ)−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド360mg(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.25-1.55 (6H, m), 1.55-1.82 (6H, m), 1.82-2.20 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.10-4.22 (1H, m), 4.52 (1H, s), 5.20-5.28 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3728, 2332, 1730, 1338, 1224
Rf値:0.67
実施例9 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例7に準ずる方法で1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例1で合成した1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸832mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド200mg(収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.31-1.48 (5H, m), 1.61-1.72 (7H, m), 1.86-2.10 (10H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.51 (2H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 4.96 (1H, s), 5.11 (2H, s), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 6.78 (1H, d, J=6Hz), 7.33-7.45 (6H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3326, 1693, 1660, 1517
Rf値:0.36
実施例10 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例4に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例13で得た(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−(メチルチオ)ペンタンアミド246mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド118mg(収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.31-1.76 (12H, m), 1.91-2.17 (5H, m), 2.03 (3H, s), 2.20-2.41 (3H, m), 2.56 (2H, t, J=7Hz), 4.09-4.19 (1H, m), 5.24-5.31 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=7Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.90 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 1660
Rf値:0.49
実施例11 N−〔(S)−1−〔N−(シクロペンチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(フェニルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例7に準ずる方法で1−〔N−〔4−(メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例2で合成した1−〔N−(フェニルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸263mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(シクロペンチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(フェニルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド160mg(収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.34-1.70 (12H, m), 1.89-2.16 (10H, m), 2.35-2.39 (1H, m), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 5.24-5.27 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.22 (3H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3305, 2937, 1727, 1658, 1530, 1490, 1454, 1251, 1201, 1162
Rf値:0.38
実施例12 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例10に準ずる方法で、1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例3で得た1−〔N−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸243mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチルチオ−3−ペンチル〕−1−〔N−(2−メチルプロピルオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド133mg(収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.93 (6H, d, J=7Hz), 1.13-1.51 (5H, m), 1.55-1.76 (7H, m), 1.81-2.17 (8H, m), 2.05 (3H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.54 (2H, t, J=7Hz), 3.85 (2H, d, J=7Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 4.85 (1H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, br-s)
IR (ν, KBr, cm-1):3344, 1658
Rf値:0.31
実施例13 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ブチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例14で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシブタンアミド373mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ブチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド163mg(収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.14-1.50 (3H, m), 1.44 (3H, d, J=7Hz), 1.45-1.80 (10H, m), 1.80-2.15 (5H, m), 3.33-3.42 (4H, m), 3.62-3.80 (4H, m), 4.07-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, s), 5.16-5.27 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3756, 3356, 2364, 1740, 1336
Rf値:0.76
実施例14 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ブチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例4に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例14で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシブタンアミド373mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ブチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド97mg(収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.24-1.52 (4H, m), 1.45 (3H, d, J=7Hz), 1.53-1.78 (8H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.76 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3756, 3076, 2356, 1730, 1358
Rf値:0.60
実施例15 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例15で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド268mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド253mg(収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.84 (3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.28-1.50 (5H, m), 1.55-1.76 (7H, m), 1.86-2.18 (6H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (5H, t, J=5Hz), 4.10-4.22 (1H, m), 4.45 (1H, s), 5.15 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3808, 2860, 1730, 1454, 1394, 1338, 1300
Rf値:0.56
実施例16 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例4に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例15で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド268mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド82mg(収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.83 (3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.30-1.52 (5H, m), 1.52-1.77 (7H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 5.94 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3404, 2872, 2248, 1726, 1608, 1392, 1360
Rf値:0.37
実施例17 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例5に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例15で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド268mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド279mg(収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.83(3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.25-1.48 (5H, m), 1.45-1.76 (7H, m), 1.87-2.20 (6H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 3.34-3.47 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.46(1H, s), 5.15 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3804, 3420, 2868, 1408, 1374, 1288, 1192
Rf値:0.53
実施例18 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例16で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.77gを用いて標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.98g(収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.45 (7H, m), 1.57-1.80 (4H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.49 (1H, s), 5.10-5.18 (1H, m), 5.54 (1H, s), 6.76(1H, s), 7.98 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3356, 2936, 1696, 1670, 1650, 1524, 1258
Rf値:0.87
実施例19 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例3に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例16で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.64gを用いて標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルメトキシカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.7g(収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.50 (7H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.80-1.98 (3H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.11 (2H, s), 5.11-5.22 (1H, m), 5.45 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.20-7.45 (6H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3448, 3304, 2936, 1722, 1678, 1530, 1248
Rf値:0.57
実施例20 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例4に準ずる方法で(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例16で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.64gを用いて標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.79g(収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.55 (7H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.89 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2936, 1658, 1486, 1260, 1038
Rf値:0.70
実施例21 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−(フェニルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド
実施例18に準ずる方法で1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、1−(フェニルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボン酸1.12gを用いて参考例7で標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−(フェニルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド1.05g(収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.70 (10H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 1.95-2.10 (3H, m), 3.47 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.60 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=7Hz), 7.53 (2H, t, J= 8Hz), 7.62 (1H, t, J=7Hz), 7.89 (2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3352, 2936, 1698, 1520, 1308, 1150, 600
Rf値:0.64
実施例22 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で、実施例1の1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸に代わり参考例6で合成した1−〔N−〔1−〔(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.06gを、また(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドに代わりに参考例16で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.48gを用いて標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.73g(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.50 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (7H, m), 1.80-2.00 (5H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.30 (1H, tt, J=11, 3Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 5.43 (1H, s), 5.47 (1H, br-s), 6.73 (1H, br-s), 7.77 (1H, d, J=5Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3448, 3316, 2940, 2860, 1670, 1528, 1172
Rf値:0.62
実施例23 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で、実施例1の1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸に代わり参考例9で合成した1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.06gを、また(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドに代わりに参考例16で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミド0.43gを用いて標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.92g(収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.85 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.50 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.70 (5H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 4.49 (1H, s), 5.09-5.14 (1H, m), 5.48 (1H, br-s), 6.75 (1H, br-s), 7.97 (1H, d, J=5Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3330, 2936, 1686, 1522, 1464, 1254, 1234, 1170
Rf値:0.63
実施例24 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−メトキシ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに、参考例18で合成した(2RS,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.02gを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−メトキシ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.83g(収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.82-0.98 (3H, m), 1.20-1.45 (7H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.88 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.95-5.04 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3312, 2928, 1736, 1650, 1630, 1536, 1260
実施例25 N−〔(S)−1−オキソ−1−カルボキシ−2−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例24で合成したN−〔(S)−1,2−ジオキシ−1−メトキシ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド77mg(0.19mmol)をメタノールに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え室温において2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を水に溶かし1N−塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記N−〔(S)−1−オキソ−1−カルボキシ−2−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド52mg(収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.80-0.98 (3H, m), 1.20-1.50 (7H, m), 1.50-1.80(4H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.40 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.00-5.00 (1H, br-s), 4.65 (1H, s), 4.85-5.00 (1H, m),8.00 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3388, 2932, 1644, 1528, 1260
実施例26 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ピラゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
