JP3091518B2 - 骨粗鬆症予防治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症予防治療剤Info
- Publication number
- JP3091518B2 JP3091518B2 JP03140839A JP14083991A JP3091518B2 JP 3091518 B2 JP3091518 B2 JP 3091518B2 JP 03140839 A JP03140839 A JP 03140839A JP 14083991 A JP14083991 A JP 14083991A JP 3091518 B2 JP3091518 B2 JP 3091518B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- phenyl
- atom
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式［１］
【化４】 「式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式
【化５】 もしくは
【化６】
【０００２】（式中、Ｒ6 は、水素原子、ヒドロキシル
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示すかま
たはＲ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜
７員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。）で
表わされる基を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単結
合または二重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベ
ンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩を含有する骨
粗鬆症予防治療剤に関する。
基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フ
ェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示すかま
たはＲ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜
７員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。）で
表わされる基を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単結
合または二重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベ
ンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩を含有する骨
粗鬆症予防治療剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体は既知化合物であり、抗炎症作用、解
熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有
することが知られている（特開平2-49778号）が、骨吸
収抑制作用を有し、骨粗鬆症の予防および治療に有用で
あることは知られていない。
―４―オン誘導体は既知化合物であり、抗炎症作用、解
熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有
することが知られている（特開平2-49778号）が、骨吸
収抑制作用を有し、骨粗鬆症の予防および治療に有用で
あることは知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】骨粗鬆症は、骨中のカ
ルシウム、リンおよび蛋白などが減少することによって
骨量が減少する病気であり、腰背痛、身長の短縮化さら
に骨折を起こし、近年、社会の高齢化とともに骨粗鬆症
患者の増加が大きな社会問題となっている。これに対
し、現在、エストロゲン剤、カルシトニン、ビタミンＤ
およびカルシウム剤が治療薬として用いられている。し
かし、これらの効果は確実なものとは認められていな
い。また、最近、フラボンおよびイソフラボン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用であ
ることも報告されている（特開昭59-199630号、同60-48
924号、同60-54379号、同60-132917号、同60-132976
号、同63-156720号、同63-156721号、同63-156722号、
同63-156723号、同63-201123号および同63-201124
号）。しかし、これらフラボンおよびイソフラボン誘導
体の有する骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症治療剤とし
て決して満足できるものではない。それ故、優れた骨吸
収抑制作用を有し、骨粗鬆症を予防および治療する薬剤
の開発が望まれていた。
ルシウム、リンおよび蛋白などが減少することによって
骨量が減少する病気であり、腰背痛、身長の短縮化さら
に骨折を起こし、近年、社会の高齢化とともに骨粗鬆症
患者の増加が大きな社会問題となっている。これに対
し、現在、エストロゲン剤、カルシトニン、ビタミンＤ
およびカルシウム剤が治療薬として用いられている。し
かし、これらの効果は確実なものとは認められていな
い。また、最近、フラボンおよびイソフラボン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用であ
ることも報告されている（特開昭59-199630号、同60-48
924号、同60-54379号、同60-132917号、同60-132976
号、同63-156720号、同63-156721号、同63-156722号、
同63-156723号、同63-201123号および同63-201124
号）。しかし、これらフラボンおよびイソフラボン誘導
体の有する骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症治療剤とし
て決して満足できるものではない。それ故、優れた骨吸
収抑制作用を有し、骨粗鬆症を予防および治療する薬剤
の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関する化合物につ
いて詳述する。本明細書において各用語は、特にことわ
らない限り、以下の意味を有する。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
の４Ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその
塩が、上記目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。以下、本発明の医薬に関する化合物につ
いて詳述する。本明細書において各用語は、特にことわ
らない限り、以下の意味を有する。
【０００６】アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよ
びオクチルなどのようなＣ1-8アルキル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのようなＣ3-8シクロアルキル基を；低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチルお
よびペンチルなどのようなＣ1-5アルキル基を；低級ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１―プロ
ペニルおよび１―ブテニルなどのようなＣ2- 5アルケニ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、―Ｏ―アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基または
アセチル、プロピオニルおよびブチリル基などのような
Ｃ2-8アルカノイル基またはメトキサリルおよびエトキ
サリルなどのアルコキシオキサリル基、シクロヘキサン
カルボニルのようなＣ3-8シクロアルキルカルボニ
ル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよ
びオクチルなどのようなＣ1-8アルキル基を；シクロア
ルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのようなＣ3-8シクロアルキル基を；低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチルお
よびペンチルなどのようなＣ1-5アルキル基を；低級ア
ルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１―プロ
ペニルおよび１―ブテニルなどのようなＣ2- 5アルケニ
ル基を；アルコキシ基とは、たとえば、―Ｏ―アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示
す。）を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基または
アセチル、プロピオニルおよびブチリル基などのような
Ｃ2-8アルカノイル基またはメトキサリルおよびエトキ
サリルなどのアルコキシオキサリル基、シクロヘキサン
カルボニルのようなＣ3-8シクロアルキルカルボニ
【０００７】ル基またはベンゾイル基のようなアロイル
基などを；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、−
ＣＯＯアルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アル
キル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基と
は、たとえば、−ＮＨＣＯＯアルキル基（アルキル基
は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子などを；アルキルチオ基とは、たとえば、−Ｓ−
アルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、たとえ
ば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなど
のＣ1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル基を；アリ―
ル基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基
を；アシルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アシル基
