JP2001240540A - 固形製剤の製造法 - Google Patents
固形製剤の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】機械的粉砕を行わずに３−ホルミルアミノ−７
−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンに代表される薬物の固形製剤
を製造するにあたり、溶出性の改善された固形製剤を容
易に製造する方法を開発すること。 【解決手段】３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニ
ルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンに代表される薬物、結晶セルロースおよび崩壊
剤を造粒機に投入した後、水を添加して混合し、次い
で、結合剤の溶液を添加して湿式造粒を行う。この方法
により製造された３−ホルミルアミノ−７−メチルスル
ホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンに代表される固形製剤は、その溶出性にお
いて、機械的粉砕で製造された微粉砕品を使用した固形
製剤に比して優れた溶出性を示す。
−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンに代表される薬物の固形製剤
を製造するにあたり、溶出性の改善された固形製剤を容
易に製造する方法を開発すること。 【解決手段】３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニ
ルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンに代表される薬物、結晶セルロースおよび崩壊
剤を造粒機に投入した後、水を添加して混合し、次い
で、結合剤の溶液を添加して湿式造粒を行う。この方法
により製造された３−ホルミルアミノ−７−メチルスル
ホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンに代表される固形製剤は、その溶出性にお
いて、機械的粉砕で製造された微粉砕品を使用した固形
製剤に比して優れた溶出性を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、溶出性が改善され
た固形製剤の製造法に関する。
た固形製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】次の一般式［１］
【化４】 「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基を；Ｒ
2は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3は、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコ
キシカルボニル基または置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバ
モイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4は、水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、
低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもしくは
複素環式基、または式
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基を；Ｒ
2は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3は、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコ
キシカルボニル基または置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバ
モイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4は、水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、
低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもしくは
複素環式基、または式
【化５】 もしくは式
【化６】 （式中、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示す。また、Ｒ6およ
びＲ7が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の
置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基を；Ｒ5は、置換されていてもよいフェ
ニル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸
素原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単
結合または二重結合を示す。」で表される４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩は、抗炎症作
用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作
用を有すること（特開平2-49778号）、さらに、免疫調
節作用も示し、各種の自己免疫疾患の予防・治療に有用
であることが知られている（再公表平6-623714号）。
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示す。また、Ｒ6およ
びＲ7が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の
置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基を；Ｒ5は、置換されていてもよいフェ
ニル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸
素原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単
結合または二重結合を示す。」で表される４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩は、抗炎症作
用、解熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作
用を有すること（特開平2-49778号）、さらに、免疫調
節作用も示し、各種の自己免疫疾患の予防・治療に有用
であることが知られている（再公表平6-623714号）。
【０００３】中でも、３−アシルアミノ−７−アルキル
スルホニルアミノ−６−フェニルオキシ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンまたはその塩、とりわけ、３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェ
ノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンについて開
発が進められている。
スルホニルアミノ−６−フェニルオキシ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンまたはその塩、とりわけ、３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェ
ノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンについて開
発が進められている。
【０００４】一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン誘導体またはその塩の代表的化合物である、３
