JP4608087B2

JP4608087B2 - 固形製剤の製造法

Info

Publication number: JP4608087B2
Application number: JP2000386174A
Authority: JP
Inventors: 功北山; 妃佐子竹田
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: JP2001240540A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶出性が改善された固形製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の一般式［１］
【化４】

「式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基を；Ｒ²は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、または式
【化５】

もしくは式
【化６】

（式中、Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメチルもしくはアミジノ基を；Ｒ⁷は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルもしくは複素環式基を示す。また、Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい。）で表わされる基を；Ｒ⁵は、置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単結合または二重結合を示す。」で表される４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有すること（特開平2-49778号）、さらに、免疫調節作用も示し、各種の自己免疫疾患の予防・治療に有用であることが知られている（再公表平6-623714号）。
【０００３】
中でも、３−アシルアミノ−７−アルキルスルホニルアミノ−６−フェニルオキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩、とりわけ、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンについて開発が進められている。
【０００４】
一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩の代表的化合物である、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの固形製剤において、その溶出性を改善するために、例えば、機械的粉砕による微細化法が用いられる。
しかしながら、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは、水難溶性で、帯電しやすく、その結晶は、凝集して塊を作りやすい性質を有する。よって、機械的粉砕による微細化法で製剤化する場合、ピンミル、ハンマーミルで粉砕を行う際に帯電が激しく、一部粉砕できないことがあり、また、粉砕できた部分でも帯電が激しいため、粉砕機、フィルターおよびポリ袋に付着し、取り扱いにくい。また、ジェットミルで粉砕した場合においても得られた粉砕末は帯電しており、取り扱いにくい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、機械的粉砕を行わずに一般式［１］で表される薬物、とりわけ、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの固形製剤を製造するにあたり、溶出性が改善された固形製剤を容易に製造する方法を開発することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、機械的粉砕を行わない一般式［１］に示した薬物の製剤化方法として、一般式［１］に示した薬物、結晶セルロースおよび崩壊剤を造粒機内に投入した後、水を添加して混合し、次いで結合剤の溶液を添加して湿式造粒する方法が好ましい製剤化方法であり、この方法により製造された一般式［１］の薬物の固形製剤、とりわけ、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの固形製剤が、その溶出性において、機械的粉砕で製造された微粉砕品を使用した固形製剤に比して短時間で高い溶出率を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
次に本発明を詳細に説明する。
一般式［１］の薬物のＲ¹〜Ｒ^７およびＺに定義された以下の各用語は、特にことわらない限り、以下の意味を有する。アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ_3-8シクロアルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tertーブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびブテニルなどの直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-5アルケニル基を；アルコキシ基とは、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；アシル基とは、例えば、ホルミル基またはアセチル、プロピオニルおよびブチリル基などのＣ_2-8アルカノイル基またはメトキサリルおよびエトキサリルなどのアルコキシオキサリル基、シクロヘキサンカルボニルのようなＣ_3-8シクロアルキルカルボニル基またはベンゾイル基のようなアロイル基などを；
【０００８】
アルコキシカルボニル基とは、−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基とは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などを；アルキルチオ基とは、例えば、−Ｓ−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどのＣ_1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどのＣ_1-4アルキルスルホニル基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を；アシルアミノ基とは、例えば、−ＮＨ−アシル基（アシル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；アルキルアミノ基とは、例えば、−ＮＨ−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；ジアルキルアミノ基とは、例えば、−Ｎ（アルキル）₂基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-8アルキル基を示す。）を；ハロアルキル基とは、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチルなどのようなハロ−Ｃ_1-8アルキル基を；低級アルキニル基とは、例えば、エチニルおよび２−プロピニルなどのＣ_2-5アルキニル基を；
【０００９】
複素環式基とは、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,４−トリアジニル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を示す。
【００１０】
