JPH05155764A - ジペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤 - Google Patents
ジペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 骨粗鬆症をはじめとする骨再吸収性疾患に対
する、予防および治療法を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ｒ1 はＣ２〜１０ −アシル基、Ｃ４〜１５ −ア
ルキルオキシカルボニル基、（置換）ベンジルオキシカ
ルボニル基等を示し、Ｒ2 は水素原子であるか、あるい
はＲ1 とＲ2 は一緒になってフタロイル基を形成しても
よく、Ｒ3 はイソブチル基、ｎ−ブチル基またはイソプ
ロピル基を示し、Ｒ4 はｎ−ブチル基を示す）で表され
る化合物を有効成分として、通常成人１日当たり０．１
〜１０００ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて経口または非
経口で投与するための、悪性高カルシウム血症、骨ペー
ジェット病または骨粗鬆症の予防または治療剤。
する、予防および治療法を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ｒ1 はＣ２〜１０ −アシル基、Ｃ４〜１５ −ア
ルキルオキシカルボニル基、（置換）ベンジルオキシカ
ルボニル基等を示し、Ｒ2 は水素原子であるか、あるい
はＲ1 とＲ2 は一緒になってフタロイル基を形成しても
よく、Ｒ3 はイソブチル基、ｎ−ブチル基またはイソプ
ロピル基を示し、Ｒ4 はｎ−ブチル基を示す）で表され
る化合物を有効成分として、通常成人１日当たり０．１
〜１０００ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて経口または非
経口で投与するための、悪性高カルシウム血症、骨ペー
ジェット病または骨粗鬆症の予防または治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨疾患、たとえば悪性高
カルシウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等の
骨疾患の予防または治療剤に関するものである。
カルシウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等の
骨疾患の予防または治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、高齢者人口の急激な増加と共に所
謂老人病が増加している。中でも、骨粗鬆症をはじめと
する骨疾患は、骨折を多発し、寝たきり老人につながる
疾病として、その予防と治療法の開発が望まれている。
謂老人病が増加している。中でも、骨粗鬆症をはじめと
する骨疾患は、骨折を多発し、寝たきり老人につながる
疾病として、その予防と治療法の開発が望まれている。
【０００３】骨は一旦形成された後は全く変化しない構
築物ではなく、常に造られては壊され、骨形成と骨吸収
のバランスの上にその構造および量は維持されている。
従って、加齢あるいはその他の原因によりそのバランス
が崩れると、種々の骨疾患を発症する。骨吸収の異常亢
進によって起こる疾患としては、骨髄腫やリンパ腫など
が原因で起こる悪性高カルシウム血症、局所性骨吸収に
よりもたらされる骨ページェット病、原因は不明である
が加齢により骨量が減少する骨粗鬆症などが挙げられ
る。
築物ではなく、常に造られては壊され、骨形成と骨吸収
のバランスの上にその構造および量は維持されている。
従って、加齢あるいはその他の原因によりそのバランス
が崩れると、種々の骨疾患を発症する。骨吸収の異常亢
進によって起こる疾患としては、骨髄腫やリンパ腫など
が原因で起こる悪性高カルシウム血症、局所性骨吸収に
よりもたらされる骨ページェット病、原因は不明である
が加齢により骨量が減少する骨粗鬆症などが挙げられ
る。
【０００４】骨は主に有機質であるコラーゲン線維と無
機質であるカルシウム塩からなり、この両者が結びつい
て、張力にも圧力にも強い強固な構築物である骨が形成
される。とりわけ、カルシウム塩は全骨重量の７０％を
占めるが、骨疾患においてはその進行とともにカルシウ
ム塩が骨から血液中に溶け出して徐々に失われる。この
ような疾患の予防または治療には、これまでカルシウム
を補うかあるいは維持する療法が採用され、活性型ビタ
ミンＤ3 製剤およびカルシウム製剤などが用いられてき
た。また、骨からの脱灰を抑制する目的でエストロゲン
製剤およびカルシトニン製剤のようなホルモン剤が用い
られてきた。
機質であるカルシウム塩からなり、この両者が結びつい
て、張力にも圧力にも強い強固な構築物である骨が形成
される。とりわけ、カルシウム塩は全骨重量の７０％を
占めるが、骨疾患においてはその進行とともにカルシウ
ム塩が骨から血液中に溶け出して徐々に失われる。この
ような疾患の予防または治療には、これまでカルシウム
を補うかあるいは維持する療法が採用され、活性型ビタ
ミンＤ3 製剤およびカルシウム製剤などが用いられてき
た。また、骨からの脱灰を抑制する目的でエストロゲン
製剤およびカルシトニン製剤のようなホルモン剤が用い
られてきた。
【０００５】このようなカルシウム塩の減少防止の観点
に基づく治療に加えて、最近、骨疾患におけるコラーゲ
ン線維の減少防止の重要性も着目されつつある。即ち、
骨の支持体として存在するコラーゲンはＩ型であり、こ
の型のコラーゲンは通常のコラゲナーゼでは分解されな
いが、最近の研究からリソゾーム中のチオールプロテア
ーゼの一種であるカテプシンＬにより分解されることが
明らかにされている（勝沼信彦、第１１回メディシナル
ケミストリーシンポジウム講演要旨集 １２８頁 １９
９０年）。カテプシンＬが関節軟骨を構成するコラーゲ
ンのタイプII型、IX型およびXI型を中性領域で分解する
ことも報告されている（フェブス・レターズ (FEBS Let
ters) ２６９巻１号 １８９〜１９３頁１９９０年）。