−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの固形
製剤において、その溶出性を改善するために、例えば、
機械的粉砕による微細化法が用いられる。しかしなが
ら、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
は、水難溶性で、帯電しやすく、その結晶は、凝集して
塊を作りやすい性質を有する。よって、機械的粉砕によ
る微細化法で製剤化する場合、ピンミル、ハンマーミル
で粉砕を行う際に帯電が激しく、一部粉砕できないこと
があり、また、粉砕できた部分でも帯電が激しいため、
粉砕機、フィルターおよびポリ袋に付着し、取り扱いに
くい。また、ジェットミルで粉砕した場合においても得
られた粉砕末は帯電しており、取り扱いにくい。
４−オン誘導体またはその塩の代表的化合物である、３
−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの固形
製剤において、その溶出性を改善するために、例えば、
機械的粉砕による微細化法が用いられる。しかしなが
ら、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
は、水難溶性で、帯電しやすく、その結晶は、凝集して
塊を作りやすい性質を有する。よって、機械的粉砕によ
る微細化法で製剤化する場合、ピンミル、ハンマーミル
で粉砕を行う際に帯電が激しく、一部粉砕できないこと
があり、また、粉砕できた部分でも帯電が激しいため、
粉砕機、フィルターおよびポリ袋に付着し、取り扱いに
くい。また、ジェットミルで粉砕した場合においても得
られた粉砕末は帯電しており、取り扱いにくい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、機械
的粉砕を行わずに一般式［１］で表される薬物、とりわ
け、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の固形製剤を製造するにあたり、溶出性が改善された固
形製剤を容易に製造する方法を開発することにある。
的粉砕を行わずに一般式［１］で表される薬物、とりわ
け、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の固形製剤を製造するにあたり、溶出性が改善された固
形製剤を容易に製造する方法を開発することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、機械的粉砕を行わない一般式［１］に示した薬
物の製剤化方法として、一般式［１］に示した薬物、結
晶セルロースおよび崩壊剤を造粒機内に投入した後、水
を添加して混合し、次いで結合剤の溶液を添加して湿式
造粒する方法が好ましい製剤化方法であり、この方法に
より製造された一般式［１］の薬物の固形製剤、とりわ
け、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の固形製剤が、その溶出性において、機械的粉砕で製造
された微粉砕品を使用した固形製剤に比して短時間で高
い溶出率を達成することを見出し、本発明を完成した。
た結果、機械的粉砕を行わない一般式［１］に示した薬
物の製剤化方法として、一般式［１］に示した薬物、結
晶セルロースおよび崩壊剤を造粒機内に投入した後、水
を添加して混合し、次いで結合剤の溶液を添加して湿式
造粒する方法が好ましい製剤化方法であり、この方法に
より製造された一般式［１］の薬物の固形製剤、とりわ
け、３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の固形製剤が、その溶出性において、機械的粉砕で製造
された微粉砕品を使用した固形製剤に比して短時間で高
い溶出率を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】次に本発明を詳細に説明する。一般式
［１］の薬物のＲ1〜Ｒ７およびＺに定義された以下の
各用語は、特にことわらない限り、以下の意味を有す
る。アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロ
ピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルな
どの直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を；シクロ
アルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのＣ3-8シクロアルキル基を；低級アルキル基
とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル、iso-ブチル、tertーブチルおよびペン
チルなどの直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-5アルキル基を；
低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニルおよびブテニルなどの直鎖状または分岐鎖状
Ｃ2-5アルケニル基を；アルコキシ基とは、−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状
Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；アシル基とは、例え
ば、ホルミル基またはアセチル、プロピオニルおよびブ
チリル基などのＣ2-8アルカノイル基またはメトキサリ
ルおよびエトキサリルなどのアルコキシオキサリル基、
シクロヘキサンカルボニルのようなＣ3-8シクロアルキ
ルカルボニル基またはベンゾイル基のようなアロイル基
などを；
［１］の薬物のＲ1〜Ｒ７およびＺに定義された以下の
各用語は、特にことわらない限り、以下の意味を有す
る。アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロ
ピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルな
どの直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を；シクロ
アルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チルなどのＣ3-8シクロアルキル基を；低級アルキル基
とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、n-ブチル、iso-ブチル、tertーブチルおよびペン
チルなどの直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-5アルキル基を；
低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニルおよびブテニルなどの直鎖状または分岐鎖状
Ｃ2-5アルケニル基を；アルコキシ基とは、−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状
Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；アシル基とは、例え
ば、ホルミル基またはアセチル、プロピオニルおよびブ
チリル基などのＣ2-8アルカノイル基またはメトキサリ
ルおよびエトキサリルなどのアルコキシオキサリル基、
シクロヘキサンカルボニルのようなＣ3-8シクロアルキ
ルカルボニル基またはベンゾイル基のようなアロイル基
などを；
【０００８】アルコキシカルボニル基とは、−ＣＯ−Ｏ
−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分
岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；アルコキシカル
ボニルアミノ基とは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキル基
