JPH09221422A - シクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤Info
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- JPH09221422A JPH09221422A JP8045488A JP4548896A JPH09221422A JP H09221422 A JPH09221422 A JP H09221422A JP 8045488 A JP8045488 A JP 8045488A JP 4548896 A JP4548896 A JP 4548896A JP H09221422 A JPH09221422 A JP H09221422A
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- cox
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規なシクロオキシゲナーゼ−２の作用増強
剤に関する。 【構成】 【化１】 「式中、Ｒは４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２の作
用増強剤。 【効果】一般式［１］のアミン誘導体およびその塩は、
COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘膜障害
や腎機能障害の治療薬として有用である。
剤に関する。 【構成】 【化１】 「式中、Ｒは４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２の作
用増強剤。 【効果】一般式［１］のアミン誘導体およびその塩は、
COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘膜障害
や腎機能障害の治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ−２の作用増強剤に関する。
ーゼ−２の作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）産生
の律速酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）は、ほ
とんどの組織に存在する構成型の酵素であるCOX-1と、
様々な刺激により炎症部位の細胞に発現が誘導される誘
導型の酵素であるCOX-2という薬理学的性質が異なる２
種類のアイソザイムからなる。ＰＧＥ2は多くの生理機
能に関与している。例えば、胃内にプロスタグランジン
を前投与しておくと、その後の壊死惹起物質による粘膜
障害が抑制されること〔ガストロエンテロロジー（Gast
roenterology）、第77巻、433-443頁（1979年）〕や、
腎機能が低下している場合には、機能維持のためのＰＧ
Ｅ2による尿細管イオン輸送や水代謝などの調節作用が
重要であること〔クリニカ、第19巻、89-92頁（1992
年）〕が知られている。また、活動期胃潰瘍組織におい
てCOX-2遺伝子が強く発現していること〔プログレス・
イン・メディシン（Progress in Medicine）、第15巻、
268-271頁（1995年）〕が知られている。従って、COX-2
活性を選択的に増強する化合物は、ＰＧＥ2産生を増強
し、胃粘膜障害や腎機能障害に対して有効であると推察
される。一方、次の一般式
の律速酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）は、ほ
とんどの組織に存在する構成型の酵素であるCOX-1と、
様々な刺激により炎症部位の細胞に発現が誘導される誘
導型の酵素であるCOX-2という薬理学的性質が異なる２
種類のアイソザイムからなる。ＰＧＥ2は多くの生理機
能に関与している。例えば、胃内にプロスタグランジン
を前投与しておくと、その後の壊死惹起物質による粘膜
障害が抑制されること〔ガストロエンテロロジー（Gast
roenterology）、第77巻、433-443頁（1979年）〕や、
腎機能が低下している場合には、機能維持のためのＰＧ
Ｅ2による尿細管イオン輸送や水代謝などの調節作用が
重要であること〔クリニカ、第19巻、89-92頁（1992
年）〕が知られている。また、活動期胃潰瘍組織におい
てCOX-2遺伝子が強く発現していること〔プログレス・
イン・メディシン（Progress in Medicine）、第15巻、
268-271頁（1995年）〕が知られている。従って、COX-2
活性を選択的に増強する化合物は、ＰＧＥ2産生を増強
し、胃粘膜障害や腎機能障害に対して有効であると推察
される。一方、次の一般式
【化２】 「式中、Ｒは４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表される化合物、特に（Ｅ）−（±）
−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−３−［２−［［［５−（メチルアミノ）
メチル−２−フリル］メチル］チオ］エチル］−２−
（メチルスルフォニル）グアニジン（以下Ｔ−５９３と
称する）は、防御因子増強作用を有するＨ2受容体拮抗
剤として知られている〔例えば、ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Japanese Journal of
Pharmacology）、64巻、251-256頁（1994年）、同64