また、システインプロテアーゼの阻害剤が骨吸収を抑制
することも報告されている（バイオケミカル・ジャーナ
ル (Biochemical Journal), １９２巻 ３６５〜３６８
頁１９８０年：バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ (Biochemical
and Biophysical Research Communications), １２５巻
２号 ４４１〜４４７頁 １９８４年：ボーン (Bone),
８巻 ３０５〜３１３頁 １９８７年）。
に基づく治療に加えて、最近、骨疾患におけるコラーゲ
ン線維の減少防止の重要性も着目されつつある。即ち、
骨の支持体として存在するコラーゲンはＩ型であり、こ
の型のコラーゲンは通常のコラゲナーゼでは分解されな
いが、最近の研究からリソゾーム中のチオールプロテア
ーゼの一種であるカテプシンＬにより分解されることが
明らかにされている（勝沼信彦、第１１回メディシナル
ケミストリーシンポジウム講演要旨集 １２８頁 １９
９０年）。カテプシンＬが関節軟骨を構成するコラーゲ
ンのタイプII型、IX型およびXI型を中性領域で分解する
ことも報告されている（フェブス・レターズ (FEBS Let
ters) ２６９巻１号 １８９〜１９３頁１９９０年）。
また、システインプロテアーゼの阻害剤が骨吸収を抑制
することも報告されている（バイオケミカル・ジャーナ
ル (Biochemical Journal), １９２巻 ３６５〜３６８
頁１９８０年：バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ (Biochemical
and Biophysical Research Communications), １２５巻
２号 ４４１〜４４７頁 １９８４年：ボーン (Bone),
８巻 ３０５〜３１３頁 １９８７年）。
【０００６】このような状況から、ある種のシステイン
プロテアーゼ阻害剤がカルシウム塩とコラーゲン線維の
減少を同時に抑制しうる物質として、これを吸収性骨疾
患の治療に用いることが提案されている（特開昭６３−
２８４１２７、特開平２−２１８６１０）。しかしなが
ら、その研究は緒についたばかりで実際に患者を治療し
た例は報告されておらず、実用的な治療剤の提供には至
っていない。
プロテアーゼ阻害剤がカルシウム塩とコラーゲン線維の
減少を同時に抑制しうる物質として、これを吸収性骨疾
患の治療に用いることが提案されている（特開昭６３−
２８４１２７、特開平２−２１８６１０）。しかしなが
ら、その研究は緒についたばかりで実際に患者を治療し
た例は報告されておらず、実用的な治療剤の提供には至
っていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、悪性
高カルシウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等
の吸収性骨疾患の予防または治療に有用な治療剤を提供
することにある。より詳細には、吸収性骨疾患におい
て、カルシウムを補給または維持する従来の療法に代え
て、骨中のカルシウム塩の減少を抑制することにより根
本的な予防および治療を可能にする治療剤を提供するこ
とにある。
高カルシウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等
の吸収性骨疾患の予防または治療に有用な治療剤を提供
することにある。より詳細には、吸収性骨疾患におい
て、カルシウムを補給または維持する従来の療法に代え
て、骨中のカルシウム塩の減少を抑制することにより根
本的な予防および治療を可能にする治療剤を提供するこ
とにある。
【０００８】本発明はまた、吸収性骨疾患において骨中
カルシウム塩の減少の抑制と同時に、コラーゲン線維の
減少も抑制して、より効果的な予防および治療を可能と
する骨疾患治療剤を提供することも目的とする。
カルシウム塩の減少の抑制と同時に、コラーゲン線維の
減少も抑制して、より効果的な予防および治療を可能と
する骨疾患治療剤を提供することも目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決のために、ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起さ
れたラットの高カルシウム血症およびカルシウム欠乏食
を投与することにより誘発される続発性副甲状腺機能亢
進症をモデルとして用い、その血中カルシウム濃度を正
常化する能力に基づいて、各種化合物をスクリーニング
した結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 は炭素数２から１０までの直鎖または分岐
のアシル基、炭素数４から１５までの分岐、環状、また
は架橋環状のアルキルオキシカルボニル基、置換または
無置換のベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル基、２−（トリメチル
シリル）エチルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスル
フォニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフ
ェニルフォスフォノチオイル基、トリフェニルメチル
基、２−ベンゾイル−１−メチルビニル基または４−フ
ェニルブタノイル基を示し、Ｒ2 は水素原子であるか、
あるいはＲ1 とＲ2 は一緒になってフタロイル基を形成
してもよく、Ｒ3 はイソブチル基、ｎ−ブチル基または
イソプロピル基を示し、Ｒ4 はｎ−ブチル基を示す）で
表される化合物が、経口投与または静脈注射等の非経口
投与により血中カルシウム濃度の低下作用を有し、骨疾
患の予防または治療剤として有用であることを見出し、
本発明を完成した。
の解決のために、ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起さ
れたラットの高カルシウム血症およびカルシウム欠乏食
を投与することにより誘発される続発性副甲状腺機能亢