（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8
アルキル基を示す。）を；ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などを；アル
キルチオ基とは、例えば、−Ｓ−アルキル基（アルキル
基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、例えば、
メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどのＣ
1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基
とは、例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニ
ルなどのＣ1- 4アルキルスルホニル基を；アリール基と
は、フェニルおよびナフチルなどの基を；アシルアミノ
基とは、例えば、−ＮＨ−アシル基（アシル基は、上記
したと同様の意味を有する。）を；アルキルアミノ基と
は、例えば、−ＮＨ−アルキル基（アルキル基は、上記
した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、例えば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖
状Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；ハロアルキル基と
は、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロ
メチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびト
リクロロエチルなどのようなハロ−Ｃ1-8アルキル基
を；低級アルキニル基とは、例えば、エチニルおよび２
−プロピニルなどのＣ2-5アルキニル基を；
−アルキル基（アルキル基は、上記した直鎖状または分
岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；アルコキシカル
ボニルアミノ基とは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキル基
（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8
アルキル基を示す。）を；ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などを；アル
キルチオ基とは、例えば、−Ｓ−アルキル基（アルキル
基は、上記した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基
を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、例えば、
メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどのＣ
1-4アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基
とは、例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニ
ルなどのＣ1- 4アルキルスルホニル基を；アリール基と
は、フェニルおよびナフチルなどの基を；アシルアミノ
基とは、例えば、−ＮＨ−アシル基（アシル基は、上記
したと同様の意味を有する。）を；アルキルアミノ基と
は、例えば、−ＮＨ−アルキル基（アルキル基は、上記
した直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-8アルキル基を示す。）
を；ジアルキルアミノ基とは、例えば、−Ｎ（アルキ
ル）2基（アルキル基は、上記した直鎖状または分岐鎖
状Ｃ1-8アルキル基を示す。）を；ハロアルキル基と
は、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロ
メチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびト
リクロロエチルなどのようなハロ−Ｃ1-8アルキル基
を；低級アルキニル基とは、例えば、エチニルおよび２
−プロピニルなどのＣ2-5アルキニル基を；
【０００９】複素環式基とは、例えば、チエニル、フリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリル、１,２,４−トリアジニル、イミダ
ゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような酸
素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環
式基を示す。
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピペラ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリル、１,２,４−トリアジニル、イミダ
ゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような酸
素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環
式基を示す。
【００１０】一般式［１］において、Ｒ6およびＲ7が隣
接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基
を形成する場合、その複素環式基としては、例えば、ア
ゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ン−１−イルおよびピロール−１−イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の複素環式基
を形成する場合、その複素環式基としては、例えば、ア
ゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ン−１−イルおよびピロール−１−イルなどのような３
〜７員環の含窒素複素環式基が挙げられる。
【００１１】また、Ｒ3におけるアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6およびＲ7が隣接する窒素原子と一緒
になって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5
におけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種または二種以上の置
換基で置換されていてもよい。
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノおよびフェニル基；Ｒ4におけるアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低
級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルおよび複
素環式基；Ｒ6におけるアルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アミノ、アシル、カルバモイル、アルキルスル
ホニル、イミノメチルおよびアミジノ基；Ｒ7における
アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキルおよ
び複素環式基；Ｒ6およびＲ7が隣接する窒素原子と一緒
になって形成される３〜７員環の複素環式基並びにＲ5
におけるフェニル、チエニル、フリルおよびピリジル基
は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、フェノ