一般式［１］において、Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基を形成する場合、その複素環式基としては、例えば、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピロール−１−イルなどのような３〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
【００１１】
また、Ｒ³におけるアルキル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミノおよびフェニル基；Ｒ⁴におけるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複素環式基；Ｒ⁶におけるアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ⁷におけるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよび複素環式基；Ｒ⁶およびＲ⁷が隣接する窒素原子と一緒になって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ⁵におけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノキシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノおよび複素環式基から選ばれる一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の塩としては、医薬として許容される塩、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジン、アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
【００１３】
一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体（幾何異性体および光学異性体）、水和物、溶媒和物および結晶形を包含するものである。
【００１４】
一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩は、特開平2-49778号公報に記載された方法によって製造することができる。
【００１５】
次に、本発明の製造について説明する。
本発明の製造法は、次の工程により実施すればよい。
（１）工程１
一般式［１］に示した薬物、結晶セルロースおよび崩壊剤を造粒機内に投入して混合末とし、次いで水を添加して混合する。
（２）工程２
次いで、結合剤の溶液を添加して湿式造粒法により造粒した後、乾燥し、造粒末とする。
【００１６】
工程１で使用する造粒機は、攪拌造粒機が好ましい。
工程１で使用される結晶セルロースとしては、例えば、かさ密度が０.１３〜０.７１ｇ／ｃｍ³、平均粒子径が８〜８０μｍのものが挙げられ、好ましくは、かさ密度が０.２６〜０.３１ｇ／ｃｍ³、平均粒子径が４０μｍの結晶セルロースが挙げられる。
工程１で使用される崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系崩壊剤およびそれらの塩；コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどのスターチ系崩壊剤およびそれらの塩などが挙げられ、好ましくは、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系崩壊剤およびそれらの塩が挙げられ、さらにより好ましいものとしてカルメロースカルシウムが挙げられる。
【００１７】
工程１における一般式［１］に示した薬物の使用量は、混合末に対し、1〜50％であり、好ましくは、15〜35％であればよい。結晶セルロースの使用量は、混合末に対し、40〜97％であり、好ましくは、60〜80％であればよい。崩壊剤の量は、混合末に対し、2〜20％であり、好ましくは5〜10％であればよい。混合末に加える水の量は、混合末に対し、10〜35％であり、好ましくは、15〜25％であればよい。
【００１８】
工程２で使用する結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロースが挙げられる。工程２における結合剤の使用量は、混合末に対し、0.5〜5％であり、好ましくは、1〜3％である。
【００１９】
工程１および２において、必要に応じてさらに適当な添加物、例えば、着色剤；矯味剤等を添加してもよい。
【００２０】
本発明の製造法により製造された造粒末は、通常公知の製剤化方法を使用し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤およびカプセル剤などに使用することができるが、錠剤に使用することが好ましい。
造粒末を錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤およびカプセル剤とするには、例えば、通常公知の製剤化方法を使用し、必要に応じて整粒し、必要に応じて賦形剤及び又は崩壊剤を添加し、製剤化すればよい。また、必要に応じて着色料および／または矯味剤などを添加してもよい。
【００２１】
例えば、造粒末を錠剤とするには、通常公知の製剤化方法を使用すればよいが、例えば、造粒末に賦形剤および／または崩壊剤を加えて混合し、さらに滑沢剤を加えて打錠末とした後、ロータリー打錠機などを使用して打錠することにより製造することができる。
この製造に使用される賦形剤としては、例えば、リン酸水素カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロースなどの賦形剤が挙げられる。この製造に使用される崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなどのセルロース系崩壊剤およびそれらの塩並びにコーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどスターチ系崩壊剤およびそれらの塩などが挙げられる。この製造に使用される滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどが挙げられる。
また、錠剤には、例えば、ＨＰＭＣ系のフィルムコーティング液、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タルク、酸化チタンおよび精製水の混合液またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタンおよび精製水の混合液などを用い、通常公知の方法によりフィルムコーティングを行い、フィルム錠とすることができる。
【００２２】
次に実施例、比較例および試験例で本発明製造法を説明するがこれらに限定されるものではない。また、フィルムコーティング液Ａとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タルク、酸化チタンおよび精製水の混合液を示す。
【００２３】
【実施例】
実施例１