氷冷下、実施例25で得たN−〔(S)−1−カルボキシ−1−オキソ−2−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド795mg(2mmol)、3−アミノピラゾール166mg(2mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール324mg(2.4mmol)の塩化メチレン20ml溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド460mg(2.4mmol)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ピラゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド218mg(収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.78 (10H, m), 1.82-2.17 (6H, m), 3.32-3.44 (4H, m), 3.62-3.76 (4H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.75 (1H, s), 6.31 (1H, br-s), 6.64 (1H, br-s), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 10.20 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3296, 1652
Rf値:0.78
実施例27 N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(ピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例23で合成したN−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−アミノ−3−ヘプチル〕−1−〔〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.45g(0.9mmol)をメタノール5mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸・1水和物190mg(1mmol)を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物を1N塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えpH10とし、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮することにより標記N−〔(S)−1−アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(ピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.088g(収率24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.76 (1H, s), 5.33 (1H, br-s), 5.56 (1H, br-s), 8.30 (1H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3396, 2936, 1680, 1654, 1539, 1260
実施例28 N−〔(S)−1−〔N−(3−クロロフェニルメチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
氷冷下、参考例17で得た(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸799mg(2mmol)、3−クロロベンジルアミン283mg(2mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール324mg(2.4mmol)の塩化メチレン20ml溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド460mg(2.4mmol)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え水、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、N−〔(2RS,3S)−1−〔N−(3−クロロフェニルメチル)アミノ〕−2−ヒドロキシ−1−オキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド876mgを得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-2.05 (16H, m), 3.28-3.38 (4H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 3.92-4.01 (1/2H, m), 4.10-4.20 (1H, m),4.33-4.49 (5/2H, m), 4.59 (1/2H, s), 4.66 (1/2H, s), 5.09 (1/2H, d, J=6Hz), 5.23 (1/2H, d, J=6Hz), 6.61 (1/2H, d, J=8Hz), 6.75 (1/2H, d, J=8Hz), 7.14-7.29 (4H, m), 7.33 (1/2H, t, J=7Hz), 7.61 (1/2H, t, J=7Hz)
次いで氷冷下、前記N−〔(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−1−〔N−(3−クロロフェニルメチル)アミノ〕−1−オキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド876mg(1.68mmol)及びトリエチルアミン1.02g(10.1mmol)のジメチルスルホキシド10ml及び塩化メチレン10mlの混合溶液に三酸化イオウピリジン錯塩1.61g(1.68mmol)のジメチルスルホキシド5ml溶液を加え、2時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルを加えて水で2回、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記N−〔(S)−1−〔N−(3−クロロフェニルメチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド546mg(収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.42 (6H, m), 1.54-1.74 (5H, m), 1.82-2.18 (5H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.65-3.74 (4H, m), 4.43 (1H, s), 4.45 (2H, d, J=6Hz), 5.11-5.16 (1H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 1660
Rf値:0.56
実施例29 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−フルオロフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3−フルオロベンジルアミン250mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−フルオロフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド597mg(収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.42 (6H, m), 1.57-1.74 (5H, m), 1.82-2.13 (5H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.65-3.73 (4H, m), 4.43 (1H, s), 4.47 (2H, d, J=6Hz), 5.09-5.16 (1H, m), 6.94-7.03 (2H, m),7.05 (1H, d, J=7Hz), 7.21 (1H, t, J=6Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 8.02 (1H, 6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 1658
Rf値:0.62
実施例30 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ニトロフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3−ニトロベンジルアミン377mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ニトロフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド571mg(収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.42 (6H, m), 1.55-1.72 (5H, m), 1.82-2.13 (5H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.64-3.73 (4H, m), 4.46 (1H, s), 4.58 (2H, d, J=6Hz), 5.05-5.14 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=6Hz), 7.53 (1H, t, J=8Hz), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, d, J=6Hz), 8.12-8.18 (2H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 1658
Rf値:0.63
実施例31 N−〔(S)−1−(N−メチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにメチルアミン0.06gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−メチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.28g(収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.45 (7Hz, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.80-2.02 (3H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.88 (3H, d, J=5Hz),3.38 (3H, d, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.46 (1H, s), 5.12-5.22 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=4Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3352, 2936, 1664, 1532, 1258, 1116
Rf値:0.71
実施例32 N−〔(S)−1−(N−2−プロピルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにイソプロピルアミン95mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−2−プロピルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド220mg(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20 (6H, d, J=7Hz), 1.24-1.45 (6H, m), 1.58-1.70 (5H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz),3.88-3.98 (4H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.47 (1H, s), 5.17-5.22 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3760, 2324, 2232, 1730, 1336
Rf値:0.66
実施例33 N−〔(S)−1−(N−シクロヘキシルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン157mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロヘキシルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド199mg(収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.11-1.44 (12H, m), 1.56-1.78 (7H, m), 1.85-2.03 (5H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.66-3.80 (5H, m), 4.44 (1H, s), 5.19-5.23 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3672, 3344, 1996, 1732, 1374
Rf値:0.51
実施例34 N−〔(S)−1−(N−フェニルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにアニリン0.17gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−フェニルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.33g(収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.82-0.98 (3H, m), 1.23-1.45 (7H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 1.80-2.18 (5H, m), 3.36 (4H, t, J=5Hz), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 4.44 (1H, s), 5.20-5.30 (1H, m), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.36 (2H, td, J=7Hz, 2Hz), 7.63 (2H, dd, J=8Hz, 1Hz), 8.07 (1H, d, J=6Hz), 8.64 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2932, 1684, 1648, 1628, 1536, 1448, 1260, 1116, 760
Rf値:0.54
実施例35 N−〔(S)−1−(N−モルホリン−4−アミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにN−アミノモルホリン163mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−モルホリン−4−アミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド82mg(収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.43 (7H, m), 1.51-1.70 (4H, m), 1.84-2.15 (5H.m), 2.80-2.92 (4H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.81 (4H, t, J=5Hz), 4.43 (1H, s), 5.08-5.18 (1H, m),7.61 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 2364, 1730, 1454, 1306, 1172
Rf値:0.77
実施例36 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−メトキシフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに3−メトキシフェニルメチルアミン1.1gを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−メトキシフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド735mg(収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.40 (7H, m), 1.65-1.71 (4H, m), 1.85-2.11 (5H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 3.80 (3H, s), 4.45 (1H, s), 4.45 (2H, d, J=6Hz), 5.14 (1H, ddd, J=5Hz,7Hz, 8Hz), 6.42-6.87 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=6Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3322, 2931, 1685, 1648, 1529, 1454, 1257, 1112
Rf値:0.61
実施例37 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−チアゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、実施例28の3−クロロフェニルメチルアミンに代わり2−アミノチアゾール0.7gを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−チアゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.18g(収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=6Hz), 1.20-2.00 (16H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 4.40 (1H, s), 5.15-5.20 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=3Hz), 7.55 (1H, d, J=3Hz), 8.22 (1H, d, J=5Hz), 10.20-10.40 (1H,br-s)
IR (ν, KBr, cm-1):3356, 2936, 2864, 1650, 1536, 1258, 1112
Rf値:0.64
実施例38 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりにフェニルメチルアミン536mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド900mg(収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87-0.91 (3H, m), 1.24-1.42 (5H, m), 1.63-1.71 (7H, m), 1.85-2.17 (4H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.70 (4H, t, J=5 Hz), 4.44 (1H, s), 4.46 (2H, dd, J=3Hz, 6Hz), 5.16 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3317, 2929, 2857, 1658, 1513, 1454, 1253
Rf値:0.58
実施例39 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(テトラヒドロ−2−フリルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミン202mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(テトラヒドロ−2−フリルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド510mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.44 (7H, m), 1.47-1.70 (5H, m), 1.83-2.06 (8H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.34-3.43 (4H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.66-3.79 (5H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.18-5.25 (1H, m), 7.17 (1H, br-s), 7.93 (1H, t, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3324, 1670
Rf値:0.67
実施例40 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−テトラヒドロ−3−フリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにα−アミノ−γ−ブチロラクトン364mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−テトラヒドロ−3−フリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド341mg(収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.46 (6H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 2.03-2.39 (3H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 4.26-4.35 (1H, m), 4.42-4.63 (3H, m), 4.88-5.04 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 8.21 (1/2H, d, J=7Hz), 8.31 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3360, 1666
Rf値:0.80
実施例41 N−〔(S)−1−〔N−(シクロペンチルメチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりにシクロペンチルメチルアミン399mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(シクロペンチルメチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド190mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=5Hz), 1.17-1.42 (10H, m), 1.50-1.80 (8H, m), 1.86-2.12 (7H, m), 3.22 (2H, dd, J=6Hz, 7Hz), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.91 (1H, br-s), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 2953, 1656, 1525
Rf値:0.46
実施例42 N−〔(S)−1−〔N−(1−メチル−シクロペンチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに1−メチル−シクロペンチルアミン452.8mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(1−メチル−シクロペンチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド228mg(収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=5Hz), 1.26-1.41 (9H, m), 1.42 (3H, s), 1.60-1.72 (9H, s), 1.86-2.12 (6H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.46 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.79 (1H,s), 7.89 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3313, 2958, 2933, 1656, 1521, 1255
Rf値:0.42
実施例43 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−インダニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに1−アミノインダン533mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−インダニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド556mg(収率28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88-0.92 (3H, m), 1.21-1.42 (7H, m), 1.62-1.73 (5H, m), 1.84-2.09 (5H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.37-3.40 (4H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 4.46 (1H, s), 5.22-5.29 (1H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.31 (4H, m), 7.94 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3317, 2929, 1654, 1525, 1255
