ES2258318T3 - Derivados de amida ciclica que inhiben la catepsina k. - Google Patents

Derivados de amida ciclica que inhiben la catepsina k.

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ES2258318T3
ES2258318T3 ES99402811T ES99402811T ES2258318T3 ES 2258318 T3 ES2258318 T3 ES 2258318T3 ES 99402811 T ES99402811 T ES 99402811T ES 99402811 T ES99402811 T ES 99402811T ES 2258318 T3 ES2258318 T3 ES 2258318T3
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carbonyl
heptyl
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Akihiko Hosoda
Nobuo Kobayashi
Naoko Tanabe
Tsuneo Koji
Masahiro Shibata
Akihiro Sekine
Masaharu Dozen
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Seikagaku Corp
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Abstract

Compuesto de amida cíclica representado por la **fórmula** general, en el que: - R1 representa: - un grupo alquilo C1-C12 sustituido; - un grupo alquenilo C2-C6 sustituido; - un grupo amino sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; - un grupo alcoxilo C1-C6 sustituido; - un grupo alquiltio C1-C6 sustituido; - un grupo carbamoílo sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; - un grupo sulfonamida sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos.

Description

Derivados de amida cíclica que inhiben la catepsina K.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de amida cíclica y a un agente farmacéutico que contiene el derivado de amida cíclica como el principio activo eficaz. Más específicamente, la invención se refiere a un derivado de amida cíclica útil como un fármaco terapéutico o un fármaco preventivo de la artritis y el reumatismo debido al aumento de la resorción ósea además de enfermedades óseas tales como osteoporosis, hipercalcemia y enfermedad de Paget.
Discusión de los antecedentes
Debido al rápido progreso del fenómeno del envejecimiento de la sociedad en los últimos años, están aumentando las frecuencias de enfermedades seniles debido al aumento de personas con edad avanzada, produciendo un grave problema social. El número de pacientes con enfermedades óseas en particular se ha elevado progresivamente; entre ellas la osteoporosis afecta a 200 millones de personas en todo el mundo, y la osteoporosis posmenopáusica afecta a 150 millones de personas en todo el mundo.
La osteoporosis posmenopáusica es un problema grave; la osteoporosis se observa en aproximadamente un 13% de las mujeres de 40 años de edad o más y en un 60% de las mujeres de 60 años de edad o más. El aumento de la resorción ósea en mujeres menopáusicas debido a desequilibrios hormonales o al fenómeno de envejecimiento está en una estrecha relación con la aparición y progreso de las enfermedades óseas, de manera que los inhibidores de la resorción ósea se usan generalmente durante el tratamiento farmacéutico de tales osteoporosis. Sin embargo los agentes farmacéuticos que incluyen formulaciones con calcitonina, formulaciones con estrógenos, formulaciones con vitamina K y formulaciones con bifosfonato y que ejercen una acción para inhibir la resorción ósea tienen inconvenientes en cuanto a sus efectos terapéuticos, efectos a largo plazo, efectos secundarios, cumplimiento farmacológico y similares. Por lo tanto, se desarrollará de forma deseable un inhibidor de la resorción ósea que funcione como un fármaco terapéutico muy eficaz o un fármaco preventivo de la osteoporosis.
El hueso sirve como un depósito de una enorme cantidad de calcio en los organismos vivos y el calcio en los huesos está en equilibrio con el calcio en la sangre; en consecuencia, el calcio se transfiere sistemáticamente del hueso a la sangre o de la sangre al hueso. Tal transferencia de calcio entre hueso y sangre avanza en equilibrio dinámico entre la generación de hueso y la resorción ósea.
En el proceso de resorción ósea, los osteoclastos activados disuelven materiales óseos inorgánicos tales como calcio y al mismo tiempo degrada los materiales óseos orgánicos tales como el colágeno. Recientes trabajos de investigación indican que la cisteína proteasa secretada por los osteoclastos es la responsable de la descomposición del colágeno durante la resorción ósea.
Un informe dice que los lisosomas de los osteoclastos están presentes cisteína proteasas tales como la catepsina B, catepsina H, catepsina L y catepsina S y que los inhibidores de estas cisteína proteasas ejercen una acción para inhibir la resorción ósea (Biochem. J., 192, pág. 365 (1993); Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, pág. 441 (1984); FEBS Lett., 321, pág. 247 (1993); documentos JP-A-8-92193; JP-A-8-41043; JP-A-7-101924; JP-A-5-155764; DE 196 42591 A1 y WO 98/46559).
Más recientemente, se ha aislado la catepsina K humana presente localmente en los osteoclastos. Se ha aclarado que la expresión de la misma en los osteoclastos es mayor que la expresión de otras catepsinas [Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, pág. 89 (1995); J. Biol. Chem., 271 pág. 12511 (1196)]. Además se sugiere que los pacientes con picnodisostosis que produce una anomalía en la resorción ósea tienen un gen de la catepsina K mutante [Science, 273, pág. 1236 (1996)]. Tal y como se ha descrito anteriormente, la catepsina K ha llamado la atención como una cisteína proteasa implicada principalmente en la resorción ósea. De este modo se espera que un inhibidor de la catepsina K pueda funcionar como un inhibidor de la resorción ósea.
Se han notificado de manera convencional como compuestos con acción inhibidora de la catepsina K, derivados de aldehídos o derivados del ácido epoxisuccínico [J. Biol. Chem., 271, pág. 2126 (1996); Biol. Pharm. Bull., 19, 1026 (1996)] o derivados de vinilsulfona [Nature Structural Biology, 4, 105 (1997); J. Med. Chem., 38, 3193 (1995)], pero se sabe que estos derivados son tan poco selectivos que éstos también inhiben fuertemente cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina H, catepsina L, catepsina S y calpaína, diferentes a la catepsina K [J. Enzyme Inhibition, 3, pág. 195 (1990); Biochem Biophys. Res. Commun., 153, pág. 1201(1988); J. Biochem., 87, pág. 339 (1980); J. Biochem., 88, pág. 1805 (1980)].
Mientras que se ha centrado toda la atención en la catepsina K según se ha descrito anteriormente, además, se han llevado a cabo trabajos de investigación activos en la cristalografía de rayos X de la catepsina K y los inhibidores de la misma [Nature Structural Biology, 4, 105 (1997); Nature Structural Biology, 4, 109 (1997)]. En consecuencia, se ha conocido un compuesto con una acción que inhibe de forma selectiva la catepsina K. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14249 (1997); documento WO 9801133; J. Am. Chem. Soc., 120, 9114 (1998); J. Med. Chem., 41, 3563 (1998)]. El documento WO 9716177 describe el sitio activo de la catepsina K y describe el método para inhibir la catepsina K usando un compuesto que interactúe con el sitio activo.
Aunque los compuestos que inhiben la catepsina K han llamado la atención como inhibidores de la resorción ósea según se ha descrito anteriormente, se han descrito numerosos derivados de los mismos, ninguno de ellos ha sido aplicable de manera práctica como un fármaco terapéutico de los trastornos óseos metabólicos.
Las propiedades características demandadas para tal fármaco terapéutico incluyen eficacia terapéutica, efecto de larga duración, perfil de seguridad, y si es o no posible la dosificación oral. Como los pacientes son mayores, de manera que los fármacos terapéuticos habrá que administrarlos durante un largo plazo, de manera significativa, estos fármacos deben ser clínicamente eficaces cuando se dosifiquen por vía oral.
Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar un derivado novedoso que funcione como un inhibidor de la resorción ósea con una acción inhibidora fuerte y selectiva de la catepsina K y con eficacia cuando se dosifique por vía oral.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han realizado investigaciones para desarrollar un compuesto con una acción para inhibir selectivamente la catepsina K y con una eficacia clínica cuando se administre por vía oral. De manera consiguiente, los inventores han encontrado un derivado de amida cíclica con un resto de aminoácido no natural que nunca se encuentra en los inhibidores convencionales, según se representa por la siguiente fórmula general I. De este modo, la invención se ha logrado. El derivado de amida cíclica de la invención representado por la fórmula general:
1
en la que R^{1} representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquenilo sustituido, un grupo amino sustituido, un grupo alcoxilo sustituido, un grupo alquiltio sustituido, un grupo carbamoílo sustituido, un grupo sulfonamida sustituido o un grupo amida sustituido; el anillo A representa un grupo alquilo cíclico saturado de 5 a 7 átomos de carbono; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la fórmula general R^{4}O- o un grupo representado por la fórmula general R^{5}(R^{6})N- en los que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{5} y R^{6} pueden ser el mismo o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
El derivado de amida cíclica de la invención representado por la fórmula general I es un compuesto producido mediante el siguiente esquema de reacción.
2
en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales a como se han descrito anteriormente.
Primera etapa
La etapa es un proceso para producir un derivado de alcohol representado por la fórmula general IV, que comprende dejar reaccionar un derivado de ácido carboxílico cíclico representado por la fórmula general II con un aminoalcohol representado por la fórmula general III. El derivado de ácido carboxílico cíclico representado por la fórmula general II como uno de los materiales de partida del proceso es un compuesto producido de forma sencilla a partir de compuestos materiales de partida disponibles comercialmente (véase el ejemplo de referencia a continuación). El aminoalcohol representado por la fórmula general III puede producirse a partir del derivado de aminoaldehído correspondiente según un método descrito en J. Med. Chem., 37, 2918-2929 (1994). El derivado de aminoaldehído puede producirse mediante un método conocido [véase Tetrahedron Letters, 33, 5029-5032 (1992); Chem. Pharm. Bull., 30, 1921-1924 (1982); Synthesis 1990, 1173-1176; Synthesis 1983, 676-678; Tetrahedron Letters, 33, 1347-1350 (1992); Chem. Rev., 89, 149-164 (1992)].
En el derivado de ácido carboxílico cíclico representado por la fórmula general II, R^{1} representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquenilo sustituido, un grupo amino sustituido, un grupo alcoxilo sustituido, un grupo alquiltio sustituido, un grupo carbamoílo sustituido, un grupo sulfonamida sustituido o un grupo amida sustituido; el anillo A representa un grupo alquilo cíclico saturado con de 5 a 7 átomos de carbono.
El grupo alquilo como R^{1} es cualquiera de los grupos alquilo con de uno a 12 átomos de carbono, lineales, ramificados o cíclicos que incluyen por ejemplo grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo 1-metiletilo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo 2-metilpropilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 1,1-dimetiletilo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo 3-metilbutilo, grupo ciclopentilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-metilciclobutilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo n-hexilo, grupo 4-metilpentilo, grupo ciclohexilo, grupo 1-metilciclopentilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo (1-metilciclobutil)metilo, grupo n-heptilo, grupo 5-metilhexilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo (1-metilciclopentil)metilo, grupo n-octilo, grupo 6-metilheptilo, grupo 5,5-dimetilhexilo, grupo (1-metilciclohexil)metilo, grupo n-nonilo, grupo 7-metiloctilo, grupo 6,6-dimetilheptilo, grupo n-decilo, grupo 8-metilnonilo, grupo 7,7-dimetiloctilo, grupo n-undecacilo, grupo 9-metildecilo, grupo 8,8-dimetilnonilo, grupo n-dodecacilo, grupo 10-metilundecacilo y grupo 9,9-dimetildecacilo.
Los sustituyentes para tales grupos alquilo incluyen por ejemplo grupo hidroxilo, grupo oxo, átomos de halógeno tales como cloro, bromo, yodo y flúor; grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos con de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos o no sustituidos; grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos; grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; grupo nitro; grupos amino sustituidos o no sustituidos; grupo trifluorometilo; grupos sulfonilo sustituidos o no sustituidos; grupos alcoxilo sustituidos; grupos alquiltio sustituidos; grupos ariloxilo sustituidos; grupos ariltio sustituidos; grupos acilo; grupos alcoxicarbonilo; grupos carbamoílo sustituidos, grupo mercapto y grupo ciano.
En el presente documento, los grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos ilustrados como los sustituyentes para el grupo alquilo incluyen, por ejemplo, grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo nitrofenilo, grupo fluorofenilo, grupo clorofenilo, grupo bromofenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo, y grupo 3,4-metilendioxifenilo; los grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo tetrahidrofuran-2-ilo, grupo 1,3-dioxolan-2-ilo, grupo benzodioxolan-2-ilo, grupo 1,3-dioxan-2-ilo y grupo 3,4-dihidro-2H-piran-6-ilo; los grupos amino sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo metilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo butilamino, grupo N,N-dibutilamino, grupo 2,2-dimetiletilamino, grupo ciclohexilamino, grupo fenilamino, grupo metilfenilamino, grupo fluorofenilamino, grupo clorofenilamino, grupo nitrofenilamino, grupo N,N-difenilamino, grupo naftilamino, grupo 3,4-dimetoxifenilamino, grupo 3,4-metilendioxifenilamino, grupo N-metil-N-fenilamino, grupo N-metil-N-naftilamino, grupo piridilamino, grupo furilamino, grupo tienilamino, grupo quinolilamino, grupo isoquinolilamino, grupo fenilmetilamino, grupo fluorofenilmetilamino, grupo clorofenilmetilamino, grupo nitrofenilmetilamino, grupo naftilmetilamino, grupo 3,4-dimetoxifenilmetilamino y grupo 3,4-metilendioxifenilmetilamino; los grupos sulfonilo sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo metilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, grupo 2,2-dimetiletilsulfonilo, grupo ciclohexilsulfonilo, grupo fenilsulfonilo, grupo metilfenilsulfonilo, grupo fluorofenilsulfonilo, grupo clorofenilsulfonilo, grupo nitrofenilsulfonilo, grupo naftilsulfonilo, grupo 3,4-dimetoxifenilsulfonilo, grupo 3,4-metilendioxifenilsulfonilo, grupo piridilsulfonilo, grupo furilsulfonilo, grupo tienilsulfonilo, grupo quinolilsulfonilo, grupo isoquinolilsulfonilo, grupo fenilmetilsulfonilo, grupo fluorofenilmetilsulfonilo, grupo clorofenilmetilsulfonilo, grupo nitrofenilmetilsulfonilo, grupo naftilmetilsulfonilo, grupo 3,4-dimetoxifenilmetilsulfonilo y grupo 3,4-metilendioxifenilmetil-sulfonilo; los grupos alcoxilo sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo metiloxilo, grupo butiloxilo, grupo 2,2-dimetiletiloxilo y grupo ciclohexiloxilo; los grupos ariloxilo sustituidos incluyen grupo feniloxilo, grupo metilfeniloxilo, grupo fluorofeniloxilo, grupo clorofeniloxilo, grupo nitrofeniloxilo, grupo naftiloxilo, grupo 3,4-dimetoxilfeniloxilo, grupo 3,4-metilendioxifeniloxilo, grupo piridiloxilo, grupo furiloxilo, grupo tieniloxilo, grupo quinoliloxilo, grupo isoquinoliloxilo, grupo fenilmetiloxilo, grupo fluorofenilmetiloxilo, grupo clorofenilmetiloxilo, grupo nitrofenilmetiloxilo, grupo naftilmetiloxilo, grupo 3,4-dimetoxifenilmetiloxilo y grupo 3,4-metilendioxifenilmetiloxilo; los grupos alquiltio sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo metiltio, grupo butiltio, grupo 2,2-dimetiletiltio y grupo ciclohexiltio; los grupos ariltio sustituidos incluyen por ejemplo grupo feniltio, grupo metilfeniltio, grupo fluorofeniltio, grupo clorofeniltio, grupo nitrofeniltio, grupo naftiltio, grupo 3,4-dimetoxifeniltio, grupo 3,4-metilendioxifeniltio, grupo piridiltio, grupo furiltio, grupo tieniltio, grupo quinoliltio, grupo isoquinoliltio, grupo fenilmetiltio, grupo fluorofenilmetiltio, grupo clorofenilmetiltio, grupo nitrofenilmetiltio, grupo naftilmetiltio, grupo 3,4-dimetoxifenilmetiltio grupo y grupo 3,4-metilendioxifenilmetiltio; los grupos carbamoílo sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo N-metilcarbamoílo, grupo N,N-dimetilcarbamoílo, grupo N-butilcarbamoílo, grupo N,N-dibutilcarbamoílo, grupo N-(2,2-dimetiletil) carbamoílo, grupo N-ciclohexilcarbamoílo, grupo N-fenilcarbamoílo, grupo N-(metilfenil)carbamoílo, grupo N-(fluorofenil)carbamoílo, grupo N-(clorofenil)carbamoílo, grupo N-(nitrofenil)carbamoílo, grupo N,N-difenilcarbamoílo, grupo N-naftilcarbamoílo, grupo N-(3,4-dimetoxifenil)carbamoílo, grupo N-(3,4-metilendioxifenil)carbamoílo, grupo N-metil-N-fenilcarbamoílo, grupo N-metil-N-naftilcarbamoílo, grupo N-piridilcarbamoílo, grupo N-furilcarbamoílo, grupo N-tienilcarbamoílo, grupo N-quinolilcarbamoílo, grupo N-isoquinolilcarbamoílo, grupo N-(fenilmetil)carbamoílo, grupo N-(fluorofenilmetil)carbamoílo, grupo N-(clorofenilmetil)carbamoílo, grupo N-(nitrofenilmetil)carbamoílo, grupo N-(naftilmetil)carbamoílo, grupo N-(3,4-dimetoxifenilmetil)carbamoílo grupo y N-(3,4-metilendioxifenilmetil)carbamoílo.
El grupo alquenilo como R^{1} es cualquiera de los grupos alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, lineales, ramificados o cíclicos, que incluyen, por ejemplo, grupo 1-metil-1-propenilo, grupo 1-metil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo etenilo, grupo 1-metiletenilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1,3-butanodienilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 1,3-pentadienilo y grupo 1,3-hexadienilo.
Los sustituyentes para el grupo alquenilo incluyen los mismos sustituyentes que aquellos para el grupo alquilo.
Adicionalmente, el grupo amino sustituido como R^{1} significa un grupo amino secundario o un grupo amino terciario, que se ha sustituido con diversos sustituyentes que incluyen grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos.
Los grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y los grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos incluyen los mismos grupos que los ilustrados para R^{1}. Adicionalmente, los grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos significan grupos hidrocarbonados aromáticos, monocíclicos o policíclicos, que pueden tener una variedad de uno o más sustituyentes en el anillo de los mismos; los grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos incluyen, por ejemplo, grupo fenilo, grupo metilfenilo, grupo dimetilfenilo, grupo metoxifenilo, grupo 2,3-dimetoxifenilo, grupo 3,4-dimetoxifenilo, grupo 3,5-dimetoxifenilo, grupo 2,3-metilendioxifenilo, grupo 3,4-metilendioxifenilo, grupo nitrofenilo, grupo dinitrofenilo, grupo clorofenilo, grupo diclorofenilo, grupo bromofenilo, grupo dibromofenilo, grupo yodofenilo, grupo fluorofenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 3,4-difluorofenilo, grupo 3,5-difluorofenilo, grupo trifluorometilfenilo, grupo 3-fenoxifenilo, grupo 4-fenoxifenilo, grupo 4-(1-naftoxi)fenilo, grupo 4-acetaminofenilo, grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo.