進症をモデルとして用い、その血中カルシウム濃度を正
常化する能力に基づいて、各種化合物をスクリーニング
した結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 は炭素数２から１０までの直鎖または分岐
のアシル基、炭素数４から１５までの分岐、環状、また
は架橋環状のアルキルオキシカルボニル基、置換または
無置換のベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル基、２−（トリメチル
シリル）エチルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスル
フォニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフ
ェニルフォスフォノチオイル基、トリフェニルメチル
基、２−ベンゾイル−１−メチルビニル基または４−フ
ェニルブタノイル基を示し、Ｒ2 は水素原子であるか、
あるいはＲ1 とＲ2 は一緒になってフタロイル基を形成
してもよく、Ｒ3 はイソブチル基、ｎ−ブチル基または
イソプロピル基を示し、Ｒ4 はｎ−ブチル基を示す）で
表される化合物が、経口投与または静脈注射等の非経口
投与により血中カルシウム濃度の低下作用を有し、骨疾
患の予防または治療剤として有用であることを見出し、
本発明を完成した。
【００１０】上記ＰＴＨｒｐ（１−３４）は、ヒトの悪
性高カルシウム血症惹起因子であるＰＴＨｒｐ（副甲状
腺ホルモン関連蛋白）の１〜３４番目のアミノ酸残基よ
りなる活性フラグメントであり、ラットに投与すると、
高カルシウム血症を惹起し、またイン・ビトロでの骨吸
収促進作用が示されているので（ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション (Journal of Clini
cal Investigation)８１巻２号 ５９６−６００頁 １
９８８年：エンドクリノロジー (Endocrinology) １２
３巻 ２８４１−２８４８頁 １９８８年）、骨粗鬆症
のモデルを組み立てるために用いられた。
性高カルシウム血症惹起因子であるＰＴＨｒｐ（副甲状
腺ホルモン関連蛋白）の１〜３４番目のアミノ酸残基よ
りなる活性フラグメントであり、ラットに投与すると、
高カルシウム血症を惹起し、またイン・ビトロでの骨吸
収促進作用が示されているので（ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション (Journal of Clini
cal Investigation)８１巻２号 ５９６−６００頁 １
９８８年：エンドクリノロジー (Endocrinology) １２
３巻 ２８４１−２８４８頁 １９８８年）、骨粗鬆症
のモデルを組み立てるために用いられた。
【００１１】このモデルを用い、ウイスター系ラットに
一般式（１）の化合物投与後、ＰＴＨｒｐ（１−３４）
を投与し、血中カルシウム濃度を測定したところ、ＰＴ
Ｈｒｐ（１−３４）のみの処理群に較べて有意に血中カ
ルシウム濃度を低下させることが判明した。
一般式（１）の化合物投与後、ＰＴＨｒｐ（１−３４）
を投与し、血中カルシウム濃度を測定したところ、ＰＴ
Ｈｒｐ（１−３４）のみの処理群に較べて有意に血中カ
ルシウム濃度を低下させることが判明した。
【００１２】また、ある種の吸収性骨疾患において、副
甲状腺機能亢進が続発する場合が観察されている。これ
は血中カルシウムの濃度を正常範囲に保つために、副甲
状腺ホルモンの放出が増加するためと考えられている。
このような副甲状腺機能亢進症のモデルとして、ラット
にカルシウム欠乏食を投与し、副甲状腺ホルモン放出量
の増加と続発性副甲状腺機能亢進症を発症させた。
甲状腺機能亢進が続発する場合が観察されている。これ
は血中カルシウムの濃度を正常範囲に保つために、副甲
状腺ホルモンの放出が増加するためと考えられている。
このような副甲状腺機能亢進症のモデルとして、ラット
にカルシウム欠乏食を投与し、副甲状腺ホルモン放出量
の増加と続発性副甲状腺機能亢進症を発症させた。
【００１３】このモデルを用いて、続発性副甲状腺機能
亢進症における一般式（１）の化合物の効果を調べたと
ころ、これらの化合物はカルシウム欠乏食により上昇す
る血中カルシウム濃度を有意に低下させることが判明し
た。
亢進症における一般式（１）の化合物の効果を調べたと
ころ、これらの化合物はカルシウム欠乏食により上昇す
る血中カルシウム濃度を有意に低下させることが判明し
た。
【００１４】従って、一般式（１）の化合物は上記二種
の骨疾患モデルで有効性が認められたことから、これら
の化合物は骨疾患の予防または治療剤として有用であ
る。
の骨疾患モデルで有効性が認められたことから、これら
の化合物は骨疾患の予防または治療剤として有用であ
る。
【００１５】さらに、一般式（１）の化合物はカテプシ
ンＬの強力な阻害剤であることが知られている（特開平
１−１２１２５７および特開平２−２６８１４５）。カ
テプシンＬは骨支持体のI型コラーゲンや関節軟骨を構
成するII型、IX型およびXI型のコラーゲンを分解するこ
とが報告されているが（フェブス・レターズ (FEBS Let
ters) ２６９巻１号 １８９〜１９３頁１９９０年）、
この分解を強力に阻害する点からも一般式（１）の化合
物は、骨疾患の予防または治療剤として有用である。な
お、この面から本発明の治療剤は、カテプシンＬ活性の
異常亢進を伴う骨疾患である骨関節炎あるいはリウマチ
性関節炎に対しても有効であると期待される。
ンＬの強力な阻害剤であることが知られている（特開平
１−１２１２５７および特開平２−２６８１４５）。カ
テプシンＬは骨支持体のI型コラーゲンや関節軟骨を構
成するII型、IX型およびXI型のコラーゲンを分解するこ
とが報告されているが（フェブス・レターズ (FEBS Let
ters) ２６９巻１号 １８９〜１９３頁１９９０年）、
この分解を強力に阻害する点からも一般式（１）の化合
物は、骨疾患の予防または治療剤として有用である。な