巻、suppliment I、第277頁（1994年）〕。しかしなが
ら、Ｔ−５９３がCOX-2活性の選択的増強作用を有する
ことは、未だ知られていない。
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表される化合物、特に（Ｅ）−（±）
−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−３−［２−［［［５−（メチルアミノ）
メチル−２−フリル］メチル］チオ］エチル］−２−
（メチルスルフォニル）グアニジン（以下Ｔ−５９３と
称する）は、防御因子増強作用を有するＨ2受容体拮抗
剤として知られている〔例えば、ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Japanese Journal of
Pharmacology）、64巻、251-256頁（1994年）、同64
巻、suppliment I、第277頁（1994年）〕。しかしなが
ら、Ｔ−５９３がCOX-2活性の選択的増強作用を有する
ことは、未だ知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、例えば、消化性
潰瘍では治療後の再発が問題となっている。その原因の
ひとつとして、既存のＨ2受容体拮抗剤では粘膜中のプ
ロスタグランジン含量の低下があげられており［日本消
化器病学会雑誌、第78巻、第647-652頁（1981年）］、
プロスタグランジン量を下げない胃酸分泌抑制剤の開発
が望まれている。
潰瘍では治療後の再発が問題となっている。その原因の
ひとつとして、既存のＨ2受容体拮抗剤では粘膜中のプ
ロスタグランジン含量の低下があげられており［日本消
化器病学会雑誌、第78巻、第647-652頁（1981年）］、
プロスタグランジン量を下げない胃酸分泌抑制剤の開発
が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式［１］
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式［１］
【化３】 「式中、Ｒは４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体が酸分泌を抑制
するとともにCOX-2を選択的に増強し、それに続くＰＧ
Ｅ2の産生増加によって胃粘膜障害に対して治療効果を
示す可能性を見出し、本発明を完成するに至った。
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体が酸分泌を抑制
するとともにCOX-2を選択的に増強し、それに続くＰＧ
Ｅ2の産生増加によって胃粘膜障害に対して治療効果を
示す可能性を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるアミン誘導体
は、例えば、特公平5-43702号公報に開示された方法に
従って製造することができる。
は、例えば、特公平5-43702号公報に開示された方法に
従って製造することができる。
【０００６】本発明のCOX-2選択的増強剤を医薬として
用いる場合、通常知られている方法に従って、通常製剤
化に使用される賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を
適宜混合して製剤化することができる。その剤型として
は、経口製剤及び非経口製剤のいずれでもよく、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注
射剤等の形態とすることができる。また、投与方法、投
与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じ
て適宜選択することができ、通常成人に対しては、１日
当たり約0.05〜1000mg/kg程度を１回又は数回に分割し
て経口投与又は非経口投与 （例えば注射、点滴又は直
腸部位への投与など）すればよい。
用いる場合、通常知られている方法に従って、通常製剤
化に使用される賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を
適宜混合して製剤化することができる。その剤型として
は、経口製剤及び非経口製剤のいずれでもよく、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注
射剤等の形態とすることができる。また、投与方法、投
与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じ
て適宜選択することができ、通常成人に対しては、１日
当たり約0.05〜1000mg/kg程度を１回又は数回に分割し
て経口投与又は非経口投与 （例えば注射、点滴又は直
腸部位への投与など）すればよい。
【０００７】次に、本発明における化合物の薬理作用を
説明する。Ｔ−５９３を被験物として用い、以下の試験
を行った。
説明する。Ｔ−５９３を被験物として用い、以下の試験
を行った。
【０００８】試験例１ COX-1としてヒツジ精嚢腺ミクロソーム（エドマンテク
ノロジー社製）、COX-2としてヒツジ胎盤由来COX-2精製
品（カイマンケミカル社製）を使用し、これらによるア
ラキドン酸からＰＧＥ2への変換率を酵素活性とした。C
OX-1活性測定の条件は、プロカシーニ（Procaccini）ら
の方法〔バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.