Todavía de forma adicional, los grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos significan anillos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos uno o más heteroátomos tales como átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno como los átomos que forman el anillo, en los que el anillo puede estar condensado de manera satisfactoria con un anillo de benceno y pueden tener uno o más sustituyentes en los anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen por ejemplo grupo piridilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo indolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo imidazolilo, grupo bencimidazolilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo pirazolilo, grupo pirimidilo, grupo pirimidinilo, grupo dioxanilo, grupo tiazolidinilo, grupo imidazolidinilo, grupo 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, grupo benzotiazolilo, grupo quinazolilo, grupo hexahidro-2-azepinon-3-ilo, grupo morfolino, grupo tiamorfolino, grupo pirrolidino, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo perhidro-azepin-1-ilo, grupo perhidro-4-azaazepin-1-ilo, grupo 4-acetilpiperazino, grupo 4-propionilpiperazino, grupo 4-isobutirilpiperazino, grupo 4-metoxicarbonilpiperazino, grupo 4-etoxicarbonilpiperazino, grupo 4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazino, grupo 4-metilsulfonilpiperazino, grupo 4-metoxipiperidino, grupo 4-etoxicarbonilpiperidino, grupo 4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidino y grupo 1-benzoíl-piperidin-4-ilo.
Los grupos alcoxilo como R^{1} significan grupos oxilo sustituidos con un resto alquilo y con de uno a 6 átomos de carbono e incluyen por ejemplo grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo 1-metiletoxilo, grupo n-butoxilo, grupo 2-metilpropoxilo, grupo 1-metilpropoxilo, grupo 2-metil-2-propoxilo, grupo n-pentiloxilo, grupo 3-metilbutoxilo, grupo n-hexiloxilo y grupo 4-metilpentoxilo.
Además los grupos alcoxilo sustituidos incluyen los grupos alcoxilo sustituidos adicionalmente con diversos sustituyentes tales como los mismos sustituyentes que para el grupo alquilo.
Los grupos alquiltio significan grupos tio sustituidos con un resto alquilo y con de uno a 6 átomos de carbono e incluyen por ejemplo grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo 1-metiletiltio, grupo n-butiltio, grupo 2-metilpropiltio, grupo 1-metilpropiltio, grupo 2-metil-2-propiltio, grupo n-pentiltio, grupo 3-metilbutiltio, grupo n-hexiltio y grupo 4-metilpentiltio.
Los grupos alquiltio sustituidos como R^{1} significan grupos alquiltio sustituidos con diversos sustituyentes que incluyen los mismos grupos que los sustituyentes para el grupo alquilo.
Los grupos carbamoílo sustituidos como R^{1} incluyen grupos en los que diversos sustituyentes están como sustitución en el átomo de nitrógeno del grupo de unión de carbamoílo, y los grupos están representados por la fórmula R^{7}-NHCO- en la que el sustituyente R^{7} incluye los grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, los grupos amino sustituidos o no sustituidos, los grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos y los grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos.
Los grupos sulfonamida sustituidos como R^{1} incluyen grupos en la que diversos sustituyentes están como sustitución en el átomo de azufre del grupo de unión de sulfonamida y los grupos están representados por la fórmula R^{8}-SO_{2}NH-. El sustituyente R^{8} en sustitución en el átomo de azufre incluye los grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, los grupos amino sustituidos o no sustituidos, los grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos y los grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos.
Los grupos amida sustituidos como R^{1} incluyen grupos en los que diversos sustituyentes están como sustitución en el átomo de carbono en el grupo de unión de amida, y los grupos están representados por la fórmula R^{9}-CO-NH-. El sustituyente R^{9} en sustitución en el átomo de carbono incluye un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxilo sustituido, grupo fenoxilo, grupo 1-naftiloxilo, grupo 2-naftiloxilo, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido y un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, según se definieron anteriormente.
Todavía además, el anillo A representa un grupo alquilo cíclico saturado con de 5 a 7 átomos de carbono. El grupo alquilo cíclico saturado con de 5 a 7 átomos de carbono incluye, por ejemplo, grupos derivados de ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano.
Los derivados de ácidos carboxílicos cíclicos representados por la fórmula general II incluyen los siguientes compuestos:
Ácido 1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-[1-(metoxicarbonil)piperidin-4-carbonil]-amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-fenilsulfonilmetilciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(piperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(4-metilpiperazin-1-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-fenilpiperazin-1-sulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-metoxifenilsulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(4-nitrofenilsulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(4-acetaminofenilsulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(quinolin-5-sulfonil)amino]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[N-(4-dimetilaminofenilsulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(5-acetaminonaftil-2-sulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(5-dimetilaminonaftil-2-sulfonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[(morfolin-4-sulfonil)metil]ciclohexano-carboxílico.
Ácido 1-[(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)metil]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(etoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]-amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-carbonil]-amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(isobutiril)piperazin-1-carbonil]amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[(4-tiamorfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[4-(acetil)perhidro-4-azaazepin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-(4-metoxipiperidin-1-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[N,N-bis(2-metoxietil)amino-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Ácido 1-[N-[[N-(2-metoxietil)-N-metil]amino-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
En el derivado de aminoalcohol representado por la fórmula general III, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la fórmula general R^{4}O- o un grupo representado por la fórmula general R^{5}(R^{6})N- en los que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. El grupo alquilo, el grupo hidrocarbonado aromático y el grupo heterocíclico en el derivado de aminoalcohol son los mismos grupos que los ilustrados para el derivado de carboxilato cíclico representado por la fórmula general II.
El derivado aminoalcohol representado por la fórmula general III incluye, por ejemplo, los compuestos siguientes
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)-pentanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxibutanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanoamida
(2RS,3S)-3-Amino-2-hidroxiheptanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxiheptanoamida
(2RS,3S)-N-(1-Metil-ciclopentilmetil)-3-amino-2-hidroxiheptanoamida
(2RS,3S)-N-2,2-Dimetilpropil-3-amino-2-hidroxiheptanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclobutil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)-pentamida
(2RS,3S)-N-Ciclohexil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)-pentanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanoamida
(2RS,3S)-N-(1-Metil-ciclopentilmetil)-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanoamida
(2RS,3S)-N-2,2-Dimetilpropil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanoamida
(2RS,3S)-N-(1-Metil-ciclopentilmetil)-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanoamida
(2RS,3S)-N-2,2-Dimetilpropil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclobutil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclohexil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-(1-Metil-ciclopentilmetil)-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-2,2-Dimetilpropil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclobutil-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclohexil-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
(2RS,3S)-N-Ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
(2RS,3S)-N-(1-Metil-ciclopentilmetil)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
(2RS,3S)-N-2,2-Dimetilpropil-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoamida
En el presente proceso, la reacción del derivado de aminoalcohol representado por la fórmula general III con el derivado de ácidos carboxílico cíclico representado por la fórmula general II se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación; como el agente de condensación se puede hacer uso reactivos de carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e isopropilcarbodiimida. En el proceso, el agente de condensación se usa en uno a 3 equivalentes con respecto al derivado de ácido cíclico carboxílico representado por la fórmula general II o el derivado de aminoalcohol representado por la fórmula general III, preferiblemente de 1,5 a 2 equivalentes del mismo par la producción de un rendimiento más alto. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en disolventes inactivos, individualmente o en combinación, que incluyen por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; dimetilsulfóxido y acetonitrilo. La reacción avanza generalmente a presión atmosférica y de 50ºC a la temperatura de reflujo, pero para un rendimiento mayor, la reacción se realiza a de -10ºC a 30ºC. En el presente documento, el grupo carboxilo del derivado de ácido carboxílico cíclico representado por la fórmula
general II en el proceso puede convertirse en diversos derivados reactivos, que se someten entonces a esta reacción.
Segunda etapa
En la presente etapa, el derivado de alcohol representado por la fórmula general IV puede producirse a través de la reacción del derivado de ácido hidroxicarboxílico representado por la fórmula general V con el compuesto representado por la fórmula general VI. El derivado de ácido hidroxicarboxílico representado por la fórmula general V como un compuesto material de partida en esta etapa es un compuesto preparado fácilmente a partir de compuestos materiales de partida disponibles comercialmente (véase el ejemplo de referencia siguiente). El compuesto representado por la fórmula general VI como el otro material de partida es un compuesto representado por la fórmula general R^{4}-OH o R^{5}(R^{6})NH (en los que R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales a como se ha descrito anteriormente). Estos compuestos de alcohol, compuestos de fenol y compuestos de amina son compuestos fácilmente disponibles.
La etapa corresponde a una reacción de condensación y puede progresar usando el mismo agente de condensación que en la primera etapa y el mismo disolvente de reacción, en las mismas condiciones de reacción.
Tercera etapa
En esta etapa, el derivado de amida cíclica representado por la fórmula general I puede producirse mediante la oxidación del derivado de alcohol representado por la fórmula general IV según se produce en la primera o segunda etapa. Como la reacción de oxidación en esta etapa, puede usarse por ejemplo el proceso de oxidación del dimetilsulfóxido. Como el agente de oxidación, se usa dimetilsulfóxido, en combinación con agentes de activación tales como diciclohexilcarbodiimida, pentaóxido de fósforo, complejo de piridina-trióxido de azufre, óxido de oxalilo, anhídrido acético, ácido trifluoroacético. El agente activado se usa en una cantidad de uno a 12 equivalentes con respecto al derivado de alcohol representado por la fórmula general IV. De forma adicional, la reacción se efectúa preferiblemente en disolventes que incluyen hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo y diclorometano. El dimetilsulfóxido como agente oxidante puede usarse en una cantidad en exceso para permitir que el dimetilsulfóxido sirva como disolvente. La reacción se lleva a cabo a de -78ºC a 30ºC.
El compuesto representado por la siguiente fórmula general Ia según se consigue en la tercera etapa, en el que R^{31} es un grupo alcoxilo, puede hidrolizarse adicionalmente para preparar un derivado de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula general Ib para preparar posteriormente diversos compuestos derivados de amida cíclica representados por la fórmula general I.
El esquema de reacción se muestra a continuación.
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3 
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en el que R^{1}, R^{2} y A son iguales a como se han descrito anteriormente; y R^{31} es un grupo alcoxilo.
El derivado de amida cíclica representado por la fórmula general I, que se produce mediante el método descrito anteriormente, puede preparase como sales de adición de ácidos o sales básicas conocidas, por ejemplo para la administración como agentes farmacéuticos para seres humanos. Las sales de adición de ácidos incluyen sales inorgánicas (por ejemplo, con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico) o sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, con ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico); y las sales básicas incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de
amonio.
Función
El derivado de amida cíclica de la invención representado por la fórmula general I ejerce una fuerte acción inhibidora en una prueba para someter a ensayo la actividad para inhibir la catepsina K y se ha demostrado que es altamente eficaz cuando se dosifica por vía oral. Las dosis eficaces del compuesto o sales farmacológicamente aceptables del mismo que van a administrarse como agentes farmacéuticos a seres humanos varían, dependiendo de los niveles de las actividades eficaces y de la edad y la enfermedad objeto de un paciente, pero generalmente las dosis son de 0,01 a 100 mg, preferiblemente de 0,1 a 50 mg por 1 kg de peso corporal humano por día.
Para dosificar el derivado de amida cíclica representado por la fórmula general I para fines terapéuticos, el derivado de amida cíclica o una sal del mismo, se mezcla como el principio activo eficaz con vehículos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes orgánicos o inorgánicos en forma sólida o líquida adecuado no sólo para la dosificación oral sino también para la dosificación parenteral o uso externo o inhalación, para preparar una composición farmacéutica. Tal composición farmacéutica puede ser en una formulación de cápsula, comprimido, comprimido recubierto de azúcar, gránulo, líquido, suspensión o emulsión, o similares. Si fuera necesario, pueden añadirse a la formulación resultante agentes auxiliares, estabilizantes, lubricantes, emulsionantes, tampones u otros aditivos rutinarios.
Ejemplos
La invención se describirá ahora en más detalle en los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de prueba.
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Ejemplo de referencia 1
Síntesis del ácido 1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico 
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4
Se disolvieron 28,6 g (0,2 mol) de ácido 1-aminociclohexanocarboxílico en disolución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (110 ml) y se añadieron lentamente gota a gota con agitación en condiciones heladas una disolución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (120 ml) y 41 g (0,24 mol) de clorocarbonato de fenilmetilo a la mezcla preparada anteriormente. Después de una hora, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Se puso la mezcla de reacción en un embudo de decantación y se lavó con acetato de etilo de manera que se eliminó el exceso de ácido clorocarbónico de fenilmetilo de la misma. Se acidificó la mezcla de reacción con la adición de ácido clorhídrico al 10% en condiciones heladas y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase de extracto orgánico resultante con salmuera saturada, y después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. De este modo, se lavó el cristal obtenido con éter y se obtuvieron 37,2 g del ácido 1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 67%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23-1,39 (7H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1,57-1,70 (3H, m), 1,79-1,97 (2H, m), 1,98-2,13 (2H, m), 5,01 (1H, s), 5,2 (2H, s), 7,26-7,39 (5H, m).
Ejemplo de referencia 2
Síntesis del ácido 1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico
5
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 1 excepto que se sustituyeron los 3,29 g de ácido 1-aminociclohexanocarboxílico y 3,62 g de ácido clorocarbónico de fenilmetilo usados en el ejemplo de referencia 1 por ácido clorocarbónico de fenil, mediante lo cual se obtuvieron 2,2 g del ácido 1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 36%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,40 (1H, m), 1,40-1,60 (2H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 5,20 (1H, s a), 7,00-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis del ácido 1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico
6
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 1 excepto que se sustituyeron los 3,93 g de ácido 1-aminociclohexanocarboxílico y ácido clorocarbónico de fenilmetilo usados en el ejemplo de referencia 1 por 3,73 g de ácido clorocarbónico de 2-metilpropilo, mediante lo cual se obtuvieron 3,37 g del ácido 1-[N-(2-metilpropiloxi-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (6H, d, J=5 Hz), 1,20-1,40 (1H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,70 (3H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 5,90 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 4
Síntesis del ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico
7
Se disolvieron 2,74 g (16,5 mmol) de ácido 3,4-metilendioxibenzoico en diclorometano anhidro y después se helaron. Se añadieron sucesivamente 4,62 ml (33,0 mmol) de trietilamina, 2,53 g (16,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 3,57 g (17,3 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 3,20 g (16,5 mmol) hidrocloruro de 1-aminociclohexanocarboxilato de etilo a la mezcla de reacción anterior y se agitaron durante 18 horas aumentando la temperatura gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo, y se eliminaron los componentes insolubles de la misma por filtración. Tras lavar la disolución de acetato de etilo sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, salmuera saturada, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 5,21 g de 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato etilo.
Posteriormente, se disolvieron 5,21 g de 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etil sintetizado anteriormente en etanol, y después, se añadieron gota a gota 16 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a la misma. Tras calentar a reflujo durante 18 horas, se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido de este modo en agua y se lavó con éter. Tras acidificar (pH=2) la fase acuosa resultante por adición de ácido 4-clorhídrico a la misma, se extrajo dicha fase con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 3,18 g del ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 68%.
^{1}H-RMN (\delta, CD_{3}OD): 1,30-1,70 (6H, m), 1,85-1,98 (2H, m), 2,14-2,25 (2H, m), 6,02 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=2 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Ejemplo de referencia 5
Síntesis del ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico
8
Se repitió el mismo procedimiento de reacción usado en el ejemplo de referencia 4 usando 4,36 g (21 mmol) de hidrocloruro de 1-aminociclohexanocarboxilato de etilo y 3,15 g (21 mmol) de cloruro de morfolincarbonilo, mediante lo cual se obtuvieron 1,8 g del ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 33%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,30-1,50 (3H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,90-2,15 (4H, m), 3,26-3,50 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,49 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6
Síntesis del ácido 1-[N-[1-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico
9
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 4 excepto que se sustituyó el ácido 3,4-metilendioxibenzoico usado en el ejemplo de referencia 4 por 6,87 g de ácido 1-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carboxílico, mediante lo cual se obtuvieron 3,8 g de ácido 1-[N-[1-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 70%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,40 (3H, m), 1,50 (9H, m), 1,55-1,88 (5H, m), 1,80-200 (4H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,36(1H, tt, J=11, 3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 4,00-430 (2H, m), 5,60 (1H, s).
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de ácido 1-fenilsulfonilmetilciclohexanocarboxílico
10
Con un corriente de aire de nitrógeno, se enfrió una disolución de tetrahidrofurano anhidro de 1,85 ml (13,2 mmol) de diisopropilamina se enfrió en un baño de anhídrido carbónico sólido-acetona, y luego se añadieron gota a gota 7,23 ml (12 mmol) de disolución de hexano de n-butillitio a la misma. Tras completar el goteo, se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y luego se volvió a enfriar en el baño de anhídrido carbónico sólido-acetona, y después, se añadió gota a gota a la misma una disolución de tetrahidrofurano anhidro de 1,56 g (10,0 mmol) de ácido ciclohexanocarboxílico de etilo. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior una disolución de tetrahidrofurano anhidro de 1,34 ml (10 mmol) de clorometilfenilsulfuro y se agitó durante 18 horas aumentando la temperatura gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se puso la mezcla de reacción en una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extruyó con acetato de etilo. De manera adicional, se lavó sucesivamente la fase de acetato de etilo con ácido clorhídrico 1 N, salmuera saturada, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 1,79 g de 1-fenilsulfonilmetilciclohexanocarboxilato de etilo.
Posteriormente, se disolvieron 1,28 g (4,60 mmol) de 1-fenilsulfonilmetil-ciclohexanocarboxilato de etilo en 3 ml de ácido acético y se añadieron gota a gota de forma gradual 1,78 ml de agua oxigenada al 30% a la misma. Tras calentar a reflujo durante 30 minutos, se puso la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 1,43 g de 1-fenilsulfonil-metilciclohexanocarboxilato de etilo.
De manera adicional, se disolvieron 1,43 g (4,6 mmol) de 1-fenilsulfonilmetilciclohexanocarboxilato de etilo y 1,52 g (23,0 mmol) de hidróxido de potasio en disolución acuosa de etanol al 90%. Tras calentar a reflujo durante 18 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en agua y se lavó con éter. Se acidificó (pH=2) la fase acuosa resultante por la adición de ácido 4-clorhídrico a la misma y después se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 1,22 g del ácido 1-fenilsulfonilmetilciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 60%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,35-1,68 (4H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,52-7,70 (3H, m), 7,90-8,00 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
Síntesis del ácido 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico 
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11 
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Se realizó el mismo procedimiento de reacción usado en la referencia de Tetrahedron Letters. Vol 35 839-842,1994. Se disolvieron 15,78 g (84,7 mmol) de 1-(t-butoxicarbonilamino)piperazina, 6,85 ml (84,7 mmol) de piridina y 15,1 ml (84,7 mmol) de diisopropiletilamina en 200 ml de tolueno anhidro y después se introdujo gas de ácido carbónico durante 1 hora a -10ºC. Se añadió la disolución de reacción a 80 ml de disolución de tolueno de 10,6 ml (84,7 mmol) de cloruro de tionilo enfriándose bajo -10ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió la disolución de reacción a ácido clorhídrico 0,1 N y se separó la fase de tolueno. Se secó la mezcla de reacción sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se lavaron los cristales obtenidos de este modo con hexano, mediante lo cual se obtuvieron 13,7 g de cloruro de 4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonilo.
Posteriormente, se disolvieron 6,39 g (25,71 mmol) de cloruro de 4-(t-butoxicarboxilamino)piperazin-carbonilo sintetizado anteriormente, 5 g (21,43 mmol) de aminociclohexanocarboxilato de bencilo y 3,58 ml (25,71 mol) de trietilamina en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agitó durante 18 horas a 50ºC. Tras concentrar la disolución de reacción, se disolvió el residuo en una disolución de clorhidrato 1 N-acetato de etilo y después se separó la fase de acetato de etilo. Tras completar el secado sobre de sulfato de sodio anhidro, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se separó el residuo obtenido de este modo por cromatografía en columna, mediante lo cual se obtuvieron 7 g de 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo.
De manera adicional, se disolvieron 4,3 g (9,65 mmol) del 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo en 200 ml de etanol y se suspendieron 400 mg de paladio sobre carbono al 10% en la misma y se agitó con una corriente de aire de hidrógeno durante 15 horas. Se retiraron los componentes insolubles de la mezcla de reacción por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 3,25 g del ácido 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 45%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta): 1,30-1,40 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-1,70 (6H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,3-3,5 (8H, m).
Ejemplo de referencia 9
Síntesis del ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico 
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12
Se disolvieron 2,5 g (5,6 mmol) de 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo sintetizado en el ejemplo de referencia 8 en acetato de etilo y se añadieron 14 ml (56 mmol) de una disolución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (56 mmol) a la mezcla preparada anteriormente a 0ºC y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras completar la concentración de la disolución de reacción, se disolvió la disolución de reacción en ácido clorhídrico 1 N y se lavó con acetato de etilo. Se separó la fase acuosa y se llevó a pH 9 con la adición de carbonato de sodio y se extrajo tres veces con cloroformo. Se secó La fase de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 1,7 g de 1-[N-(piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexano carboxilato de fenilmetilo.
Posteriormente, se disolvieron 0,98 ml (2,83 mmol) de 1-[N-(piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo y 0,39 ml (2,83 mmol) de trietilamina en 20 ml de cloruro de metileno anhidro y después se añadieron a la mezcla preparada anteriormente 0,21 ml (2,83 mmol) de carbonato de clorometilo y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se lavó la disolución de reacción sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 1,12 g de 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo.
De manera adicional, se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 8 usando 1,12 g (2,77 mmol) del 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo, mediante lo cual se obtuvieron 0,8 g del ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 78%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,50 (3H, m), 1,60-1,70 (3H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,15 (2H, s).
Ejemplo de referencia 10
Síntesis del ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico
13
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 9 excepto que se sustituyo el ácido clorocarbónico de metilo usado en el ejemplo de referencia 9 por 1,32 g de anhídrido acético, mediante lo cual se obtuvieron 2,3 g del ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CD_{3}SOCD_{3}, \delta): 1,10-1,20 (1H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 1,90-2,10 (5H, m), 3,20-3,50 (8H, m), 6,37 (1H, s).
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida
14
Se disolvieron 40 g (200 mmol) de (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanol en 300 ml de cloruro de metileno anhidro, se añadieron 34 g (400 mmol) de cianhidrina de acetona y 12,1 g (120 mmol) de trietilamina a la disolución de reacción preparada anteriormente, seguido por agitación durante una noche. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido de este modo con 300 ml de éter además de agua destilada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se separó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, mediante lo cual se obtuvieron 38,7 g de (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanonitrilo.
Posteriormente, a 260 ml de disolución de dioxano de 38,7 g (160 mmol) del (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanonitrilo, se añadieron 133 ml de ácido clorhídrico concentrado a la misma y se agitó en condiciones de reflujo. Después de 3 horas, se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se añadieron 100 ml de agua destilada y 100 ml de dioxano al residuo. Se añadieron gota a gota 100 ml de dioxano de 70 g (319 mmol) de carboxilato de di-terc-butilo a la mezcla de reacción preparada anteriormente a 0ºC. Tras completar el goteo, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido de este modo con éter además de agua destilada. Se extrajo la fase orgánica con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y se mezcló esta fase acuosa así obtenida con la fase acuosa obtenida previamente. Las fases acuosas mezcladas se ajustaron para volverlas ácidas (grado de pH 2) con la adición de hidrogenosulfato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera al 50% y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 36,2 g de ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxi-carbonil)amino]heptanocarboxílico.
De manera adicional, se disolvieron 1,32 g (5 mmol) del ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanocarboxílico del título, 0,37 g (5 mmol) de terc-butilamina y 0,81 g (6 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado en 50 mol de cloruro de metileno anhidro y después en un corriente de aire de nitrógeno, se añadieron 1,15 g (6 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a 0ºC. Después, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido de este modo en 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 10%, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se separó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, mediante lo cual se obtuvieron 0,74 g de (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanamida con un rendimiento del 47%.
De manera adicional, se disolvieron 0,74 g (2,33 mmol) de (2RS,3S)-N-2-metil-2-propil)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanamida en 50 ml de disolución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo y se dejó solo. Después 2 horas, se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido de este modo con éter además de 100 ml de agua destilada a la misma. Se ajustó la fase acuosa hasta un grado de pH 9 con adición de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 0,27 g de (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida del título con un rendimiento del 15%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89-0,92 (3H, m), 1,21-1,44 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,58-1,63 (2H, m), 3,05 (1/2H, s), 3,31-3,34 (1/2H, m), 3,70 (1/2H, d, J=3 Hz), 3,76 (1/2H, d, J=5 Hz), 7,06-(1/2H, s), 7,35 (1/2H, s).
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida
15
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 11 excepto que se sustituyo la t-butilamina empleada en el ejemplo de referencia 11 por 2,70 g de ciclopentilamina, mediante lo cual se obtuvieron 6,22 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida del título con un rendimiento del 55%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3/2H, t, J=7 Hz), 0,91 (3/2H, t, J=7 Hz), 1,22-1,48 (7H, m), 1,53-1,74 (5H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 3,04-3,13 (1/2H, m), 3,30-3,35 (1/2H, m), 3,78 (1/2H, d, J=3 Hz), 3,88 (1/2H, d, J=5 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 7,11 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,42 (1/2, d, J=7 Hz).
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanamida
16
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 12 excepto que se sustituyo el (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanol usado en el ejemplo de referencia 12 por 7,53 g de (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]-4-(metiltio)butanol, mediante lo cual se obtuvieron 3,22 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanamida del título con un rendimiento del 42%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34-1,47 (2H, m), 1,54-1,75 (5H, m), 1,91-2,05 (3H, m), 2,10 (3/2H, s), 2,11 (3/2H, s), 2,52-2,69 (2H, m), 3,13-3,20 (1/2H, m), 3,40-3,46 (1/2H, m), 3,81 (1/2H, d, J=3 Hz), 3,83 (1/2H, d, J=5 Hz), 4,16-4,26 (1H, m), 7,09 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,43 (1/2H, d, J=7 Hz).
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxibutanamida
17
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 12 excepto que se sustituyo el (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanol usado en el ejemplo de referencia 12 por 14,33 g de (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]propanol, mediante lo cual se obtuvieron 6,95 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxibutanamida del título con un rendimiento del 45%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (3/2H, d, J =7 Hz), 1,15 (3/2H, d, J=7 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,55-1,76 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,31-3,41 (1/2H, m), 3,48-3,52 (1/2H, m), 3,74 (1/2H, d, J=3 Hz), 3,87 (1/2H, d, J=5 Hz), 4,13-4,29 (1H, m), 7,1s (1/2H, d, J=8 Hz), 7,25 (1/2H, d, J=8 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida
18
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 11 excepto que se sustituyo el (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanal usado en el ejemplo de referencia 11 por 20,13 g de (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]-4-metilbutanal, mediante lo cual se obtuvieron 4,71 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida del título con un rendimiento del 22%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, d, J=7 Hz), 0,94 (3H, d, J=7 Hz), 1,30-2,10 (7H, m), 2,12-228 (1/2H, m), 2,60-267 (1/2H, m), 3,09 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 3,70 (1/2H, d, J=8 Hz), 3,91 (1H, d, J=2 Hz), 4,15-4,28 (3/2H, m), 6,87 (1/2H, s a), 8,37 (1/2H, s a).
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida
19
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 11 excepto que se sustituyo el (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanal usado en el ejemplo de referencia 11 por 27,4 g de (S)-2-[N-(2-fenilmetoxicarbonil)amino]hexanal, mediante lo cual se obtuvieron 27,7 g de (2RS,3S)-[3-(N-fenilmetoxicarbonil)amino]-2-hidroxiheptanonitrilo.
Posteriormente, se disolvieron 20,1 g (72,9 mmol) de (2RS,3S)-[3-(N-fenilmetoxicarbonil)amino]-2-hidroxiheptanonitrilo en una mezcla de disolventes que contenía dimetilsulfóxido y etanol y después se añadieron sucesivamente gota a gota 73,6 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y 15 ml de disolución acuosa de agua oxigenada al 30% en condiciones heladas y se agitó durante una hora. Se apartó la disolución de reacción en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el residuo por destilación a presión reducida. Se lavaron los cristales obtenidos de este modo con una mezcla de disolventes que contenían éter-hexano, mediante lo cual se obtuvieron 17,57 g de (2RS,3S)-[3-(N-fenilmetoxicarbonil)amino]-2-hidroxiheptanamida.
De manera adicional, se disolvieron 17,6 g (59,7 mmol) de (2RS,3S)-[3-(N-fenilmetoxi-carbonil)amino]-2-hidroxiheptanamida en metanol y se agitó a 40ºC durante dos días con un corriente de aire de hidrógeno con adición de 1,7 g de paladio sobre carbono activado al 10%. Se eliminó el paladio sobre carbono activado al 10% por filtración con "sellite" y se concentró el filtrado a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 7,82 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida del título con un rendimiento del 67%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,91 (3H, t, J=5 Hz), 1,10-1,82 (6H, m), 2,96-3,08 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=6 Hz), 5,62 (1H, s a), 7,50 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 17
Síntesis del ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico
20
A 13,1 g (50 mmol) de ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanoico sintetizado según el método descrito en el ejemplo de referencia 11 y 100 ml de suspensión de dimetilformamida de 6,3 g (75 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio, se añadieron 20 ml de disolución de dimetilformamida de 9,4 g (55 mmol) de bromuro de bencilo y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió con acetato de etilo a la disolución de reacción y se lavó con agua dos veces y se lavó con salmuera saturada una vez.
Se secó la fase orgánica extraída resultante sobre sulfato de sodio anhidro y después se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el producto en bruto de (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanoato de fenilmetilo. Al (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]heptanoato de fenilmetilo obtenido, se le añadieron 100 ml de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo y se dejo solo a temperatura ambiente durante una hora y luego se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua y se lavó con dietil éter dos veces y se basificó la fase acuosa con adición de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, se eliminó el disolvente por destilación a partir de la mezcla de reacción a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 9,3 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de fenilmetilo.
Posteriormente, en condiciones heladas, a los 9,3 g (37 mmol) de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de fenilmetilo, se les añadieron 9,5 g (37 mmol) de ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 5 y 6,0 g (45 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 100 ml de diclorometano, 8,5 g (45 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo sucesivamente con agua, disolución acuosa del 10% de hidrogenosulfato de potasio, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada además de acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente por destilación de la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, mediante lo cual se obtuvieron 16,8 g de (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoato de fenilmetilo.
De manera adicional, se añadieron bajo atmósfera de hidrógeno 1,5 g de paladio sobre carbono al 10% a una disolución de 100 ml de metanol de 16,8 g (34 mmol) del anterior (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoato de fenilmetilo, y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Tras eliminar los compuestos insolubles de la disolución de reacción por filtración, se concentró el filtrado a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 13,6 g del ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico del título con un rendimiento del 68%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,16-1,43 (8H, m), 1,51-2,19 (8H, m), 3,33-3,45 (4H, m), 3,64-3,74 (4H, m), 4,11-4,29 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,88 (1/2H, s a), 5,07 (1/2H, s a), 6,65 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,31 (1/2H, d, J=7 Hz).
Ejemplo de referencia 18
Síntesis de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de metilo
21
Se repitió el mismo procedimiento de reacción para sintetizar (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de fenilmetilo como en el ejemplo de referencia 17 excepto que se sustituyó el bromuro de bencilo usado en el ejemplo de referencia 17 por 579 mg de yoduro de metilo, mediante lo cual se obtuvieron 683 mg de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de metilo del título con un rendimiento del 91%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,85-0,96 (3H, m), 1,24-1,50 (6H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,80 (3/2H, s), 3,81 (3/2H, s), 4,09 (1/2H, d, J=2 Hz), 4,17 (1/2H, d, J=4 Hz).
Ejemplo de referencia 19
Síntesis del ácido 1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
22
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo de referencia 5 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-morfolincarbonilo usado en el ejemplo de referencia 5 por 3,52 g de cloruro de bencenosulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 3,04 g del ácido 1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 54%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09-1,49 (6H, m), 1,81-1,96 (4H, m), 4,97 (1H, s), 7,46-7,61 (3H, m), 7,90 (2H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Ejemplo 1 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-(2-metil-2-propil)amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
23
Se disolvieron 0,26 g (1,26 mmol) de ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxílico (1,26 mmol), 0,27 g (1,26 mmol) de (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida y 0,24 g (1,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 15 ml de cloruro de metileno anhidro y después, con una corriente de aire de nitrógeno, se añadieron 0,29 g (1,5 mmol) de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a 0ºC a la misma. Luego, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la disolución de reacción en condiciones reducidas. Se disolvió el residuo obtenido de este modo en 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 10%, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada. Tras secarla sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se separó el residuo con cromatografía en columna sobre gel de sílice, mediante lo cual se obtuvieron 0,35 g de N-[(2RS,3S)-2-hidroxi-1-[N-(2-metil-2-propil)amino]-1-oxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,89 (3H, m), 1,24-1,31 (6H, m), 1,35 (9H, s), 1,50-2,11 (10H, m), 3,31-3,41 (4H, m), 3,69-3,71 (4H, m), 3,92-3,99 (1H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 4,67 (1/2H, s), 4,79 (1/2H, s), 5,12 (1/2H, d, J=6 Hz), 5,27 (1/2H, s), 6,67 (1/2H, s), 6,82 (1H, s), 7,16 (1/2H, d, J=7 Hz).
Posteriormente, se añadieron 5 ml de dimetilsulfóxido anhidro, 0,47 g (4,68 mmol) de trietilamina y 5 ml de cloruro de metileno anhidro a 0,35 g (0,78 mmol) de N-[(2RS,3S)-2-hidroxi-1-[N-(2-metil-2-propil)amino]-1-oxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida, y después, con una corriente de aire de nitrógeno, se añadieron gota a gota 3 ml de disolución de dimetilsulfóxido anhidro (3 ml) de 0,75 g (4,6 mmol) de sal de complejo piridina trióxido de azufre a la misma a 0ºC. Tras completar el goteo, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó. 2 horas después, se extrajo la disolución de reacción con acetato de etilo con adición de agua helada. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se agitó el residuo obtenido de este modo con adición de éter. 3 horas después, se separaron los cristales de la mezcla de reacción por filtración, mediante lo cual se obtuvieron 0,17 g de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-(2-metil-2-propil)amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,26-1,42 (15H, m), 1,61-1,65 (5H, m), 1,86-2,13 (5H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=4 Hz, 7 Hz, 9 Hz), 6,73 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 2931, 1662, 1641, 1517.
Valores de Rf: Se realizó un análisis de cromatografía en capa fina bajo en las condiciones mencionadas a continuación: además, se midió el valor de Rf descrito en los siguientes ejemplos en las mismas condiciones.
Placas de CCF usadas: placas de CCFAE (cromatografía en capa fina de alta eficacia) RP-18F254s de Merck Company.
Disolvente de revelado usado: acetonitrilo:agua = 7:3.
Rf: 0,52.
Ejemplo 2 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
24
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 0,45 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 12, mediante lo cual se obtuvieron 0,54 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 58%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,55 (9H, m), 155-1,80 (8H, m), 1,80-2,08 (5H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,10-4,21 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7 Hz), 7,92 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3340, 2864, 1840, 1812, 1364.
Rf: 0,56.
Ejemplo 3 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonilamino)amino]ciclohexanocarboxamida
25
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolina-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo de referencia 2 por 555 mg de ácido 1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico, mediante lo cual se obtuvieron 721 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonilamino)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 74%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,51 (9H, m), 1,52-1,76 (9H, m), 1,82-2,10 (6H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 4,92 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,16-5,24 (1H, m), 6,79 (1H, s a), 7,23-7,42 (6H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3344, 1648.
Rf: 0,26.
Ejemplo 4 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
26
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 2 por 583 mg de ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico mostrado en el ejemplo de referencia 4, mediante lo cual se obtuvieron 489 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino)ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,54 (9H, m), 1,56-1,74 (9H, m), 1,92-2,05 (4H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 4,08-4,17 (1H, m), 5,18-5,24 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, d, J=2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,82 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 1652.
Rf: 0,38.
Ejemplo 5 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
27
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 1 por 244 mg de ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 9, mediante lo cual se obtuvieron 168 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 32%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,52 (8H, m), 1,52-1,80 (10H, m), 1,80-2,10 (6H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,53 (4H, s a), 3,73 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,49 (1H, s), 5,16-5,20 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3684, 3300, 1656, 1374.
Rf: 0,55.
Ejemplo 6 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
28
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 2 por 0,32 g de un ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino] ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 10, mediante lo cual se obtuvieron 0,26 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,10 (24H, m), 2,12 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,45-3,60 (4H, m), 3,62-3,72 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,50 (1H, s), 5,15-5,21 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7 Hz), 7,78 (1H, d, J=7 Hz).
Rf: 0,63.
Ejemplo 7 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-ácido 1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
29
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 5 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 5 por 384 mg del (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 13, mediante lo cual se obtuvieron 166 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 21%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25-1,50 (6H, m), 1,55-1,78 (6H, m), 1,84-218 (7H, m), 2,04 (3H, s), 2,30-2,42 (1H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,32-3,42 (4H, m), 3,53 (4H, s a), 3,73 (3H, s), 4,10-4,21 (1H, m), 4,50 (1H, s), 5,20-5,28 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3356, 2332, 1870, 1472, 1374.
Rf: 0,60.
Ejemplo 8 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
30
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxipentanamida usada en el ejemplo 2 por 370 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-hidroxi-5-(metiltio)pentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 13, mediante lo cual se obtuvieron 360 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25-1,55 (6H, m), 1,55-1,82 (6H, m), 1,82-2,20 (7H, m), 2,05 (3H, s), 2,31-2,42(1H,m), 2,52-261 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,52 (1H, s), 5,20-5,28 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3728, 2332, 1730, 1338, 1224.
Rf: 0,67.
Ejemplo 9 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
31
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 7 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 7 por 832 mg del ácido 1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 1, mediante lo cual se obtuvieron 200 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31-1,48(5H,m), 1,61-1,72 (7H,m), 1,86-210 (10H, m), 2,30-2,41 (1H, m), 2,51 (2H, s), 4,12-4,19 (1H, m), 4,96 (1H,s), 5,11 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5 Hz), 6,78 (1H, d, J=6 Hz), 7,33-7,45 (6H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3326, 1693, 1660, 1517.
Rf: 0,36.
Ejemplo 10 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
32
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 4 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 4 por 246 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-(metiltio)pentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 13, mediante lo cual se obtuvieron 118 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 23%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31-1,76 (12H, m), 1,91-2,17 (5H, m), 2,03 (3H, s), 2,20-2,41 (3H, m), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 4,09-4,19 (1H, m), 5,24-5,31 (1H, m), 5,99 (1H, s), 6,05 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=7 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, d, J=2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,90 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 1660.
Rf: 0,49.
Ejemplo 11 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(ciclopentil)amino]-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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33 
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Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 7 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 7 por 263 mg de ácido 1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 2, mediante lo cual se obtuvieron 160 mg de N-[(S)-1-[N-(ciclopentil)amino]-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 34%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,34-1,70 (12H, m), 1,89-2,16 (10H, m), 2,35-2,39 (1H, m), 2,53 (2H, t, J=7 Hz), 4,12-4,17 (1H, m), 5,24-5,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3305, 2937, 1727, 1658, 1530, 1490, 1454, 1251, 1201, 1162.
Rf: 0,38.
Ejemplo 12 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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34 
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Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 10 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 10 por 243 mg de ácido 1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 3, mediante lo cual se obtuvieron 133 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 28%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (6H, d, J=7 Hz), 1,13-1,51 (5H, m), 1,55-1,76 (7H, m), 1,81-2,17 (8H, m), 2,05 (3H, s), 2,31-2,42 (1H, m), 2,54 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 4,85 (1H, s), 5,23-5,30 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=7 Hz), 7,52 (1H, s a).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3344, 1658.
Rf: 0,31.
Ejemplo 13 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
35
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 2 por 373 mg de (2RS,3S)N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxibutanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 14, mediante lo cual se obtuvieron 163 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 39%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14-1,50 (3H, m), 1,44 (3H, d, J=7 Hz), 1,45-1,80 (10H, m), 1,80-2,15 (5H, m), 3,33-3,42 (4H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,07-4,23 (1H, m), 4,44 (1H, s), 5,16-5,27 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,81 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3756, 3356, 2364, 1740, 1336.
Rf: 0,76.
Ejemplo 14 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-[N-(3,4-metilendioxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
36
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 4 excepto que se sustituyó el (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamido usado en el ejemplo 4 por 373 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxibutanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 14, mediante lo cual se obtuvieron 97 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-(N-(3,4-metilendioxicarbonil)amino)ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 21%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24-1,52 (4H, m), 1,45 (3H, d, J=7 Hz), 1,53-1,78 (8H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 5,94 (1H, s), 6,05 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,76 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3756, 3076, 2356, 1730, 1358.
Rf: 0,60.
Ejemplo 15 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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37
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 268 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 15, mediante lo cual se obtuvieron 253 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 56%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84 (3H, d, J=7 Hz), 1,01 (3H, d, J=7 Hz), 1,28-1,50 (5H, m), 1,55-1,76 (7H, m), 1,86-2,18 (6H, m), 2,35-2,48 (1H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (5H, t, J=5 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 4,45 (1H, s), 5,15 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 6,82 (1N, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3808, 2860, 1730, 1454, 1394, 1338, 1300.
Rf: 0,56.
Ejemplo 16 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
38
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 4 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanoamida usada en el ejemplo 4 por 268 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 15, mediante lo cual se obtuvieron 82 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 17%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,01 (3H, d, J=7 Hz), 1,30-1,52 (5H, m), 1,52-1,77 (7H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 4,07-4,16 (1H, m), 5,18 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 5,94 (1H, s), 6,05 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,92 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3404, 2872, 2248, 1726, 1608, 1392, 1360.
Rf: 0,37.
Ejemplo 17 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida 
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39 
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Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 5 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 5 por 268 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 15, mediante lo cual se obtuvieron 279 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 55%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H, d, J=7 Hz), 1,01 (3H, d, J=7 Hz), 1,25-1,48 (5H, m), 1,45-1,76 (7H, m), 1,87-2,20 (6H, m), 2,34-2,45 (1H, m), 3,34-3,47 (4H, m), 3,53 (4H, s a), 3,73 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,15 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3804, 3420, 2868, 1408, 1374, 1288, 1192.
Rf: 0,53.
Ejemplo 18 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-4-metil-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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40 
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Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 0,77 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 16, mediante lo cual se obtuvieron 279 mg de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-4-metil-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 51%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,45 (7H, m), 1,57-1,80 (4H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,49 (1H, s), 5,10-5,18 (1H, m), 5,54 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3356, 2936, 1696, 1670, 1650, 1524, 1258.
Rf: 0,87.
Ejemplo 19 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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41 
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Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 3 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 3 por 0,64 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 16, mediante lo cual se obtuvieron 0,7 g de N-[(S N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 66%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,50 (7H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,80-1,98 (3H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 4,95 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,11-5,22 (1H, m), 5,45 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,20-7,45 (6H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3448, 3304, 2936, -1722, 1678, 1530, 1248.
Rf: 0,57.
Ejemplo 20 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
42
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 4 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 4 por 0,64 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 16, mediante lo cual se obtuvieron 0,7 g de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 45%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,55 (7H, m), 1,60-1,80 (4H, m), 1,85-2,10 (3H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 5,12-5,22 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,96 (1H, s), 6,05 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,89 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2936, 1658, 1486, 1260, 1038.
Rf: 0,70.
Ejemplo 21 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(fenilsulfonilmetil)ciclohexanocarboxamida
43
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 18 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 18 por 1,12 g de ácido 1-(fenilsulfonilmetil)ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 7, mediante lo cual se obtuvieron 1,05 g de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(fenilsulfonilmetil)ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 62%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,70 (10H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 3,47 (2H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 5,60 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=7 Hz), 7,53 (2H, t, J= 8 Hz), 7,62 (1H, t, J=7 Hz), 7,89 (2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3352, 2936, 1698, 1520, 1308, 1150, 600.
Rf: 0,64.
Ejemplo 22 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
44
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 1 por 1,06 g de ácido 1-[N-[1-[(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico, y se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 0,48 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 16, mediante lo cual se obtuvieron 0,73 g de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20 1,50 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 1,80-2,00 (5H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,30 (1H, tt, J=11, 3 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 5,43 (1H, s), 5,47 (1H, s a), 6,73 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J=5 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3448, 3316, 2940, 2860, 1670, 1528, 1172.
Rf: 0,62.
Ejemplo 23 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-ácido 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
45
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico usado en el ejemplo 1 por 1,06 g de ácido 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazina-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico, y se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 0,43 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 16, mediante lo cual se obtuvieron 0,92 g de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-4-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 63%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,85 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,50 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,58-1,70 (5H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,49 (1H, s), 5,09-5,14 (1H, m), 5,48 (1H, s a), 6,75 (1H, s a), 7,97 (1H, d, J=5 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3330, 2936, 1686, 1522, 1464, 1254, 1234, 1170.
Rf: 0,63.
Ejemplo 24 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-metoxi-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
46
Se repitió el mismo procedimiento de reacción que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida usada en el ejemplo 1 por 1,02 g de (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxiheptanoato de metilo sintetizado en el ejemplo de referencia 18, mediante lo cual se obtuvieron 0,83 g de N-[(S)-1,2-dioxo-1-metoxi-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del
35%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,82-0,98 (3H, m), 1,20-1,45 (7H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,88 (3H, s), 4,44 (1H, s), 4,95-5,04 (1H, m), 7,97 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3312, 2928, 1736, 1650, 1630, 1536, 1260.
Ejemplo 25 Síntesis de N-[(S)-1-oxo-1-carboxi-2-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
47
Se añadieron 0,4 ml de una disolución de hidróxido sódico 1 N a una disolución de metanol que contenía 77 mg (0,19 mmol) de N-[(S)-1,2-dioxi-1-metoxi-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida sintetizada en el ejemplo 24. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción por destilación a presión reducida. Se añadió un ácido clorhídrico 1 N al residuo obtenido de este modo. La fase acuosa resultante se llevó a condiciones neutras y se extrajo con cloroformo. Se lavó la fase orgánica de extracto resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se cromatografió el residuo obtenido de este modo en una columna sobre de gel de sílice para su purificación, mediante lo cual se obtuvieron 52 mg de N-[(S)-1-oxo-1-carboxi-2-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida con un rendimiento del 70%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,98 (3H, m), 1,20-1,50 (7H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 1,80-200 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,40 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,00-5,00 (1H, s a), 4,65 (1H, s), 4,85-5,00 (1H, m), 8,00 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3388, 2932, 1644, 1528, 1260.
Ejemplo 26 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-pirazolil)amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
48
En condiciones heladas, se añadieron 460 mg (2,4 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a 20 ml de una disolución de diclorometano que contenía 795 mg (2 mmol) de N-[(S)-1-carboxi-1-oxo-2-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida sintetizada en el ejemplo 25, 166 mg (2 mmol) de 3-aminopirazol y 324 mg (2,4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación de la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido de este modo en acetato de etilo y se lavó con una agua, una disolución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica de extracto resultante sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se cromatografió el residuo obtenido de este modo en una columna sobre gel de sílice para su purificación, mediante lo cual se obtuvieron 218 mg de N-[((S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-pirazolil)amino-3-heptil]-1-(N-(morfolin-4-carbonil)amino)ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 26%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,78 (10H, m), 1,82-2,17 (6H, m), 3,32-3,44 (4H, m), 3,62-3,76 (4H, m), 4,55-4,64 (1H, m), 4,75 (1H, s), 6,31 (1H, s a), 6,64 (1H, s a), 7,41 (1H, d, J=2 Hz), 10,20 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3296, 1652.
Rf: 0,78.
Ejemplo 27 Síntesis de N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
49
Se añadieron 190 mg (1 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado a 5 ml de una disolución de metanol que contenía 0,45 g (0,9 mmol) de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-amino-3-heptil]-1-[[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida sintetizada en el ejemplo 23. Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 4 horas. Tras concentrar la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en ácido clorhídrico 1N y se lavó con acetato de etilo. Se acidificó (pH=10) la fase acuosa resultante con la adición de carbonato de potasio a la misma y después se extrajo con cloroformo tres veces. Se secó la fase de cloroformo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 0,088 g N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 24%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (16H, m), 2,80-3,00 (4H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 4,76 (1H, s), 5,33 (1H, s a), 5,56 (1H, s a), 8,30 (1H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3396, 2936, 1680, 1654, 1539, 1260.
Ejemplo 28 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(3-clorofenilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
50
En condiciones frías, se añadieron 460 mg (2,4 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a 20 ml de una disolución de diclorometano que contenía 799 mg (2 mmol) de ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico obtenido en el ejemplo de referencia 17, 283 mg (2 mmol) de 3-clorobencilamina y 324 mg (2,4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, una disolución de hidrogenosulfato de potasio al 10%, una disolución hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se cromatografió el residuo obtenido de este modo en una columna sobre gel de sílice para su purificación, mediante lo cual se obtuvieron 876 mg de N-[(2RS,3S)-1-[N-(3-clorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-oxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz),1,23-2,05 (16H, m), 3,28-3,38 (4H, m), 3,64-3,71 (4H, m), 3,92-4,01 (1/2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,33-4,49 (5/2H, m), 4,59 (1/2H, s), 4,66 (1/2H, s), 5,09 (1/2H, d, J=6 Hz), 5,23 (1/2H, d, J=6 Hz), 6,61 (1/2H, d, J=8 Hz), 6,75 (1/2H, d, J=8 Hz), 7,14-7,29 (4H, m), 7,33 (1/2H, t, J=7 Hz), 7,61 (1/2H, t, J=7 Hz).
Posteriormente, en condiciones frías, se añadieron 5 ml de una disolución de dimetilsulfóxido que contenía 1,61 g (1,68 mmol) de sal de complejo trióxido azufre-piridina a la mezcla, 876 mg (1,68 mmol) de N-[(2RS,3S)-2-hidroxi-1-[N-(3-clorofenilmetil)amino]-1-oxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida, 1,02 g (10,1 mmol) de trietilamina en 10 ml de dimetilsulfóxido y 10 ml de diclorometano, y después se agitó durante 2 horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua helada, y después se añadió acetato de etilo a la misma. Se lavó la mezcla obtenida sucesivamente con, agua dos veces, una disolución ácido cítrico al 10%, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturado, y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica obtenida de este modo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se cromatografió el residuo obtenido de este modo en una columna sobre gel de sílice para su purificación, mediante lo cual se obtuvieron 546 mg de N-[(S)-1-[N-(3-clorofenilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 52%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,42 (6H, m), 1,54-1,74 (5H, m), 1,82-2,18 (5H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,65-3,74 (4H, m), 4,43 (1H, s), 4,45 (2H, d, J=6 Hz), 5,11-5,16 (1H, m), 7,13-7,30 (5H, m), 8,01 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 1660.
Rf: 0,56.
Ejemplo 29 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-fluofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
51
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 250 mg de 3-fluorobencilamina, mediante lo cual se obtuvieron 597 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-fluofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,42 (6H, m), 1,57-1,74 (5H, m), 1,82-2,13 (5H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,65-3,73 (4H, m), 4,43 (1H, s), 4,47 (2H, d, J=6 Hz), 5,09-5,16 (1H, m), 6,94-7,03 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7 Hz), 7,21 (1H, t, J=6 Hz), 7,25-7,34 (1H, m), 8,02 (1H, 6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 1658.
Rf: 0,62.
Ejemplo 30 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-nitrofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
52
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyeron 377 mg de 3-clorobencilamina por 3-nitrobencilamina, mediante lo cual se obtuvieron 571 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-nitrofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 54%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,42 (6H, m), 1,55-1,72 (5H, m), 1,82-2,13 (5H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,64-3,73 (4H, m), 4,46 (1H, s), 4,58 (2H, d, J=6 Hz), 5,05-5,14 (1H, m), 7,38 (1H, t, J=6 Hz), 7,53 (1H, t, J=8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, d, J=6 Hz), 8,12-8,18 (2H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3340, 1658.
Rf: 0,63.
Ejemplo 31 Síntesis de N-[(S)-1-(N-metilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolina-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
53
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyeron 0,06 g de 3-clorobencilamina por metilamina, mediante lo cual se obtuvieron 0,28 g N-[(S)-1-(N-metilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 38%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,45 (7 Hz, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,80-2,02 (3H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,88 (3H, d, J=5 Hz), 3,38 (3H, d, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,46 (1H, s), 5,12-5,22 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=4 Hz), 7,95 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3352, 2936, 1664, 1532, 1258, 1116.
Rf: 0,71.
Ejemplo 32 Síntesis de N-[(S)-1-(N-2-propilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
54
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 95 mg de isopropilamina, mediante lo cual se obtuvieron 220 mg de N-[(S)-1-(N-2-propilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20 (6H, d, J=7 Hz), 1,24-1,45 (6H, m), 1,58-1,70 (5H, m), 1,85-2,02 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,88-3,98 (4H, m), 3,98-4,10 (1H, m), 4,47 (1H, s), 5,17-5,22 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,91 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3760, 2324, 2232, 1730, 1336.
Rf: 0,66.
Ejemplo 33 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclohexilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
55
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 157 mg de ciclohexilamina, mediante lo cual se obtuvieron 199 mg de N-[(S)-1-(N-ciclohexilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 42%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,11-1,44 (12H, m), 1,56-1,78 (7H, m), 1,85-2,03 (5H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,66-3,80 (5H, m), 4,44 (1H, s), 5,19-5,23 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,91 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3672, 3344, 1996, 1732, 1374
Rf: 0,51.
Ejemplo 34 Síntesis de N-[(S)-1-(N-fenilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
56
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 0,17 g de anilina, mediante lo cual se obtuvieron 0,33 g de N-[(S)-1-(N-fenilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 37%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,82-0,98 (3H, m), 1,23-1,45 (7H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 1,80-218 (5H, m), 3,36 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,44 (1H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 7,17 (1H, t, J=8 Hz), 7,36 (2H, td, J=7 Hz, 2 Hz), 7,63 (2H, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 8,07 (1H, d, J=6 Hz), 8,64 (1H, s)
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2932, 1684, 1648, 1628, 1536, 1448, 1260, 1116, 760.
Rf: 0,54.
Ejemplo 35 Síntesis de N-[(S)-1-(N-morfolin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
57
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 163 mg de N-aminomorfolina, mediante lo cual se obtuvieron 82 mg de N-[(S)-1-(N-morfolin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 17%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,43 (7H, m), 1,51-1,70 (4H, m), 1,84-2,15 (5H, m), 280-292 (4H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,81 (4H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, s), 5,08-5,18 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,95(1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3340, 2364, 1730, 1454, 1306, 1172.
Rf: 0,77.
Ejemplo 36 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-metoxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
58
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 1,1 g de 3-metoxifenilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 735 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-metoxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 36%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,26-1,40 (7H, m), 1,65-1,71 (4H, m), 1,85-2,11 (5H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 370 (4H, t, J=5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,45 (1H, s), 4,45 (2H, d, J=6 Hz), 5,14 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 6,42-6,87 (3H, m), 7,15 (1H, t, J=6 Hz), 7,22-7,25 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3322, 2931, 1685, 1648, 1529, 1454, 1257, 1112.
Rf: 0,61.
Ejemplo 37 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-tiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
59
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina usada en el ejemplo 28 por 0,7 g de 2-aminotiazol, mediante lo cual se obtuvieron 0,18 g de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-tiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 13%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=6 Hz), 1,20-2,00 (16H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 4,40 (1H, s), 5,15-5,20 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=3 Hz), 7,55 (1H, d, J=3 Hz), 8,22 (1H, d, J=5 Hz), 10,20-10,40 (1H, s a).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3356, 2936, 2864, 1650, 1536, 1258, 1112.
Rf: 0,64.
Ejemplo 38 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
60
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 536 mg de fenilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 900 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 38%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87-0,91 (3H, m), 1,24-1,42 (5H, m), 1,63-1,71 (7H, m), 1,85-2,17 (4H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,44 (1H, s), 4,46 (2H, dd, J=3 Hz, 6 Hz), 5,16(1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 7,16-7,20(1H, m), 7,27-7,36 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3317, 2929, 2857, 1658, 1513, 1454, 1253.
Rf: 0,58.
Ejemplo 39 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(tetrahidro-2 furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
61
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 202 mg de tetrahidrofurfurilamina, mediante lo cual se obtuvieron 510 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(tetrahidro-2-furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 53%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,44 (7H, m), 1,47-1,70 (5H, m), 1,83-2,06 (8H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,34-3,43 (4H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 3,66-3,79 (5H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,18-5,25 (1H, m), 7,17 (1H, s a), 7,93 (1H, t, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3324, 1670.
Rf: 0,67.
Ejemplo 40 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxotetrahidro-3-furil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
62
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 364 mg de \alpha-amino-\gamma-butirolactona, mediante lo cual se obtuvieron 341 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxotetrahidro-3-furil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 36%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,46 (6H, m), 1,53-1,67 (4H, m), 1,77-1,98 (4H, m), 2,03-2,39 (3H, m), 2,71-2,83 (1H, m), 3,32-3,42 (4H, m), 3,66-3,74 (4H, m), 4,26-4,35 (1H, m), 4,42-4,63 (3H, m), 4,88-5,04 (1H, m), 7,23-7,33 (1H, m), 8,21 (1/2H, d, J=7 Hz), 8,31 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3360, 1666.
Rf: 0,80.
Ejemplo 41 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(ciclopentilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
63
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 399 mg de ciclopentilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 190 mg de N-[(S)-1-[N-(ciclopentilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 20%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=5 Hz), 1,17-1,42 (10H, m), 1,50-1,80 (8H, m), 1,86-2,12 (7H, m), 3,22 (2H, dd, J= 6 Hz, 7 Hz), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 6,91 (1H, s a), 7,92 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 2953, 1656, 1525.
Rf: 0,46.
Ejemplo 42 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(1-metilciclopentil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
64
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 452,8 mg de 1-metilciclopentilamina, mediante lo cual se obtuvieron 228 mg de N-[(S)-1-[N-(1-metilciclopentil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 23%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=5 Hz), 1,26-1,41 (9H, m), 1,42 (3H, s), 1,60-1,72 (9H, s), 1,86-2,12 (6H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,46 (1H, s), 5,17 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3313, 2958, 2933, 1656, 1521, 1255.
Rf: 0,42.
Ejemplo 43 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
65
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 533 mg de 1-aminoindano, mediante lo cual se obtuvieron 556 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 28%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88-0,92 (3H, m), 1,21-1,42 (7H, m), 1,62-1,73 (5H, m), 1,84-2,09 (5H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,01-3,06 (1H, m), 3,37-3,40 (4H, m), 3,68-3,72 (4H, m), 4,46 (1H, s), 5,22-5,29 (1H, m), 5,39-5,47 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,31 (4H, m), 7,94 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3317, 2929, 1654, 1525, 1255.
Rf: 0,46.
Ejemplo 44 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
66
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 533 mg de 2-aminoindano, mediante lo cual se obtuvieron 650 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 33%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,25-1,66 (11H, m), 1,85-2,21 (5H, m), 2,85 (2H, dt, J=5 Hz, 16 Hz), 3,29-3,39 (6H, m), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,44 (1H, s), 4,68-4,72 (1H, m), 5,18 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 9 Hz), 7,07 (1H, d, J=9 Hz), 7,16-7,23 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3311, 2933, 1652.
Rf: 0,47.
Ejemplo 45 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(ciclobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
67
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 284 mg de ciclobutilamina, mediante lo cual se obtuvieron 440 mg de N-[(S)-1-[N-(ciclobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(N-(morfolin-4-carbonil)amino)ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 24%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,54 (7H, m), 1,62-1,81 (7H, m), 1,86-2,11 (6H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 3,37-3,42 (4H, m), 3,71-3,73 (4H, m), 4,30-4,39 (1H, m), 4,45 (1H, s), 5,14 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J=7 Hz), 7,91 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3330, 2933, 1649, 1527, 1257.
Rf: 0,60.
Ejemplo 46 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-piridil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
68
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 376 mg de 3-aminopiridina, mediante lo cual se obtuvieron 30 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-piridil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 2%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,24-1,30 (5H, m), 1,32-1,74 (6H, m), 1,85-2,11 (5H, m), 3,36-3,38(4H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 4,51 (1H, s), 5,17 (1H, ddd, J=5 Hz, 6 Hz, 9 Hz), 7,32 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 8,15 (1H, d, J=6 Hz), 8,21 (1H, ddd, J=1 Hz, 3 Hz, 8 Hz), 8,41 (1H, dd, J=1 Hz, 5 Hz), 8,72 (1H, d, J=3 Hz), 8,79 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3052, 2300, 1674, 1628, 1276.
Rf: 0,67.
Ejemplo 47 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
69
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 389 mg de furilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 375 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 20%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,90 (3H, m), 1,24-1,42 (6H, m), 1,63-1,71 (3H, m), 1,83-2,11 (7H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, dd, J=1 Hz, 6 Hz), 4,52 (1H, s), 5,15 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 9 Hz), 6,26 (1H, dd, J=1 Hz, 3 Hz), 6,32 (1H, dd, J=2 Hz, 3 Hz), 7,20 (1H, t, J=6 Hz), 7,35 (1H, dd, J=1 Hz, 2 Hz), 7,93 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3376, 1658.
Rf: 0,67.
Ejemplo 48 Síntesis de N-[(S)-1-(N,N-dimetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
70
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 0,009 g de dimetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 0,33 g de N-[(S)-1-(N,N-dimetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 39%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m), 159-1,73 (3H, m), 1,73-1,95 (3H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,48 (1H, s), 4,50-4,58 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 2932, 1666, 1642, 1522, 1260, 1124.
Rf: 0,69.
Ejemplo 49 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metilciclopentilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
71
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 453 mg de 1-metilciclopentilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 430 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metilciclopentilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 22%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,90 (3H, m), 0,98 (3H, s), 1,31-1,45 (12H, m), 1,59-1,70 (7H, m), 1,86-1,97 (3H, m), 209-2,12 (2H, m), 3,19 (2H, dd, J=5 Hz, 6 Hz), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 6,94 (1H, s a), 7,94 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3368, 2932, 1676, 1662, 1612, 1538.
Rf: 0,36.
Ejemplo 50 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
72
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 567 mg de ácido 1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 19, mediante lo cual se obtuvieron 786 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexano carboxamida del título con un rendimiento del 80%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,09-1,53 (12H, m), 1,57-1,77 (5H, m), 1,78-205 (7H, m), 4,13-4,23 (1H, m), 5,10 (1H, dt, J=8 Hz, 5 Hz), 5,17 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=7 Hz), 7,45-7,58 (3H, m), 7,88 (2H, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3360, 1666.
Rf: 0,32.
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida
73
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 11 excepto que se sustituyó el (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]hexanal por 18,64 g de (S)-2-[N-(2-metil-2-propiloxicarbonil)amino]-4-metilpentanal, mediante lo cual se obtuvieron 6,72 g de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida del título con un rendimiento del 34%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (1,5H, d, J=7 Hz), 0,93 (4H, d, J=7 Hz), 0,96 (0,5H, d, J=7 Hz),1,20-1,48 (4H, m), 1,65-1,73 (5H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 3,19-3,25 (0,4H, m), 3,22-3,29 (0,6H, m), 3,76 (0,6H, d, J=3 Hz), 3,93 (0,4H, d, J=5 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 7,11 (0,6H, d, J=8 Hz), 7,29 (0,4H, d, J=8 Hz).
Ejemplo de referencia 21
Síntesis del ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
74
Se añadieron 8,1 g (20 mmol) de 1-aminociclohexanocarboxilato-p-toluenosulfonato de fenilmetilo a 50 ml de agua, y después se añadieron 4,1 g (20 mmol) de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo y 50 ml de acetato de etilo a la mezcla con agitación. Tras agitar a temperatura ambiente, se puso la mezcla de reacción en un embudo de decantación y se eliminó la fase acuosa de la misma. Posteriormente, se lavó la fase orgánica sucesivamente con, disolución de hidrogenosulfato de potasio al 10%, y salmuera saturada, y después, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró el disolvente a presión reducida. Se agitó el cristal obtenido durante la noche en éter, mediante lo cual se obtuvieron 4,36 g de 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo.
Posteriormente, Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 4 excepto que se sustituyó el 1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de etilo por 1,0 g (2,5 mmol) de 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo, mediante lo cual se obtuvieron 450 mg de ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 26%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26-1,89 (10H, m), 3,88 (3H, s), 4,78 (1H, s), 6,95-7,00 (2H, m), 7,82-7,89 (2H, m).
Ejemplo de referencia 22
Síntesis del ácido 1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
75
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 21 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo por 4,4 g de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 6,1 g de ácido 1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 72,9%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23-1,35 (4H, m), 1,47-1,49 (2H, m), 1,80-2,05 (4H, m), 8,06-8,08 (2H, m), 8,32-8,36 (2H, m).
Ejemplo de referencia 23
Síntesis de (2RS,3S)-N-ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida
76
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 20 excepto que se sustituyó la ciclopentilamina por 496 mg de ciclopentilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 603 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida del título con un rendimiento del 58%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89-0,96 (6H, m), 1,15-1,37 (3H, m), 1,49-1,79 (8H, m), 2,00-2,07 (1H, m), 3,10-3,32 (2H, m), 3,84 (1H, s a), 4,06-4,81 (1/2H, m), 4,15-4,18 (1/2H, m), 5,16 (1/2H, d, J=6 Hz), 5,23 (1/2H, s a), 6,89 (1/2H, s a), 6,95 (1/2H, s a).
Ejemplo de referencia 24
Síntesis del ácido 1-[N-(quinolin-8-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 21 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo por 4,5 g de cloruro de quinolina-8-sulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 4,9 g de ácido 1-[N-(quinolin-8-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 57,7%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08-1,24 (4H, m), 1,33-1,37 (2H, m), 1,85-1,86 (4H, m), 7,54 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 8,26 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,31 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 9,01 (1H, dd, J=2 Hz, 4 Hz).
Ejemplo de referencia 25
Síntesis del ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
78
En condiciones heladas, se enfrió una disolución de diclorometano que contenía 12 ml (0,15 mol) de cloruro de sulfurilo, se añadió gota a gota una disolución de diclorometano que contenía 21 ml (0,15 mol) de trietilamina y 13 ml (0,15 mol) de morfolina durante un periodo de una hora. Tras agitar durante 2 horas, se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 0,1N enfriado y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se cromatografió el residuo obtenido de este modo en una columna sobre gel de sílice para su purificación, mediante lo cual se obtuvieron 20,54 g de cloruro de morfolin-4-sulfonilo.
Posteriormente, se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-(t-butoxicarbonilamino)piperazin-1-carbonilo por 3,65 g de dicho cloruro de morfolin-4-sulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 0,98 g de ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 16%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,42 (1H, m), 1,58-1,62 (5H, m), 1,90-2,00 (4H, m), 3,23 (4H, t, J=5 Hz), 3,73 (4H, t, J=5 Hz), 4,62 (1H, s).
Ejemplo de referencia 26
Síntesis del ácido 1-[N-[(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)]amino]ciclohexanocarboxílico
79
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 25 excepto que se sustituyó la morfolina por 5,53 g de cloruro de 1-acetilpiperazinasulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 1,99 g de ácido 1-[N-[(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)]amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 23%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,40 (1H, m), 1,48-1,70 (5H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,10 (3H, s), 3,18 (2H, t, J=7 Hz), 3,23 (2H, t, J=7 Hz), 352 (2H, t, J=7 Hz), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 6,14 (1H, s).
Ejemplo de referencia 27
Síntesis del ácido 1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
80
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 21 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo por 2,74 g de cloruro de piridin-3-sulfonilo, mediante lo cual se obtuvieron 1,60 g de ácido 1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 28%.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, \delta): 1,18-1,40 (4H, m), 1,44-1,54 (2H, m), 1,70-1,72 (4H, m), 7,54 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 8,75 (1H, dd, J=1 Hz, 5 Hz), 8,94 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo de referencia 28
Síntesis del ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico
81
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 17 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 595 mg de ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 10, mediante lo cual se obtuvo 1,0 g de ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico del título con un rendimiento del 99%.
^{1}H-RMN (d-DMSO, \delta): 0,80-0,89 (3H, m), 1,18-1,72 (16H, m), 1,92-2,03 (3H, s), 3,29-4,19 (11H, m), 6,29 (1/2H, s), 6,31 (1/2H, s), 7,15-7,50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 29
Síntesis del ácido 1-[N-(4-acetilaminobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico
82
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 21 excepto que se sustituyó el cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo por 11,7 g de cloruro de 4-acetilamino-bencenosulfonilo, mediante lo cual se sintetizaron 11,5 g de 1-[N-(4-acetilaminobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo.
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8 excepto que se sustituyó el 1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo por 11,5 g de dicho 1-[N-(4-acetilaminobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxilato de fenilmetilo, mediante lo cual se obtuvieron 8,7 g de ácido 1-[N-(4-acetilaminobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico del título con un rendimiento del 97%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,13-1,31 (6H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 1,76-1,80 (2H, m), 2,08 (3H, s), 7,68-7,73 (5H, m), 10,29 (1H, s).
Ejemplo 51 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
83
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 571 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 20, mediante lo cual se obtuvieron 689 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=7 Hz), 0,99 (3H, d, J=7 Hz), 1,28-1,80 (14H, m), 1,86-2,15 (7H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,10-4,21 (1H, m), 4,42 (1H, s), 5,19-5,25 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3840, 2360, 1732, 1334, 1150, 1072, 1016.
Rf: 0,54.
Ejemplo 52 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
84
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 5 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 343 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 20, mediante lo cual se obtuvieron 416 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexano]-1-[N-(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 53%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (3H, d, J=7 Hz), 0,99 (3H, d, J=7 Hz), 1,23-1,50 (6H, m), 1,55-1,78 (8H, m), 1,83-2,14 (7H, m), 3,37-3,45 (4H, m), 3,53 (4H, s a), 3,73 (3H, s), 4,10-4,21 (1H, m), 4,44 (1H, s), 5,19-5,25 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,84 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3392, 2872, 1372, 1286, 1192, 1172, 1118.
Rf: 0,54.
Ejemplo 53 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
85
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 450 mg de ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 21, mediante lo cual se obtuvieron 407 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 56%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87-0,92 (3H, m), 1,24-1,52 (13H, m), 1,65-1,76 (4H, m), 1,85-2,05 (7H, m), 4,23 (3H, s), 4,98 (1H, s), 4,16-4,21 (1H, m), 5,08 (1H, ddd, J=5 Hz, 8 Hz, 13 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, dd, J=2 Hz, 7 Hz), 7,04 (1H, d, J=7 Hz), 7,80 (2H, dd, J=2 Hz, 7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3330, 2954, 1664, 1498, 1455, 1328, 1259, 1149.
Rf: 0,34.
Ejemplo 54 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
86
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 53 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 463 mg de ácido 1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 22, mediante lo cual se obtuvieron 266 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 30%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,39 (6H, m), 1,44-1,51 (5H, m), 1,62-1,72 (5H, m), 1,85-2,05 (8H, m), 4,15-4,24 (1H, m), 5,11 (1H, ddd, J=5 Hz, 8 Hz, 13 Hz), 6,10 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8 Hz), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (2H, d, J=9 Hz), 8,33 (2H, d, J=9 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3347, 2954, 1664, 1531, 1349, 1168.
Rf: 0,34.
Ejemplo 55 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
87
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 6 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 321 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 15, mediante lo cual se obtuvieron 190 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 26%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84 (3H, d, J=7 Hz), 1,01 (3H, d, J=7 Hz), 1,28-1,50 (6H, m),1,66-1,75 (5H, m), 1,86-2,20 (7H, m), 2,13 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m), 3,37-3,51 (2H, m), 3,47-3,53 (4H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 4,51 (1H, s), 5,15 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3856, 3760, 2108, 1730, 1468, 1374, 1200.
Rf: 0,67.
Ejemplo 56 Síntesis de N-[(S)-1-(N-enciclopedista)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
88
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 6 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 343 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentilmetil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 23, mediante lo cual se obtuvieron 304 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentil-metilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (3H, d, J=6 Hz), 0,98 (3H, d, J=6 Hz), 1,15-1,43 (6H, m), 1,52-1,77 (10H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,02-2,10 (3H, m), 2,13 (3H, s), 3,10-3,16 (1H, m), 3,20-3,24 (2H, m), 3,38-3,40 (2H, m), 3,50 (4H, d, J=2 Hz), 3,67-3,70 (2H, m), 4,53 (1H, s), 5,19-5,24 (1H, m), 6,93 (1H, t, J=5 Hz), 7,78 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3343, 2950, 1654, 1631, 1251.
Rf: 0,56.
Ejemplo 57 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(quinolin-8-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
89
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 53 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 669 mg de ácido 1-[N-(quinolina-8-sulfonil)amino]ciclohexano carboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 24, mediante lo cual se obtuvieron 520 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2 dioxo-3-heptil]-1-[N-(quinolina-8-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 48%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,24-1,49 (9H, m), 1,58-1,74 (7H, m), 1,86-2,08 (8H, m), 4,17-4,22 (1H, m), 5,24-5,30 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7 Hz), 7,59-7,66 (2H, m), 8,05 (1H, d, J=7 Hz), 8,31-8,36 (2H, m), 9,09 (1H, dd, J=2 Hz, 4 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}):3340, 3266, 2954, 2935, 2857, 1679, 1644, 1508, 1324, 1170, 1143.
Rf: 0,53.
Ejemplo 58 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
90
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 6 excepto que se sustituyó la (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 343 mg de (2RS,3S)-N-ciclopentil-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida sintetizada en el ejemplo de referencia 20, mediante lo cual se obtuvieron 345 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 44%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, d, J=7 Hz), 0,97 (3H, d, J=7 Hz), 1,25-1,57 (6H, m), 1,58-1,80 (8H, m), 1,85-2,20 (7H, m), 2,13 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 3,47-3,51 (4H, m), 3,66-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,52 (1H, s), 5,19-5,25 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,78 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3904, 1730, 1370, 1286, 1202, 1172, 1104.
Rf: 0,62.
Ejemplo 59 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
91
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-[4-(morfolin-4-carbonil)]amino]ciclohexanocarboxílico por 0,49 g de ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 25, mediante lo cual se obtuvieron 0,64 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 76%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7H), 1,20-1,50 (8H, m), 1,58-1,80 (9H, m), 1,90-2,10 (7H, m), 3,22 (4H, t, J=4 Hz), 3,72 (4H, t, J=4 Hz), 4,14-4,20 (1H, m), 4,54 (1H, s), 5,21-5,26 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3336, 3270, 2956, 2931, 2861, 1725, 1671, 1521, 1454.
Rf: 0,47.
Ejemplo 60 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
92
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 51 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 0,49 g de ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 25, mediante lo cual se obtuvieron 0,63 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 74%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (3H, d, J=6H), 1,01 (3H, d, J=6H), 1,20-1,80 (15H, m), 1,90-2,10 (6H, m), 3,22 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,51 (1H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=7 Hz), 6,86 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3394, 3340, 3261, 2958, 2865, 1725, 1671, 1523, 1454.
Rf: 0,48.
Ejemplo 61 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
93
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 59 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 0,5 g de ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 26, mediante lo cual se obtuvieron 0,35 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7H), 1,31-1,80 (17H, m), 1,88-2,10 (7H, m), 2,11 (3H, s), 3,20-3,30 (4H, m), 3,50-3,57 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,70 (1H, s), 5,20-5,25 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}-1): 3334, 3266, 2956, 2933, 2867, 1727, 1668, 1646, 1525, 1450.
Rf: 0,60.
Ejemplo 62 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
94
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 60 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-[4-(morfolin-4-sulfonil)]amino]ciclohexanocarboxílico por 0,5 g de ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 26, mediante lo cual se obtuvieron 0,4 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (3H, d, J=6H), 1,00 (3H, d, J=6H), 1,30-2,10 (21H, m), 2,11 (3H, s), 3,20-3,30 (4H, m), 3,50-3,57 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,51 (1H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3340, 3266, 2956, 2869, 1727, 1671, 1641, 1521, 1430.
Rf: 0,61.
Ejemplo 63 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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95 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 15 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-[4-(morfolin-4-carbonil)]amino]ciclohexanocarboxílico por 0,5 g de ácido 1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 26, mediante lo cual se obtuvieron 0,41 g de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, d, J=7H), 1,01 (3H, d, J=7H), 1,30-1,80 (12H, m), 1,90-2,05 (6H, m), 2,11 (3H, s), 2,36-2,43 (1H, m), 3,20-3,25 (4H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,64 (1H, s), 5,12-5,15 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3384, 3261, 2958, 2865, 1737, 1670, 1633, 1536, 1508, 1450.
Rf: 0,63.
Ejemplo 64 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(2,2-multipropiedad)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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96 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 174 mg de serpentinamente, mediante lo cual se obtuvieron 367 mg de N-[(S)-1-[N-(2,2-metilo-propil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 38%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88-0,90 (3H, m), 0,92 (9H, s), 1,08-1,42 (7H, m), 1,65-1,71 (4H, m), 1,86-1,99 (3H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 3,04-3,15 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,46 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=5 Hz, 7 Hz, 8 Hz), 6,96 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3340, 2958, 2929, 1677, 1608, 1531, 1261, 1116.
Rf: 0,48.
Ejemplo 65 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida
97
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 53 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 1,1 g de ácido 1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 27, mediante lo cual se obtuvieron 248 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 13%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,93 (3H, m), 1,26-1,36 (7H, m), 1,47-1,51 (5H, m), 1,60-1,72 (5H, m), 1,84-2,06 (7H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,98-5,04 (1H, m), 5,50 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8 Hz), 7,01 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz), 7,43 (1H, ddd, J=1 Hz, 5 Hz, 8 Hz), 8,15 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz), 8,75 (1H, dt, J=2 Hz, 5 Hz), 9,06 (1H, d, J=2 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3355, 2956, 1668, 1525, 1170.
Rf: 0,48.
Ejemplo 66 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilmetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
98
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó el ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico por 881 mg de ácido (2RS,3S)-2-hidroxi-3-[N-[1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarbonil]amino]heptanoico sintetizado en el ejemplo de referencia 28 y se sustituyó la 3-clorobencilamina por 496 mg de ciclopentilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 64 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilmetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 11%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,90 (3H, m), 1,17-1,44 (9H, m), 1,53-1,77 (8H, m), 1,86-2,14 (10H, m), 3,22 (2H, dd, J=6 Hz, 7 Hz), 3,34-3,41 (2H, m), 3,45-3,51 (5H, m), 3,67-3,70 (2H, m), 4,52 (1H, s), 5,17-5,22 (1H, m), 6,90 (1H, t, J=6 Hz), 7,79 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3353, 2952, 1629, 1529, 1444, 1250.
Rf: 0,51.
Ejemplo 67 Síntesis de N-[(S)1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilaminobenceno-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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99 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 53 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 511 mg de ácido 1-[N-(4-acetilaminobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 29, mediante lo cual se obtuvieron 526 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilaminobenceno-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 63%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,85-0,87 (3H, m), 1,24-1,35 (7H, m), 1,46-1,60 (5H, m), 1,63-205 (12H, m), 2,23 (3H, s), 4,11-4,21 (1H, m), 4,90-4,95 (1H, m), 5,00 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, dd, J=2 Hz, 7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3334, 2952, 1656, 1592, 1531, 1402, 1324, 1151, 1095.
Rf: 0,58.
Ejemplo 68 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-hidroxiciclohexilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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100 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 258 mg de 1-hidroxiciclohexilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 140 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-hidroxiciclohexil-metil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 18%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,26-1,44 (11H, m), 1,52-1,71 (9H,m), 1,84-1,97 (3H,m), 2,04-2,11 (3H, m), 3,30 (2H, d, J=6 Hz), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,48 (1H, s), 5,06-5,11 (1H, m), 7,18 (1H, s a), 7,90 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 2931, 1664, 1631, 1529.
Rf: 0,65.
Ejemplo 69 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
101
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 982 mg de ácido 1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 767 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 48%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,51 (12H, m), 1,55-1,73 (8H, m), 1,82-2,04 (5H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 3,37-3,42 (4H, m), 3,51-3,53 (4H, m), 4,13-4,19 (3H, m), 4,48 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,88 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3299, 2931, 1650, 1523.
Rf: 0,49.
Ejemplo 70 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metilsulfonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
102
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por los 667 mg de ácido 1-[N-[(4-metilsulfonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 791 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metilsulfonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 73%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,50 (8H, m), 1,58-1,80 (9H, m), 1,83-2,18 (7H, m), 3,10 (3H, s), 3,26 (4H, t, J=5 Hz), 3,54 (4H, t, J=5 Hz), 4,11-4,21 (1H, m), 4,54 (1H, s), 5,19 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,80(1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}):3318, 2954, 2933, 1654, 1529.
Rf: 0,62.
Ejemplo 71 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida 
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103 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 416 mg de ácido 1-[N-[(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 349 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 51%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,14 (6H, d, J=9 Hz), 1,21-218 (24H, m), 2,78-2,82 (1H, m), 3,30-3,70 (8H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,48 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,81 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3332, 3266, 2960, 2861, 1733, 1666, 1614.
Rf: 0,54.
Ejemplo 72 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(tiamorfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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104 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 348 mg de ácido 1-[N-(tiamorfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 5, mediante lo cual se obtuvieron 333 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(tiamorfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 53%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (24H, m), 2,60-2,70 (4H, m), 3,65-3,80 (4H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,42 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2952, 2933, 2856, 1727, 1648, 1623, 1517.
Rf: 0,41.
Ejemplo 73 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperidin-1-carbonil]amino] ciclohexanocarboxamida 
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105 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 979 mg de ácido 1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 815 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 50%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-2,18 (28H, m), 2,50 (1H, tt, J=10 Hz, 4 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,05-4,12 (3H, m), 4,44 (1H, s), 5,19 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,85 (1H, d, J=9 Hz), 8,04 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3372, 2954, 2859, 1731, 1656, 1544.
Rf: 0,38.
Ejemplo 74 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-2-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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106 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 257 mg de clorhidrato de 2-aminoacetofenona y 304 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 364 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-2-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,26-1,43 (6H, m), 1,57-1,71 (5H, m), 1,85-2,18 (5H, m), 3,36-3,42 (4H, m), 3,68-3,74 (4H, m), 4,46 (1H, s), 4,73 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 4,84 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 5,22-5,28 (1H, m), 7,52 (2H, t, J=8 Hz), 7,64 (1H, t, J=8 Hz), 7,87 (1H, t, J=5 Hz), 7,97 (2H, d, J=8 Hz), 7,98 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3288, 2929, 2857, 1677, 1629.
Rf: 0,61.
Ejemplo 75 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-metil-1,3-benzodioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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107 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 248 mg de 1-(2-metil-1,3-benzodioxolano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 464 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-metil-1,3-benzodioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 57%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,42 (6H, m), 1,56-1,68 (5H, m), 1,65 (3H, s), 1,61-1,94 (3H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,64 (1H, dd, J=12 Hz, 6 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,78 (1H, dd, J=12 Hz, 6 Hz), 4,41 (1H, s), 5,15-5,22 (1H, m), 6,73-6,82 (4H, m), 7,54 (1H, t, J=5 Hz), 7,94 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3315, 2931, 2857, 1666, 1639.
Rf: 0,50.
Ejemplo 76 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-fenil-1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 269 mg de 1-(2-fenil-1,3-dioxolano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 553 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-fenil-1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 66%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,42 (6H, m), 1,55-1,71 (5H, m), 1,83-1,97 (3H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,61 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,70 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,79-3,89 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,12-5,18 (1H, m), 7,15 (1H, t, J=5 Hz), 7,31-7,38 (3H, m), 7,45-7,56 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3313, 2954, 2931, 1689, 1650.
Rf: 0,50.
Ejemplo 77 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(2,2-dimetoxietil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
109
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 158 mg de 2,2-dimetoxietanamina, mediante lo cual se obtuvieron 391 mg de N-[(S)-1-[N-(2,2-dimetoxietil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolina-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 54%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,42 (6H, m), 1,57-1,69 (5H, m), 1,83-2,15 (5H, m), 3,35-3,51 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,40 (6H, s), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,40 (1H, t, J=6 Hz), 4,44 (1H, s), 5,16-5,24 (1H, m), 7,03 (1H, t, J=5 Hz), 7,94 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2931, 2857, 1675, 1631.
Rf: 0,74.
Ejemplo 78 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
110
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 155 mg de 1-(1,3-dioxolano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 352 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,44 (6H, m), 157-1,69 (5H, m), 1,82-2,15 (5H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,52 (2H, dd, J=6 Hz, 4 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,85-4,04 (4H, m), 4,45 (1H, s), 5,00 (1H, t, J=4 Hz), 5,13-5,20 (1H, m), 7,06 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2931, 2857, 1677, 1648.
Rf: 0,77.
Ejemplo 79 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
111
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 179 mg de 1-(2-metil-1,3-dioxolano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 447 mg de N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxolano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 60%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,42 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,50-1,71 (5H, m), 1,82-2,15 (5H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,39-3,49 (2H, m), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,93-4,02 (4H, m), 4,43 (1H, s), 5,15-5,22 (1H, m), 7,06 (1H, t, J=5 Hz), 7,96 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3428, 2929, 2857, 1660.
Rf: 0,72.
Ejemplo 80 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(S)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
112
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 164 mg de (S)-1-feniletilamina, mediante lo cual se obtuvieron 601 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(S)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 80%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,24-1,45 (8H, m), 1,53 (3H, d, J=7 Hz), 1,58-1,70 (4H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 3,22-3,38 (4H, m), 3,68-3,72 (4H, m), 4,47 (1H, s), 5,03-5,07 (1H, m), 5,12 (1H, ddd, J=12 Hz, 8 Hz, 5 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,27-7,35 (5H, m), 7,95 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3376, 2931, 1654, 1546, 1511.
Rf: 0,54.
Ejemplo 81 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(R)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
113
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 164 mg de (R)-1-feniletilamina, mediante lo cual se obtuvieron 587 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(R)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 78%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (3H, t, J=7 Hz), 1,13-1,45 (8H, m), 1,53 (3H, d, J=7 Hz), 1,55 (4H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 3,35-3,38 (4H, m), 3,68-3,72 (4H, m), 4,47 (1H, s), 5,04-5,08 (1H, m), 5,12 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 7,93 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3367, 3307, 1650, 1550, 1511.
Rf: 0,54.
Ejemplo 82 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-3-pentilamino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
114
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 131 mg de 3-pentilamina, mediante lo cual se obtuvieron 330 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-3-pentilamino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 46%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,91 (9H, m), 1,20-1,57 (13H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 1,80-202 (3H, m), 2,16-2,17 (2H, m), 3,34 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, m), 5,19-5,24 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=9 Hz), 7,93 (1H, d, J=7 Hz)
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3316, 1654, 1513.
Rf: 0,51.
Ejemplo 83 Síntesis N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metilfenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
115
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 161 mg de 2-metilanilina, mediante lo cual se obtuvieron 445 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metilfenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1,42 (6H, m), 1,62-1,76 (6H, m), 1,87-2,17 (5H, m), 2,32 (3H, s), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,69 (4H, t, J=5 Hz), 5,24-5,29 (1H, m), 7,10 (1H, dt, J=7 Hz, 1 Hz), 7,20 (1H, d, J=7 Hz), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 8,07 (2H, d, J=8 Hz), 8,64 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3386, 2929, 1685, 1643, 1527, 1457, 1255.
Rf: 0,52.
Ejemplo 84 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)perhidro-4-azaazepina-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
116
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 622 mg de ácido 1-[N-[(4-acetil)perhidro-4-azaazepin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 502 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)perhidro-4-azaazepin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (29H, m), 3,40-3,80 (8H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,44 (1H, s), 5,18-5,23 (1H, m), 6,85 (1/2H, d, J=8 Hz), 6,88 (1/2H, d, J=8 Hz), 7,86 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,95 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3397, 3363, 2954, 2935, 1664, 1629, 1527.
Rf: 0,62.
Ejemplo 85 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxi)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
117 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 568 mg de ácido 1-[N-[(4-metoxi)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, mediante lo cual se obtuvieron 512 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxi)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 51%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,18 (28H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,34-3,42 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,45 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J=11 Hz, 7 Hz, 4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7 Hz), 8,10 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3330, 2935, 1658, 1625, 1517.
Rf: 0,47.
Ejemplo 86 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[N,N-bis(2-metoxietil)aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida 
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118
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyeron los 604 mg de ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por ácido 1-[N-[N,N-bis(2-metoxietil)aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 5, mediante lo cual se obtuvieron 456 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[N,N-bis(2-metoxietil)aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,10 (24H, m), 3,63 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,50-3,60 (8H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 5,19 (1H, ddd, J=11 Hz, 7 Hz, 4 Hz), 6,23 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3361, 3257, 2952, 2859, 1724, 1646, 1517.
Rf: 0,36.
Ejemplo 87 Síntesis de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[[N-(2-metoxietil)-N-metil]aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida
119
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 excepto que se sustituyó el ácido 1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxílico por 516 mg de ácido 1-[N-[[N-(2-metoxietil)-N-metil]aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxílico sintetizado por el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 5, mediante lo cual se obtuvieron 496 mg de N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[[N-(2-metoxietil)-N-metil]aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 52%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (24H, m), 2,93 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=4 Hz), 3,56 (2H, t, J=4 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 5,17 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 4 Hz), 5,72 (3H, s a), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3347, 3257, 2952, 2857, 1725, 1646, 1523.
Rf: 0,43.
Ejemplo 88 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-metoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
120
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 251 mg de clorhidrato de L-valinametilester y 304 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 325 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-metoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,92 (3H, d, J=7 Hz), 0,94 (3H, d, J=7 Hz), 1,23-1,43 (6H, m), 1,56-1,69 (5H, m), 1,84-2,27 (6H, m), 3,38(4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,76 (3H, s), 4,43 (1H, s), 4,49 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 5,18-5,24 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2958, 2933, 1685, 1648.
Rf: 0,57.
Ejemplo 89 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(3,4-dihidro-2H-pirano-6-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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121 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 170 mg de 1-(3,4-dihidro-2H-pirano-6-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 256 mg de N-[(S)-1-[N-[(3,4-dihidro-2H-pirano-6-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,44 (6H, m), 1,54-1,70 (5H, m), 1,75-2,15 (9H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,80 (2H,d, J=5 Hz), 4,00 (2H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, s), 4,72 (1H, t, J=4 Hz), 5,14-5,21 (1H, m), 7,05 (1H, t, J=5 Hz), 7,94 (1H, d, J=6 Hz).
IR(\nu, KBr, cm^{-1}): 3318, 2931, 2856, 1668.
Rf: 0,58.
Ejemplo 90 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(2-ciclohexil-2-oxo)etil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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122 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 215 mg de 2-amino-1-ciclohexiletanol, mediante lo cual se obtuvieron 470 mg de N-[(S)-1-[N-[(2-ciclohexil-2-oxo)etil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 60%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,08-1,45 (12H, m), 1,54-1,71 (5H, m), 1,74-1,98 (7H, m), 2,02-2,17 (2H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,16 (1H, dd, J=20 Hz, 5 Hz), 4,24 (1H, dd, J=20 Hz, 5 Hz), 4,27 (1H, s), 5,18-5,25 (1H, m), 7,57 (1H, t, J=5 Hz), 7,96 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2931, 2856, 1685, 1648.
Rf: 0,49.
Ejemplo 91 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metoxiciclohexilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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123 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 340 mg de 1-metoxiciclohexilmetilamina, mediante lo cual se obtuvieron 310 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metoxiciclohexil-metil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 39%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,24-1,34 (16H, m), 1,48-1,55 (3H, m), 1,64-1,67 (5H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 3,17 (3H, s), 338 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,42 (1H, s), 5,22-5,27 (1H, m), 7,03 (1H, s a), 7,91 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3413, 2933, 1675, 1629, 1523.
Rf: 0,68.
Ejemplo 92 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(RS)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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124 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 173 mg de trans-2-aminociclohexanol, mediante lo cual se obtuvieron 508 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(RS)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 69%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,47 (8H, m), 1,55-2,00 (10H, m), 2,03-2,20 (3H, m), 2,35-2,70 (3H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,36-4,47 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,20-5,29 (1H, m), 7,69 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,76 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,89 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,93 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2931, 2859, 1675, 1643.
Rf: 0,68.
Ejemplo 93 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-2-pentil]amino]-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
125
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 330 mg de DL-N-bencil-leucinamida, mediante lo cual se obtuvieron 503 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-2-pentil]amino-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 56%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,92 (3/2H, d, J=6 Jz), 0,94 (3/2H, d, J=6 Hz), 1,21-1,42 (8H, m), 1,53-1,97 (9H, m), 1,98-2,16 (2H, m), 3,36 (4H, t, J=5 Hz), 3,69 (4H, t, J=5 Hz), 4,20-4,51 (1H, m), 4,42 (2H, d, J=6 Hz), 4,61 (1/2H, s), 4,66 (1/2H, s), 5,00-5,03 (1H, m), 5,92-6,10 (1H, m), 7,10 (1/2H, dd, J=6 Hz, 6 Hz), 7,12 (1/2H, dd, J=6 Hz, 6 Hz), 7,87 (1/2H, d, J=6 Hz), 8,07 (1/2H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3315, 2956, 2933, 1654, 1527.
Rf: 0,53.
Ejemplo 94 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(RS)-1-fenilsulfonil-5-metiltio-1-penten-3-il]amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino] ciclohexanocarboxamida
126
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 407 mg de (2RS)-1-fenilsulfonil-3-amino-5-metiltio-3-penteno, mediante lo cual se obtuvieron 478 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(RS)-1-fenilsulfonil-5-metiltio-1-penten-3-il]amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3/2H, t, J=7 Hz), 0,90 (3/2H, t, J=7 Hz), 1,22-1,51 (9H, m), 1,52-1,78 (6H, m), 1,80-2,28 (3H, m), 2,05 (3/2H, s), 2,09 (3/2H, s), 2,43-2,60 (2H, m), 3,41 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,62-4,69 (1H, m), 4,73-4,85 (1H, m), 4,78 (1H, s), 6,48 (1/2H, d, J=15 Hz), 6,59 (1/2H, d, J=15 Hz), 6,89-6,98 (2H, m), 7,52-7,70 (3H, m), 7,59 (1/2H, d, J=8 Hz), 7,85 (1/2H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8 Hz), 8,38 (1/2H, d, J=6 Hz), 8,54 (1/2H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3384, 2954, 2927, 1671, 1634, 1523.
Rf: 0,57.
Ejemplo 95 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-(fenilmetil)oxi-2-pentil]amino]-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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127 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 332 mg de DL-leucinabencilester, mediante lo cual se obtuvieron 550 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-(fenilmetil)oxi-2-pentil]amino-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 61%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,91 (3H, d, J=6 Hz), 0,92 (3H, d, J=6 Hz), 1,21-1,42 (8H, m), 1,52-1,72 (6H, m), 1,83-2,00 (3H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,14-5,22 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,21 (1/2H, d, J=9 Hz), 7,23 (1/2H, d, J=9 Hz), 7,31-7,40 (5H, m), 7,96 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,97 (1/2H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3357, 2958, 1675, 1631, 1523.
Rf: 0,34.
Ejemplo 96 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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128 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 197 mg de 1-(2-metil-1,3-dioxano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 450 mg de N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,41 (6H, m),1,43-1,70 (6H, m), 1,83-2,16 (6H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,44 (2H, d, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,83-3,99 (4H, m), 4,44 (1H, s), 5,20-5,25 (1H, m), 7,15 (1H, t, J=6 Hz), 7,94 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3351, 2933, 2861, 1677.
Rf: 0,74.
Ejemplo 97 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-dimetiletil)-1,3-dioxolano-2-il]metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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129 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 239 mg de 1-[2-(1,1-dimetiletil)-1,3-dioxolano-2-il]metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 603 mg de N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-dimetiletil)-1,3-dioxolano-2-il]metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 75%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 0,98 (9H, s), 1,23-1,42 (6H, m), 1,56-1,70 (5H, m), 1,83-2,17 (5H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,53 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,61 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,94-4,04 (4H, m), 4,43 (1H, s), 5,12-5,19 (1H, m), 7,00 (1H, t, J=5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3311, 2952, 2933, 1660.
Rf: 0,45.
Ejemplo 98 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-trimetil-1,3-dioxano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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130 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 251 mg de 1-(2,5,5-trimetil-1,3-dioxano-2-il)metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 546 mg de N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-trimetil-1,3-dioxano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 68%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,82 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,43 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,57-1,70 (5H, m), 1,83-2,16 (5H, m), 3,36-3,51 (4H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,61 (2H, d, J=11 Hz), 3,72 (4H, t, J=7 Hz), 4,45 (1H, s), 5,21-5,27 (1H, m), 7,21 (1H, t, J=5 Hz), 7,91 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3347, 2954, 2857, 1677.
Rf: 0,51.
Ejemplo 99 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-fenoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
131
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 277 mg de 4-fenoxianilina, mediante lo cual se obtuvieron 170 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-fenoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 19%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz),1,20-2,20 (16H, m), 3,35-3,42 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,43 (1H, s), 5,25 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,95-7,05 (4H, m), 7,06-7,15 (1H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=7 Hz), 8,64 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3318, 3264, 2929, 2856, 1666, 1637, 1508.
Rf: 0,31.
Ejemplo 100 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-benzoil-piperidin-4-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
132
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 306 mg de 4-aminol-benzoilpiperidina, mediante lo cual se obtuvieron 356 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-benzoil-piperidin-4-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 40%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (20H, m), 2,90-3,30 (2H, m), 3,30-3,42 (4H, m), 3,60-3,90 (5H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,44 (1H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 5,18 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 7,96 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3355, 2929, 2857, 1670, 1619, 1527.
Rf: 0,66.
Ejemplo 101 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-oxo-1-ciclohexil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
133
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 230 mg de 4-aminociclohexanol, mediante lo cual se obtuvieron 101 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-oxo-1-ciclohexil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 13%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,85-1,00 (3H, m), 1,30-1,42 (7H, m), 1,60-2,00 (10H, m), 2,00-2,30 (3H, m), 2,40-2,55 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,65-3,80 (4H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,47 (1H, s), 5,18 (1H, ddd, J= 12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,92 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J= 6 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3332, 2934, 2857, 1718, 1662, 1629, 1529.
Rf: 0,75.
Ejemplo 102 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
134
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 176 mg de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanol, mediante lo cual se obtuvieron 422 mg de N-[(S)-1-[N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 57%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J= 7 Hz), 1,21 (9H, s),1,22-1,43 (6H, m), 1,55-1,69 (5H, m), 1,82-215 (5H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,26 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 4,35 (1H, dd, J=16 Hz, 5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,21-5,27 (1H, m), 7,62 (1H, t, J=5 Hz), 7,95 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3374, 2933, 2857, 1683, 1643.
Rf: 0,60.
Ejemplo 103 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(fenilsulfonil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
135
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 278 mg de 2-(fenilsulfonil)etanamina, mediante lo cual se obtuvieron 256 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(fenilsulfonil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 30%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,43 (7H, m), 1,53-1,69 (4H, m), 1,83-2,16 (5H, m), 3,29-3,41 (6H, m), 3,69-3,77 (6H, m), 4,44 (1H, s), 5,11-5,17 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=5 Hz), 7,60 (2H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, t, J=8 Hz), 7,89-7,97 (3H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3394, 2929, 2857, 1675, 1643.
Rf: 0,68.
Ejemplo 104 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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136 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 454 mg de (2RS)-2-hidroxi-3-fenilpropilamina, mediante lo cual se obtuvieron 200 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 25%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,24-1,38 (7H, m), 1,60-1,64 (4H, m), 1,83-1,93 (3H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 3,36 (4H, t, J=5 Hz), 3,69 (4H, t, J=5 Hz), 3,76 (2H, s), 4,17 (2H, ddd, J=5 Hz, 20 Hz, 25 Hz), 4,43 (1H, s), 5,12-5,18 (1H, m), 7,21-7,32 (5H, m), 7,49 (1H, t, J=5 Hz), 7,79 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3318, 2931, 1685, 1644, 1529.
Rf: 0,63.
Ejemplo 105 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-4-fenilbutil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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137 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 496 mg de (2RS)-2-hidroxi-4-fenilbutilamina, mediante lo cual se obtuvieron 235 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-4-fenilbutil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,29-1,45 (8H, m), 1,60-1,65 (3H, m), 1,86-1,94 (3H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=7), 295 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,07 (2H, ddd, J=5 Hz, 20 Hz, 35 Hz), 4,43 (1H, s), 5,16-5,21 (1H, m), 7,16-7,29 (5H, m), 7,52 (1H, t, J=5 Hz), 7,97 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3382, 2927, 1675, 1527.
Rf: 0,59.
Ejemplo 106 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metil-2-fenoxipropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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138 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 600 mg de 2-metil-2-fenoxipropilamina, mediante lo cual se obtuvieron 241 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metil-2-fenoxipropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 22%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (6H, d, J=2 Hz), 1,30-1,43 (7H, m), 1,64-1,72 (4H, m), 1,86-2,01 (3H, m), 2,09-2,11 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,49 (2H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,44 (1H, s), 5,23-5,28 (1H, m), 6,94-6,96 (2H, m), 7,09-7,12 (1H, s), 7,27-7,30 (2H, m), 7,41 (1H, t, J=6 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3330, 2931, 1689, 1648, 1527.
Rf: 0,44.
Ejemplo 107 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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139 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 173 mg de (1R,2R)-2-aminociclohexanol, mediante lo cual se obtuvieron 280 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 38%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,47 (8H, m), 1,55-1,99 (10H, m), 2,03-2,20 (3H, m), 2,35-2,69 (3H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,40-4,46 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,22-5,29 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=7 Hz), 7,89 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3392, 2931, 2859, 1675, 1629.
Rf: 0,68.
Ejemplo 108 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
140
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 173 mg de (1S,2S)-2-aminociclohexanol, mediante lo cual se obtuvieron 236 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 32%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,46 (8H, m), 1,56-2,00 (10H, m), 2,03-2,20 (3H, m), 2,36-2,70 (3H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,36-4,47 (1H, m), 4,46 (1H, s), 5,20-5,25 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=6 Hz), 7,93 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3380, 2931, 2859, 1675, 1629.
Rf: 0,66.
Ejemplo 109 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-ciclohexil]amino]-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
141
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 20 excepto que se sustituyó la ciclopentilamina por 3,7 g de (1R2R,1S2S)-2-aminociclohexanol, mediante lo cual se obtuvieron 910 mg de (2RS,3S)-N-[(1R2R,1S2S)-2-hidroxiciclohexil]-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida con un rendimiento del 7%. A continuación, se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 excepto que se sustituyó la (3S)-N-(2-metil-2-propil)-3-amino-2-hidroxiheptanamida por 910 mg de dicho (2RS,3S)-N-[(1R2R,1S2S)-2-hidroxiciclohexil]-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanamida, mediante lo cual se obtuvieron 395 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-ciclohexil]amino]-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 22%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,93 (3H, t, J=8 Hz), 0,98 (3H, t, J=8 Hz), 1,20-2,20 (19H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,19-4,30 (2H, m), 5,20-5,35 (1H, m), 7,69 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,76 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,90 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,94 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3378, 2937, 2861, 1725, 1675, 1648, 1523.
Rf: 0,68.
Ejemplo 110 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-(fenilmetoxi)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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142 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 223 mg de L-valinabencilester, mediante lo cual se obtuvieron 217 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-(fenilmetoxi)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida del título con un rendimiento del 34%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,88 (6H, dd, J=14 Hz, 7 Hz), 1,30-1,41 (8H, m), 1,52-1,67 (4H, m), 1,82-2,00 (3H, m), 2,04-213 (2H, m), 2,14-226 (1H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J= 5 Hz), 4,43 (1H, s), 4,52 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 5,14-5,24 (3H, m), 7,32-7,39 (6H, m), 7,98 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2960, 2931, 1741, 1675, 1629, 1523.
Rf: 0,39.
Ejemplo 111 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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143 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 262 mg de D-valinametilester, mediante lo cual se obtuvieron 472 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 46%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 0,90-0,96 (6H, m), 1,21-1,39 (7H, m), 1,57-1,65 (5H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,11-2,16 (2H, m), 217-2,24 (1H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,76 (3H, s), 4,44 (1H, s), 4,49 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 5,18-5,23 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=10 Hz), 7,96 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3355, 2960, 2933, 1745, 1677, 1643, 1517, 1257.
Rf: 0,60.
Ejemplo 112 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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144 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 323 mg de D-fenilglicinametilester, mediante lo cual se obtuvieron 490 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 45%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=8 Hz), 1,30-1,38 (7H, m), 1,61-1,66 (3H, m), 1,81-2,09 (6H, m), 3,36 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,40 (1H, s), 5,08-5,15 (1H, m), 5,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,34-7,36 (5H, m), 7,76 (1H, d, J=7 Hz), 7,97 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3430, 3293, 2954, 2931, 1735, 1666, 1525.
Rf: 0,60.
Ejemplo 113 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino] ciclohexanocarboxamida 
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145 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 152 mg de (1R,2R)-2-aminociclopentanol, mediante lo cual se obtuvieron 266 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 37%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,45 (7H, m), 158-1,72 (5H, m), 1,82-1,99 (4H, m), 2,03-2,31 (4H, m), 2,39-2,49 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,12-4,21 (1H, m), 4,50 (1H, s), 5,12-5,17 (1H, m), 7,14 (1H, d, J=7 Hz), 8,02 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2929, 2857, 1675, 1648.
Rf: 0,71.
Ejemplo 114 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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146 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 152 mg de (1S,2S)-2-aminociclopentanol, mediante lo cual se obtuvieron 230 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 32%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,46 (7H, m), 1,54-1,99 (9H, m), 2,03-233 (4H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,57-2,64 (1H, m), 3,89 (4H, t, J= 5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,01-4,09 (1H, m), 4,51 (1H, s), 5,08-5,15 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=7 Hz), 8,05 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3316, 2931, 2857, 1677, 1648.
Rf: 0,70.
Ejemplo 115 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(mor- folin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida 
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147 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 128 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida obtenido con un rendimiento del 45%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 0,94 (6H, dd, J=19 Hz, 7 Hz), 1,24-1,33 (7H, m), 1,60-1,80 (5H, m), 1,81-2,11 (4H, m), 2,42 (1H, dt, J=19 Hz, 7 Hz), 3,36 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,27 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 4,38 (1H, s), 4,43 (2H, d, J=6 Hz), 5,06-5,11 (1H, m), 6,73 (1H, t, J=6 Hz), 7,22-7,35 (6H, m), 8,06 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3399, 1648, 1529.
Rf: 0,57.
Ejemplo 116 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(1,1-dimetiletil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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148 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 143 mg de L-N-terc-butilvalinamida, mediante lo cual se obtuvieron 154 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(1,1-dimetiletil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 34%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,92 (6H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 1,24-1,34 (7H, m), 1,35 (9H, s), 1,58-1,70 (3H, m), 1,87-2,00 (3H, m), 2,04-2,22 (3H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,02 (1H, dd, J=9 Hz, 6 Hz), 4,43(1H, s), 5,20-5,26 (1H, m), 5,61 (1H, s), 7,35 (1H, d, J=9 Hz), 7,94 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3322, 2962, 2933, 1677, 1643, 1531, 1255.
Rf: 0,55.
Ejemplo 117 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[4-(etoxicarbonilmetilen) ciclohexan-1-il]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino] ciclohexanocarboxamida 
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149 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 361 mg de 4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexilamina, mediante lo cual se obtuvieron 250 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexan-1-il]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 22%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,40 (21H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,90-4,10 (1H, m), 4,15 (2H, qd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,43 (1H, s), 5,19 (1H, ddd, J=13 Hz, 9 Hz, 4 Hz), 5,66 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 2935, 2856, 1712, 1681, 1646, 1527.
Rf: 0,51.
Ejemplo 118 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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150 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 314 mg de 8-aminol,4-dioxaespiro[4,5]decano, mediante lo cual se obtuvieron 360 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 33%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (24H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,94 (4H, s), 4,45 (1H, s), 5,20 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 4 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,92(1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3345, 2937, 2857, 1729, 1685, 1648, 1525.
Rf: 0,68.
Ejemplo 119 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(S)-hexahidro-2-azepinon-3-il]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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151 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 192 mg de (S)-3-aminohexahidro-2-azepinona, mediante lo cual se obtuvieron 88 mg de N-[(S)-1-[N-[(S)-hexahidro-2-azepinon-3-il]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 12%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,22-1,73 (13H, m), 1,75-2,18 (9H, m), 3,20-3,31 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,43-4,50 (1H, m), 4,48 (1H, s), 5,24-5,31 (1H, m), 6,02 (1H, t, J=5 Hz), 7,86 (1H, d, J=7 Hz), 8,16 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3355, 2931, 2857, 1658.
Rf: 0,76.
Ejemplo 120 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-hexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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152 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 363 mg de clorhidrato de L-isoleucinametilester y 403 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 377 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-hexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 36%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,91 (3H, d, J=7 Hz), 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,50 (9H, m), 1,62-1,70 (3H, m), 1,85-2,00 (4H, m), 2,07-2,13 (3H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,44 (1H, s), 4,52 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 5,18-5,23 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2958, 2931, 1743, 1648, 1525.
Rf: 0,55.
Ejemplo 121 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
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153 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 330 mg de L-fenilglicinametilester, mediante lo cual se obtuvieron 531 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,84 (3H, t, J=7 Hz), 1,21-1,42 (8H, m), 1,50-1,68 (3H, m), 1,81-1,95 (3H, m), 2,01-2,16 (2H, m), 3,35 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,40 (1H, s), 5,07-5,15 (1H, m), 5,50 (1H, d, J=7 Hz), 7,34-7,38 (5H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,96 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu., KBr, cm^{-1}): 3380, 1654, 1511.
Rf: 0,61.
Ejemplo 122 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3,3-dimetil-1-metoxi-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 400 mg de L-terc-leucinametilester, mediante lo cual se obtuvieron 445 mg de N-[(S)-1-[N-[(S)-3,3-dimetil-1-metoxi-1-oxo-2-butil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,98 (9H, s), 1,22-1,42 (7H, m), 1,62-1,69 (4H, m), 1,86-1,95 (3H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=10 Hz), 4,44 (1H, s), 5,20-5,25 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=10 Hz), 8,00 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2956, 2933, 1741, 1691, 1648, 1521.
Rf: 0,55.
Ejemplo 123 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-fenil-2-butil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 269 mg de (1RS,2S)-2-amino-3-metil-1-fenil-1-butanol, mediante lo cual se obtuvieron 400 mg de N-[(S)-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-fenil-2-butil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 48%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,79 (3H, d, J=7 Hz), 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,01 (3H, d, J=7 Hz), 1,23-1,44 (6H, m), 1,54-1,73 (5H, m), 1,83-2,30 (6H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, s), 5,23-5,30 (1H, m), 5,51 (1H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 7,49 (2H, t, J=8 Hz), 7,62 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,95-8,03 (3H, m).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2931, 2857, 1675, 1648.
Rf: 0,43.
Ejemplo 124 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[[2-(2-propil)-1,3-dioxolan-2-il]metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 194 mg de 1-[2-(2-propil)-1,3-dioxolan-2-il]metanamina, mediante lo cual se obtuvieron 368 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[[2-(2-propil)-1,3-dioxolan-2-il]metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,95 (6H, d, J=7 Hz), 1,24-1,42 (6H, m), 1,53-1,70 (5H, m), 1,83-2,15 (6H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,41-353 (2H, m), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,94-4,03 (4H, m), 4,43 (1H, s), 5,14-5,21 (1H, m), 6,99 (1H, t, J=5 Hz), 7,95 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2952, 2857, 1658.
Rf: 0,57.
Ejemplo 125 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(S)-4-metil-2-oxo-3-pentil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 176 mg de (2RS,3S)-3-amino-4-metil-2-pentanol, mediante lo cual se obtuvieron 448 mg de N-[(S)-1-[N-[(S)-4-metil-2-oxo-3-pentil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 62%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,83 (3H, d, J=7 Hz), 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,99 (3H, d, J=7 Hz), 1,21-1,43 (6H, m), 1,50-1,72 (5H, m),1,82-2,33 (6H, m), 2,23 (3H, s), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, s), 4,56 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 5,19-5,24 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3336, 2932, 2860, 1668.
Rf: 0,64.
Ejemplo 126 Síntesis de N-[(S)-1-[N-[(S)-2-metil-1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 239 mg de (S)-2-metil-1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propanamina, mediante lo cual se obtuvieron 478 mg de N-[(S)-1-[N-[(S)-2-metil-1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,83-0,96 (9H, m), 1,22-1,43 (6H, m), 1,32 (3H, s), 1,56-1,75 (5H, m), 1,82-2,17 (6H, m), 3,38 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,84-4,07 (5H, m), 4,44 (1H, s), 5,17-5,26 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,96 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3424, 2936, 2864, 1664.
Rf: 0,51.
Ejemplo 127 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-metoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
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Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 369 mg de 4-metoxianilina, mediante lo cual se obtuvieron 493 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-metoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (16H, m), 3,35-3,40 (4H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,44 (1H, s), 5,25 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,89 (2H, ddd, J=9 Hz, 6 Hz, 3 Hz), 7,53 (2H, ddd, J=9 Hz, 6 Hz, 3 Hz), 8,04 (1H, d, J=7 Hz), 8,57 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2936, 2860, 1728, 1666, 1642, 1514.
Rf: 0,59.
Ejemplo 128 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(4-fluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
160
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 167 mg de 4-fluoroanilina, mediante lo cual se obtuvieron 363 mg de N-[(S)-1-[N-(4-fluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 49%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,25 1,44 (6H, m), 1,53 1,77 (5H, m), 1,83-2,15 (5H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, s), 5,19-5,26 (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=6 Hz), 8,64 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3332, 2936, 2864, 1668, 1644.
Rf: 0,53.
Ejemplo 129 Síntesis de N-[(S)-1-[N-(3,5-difluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
161
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 194 mg de 3,5-difluoroanilina, mediante lo cual se obtuvieron 328 mg de N-[(S)-1-[N-(3,5-difluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,28-1,44 (6H, m), 1,58-1,78 (5H, m), 1,83-2,17 (5H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,42 (1H, s), 5,12-5,19 (1H, m), 6,58-6,66 (1H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 8,17 (1H, d, J=6 Hz), 8,73 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3336, 2932, 2864, 1678, 1642.
Rf: 0,44.
Ejemplo 130 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metil-1-oxo-1-(N-fenilamino)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
162
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 461 mg de L-N-fenil-valinamida, mediante lo cual se obtuvieron 291 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metil-1-oxo-1-(N-fenilamino)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 25%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,01 (6H, dd, J=16 Hz, 7 Hz), 1,06-1,35 (7H, m), 1,58-1,75 (4H, m), 1,78-2,10 (4H, m), 248 (1H, q, J=6 Hz), 3,34 (4H, t, J=5 Hz), 3,67 (4H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, dd, J=9 Hz, 6 Hz), 4,41 (1H, s), 4,98-5,03 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=8 Hz), 7,25-7,28 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, d, J=6 Hz), 8,14 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3320, 2936, 1604, 1448.
Rf: 0,53.
Ejemplo 131 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
163
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 1,13 g de 3,4-metilendioxifenil-metilamina, mediante lo cual se obtuvieron 1,1 g de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 42%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,23-1,42 (7H, m), 1,58-1,75 (4H, m), 1,81-2,06 (3H, m), 2,08-2,11 (2H, m), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,36 (2H, d, J=6 Hz), 4,44 (1H, s), 5,13-5,21 (1H, m), 5,94 (2H, s), 6,74-6,76 (3H, m), 7,11 (1H, s a), 7,99 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3076, 2860, 1724, 1516, 1494.
Rf: 0,63.
Ejemplo 132 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-metilamino-2-metil-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
164
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 867 mg de clorhidrato de L-N-metil-valinamida y 607 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 158 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-metilamino-2-metil-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 10%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 0,91 (3H, d, J=7 Hz), 0,95 (3H, d, J=7 Hz), 1,34-1,38 (7H, m), 1,64-1,73 (6H, m), 1,80-1,93 (3H, m), 2,04-215 (2H, m), 2,39 (1H, dq, J=7 Hz, 6 Hz), 2,78-2,84 (1H, m), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 4,24 (1H, dd, J=10 Hz, 6 Hz), 4,54 (1H, s), 5,08 (1H, dt, J=8 Hz, 6 Hz), 6,49 (1H, d, J=5 Hz), 7,25 (1H, d, J=10 Hz), 8,06 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3311, 2960, 2931, 1654, 1517.
Rf: 0,78.
Ejemplo 133 Síntesis de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-metoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
165
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 569 mg de (1RS)-1-(metoximetil)-2-metilpropil]amina, mediante lo cual se obtuvieron 314 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-metoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 33%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,10 (9H, m), 1,20-2,20 (17H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,70-3,85 (5H, m), 4,49 (1H, s), 5,18-5,22 (1/2H, m), 5,23-5,28 (1/2H, m), 7,01 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,04 (1/2H, d, J=6 Hz), 7,91 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,94 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 2964, 2864, 1728, 1664, 1532.
Rf: 0,56.
Ejemplo 134 Síntesis de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-fenoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
166
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 520 mg de (1RS)-1-(fenoximetil)-2-metilpropil]amina, mediante lo cual se obtuvieron 368 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-fenoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 27%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,00 (9H, m),1,20-2,20 (17H, m), 3,36-3,40 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=4 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,18 (1/2H, s), 4,29 (1/2H, s), 5,19-5,27 (1H, m), 6,88 (2H, t, J=6 Hz), 6,89 (1H, t, J=7 Hz), 7,15 (1/2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1/2H, d, J=9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7 Hz), 7,94 (1/2H, d, J=7 Hz), 7,96 (1/2H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3316, 2960, 2864, 1726, 1658, 1602, 1588.
Rf: 0,36.
Ejemplo 135 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
167
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 548 mg de 3,4-metilendioxianilina, mediante lo cual se obtuvieron 447 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (16H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,44 (1H, s), 5,22 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 5,97 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7,34 (1H, d, J=2 Hz), 8,06 (1H, d, J=6 Hz), 8,56 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3324, 2932, 2864, 1728, 1668, 1644, 1506.
Rf: 0,60.
Ejemplo 136 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-benzotiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
168
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 600 mg de 2-aminobenzotiazol, mediante lo cual se obtuvieron 192 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-benzotiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 18%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,82 (3H, t, J=7 Hz), 1,10-2,20 (16H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 4,75 (1/2H, s), 4,82 (1/2H, s), 5,05-5,15 (1/2H, m), 6,10-6,20 (1/2H, m), 7,20-7,42 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=8 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3388, 2936, 2860, 1642, 1604, 1536.
Rf: 0,53.
Ejemplo 137 Síntesis de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-metoxi-3-fenil-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
169
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 862 mg de clorhidrato de L-fenilalaninametilester y 404 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 513 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-metoxi-3-fenil-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 46%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,95 (3H, m), 1,20-2,10 (16H, m), 3,08 (1H, dd, J=14 Hz, 7 Hz), 3,20 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,37 (4H, t, J=4 Hz), 3,70 (4H, t, J=4 Hz), 3,73 (3H, s), 4,42 (1H, s), 4,80-4,86 (1H, m), 5,16-5,20 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 7,96 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3400, 2936, 2860, 1748, 1672, 1530.
Rf: 0,53.
Ejemplo 138 Síntesis de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-oxo-1-metoxi-3-metiltio-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 742 mg de clorhidrato de L-S-metilcisteinametilester y 404 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 378 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-oxo-1-metoxi-3-metiltio-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 35%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (16H, m), 2,11 (3H, s), 294 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 3,02 (1H, dd, J=14 Hz, 5 Hz), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,72 (4H, t, J=5 Hz), 3,79 (3H, s), 4,43 (1H, s), 4,75-4,79 (1H, m), 5,19-5,24 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3352, 2932, 2864, 1748, 1662 1524.
Rf: 0,66.
Ejemplo 139 Síntesis de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1,4-dioxo-1,4-dimetoxi-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino)]ciclohexano-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 988 mg de clorhidrato de éster dimetílico de ácido L-aspártico y 505 mg de trietilamina, mediante lo cual se obtuvieron 469 mg de N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1,4-dioxo-1,4-dimetoxi-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-0,90 (3H, m), 1,20-2,20 (16H, m), 2,87 (1H, dd, J=17 Hz, 5 Hz), 3,06 (1H, dd, J=17 Hz, 5 Hz), 3,39 (4H, t, J=5 Hz), 3,65-3,80 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,84 (1H, s), 4,75-4,92 (1H, m), 5,15-5,26 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=6 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3380, 2965, 2859, 1741, 1675, 1629, 1523.
Rf: 0,73.
Ejemplo 140 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-metilendioxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
172
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 660 mg de 3,4-metilendioxifeniletilamina, mediante lo cual se obtuvieron 469 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-metilendioxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 46%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-2,20 (16H, m), 2,75 (2H, td, J=7 Hz, 2 Hz), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,42-3,60 (2H, m), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 4,42 (1H, s), 5,17 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 5,93 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6,67 (1H, d, J=2 Hz), 6,74 (1H, d, J=2 Hz), 6,89 (1H, t, J=6 Hz), 7,94 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3392, 2931, 2859, 1708, 1654, 1621, 1533.
Rf: 056.
Ejemplo 141 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-dimetoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
173
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 612 mg de 3,4-dimetoxianilina, mediante lo cual se obtuvieron 270 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-dimetoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida del título con un rendimiento del 25%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87-0,92 (3H, m), 1,20-2,20 (16H, m), 3,36-3,83 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,46 (1H, s), 5,26 (1H, ddd, J=12 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 7,42 (1H, d, 3 Hz), 8,07 (1H, d, J=7 Hz), 8,60 (1H, s).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3374, 2931, 2857, 1725, 1662, 1608, 1515.
Rf: 0,63.
Ejemplo 142 Síntesis de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
174
Se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 28 excepto que se sustituyó la 3-clorobencilamina por 905 mg de 3,4-dimetoxifeniletilamina, mediante lo cual se obtuvieron 609 mg de N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida del título con un rendimiento del 53%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,86-0,89 (3H, m), 1,20-2,20 (16H, m), 2,78 (2H, td, J=7 Hz, 2 Hz), 3,37 (4H, t, J=5 Hz), 3,53 (2H, td, J=7 Hz, 6 Hz), 3,71 (4H, t, J=5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,42 (1H, s), 5,17 (1H, ddd, J=11 Hz, 7 Hz, 5 Hz), 6,70 (1H, d, J=2 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6,81 (1H, d, J=2 Hz), 6,92 (1H, t, J=6 Hz), 7,95 (1H, d, J=7 Hz).
IR (\nu, KBr, cm^{-1}): 3328, 2929, 2857, 1725, 1664, 1617, 1517.
Rf: 0,66.
Ejemplo de prueba 1
Ensayo de la actividad inhibidora de la catepsina K
Se expresó la catepsina K como una proenzima secretada usando célula de insectos Sf 21 infectada con baculovirus en un medio de cultivo celular; y después, se incubó la proenzima a 40ºC durante 2 horas para modificarla como la enzima de tipo activo [Tezuka et al., J. Biol. Chem., 269, 1106-1109 (1194)]. Según el método de Aibe et al. [Biol. Pharm. Bull., 1026-1031 (1996)], se evaluó la actividad de la catepsina K basándose en un sustrato fluorógeno Cbz-Gly-Pro-Arg-MCA. Más específicamente, se evaluó la descomposición de Cbz-Gly-Pro-Arg-MCA 20 \muM en fosfato de potasio y sodio 100 mM, EDTA 1 mM, cisteína 8 mM, pH 6,0 con catepsina K. Se dejó avanzar la reacción a 37ºC durante 30 minutos, la cual se terminó entonces mediante calpeptin añadida a 2 x 10^{-5} M; y entonces, se midió la intensidad de fluorescencia con una longitud de onda de excitación de 370 nm y una longitud de onda de ensayo de 460 nm. Usando el sistema de reacción descrito anteriormente, se sometieron a ensayo los compuestos de los ejemplos para determinar la acción inhibidora de la catepsina K. La tabla 1 muestra las actividades inhibidoras de la catepsina K de estos compuestos.
TABLA 1 Actividad de inhibir la catepsina K
Ejemplo Actividad inhibidora Ejemplo Actividad inhibidora Ejemplo Actividad inhibidora
de la catepsina K de la catepsina K de la catepsina K
10^{-6} M (%) 10^{-6} M (%) 10^{-6} M (%)
1 53 30 99 59 99
2 99 31 99 60 98
3 99 32 98 61 99
4 99 33 99 62 99
5 99 34 98 63 94
6 99 35 99 64 98
7 99 36 99 65 98
8 99 37 98 66 99
9 99 38 99 67 99
10 99 39 99 74 99
11 98 40 99 79 97
12 99 41 99 88 99
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo Actividad inhibidora Ejemplo Actividad inhibidora Ejemplo Actividad inhibidora
de la catepsina K de la catepsina K de la catepsina K
10^{-6} M (%) 10^{-6} M (%) 10^{-6} M (%)
13 97 42 69 90 99
14 98 43 97 92 99
15 98 44 99 97 99
16 99 45 99 101 98
17 98 46 93 102 99
18 99 47 99 107 99
19 97 49 99 108 99
20 100 50 98 117 99
21 99 51 99 120 99
22 98 52 99 121 99
23 99 53 99 125 99
24 76 54 98 128 99
25 99 55 98 131 99
27 99 56 99 135 99
28 99 57 87 141 97
29 99 58 99 142 99
Ejemplo de prueba 2
Ensayo de acción inhibidora de la resorción ósea
Durante 7 días, se alimentaron ratones macho (con pesos de 23 a 25 g) con una dieta baja en calcio (dieta con 0,1% de calcio). Tras no alimentarlos durante la noche, se administraron por vía oral los compuestos de los ejemplos tal como se muestra en la tabla 2 con una dosis de 100 mg/kg de peso corporal a estos animales; 4 horas tras la administración, se sometieron a ensayo las concentraciones de calcio sérico mediante el método de metilxilenol azul (MXB) [véase por ejemplo, Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441-447 (1984); FEBS 321, 247-250 (1993)]. Se determinó la razón de disminución del calcio sérico en los grupos experimentales comparada con los grupos de control. Los resultados se muestran en la tabla 2.
TABLA 2
Ejemplo Razón de disminución del calcio sérico (%) Ejemplo Razón de disminución del calcio sérico (%)
2 2,91 82 4,38
5 4,71 88 2,67
6 3,46 92 4,08
18 2,54 96 2,42
19 2,67 97 4,33
20 3,09 100 2,16
27 3,26 109 1,95
33 4,07 118 3,06
34 3,50 120 5,39
38 3,18 121 4,48
41 2,37 125 1,50
45 1,75 128 1,74
50 2,28 131 3,97
58 2,82 135 3,37
64 3,60 140 4,50
79 2,60 141 3,14
81 3,50
Prueba 3
Prueba de modelo de osteoporosis
El modelo de resección de ovarios en ratas sirve como modelo experimental para la osteoporosis menopáusica. Se examinaron las acciones de los compuestos de la invención en el modelo. Se reseccionaron ratas hembra (de 24 semanas de edad) de sus ovarios unilaterales; empezando desde el día siguiente, se administraron por vía oral los compuestos de los ejemplos tal como se muestra en la tabla 3 con una dosis de 100 mg/kg dos veces al día durante 12 semanas. Se recogió la orina de manera continua durante 24 horas en una jaula metabólica. Tras la administración final, se reseccionó el fémur izquierdo; se retiraron el músculo y los tejidos conjuntivos del fémur; se midió el volumen del fémur resultante. Entonces, se secó el fémur a 180ºC durante 4 horas; y se midió el peso en seco. Se calculó la densidad mineral y se determinó basándose en el peso en seco y el volumen. Se midió la resistencia del cuello femoral reseccionado de la misma manera con un medidor de resistencia ósea (TK-252C; fabricado por Muromachi Kikai, Co.). Adicionalmente, se sometió a ensayo la desoxipiridinolina (Dpy) de la orina mediante el método de HPLC fluorescente según el método de Ruud A. et al. [J. Chromatogra. B. 703, 37-44 (1997)]. Se corrigió el valor resultante basándose en una concentración de creatinina (Cre) en orina. Se compararon los efectos de los compuestos de la invención sobre cada punto de evaluación en los animales a los que se administraron los compuestos con los animales sin tal administración. Además, se prepararon adicionalmente grupos normales.
Los efectos resultantes de los compuestos sobre la densidad mineral, la resistencia ósea y los marcadores de resorción ósea se muestran en la tabla 3. Los compuestos de los ejemplos disminuyen el marcador de resorción ósea Dpy en la orina aumentado mediante la resección de los ovarios, suprimiendo de ese modo la disminución de la densidad mineral y la resistencia ósea. Por tanto, los compuestos de los ejemplos son útiles para la osteoporosis.
TABLA 3
Grupo Densidad mineral del Resistencia del cuello Dpy en la orina
fémur (\mug/mm^{3}) femoral del fémur (N) (pmol/\mumol Cre)
Grupos normales 1245 \pm 10 148 \pm 12 13,9 \pm 1,2
Grupos de control 1183 \pm 9 140 \pm 6 24,8 \pm 3,0
Ejemplo 92 1236 \pm 14 163 \pm 12 15,6 \pm 1,4
Ejemplo 97 1200 \pm 11 154 \pm 6 18,0 \pm 1,6
Ejemplo 121 1216 \pm 8 147 \pm 10 16,2 \pm 1,9
El valor medio \pm error estándar

Claims (6)

1. Compuesto de amida cíclica representado por la fórmula general:
175
en el que:
- R^{1} representa:
\bullet
un grupo alquilo C_{1}-C_{12} sustituido;
\bullet
un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido;
\bullet
un grupo amino sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos;
\bullet
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} sustituido;
\bullet
un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} sustituido;
\bullet
un grupo carbamoílo sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos;
\bullet
un grupo sulfonamida sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos;
\bullet
o un grupo amida sustituido con grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxilo sustituidos, grupo fenoxilo, grupo 1-naftiloxilo, grupo 2-naftiloxilo, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarbonados aromáticos sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos;
- el anillo A representa un grupo alquilo cíclico saturado con de 5 a 7 átomos de carbono;
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o no sustituido; un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo representado por la fórmula general R^{4}O-; o un grupo representado por la fórmula general R^{5}(R^{6})N- en los que R^{4} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o no sustituido; un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido; o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o no sustituido; un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido; o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido,
en el que, los sustituyentes de dichos grupos alquilo anteriores se seleccionan del grupo que consiste en grupo hidroxilo; grupo oxo; átomos de halógeno; grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido con de 2 a 6 átomos de carbono; grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido; un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; grupo nitro; un grupo amino sustituido o no sustituido; grupo trifluorometilo; un grupo sulfonilo sustituido o no sustituido; un grupo alcoxilo sustituido; un grupo alquiltio sustituido; un grupo ariloxilo sustituido; un grupo ariltio sustituido; un grupo acilo; un grupo alcoxicarbonilo; grupo carbamoílo sustituido; grupo mercapto y grupo ciano; y en el que los sustituyentes de dichos grupos alquenilo, grupos alcoxilo, grupos alquiltio anteriores, son los mismos que para los grupos alquilo.
2. Compuesto de amida cíclica según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo amida sustituido.
3. Compuesto de amida cíclica según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
4. Compuesto de amida cíclica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es un grupo representado por la fórmula general R^{5}(R^{6})N-, en la que R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o diferentes y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
5. Compuesto de amida cíclica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es uno de los siguientes compuestos:
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-(2-metil-2-propil)amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxi-carbonilamino)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(3,4-metilen-dioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-(metiltio)-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(ciclopentil)amino]-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-(N-(feniloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metiltio-3-pentil]-1-[N-(2-metilpropiloxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-butil]-1-[N-(3,4-metilen-dioxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-metoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-4-metil-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilmetoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(3,4-metilendioxifenilcarbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(fenilsulfonilmetil)-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperidin-4-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[4-(2-metil-2-propiloxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-metoxi-3-heptil]-1-(N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-oxo-1-carboxi-2-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-pirazolil)amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-amino-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-piperazin-1-carbonil)-amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(3-clorofenilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-fluorofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-nitrofenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-metilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-2-propilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclohexilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-fenilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4 carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-morfolin-4-amino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-metoxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-tiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(tetrahidro-2-furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxotetrahidro-3-furil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(ciclopentilmetil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(1-metilciclopentil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-indanil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(ciclobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-(N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3-piridil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(furilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N,N-dimetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metilciclopentilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(fenilsulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-[(4-metoxi-carbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-metoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilmetilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(quinolin-8-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-[(4-acetil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-5-metil-3-hexil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-4-metil-3-pentil]-1-[N-(4-acetilpiperazin-1-sulfonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-[N-(2,2-dimetilpropil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(piridin-3-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilmetilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(4-acetilamino-benceno-1-sulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-hidroxiciclohexilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metilsulfonil)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(tiamorfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-etoxicarbonil)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-2-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-metil-1,3-benzodioxolan-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-[N-(2,2-dimetoxietil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(S)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(R)-(1-feniletil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-3-pentilamino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metilfenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-acetil)perhidro-4-azaazepin-1-carbonil]amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[(4-metoxi)piperidin-1-carbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[N,N-bis(2-metoxietil)aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-(N-ciclopentilamino)-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-[[N-(2-metoxietil)-N-metil]aminocarbonil]amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-oxo-1-metoxi-3-metil-2-butil]-amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(2-ciclohexil-2-oxo)etil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-metoxiciclohexilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(RS)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)-amino]-2-pentil]amino]-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)-amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[(RS)-1-fenilsulfonil-5-metiltio-1-penten-3-il]amino-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-N-[[(RS)-4-metil-1-oxo-1-(fenilmetil)oxi-2-pentil]amino]-3-pentil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(2-metil-1,3-dioxan-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1-[N-[[2-(1,1-dimetiletil)-1,3-dioxolano-2-il]metil]-amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(2,5,5-trimetil-1,3-dioxano-2-il)metil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-fenoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1-benzoíl-piperidin-4-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-oxo-1-ciclohexil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(3,3-dimetil-2-oxobutil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(fenilsulfonil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-3-fenilpropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-oxo-4-fenilbutil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-metil-2-fenoxipropil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclohexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-2-oxo-1-ciclohexil]amino]-5-metil-3-hexil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-(fenilmetoxi)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-oxociclopentil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(fenilmetil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-[N-(1,1-dimetiletil)amino]-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexan-1-il]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(S)-hexahidro-2-azepinon-3-il]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(2S,3S)-1-metoxi-3-metil-1-oxo-2-hexil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-3,3-dimetil-1-metoxi-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(S)-3-metil-1-oxo-1-fenil-2-butil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexano-carboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[[(2-(2-propil)-1,3-dioxolan-2-il]metil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(S)-4-metil-2-oxo-3-pentil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-[(S)-2-metil-1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil]amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(4-metoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(4-fluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1-[N-(3,5-difluorofenil)amino]-1,2-dioxo-3-heptil]-1-[N-(morfofin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-2-metil-1-oxo-1-(N-fenilamino)-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenilmetil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1-metilamino-2-metil-1-oxo-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-metoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1RS)-1-fenoxi-3-metil-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-metilendioxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(2-benzotiazolil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(1S)-1-oxo-1-metoxi-3-fenil-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(R)-1-oxo-1-metoxi-3-metiltio-2-propil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(3S)-1,2-dioxo-1-[N-[(S)-1,4-dioxo-1,4-dimetoxi-2-butil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]-ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-metilendioxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-(3,4-dimetoxifenil)amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida;
N-[(S)-1,2-dioxo-1-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]-3-heptil]-1-[N-(morfolin-4-carbonil)amino]ciclohexanocarboxamida.
6. Compuesto de amida cíclica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como un principio activo terapéuticamente.
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