お、この面から本発明の治療剤は、カテプシンＬ活性の
異常亢進を伴う骨疾患である骨関節炎あるいはリウマチ
性関節炎に対しても有効であると期待される。
【００１６】一般式（１）で表される化合物は、特開平
１−１２１２５7号または特開平２−２６８１４５号公
報に開示されている既知化合物であり、これらの公報に
開示された有機合成法により製造することができる。こ
れらの化合物はカテプシンＬに対する強力な阻害剤であ
るが、骨疾患に対して有効であることは全く知られてい
なかった。
１−１２１２５7号または特開平２−２６８１４５号公
報に開示されている既知化合物であり、これらの公報に
開示された有機合成法により製造することができる。こ
れらの化合物はカテプシンＬに対する強力な阻害剤であ
るが、骨疾患に対して有効であることは全く知られてい
なかった。
【００１７】一般式（１）の化合物において、本発明の
治療剤の有効成分として好ましいものの例として、Ｒ4
はｎ−ブチルを示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 が下記表１に示
される化合物があげられる。
治療剤の有効成分として好ましいものの例として、Ｒ4
はｎ−ブチルを示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 が下記表１に示
される化合物があげられる。
【００１８】 表１ 化合物の例示 ---------------------------------------------------------------------- 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ---------------------------------------------------------------------- １＊ ベンジルオキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ２＊ ４−フェニルブタノイル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ３ オクタノイル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ４ ヘキサノイル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ５ イソバレリル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ６ ｔ−ブトキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ７ アダマンチルオキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ８ ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- ９ ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １０ ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １１ ２，２，２−トリクロロエチルオキシカ 水素原子 イソブチル ルボニル ---------------------------------------------------------------------- １２ ２−トリメチルシリルエチルオキシカル 水素原子 イソブチル ボニル ---------------------------------------------------------------------- １３ ｐ−トルエンスルホニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １４ ｏ−ニトロフェニルスルフェニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １５ ジフェニルフォスフォノチオイル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １６ トリフェニルメチル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １７ ２−ベンゾイル−１−メチルビニル 水素原子 イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １８ （Ｒ1とＲ2で一緒になって）フタロイル イソブチル ---------------------------------------------------------------------- １９ ベンジルオキシカルボニル 水素原子 ｎ−ブチル ---------------------------------------------------------------------- ＊ 化合物１および化合物２は特開平１−１２１２５
７号公報にその他は特開平２−２６８１４５号公報に記
載されている。
７号公報にその他は特開平２−２６８１４５号公報に記
載されている。
【００１９】なお、本発明における一般式（１）の化合
物は、そのアセタール誘導体のように生体内でＣ末端ア
ルデヒドに変換される誘導体として、治療剤中に含める
こともできる。
物は、そのアセタール誘導体のように生体内でＣ末端ア
ルデヒドに変換される誘導体として、治療剤中に含める
こともできる。
【００２０】本発明の有効成分は、常法に従って種々の
剤型での投与が可能である。例えば経口投与剤として
は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、
ドライシロップ剤等が例示でき、非経口投与剤として
は、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経
鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例
示できる。
剤型での投与が可能である。例えば経口投与剤として
は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、
ドライシロップ剤等が例示でき、非経口投与剤として
は、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経
鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例
示できる。
【００２１】本発明の治療剤が対象とする骨疾患とは、
吸収性骨疾患を意味し、具体的には、悪性高カルシウム
血症、骨ページェット病、骨粗鬆症が例示される。これ
らの疾患の患者に投与する有効成分の量の目安として
は、通常成人１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体
重（好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好まし
くは５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重）を１〜３回に分けて経口
または非経口で骨疾患の患者に投与すればよい。この投
与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが
可能であり、下記安全性のデータから判断して効果が認
められる限り投与量を高めることができると思われる。
吸収性骨疾患を意味し、具体的には、悪性高カルシウム
血症、骨ページェット病、骨粗鬆症が例示される。これ
らの疾患の患者に投与する有効成分の量の目安として
は、通常成人１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体
重（好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好まし
くは５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重）を１〜３回に分けて経口
または非経口で骨疾患の患者に投与すればよい。この投
与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが
可能であり、下記安全性のデータから判断して効果が認
められる限り投与量を高めることができると思われる。
【００２２】一般式（１) の化合物は、低分子量のペプ
チド誘導体であるため、その毒性は無視できる程度であ
る。例えば、表１に示した化合物１（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−ロイシル−ノルロイシナール）の急性毒
性を調べるため、ラットに２ｇ／ｋｇを腹腔内投与して
も一般症状に何ら変化がなく、また死亡動物も認められ
なかった。
チド誘導体であるため、その毒性は無視できる程度であ
る。例えば、表１に示した化合物１（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−ロイシル−ノルロイシナール）の急性毒
性を調べるため、ラットに２ｇ／ｋｇを腹腔内投与して
も一般症状に何ら変化がなく、また死亡動物も認められ
なかった。
【００２３】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに説明する
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。
【００２４】実施例１ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起されたラットの高カ
ルシウム血症に対する本発明の予防および治療剤の効果
（経口投与） ウィスター系ラット（５週齢、雄、７０〜９０ｇ、一群
５匹）に、表２に記載された化合物を４０ｍｇ／ｋｇ体
重の用量で経口投与し、４時間後にＰＴＨｒｐ（１−３
４）を５ｎｍｏｌｅ／ｋｇ静脈内投与した。
ルシウム血症に対する本発明の予防および治療剤の効果
（経口投与） ウィスター系ラット（５週齢、雄、７０〜９０ｇ、一群
５匹）に、表２に記載された化合物を４０ｍｇ／ｋｇ体
重の用量で経口投与し、４時間後にＰＴＨｒｐ（１−３
４）を５ｎｍｏｌｅ／ｋｇ静脈内投与した。
【００２５】ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間後に採
血し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフタレイ
ンコンプレキソン法で測定した。
血し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフタレイ
ンコンプレキソン法で測定した。
【００２６】なお、参考として特開昭６３−２８４１２
７号公報記載の化合物であるＥ−６４を、４０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量で経口投与し、同様に評価した。
７号公報記載の化合物であるＥ−６４を、４０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量で経口投与し、同様に評価した。
【００２７】その結果は表２に示す通りであり、本発明
の化合物は血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制し
た。
の化合物は血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制し
た。
【００２８】この結果は、本発明の化合物が悪性体液性
高カルシウム血症を予防または抑制しうることを強く示
唆し、本発明の化合物が骨疾患の予防または治療剤とし
て有用であることが明らかになった。
高カルシウム血症を予防または抑制しうることを強く示
唆し、本発明の化合物が骨疾患の予防または治療剤とし
て有用であることが明らかになった。