Pharmacol.）、第26巻、第1051〜1057頁（1977年）〕
に準じた。すなわち、最終濃度100μg/mlのヒツジ精嚢
腺ミクロソーム、５mMエピネフリン及び５mMグルタチオ
ンを含む50mMトリス緩衝液（pH7.4）0.5mlに、Ｔ−５９
３を加えた後、37℃で２分間前処置を行った。次いで、
0.04μCiの[1-14Ｃ]アラキドン酸を含むアラキドン酸10
nmolを添加し（最終濃度20μM）、37℃で４分間反応さ
せた。COX-2活性測定の条件は、ミッチェル（Mitchel
l）らの方法〔プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテ
ッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A.）、第90巻、 第11693〜11697頁（1993
年）〕に準じた。すなわち、最終濃度５μg/mlのヒツジ
胎盤由来COX-2精製品、５mMエピネフリン、５mMグルタ
チオン及び１μMヘマチンを含む50mMトリス緩衝液（pH
8.0）0.5mlに、一定濃度のＴ−５９３を加えた後、37℃
で２分間前処置を行った。次いで、0.04μCiの[1-14Ｃ]
アラキドン酸（アマシャム社製）を含むアラキドン酸3.
3nmolを添加し（最終濃度6.6μM）、37℃で４分間反応
させた。COX活性の測定は、柳と小松の方法〔バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharmacol.）、
第25巻、第937-941頁（1976年）〕に準じて行った。す
なわち、反応液にn-ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を
２ml加え、反応を停止させ、遠心分離によりアラキドン
酸を有機層に抽出した。同様の抽出操作を２回繰り返し
た後、残った水層を液体シンチレーションカウンター用
バイアルに移し、ＰＧＥ2分画とした。また、回収した
有機層をアラキドン酸分画とし、それを液体シンチレー
ションカウンター用バイアルに移した。それぞれの分画
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、全放射活性のうちＰＧＥ2分画の放射活性の割合を
算出し、これをＰＧＥ2変換率とした。また、一部の実
験では、Ｔ−５９３を加える直前にインドメタシン0.03
μg/ml（最終濃度）を添加した。結果はＴ−５９３を加
えていないコントロール群のＰＧＥ2変換率を100％と
し、その相対値で表した。
ノロジー社製）、COX-2としてヒツジ胎盤由来COX-2精製
品（カイマンケミカル社製）を使用し、これらによるア
ラキドン酸からＰＧＥ2への変換率を酵素活性とした。C
OX-1活性測定の条件は、プロカシーニ（Procaccini）ら
の方法〔バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.
Pharmacol.）、第26巻、第1051〜1057頁（1977年）〕
に準じた。すなわち、最終濃度100μg/mlのヒツジ精嚢
腺ミクロソーム、５mMエピネフリン及び５mMグルタチオ
ンを含む50mMトリス緩衝液（pH7.4）0.5mlに、Ｔ−５９
３を加えた後、37℃で２分間前処置を行った。次いで、
0.04μCiの[1-14Ｃ]アラキドン酸を含むアラキドン酸10
nmolを添加し（最終濃度20μM）、37℃で４分間反応さ
せた。COX-2活性測定の条件は、ミッチェル（Mitchel
l）らの方法〔プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテ
ッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A.）、第90巻、 第11693〜11697頁（1993
年）〕に準じた。すなわち、最終濃度５μg/mlのヒツジ
胎盤由来COX-2精製品、５mMエピネフリン、５mMグルタ
チオン及び１μMヘマチンを含む50mMトリス緩衝液（pH
8.0）0.5mlに、一定濃度のＴ−５９３を加えた後、37℃
で２分間前処置を行った。次いで、0.04μCiの[1-14Ｃ]
アラキドン酸（アマシャム社製）を含むアラキドン酸3.