Rf値:0.46
実施例44 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−インダニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに2−アミノインダン533mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−インダニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド650mg(収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.66 (11H, m), 1.85-2.21 (5H, m), 2.85 (2H, dt, J=5Hz, 16Hz), 3.29-3.39 (6H, m), 3.71 (4H, t,J=5Hz), 4.44 (1H, s), 4.68-4.72 (1H, m), 5.18 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 9Hz), 7.07 (1H, d, J=9 Hz), 7.16-7.23 (4H, m), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3311, 2933, 1652
Rf値:0.47
実施例45 N−〔(S)−1−〔N−(シクロブチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりにシクロブチルアミン284mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(シクロブチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド440mg(収率24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.54 (7H, m), 1.62-1.81 (7H, m), 1.86-2.11 (6H, m), 2.31-2.39 (2H, m), 3.37-3.42 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 4.30-4.39 (1H, m), 4.45 (1H, s), 5.14 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 7.00 (1H, d, J=7Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3330, 2933, 1649, 1527, 1257
Rf値:0.60
実施例46 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ピリジル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに3−アミノピリジン376mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3−ピリジル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド30mg(収率2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.30 (5H, m), 1.32-1.74 (6H, m), 1.85-2.11 (5H, m), 3.36-3.38 (4H, m), 3.69-3.72 (4H, m), 4.51 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J=5Hz, 6Hz, 9Hz), 7.32 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.15 (1H, d, J=6Hz), 8.21 (1H, ddd, J=1Hz, 3Hz, 8Hz), 8.41 (1H, dd, J=1Hz, 5Hz), 8.72 (1H, d, J=3Hz), 8.79 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3052, 2300, 1674, 1628, 1276
Rf値:0.67
実施例47 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(フリルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりにフリルメチルアミン389mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(フリルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド375mg(収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.90 (3H, m), 1.24-1.42 (6H, m), 1.63-1.71 (3H, m), 1.83-2.11 (7H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.46 (2H, dd, J=1Hz, 6Hz), 4.52 (1H, s), 5.15 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 9Hz), 6.26 (1H, dd, J=1Hz, 3Hz), 6.32 (1H, dd, J=2Hz, 3 Hz), 7.20 (1H, t, J=6Hz), 7.35 (1H, dd, J=1Hz, 2Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3376, 1658
Rf値:0.67
実施例48 N−〔(S)−1−(N,N−ジメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロベンジルアミンの代わりにジメチルアミン0.009gを用いて標記N−〔(S)−1−(N,N−ジメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.33g(収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.45 (7H, m), 1.59-1.73 (3H, m), 1.73-1.95 (3H, m), 1.98-2.15 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.48 (1H, s), 4.50-4.58 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):2932, 1666, 1642, 1522, 1260, 1124
Rf値:0.69
実施例49 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で3−クロロ−フェニルメチルアミンの代わりに1−メチル−シクロペンチルメチルアミン453mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド430mg(収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.90 (3H, m), 0.98 (3H, s), 1.31-1.45 (12H, m), 1.59-1.70 (7H, m), 1.86-1.97 (3H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.19 (2H, dd, J=5Hz, 6Hz), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.94 (1H, br-s), 7.94 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3368, 2932, 1676, 1662, 1612, 1538
Rf値:0.36
実施例50 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例19で得た1−〔N−(フェニルスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸567mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(フェニルスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド786mg(収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.09-1.53 (12H, m), 1.57-1.77 (5H, m), 1.78-2.05 (7H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 5.10 (1H, dt, J=8Hz,5Hz), 5.17 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, d, J=7Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 7.88 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
IR (ν,KBr, cm-1):3360, 1666
Rf値:0.32
参考例20 (2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド
参考例11に準ずる方法で(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕ヘキサナールの代わりに、(S)−2−〔N−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)アミノ〕−4−メチルペンタナール18.64gを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド6.72g(収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3/2H, d, J=7Hz), 0.93 (4H, d, J=7Hz), 0.96 (1/2H, d, J=7Hz), 1.20-1.48 (4H, m), 1.65-1.73 (5H, m), 1.93-2.04 (2H,m), 3.19-3.25 (0.4H, m), 3.22-3.29 (0.6H, m), 3.76 (0.6H, d, J=3Hz), 3.93 (0.4H, d, J=5Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 7.11 (0.6H, d, J=8Hz), 7.29 (0.4H, d, J=8Hz)
参考例21 1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
1−アミノシクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル・p−トルエンスルホン酸塩8.1g(20mmol)を水50mlに加え、撹拌しながら4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド4.1g(20mmol)と酢酸エチル50mlを加えて室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液を分液ロートに移し、水層を除去した後有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をエーテル中で一晩撹拌し、1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル4.36gを得た。
次いで参考例4に準ずる方法で1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルカルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの代わりに1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル1.0g(2.5mmol)を用いて標記1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸450mg(収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.26-1.89 (10H, m), 3.88 (3H, s), 4.78 (1H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.82-7.89 (2H, m)
参考例22 1−〔N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例21に準ずる方法で4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.4gを用いて標記1−〔N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸6.1g(収率72.9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.23-1.35 (4H, m), 1.47-1.49 (2H, m), 1.80-2.05 (4H, m), 8.06-8.08 (2H, m), 8.32-8.36 (2H, m)
参考例23 (2RS,3S)−N−シクロペンチルメチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド
参考例20に準ずる方法でシクロペンチルアミンの代わりにシクロペンチルメチルアミン496mgを用いて標記(2RS,3S)−N−シクロペンチルメチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド603mg(収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89-0.96 (6H, m), 1.15-1.37 (3H, m), 1.49-1.79 (8H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 3.10-3.32 (2H, m), 3.84 (1H, br-s), 4.06-4.81 (1/2H, m), 4.15-4.18 (1/2H, m), 5.16 (1/2H, d, J=6Hz), 5.23 (1/2H, br-s), 6.89 (1/2H, br-s), 6.95 (1/2H, br-s)
参考例24 1−〔N−(キノリン−8−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例21に準ずる方法で4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−8−スルホニルクロリド4.5gを用いて標記1−〔N−(キノリン−8−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸4.9g(収率57.7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.08-1.24 (4H, m), 1.33-1.37 (2H, m), 1.85-1.86 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 8.01 (1H, dd,J=2Hz, 8Hz), 8.26 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 8.31 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 9.01 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz)
参考例25 1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
塩化スルフリル12ml(0.15mol)の塩化メチレン溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン21ml(0.15mol)およびモルホリン13ml(0.15mol)の塩化メチレン溶液を1時間かけて滴下した。2時間撹拌後、反応溶液を冷0.1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトで分離しモルホリン−4−スルホニルクロリド20.54gを得た。
次いで参考例8に準ずる方法で、4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペラジン−1−カルボニルクロリドに代わり上記モルホリン−4−スルホニルクロリド3.65gを用いて標記1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.98g(収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.30-1.42 (1H, m), 1.58-1.62 (5H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 3.23 (4H, t, J=5Hz), 3.73 (4H, t, J=5Hz), 4.62 (1H, s)
参考例26 1−〔N−〔(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例25に準ずる方法で、モルホリンに代わり1−アセチルピペラジンスルホニルクロリド5.53gを用いて標記1−〔N−〔(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.99g(収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.30-1.40 (1H, m), 1.48-1.70 (5H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.10 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=7Hz), 3.23 (2H, t, J=7Hz), 3.52 (2H, t, J=7Hz), 3.66 (2H, t, J=7Hz), 6.14 (1H, s)
参考例27 1−〔N−(ピリジン−3−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例21に準ずる方法で4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりにピリジン−3−スルホニルクロリド2.74gを用いて標記1−〔N−(ピリジン−3−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.60g(収率28%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.18-1.40 (4H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 1.70-1.72 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.16 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.75 (1H, dd, J=1Hz, 5Hz), 8.94 (1H, d, J=2Hz)
参考例28 (2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸
参考例17に準ずる方法で1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例10で合成した1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸595mgを用いて標記(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸1.0g(収率99%)を得た。
1H-NMR (d-DMSO, δ):0.80-0.89 (3H, m), 1.18-1.72 (16H, m), 1.92-2.03 (3H, s), 3.29-4.19 (11H, m), 6.29 (1/2H, s), 6.31 (1/2H, s), 7.15-7.50 (1H, m)
参考例29 1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
参考例21に準ずる方法で4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド11.7gを用いて1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル11.5gを合成した。
参考例8に準ずる方法で1−〔N−〔4−(2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステルの代わりに前記1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステル11.5gを用いて標記1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸8.7g(収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.13-1.31 (6H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 1.76-1.80(2H, m), 2.08 (3H, s), 7.68-7.73 (5H, m), 10.29 (1H, s)
実施例51 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例1に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例20で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド571mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド689mg(収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.94 (3H, d, J=7Hz), 0.99 (3H, d, J=7Hz), 1.28-1.80 (14H, m), 1.86-2.15 (7H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.10-4.21 (1H, m), 4.42 (1H, s), 5.19-5.25 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3840, 2360, 1732, 1334, 1150, 1072, 1016
Rf値:0.54
実施例52 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例5に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例20で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド343mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキサン〕−1−〔N−〔(4−メトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド416mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.99 (3H, d, J=7Hz), 1.23-1.50 (6H, m), 1.55 -1.78 (8H, m), 1.83-2.14 (7H, m), 3.37-3.45 (4H, m), 3.53 (4H, br-s), 3.73 (3H, s), 4.10-4.21 (1H, m), 4.44 (1H, s), 5.19-5.25 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3392, 2872, 1372, 1286, 1192, 1172, 1118
Rf値:0.54
実施例53 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例21で合成した1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸450mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド407mg(収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87-0.92 (3H, m), 1.24-1.52 (13H, m), 1.65-1.76 (4H, m), 1.85-2.05 (7H, m), 4.23 (3H, s), 4.98 (1H, s), 4.16-4.21 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J=5Hz, 8Hz, 13Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.04 (1H, d, J=7Hz), 7.80 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3330, 2954, 1664, 1498, 1455, 1328, 1259, 1149
Rf値:0.34