【００２９】 表２ 高カルシウム血症に対する効果（経口投与） ---------------------------------------------------------------------- 群 PTHrp処理 薬物 投与量 (mg/kg) Ｃａ濃度±標準誤差 (mg/dl) ---------------------------------------------------------------------- １ なし なし ０ １０．４１±０．０７ ２ あり なし ０ １１．１９±０．０４ ３ あり Ｅ−６４ ４０ １０．５０±０．２３ ４ あり 化合物 １ ４０ ８．８８±０．１３**## ５ あり 化合物 ２ ４０ １０．５６±０．１３** ６ あり 化合物 ３ ４０ １０．５２±０．１６** ７ あり 化合物 ５ ４０ ９．７６±０．１８**# ８ あり 化合物 ６ ４０ １０．４８±０．１３** ９ あり 化合物 ７ ４０ １０．４８±０．２９* １０ あり 化合物 ８ ４０ ９．３９±０．１５**## １１ あり 化合物 ９ ４０ ９．２４±０．１８**## １２ あり 化合物１０ ４０ １０．４６±０．１１** １３ あり 化合物１１ ４０ ９．１５±０．０５**## １４ あり 化合物１２ ４０ １０．６２±０．２３ １５ あり 化合物１３ ４０ ９．７７±０．１８**# １６ あり 化合物１５ ４０ ９．７６±０．１４**# １７ あり 化合物１６ ４０ １０．５９±０．１２* １８ あり 化合物１７ ４０ １１．１６±０．１２ １９ あり 化合物１８ ４０ １０．７２±０．０７** ２０ あり 化合物１９ ４０ １０．６１±０．０７** ---------------------------------------------------------------------- Ｅ−６４：Ｌ−トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロ
イシンアミド−（ｅ−グアニド）−ブタン 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 （ｎ＝５） * ： Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 ** ： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 # ： Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第３群の血中カルシウム
濃度 ## ： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第３群の血中カルシウム
濃度 実施例２ ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起されたラ
ットの高カルシウム血症に対する本発明の予防および治
療の効果（腹腔内投与） ウイスター系ラット（５週齢、雄、７０−９０ｇ、一群
５匹）に、化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、Ｐ
ＴＨｒｐ（１−３４）投与の０．５、１、２および４時
間前に腹腔内投与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）は５ｎ
ｍｏｌｅ／ｋｇを静脈内投与し、それぞれ１時間後に採
血し、血中カルシウム濃度を実施例１と同様の方法で測
定した。
イシンアミド−（ｅ−グアニド）−ブタン 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 （ｎ＝５） * ： Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 ** ： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 # ： Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第３群の血中カルシウム
濃度 ## ： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第３群の血中カルシウム
濃度 実施例２ ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起されたラ
ットの高カルシウム血症に対する本発明の予防および治
療の効果（腹腔内投与） ウイスター系ラット（５週齢、雄、７０−９０ｇ、一群
５匹）に、化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、Ｐ
ＴＨｒｐ（１−３４）投与の０．５、１、２および４時
間前に腹腔内投与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）は５ｎ
ｍｏｌｅ／ｋｇを静脈内投与し、それぞれ１時間後に採
血し、血中カルシウム濃度を実施例１と同様の方法で測
定した。
【００３０】その結果は表３に示す通り、化合物１は持
続的に血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制した。こ
の結果から、本発明の化合物は非経口でも悪性高カルシ
ウム血症を予防または抑制し、またこの作用は持続的で
あることが明らかになった。
続的に血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制した。こ
の結果から、本発明の化合物は非経口でも悪性高カルシ
ウム血症を予防または抑制し、またこの作用は持続的で
あることが明らかになった。