3nmolを添加し（最終濃度6.6μM）、37℃で４分間反応
させた。COX活性の測定は、柳と小松の方法〔バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharmacol.）、
第25巻、第937-941頁（1976年）〕に準じて行った。す
なわち、反応液にn-ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を
２ml加え、反応を停止させ、遠心分離によりアラキドン
酸を有機層に抽出した。同様の抽出操作を２回繰り返し
た後、残った水層を液体シンチレーションカウンター用
バイアルに移し、ＰＧＥ2分画とした。また、回収した
有機層をアラキドン酸分画とし、それを液体シンチレー
ションカウンター用バイアルに移した。それぞれの分画
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、全放射活性のうちＰＧＥ2分画の放射活性の割合を
算出し、これをＰＧＥ2変換率とした。また、一部の実
験では、Ｔ−５９３を加える直前にインドメタシン0.03
μg/ml（最終濃度）を添加した。結果はＴ−５９３を加
えていないコントロール群のＰＧＥ2変換率を100％と
し、その相対値で表した。
【０００９】Ｔ−５９３のCOX-1およびCOX-2活性に対す
る作用（１） Ｔ−５９３のCOX-1活性に対する作用は、認められなか
った。一方、COX-2活性に対して１×10-3Ｍで135〜144
％の活性増強作用を示した。
る作用（１） Ｔ−５９３のCOX-1活性に対する作用は、認められなか
った。一方、COX-2活性に対して１×10-3Ｍで135〜144
％の活性増強作用を示した。
【００１０】Ｔ−５９３のCOX-1およびCOX-2活性に対す
る作用（２） インドメタシン存在下 インドメタシン0.03μg/mlの添加によってCOX-1およびC
OX-2活性は抑制された。このインドメタシンによる酵素
活性抑制下にＴ−５９３を添加することによってCOX-1
活性に変化は、認められなかった。一方、COX-2活性に
対してはインドメタシン非存在下とほぼ同程度の活性増
強作用が認められた。
る作用（２） インドメタシン存在下 インドメタシン0.03μg/mlの添加によってCOX-1およびC
OX-2活性は抑制された。このインドメタシンによる酵素
活性抑制下にＴ−５９３を添加することによってCOX-1
活性に変化は、認められなかった。一方、COX-2活性に
対してはインドメタシン非存在下とほぼ同程度の活性増
強作用が認められた。
【００１１】
【実施例】以下に具体的実施例を挙げて更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１２】実施例１ Ｔ−５９３ 159g、トウモロコシデンプン 31g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース 30gを均一に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシ
プロピルセルロース ３g含有）を使用して常法に従っ
て湿式造粒を行い、乾燥後粉末を得た。得られた粉末19
2gにステアリン酸マグネシウム ２gを添加混合し、１
錠当たり145mgに打錠して錠剤を得た。
換度ヒドロキシプロピルセルロース 30gを均一に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシ
プロピルセルロース ３g含有）を使用して常法に従っ
て湿式造粒を行い、乾燥後粉末を得た。得られた粉末19
2gにステアリン酸マグネシウム ２gを添加混合し、１
錠当たり145mgに打錠して錠剤を得た。
【００１３】実施例２ Ｔ−５９３ ５gおよびＬ−アスパラギン酸 ４gを注射
用蒸留水 450mlに投入し、撹拌しながら１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液にてpH5.6に調製し、溶解液を得た。得
られた溶解液に注射用蒸留水を加え全量500mlとした後
に無菌濾過し、濾液を１mlずつアンプルに充填し、常法
に従って凍結乾燥を行った後アンプルを閉塞し注射用ア
ンプルを得た。
用蒸留水 450mlに投入し、撹拌しながら１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液にてpH5.6に調製し、溶解液を得た。得
られた溶解液に注射用蒸留水を加え全量500mlとした後
に無菌濾過し、濾液を１mlずつアンプルに充填し、常法
に従って凍結乾燥を行った後アンプルを閉塞し注射用ア
ンプルを得た。
【００１４】
【発明の効果】一般式［１］のアミン誘導体およびその
塩は、COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘
膜障害や腎機能障害の治療薬として有用である。
塩は、COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘
膜障害や腎機能障害の治療薬として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 【化１】 「式中、Ｒは４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイ
ルフェニルまたは３−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２の作
用増強剤。 - 【請求項２】 Ｒが４−ヒドロキシフェニルである請求
項１記載のシクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8045488A JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-347271 | 1995-12-14 | ||
| JP34727195 | 1995-12-14 | ||
| JP8045488A JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221422A true JPH09221422A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=26385493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8045488A Pending JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−２の作用増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09221422A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1996
- 1996-02-07 JP JP8045488A patent/JPH09221422A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| JP4608087B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2011-01-05 | 富山化学工業株式会社 | 固形製剤の製造法 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |