JPH09221422A - シクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤Info
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- JPH09221422A JPH09221422A JP8045488A JP4548896A JPH09221422A JP H09221422 A JPH09221422 A JP H09221422A JP 8045488 A JP8045488 A JP 8045488A JP 4548896 A JP4548896 A JP 4548896A JP H09221422 A JPH09221422 A JP H09221422A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規なシクロオキシゲナーゼ−2の作用増強
剤に関する。 【構成】 【化1】 「式中、Rは4−ヒドロキシフェニル、4−カルバモイ
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−2の作
用増強剤。 【効果】一般式[1]のアミン誘導体およびその塩は、
COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘膜障害
や腎機能障害の治療薬として有用である。
剤に関する。 【構成】 【化1】 「式中、Rは4−ヒドロキシフェニル、4−カルバモイ
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−2の作
用増強剤。 【効果】一般式[1]のアミン誘導体およびその塩は、
COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘膜障害
や腎機能障害の治療薬として有用である。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ−2の作用増強剤に関する。
ーゼ−2の作用増強剤に関する。
【0002】
【従来の技術】プロスタグランジンE2(PGE2)産生
の律速酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)は、ほ
とんどの組織に存在する構成型の酵素であるCOX-1と、
様々な刺激により炎症部位の細胞に発現が誘導される誘
導型の酵素であるCOX-2という薬理学的性質が異なる2
種類のアイソザイムからなる。PGE2は多くの生理機
能に関与している。例えば、胃内にプロスタグランジン
を前投与しておくと、その後の壊死惹起物質による粘膜
障害が抑制されること〔ガストロエンテロロジー(Gast
roenterology)、第77巻、433-443頁(1979年)〕や、
腎機能が低下している場合には、機能維持のためのPG
E2による尿細管イオン輸送や水代謝などの調節作用が
重要であること〔クリニカ、第19巻、89-92頁(1992
年)〕が知られている。また、活動期胃潰瘍組織におい
てCOX-2遺伝子が強く発現していること〔プログレス・
イン・メディシン(Progress in Medicine)、第15巻、
268-271頁(1995年)〕が知られている。従って、COX-2
活性を選択的に増強する化合物は、PGE2産生を増強
し、胃粘膜障害や腎機能障害に対して有効であると推察
される。一方、次の一般式
の律速酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)は、ほ
とんどの組織に存在する構成型の酵素であるCOX-1と、
様々な刺激により炎症部位の細胞に発現が誘導される誘
導型の酵素であるCOX-2という薬理学的性質が異なる2
種類のアイソザイムからなる。PGE2は多くの生理機
能に関与している。例えば、胃内にプロスタグランジン
を前投与しておくと、その後の壊死惹起物質による粘膜
障害が抑制されること〔ガストロエンテロロジー(Gast
roenterology)、第77巻、433-443頁(1979年)〕や、
腎機能が低下している場合には、機能維持のためのPG
E2による尿細管イオン輸送や水代謝などの調節作用が
重要であること〔クリニカ、第19巻、89-92頁(1992
年)〕が知られている。また、活動期胃潰瘍組織におい
てCOX-2遺伝子が強く発現していること〔プログレス・
イン・メディシン(Progress in Medicine)、第15巻、
268-271頁(1995年)〕が知られている。従って、COX-2
活性を選択的に増強する化合物は、PGE2産生を増強
し、胃粘膜障害や腎機能障害に対して有効であると推察
される。一方、次の一般式
【化2】 「式中、Rは4−ヒドロキシフェニル、4−カルバモイ
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表される化合物、特に(E)−(±)
−1−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル]−3−[2−[[[5−(メチルアミノ)
メチル−2−フリル]メチル]チオ]エチル]−2−
(メチルスルフォニル)グアニジン(以下T−593と
称する)は、防御因子増強作用を有するH2受容体拮抗
剤として知られている〔例えば、ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー(Japanese Journal of
Pharmacology)、64巻、251-256頁(1994年)、同64
巻、suppliment I、第277頁(1994年)〕。しかしなが