【００３１】 表３ 高カルシム血症に対する効果（腹腔内投与） ---------------------------------------------------------------------- 薬物投与時間 薬物 投与量 Ｃａ濃度±標準誤差 群 （ＰＴＨ投与の） (mg/kg) (mg/dl) ---------------------------------------------------------------------- １ ０．５時間前 なし ０ １２．０８±０．１１ ２ ０．５時間前 化合物１ １０ １１．７４±０．０７* ３ １時間前 なし ０ １１．５３±０．０８ ４ １時間前 化合物１ １０ １１．２８±０．０７* ５ ２時間前 なし ０ １１．９９±０．０４ ６ ２時間前 化合物１ １０ １１．５６±０．０９** ７ ４時間前 なし ０ １２．４６±０．０７ ８ ４時間前 化合物１ １０ １１．９１±０．０９** ---------------------------------------------------------------------- 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 （ｎ＝５） * ：Ｐ＜０．０５ ｖｓ 各々の時間における薬物なし
群の血中カルシウム濃度 **：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 各々の時間における薬物なし
群の血中カルシウム濃度 実施例３ 続発性副甲状腺機能亢進症に対する効果 ラットのカルシウム欠乏食モデルにおいて、血中カルシ
ウム濃度を正常範囲に保つため副甲状腺ホルモンが放出
される。この副甲状腺ホルモンは骨再吸収を促進して血
中カルシウム濃度を正常範囲に保つ作用をもち、血中カ
ルシウムの大半は骨から溶出したものである。
群の血中カルシウム濃度 **：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 各々の時間における薬物なし
群の血中カルシウム濃度 実施例３ 続発性副甲状腺機能亢進症に対する効果 ラットのカルシウム欠乏食モデルにおいて、血中カルシ
ウム濃度を正常範囲に保つため副甲状腺ホルモンが放出
される。この副甲状腺ホルモンは骨再吸収を促進して血
中カルシウム濃度を正常範囲に保つ作用をもち、血中カ
ルシウムの大半は骨から溶出したものである。
【００３２】このモデルを用いて、ウイスター系ラット
（５週齢、雄、７０−９０ｇ、一群５匹）を５日間カル
シウム欠乏食で飼育した。一夜絶食後、表１記載の化合
物を４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、血中カル
シウム濃度を薬剤投与５時間後に、実施例１と同様の方
法で測定した。
（５週齢、雄、７０−９０ｇ、一群５匹）を５日間カル
シウム欠乏食で飼育した。一夜絶食後、表１記載の化合
物を４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、血中カル
シウム濃度を薬剤投与５時間後に、実施例１と同様の方
法で測定した。
【００３３】その結果は表４に示す通り、化合物２、
６、８、９、１１および１５は、血中カルシウム濃度を
有意に低下させ、本発明の治療剤は、続発性副甲状腺機
能亢進症を伴う骨疾患の予防または治療にも有用である
ことが確認された。
６、８、９、１１および１５は、血中カルシウム濃度を
有意に低下させ、本発明の治療剤は、続発性副甲状腺機
能亢進症を伴う骨疾患の予防または治療にも有用である
ことが確認された。
【００３４】 表４ 続発性副甲状腺機能亢進に対する効果 ---------------------------------------------------------------------- 群 薬物 投与量(mg/kg) Ｃａ濃度±標準誤差(mg/dl) ---------------------------------------------------------------------- １ なし ０ １１．０６±０．１９ ２ 化合物 １ ４０ １１．３０±０．２６ ３ 化合物 ２ ４０ １０．３８±０．１７＊ ４ 化合物 ３ ４０ １０．９４±０．０５ ５ 化合物 ５ ４０ １０．７０±０．１３ ６ 化合物 ６ ４０ １０．２２±０．１４＊＊ ７ 化合物 ７ ４０ １０．５４±０．１６ ８ 化合物 ８ ４０ １０．４５±０．１４＊ ９ 化合物 ９ ４０ １０．４３±０．０９＊ １０ 化合物１０ ４０ １０．３８±０．１６＊ １１ 化合物１１ ４０ １０．３９±０．０８＊＊ １２ 化合物１２ ４０ ９．９０±０．６３ １３ 化合物１３ ４０ １０．７４±０．０４ １４ 化合物１５ ４０ ９．９９±０．１２＊＊ １５ 化合物１６ ４０ １０．６１±０．１９ １６ 化合物１７ ４０ １０．７３±０．１２ １７ 化合物１８ ４０ １０．６０±０．０９ １８ 化合物１９ ４０ １０．９１±０．２０ ---------------------------------------------------------------------- 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 （ｎ＝５） ＊ ： Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 ＊＊： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 製剤例１ カプセル剤の製造 化合物１ １００部（重量部） 馬鈴薯澱粉 １４８部 〃 ステアリン酸マグネシウム ２部 〃 以上を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラチンカ
プセルに２５０ｍｇずつ充填し、１カプセル中１００ｍ
ｇの化合物１を含有するカプセル剤を得た。
濃度 ＊＊： Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第２群の血中カルシウム
濃度 製剤例１ カプセル剤の製造 化合物１ １００部（重量部） 馬鈴薯澱粉 １４８部 〃 ステアリン酸マグネシウム ２部 〃 以上を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラチンカ
プセルに２５０ｍｇずつ充填し、１カプセル中１００ｍ
ｇの化合物１を含有するカプセル剤を得た。
【００３５】製剤例２ 直腸坐剤の製造 ウイテップゾールＨ−１５を加温融解し、これに化合物
１を濃度１２．５ｍｇ／ｍｌになるように加えて、均一