キシ、カルボキシル、アシル、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、スルファモイル、シアノ、アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シクロア
ルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、フェ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ
および複素環式基から選ばれる一種または二種以上の置
換基で置換されていてもよい。
【００１２】一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミ
ンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジン、
アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸との塩；塩
酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カ
ルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩などが挙げられる。
４−オン誘導体の塩としては、医薬として許容される
塩、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミ
ンおよびピリジンなどの有機アミン類との塩；リジン、
アルギニンおよびオルニチンなどのアミノ酸との塩；塩
酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カ
ルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩などが挙げられる。
【００１３】一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体および光学異性体）、水和物、溶媒和物お
よび結晶形を包含するものである。
４−オン誘導体およびその塩は、さらに全ての異性体
（幾何異性体および光学異性体）、水和物、溶媒和物お
よび結晶形を包含するものである。
【００１４】一般式［１］の４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン誘導体またはその塩は、特開平2-49778号公報
に記載された方法によって製造することができる。
４−オン誘導体またはその塩は、特開平2-49778号公報
に記載された方法によって製造することができる。
【００１５】次に、本発明の製造について説明する。本
発明の製造法は、次の工程により実施すればよい。 （１）工程１ 一般式［１］に示した薬物、結晶セルロースおよび崩壊
剤を造粒機内に投入して混合末とし、次いで水を添加し
て混合する。 （２）工程２ 次いで、結合剤の溶液を添加して湿式造粒法により造粒
した後、乾燥し、造粒末とする。
発明の製造法は、次の工程により実施すればよい。 （１）工程１ 一般式［１］に示した薬物、結晶セルロースおよび崩壊
剤を造粒機内に投入して混合末とし、次いで水を添加し
て混合する。 （２）工程２ 次いで、結合剤の溶液を添加して湿式造粒法により造粒
した後、乾燥し、造粒末とする。
【００１６】工程１で使用する造粒機は、攪拌造粒機が
好ましい。工程１で使用される結晶セルロースとして
は、例えば、かさ密度が０.１３〜０.７１ｇ／ｃｍ3、
平均粒子径が８〜８０μｍのものが挙げられ、好ましく
は、かさ密度が０.２６〜０.３１ｇ／ｃｍ3、平均粒子
径が４０μｍの結晶セルロースが挙げられる。工程１で
使用される崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系
崩壊剤およびそれらの塩；コーンスターチ、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスター
チ、部分アルファー化デンプンなどのスターチ系崩壊剤
およびそれらの塩などが挙げられ、好ましくは、カルメ
ロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース
ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースな
どのセルロース系崩壊剤およびそれらの塩が挙げられ、
さらにより好ましいものとしてカルメロースカルシウム
が挙げられる。
好ましい。工程１で使用される結晶セルロースとして
は、例えば、かさ密度が０.１３〜０.７１ｇ／ｃｍ3、
平均粒子径が８〜８０μｍのものが挙げられ、好ましく
は、かさ密度が０.２６〜０.３１ｇ／ｃｍ3、平均粒子
径が４０μｍの結晶セルロースが挙げられる。工程１で
使用される崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系
崩壊剤およびそれらの塩；コーンスターチ、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスター
チ、部分アルファー化デンプンなどのスターチ系崩壊剤
およびそれらの塩などが挙げられ、好ましくは、カルメ
ロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース
ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースな
どのセルロース系崩壊剤およびそれらの塩が挙げられ、
さらにより好ましいものとしてカルメロースカルシウム
が挙げられる。
【００１７】工程１における一般式［１］に示した薬物
の使用量は、混合末に対し、1〜50％であり、好ましく
は、15〜35％であればよい。結晶セルロースの使用量
は、混合末に対し、40〜97％であり、好ましくは、60〜
80％であればよい。崩壊剤の量は、混合末に対し、2〜2
0％であり、好ましくは5〜10％であればよい。混合末に
加える水の量は、混合末に対し、10〜35％であり、好ま
しくは、15〜25％であればよい。
の使用量は、混合末に対し、1〜50％であり、好ましく
は、15〜35％であればよい。結晶セルロースの使用量
は、混合末に対し、40〜97％であり、好ましくは、60〜
80％であればよい。崩壊剤の量は、混合末に対し、2〜2
0％であり、好ましくは5〜10％であればよい。混合末に
加える水の量は、混合末に対し、10〜35％であり、好ま
しくは、15〜25％であればよい。
【００１８】工程２で使用する結合剤としては、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセル
ロース；ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、好まし
くは、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ
アルキルセルロースが挙げられる。工程２における結合
剤の使用量は、混合末に対し、0.5〜5％であり、好まし
くは、1〜3％である。
キシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセル
ロース；ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、好まし
くは、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ
アルキルセルロースが挙げられる。工程２における結合
剤の使用量は、混合末に対し、0.5〜5％であり、好まし
くは、1〜3％である。
【００１９】工程１および２において、必要に応じてさ
らに適当な添加物、例えば、着色剤；矯味剤等を添加し
てもよい。
らに適当な添加物、例えば、着色剤；矯味剤等を添加し
てもよい。
【００２０】本発明の製造法により製造された造粒末
は、通常公知の製剤化方法を使用し、散剤、細粒剤、顆
粒剤、錠剤およびカプセル剤などに使用することができ
るが、錠剤に使用することが好ましい。造粒末を錠剤、
散剤、細粒剤、顆粒剤およびカプセル剤とするには、例
えば、通常公知の製剤化方法を使用し、必要に応じて整
粒し、必要に応じて賦形剤及び又は崩壊剤を添加し、製
剤化すればよい。また、必要に応じて着色料および／ま
たは矯味剤などを添加してもよい。
は、通常公知の製剤化方法を使用し、散剤、細粒剤、顆
粒剤、錠剤およびカプセル剤などに使用することができ
るが、錠剤に使用することが好ましい。造粒末を錠剤、
散剤、細粒剤、顆粒剤およびカプセル剤とするには、例
えば、通常公知の製剤化方法を使用し、必要に応じて整
粒し、必要に応じて賦形剤及び又は崩壊剤を添加し、製
剤化すればよい。また、必要に応じて着色料および／ま
たは矯味剤などを添加してもよい。
【００２１】例えば、造粒末を錠剤とするには、通常公
知の製剤化方法を使用すればよいが、例えば、造粒末に
賦形剤および／または崩壊剤を加えて混合し、さらに滑
沢剤を加えて打錠末とした後、ロータリー打錠機などを
使用して打錠することにより製造することができる。こ
の製造に使用される賦形剤としては、例えば、リン酸水
素カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、無
水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、コーンスタ
ーチ、乳糖、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよび結晶セルロースなどの賦形剤が挙
げられる。この製造に使用される崩壊剤としては、例え
ば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、結晶セルロースなどのセルロース系崩壊剤お
よびそれらの塩並びにコーンスターチ、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、
部分アルファー化デンプンなどスターチ系崩壊剤および
それらの塩などが挙げられる。この製造に使用される滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
などが挙げられる。また、錠剤には、例えば、ＨＰＭＣ
系のフィルムコーティング液、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン
［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タ
ルク、酸化チタンおよび精製水の混合液またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０、マクロゴール６
０００、タルク、酸化チタンおよび精製水の混合液など
を用い、通常公知の方法によりフィルムコーティングを
行い、フィルム錠とすることができる。
知の製剤化方法を使用すればよいが、例えば、造粒末に
賦形剤および／または崩壊剤を加えて混合し、さらに滑
沢剤を加えて打錠末とした後、ロータリー打錠機などを
使用して打錠することにより製造することができる。こ
の製造に使用される賦形剤としては、例えば、リン酸水
素カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、無
水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、コーンスタ
ーチ、乳糖、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよび結晶セルロースなどの賦形剤が挙
げられる。この製造に使用される崩壊剤としては、例え
ば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、結晶セルロースなどのセルロース系崩壊剤お
よびそれらの塩並びにコーンスターチ、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、
部分アルファー化デンプンなどスターチ系崩壊剤および
それらの塩などが挙げられる。この製造に使用される滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
などが挙げられる。また、錠剤には、例えば、ＨＰＭＣ
系のフィルムコーティング液、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン
［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タ
ルク、酸化チタンおよび精製水の混合液またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０、マクロゴール６
０００、タルク、酸化チタンおよび精製水の混合液など
を用い、通常公知の方法によりフィルムコーティングを
行い、フィルム錠とすることができる。
【００２２】次に実施例、比較例および試験例で本発明
製造法を説明するがこれらに限定されるものではない。
また、フィルムコーティング液Ａとは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン
［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タ
ルク、酸化チタンおよび精製水の混合液を示す。
製造法を説明するがこれらに限定されるものではない。
また、フィルムコーティング液Ａとは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０、ポリオキシエチレン
［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、タ
ルク、酸化チタンおよび精製水の混合液を示す。
【００２３】
【実施例】実施例１ ３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以
下、薬物Ａとする）250.0g、結晶セルロース（アビセル
ＰＨ１０１、旭化成製）860.0gおよびカルメロースカル
シウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）90.0gを攪拌造
粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）に投入し、混合攪拌
しながら精製水250gを添加し、さらに30分間混合した。
次いで、3.6%（W/W）ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）溶液526.4gを加え、湿式造
粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末1109.4g
に結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成製）52
5.0gおよびＥＣＧ−５０５ 46.2gを加え、混合した。次
いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合し、
打錠末とした。この打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工
製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重
量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィルムコー
ティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレック
製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施し、
フィルム錠を製造した。
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以
下、薬物Ａとする）250.0g、結晶セルロース（アビセル
ＰＨ１０１、旭化成製）860.0gおよびカルメロースカル
シウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品製）90.0gを攪拌造
粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）に投入し、混合攪拌
しながら精製水250gを添加し、さらに30分間混合した。
次いで、3.6%（W/W）ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）溶液526.4gを加え、湿式造
粒後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末1109.4g
に結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成製）52
5.0gおよびＥＣＧ−５０５ 46.2gを加え、混合した。次
いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合し、
打錠末とした。この打錠末をロータリー打錠機（畑鉄工
製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5mm、１錠重
量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィルムコー
ティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレック
製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施し、
フィルム錠を製造した。
【００２４】実施例２ 薬物Ａ250.0g、アビセルＰＨ１０１ 860.0gおよびＥＣ
Ｇ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−
１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水187.5gを添加
し、さらに30分間混合した。次いで、3.2%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液588.9gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末1086.0gにアビセルＰＨ３０２
514.0gおよびＥＣＧ−５０５ 45.2gを加え、混合した。
次いで、ステアリン酸マグネシウム3.3gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィ
ルムコーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウ
レック製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを
施し、フィルム錠を製造した。
Ｇ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−
１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水187.5gを添加
し、さらに30分間混合した。次いで、3.2%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液588.9gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末1086.0gにアビセルＰＨ３０２
514.0gおよびＥＣＧ−５０５ 45.2gを加え、混合した。
次いで、ステアリン酸マグネシウム3.3gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。得られた錠剤に、フィ
ルムコーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウ
レック製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを
施し、フィルム錠を製造した。
【００２５】実施例３ 薬物Ａ250.0g、アビセルＰＨ１０１ 860.0gおよびＥＣ
Ｇ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−
１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水375gを添加
し、さらに30分間混合した。次いで、4.7%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液401.4gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末1095.3gにアビセルＰＨ３０２
518.4gおよびＥＣＧ−５０５ 45.6gを加え、混合した。
次いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルム
コーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレッ
ク製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施
し、フィルム錠を製造した。
Ｇ−５０５ 90.0gを攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−
１０）に投入し、混合攪拌しながら精製水375gを添加
し、さらに30分間混合した。次いで、4.7%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液401.4gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末1095.3gにアビセルＰＨ３０２
518.4gおよびＥＣＧ−５０５ 45.6gを加え、混合した。
次いで、ステアリン酸マグネシウム3.4gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルム
コーティング液Ａを使用し、ドリアコーター（パウレッ
ク製、ＤＲＣ−５００）でフィルムコーティングを施
し、フィルム錠を製造した。
【００２６】比較例１ 薬物Ａ35.0g、アビセルＰＨ１０１ 120.4gおよびＥＣＧ
−５０５ 12.6gを攪拌造粒機内（パウレック製、ＶＧ−
０１）に投入して混合した。次いで、2.0%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液129.2gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末121.9gにアビセルＰＨ３０２ 5
7.7gおよびＥＣＧ−５０５ 5.1gを加え、混合した。次
いで、ステアリン酸マグネシウム0.37gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルム
コーティング液Ａを使用し、フィルムコーティング機
（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコーティ
ングを施し、フィルム錠を製造した。
−５０５ 12.6gを攪拌造粒機内（パウレック製、ＶＧ−
０１）に投入して混合した。次いで、2.0%（W/W）ＨＰ
Ｃ−Ｌ溶液129.2gを加え、湿式造粒後、乾燥し、造粒末
を得た。得られた造粒末121.9gにアビセルＰＨ３０２ 5
7.7gおよびＥＣＧ−５０５ 5.1gを加え、混合した。次
いで、ステアリン酸マグネシウム0.37gを加え、混合
し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリー打錠機
（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤径7.5m
m、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フィルム
コーティング液Ａを使用し、フィルムコーティング機
（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコーティ
ングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２７】比較例２ 薬物Ａをジェットミルにより微粉砕した。この微粉砕品
166.7gにアビセルＰＨ１０１ 718.5gおよびＥＣＧ−５
０５ 56.3gを転動流動造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ
−１０）に投入して混合し、2.0%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶
液625gを加え、湿式造粒した。このバッチサイズで同様
にして、３バッチを製造し、末を合わせて乾燥し、造粒
末2622.9gを得た。得られた造粒末にアビセルＰＨ３０
２ 658.5gおよびＥＣＧ−５０５ 103.2gを加え、混合
した。次いで、ステアリン酸マグネシウム6.84gを加
え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリ
ー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤
径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フ
ィルムコーティング液Ａを使用し、フィルムコーティン
グ機（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコー
ティングを施し、フィルム錠を製造した。
166.7gにアビセルＰＨ１０１ 718.5gおよびＥＣＧ−５
０５ 56.3gを転動流動造粒乾燥機（パウレック製、ＭＰ
−１０）に投入して混合し、2.0%（W/W）ＨＰＣ−Ｌ溶
液625gを加え、湿式造粒した。このバッチサイズで同様
にして、３バッチを製造し、末を合わせて乾燥し、造粒
末2622.9gを得た。得られた造粒末にアビセルＰＨ３０
２ 658.5gおよびＥＣＧ−５０５ 103.2gを加え、混合
した。次いで、ステアリン酸マグネシウム6.84gを加
え、混合し、打錠末とした。得られた打錠末をロータリ
ー打錠機（畑鉄工製、ＨＴ−Ｐ１８Ａ）で打錠し、錠剤
径7.5mm、１錠重量185mgの錠剤を得た。この錠剤に、フ
ィルムコーティング液Ａを使用し、フィルムコーティン
グ機（フロイント産業製、ＦＭ−２型）でフィルムコー
ティングを施し、フィルム錠を製造した。
【００２８】試験例１ 実施例および比較例の各々の錠剤を用い、以下に示す方
法の溶出試験を実施し、溶出時間１０分および３０分で
の溶出率Ｄ10（％）およびＤ30（％）を比較した。溶出
試験方法を以下に記す。
法の溶出試験を実施し、溶出時間１０分および３０分で
の溶出率Ｄ10（％）およびＤ30（％）を比較した。溶出
試験方法を以下に記す。
【００２９】［溶出試験法］試験液にpH8.0の0.05モル
のリン酸塩緩衝液900mLを用い、日局溶出試験第２法
（パドル法）により、毎分75回転で試験を行った。溶出
試験開始から１０分、30分後に溶出液をサンプリング
し、その溶出液を孔径20μｍのフィルターでろ過し、試
料とした。得られた試料の吸光度を測定し、溶出率を求
めた。結果を表１に示す。
のリン酸塩緩衝液900mLを用い、日局溶出試験第２法
（パドル法）により、毎分75回転で試験を行った。溶出
試験開始から１０分、30分後に溶出液をサンプリング
し、その溶出液を孔径20μｍのフィルターでろ過し、試
料とした。得られた試料の吸光度を測定し、溶出率を求
めた。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】 ―――――――――――――――――――――――――― 試料 溶出率Ｄ10(%) 溶出率Ｄ30(%) ―――――――――――――――――――――――――― 実施例１ 86.1 94.3 実施例２ 83.5 92.3 実施例３ 84.2 93.1 比較例１ 54.8 74.5 比較例２ 70.5 90.0 ――――――――――――――――――――――――――
【００３１】
【発明の効果】本発明の製造法で製造された一般式
［１］で表される４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体またはその塩の固形製剤、とりわけ、錠剤は、機械
的微粉砕を行うことなしに、微粉砕品を用いた固形製剤
より優れた溶出性を示す。
［１］で表される４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘
導体またはその塩の固形製剤、とりわけ、錠剤は、機械
的微粉砕を行うことなしに、微粉砕品を用いた固形製剤
より優れた溶出性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 37/02 37/02 37/08 37/08
Claims (1)
- 【請求項１】下記（ａ）の薬物、（ｂ）結晶セルロース
および（ｃ）崩壊剤を造粒機に投入した後、水を添加し
て、混合した後、（ｄ）結合剤の溶液を加えて湿式造粒
することを特徴とする下記（ａ）の薬物の製剤化方法。 （ａ）一般式［１］ 【化１】 「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基を；Ｒ
2は、水素原子、アルキル基またはアシル基を；Ｒ3は、
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコ
キシカルボニル基または置換されていてもよいアルキ
ル、アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバ
モイル、アミノもしくはフェニル基を；Ｒ4は、水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基または置換されていてもよいアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、
低級アルケニル、スルファモイル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アミジノ、フェニルもしくは
複素環式基、または式 【化２】 もしくは式 【化３】 （式中、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基
もしくはアルコキシカルボニル基または置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、
アシル、カルバモイル、アルキルスルホニル、イミノメ
チルもしくはアミジノ基を；Ｒ7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示す。また、Ｒ6およ
びＲ7が隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の
置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい。）
で表わされる基を；Ｒ5は、置換されていてもよいフェ
ニル、チエニル、フリルまたはピリジル基を；Ｚは、酸
素原子、硫黄原子またはイミノ基を；および破線は、単
結合または二重結合を示す。」で表される４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000386174A JP4608087B2 (ja) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | 固形製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-363580 | 1999-12-22 | ||
| JP36358099 | 1999-12-22 | ||
| JP2000386174A JP4608087B2 (ja) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | 固形製剤の製造法 |
Publications (2)
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