実施例54 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例53に準ずる方法で、1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例22で合成した1−〔N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸463mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド266mg(収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.39 (6H, m), 1.44-1.51 (5H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.85-2.05 (8H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 5.11 (1H, ddd, J=5Hz, 8Hz, 13Hz), 6.10 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (2H, d, J=9Hz), 8.33 (2H, d, J=9Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3347, 2954, 1664, 1531, 1349, 1168
Rf値:0.34
実施例55 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例6に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例15で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミド321mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド190mg(収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.84 (3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.28-1.50 (6H, m), 1.66-1.75 (5H, m), 1.86-2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.15 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3856, 3760, 2108, 1730, 1468, 1374, 1200
Rf値: 0.67
実施例56 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例6に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例23で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチルメチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド343mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド304mg(収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ):0.93 (3H, d, J=6Hz), 0.98 (3H, d, J=6Hz), 1.15-1.43 (6H, m), 1.52-1.77 (10H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.02-2.10 (3H, m), 2.13 (3H, s), 3.10-3.16 (1H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.50 (4H, d, J=2Hz), 3.67-3.70 (2H, m), 4.53 (1H, s), 5.19-5.24 (1H, m), 6.93 (1H, t, J=5Hz), 7.78 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3343, 2950, 1654, 1631, 1251
Rf値: 0.56
実施例57 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(キノリン−8−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例53に準ずる方法で、1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例24で合成した1−〔N−(キノリン−8−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸669mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(キノリン−8−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド520mg(収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.49 (9H, m), 1.58-1.74 (7H, m), 1.86-2.08 (8H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7Hz), 7.59-7.66 (2H, m),8.05 (1H, d, J=7Hz), 8.31-8.36 (2H, m), 9.09 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 3266, 2954, 2935, 2857, 1679, 1644, 1508, 1324, 1170, 1143
Rf値: 0.53
実施例58 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例6に準ずる方法で、(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに参考例20で合成した(2RS,3S)−N−シクロペンチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド343mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド345mg(収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.94 (3H, d, J=7Hz), 0.97 (3H, d, J=7Hz), 1.25-1.57 (6H, m), 1.58-1.80 (8H, m), 1.85-2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 3.37-3.41 (2H, m), 3.47-3.51 (4H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.52 (1H, s), 5.19-5.25 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3904, 1730, 1370, 1286, 1202, 1172, 1104
Rf値:0.62
実施例59 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例25で合成した1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.49gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.64g(収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7H), 1.20-1.50 (8H, m), 1.58-1.80 (9H, m), 1.90-2.10 (7H, m), 3.22 (4H, t, J=4Hz), 3.72 (4H, t, J=4Hz), 4.14-4.20 (1H, m), 4.54 (1H, s), 5.21-5.26 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3336, 3270, 2956, 2931, 2861, 1725, 1671, 1521, 1454
Rf値:0.47
実施例60 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例51に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例25で合成した1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.49gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.63g(収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.95 (3H, d, J=6H), 1.01 (3H, d, J=6H), 1.20-1.80 (15H, m), 1.90-2.10 (6H, m), 3.22 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.20-5.30 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=7Hz), 6.86 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3394, 3340, 3261, 2958, 2865, 1725, 1671, 1523, 1454
Rf値: 0.48
実施例61 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例59に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例26で合成した1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.5gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.35g(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7H), 1.31-1.80 (17H, m), 1.88-2.10 (7H, m), 2.11 (3H, s), 3.20-3.30 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.70 (1H, s), 5.20-5.25 (1H, m), 6.86 (1H,d, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3334, 3266, 2956, 2933, 2867, 1727, 1668, 1646, 1525, 1450
Rf値:0.60
実施例62 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例60に準ずる方法で、1−〔N−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例26で合成した1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.5gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.41g(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.95 (3H, d, J=6H), 1.00 (3H, d, J=6H), 1.30-2.10 (21H, m), 2.11 (3H, s), 3.20-3.30 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.20-5.30 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 6.87 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 3266, 2956, 2869, 1727, 1671, 1641, 1521, 1430
Rf値:0.61
実施例63 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例15に準ずる方法で、1−〔N−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例26で合成した1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸0.5gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−4−メチル−3−ペンチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド0.41g(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, d, J=7H), 1.01 (3H, d, J=7H), 1.30-1.80 (12H, m), 1.90-2.05 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.36-2.43 (1H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.64 (1H, s), 5.12-5.15 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3384, 3261, 2958, 2865, 1737, 1670, 1633, 1536, 1508, 1450
Rf値:0.63
例64 N−〔(S)−1−〔N−(2,2−ジメチル−プロピル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにネオペンチルアミン174mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(2,2−ジメチル−プロピル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド367mg(収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88-0.90 (3H, m), 0.92 (9H, s), 1.08-1.42 (7H,m), 1.65-1.71 (4H, m), 1.86-1.99 (3H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.04-3.15(2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.46 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=5Hz, 7Hz, 8Hz), 6.96 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3340, 2958, 2929, 1677, 1608, 1531, 1261, 1116
Rf値:0.48
実施例65 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(ピリジン−3−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例53に準ずる方法で、1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例27で合成した1−〔N−(ピリジン−3−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸1.1gを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(ピリジン−3−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド248mg(収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.93 (3H, m), 1.26-1.36 (7H, m), 1.47-1.51 (5H, m), 1.60-1.72 (5H, m), 1.84-2.06 (7H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 5.50 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.43 (1H, ddd, J=1Hz, 5Hz, 8Hz), 8.15 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8.75 (1H, dt, J=2Hz, 5Hz), 9.06 (1H, d, J=2Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3355, 2956, 1668, 1525, 1170
Rf値:0.48
実施例66 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸の代わりに参考例28で合成した(2RS,3S)−2−ヒドロキシ−3−〔N−〔1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボニル〕アミノ〕ヘプタン酸881mgを、また3−クロロベンジルアミンの代わりにシクロペンチルメチルアミン496mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルメチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド64mg(収率11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.90 (3H, m), 1.17-1.44 (9H, m), 1.53-1.77 (8H, m), 1.86-2.14 (10H, m), 3.22 (2H, dd, J=6Hz, 7Hz), 3.34-3.41 (2H,m), 3.45-3.51 (5H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.52 (1H, s), 5.17-5.22 (1H, m), 6.90 (1H, t, J=6Hz), 7.79 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3353, 2952, 1629, 1529, 1444, 1250
Rf値:0.51
実施例67 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例53に準ずる方法で、1−〔N−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例29で合成した1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼンスルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸511mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(4−アセチルアミノベンゼン−1−スルホニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド526mg(収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.85-0.87 (3H, m), 1.24-1.35 (7H, m), 1.46-1.60 (5H, m), 1.63-2.05 (12H, m), 2.23 (3H, s), 4.11-4.21 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=9Hz), 7.78 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3334, 2952, 1656, 1592, 1531, 1402, 1324, 1151, 1095
Rf値:0.58
実施例68 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−ヒドロキシシクロヘキシルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミン258mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−ヒドロキシシクロヘキシルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド140mg(収率18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.44 (11H, m), 1.52-1.71 (9H, m), 1.84-1.97 (3H, m), 2.04-2.11 (3H, m), 3.30 (2H, d, J=6Hz), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.48 (1H, s), 5.06-5.11 (1H, m), 7.18 (1H, bs), 7.90 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):2931, 1664, 1631, 1529
Rf値:0.65
実施例69 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸982mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド767mg(収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.51 (12H, m), 1.55-1.73 (8H, m), 1.82-2.04 (5H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.37-3.42 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 4.13-4.19 (3H, m), 4.48 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=12Hz,7Hz, 5Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3299, 2931, 1650, 1523
Rf値: 0.49
実施例70 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔N−〔(4−メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸667mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド791mg(収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.50 (8H, m), 1.58-1.80 (9H, m), 1.83-2.18 (7H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (4H, t, J=5Hz), 4.11-4.21 (1H, m), 4.54 (1H, s), 5.19 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.71 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3318, 2954, 2933, 1654, 1529
Rf値:0.62
実施例71 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−イソブチリル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔〔(4−イソブチリル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸416mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−N−〔(4−イソブチリル)ピペラジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド349mg(収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.14 (6H, d, J=9Hz), 1.21-2.18 (24H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.30-3.70 (8H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.48 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 3266, 2960, 2861, 1733, 1666, 1614
Rf値:0.54
実施例72 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(チアモルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例5に準ずる方法で合成した1−〔N−(チアモルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸348mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(チアモルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド333mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (24H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 3.65-3.80 (4H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2952, 2933, 2856, 1727, 1648, 1623, 1517
Rf値:0.41