（アシル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；
アルキルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アルキル基
（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、
基などを；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、−
ＣＯＯアルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アル
キル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基と
は、たとえば、−ＮＨＣＯＯアルキル基（アルキル基
は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子などを；アルキルチオ基とは、たとえば、−Ｓ−
アルキル基（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、たとえ
ば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなど
のＣ1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル基を；アリ―
ル基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基
を；アシルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アシル基
（アシル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；
アルキルアミノ基とは、たとえば、―ＮＨ―アルキル基
（アルキル基は、上記したＣ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、たとえば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、
【０００８】上記したＣ1-8アルキル基を示す。）を；
ハロアルキル基とは、たとえば、クロロメチル、フルオ
ロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジク
ロロエチルおよびトリクロロエチルなどのようなハロ―
Ｃ1-8アルキル基を；低級アルキニル基とは、たとえ
ば、エチニルおよび２―プロピニルなどのＣ2-5アルキ
ニル基を；複素環式基とは、たとえば、チエニル、フリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３―チアジアゾリ
ル、１，２，４―チアジアゾリル、１，３，４―チアジ
アゾリル、１，３，４―オキサジアゾリル、１，２，３
―トリアゾリル、１，２，４―トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，
２，３，４―テトラヒドロキノリル、１，２，４―トリ
アジニル、イミダゾ［１，２―ｂ］［１，２，４］トリ
アジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびキヌクリ
ジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子
から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜
６員または縮合複素環式基を示す。
ハロアルキル基とは、たとえば、クロロメチル、フルオ
ロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジク
ロロエチルおよびトリクロロエチルなどのようなハロ―
Ｃ1-8アルキル基を；低級アルキニル基とは、たとえ
ば、エチニルおよび２―プロピニルなどのＣ2-5アルキ
ニル基を；複素環式基とは、たとえば、チエニル、フリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３―チアジアゾリ
ル、１，２，４―チアジアゾリル、１，３，４―チアジ
アゾリル、１，３，４―オキサジアゾリル、１，２，３
―トリアゾリル、１，２，４―トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，
２，３，４―テトラヒドロキノリル、１，２，４―トリ
アジニル、イミダゾ［１，２―ｂ］［１，２，４］トリ
アジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびキヌクリ
ジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子
から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜
６員または縮合複素環式基を示す。
【０００９】一般式［１］において、Ｒ6 とＲ7 が隣接
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基を
形成する場合、その複素環式基としては、たとえば、ア
ゼチジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ピペリジ
ン―１―イルおよびピロ―ル―１―イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基を
形成する場合、その複素環式基としては、たとえば、ア
ゼチジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ピペリジ
ン―１―イルおよびピロ―ル―１―イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
【００１０】また、Ｒ3 におけるアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4 におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6 におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7 における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒に
なって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5に
おけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種以上の置換基で置換
されていてもよい。
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4 におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6 におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7 における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6 とＲ7 が隣接する窒素原子と一緒に
なって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5に
おけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種以上の置換基で置換
されていてもよい。
【００１１】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ酸
との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱酸
との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン
酸などのような有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンジスルホン
酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げられる。
４―オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジ
ン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ酸
との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱酸
との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン
酸などのような有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンジスルホン
酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げられる。
【００１２】一般式［１］の４Ｈ―１―ベンゾピラン―
４―オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体、光学異性体）、水和物、溶媒和物および
結晶形を包含するものである。一般式［１］の４Ｈ―１
―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩は、特開
平2-49778号公報に記載された方法によって製造するこ
とができる。
４―オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体、光学異性体）、水和物、溶媒和物および
結晶形を包含するものである。一般式［１］の４Ｈ―１
―ベンゾピラン―４―オン誘導体またはその塩は、特開
平2-49778号公報に記載された方法によって製造するこ
とができる。
【００１３】本発明の薬剤は、常法によりカプセル剤、
散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏
剤、注射剤、シロップ剤または坐剤として経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増
減されるが、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。
散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏
剤、注射剤、シロップ剤または坐剤として経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増
減されるが、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。
【００１４】試験例 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティーゲイション（J. Clin.