３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、薬物Ａとする）250.0g、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成製）860.0gおよびカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水250gを添加し、さらに30分間混合した。次いで、3.6%（W/W）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）溶液526.4gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末1109.4gに結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成製）525.0gおよびＥＣＧ−５０５ 46.2gを加え、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合し、打錠末とした。この打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィルムコーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレック製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２４】
実施例２
薬物Ａ250.0g、アビセルＰＨ１０１ 860.0gおよびＥＣＧ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水187.5gを添加し、さらに30分間混合した。次いで、3.2%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶液588.9gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末1086.0gにアビセルＰＨ３０２ 514.0gおよびＥＣＧ−５０５ 45.2gを加え、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム3.3gを加え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィルムコーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレック製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２５】
実施例３
薬物Ａ250.0g、アビセルＰＨ１０１ 860.0gおよびＥＣＧ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水375gを添加し、さらに30分間混合した。次いで、4.7%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶液401.4gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末1095.3gにアビセルＰＨ３０２ 518.4gおよびＥＣＧ−５０５ 45.6gを加え、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルムコーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレック製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２６】
比較例１
薬物Ａ35.0g、アビセルＰＨ１０１ 120.4gおよびＥＣＧ−５０５ 12.6gを攪拌造粒機内（パウレック製、ＶＧ−０１）に投入して混合した。次いで、2.0%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶液129.2gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末121.9gにアビセルＰＨ３０２ 57.7gおよびＥＣＧ−５０５ 5.1gを加え、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム0.37gを加え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルムコーティング液Ａを使用し、フィルムコーティング機（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコーティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２７】
比較例２
薬物Ａをジェットミルにより微粉砕した。この微粉砕品166.7gにアビセルＰＨ１０１ 718.5gおよびＥＣＧ−５０５ 56.3gを転動流動造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ−１０）に投入して混合し、2.0%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶液625gを加え、湿式造粒した。このバッチサイズで同様にして、３バッチを製造し、末を合わせて乾燥し、造粒末2622.9gを得た。得られた造粒末にアビセルＰＨ３０２ 658.5gおよびＥＣＧ−５０５ 103.2gを加え、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム6.84gを加え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルムコーティング液Ａを使用し、フィルムコーティング機（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコーティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２８】
試験例１
実施例および比較例の各々の錠剤を用い、以下に示す方法の溶出試験を実施し、溶出時間１０分および３０分での溶出率Ｄ₁₀（％）およびＤ₃₀（％）を比較した。
溶出試験方法を以下に記す。
【００２９】
［溶出試験法］
試験液にpH8.0の0.05モルのリン酸塩緩衝液900mLを用い、日局溶出試験第２法（パドル法）により、毎分75回転で試験を行った。溶出試験開始から１０分、30分後に溶出液をサンプリングし、その溶出液を孔径20μｍのフィルターでろ過し、試料とした。得られた試料の吸光度を測定し、溶出率を求めた。
結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
――――――――――――――――――――――――――
試料溶出率Ｄ₁₀(%) 溶出率Ｄ₃₀(%)
――――――――――――――――――――――――――
実施例１ 86.1 94.3
実施例２ 83.5 92.3
実施例３ 84.2 93.1
比較例１ 54.8 74.5
比較例２ 70.5 90.0
――――――――――――――――――――――――――
【００３１】
【発明の効果】
本発明の製造法で製造された一般式［１］で表される４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩の固形製剤、とりわけ、錠剤は、機械的微粉砕を行うことなしに、微粉砕品を用いた固形製剤より優れた溶出性を示す。

Claims

（工程１）３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、結晶セルロースおよび崩壊剤を造粒機に投入して混合末とし、次いで水を添加して、混合する、
（工程２）結合剤の溶液を添加して湿式造粒法により造粒した後、乾燥し、造粒末とする、
ことを特徴とする３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの製剤化方法。
混合末に加える水の量が、混合末に対し、１０〜３５％である請求項１に記載の製剤化方法。
崩壊剤がカルメロースカルシウム、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１または２に記載の製剤化方法。