実施例73 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸979mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−エトキシカルボニル)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド815mg(収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.21-2.18 (28H, m), 2.50 (1H, tt, J=10Hz, 4Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.05-4.12 (3H, m), 4.44 (1H, s), 5.19 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 8.04 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3372, 2954, 2859, 1731, 1656, 1544
Rf値:0.38
実施例74 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−アミノアセトフェノン塩酸塩257mg及びトリエチルアミン304mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド364mg(収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.43 (6H, m), 1.57-1.71 (5H, m), 1.85-2.18 (5H, m), 3.36-3.42 (4H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 4.46 (1H, s), 4.73 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 4.84 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 5.22-5.28 (1H, m), 7.52 (2H, t, J=8Hz), 7.64 (1H, t, J=8Hz), 7.87 (1H, t, J=5Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3288, 2929, 2857, 1677, 1629
Rf値:0.61
実施例75 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ベンゾジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミン248mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ベンゾジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド464mg(収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.42 (6H, m), 1.56-1.68 (5H, m), 1.65 (3H, s), 1.61-1.94 (3H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.64 (1H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 3.78 (1H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.41 (1H, s), 5.15-5.22 (1H, m), 6.73-6.82 (4H, m), 7.54 (1H, t, J=5Hz), 7.94 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3315, 2931, 2857, 1666, 1639
Rf値:0.50
実施例76 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミン269mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド553mg(収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.42 (6H, m), 1.55-1.71 (5H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.61 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.70 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.79-3.89 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.44 (1H, s), 5.12-5.18 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=5Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3313, 2954, 2931, 1689, 1650
Rf値:0.50
実施例77 N−〔(S)−1−〔N−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2,2−ジメトキシエタンアミン158mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド391mg(収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.42 (6H, m), 1.57-1.69 (5H, m), 1.83-2.15 (5H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.40 (6H, s), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.40 (1H, t, J=6Hz), 4.44 (1H, s), 5.16-5.24 (1H, m), 7.03 (1H, t, J=5Hz), 7.94 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2931, 2857, 1675, 1631
Rf値:0.74
実施例78 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミン155mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド352mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.44 (6H, m), 1.57-1.69 (5H, m), 1.82-2.15 (5H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, dd, J=6Hz,4Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.85-4.04 (4H, m), 4.45 (1H, s), 5.00 (1H, t, J=4Hz), 5.13-5.20 (1H, m), 7.06 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2931, 2857, 1677, 1648
Rf値:0.77
実施例79 N−〔(S)−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メタンアミン179mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド447mg(収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.42 (6H, m), 1.33 (3H, s), 1.50-1.71 (5H, m), 1.82-2.15 (5H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.93-4.02 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.15-5.22 (1H, m), 7.06 (1H, t, J=5Hz), 7.96 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3428, 2929, 2857, 1660
Rf値:0.72
実施例80 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(S)−(1−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(S)−1−フェニルエチルアミン164mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(S)−(1−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド601mg(収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.45 (8H, m), 1.53 (3H, d, J=7Hz), 1.58-1.70 (4H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 3.22-3.38 (4H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 4.47 (1H, s), 5.03-5.07 (1H, m), 5.12 (1H, ddd, J=12Hz, 8Hz, 5Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.27-7.35 (5H, m), 7.95 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3376, 2931, 1654, 1546, 1511
Rf値:0.54
実施例81 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(R)−(1−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(R)−1−フェニルエチルアミン164mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(R)−(1−フェニルエチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド587mg(収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86 (3H, t, J=7Hz), 1.13-1.45 (8H, m), 1.53 (3H, d, J=7Hz), 1.55 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 3.35-3.38 (4H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 4.47 (1H, s), 5.04-5.08 (1H, m), 5.12 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.25-7.37 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3367, 3307, 1650, 1550, 1511
Rf値:0.54
実施例82 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−3−ペンチルアミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3−ペンチルアミン131mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−3−ペンチルアミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド330mg(収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.91 (9H, m), 1.20-1.57 (13H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.80-2.02 (3H, m), 2.16-2.17 (2H, m), 3.34 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3316, 1654, 1513
Rf値:0.51
実施例83 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−メチルフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−メチルアニリン161mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−メチルフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド445mg(収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.30-1.42 (6H, m ), 1.62-1.76 (6H, m), 1.87-2.17 (5H, m), 2.32 (3H, s), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.69 (4H, t, J=5Hz), 5.24-5.29 (1H, m), 7.10 (1H, dt, J=7Hz, 1Hz), 7.20 (1H,d, J=7Hz), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 8.07 (2H, d, J=8Hz), 8.64 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3386, 2929, 1685, 1643, 1527, 1457, 1255
Rf値:0.52
実施例84 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ペルヒドロ−4−アザアゼピン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔N−〔(4−アセチル)ペルヒドロ−4−アザアゼピン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸622mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−アセチル)ペルヒドロ−4−アザアゼピン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド502mg(収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (29H, m), 3.40-3.80 (8H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.44 (1H, s), 5.18-5.23 (1H, m), 6.85 (1/2H, d, J=8Hz), 6.88 (1/2H, d, J=8Hz), 7.86 (1/2H, d, J=7Hz), 7.95 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3397, 3363, 2954, 2935, 1664, 1629, 1527
Rf値:0.62
実施例85 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシ)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例8に準ずる方法で合成した1−〔N−〔(4−メトキシ)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸568mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔(4−メトキシ)ピペリジン−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド512mg(収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.18 (28H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.45 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=11Hz, 7Hz, 4Hz), 6.80 (1H, d,J=7Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3330, 2935, 1658, 1625, 1517
Rf値:0.47
実施例86 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例5に準ずる方法で合成した1−〔N−〔N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸604mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド456mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.10 (24H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.50-3.60 (8H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 5.19 (1H, ddd, J=11Hz, 7Hz, 4Hz), 6.23 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3361, 3257, 2952, 2859, 1724, 1646, 1517
Rf値:0.36
実施例87 N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔〔N−(2−メトキシエチル)−N−メチル〕アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例2に準ずる方法で、1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の代わりに参考例5に準ずる方法で合成した1−〔N−〔〔N−(2−メトキシエチル)−N−メチル〕アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸516mgを用いて標記N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルアミノ)−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−〔〔N−(2−メトキシエチル)−N−メチル〕アミノ−1−カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド496mg(収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (24H, m), 2.93 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=4Hz), 3.56 (2H, t, J=4Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 5.17 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 4Hz), 5.72 (3H, br-s), 6.82 (1H,d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=7H)
IR (ν, KBr, cm-1):3347, 3257, 2952, 2857, 1725, 1646, 1523
Rf値:0.43
実施例88 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−バリンメチルエステル塩酸塩251mg及びトリエチルアミン304mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド325mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.92 (3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.23-1.43 (6H, m), 1.56-1.69 (5H, m), 1.84-2.27 (6H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.76 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.49 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 5.18-5.24 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2958, 2933, 1685, 1648
Rf値:0.57
実施例89 N−〔(S)−1−〔N−〔(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)メタンアミン170mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド256mg(収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.44 (6H, m), 1.54-1.70 (5H, m), 1.75-2.15 (9H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.80 (2H, d, J=5Hz), 4.00 (2H, t, J=5Hz), 4.43 (1H, s), 4.72 (1H, t, J=4Hz), 5.14-5.21 (1H, m), 7.05 (1H, t, J=5Hz), 7.94 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1): 3318, 2931, 2856, 1668
Rf値:0.58
実施例90 N−〔(S)−1−〔N−〔(2−シクロヘキシル−2−オキソ)エチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−アミノ−1−シクロヘキシルエタノール215mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(2−シクロヘキシル−2−オキソ)エチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド470mg(収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.08-1.45 (12H, m), 1.54-1.71 (5H, m), 1.74-1.98 (7H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.16 (1H, dd, J=20Hz, 5Hz), 4.24 (1H, dd, J=20Hz, 5Hz), 4.27 (1H, s), 5.18-5.25 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=5Hz), 7.96 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2931, 2856, 1685, 1648
Rf値: 0.49
実施例91 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−メトキシシクロヘキシルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−メトキシシクロヘキシルメチルアミン340mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−メトキシシクロヘキシルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド310mg(収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.34 (16H, m), 1.48-1.55 (3H, m), 1.64-1.67 (5H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.42 (1H, s), 5.22-5.27 (1H, m), 7.03 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3413, 2933, 1675, 1629, 1523
Rf値:0.68
実施例92 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(RS)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにtrans−2−アミノシクロヘキサノール173mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(RS)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド508mg(収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.47 (8H, m), 1.55-2.00 (10H, m), 2.03-2.20 (3H, m), 2.35-2.70 (3H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.36-4.47 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.20-5.29 (1H, m), 7.69 (1/2H, d, J=7Hz), 7.76 (1/2H, d, J=6Hz), 7.89 (1/2H, d, J=7Hz), 7.93 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2931, 2859, 1675, 1643
Rf値:0.68
実施例93 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔〔(R,S)−4−メチル−1−オキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−2−ペンチル〕アミノ〕−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにDL−N−ベンジルロイシンアミド330mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔〔(R,S)−4−メチル−1−オキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−2−ペンチル〕アミノ〕−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド503mg(収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.92 (3/2H, d, J=6Jz), 0.94 (3/2H, d, J=6Hz), 1.21-1.42 (8H, m), 1.53-1.97 (9H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 3.36 (4H, t, J=5Hz), 3.69 (4H, t, J=5Hz), 4.20-4.51 (1H, m), 4.42 (2H, d, J=6Hz), 4.61 (1/2H, s), 4.66 (1/2H, s), 5.00-5.03 (1H, m), 5.92-6.10 (1H, m), 7.10 (1/2H, dd, J=6Hz, 6Hz), 7.12 (1/2H, dd, J=6Hz, 6Hz), 7.87 (1/2H, d, J=6Hz), 8.07 (1/2H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3315, 2956, 2933, 1654, 1527
Rf値:0.53
実施例94 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(RS)−フェニルスルホニル−5−メチルチオ−1−ペンテン−3−イル〕アミノ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(2RS)−1−フェニルスルホニル−3−アミノ−5−メチルチオ−3−ペンテン407mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔(RS)−フェニルスルホニル−5−メチルチオ−1−ペンテン−3−イル〕アミノ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド478mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3/2H, t, J=7Hz), 0.90 (3/2H, t, J=7Hz), 1.22-1.51 (9H, m), 1.52-1.78 (6H, m), 1.80-2.28 (3H, m), 2.05 (3/2H, s),2.09 (3/2H, s), 2.43-2.60 (2H, m), 3.41 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.62-4.69 (1H, m), 4.73-4.85 (1H, m), 4.78 (1H, s), 6.48 (1/2H, d, J=15Hz), 6.59 (1/2H, d, J=15Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.52-7.70 (3H, m), 7.59 (1/2H, d, J=8Hz), 7.85 (1/2H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 8.38 (1/2H, d, J=6Hz), 8.54 (1/2H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3384, 2954, 2927, 1671, 1634, 1523
Rf値:0.57
実施例95 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔〔(RS)−4−メチル−1−オキソ−1−(フェニルメチル)オキシ−2−ペンチル〕アミノ〕−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにDL−ロイシンベンジルエステル332mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−N−〔〔(RS)−4−メチル−1−オキソ−1−(フェニルメチル)オキシ−2−ペンチル〕アミノ〕−3−ペンチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド550mg(収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 0.92 (3H, d, J=6Hz), 1.21-1.42 (8H, m), 1.52-1.72 (6H, m), 1.83-2.00 (3H, m),2.02-2.18 (2H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.43 (1H,s), 4.60-4.68 (1H, m), 5.14-5.22 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.21 (1/2H, d, J=9Hz), 7.23 (1/2H, d, J=9Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.96 (1/2H, d, J=6Hz), 7.97 (1/2H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3357, 2958, 1675, 1631, 1523
Rf値:0.34
実施例96 N−〔(S)−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル〕アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(2−メチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メタンアミン197mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(2−メチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル〕アミノ−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド450mg(収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.41 (6H, m), 1.43-1.70 (6H, m), 1.83-2.16 (6H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.44 (2H, d, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.83-3.99 (4H, m), 4.44 (1H, s), 5.20-5.25 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=6Hz), 7.94 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3351, 2933, 2861, 1677
Rf値:0.74
実施例97 N−〔(S)−1−〔N−〔〔2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−〔2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メタンアミン239mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔〔2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド603mg(収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.98 (9H, s), 1.23-1.42 (6H, m), 1.56-1.70 (5H, m), 1.83-2.17 (5H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3,53 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.61 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 3.94-4.04 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.12-5.19 (1H, m), 7.00 (1H, t, J=5Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3311, 2952, 2933, 1660
Rf値:0.45
実施例98 N−〔(S)−1−〔N−〔(2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メタンアミン251mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド546mg(収率68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.82 (3H, s), 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.43 (6H, m), 1.38 (3H, s), 1.57-1.70 (5H, m), 1.83-2.16 (5H, m), 3.36-3.51 (4H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.61 (2H, d, J=11Hz), 3.72 (4H, t, J=7Hz), 4.45 (1H, s), 5.21-5.27 (1H, m), 7.21 (1H, t, J=5Hz), 7.91 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3347, 2954, 2857, 1677
Rf値: 0.51
実施例99 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−フェノキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−フェノキシアニリン277mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−フェノキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド170mg(収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 3.35-3.42 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.25 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.95-7.05 (4H, m), 7.06-7.15 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=7Hz), 8.64 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3318, 3264, 2929, 2856, 1666, 1637, 1508
Rf値:0.31
実施例100 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−ベンゾイル−4−ピペリジノ)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−アミノ−1−ベンゾイルピペラジン306mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1−ベンゾイル−4−ピペリジノ)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド356mg(収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (20H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.60-3.90 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.44 (1H, s), 4.50-4.80 (1H, m), 5.18 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3355, 2929, 2857, 1670, 1619, 1527
Rf値:0.66
実施例101 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−オキソ−1−シクロヘキシル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−アミノシクロヘキサノール230mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−オキソ−1−シクロヘキシル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド101mg(収率13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.85-1.00 (3H, m), 1.30-1.42 (7H, m), 1.60-2.00 (10H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.65-3.80 (4H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.47 (1H, s), 5.18 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2934, 2857, 1718, 1662, 1629, 1529
Rf値:0.75
実施例102 N−〔(S)−1−〔N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−アミノ−3,3−ジメチル−2−ブタノール176mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド422mg(収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21 (9H,s), 1.22-1.43 (6H, m), 1.55-1.69 (5H, m), 1.82-2.15 (5H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.26 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 4.35 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 4.45 (1H, s), 5.21-5.27 (1H, m), 7.62 (1H, t, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3374, 2933, 2857, 1683, 1643
Rf値:0.60
実施例103 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(フェニルスルホニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(フェニルスルホニル)エタンアミン278mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(フェニルスルホニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド256mg(収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.43 (7H, m), 1.53-1.69 (4H, m), 1.83-2.16 (5H, m), 3.29-3.41 (6H, m), 3.69-3.77 (6H, m), 4.44 (1H, s), 5.11-5.17 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=5Hz), 7.60 (2H, t, J=8Hz), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.89-7.97 (3H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3394, 2929, 2857, 1675, 1643
Rf値:0.68
実施例104 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(2RS)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピルアミン454mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−3−フェニルプロピル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド200mg(収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.38 (7H, m), 1.60-1.64 (4H, m), 1.83-1.93 (3H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 3.36 (4H, t, J=5Hz), 3.69 (4H, t, J=5Hz), 3.76 (2H, s), 4.17 (2H, ddd, J=5Hz, 20Hz, 25Hz), 4.43 (1H, s), 5.12-5.18 (1H, m), 7.21-7.32 (5H, m), 7.49 (1H, t, J=5Hz), 7.79 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3318, 2931, 1685, 1644, 1529
Rf値:0.63
実施例105 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−4−フェニルブチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(2RS)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミン496mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−オキソ−4−フェニルブチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド235mg(収率29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.29-1.45 (8H, m), 1.60-1.65 (3H, m), 1.86-1.94 (3H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.07 (2H, ddd, J=5Hz, 20Hz, 35Hz), 4.43 (1H, s), 5.16-5.21 (1H, m), 7.16-7.29 (5H, m), 7.52 (1H, t, J=5Hz), 7.97 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3382, 2927, 1675, 1527
Rf値:0.59
実施例106 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−メチル−2−フェノキシプロピル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−メチル2−フェノキシプロピルアミン600mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−メチル−2−フェノキシプロピル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド241mg(収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (6H, d, J=2Hz), 1.30-1.43 (7H, m), 1.64-1.72 (4H, m), 1.86-2.01 (3H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.49 (2H, dd, J=2Hz, 6Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.44(1H, s), 5.23-5.28 (1H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.09-7.12 (1H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=6Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3330, 2931, 1689, 1648, 1527
Rf値:0.44
実施例107 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール173mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド280mg(収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.47 (8H,m), 1.55-1.99 (10H, m), 2.03-2.20 (3H, m), 2.35-2.69 (3H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.22-5.29 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=7Hz), 7.89 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3392, 2931, 2859, 1675, 1629
Rf値:0.68
実施例108 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノール173mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソシクロヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド236mg(収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.46 (8H, m), 1.56-2.00 (10H, m), 2.03-2.20 (3H, m), 2.36-2.70 (3H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.36-4.47 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.20-5.25 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=6Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3380, 2931, 2859, 1675, 1629
Rf値:0.66
実施例109 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−2−オキソ−1−シクロヘキシル〕アミノ〕−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
参考例20に準ずる方法で、シクロペンチルアミンの代わりに(1R2R,1S2S)−2−アミノシクロヘキサノール3.7gを用いて(2RS,3S)−N−〔(1R2R,1S2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサミド910mg(収率7%)を得た。次いで実施例1に準ずる方法で、(3S)−N−(2−メチル−2−プロピル)−3−アミノ−2−ヒドロキシヘプタンアミドの代わりに上記(2RS,3S)−N−〔(1R2R,1S2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕−3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサミド910mgを用い標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−2−オキソ−1−シクロヘキシル〕アミノ〕−5−メチル−3−ヘキシル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド395mg(収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.93 (3H, t, J=8Hz), 0.98 (3H, t, J=8Hz), 1.20-2.20 (19H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.19-4.30 (2H, m), 5.20-5.35 (1H, m), 7.69 (1/2H,d, J=6Hz), 7.76 (1/2H, d, J=6Hz), 7.90 (1/2H, d, J=7Hz), 7.94 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3378, 2937, 2861, 1725, 1675, 1648, 1523