Invest.）44, 103-116(1965)］および津田らの方法
［ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リサ
ーチ(J.Bone Miner. Res.) 1, 207-211(1986)］を参考
に行った。すなわち、妊娠19日目のウイスター（Wista
r）系ラット１匹に45CaCl2を1.85MBq皮下注射し、翌日
開腹して無菌的に胎児ラットを取り出した。胎児ラット
の左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切り離し、さ
らに可能な限り結合織、軟骨を取り除いた尺骨、橈骨培
養片を骨培養サンプルとした。骨を一片ずつミリポアフ
ィルター上に乗せ、0.8mlのBGJb培地［フィットン−ジ
ャクソン モデフィケイション(Fitton-Jacksonmodific
ation) ジィー・アイ・ビィー・シィー・オー研究所(GI
BCO Laboratories；米国)、牛血清アルブミン2mg/mlを
含む］で37゜C, 5%CO2-95%airの下で24時間前培養した。
ついで、骨吸収促進因子の一つであるプロスタグランジ
ン Ｅ2(PGE2)1μg/mlあるいはPGE2 1μg/mlと被検化合
物10μg/mlを加えた上記培地でさらに３日間培養を続け
た。４日目に培養を停止し、培地の一部をとって培地中
の45Caの放射活性を測定した。骨片は5%のトリクロロ酢
酸溶液中に90分以上浸した後、5mlのACSIIシンチレータ
ー（アマーシャム・ジャパン社製）を加えて放射活性を
測定した。骨吸収の活性は骨片に含まれていた全放射活
性（骨片と培地の放射活性の和）に占める培地中に放出
された45Caの割合（百分率）で示した。どの実験群も一
匹の妊娠ラットより得た胎児ラットの３〜５個の骨片で
構成した。その結果を表１に示す。なお、骨吸収抑制率
は次式にしたがって求めた。 （以下余白）
ブ・クリニカル・インベスティーゲイション（J. Clin.
Invest.）44, 103-116(1965)］および津田らの方法
［ジャーナル・オブ・ボーン・アンド・ミネラル・リサ
ーチ(J.Bone Miner. Res.) 1, 207-211(1986)］を参考
に行った。すなわち、妊娠19日目のウイスター（Wista
r）系ラット１匹に45CaCl2を1.85MBq皮下注射し、翌日
開腹して無菌的に胎児ラットを取り出した。胎児ラット
の左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切り離し、さ
らに可能な限り結合織、軟骨を取り除いた尺骨、橈骨培
養片を骨培養サンプルとした。骨を一片ずつミリポアフ
ィルター上に乗せ、0.8mlのBGJb培地［フィットン−ジ
ャクソン モデフィケイション(Fitton-Jacksonmodific
ation) ジィー・アイ・ビィー・シィー・オー研究所(GI
BCO Laboratories；米国)、牛血清アルブミン2mg/mlを
含む］で37゜C, 5%CO2-95%airの下で24時間前培養した。
ついで、骨吸収促進因子の一つであるプロスタグランジ
ン Ｅ2(PGE2)1μg/mlあるいはPGE2 1μg/mlと被検化合
物10μg/mlを加えた上記培地でさらに３日間培養を続け
た。４日目に培養を停止し、培地の一部をとって培地中
の45Caの放射活性を測定した。骨片は5%のトリクロロ酢
酸溶液中に90分以上浸した後、5mlのACSIIシンチレータ
ー（アマーシャム・ジャパン社製）を加えて放射活性を
測定した。骨吸収の活性は骨片に含まれていた全放射活
性（骨片と培地の放射活性の和）に占める培地中に放出
された45Caの割合（百分率）で示した。どの実験群も一
匹の妊娠ラットより得た胎児ラットの３〜５個の骨片で
構成した。その結果を表１に示す。なお、骨吸収抑制率
は次式にしたがって求めた。 （以下余白）
【００１５】 Ａ＝PGE2添加群の45Caの放出率 Ｂ＝PGE2と薬剤添加群の45Caの放出率 Ｃ＝無処置群の45Caの放出率
【００１６】被検化合物 １．２，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミノ−
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ２．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３．２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ４．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ５．３−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ６．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェニルアミノ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ７．７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミ
ノ］−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ８．７−フェニルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ２．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ３．２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ４．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−２
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ５．３−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ６．７−メチルスルホニルアミノ−６−フェニルアミノ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ７．７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミ
ノ］−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン ８．７−フェニルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【００１７】９．７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェニルチオ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １０．３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １１．７−メチルスルホニルアミノ−３−メチルチオ−
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １２．３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １３．３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １４．６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メ
チル−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン １５．２−エチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １６．２−シクロプロピル−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １７．２−イソプロピル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン （以下余白）
ェニルチオ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １０．３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １１．７−メチルスルホニルアミノ−３−メチルチオ−
６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １２．３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １３．３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １４．６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メ
チル−７−メチルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン １５．２−エチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン １６．２−シクロプロピル−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン １７．２−イソプロピル−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン （以下余白）
【００１８】
【表１】
【００１９】
【発明の効果】上記した結果より、一般式［１］の４Ｈ
―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩が、
優れた骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症を予防、治療す
る薬剤として有用であることがわかる。
―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩が、