ら、T−593がCOX-2活性の選択的増強作用を有する
ことは、未だ知られていない。
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表される化合物、特に(E)−(±)
−1−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)エチル]−3−[2−[[[5−(メチルアミノ)
メチル−2−フリル]メチル]チオ]エチル]−2−
(メチルスルフォニル)グアニジン(以下T−593と
称する)は、防御因子増強作用を有するH2受容体拮抗
剤として知られている〔例えば、ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー(Japanese Journal of
Pharmacology)、64巻、251-256頁(1994年)、同64
巻、suppliment I、第277頁(1994年)〕。しかしなが
ら、T−593がCOX-2活性の選択的増強作用を有する
ことは、未だ知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】近年、例えば、消化性
潰瘍では治療後の再発が問題となっている。その原因の
ひとつとして、既存のH2受容体拮抗剤では粘膜中のプ
ロスタグランジン含量の低下があげられており[日本消
化器病学会雑誌、第78巻、第647-652頁(1981年)]、
プロスタグランジン量を下げない胃酸分泌抑制剤の開発
が望まれている。
潰瘍では治療後の再発が問題となっている。その原因の
ひとつとして、既存のH2受容体拮抗剤では粘膜中のプ
ロスタグランジン含量の低下があげられており[日本消
化器病学会雑誌、第78巻、第647-652頁(1981年)]、
プロスタグランジン量を下げない胃酸分泌抑制剤の開発
が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式[1]
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式[1]
【化3】 「式中、Rは4−ヒドロキシフェニル、4−カルバモイ
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体が酸分泌を抑制
するとともにCOX-2を選択的に増強し、それに続くPG
E2の産生増加によって胃粘膜障害に対して治療効果を
示す可能性を見出し、本発明を完成するに至った。
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体が酸分泌を抑制
するとともにCOX-2を選択的に増強し、それに続くPG
E2の産生増加によって胃粘膜障害に対して治療効果を
示す可能性を見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるアミン誘導体
は、例えば、特公平5-43702号公報に開示された方法に
従って製造することができる。
は、例えば、特公平5-43702号公報に開示された方法に
従って製造することができる。
【0006】本発明のCOX-2選択的増強剤を医薬として
用いる場合、通常知られている方法に従って、通常製剤
化に使用される賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を
適宜混合して製剤化することができる。その剤型として
は、経口製剤及び非経口製剤のいずれでもよく、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注
射剤等の形態とすることができる。また、投与方法、投
与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じ
て適宜選択することができ、通常成人に対しては、1日
当たり約0.05〜1000mg/kg程度を1回又は数回に分割し
て経口投与又は非経口投与 (例えば注射、点滴又は直
腸部位への投与など)すればよい。
用いる場合、通常知られている方法に従って、通常製剤
化に使用される賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を
適宜混合して製剤化することができる。その剤型として
は、経口製剤及び非経口製剤のいずれでもよく、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸
剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注
射剤等の形態とすることができる。また、投与方法、投
与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じ
て適宜選択することができ、通常成人に対しては、1日
当たり約0.05〜1000mg/kg程度を1回又は数回に分割し
て経口投与又は非経口投与 (例えば注射、点滴又は直
腸部位への投与など)すればよい。
【0007】次に、本発明における化合物の薬理作用を
説明する。T−593を被験物として用い、以下の試験
を行った。
説明する。T−593を被験物として用い、以下の試験
を行った。
【0008】試験例1 COX-1としてヒツジ精嚢腺ミクロソーム(エドマンテク
ノロジー社製)、COX-2としてヒツジ胎盤由来COX-2精製
品(カイマンケミカル社製)を使用し、これらによるア
ラキドン酸からPGE2への変換率を酵素活性とした。C
OX-1活性測定の条件は、プロカシーニ(Procaccini)ら
の方法〔バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.