Rf値:0.68
実施例110 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−(フェニルメトキシ)−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−バリンベンジルエステル223mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−(フェニルメトキシ)−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド217mg(収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.88 (6H, dd, J=14Hz, 7Hz), 1.30-1.41 (8H, m), 1.52-1.67 (4H, m), 1.82-2.00 (3H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.43(1H, s), 4.52 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 5.14-5.24 (3H, m), 7.32-7.39 (6H, m), 7.98 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2960, 2931, 1741, 1675, 1629, 1523
Rf値:0.39
実施例111 N−〔(S)−1−〔N−〔(R)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにD−バリンメチルエステル262mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(R)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド472mg(収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.90-0.96 (6H, m), 1.21-1.39 (7H, m), 1.57-1.65 (5H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.11-2.16 (2H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 ( 4H, t, J=5Hz), 3.76 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.49 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 5.18-5.23 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=10Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3355, 2960, 2933, 1745, 1677, 1643, 1517, 1257
Rf値:0.60
実施例112 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソ−2−メトキシ−1−フェニルエチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにD−フェニルグリシンメチルエステル323mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソ−2−メトキシ−1−フェニルエチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド490mg(収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.30-1.38 (7H, m), 1.61-1.66 (3H, m), 1.81-2.09 (6H, m), 3.36 (4H, t, J=5Hz), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.08-5.15 (1H, m), 5.50 (1H, d, J=8Hz), 7.34-7.36 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=7Hz), 7.97(1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3430, 3293, 2954, 2931, 1735, 1666, 1525
Rf値:0.60
実施例113 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソシクロペンチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール152mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−2−オキソシクロペンチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド266mg(収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.45 (7H, m), 1.58-1.72 (5H,m), 1.82-1.99 (4H, m), 2.03-2.31 (4H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.12-4.21 (1H,m), 4.50 (1H, s), 5.12-5.17 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2929, 2857, 1675, 1648
Rf値: 0.71
実施例114 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソシクロペンチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール152mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソシクロペンチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド230mg(収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.46 (7H, m), 1.54-1.99 (9H,m), 2.03-2.33 (4H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.89 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.01-4.09 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.08-5.15 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=7Hz), 8.05 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3316, 2931, 2857, 1677, 1648
Rf値:0.70
実施例115 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−N−ベンジルバリンアミド128mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−〔N−(フェニルメチル)アミノ〕−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド161mg(収率45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.94 (6H, dd, J=19Hz, 7Hz), 1.24-1.33 (7H, m), 1.60-1.80 (5H, m), 1.81-2.11 (4H, m), 2.42 (1H, dt, J=19Hz, 7Hz), 3.36 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.27 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 4.38 (1H, s), 4.43 (2H, d, J=6Hz), 5.06-5.11 (1H, m), 6.73 (1H, t, J=6Hz), 7.22-7.35 (6H, m), 8.06 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3399, 1648, 1529
Rf値:0.57
実施例116 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−〔N−(1,1−ジメチルエチル)アミノ〕−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−N−tert−ブチルバリンアミド143mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−〔N−(1,1−ジメチルエチル)アミノ〕−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド154mg(収率34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.92 (6H, dd, J=12Hz, 7Hz), 1.24-1.34 (7H, m), 1.35 (9H, s), 1.58-1.70 (3H, m), 1.87-2.00 (3H, m), 2.04-2.22 (3H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.02 (1H,dd, J=9Hz, 6Hz), 4.43 (1H, s), 5.20-5.26 (1H, m), 5.61 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3322, 2962, 2933, 1677, 1643, 1531, 1255
Rf値:0.55
実施例117 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔4−(エトキシカルボニルメチレン)シクロヘキサン−1−イル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(エトキシカルボニルメチレン)シクロヘキシルアミン361mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔4−(エトキシカルボニルメチレン)シクロヘキサン−1−イル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド250mg(収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.40 (21H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.15 (2H, qd, J=12Hz, 7Hz), 4.43 (1H, s), 5.19 (1H, ddd, J=13Hz, 9Hz,4Hz), 5.66 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 2935, 2856, 1712, 1681, 1646, 1527
Rf値:0.51
実施例118 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デカン−8−イル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに8−アミノ−1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デカン314mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デカン−8−イル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド360mg(収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (24H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 3.94 (4H, s), 4.45 (1H, s), 5.20 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 4Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3345, 2937, 2857, 1729, 1685, 1648, 1525
Rf値:0.68
実施例119 N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−ヘキサヒドロ−2−アゼピン−3−イル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(S)−3−アミノヘキサヒドロ−2−アゼピノン192mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−ヘキサヒドロ−2−アゼピン−3−イル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド88mg(収率12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.22-1.73 (13H, m), 1.75-2.18 (9H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.43-4.50 (1H, m), 4.48 (1H, s), 5.24-5.31 (1H, m), 6.02 (1H, t, J=5Hz), 7.86 (1H, d, J=7Hz), 8.16 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3355, 2931, 2857, 1658
Rf値:0.76
実施例120 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2S,3S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−イソロイシンメチルエステル塩酸塩363mgとトリエチルアミン403mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(2S,3S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチル−2−ヘキシル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド377mg(収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.91 (3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.20-1.50 (9H, m), 1.62-1.70 (3H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.07-2.13 (3H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.75 (3H,s), 4.44 (1H, s), 4.52 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 5.18-5.23 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2958, 2931, 1743, 1648, 1525
Rf値:0.55
実施例121 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソ−2−メトキシ−1−フェニルエチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−フェニルグリシンメチルエステル330mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−オキソ−2−メトキシ−1−フェニルエチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド531mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.84 (3H, t, J=7Hz), 1.21-1.42 (8H, m), 1.50-1.68 (3H, m), 1.81-1.95 (3H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 3.35 (4H, t, J=5), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.07-5.15 (1H, m), 5.50 (1H, d, J=7Hz), 7.34-7.38 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3380, 1654, 1511
Rf値:0.61
実施例122 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−オキソ−1−メトキシ−3, 3−ジメチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−tertロイシンメチルエステル400mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−オキソ−1−メトキシ−3,3−ジメチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド445mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.98 (9H, s), 1.22-1.42 (7H, m), 1.62-1.69 (4H, m), 1.86-1.95 (3H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (1H, d, J=10Hz), 4.44 (1H, s), 5.20-5.25 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=10Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2956, 2933, 1741, 1691, 1648, 1521
Rf値:0.55
実施例123 N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−フェニル−2−ブチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1RS,2S)−2−アミノ−3−メチル−1−フェニル−1−ブタノール269mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−3−メチル−1−オキソ−1−フェニル−2−ブチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド400mg(収率48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.79 (3H, d, J=7Hz), 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.23-1.44 (6H, m), 1.54-1.73 (5H, m), 1.83-2.30 (6H, m),3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.43 (1H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 7.49 (2H, t, J=8Hz), 7.62 (1H, t, J=8Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.95-8.03 (3H, m)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2931, 2857, 1675, 1648
Rf値:0.43
実施例124 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔〔2−(2−プロピル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−〔2−(2−プロピル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メタンアミン194mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔〔2−(2−プロピル)−1,3−ジオキソラン−2−イル〕メチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド368mg(収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (6H, d, J=7Hz), 1.24-1.42 (6H, m), 1.53-1.70 (5H, m), 1.83-2.15 (6H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.41-3.53 (2H, m), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.94-4.03 (4H, m), 4.43 (1H, s), 5.14-5.21 (1H, m), 6.99 (1H, t, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2952, 2857, 1658
Rf値:0.57
実施例125 N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−4−メチル−2−オキソ−3−ペンチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(2RS,3S)−3−アミノ−4−メチル−2−ペンタノール176mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−4−メチル−2−オキソ−3−ペンチル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド448mg(収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.83 (3H, d, J=7Hz), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, d, J=7Hz), 1.21-1.43 (6H, m), 1.50-1.72 (5H, m), 1.82-2.33 (6H, m), 2.23 (3H, s), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, s), 4.56 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 5.19-5.24 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=9Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3336, 2932, 2860, 1668
Rf値:0.64
実施例126 N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−2−メチル−1−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(S)−2−メチル−1−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパンアミン239mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−〔(S)−2−メチル−1−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル〕アミノ〕−1,2−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド478mg(収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.83-0.96 (9H, m), 1.22-1.43 (6H, m), 1.32 (3H, s), 1.5 6-1.75 (5H, m), 1.82-2.17 (6H, m), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.84-4.07 (5H, m), 4.44 (1H, s), 5.17-5.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=6Hz), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3424, 2936, 2864, 1664
Rf値:0.51
実施例127 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−メトキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−メトキシアニリン369mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(4−メトキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド493mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 3.35-3.40 (4H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.44 (1H, s), 5.25 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.89 (2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 3Hz), 7.53 (2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 3Hz), 8.04 (1H, d, J=7Hz), 8.57 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2936, 2860, 1728, 1666, 1642, 1514
Rf値:0.59
実施例128 N−〔(S)−1−〔N−(4−フルオロフェニル)アミノ〕−1, 3−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−フルオロアニリン167mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(4−フルオロフェニル)アミノ〕−1,3−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド363mg(収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.44 (6H, m), 1.53-1.77 (5H, m), 1.83-2.15 (5H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 4.43 (1H, s), 5.19-5.26 (1H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=6Hz), 8.64 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3332, 2936, 2864, 1668, 1644
Rf値:0.53
実施例129 N−〔(S)−1−〔N−(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ〕−1,3−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,5−ジフルオロアニリン194mgを用いて標記N−〔(S)−1−〔N−(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ〕−1,3−ジオキソ−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド328mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.28-1.44 (6H, m), 1.58-1.78 (5H, m), 1.83-2.17 (5H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.42 (1H, s ), 5.12-5.19 (1H, m), 6.58-6.66 (1H, m), 7.21-7.30 (2H, m),8.17 (1H, d, J=6Hz), 8.73 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3336, 2932, 2864, 1678, 1642
Rf値: 0.44
実施例130 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−メチル−1−オキソ−1−(N−フェニルアミノ)−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−N−フェニルバリンアミド461mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−2−メチル−1−オキソ−1−(N−フェニルアミノ)−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド291mg(収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.01 (6H, dd, J=16Hz, 7Hz), 1.06-1.35 (7H, m), 1.58-1.75 (4H, m), 1.78-2.10 (4H, m), 2.48 (1H, q,J=6Hz), 3.34 (4H, t, J=5Hz), 3.67 (4H, t, J=5Hz), 4.37 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 4.41 (1H, s), 4.98-5.03 (1H, s), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.25-7.28 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, d, J=6Hz), 8.14 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3320, 2936, 1604, 1448
Rf値:0.53
実施例131 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,4−メチレンジオキシフェニルメチルアミン1.13gを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド1.1g(収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.42 (7H, m), 1.58-1.75 (4H, m), 1.81-2.06 (3H, m), 2.08-2.11 (2H, m), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.36 (2H, d, J=6Hz), 4.44 (1H, s), 5.13-5.21 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.74-6.76 (3H, m), 7.11 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3076, 2860, 1724, 1516, 1494
Rf値:0.63
実施例132 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−メチルアミノ−2−メチル−1−オキソ−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−N−メチルバリンアミド塩酸塩867mgとトリエチルアミン607mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1−メチルアミノ−2−メチル−1−オキソ−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド158mg(収率10%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.91 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.34-1.38 (7H, m), 1.64-1.73 (6H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.39 (1H, dq, J=7Hz, 6Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 4.24 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.54 (1H, s), 5.08 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz), 6.49 (1H, d, J=5Hz), 7.25 (1H, d, J=10Hz), 8.06 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3311, 2960, 2931, 1654, 1517
Rf値:0.78
実施例133 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1RS)−1−(メトキシメチル)−2−メチルプロピル〕アミン569mgを用いて標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−1−メトキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド314mg(収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.80-1.10 (9H, m), 1.20-2.20 (17H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.70-3.85 (5H, m), 4.49 (1H, s), 5.18-5.22 (1/2H, m), 5.23-5.28 (1/2H, m), 7.01 (1/2H, d, J=6Hz), 7.04 (1/2H, d, J=6Hz), 7.91 (1/2H, d, J=7Hz), 7.94 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 2964, 2864, 1728, 1664, 1532
Rf値:0.56
実施例134 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−1−フェノキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに(1RS)−1−(フェノキシメチル)−2−メチルプロピル〕アミン520mgを用いて標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1RS)−1−フェノキシ−3−メチル−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド368mg(収率27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.80-1.00 (9H, m), 1.20-2.20 (17H, m), 3.36-3.40 (4H, m), 3.70 (4H, t, J=4Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.18 (1/2H, s), 4.29 (1/2H, s), 5.19-5.27 (1H, m), 6.88 (2H, t, J=6Hz), 6.89 (1H, t, J=7Hz), 7.15 (1/2H, d, J=9Hz), 7.17 (1/2H, d, J=9Hz), 7.29 (2H, d, J=7Hz), 7.94 (1/2H, d, J=7Hz), 7.96 (1/2H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3316, 2960, 2864, 1726, 1658, 1602,1588
Rf値:0.36
実施例135 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,4−メチレンジオキシアニリン548mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド447mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 4.44 (1H, s), 5.22 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 5.97 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.34 (1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=6Hz), 8.56 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3324, 2932, 2864, 1728, 1668, 1644, 1506
Rf値:0.60
実施例136 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−ベンゾチアゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−アミノベンゾチアゾール600mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(2−ベンゾチアゾリル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド192mg(収率18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.82 (3H, t, J=7Hz), 1.10-2.20 (16H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 4.75 (1/2H, s), 4.82 (1/2H, s), 5.05-5.15 (1/2H, m), 6.10-6.20 (1/2H, m), 7.20-7.42 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=8Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3388, 2936, 2860, 1642, 1604, 1536
Rf値:0.53
実施例137 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−フェニル−2−プロピル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩862mgとトリエチルアミン404mgを用いて標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(1S)−1−オキソ−1−メトキシ−3−フェニル−2−プロピル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド513mg(収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.80-0.95 (3H, m), 1.20-2.10 (16H, m), 3.08 (1H, dd, J=14Hz, 7Hz), 3.20 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.37 (4H, t, J=4Hz), 3.70 (4H, t, J=4Hz), 3.73 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.80-4.86 (1H, m), 5.16-5.20 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3400, 2936, 2860, 1748, 1672, 1530
Rf値:0.53
実施例138 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチルチオ−2−プロピル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−S−メチルシステインメチルエステル塩酸塩742mgとトリエチルアミン404mgを用いて標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(R)−1−オキソ−1−メトキシ−3−メチルチオ−2−プロピル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド378mg(収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 2.11 (3H, s), 2.94 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.02 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 3.79 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.75-4.79 (1H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3352, 2932, 2864, 1748, 1662, 1524
Rf値:0.66
実施例139 N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1,4−ジオキソ−1,4−ジメトキシ−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりにL−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩988mgとトリエチルアミン505mgを用いて標記N−〔(3S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔(S)−1,4−ジオキソ−1,4−ジメトキシ−2−ブチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド469mg(収率43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.80-0.90 (3H, m), 1.20-2.20 (16H, m), 2.87 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 3.06 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.65-3.80 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.84 (1H, s), 4.75-4.92 (1H,m), 5.15-5.26 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J=6Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3380, 2965, 2859, 1741, 1675, 1629, 1523
Rf値:0.73
実施例140 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,4−メチレンジオキシフェニルエチルアミン660mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド469mg(収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.20-2.20 (16H, m), 2.75 (2H, td, J=7Hz, 2Hz), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.42-3.60 (2H, m), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 4.42 (1H, s), 5.17 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 5.93 (2H, s),6.63 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.67 (1H, d, J=2Hz), 6.74 (1H, d, J=2Hz), 6.89 (1H, t, J=6Hz), 7.94 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3392, 2931, 2859, 1708, 1654, 1621, 1533
Rf値:0.56
実施例141 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,4−ジメトキシアニリン612mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−(3,4−ジメトキシフェニル)アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド270mg(収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.87-0.92 (3H, m), 1.20-2.20 (16H, m), 3.36-3.83 (4H, m), 3.70 (4H, t, J=4Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 5.26 (1H, ddd, J=12Hz, 7Hz, 5Hz), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.42 (1H, d, 3Hz), 8.07 (1H, d, J=7Hz), 8.60 (1H, s)
IR (ν, KBr, cm-1):3374, 2931, 2857, 1725, 1662, 1608, 1515
Rf値:0.63
実施例142 N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド
実施例28に準ずる方法で、3−クロロベンジルアミンの代わりに3,4−ジメトキシフェニルエチルアミン905mgを用いて標記N−〔(S)−1,2−ジオキソ−1−〔N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ〕−3−ヘプチル〕−1−〔N−(モルホリン−4−カルボニル)アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド609mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.86-0.89 (3H, m), 1.20-2.20 (16H, m), 2.78 (2H, td, J=7Hz, 2Hz), 3.37 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, td, J=7Hz, 6Hz), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.42 (1H, s), 5.17 (1H, ddd,J=11Hz, 7Hz, 5Hz), 6.70 (1H, d, J=2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.81 (1H, d, J=2Hz), 6.92 (1H, t, J=6Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
IR (ν, KBr, cm-1):3328, 2929, 2857, 1725, 1664, 1617, 1517
Rf値:0.66
試験例1 カテプシンK阻害活性の測定カテプシンKは昆虫細胞Sf21を用いたバキュロウイルス発現系により細胞培養液中にプロ酵素として発現させ、40℃にて2時間インキュベーションすることにより活性型酵素を作成した(Tezuka et al., J. Biol. Chem., 269, 1106-1109 (1994))。カテプシンK活性はAibeらの方法(Biol. Pharm. Bull., 1026-1031 (1996))に準じて、蛍光基質Cbz-Gly-Pro-Arg-MCA の分解により測定した。すなわち、100mMリン酸ナトリウムカリウム、1mM EDTA、8mMCystein、pH6.0中でカテプシンKによる20μMCbz-Gly-Pro-Arg-MCA の分解を測定した。反応は37℃、30分間行い、カルペプチン2×10-5Mを添加することによって停止させ、励起波長370nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。上記の反応系を用いて化合物のカテプシンK阻害を検討した。表1に実施例化合物のカテプシンK阻害活性を示す。
試験例2 骨吸収抑制作用の測定雄性マウス(23〜25g,一群8匹)を7日間低カルシウム食(0.1%カルシウム食)で飼育した。一夜絶食後、表2に記載の実施例化合物100mg/kg体重の用量で経口投与し、投与4時間後の血清中カルシウム濃度をメチルキシレノールブルー法で測定した(Biochem Biophys Res Commun 125, 441-447(1984); FEBS 321, 247-250 (1993)参照)。対照群と比較して血清カルシウム低下率を求めた。その結果を表2に示す。
試験例3 骨粗鬆症モデルに対する試験ラット卵巣摘除モデルはヒトの閉経後骨粗鬆症の実験モデルであり、本モデルに対する発明化合物の作用を検討した。24週齢の雌性ラット(Crj:CD(SD)IGS)の両側の卵巣を摘除し、翌日から表3に記載の実施例化合物100mg/kgを12週間1日2回経口投与した。採尿は代謝ケージを用いて24時間尿を採取した。最終投与後、左大腿骨を摘出して筋、結合組織を取り除いた後、体積を測定し、180℃,4時間乾燥させて乾燥重量を測定した。骨密度は乾燥重量と体積より計算して求めた。同様に摘出した右大腿骨の頸部骨強度は、骨強度測定機(TK-252C,室町機械)にて測定した。また、尿中deoxypyridinoline (Dpy)はRuud A.et al.の方法(J Chromatogr B 703, 37-44 (1997))に準じてHPLC-蛍光法で測定し、尿中クレアニチン(Cre)濃度で換算した。これらの測定項目に対する効果を化合物非投与群と比較した。なお、正常群を別途設けた。
化合物の骨密度、骨強度および骨吸収マーカーに対する結果を表3に示す。実施例化合物は卵巣摘除により増加した骨吸収マーカーの尿中Dpyを減少させ、骨密度および骨強度低下を抑制したことから骨粗鬆症に有用である。