優れた骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症を予防、治療す
る薬剤として有用であることがわかる。
【００２０】
【実施例】以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこ
れらのみに限定されるものではない。 実施例１ 以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
れらのみに限定されるものではない。 実施例１ 以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【００２１】実施例２ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２２】実施例３ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２３】実施例４ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
【００２４】実施例５ 以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−268178（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−49778（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−178745（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/352 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリ―ル基を；Ｒ
2 は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはア
ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアル
キル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カル
バモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4 は、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アル
コキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニ
ル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基、または式 【化２】 もしくは 【化３】 （式中、Ｒ6 は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7 は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはＲ6 とＲ
7 が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換
されていてもよい複素環式基を示す。）で表わされる基
を；Ｒ5 は、置換されていてもよいフェニル、チエニ
ル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄
原子またはイミノ基を；および破線は、単結合または二
重結合を示す。」で表わされる４Ｈ―１―ベンゾピラン
―４―オン誘導体またはその塩を含有する骨粗鬆症予防
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03140839A JP3091518B2 (ja) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | 骨粗鬆症予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03140839A JP3091518B2 (ja) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | 骨粗鬆症予防治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04342527A JPH04342527A (ja) | 1992-11-30 |
| JP3091518B2 true JP3091518B2 (ja) | 2000-09-25 |
Family
ID=15277918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03140839A Expired - Lifetime JP3091518B2 (ja) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | 骨粗鬆症予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3091518B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4608087B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2011-01-05 | 富山化学工業株式会社 | 固形製剤の製造法 |
| JP2004075677A (ja) * | 2002-06-21 | 2004-03-11 | Toyama Chem Co Ltd | 骨欠損治療および骨損傷の治癒促進剤 |
-
1991
- 1991-05-16 JP JP03140839A patent/JP3091518B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04342527A (ja) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
| JP3548194B2 (ja) | 過度のコラーゲン破壊を防止する薬剤 | |
| JP3521145B2 (ja) | 免疫調節剤，細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療・予防剤 | |
| JPS60248618A (ja) | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 | |
| JP2002539243A (ja) | 受精能を向上させるための組成物 | |
| EP0622076B1 (en) | Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty | |
| RU94043811A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензтиофенов для лечения менструальных симптомов, фармацевтические композиции | |
| KR20060094988A (ko) | 질소 산화물 합성효소 (ｎｏｓ)의 기능 저하에 의해유발되는 질환의 예방 또는 치료제 | |
| JP2002537258A5 (ja) | ||
| HUT71327A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH06509109A (ja) | 選択的トリストミン ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア | |
| EP0617960A1 (en) | Use of pyridoxal derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of cataract | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| EP0399051B1 (en) | Polyvalent antiinflammatory agent | |
| JP2919867B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP3091518B2 (ja) | 骨粗鬆症予防治療剤 | |
| CA2044511A1 (en) | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions, their preparation and use | |
| JP2906512B2 (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| HUT58518A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-heteroaryl-3-oxopropionitrile derivatives, suitable for treating arthritis and other autoimmune diseases | |
| JPH03294230A (ja) | 子宮内膜症治療剤 | |
| JP2919870B2 (ja) | 肝障害抑制剤 | |
| US4298611A (en) | Process for reducing blood pressure in animals | |
| JPH0339513B2 (ja) | ||
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CN1118990A (zh) | 治疗或预防脑血管疾病药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080721 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090721 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100721 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100721 Year of fee payment: 10 |