Pharmacol.)、第26巻、第1051〜1057頁(1977年)〕
に準じた。すなわち、最終濃度100μg/mlのヒツジ精嚢
腺ミクロソーム、5mMエピネフリン及び5mMグルタチオ
ンを含む50mMトリス緩衝液(pH7.4)0.5mlに、T−59
3を加えた後、37℃で2分間前処置を行った。次いで、
0.04μCiの[1-14C]アラキドン酸を含むアラキドン酸10
nmolを添加し(最終濃度20μM)、37℃で4分間反応さ
せた。COX-2活性測定の条件は、ミッチェル(Mitchel
l)らの方法〔プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテ
ッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A.)、第90巻、 第11693〜11697頁(1993
年)〕に準じた。すなわち、最終濃度5μg/mlのヒツジ
胎盤由来COX-2精製品、5mMエピネフリン、5mMグルタ
チオン及び1μMヘマチンを含む50mMトリス緩衝液(pH
8.0)0.5mlに、一定濃度のT−593を加えた後、37℃
で2分間前処置を行った。次いで、0.04μCiの[1-14C]
アラキドン酸(アマシャム社製)を含むアラキドン酸3.
3nmolを添加し(最終濃度6.6μM)、37℃で4分間反応
させた。COX活性の測定は、柳と小松の方法〔バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.)、
第25巻、第937-941頁(1976年)〕に準じて行った。す
なわち、反応液にn-ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を
2ml加え、反応を停止させ、遠心分離によりアラキドン
酸を有機層に抽出した。同様の抽出操作を2回繰り返し
た後、残った水層を液体シンチレーションカウンター用
バイアルに移し、PGE2分画とした。また、回収した
有機層をアラキドン酸分画とし、それを液体シンチレー
ションカウンター用バイアルに移した。それぞれの分画
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、全放射活性のうちPGE2分画の放射活性の割合を
算出し、これをPGE2変換率とした。また、一部の実
験では、T−593を加える直前にインドメタシン0.03
μg/ml(最終濃度)を添加した。結果はT−593を加
えていないコントロール群のPGE2変換率を100%と
し、その相対値で表した。
ノロジー社製)、COX-2としてヒツジ胎盤由来COX-2精製
品(カイマンケミカル社製)を使用し、これらによるア
ラキドン酸からPGE2への変換率を酵素活性とした。C
OX-1活性測定の条件は、プロカシーニ(Procaccini)ら
の方法〔バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.
Pharmacol.)、第26巻、第1051〜1057頁(1977年)〕
に準じた。すなわち、最終濃度100μg/mlのヒツジ精嚢
腺ミクロソーム、5mMエピネフリン及び5mMグルタチオ
ンを含む50mMトリス緩衝液(pH7.4)0.5mlに、T−59
3を加えた後、37℃で2分間前処置を行った。次いで、
0.04μCiの[1-14C]アラキドン酸を含むアラキドン酸10
nmolを添加し(最終濃度20μM)、37℃で4分間反応さ
せた。COX-2活性測定の条件は、ミッチェル(Mitchel
l)らの方法〔プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテ
ッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A.)、第90巻、 第11693〜11697頁(1993
年)〕に準じた。すなわち、最終濃度5μg/mlのヒツジ
胎盤由来COX-2精製品、5mMエピネフリン、5mMグルタ
チオン及び1μMヘマチンを含む50mMトリス緩衝液(pH
8.0)0.5mlに、一定濃度のT−593を加えた後、37℃
で2分間前処置を行った。次いで、0.04μCiの[1-14C]
アラキドン酸(アマシャム社製)を含むアラキドン酸3.