に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に２ｍｌずつ注
入し、冷却して、１剤中２５ｍｇの化合物３を含有する
直腸坐剤を得た。
１を濃度１２．５ｍｇ／ｍｌになるように加えて、均一
に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に２ｍｌずつ注
入し、冷却して、１剤中２５ｍｇの化合物３を含有する
直腸坐剤を得た。
【００３６】
【発明の効果】本発明の治療剤は、悪性体液性高カルシ
ウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等の骨疾
患、さらに続発性副甲状腺機能亢進症を伴う骨疾患を予
防または抑制しうることが確認され、種々の骨疾患の予
防または治療剤として有用である。
ウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等の骨疾
患、さらに続発性副甲状腺機能亢進症を伴う骨疾患を予
防または抑制しうることが確認され、種々の骨疾患の予
防または治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 8314−4Ｃ 31/695 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/04 7106−4Ｈ 237/22 7106−4Ｈ 311/37 7419−4Ｈ 313/24 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｄ 8018−4Ｈ 9/36 7106−4Ｈ (72)発明者 齊藤 雅之 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内 (72)発明者 橋本 昌樹 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ｒ1 は炭素数２から１０までの直鎖または分岐
のアシル基、炭素数４から１５までの分岐、環状、また
は架橋環状のアルキルオキシカルボニル基、置換または
無置換のベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル基、２−（トリメチル
シリル）エチルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスル
フォニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフ
ェニルフォスフォノチオイル基、トリフェニルメチル
基、２−ベンゾイル−１−メチルビニル基または４−フ
ェニルブタノイル基を示し、Ｒ2 は水素原子であるか、
あるいはＲ1 とＲ2 は一緒になってフタロイル基を形成
してもよく、Ｒ3 はイソブチル基、ｎ−ブチル基または
イソプロピル基を示し、Ｒ4 はｎ−ブチル基を示す）で
表される化合物を有効成分とする骨疾患の予防または治
療剤。 - 【請求項２】 骨疾患が、悪性高カルシウム血症、骨ペ
ージェット病または骨粗鬆症である、請求項１記載の予
防または治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3059182A JPH05155764A (ja) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | ジペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤 |
| EP19920104920 EP0504938A3 (en) | 1991-03-22 | 1992-03-20 | Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3059182A JPH05155764A (ja) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | ジペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155764A true JPH05155764A (ja) | 1993-06-22 |
Family
ID=13106010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3059182A Pending JPH05155764A (ja) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | ジペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05155764A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1616859A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-18 | Seikagaku Corporation | Substituted cyclohexyl carboxylic acid compounds |
-
1991
- 1991-03-22 JP JP3059182A patent/JPH05155764A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1616859A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-18 | Seikagaku Corporation | Substituted cyclohexyl carboxylic acid compounds |
| EP1619189A1 (en) | 1998-11-12 | 2006-01-25 | Seikagaku Corporation | N-(3-acyl-2-hydroxyalkyl) cycloalkyl amide derivatives |
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