3nmolを添加し(最終濃度6.6μM)、37℃で4分間反応
させた。COX活性の測定は、柳と小松の方法〔バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.)、
第25巻、第937-941頁(1976年)〕に準じて行った。す
なわち、反応液にn-ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を
2ml加え、反応を停止させ、遠心分離によりアラキドン
酸を有機層に抽出した。同様の抽出操作を2回繰り返し
た後、残った水層を液体シンチレーションカウンター用
バイアルに移し、PGE2分画とした。また、回収した
有機層をアラキドン酸分画とし、それを液体シンチレー
ションカウンター用バイアルに移した。それぞれの分画
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、全放射活性のうちPGE2分画の放射活性の割合を
算出し、これをPGE2変換率とした。また、一部の実
験では、T−593を加える直前にインドメタシン0.03
μg/ml(最終濃度)を添加した。結果はT−593を加
えていないコントロール群のPGE2変換率を100%と
し、その相対値で表した。
【0009】T−593のCOX-1およびCOX-2活性に対す
る作用(1) T−593のCOX-1活性に対する作用は、認められなか
った。一方、COX-2活性に対して1×10-3Mで135〜144
%の活性増強作用を示した。
る作用(1) T−593のCOX-1活性に対する作用は、認められなか
った。一方、COX-2活性に対して1×10-3Mで135〜144
%の活性増強作用を示した。
【0010】T−593のCOX-1およびCOX-2活性に対す
る作用(2) インドメタシン存在下 インドメタシン0.03μg/mlの添加によってCOX-1およびC
OX-2活性は抑制された。このインドメタシンによる酵素
活性抑制下にT−593を添加することによってCOX-1
活性に変化は、認められなかった。一方、COX-2活性に
対してはインドメタシン非存在下とほぼ同程度の活性増
強作用が認められた。
る作用(2) インドメタシン存在下 インドメタシン0.03μg/mlの添加によってCOX-1およびC
OX-2活性は抑制された。このインドメタシンによる酵素
活性抑制下にT−593を添加することによってCOX-1
活性に変化は、認められなかった。一方、COX-2活性に
対してはインドメタシン非存在下とほぼ同程度の活性増
強作用が認められた。
【0011】
【実施例】以下に具体的実施例を挙げて更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0012】実施例1 T−593 159g、トウモロコシデンプン 31g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース 30gを均一に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液(ヒドロキシ
プロピルセルロース 3g含有)を使用して常法に従っ
て湿式造粒を行い、乾燥後粉末を得た。得られた粉末19
2gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加混合し、1
錠当たり145mgに打錠して錠剤を得た。
換度ヒドロキシプロピルセルロース 30gを均一に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液(ヒドロキシ
プロピルセルロース 3g含有)を使用して常法に従っ
て湿式造粒を行い、乾燥後粉末を得た。得られた粉末19
2gにステアリン酸マグネシウム 2gを添加混合し、1
錠当たり145mgに打錠して錠剤を得た。
【0013】実施例2 T−593 5gおよびL−アスパラギン酸 4gを注射
用蒸留水 450mlに投入し、撹拌しながら1N水酸化ナ
トリウム水溶液にてpH5.6に調製し、溶解液を得た。得
られた溶解液に注射用蒸留水を加え全量500mlとした後
に無菌濾過し、濾液を1mlずつアンプルに充填し、常法
に従って凍結乾燥を行った後アンプルを閉塞し注射用ア
ンプルを得た。
用蒸留水 450mlに投入し、撹拌しながら1N水酸化ナ
トリウム水溶液にてpH5.6に調製し、溶解液を得た。得
られた溶解液に注射用蒸留水を加え全量500mlとした後
に無菌濾過し、濾液を1mlずつアンプルに充填し、常法
に従って凍結乾燥を行った後アンプルを閉塞し注射用ア
ンプルを得た。
【0014】
【発明の効果】一般式[1]のアミン誘導体およびその
塩は、COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘
膜障害や腎機能障害の治療薬として有用である。
塩は、COX-2活性をアイソザイム選択的に増強し、胃粘
膜障害や腎機能障害の治療薬として有用である。
Claims (2)
- 【請求項1】 【化1】 「式中、Rは4−ヒドロキシフェニル、4−カルバモイ
ルフェニルまたは3−メタンスルフォニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表されるアミン誘導体またはその塩を
有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−2の作
用増強剤。 - 【請求項2】 Rが4−ヒドロキシフェニルである請求
項1記載のシクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8045488A JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7-347271 | 1995-12-14 | ||
JP34727195 | 1995-12-14 | ||
JP8045488A JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09221422A true JPH09221422A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=26385493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8045488A Pending JPH09221422A (ja) | 1995-12-14 | 1996-02-07 | シクロオキシゲナーゼ−2の作用増強剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09221422A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1996
- 1996-02-07 JP JP8045488A patent/JPH09221422A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
JP4608087B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2011-01-05 | 富山化学工業株式会社 | 固形製剤の製造法 |
WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |